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Sumário

Prefácio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXI 9 Alergia a Venenos de Insetos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80


Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIII Alexandra Sayuri Watanabe, Fábio Fernandes Morato Castro
Conteúdo Interativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXV
10 Reações Adversas às Drogas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
Antônio Abílio Motta, Luis Felipe Chiaverini Ensina
■ Alergia e Imunologia Clínica
Editores: Fábio Fernandes Morato Castro, Jorge Kalil 11 Auto-imunidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Myrthes Toledo Barros, Octavio Grecco,
1 Abordagem do Paciente Alérgico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 José de Jesus Rivas Avalos
Andrea Cohon, Rosana Câmara Agondi
12 Imunologia dos Tumores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
2 Rinossinusite Alérgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Fanny Dantas de Lima
Clóvis Eduardo Santos Galvão, Fábio Fernandes Morato Castro
13 Imunologia de Doenças Infecciosas. . . . . . . . . . . . . . . . 127
3 Conjuntivite Alérgica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Adriana Lima Vallochi, Sandra L. Moraes,
Luiz Vicente Rizzo, Marco Antonio de Campos Machado,
Adriana Coutinho da Silva, Simone G. Fonseca
Pedro Giavina-Bianchi, Alessandra Gonçalves Commodaro

14 Imunodeficiências Primárias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145


4 Asma: Abordagem Alérgica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Cristina Maria Kokron, Myrthes Toledo Barros
Pedro Giavina-Bianchi, Rosana Câmara Agondi,
Luiz Augusto Marcondes Fonseca
15 Alergia Ocupacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Clóvis Eduardo Santos Galvão
5 Alergia Alimentar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Ariana Campos Yang, Fabiane Pomiecinski,
Fábio Fernandes Morato Castro
■ Doenças da Pele
6 Dermatite Atópica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Editor: Evandro A. Rivitti
Ariana Campos Yang, Letícia Chaves Rocha,
Fábio Fernandes Morato Castro 1 Semiologia da Pele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Evandro A. Rivitti
7 Urticária e Angioedema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Antônio Abílio Motta, Ana Karolina Barreto de Oliveira 2 Eczemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Valéria Aoki, Celina Wakisaka Maruta
8 Anafilaxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
Ariana Campos Yang, Clóvis Eduardo Santos Galvão, 3 Erupções Eritêmato-escamosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Fábio Fernandes Morato Castro Maria Denise Fonseca Takahashi
XVIII CLÍNICA MÉDICA

4 Prurido. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 2 Mononucleose Infecciosa


Paulo Ricardo Criado e Síndrome Mononucleose “Símile” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444
Claudio Sérgio Pannuti
5 Manifestações Cutâneas das
Afecções do Tecido Conjuntivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 3 Estafilococcias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
Maria Apparecida Constantino Vilela, Ricardo Romiti Olavo Henrique Munhoz Leite, Angela Carvalho Freitas,
Priscila Rosalba Domingues de Oliveira, Sílvia Vidal Campos,
6 Viroses Cutâneas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 Silvia Figueiredo Costa, Anna Sara Levin
Maria Cecilia Rivitti Machado
4 Estreptococcias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
7 Infecções Bacterianas da Pele. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274 Evelyne Santana Girão, Anna Sara Levin, Silvia Figueiredo Costa
Celina Wakisaka Maruta
5 Tétano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474
8 Moléstia de Hansen (MH): Luciana Giusti Serra, Miriam Elizabete Marques Escórcio
Aspectos Multidisciplinares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Leontina da Conceição Margarido 6 Doença de Chagas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483
Karim Yaqub Ibrahim, Noêmia Barbosa Carvalho,
9 Infecções Sexualmente Transmissíveis. . . . . . . . . . . . . . . 316 Maria Aparecida Shikanai Yasuda
Walter Belda Junior
7 Leishmaniose Visceral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
Valdir Sabbaga Amato, Felipe Francisco Tuon,
10 Micoses Superficiais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Elisabeth Lima Nicodemo
José Eduardo Costa Martins, Eduardo Lacaz Martins

8 Esquistossomose Mansônica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507


11 Leishmaniose Tegumentar Americana. . . . . . . . . . . . . . 344
Ronaldo César Borges Gryschek, Pedro Paulo Chieffi
Vitor Manoel Silva dos Reis

9 Micoses Sistêmicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518


12 Dermatozoonoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
Maria Aparecida Shikanai Yasuda, Adriana Satie Gonçalves
Zilda Najjar Prado de Oliveira, Alice Zoghbi Coelho Lobo
Kono, Maria Cássia Jacintho Mendes Corrêa, Carolina Lázari
Amorim, Márcia Yoshida, Ivelise Giarolla, Marcello M. C. Magri
13 Reações Medicamentosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366
Claudia Giuli Santi
10 Toxoplasmose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534
Antonio Alci Barone, Vicente Amato Neto
14 Manifestações Dermatológicas no Doente HIV+ . . . . 381
Juliana Dumêt Fernandes, Marcello Menta Simonsen Nico 11 Acidentes por Animais Peçonhentos . . . . . . . . . . . . . . . 553
Francisco Oscar de Siqueira França, Carlos Roberto de
15 Tumores Cutâneos Malignos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397 Medeiros, Ceila Maria Sant’Ana Málaque, Marcelo Ribeiro
Cyro Festa Neto Duarte, Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, Marlene Zannin,
Roberto Henrique Pinto Moraes, Luiz Alberto Benvenuti,
16 Linfomas Cutâneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 Marisa Mazzoncini de Azevedo-Marques, Palmira Cupo, Sylvia
José Antonio Sanches Junior Evelyn Hering, Vidal Haddad Junior, João Luiz Costa Cardoso

17 Manifestações Cutâneas Paraneoplásicas . . . . . . . . . . 422 12 Malária . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614


Luciana Maragno, Hebert Roberto Clivati Brandt, Melissa Mascheretti, Maria Irma Seixas Duarte,
Cyro Festa Neto, José Antonio Sanches Junior Marcelo Urbano Ferreira, Marcos Boulos

13 Dengue e Febre Amarela. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629


■ Doenças Infecciosas Evaldo Stanislau Affonso de Araújo, Marcos Boulos
Editor: Marcos Boulos
14 Diarréia Infecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642
1 Doenças exantemáticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434 Maria Cláudia Stockler de Almeida, Alice Tung Wan Song,
Maria Ivete Castro Boulos, Marta Heloísa Lopes Ronaldo César Borges Gryschek
SUMÁRIO XIX

15 Febre Tifóide e Outras Salmoneloses. . . . . . . . . . . . . . . 647 21 Leptospirose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706


Fátima Mitiko Tengan, Karim Yaqub Ibrahim, Antonio Carlos Nicodemo, Julio Croda
Rinaldo Focaccia Siciliano
22 Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana
16 Cólera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661 (HIV) e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida . . . . . . . 717
Marcelo Litvoc Eliana Battaggia Gutierrez, Angela Naomi Atomiya, Aluísio
Cotrim Segurado, Sigrid De Sousa dos Santos, Ho Yeh Li,
Ana Marli Christovam Sartori, Max Igor Banks Ferreira Lopes,
17 Infecção Hospitalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 666
Maria Ivete Castro Boulos, Valéria Antakly de Mello
Anna Sara Levin, Maura Salaroli de Oliveira,
Antonio Alci Barone
23 Imunizações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 755
Marta Heloísa Lopes, Ana Marli Christovam Sartori,
18 Parasitoses Intestinais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 676
Ligia Castellon Figuereido
Ronaldo César Borges Gryschek, Pedro Paulo Chieffi
24 Viroses Respiratórias Agudas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 778
19 Meningites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685 Angela Naomi Atomiya, Heverton Zambrini, Clarisse
Ho Yeh Li, Max Igor Banks Ferreira Lopes, Luciana Giusti Serra Martins Machado, Maria Aparecida Shikanai Yasuda

20 Medicina de Viagem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696


Melissa Mascheretti, Lígia Camera Pierrotti, Clínica Médica: Seção de Conhecimento Interativo . . . . . 801
Tânia S. Souza Chaves Índice Remissivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819
XX CLÍNICA MÉDICA

Volumes da obra Clínica Médica

Volume 1 Volume 4

■ Atuação da Clínica Médica ■ Doenças do Aparelho Digestivo


Editor: Mílton de Arruda Martins Editor: Flair José Carrilho

■ Sinais e Sintomas de Natureza Sistêmica ■ Nutrição e Doenças Nutricionais


Editor: Mílton de Arruda Martins Editor: Flair José Carrilho

■ Medicina Preventiva
Editor: Euclides Ayres de Castilho Volume 5

■ Saúde da Mulher ■ Doenças Endócrinas e Metabólicas


Editores: Edmund Chada Baracat, Marcelo Zugaib Editora: Berenice Bilharinho de Mendonça

■ Envelhecimento e Geriatria ■ Doenças Ósseas


Editor: Wilson Jacob Filho Editor: Pedro Henrique Silveira Corrêa

■ Medicina Laboratorial na Prática Médica ■ Doenças Reumatológicas


Editor: Marcelo Nascimento Burattini Editores: Natalino Hajime Yoshinari,
Eloísa Silva Dutra de Oliveira Bonfá

Volume 2
Volume 6
■ Doenças Cardiovasculares
Editores: Carlos V. Serrano Jr., José Antonio Franchini Ramires ■ Doenças dos Olhos
Editores: Pedro C. Carricondo, Newton Kara José
■ Doenças Respiratórias
Editores: Gustavo Faibischew Prado, Francisco S. Vargas ■ Doenças dos Ouvidos, Nariz e Garganta
Editor: Ricardo Ferreira Bento
■ Emergências e Terapia Intensiva
Editores: Herlon Saraiva Martins, Fabiano Pinheiro da Silva, ■ Neurologia
Irineu Tadeu Velasco Editores: Paulo Euripedes Marchiori, Milberto Scaff

■ Transtornos Mentais
Volume 3 Editores: Carmita Helena Najjar Abdo, Helio Elkis

■ Doenças Hematológicas
Editor: Dalton de Alencar Fischer Chamone Volume 7

■ Oncologia ■ Alergia e Imunologia Clínica


Editores: Miriam Hatsue Honda Federico, Editores: Fábio Fernandes Morato Castro, Jorge Kalil
Ricardo Renzo Brentani
■ Doenças da Pele
■ Doenças Renais e Geniturinárias Editor: Evandro A. Rivitti
Editores: Luis Yu, Roberto Zatz
■ Doenças Infecciosas
Editor: Marcos Boulos
Prefácio

O Hospital das Clínicas e a Faculdade de Medicina da A obra abrange aspectos epidemiológicos, com ênfase
Universidade de São Paulo sentem-se orgulhosos com mais em dados brasileiros; normatiza condutas, com ênfase nas
um produto de seu Projeto Editorial, o livro de Clínica Mé- recomendadas em nossos serviços; e atualiza os dados fisio-
dica. patológicos, imunológicos, diagnósticos e clínicos.
Depois do Clínica Cirúrgica, sucesso absoluto devido a Muitas pessoas, além dos Colaboradores, foram funda-
sua qualidade editorial, sua abrangência temática e expo- mentais para chegarmos aqui: os Editores, Professores Míl-
sição didática, lançamos o Clínica Médica, com a mesma ton de Arruda Martins, Flair José Carrilho, Venâncio Avan-
qualidade e uma dimensão ainda maior, incorporando o cini Ferreira Alves, Euclides Ayres de Castilho, Giovanni
aprendizado do primeiro. Guido Cerri e Chao Lung Wen, que tiveram a dura missão
Além de o Clínica Médica estar atualizado com todos os de rever os artigos, sugerir modificações e harmonizar a
conhecimentos médicos, retrata a experiência acumulada escrita; Amarylis Manole e equipe da Editora Manole, por
pelos Serviços do Hospital das Clínicas nesses 65 anos de dar todo suporte aos Editores; e o Núcleo Editorial do Sis-
existência, os avanços científicos lá realizados, além dos tema Faculdade de Medicina – Hospital das Clínicas, por
projetos extramuros na comunidade. tornarem possível a concretização de mais este projeto ins-
Dezenas dos mais renomados e experientes médicos e titucional.
professores brasileiros se debruçaram para transformar esta A todos, muito obrigado.
edição num projeto de grande alcance médico e social bus- Confio que esta obra será referência brasileira e consul-
cando atender o estudante, o residente, o médico em ativi- ta obrigatória para todos aqueles que se preocupam com o
dade clínica e o professor. conhecimento e a atenção médica em nosso país.

MARCOS BOULOS
Diretor da FMUSP
Presidente do Conselho
Deliberativo do HCFMUSP
Introdução

Clínica Médica faz parte de um projeto da Faculdade fico e a competência técnica do médico devem estar asso-
de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e do ciados a uma profunda visão humanista, ética e de compro-
Hospital das Clínicas da FMUSP de editar livros que reú- misso com o paciente.
nam o conhecimento e a experiência dos médicos, pesqui- Neste livro, procuramos combinar a abordagem geral
sadores e professores dessas instituições. Tem por objetivo do paciente com o conhecimento profundo de Epidemio-
ser um livro de Clínica Médica dedicado a estudantes de logia, Fisiopatologia, diagnóstico, tratamento e prognóstico
Medicina, médicos residentes e médicos que atuam nas áreas de cada doença ou síndrome relevante para a prática do clí-
gerais de atendimento a adultos. Pode servir, também, de nico.
Temos editores das áreas de Epidemiologia, Imageno-
consulta para especialistas que necessitam aprofundar co-
logia e Patologia, para atingir três objetivos de nosso proje-
nhecimentos em áreas da Clínica Médica fora de sua espe-
to editorial. Consideramos importante que os leitores co-
cialidade.
nheçam dados epidemiológicos brasileiros, fundamentais
Nos últimos anos, houve um extraordinário avanço em para o raciocínio clínico. Pretendemos, também, uma es-
várias áreas da Medicina, tanto no entendimento da fisio- treita integração com os métodos de diagnóstico histológi-
patologia como nos métodos de diagnóstico e no tratamen- cos e por imagem, fundamentais para uma boa prática mé-
to de diversas doenças. A Aids deixou de ser uma doença dica. Temos, também, um editor da área de Telemedicina,
invariavelmente fatal e passou a ser uma doença crônica que para incorporar ao livro novas formas de aprendizado uti-
exige acompanhamento rigoroso. Houve grande aumento lizando algumas novas tecnologias.
de sobrevida, com os novos tratamentos de vários tipos de Para facilitar a leitura, dividimos o livro em sete volu-
câncer. Os métodos de diagnóstico por imagem oferecem mes, todos coerentes com o mesmo projeto editorial.
informações cada vez mais detalhadas. Esse projeto só foi possível porque tivemos grande apoio
Todavia, a Medicina continua a ser, e provavelmente da direção da Faculdade de Medicina e do Hospital das Clí-
sempre será, uma profissão em que o conhecimento cientí- nicas e uma grande parceria com a Editora Manole.

OS EDITORES
Conteúdo Interativo

Ao adquirir o Clínica Médica, o leitor ganha acesso a Visite o website www.cmhc.com.br e utilize a senha im-
duas complementações em versão eletrônica: o website pressa no verso da capa do livro para acessar o conteúdo
www.cmhc.com.br e um DVD-ROM diferente em cada vo- on-line. A senha poderá ser utilizada somente uma vez, pa-
lume do livro. ra efetuar seu cadastro no website.
O conteúdo do website Clínica Médica inclui: Os sete DVD-ROMs desenvolvidos para o Clínica Mé-
■ acesso ao conteúdo desenvolvido pela equipe de Tele- dica são complementares entre si e fornecem ao leitor:
medicina do Departamento de Patologia da FMUSP (maio- ■ coletânea das entrevistas em áudio e vídeo de Cola-

res informações em “Clínica Médica: Seção de Conhecimen- boradores e Editores (sinalizadas com ícones nas páginas
to Interativo”, no final deste volume); de abertura dos capítulos e nos créditos, respectivamente);
■ capítulo exclusivo “Métodos e valores de referência ■ títulos do Projeto Homem Virtual, desenvolvidos pe-

dos exames laboratoriais no HCFMUSP”, de Marcelo Nas- la equipe de Telemedicina do Departamento de Patologia
cimento Burattini; da FMUSP;
■ biblioteca de figuras (todas as imagens da versão im- ■ vídeos de discussão de casos anatomopatológicos de

pressa); autópsias;
■ questões para estudo dos capítulos da versão im- ■ jogo interativo exclusivo do volume 1.

pressa; Mais informações sobre o conteúdo dos DVD-ROMs


■ transcrições de todas as entrevistas em áudio e vídeo estão disponíveis em “Clínica Médica: Seção de Conheci-
dos DVD-ROMs. mento Interativo”, no final deste livro.
Alergia e
Imunologia
Clínica
Editores:
Fábio Fernandes Morato Castro
Jorge Kalil
1 Abordagem do Paciente Alérgico
2 Rinossinusite Alérgica
3 Conjuntivite Alérgica
4 Asma: Abordagem Alérgica
5 Alergia Alimentar
6 Dermatite Atópica
7 Urticária e Angioedema
8 Anafilaxia
9 Alergia a Venenos de Insetos
10 Reações Adversas às Drogas
11 Auto-imunidade
12 Imunologia dos Tumores
13 Imunologia de Doenças Infecciosas
14 Imunodeficiências Primárias
15 Alergia Ocupacional
1 Abordagem do
Paciente Alérgico

Andrea Cohon
Rosana Câmara Agondi

sejam elas congênitas ou adquiridas, ilustram a impor-


SUMÁRIO
tância do sistema imunológico para a preservação do
Introdução, 4
organismo, uma vez que a ausência de uma resposta
Imunidade inata e adaptativa, 4
imune atuante é incompatível com a vida1.
Doenças alérgicas, 5
Hipersensibilidade tipo I, 6 Imunidade inata e adaptativa
Doenças atópicas, 6
Alergias específicas, 7 O sistema imunológico foi separado didaticamente
Hipersensibilidade tipo II, 8 em imunidade inata e adaptativa, entretanto, sabe-se
Hipersensibilidade tipo III, 8 atualmente que há uma estrita colaboração entre os
Hipersensibilidade tipo IV, 9 dois braços da resposta imune, e que as células dendrí-
Abordagem do paciente, 9 ticas (células especializadas na apresentação de antíge-
Sinais e sintomas que sugerem doenças, 10 nos) desempenham um papel fundamental na integra-
Alérgicos, 10 ção entre eles2.
Exames complementares, 10 A imunidade inata atua de forma ampla, como pri-
Testes in vivo, 10 meira linha de defesa na interface com o meio externo,
Testes in vitro, 11 contra a invasão do hospedeiro, é a mais primitiva, es-
Tratamento, 11 tando presente desde o nascimento. Caracteriza-se por
Referências bibliográficas, 12 ser imediata, inespecífica e efêmera, não conferindo
memória. Não há adaptações em seus mecanismos, que
atuam de forma pré-estabelecida. Dela participam bar-
Introdução reiras físico-químicas como a pele, as substâncias bac-
tericidas das secreções, as proteínas pré-formadas, as
O sistema imunológico é composto por um con- células pré-existentes e o sistema complemento. Os
junto integrado de moléculas, células e órgãos que for- macrófagos encontrados nos tecidos, juntamente com
mam uma complexa rede, responsável pela coordena- os neutrófilos presentes na circulação, bloqueiam a en-
ção de diversos mecanismos envolvidos na defesa do trada de microorganismos por meio de fagocitose e pi-
hospedeiro. Durante a evolução das espécies, o sistema nocitose. Esses processos desencadeiam uma série de
vem se aperfeiçoando no intuito de proteger o indiví- reações que resultam na inflamação, responsável pela
duo contra a agressão de microorganismos e parasitas destruição de agentes invasores e eliminação de com-
potencialmente patogênicos e de substâncias estranhas postos estranhos tóxicos. Os linfócitos NK (natural kil-
presentes no meio ambiente, induzindo respostas rápi- ler, células matadoras), assim como as outras células da
das, específicas e duradouras. Por outro lado, mantém imunidade inata, não necessitam contato prévio com o
uma vigilância permanente da integridade do organis- antígeno para atuar3.
mo, eliminando células danificadas e rejeitando a pre- A imunidade adaptativa é constituída por um am-
sença de células auto-reativas, tumorais e de transplan- plo repertório de linfócitos T e B. Sua atuação, na neu-
tes de órgãos e tecidos. Distúrbios nos mecanismos tralização a agressores externos, necessita de um conta-
pelos quais o sistema imunológico atua estão envolvi- to prévio com o antígeno para elaboração da resposta,
dos na fisiopatogenia de uma ampla gama de condições que, por essa razão, é mais tardia. Diferencia-se da imu-
clínicas, como doenças alérgicas e auto-imunes, imuno- nidade inata por ser altamente específica, diversificada e
deficiências e neoplasias. As imunodeficiências graves, duradoura em decorrência da formação de células de
1 ABORDAGEM DO PACIENTE ALÉRGICO 5

memória. A identificação do agente agressor constitui a das doenças pela formação das células de memória que
primeira etapa da resposta imune. Os linfócitos intera- se ativam prontamente na presença do agente agressor3.
gem por meio de seus receptores com as células apre-
sentadoras de antígenos; neste processo, há expressão Doenças alérgicas
de moléculas co-estimuladoras e produção de citocinas
(IL) responsáveis pela interação, modulação e regulação O sistema imunológico é programado para proteger
do sistema. O contato com o antígeno e seu reconheci- o hospedeiro, entretanto, em determinadas condições,
mento pelo complexo principal de histocompatibilida- pode ser deletério e indutor de doenças. O termo hiper-
de dão início à ativação, à diferenciação e à expansão sensibilidade está relacionado aos processos da resposta
dos linfócitos que, por recombinação aleatória de seus imune adaptativa que resultam em danos para o hospe-
constituintes gênicos, passam a ser antígenos-específi- deiro. Gell e Coombs, em 1963, classificaram essas rea-
cos e denominados clones. De acordo com o tipo de ções em 4 tipos (Tabela I), que foram baseados na atua-
marcadores de superfície, os linfócitos T (LT) são clas- ção de anticorpos e células imunocompetentes como
sificados como citotóxicos (LT CD8+), responsáveis processos independentes. No entanto, essa dicotomia
pela destruição de patógenos intracelulares, e linfócitos não corresponde aos avanços no conhecimento da imu-
auxiliadores ou helper (Th) (LT CD4+), que iniciam e nologia, que mostram que a coordenação da resposta
coordenam a resposta adaptativa. Os Th diferenciam- imune é comandada por células dendríticas e LT auxilia-
se, a partir do precursor Th0, em subtipos 1, 2 e 3 (Th1, dores e mediada por vários tipos de células efetoras, an-
Th2, Th3) em razão de sua função e produção de cito- ticorpos, quimocinas e citocinas de forma integrada4.
cinas. As células Th1 secretam preferencialmente inter- O termo alergia foi introduzido em 1906 por Von
feron-gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral Pirquet para designar “reatividade imune modificada”, ou
(TNF), promovem a proteção contra bactéria e vírus seja, uma resposta imune que se desvia daquela esperada.
por meio do processo de citotoxicidade e estão presen- Atualmente, entretanto, o termo alergia tem sido utiliza-
tes na fisiopatogenia das doenças auto-imunes. As célu- do, de forma generalizada, como causa de sintomas de di-
las Th2 secretam IL-4, IL-13 e IL-5 e são responsáveis versas etiologias. Os clínicos devem ter em mente que o
pela proteção contra parasitas e por processos alérgicos diagnóstico de alergia é criticamente dependente da par-
IgE-mediados. As IL-4 e IL-13 são necessárias para sín- ticipação de um processo imunológico. No conceito clás-
tese de IgE e a IL-5 atrai e ativa eosinófilos. Os linfóci- sico, as quatro reações de hipersensibilidade de Gell e
tos B (LB), com auxílio das células Th1 e Th2, através de Coombs são reações alérgicas, apesar da utilização do ter-
suas citocinas e expressão de moléculas co-estimulado- mo alergia estar freqüentemente relacionado às reações
ras (CD40-CD40L), diferenciam-se em plasmócitos, cé- IgE-mediadas (hipersensibilidade tipo I ou anafilática). O
lulas produtoras de anticorpos representados pelas termo atopia foi introduzido por Coca em 1923 para de-
imunoglobulinas. A classe do anticorpo a ser produzida signar um grupo de doenças em humanos que não esta-
depende do tipo, da dose e da via de administração ou vam relacionadas nas reações de hipersensibilidade.
de contato com o antígeno e do meio de citocinas no Atualmente, a atopia é definida como a capacidade, her-
momento de sua apresentação. O padrão Th1 de res- dada geneticamente, de produzir anticorpos da classe IgE
posta induz a produção de anticorpos IgG e IgM, imu- de forma contínua e elevada, contra antígenos inócuos do
noglobulinas capazes de ativar o complemento, am- meio ambiente, podendo levar a manifestações clínicas
pliando a reação inflamatória do processo, enquanto o como asma, rinite, conjuntivite, alergia alimentar e der-
padrão Th2 determina a produção de IgE, que não tem matite atópica5. Entretanto, há controvérsias, existindo
a propriedade de ativar o complemento. Recentemente uma tendência atual de se considerar atópico apenas o in-
foram descritos os linfócitos Th3 produtores de IL-10 e divíduo com manifestação clínica de doença alérgica. Ti-
TGF-beta (transforming grouth factor), com função de picamente, os indivíduos são acometidos por um espec-
balancear e modular a resposta imune2. De acordo com tro de doenças, já mencionadas, conhecido como
os conhecimentos atuais, o balanço entre as células au- “marcha atópica”. Nos primeiros anos de vida, predomi-
xiliadoras Th1 e Th2 é necessário para o funcionamen- nam as manifestações gastrintestinais e os eczemas cutâ-
to adequado do sistema imunológico. A resposta imune neos causados, na maioria das vezes, por antígenos ali-
adaptativa é primordial na prevenção de recorrência mentares, enquanto o aparecimento de sintomas de asma

■ Tabela I. Reações de hipersensibilidade de Gell e Coombs

Reações Mecanismo efetor Distúrbios


Tipo I – anafilática IgE, mastócitos, basófilos Anafilaxia
Tipo II – citotóxica IgG e IgM Citopenias
Tipo III – imunocomplexos IgG e IgM Doenças do soro
Tipo IV – tardia Linfócitos T Dermatite de contato
6 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

e rinoconjuntivite geralmente são mais tardios e relacio- las, dando início ao processo de desgranulação com libe-
nados a alérgenos inalantes. As doenças atópicas estão in- ração de substâncias biologicamente ativas (mediadores
timamente ligadas à reação de hipersensibilidade tipo I; químicos) responsáveis pelo aparecimento dos sintomas.
nos casos típicos, a sensibilização e o desenvolvimento Dentre elas, a histamina e triptases armazenadas nos grâ-
dos sintomas ocorrem nos primeiros anos de vida, geral- nulos, citocinas e metabótitos de mediadores lipídicos
mente com exposição a baixas doses dos antígenos5. como leucotrienos e prostaglandinas rapidamente sinte-
As doenças atópicas são a disfunção mais freqüente do tizados12. Os sintomas podem ser localizados, desde uma
sistema imunológico. Embora herdada geneticamente, rinorréia após a exposição à alérgenos inalantes, até um
não foi identificado um marcador gênico específico para a quadro generalizado, potencialmente fatal, seguido de
atopia, provavelmente por tratar-se de uma doença poligê- uma exposição sistêmica ao alérgeno (p. ex., os medica-
nica6. Estima-se que a chance de uma criança desenvolver mentos), conhecido como anafilaxia (do grego, falta de
alergia IgE-mediada se ambos os pais forem atópicos che- proteção). O termo anafilaxia foi introduzido por Rich-
ga a 70%. Esse risco baixa para 5 a 10% nas famílias não- ter e Portier em 1901 para descrever a reação, em cães,
atópicas, ressaltando, evidentemente, a influência dos fato- que levou à falência do sistema cardiorrespiratório, após
res ambientais no aparecimento da doença7. uma segunda injeção da toxina procedente de uma água-
Nas últimas décadas, a prevalência das doenças atópi- viva (caravela portuguesa), com intuito de induzir prote-
cas vem aumentando de forma significativa em centros ur- ção. Pela importância da descoberta, foi conferido aos
banos de países industrializados8. No Brasil, dados recen- cientistas o Prêmio Nobel de Medicina. Aproximada-
tes do estudo ISAAC (International Study of Asthma and mente 50% dos pacientes provocados com alérgenos
Allergies in Childhood) mostram que, nos dois últimos também desenvolvem uma segunda reação 4 a 12 horas
anos, houve uma estabilização do número de casos de após a exposição ao antígeno13. Essa resposta, conhecida
doenças atópicas nas cidades que participaram do estudo9. como fase tardia da reação tipo I, manifesta-se com a re-
Dentre as hipóteses surgidas para explicar o aumento das corrência dos sintomas e deve-se ao influxo de linfócitos
doenças alérgicas, a hipótese da higiene tem sido larga- sensibilizados e eosinófilos ao local, atraídos e ativados
mente estudada, entretanto, os fatos ainda não estão devi- por quimocinas e citocinas liberadas na fase imediata da
damente esclarecidos. Proposta por Strachan, em 1989, a resposta. A infiltração celular e a liberação de seus produ-
hipótese atribuiu à falta de estímulos infecciosos a desre- tos tóxicos nos tecidos estabelecem a inflamação alérgica.
gulação do sistema imunológico10. O detrimento destes es- A noção da natureza sistêmica das doenças atópicas
tímulos reduziria a produção de linfócitos Th1 e, como tem sido proposta com base no envolvimento da medu-
conseqüência, haveria o direcionamento da resposta imu- la óssea, flutuação de eosinófilos no sangue periférico e
ne para o padrão Th2, resultando na expressiva produção o homing de células para os tecidos periféricos durante
de IgE específica e na manifestação de doenças alérgicas. a exposição alergênica. Esta visão sistêmica fornece o
Publicações recentes têm atribuído a disfunção do sistema provável mecanismo que pode explicar a associação ob-
imunológico à diminuição de células com o fenótipo servada entre as doenças e suas manifestações clínicas e
CD4+ CD25+, que, em cooperação com as citocinas IL-10 epidemiológicas14.
e TGF-beta, teriam uma função reguladora do sistema por Outras doenças alérgicas não consideradas atópicas
meio do balanceamento dos linfócitos Th1 e Th211. têm na sua fisiopatologia a formação de IgE específica,
As doenças IgE-mediadas caracterizam-se por uma dentre elas a reação a venenos de insetos, as reações a
fase de sensibilização e uma fase de provocação. A pri- drogas, urticária e angioedema. Indivíduos atópicos,
meira requer um período de exposição ao alérgeno (an- embora tenham a predisposição de produzir IgE, não
tígeno envolvido em processos alérgicos) e resulta na ati- apresentam risco aumentado de desenvolver urticária e
vação da resposta imune com a formação de linfócitos angioedema ou reações a drogas (exceção aos contrates
sensibilizados que interagem com os LB determinando a iodados). A incidência de reação IgE-mediada a vene-
troca da síntese de imunoglobulina, ela, por sua vez, pas- nos de insetos é praticamente igual em indivíduos não-
sa a ser da classe IgE, específica para o antígeno em ques- atópicos15 (ver Tabela I).
tão. As moléculas de IgE liberadas permanecem na circu-
lação e ancoradas em receptores de alta afinidade Hipersensibilidade tipo I
(FcεRI), presentes nas membranas de mastócitos e basó-
filos. Nessa fase, que pode durar de dias a anos, o pacien- Doenças atópicas
te está sensibilizado, porém não apresenta sintomas. A
fase de provocação ocorre por ocasião da nova exposição Asma
ao alérgeno e é representada pela reação de hipersensibi- É uma doença inflamatória crônica das vias aéreas
lidade tipo I. Esta se caracteriza por uma fase imediata, associada à hiper-reatividade brônquica, causando epi-
resposta rápida que ocorre minutos após a exposição sódios recorrentes de tosse, opressão torácica, sibilos e
alergênica, em conseqüência da ligação do antígeno às dispnéia. Estes sintomas costumam reverter espontanea-
moléculas de IgE ancoradas nos mastócitos e basófilos. O mente ou com tratamento16. Atualmente, a asma é clas-
contato do antígeno com duas moléculas de IgE contí- sificada como alérgica, quando envolve mecanismos
guas induz a transdução de sinais que ativam essas célu- imunológicos IgE-mediados contra antígenos do meio
1 ABORDAGEM DO PACIENTE ALÉRGICO 7

ambiente, e não-alérgica, cuja fisiopatogenia não está rinite ou asma. A alergia alimentar está presente em
suficientemente esclarecida. A prevalência da asma no aproximadamente 40% de crianças que apresentam ca-
Brasil encontra-se ao redor de 20%17. Asma de origem sos de dermatite atópica moderada a grave. Embora de
ocupacional é multifatorial e pode ser desencadeada por alta prevalência, 15 a 20% nos Estados Unidos, suas cau-
mais de 300 substâncias, naturais ou sintéticas. A expo- sas não estão totalmente esclarecidas. A localização das
sição permanente ao agente agressor mantém o proces- lesões varia conforme a faixa etária. Na fase aguda, pre-
so de inflamação que pode resultar em lesão tecidual dominam pápulas eritematosas, vesiculação com exsuda-
crônica e remodelamento das vias aéreas responsáveis to seroso, erosão e escoriações tipo crosta; é comum a
pela manutenção dos sintomas e agravamento do qua- presença de infecção secundária. Nos processos eczema-
dro16. O exame físico do paciente asmático fora de crise tosos crônicos, observam-se placas descamativas espessa-
pode ser normal, podendo apresentar deformidades to- das e liquenificação. Na dermatite atópica, é freqüente a
rácicas nos casos mais graves. No caso de asma alérgica, associação com xerose (pele seca), ptiríase alba, ceratose
podem-se observar sinais de outras doenças atópicas. pilar, hiperlinearidade palmar e, nos casos mais graves,
catarata e ceratocone. A dermatite atópica é geralmente
Rinite alérgica acompanhada de valores elevados de IgE e eosinofilia21.
Apresenta-se como a doença atópica mais comum,
de mais alta prevalência no mundo, afetando de 20 a Alergia alimentar
25% da população; sendo que 8 entre 10 pacientes as- Representa uma pequena parte das intolerâncias ali-
máticos são também portadores de rinite alérgica18. mentares. É mais comum na infância, afetando cerca de
Sintomas como prurido e obstrução nasal, rinorréia e 6 a 8% das crianças menores de 3 anos, especialmente as
espirros podem se apresentar de forma intermitente ou portadoras de dermatite atópica, nas quais esta propor-
persistente e são importante causa de comprometimen- ção é mais elevada. Os sintomas costumam desaparecer
to da qualidade de vida. A inflamação crônica pode le- na adolescência, podendo recidivar na fase adulta. Na
var a alterações anatômicas que comprometem o resul- infância, os alimentos mais envolvidos são leite de vaca,
tado do tratamento clínico. Assim como a asma, a rinite ovos, soja e trigo. A grande maioria das crianças passam
pode ser alérgica ou não-alérgica19. No exame físico, é a tolerar os alimentos por volta de 5 anos, sendo que as
possível observar presença de prega acima da ponta na- reações IgE-mediadas são mais persistentes. Apenas 2 a
sal, conseqüência do ato de coçar (saudação do alérgi- 3% dos adultos são afetados; nessa faixa etária, os ali-
co), cianose periorbitária (olheira) em razão da estase mentos mais implicados são frutos do mar, peixes,
venosa, linhas de Dennie-Morgan (segunda prega infra- amendoim e nozes. As reações clínicas podem ocorrer
orbitária), respiração bucal e, como conseqüência, fá- alguns minutos a horas após a ingestão do alimento e os
cies alongada. A rinoscopia mostra presença de secreção sintomas variam desde leves manifestações cutâneas e
hialina, palidez de mucosa que pode estar acompanha- gastrintestinais a reações anafiláticas graves com risco de
da de hipertrofia dos cornetos inferiores. Nos casos de morte22. Na alergia alimentar não-IgE-mediada, como
obstrução mais intensa, pode-se encontrar palato em na doença celíaca, além da resposta celular, há a partici-
ogiva e otite serosa. pação de anticorpos da classe IgG e IgA.
Indivíduos portadores de rinite ou asma, sensibili-
Conjuntivite alérgica zados a pólens, podem apresentar sintomas locais após
É uma doença inflamatória crônica da conjuntiva, a exposição oral de alérgenos alimentares que apresen-
geralmente de caráter benigno por não envolver a cór- tam similaridades com os alérgenos dos pólens, fato co-
nea. Pode se apresentar de forma isolada ou associada à nhecido como síndrome da alergia oral23.
rinite alérgica. Os sintomas incluem prurido, fotofobia,
secreção ocular, ardor e sensação de presença de corpo Alergias específicas
estranho. Os sinais clínicos são representados por hipe-
remia da conjuntiva, que pode ter aparência leitosa, pe- Anafilaxia
quenas papilas na conjuntiva tarsal superior, blefarite e É uma reação IgE-mediada potencialmente fatal.
quemose. A ceratoconjuntivite atópica, devido a sua Pode se manifestar de forma localizada, como eritema,
morbidade, é importante causa de déficits da função vi- urticária, angioedema, obstrução de vias aéreas superiores
sual e geralmente está associada à dermatite atópica. e/ou vias aéreas inferiores, cólicas, vômitos e diarréia, ou
Seus principais sintomas são prurido intenso e fotofo- de forma sistêmica, como hipotensão, vertigem e síncope,
bia, acompanhados de eczema atópico nas pálpebras20. conhecida como choque anafilático. A história clínica é a
ferramenta mais importante para se estabelecer sua cau-
Dermatite atópica (eczema atópico) sa. Entre as causas mais freqüentes estão alimentos (leite,
É uma doença inflamatória crônica da pele, intensa- ovo, frutos do mar), medicações (penicilina, insulina) e
mente pruriginosa, que acomete todas as faixas etárias, ferroadas de insetos da ordem Hymenoptera24. Reações
porém é mais comum na infância, principalmente nos em que outros mecanismos não-IgE-mediados atuam na
primeiros 5 anos de vida, afetando mais de 10% das desgranulação dos mastócitos são denominadas anafilac-
crianças. Em 80% dos casos, antecede o aparecimento de tóides, pseudo-alérgicas ou anafilaxia não-alérgica4.
8 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

Urticária e angioedema Alergia ao látex


São manifestações clínicas freqüentes que podem Representa a sensibilização à proteína do látex da
se apresentar de forma isolada ou associada. Sua preva- borracha natural. Afeta menos de 1% da população geral,
lência na população geral é maior em mulheres (2:1) e exceto em indivíduos portadores de espinha bífida e em
está ao redor de 20%. A urticária e o angioedema, crianças com má-formações geniturinárias, em que a alta
como entidades isoladas, ocorrem em 60 e 20% dos ca- prevalência de sensibilização é atribuída ao grande nú-
sos, respectivamente. A associação entre as manifesta- mero de intervenções cirúrgicas a que são submetidos.
ções está ao redor de 20%25. A dilatação e o aumento da Em ambientes com alta exposição ao látex, como em gru-
permeabilidade vascular resultam em edema da derme pos de trabalhadores de saúde, o número de indivíduos
superficial que, na urticária, caracteriza-se pelo apare- com manifestações alérgicas vem aumentando, com pre-
cimento súbito de pápulas eritematosas, isoladas ou valência estimada em 5 a 15%. As reações podem se ma-
confluentes, intensamente pruriginosas que desapare- nifestar localmente, como dermatite ou urticária de con-
cem à digitopressão e não deixam cicatrizes. As lesões tato, ou de forma sistêmica que pode levar à insuficiência
têm a duração de até 24 horas, podendo reaparecer em cardiorrespiratória. Comumente os indivíduos apresen-
outras regiões. No angioedema, estão comprometidos tam reação cruzada com outros alérgenos, p. ex., algumas
os vasos da derme profunda e o tecido subcutâneo, le- frutas como banana, kiwi, mamão e abacate30.
vando a deformações reversíveis pouco pruriginosas
com duração de 24 a 72 horas, podendo levar à insufi- Hipersensibilidade tipo II
ciência respiratória nos casos de obstrução da glote. A
urticária e o angioedema freqüentemente são os pri- As reações tipo II ou citotóxicas envolvem a combi-
meiros sintomas a se manifestarem nos casos de anafi- nação de anticorpos da classe IgG ou IgM contra deter-
laxia sistêmica. Sua etiologia pode ser IgE-mediada, em minantes antigênicos das membranas celulares ou antí-
especial nos casos agudos e transitórios como a ali- genos/haptenos circulantes que se ligam à sua superfície,
mentos e drogas, mas, em geral, é de difícil reconheci- geralmente resultando em destruição celular. Este pro-
mento nos casos crônicos26. Algumas vezes, a urticária cesso pode ocorrer por 4 mecanismos:
IgE-mediada pode se manifestar localmente com ede- 1) Fixação e ativação do sistema complemento pela
ma e eritema após o contato com o alérgeno, como nas ligação dos anticorpos com o antígeno na superfície da
mãos de indivíduos alérgicos ao látex ao usar luvas de célula-alvo, geralmente resultando em sua lise.
borracha natural27. 2) Processo de fagocitose pela ligação da porção Fc
dos anticorpos ou do fragmento C3b do complemento,
Alergias a drogas que recobrem as células-alvo (opsonisação), às células
Contribuem apenas com uma pequena porcenta- fagocitárias.
gem das reações adversas a drogas que são freqüentes na 3) Citotoxicidade celular dependente de anticorpo
prática médica. As reações alérgicas envolvem mecanis- (ADCC), onde a lise das células-alvo, recobertas por
mos imunológicos e necessitam de um período prévio IgG, resulta da ação de células natural killer, e LTCD8+
para sensibilização; podem ser mediadas por anticorpos pela ligação da porção Fc do anticorpo.
ou células. A maioria das reações alérgicas a drogas não 4) Destruição de eritrócitos recobertos de imuno-
são IgE-mediadas. Apresentam-se por meio de uma complexos formados por IgG ou IgM, no baço e no fí-
ampla gama de manifestações clínicas, desde leves erite- gado, respectivamente.
mas cutâneos até morte por anafilaxia. A penicilina, São classificadas como reações de hipersensibilidade
conjuntamente com outros antibióticos betalactâmicos, tipo II as respostas contra as células sangüíneas, como
são responsáveis por 75% das reações fatais, e suas ma- reações transfusionais, doença hemolítica do recém-nas-
nifestações alérgicas estão representadas nos quatro ti- cido, anemias hemolíticas auto-imunes e reações adver-
pos de reações de hipersensibilidade28. sas a medicamentos que são desencadeadas pela resposta
contra a droga ou seus metabólitos ligados a componen-
Alergia a veneno de insetos tes do sangue, resultando em lise celular. Como exemplo,
Geralmente está presente em uma pequena porcen- pode-se citar: anemia hemolítica causada pelo uso de pe-
tagem de indivíduos. Pode se manifestar de forma loca- nicilinas, indinavir e sulfonamida; plaquetopenia causa-
lizada ou sistêmica. As reações locais extensas apresen- da pela carbamazepina; agranulocitoses associada à ad-
tam uma grande área de edema e eritema no local da ministração de sufametoxasol31. Reação hiper-aguda a
ferroada e geralmente desenvolvem infecção secundá- enxerto, como em transplantes de rins, miastenia grave e
ria. Nas reações sistêmicas, os sintomas podem variar de endocrinopatias, como tireoidite de Hashimoto e doença
gravidade, desde quadros leves de urticária, angioede- de Graves, também estão incluídas na reação tipo II32.
ma, broncoespasmo até choque anafilático e morte. Nos
Estados Unidos, pelo menos 40 casos fatais são notifica- Hipersensibilidade tipo III
dos por ano. Os insetos mais relacionados às reações
alérgicas pertencem à ordem Hymenoptera são abelhas, A reação tipo III caracteriza-se pelo depósito de
vespas e formigas29. imunocomplexos circulantes ou sua formação in situ
1 ABORDAGEM DO PACIENTE ALÉRGICO 9

nos tecidos ou endotélio, desencadeados pela presença nosas. Como exemplo de causa freqüente de dermatite
de microorganismos, auto-antígenos e antígenos exter- de contato há o níquel, a borracha e seus derivados, o
nos. Estes agregados ativam o complemento resultando couro, além de uma vasta lista de substâncias. Deve-se
em dano celular. O exemplo clássico é a doença do soro, ressaltar, entretanto, que aproximadamente 80% das
atualmente pouco freqüente, as vasculites, a alveolite dermatites exógenas não são causadas por mecanismos
alérgica, entre elas pulmão de fazendeiro, a aspergilose alérgicos, mas induzidas de forma não-específica por
broncopulmonar e o lúpus eritematoso sistêmico32. uma disfunção na barreira cutânea em resposta à lesão
mecânica ou química, resultando em dermatites de
Hipersensibilidade tipo IV contato irritativas33. As reações cutâneas para tubercu-
lose (PPD), hanseníase (reação de Mitsuda) e fungos
A reação tipo IV ou tardia, também conhecida como Candida albicans (candidina) também são me-
como imunidade celular, é predominantemente media- diadas pela reação tipo IV.
da por células e caracteriza-se por apresentar resposta O termo hipersensibilidade atualmente tem sido
48 a 72 horas após o estímulo, que pode ser cutâneo ou utilizado de forma mais abrangente que as reações clás-
intradérmico. Na dermatite de contato alérgica, a sensi- sicas de Gell e Coombs4, incluindo as reações de hiper-
bilização inicia-se com o contato e a absorção de alérge- sensibilidade não-alérgicas como mostra o Algoritmo 1.
nos, geralmente de baixo peso molecular, denominados
haptenos, que se ligam a queratinócitos e penetram fa- Abordagem do paciente
cilmente na pele, onde passam a ser reconhecidos e en-
caminhados pelas células de Langerhans (células apre- Na suspeita de doença alérgica, para se obter o diag-
sentadoras de antígeno) aos linfonodos, local onde nóstico correto e instituir o tratamento adequado, a ava-
acontece sua apresentação às células T virgens que se di- liação clínica deve abordar o paciente de forma integral,
ferenciam e passam a reconhecer o antígeno. Os linfóci- baseando-se na anamnese, exame físico e exames comple-
tos Th1 sensibilizados, por ocasião da re-exposição ao mentares. A história clínica deve ser detalhada visando
antígeno, retornam ao sítio de exposição e passam a identificar fatores desencadeantes e estabelecer sua corre-
produzir citocinas, que ativam os macrófagos dando lação entre a exposição alergênica e o aparecimento dos
origem a resposta inflamatória, que se caracteriza pelo sintomas, assim como sua remissão com o afastamento
aparecimento de lesões eczematosas altamente prurigi- do elemento suspeito. Deve-se ressaltar que os pacientes

Hipersensibilidade

Hipersensibilidade alérgica Hipersensibilidade não-alérgica


Mecanismo imunológico definido Mecanismo imunológico excluído
ou fortemente suspeito

IgE- mediado Não-IgE-mediado

Doença celíaca, dermatite de contato


Não-atópico Atópico

Picada de inseto
Dermatite atópica Eosinofílico: gastroenterite

Helmintos
Alergia alimentar IgG-mediado:
alveolite alérgica
Drogas
Rinoconjuntivite

Outros
Outros Asma

■ Algoritmo 1. Reações de hipersensibilidade. Fonte: adaptado de Johansson4.


10 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

podem ter exacerbações na presença de substâncias irri- ou dificultar o tratamento, no caso de reações sistêmicas
tantes primárias, como fumaça de cigarro, e odores pene- graves, como o uso de betabloqueadores18.
trantes, como materiais de limpeza e perfumes. O início
dos sintomas e a idade podem sugerir se a asma é de ori- Sinais e sintomas que sugerem doenças
gem alérgica ou não. Pacientes atópicos geralmente apre-
sentam sintomas antes dos 10 primeiros anos de vida, en- Alérgicos
quanto a asma não-alérgica tem início mais tardio. A
relação entre tempo de exposição ao agente suspeito e o As doenças alérgicas mediadas por IgE acometem,
aparecimento dos sintomas também deve ser analisada. A freqüentemente, pele, fâneros, trato respiratório e gas-
freqüência, duração e intensidade dos sintomas são utili- trintestinal. Os principais sinais e sintomas estão repre-
zadas na classificação da doença e são parâmetros clínicos sentados na Tabela II.
para escolha, duração e avaliação do resultado do trata-
mento; a urticária aguda tem uma maior chance de ser de Exames complementares
causa alérgica quando comparada à urticária crônica. A
dermatite atópica costuma apresentar exacerbações. O ca- Testes in vivo
ráter perene ou esporádico dos sintomas está geralmente
relacionado com exposições constantes ou em determina- Testes cutâneos de puntura
das épocas do ano, como na rinite causada por ácaros ou de leitura imediata (prick test)
animais de estimação e por pólens, respectivamente. O lo- São os testes mais utilizados na prática da alergia clí-
cal de desencadeamento de crises, como residência, esco- nica e indicados para pesquisa de IgE específica, princi-
la ou trabalho, também pode ser útil na identificação dos palmente para alérgenos inalantes. Dentre estes, os mais
agentes causadores da doença. A participação de condi- prevalentes na população brasileira são ácaros da poeira
ções climáticas como mudança de temperatura, umidade domiciliar, baratas, epitélio de gato e cão, fungos e pólens.
e pressão barométrica são, em geral, mencionadas no de- O teste também pode ser utilizado para veneno de inse-
sencadeamento de crises de rinite ou asma. Em relação a tos, drogas e alguns alimentos. Na falta de extratos comer-
atividades e hábitos, o exercício físico está freqüentemen- ciais padronizados para alimentos, costuma-se realizar
te associado ao desencadeamento de crises asmáticas e, um teste alternativo com o alimento in natura, conhecido
mais esporadicamente, anafilaxia quando associado a ali- como prick to prick. São testes sensíveis e seguros com ra-
mentos. Atividades externas podem expor os indivíduos a ras reações sistêmicas. Estão contra-indicados na vigência
alérgenos do ambiente externo (pólens) e a poluição, de- de utilização de anti-histamínicos, presença de dermogra-
sencadeando crises. Avaliar o impacto da doença na qua- fismo, lesões dermatológicas extensas e pacientes em cri-
lidade de vida por meio da quantificação de faltas escola- ses. Devem ser realizados por médicos ou técnicos capaci-
res e ao trabalho decorrentes da doença, que também tados sob supervisão médica, em locais apropriados.
pode dar idéia da freqüência e intensidade dos sintomas.
Pesquisar história pessoal, em particular as entidades da Testes cutâneos intradérmicos de leitura imediata
marcha atópica, e reações anteriores, p. ex., a drogas, pica- São pouco utilizados, também indicados para pes-
das de insetos ou alimentos, e a história familiar, lembran- quisa de IgE específica, sobretudo veneno de insetos e
do-se do caráter hereditário em especial das doenças ató- algumas drogas. São mais sensíveis que os testes de pun-
picas. Questionar a respeito de comorbidades como tura, porém menos seguros. Também indicados para
agravantes diretos da doença ou pela utilização de medi- determinação da dose inicial da imunoterapia específi-
camentos que sabidamente podem piorar seus sintomas ca no caso de insetos.

■ Tabela II. Sinais e sintomas sugestivos de doenças alérgicas

Localização Sintomas Sinais


Pele e mucosas Prurido, pele seca, edema, distúrbio do sono Pápulas, lesões eritematosas, descamativas,
exsudativas, crostas e liquenificação, queratose
pilar, hiperlinearidade palmar, manchas
hipocrômicas, dermografismo, congestão
periorbitária, pregas de Dennie-Morgan
Olhos Prurido, lacrimejamento, fotofobia, ardor, sensação Hiperemia conjuntival, blefarite, edema e lesões de
de corpo estranho córnea, folículos e papilas na conjuntiva tarsal,
ptose palpebral
Aparelho respiratório alto Prurido, rinorréia, espirros em salva, obstrução e Prega nasal, coriza, hipertrofia de cornetos, mucosa
congestão nasal, voz anasalada, respiração bucal pálida violácea, palato em ogiva
Aparelho respiratório baixo Tosse, chiado, aperto torácico, dispnéia Roncos, sibilos, deformidade torácica
Aparelho gastrintestinal Cólicas, náuseas, vômitos, diarréia Desnutrição, anemia, sangue oculto nas fezes
1 ABORDAGEM DO PACIENTE ALÉRGICO 11

Testes cutâneos de leitura tardia mente substitui o RAST (radio-imuno absorvent test)
São utilizados para pesquisa da presença de respos- para identificar a presença de IgE específica no soro.
ta mediada por células. Sua leitura é realizada com 48, Encontra-se disponível para diversos alérgenos: inalan-
72 e 96 horas. Estão divididos em: tes, alimentos, venenos de insetos e algumas drogas.
1) Testes de contato (patch test): visa reproduzir a le- Sua presença tem uma forte associação com o diagnós-
são eczematosa por meio da aplicação do alérgeno na tico de doença alérgica. Tem como vantagens não so-
pele, utilizados para o diagnóstico das dermatites de frer interferência do uso de drogas ou do quadro clíni-
contato. A seleção de antígenos a ser testada é direciona- co do paciente e ter boa correspondência com os testes
da pela anamnese do paciente e os antígenos ficam dis- cutâneos, embora, economicamente, seu custo seja
poníveis em uma série de baterias padronizadas. A inter- mais elevado.
pretação dos resultados requer experiência por parte do Embora não seja parâmetro específico, IgE sérica
clínico. A maioria dos pacientes é alérgica a um alérgeno total com níveis superiores a 100 KU/L são considera-
ou a um grupo único de alérgenos. O teste de contato é dos elevados e são freqüentemente associados à doenças
justificado para qualquer paciente com prurido crônico alérgicas.
ou dermatite eczematosa ou liquenificada recorrente. Imunoglobulinas séricas encontram-se em níveis
Virtualmente, qualquer lesão eczematosa pode ser cau- normais, porém é importante lembrar que a deficiência
sada ou agravada por um agente de contato. parcial ou total de IgA é bastante prevalente nos pacien-
2) Testes intradérmicos: utilizados para avaliar res- tes portadores de doenças atópicas.
posta imune celular; dentre eles, o PPD para a tubercu- Citológico nasal, de conjuntiva e escarro induzido
lose, a reação de Mitsuda para a hanseníase e a candidi- são exames pouco utilizados na prática clínica; visam
na para a Candida albicans. identificar a presença aumentada de eosinófilos nestas
secreções que, acima de 10%, sugere o diagnóstico de
Provas de função pulmonar doença alérgica.
Na rotina, são realizadas por meio da espirometria No hemograma normal, a presença de eosinofilia
para avaliação dos parâmetros da função pulmonar leve ou moderada sugere, de forma inespecífica, em
com a finalidade de diagnosticar, classificar e avaliar a geral, a presença de doenças alérgicas. Nas patologias
resposta ao tratamento das doenças pulmonares. Pode- relacionadas à reação de hipersensibilidade tipo II, po-
se avaliar o pico de fluxo expiratório pelo uso de apare- dem-se observar pancitopenias.
lhos portáteis de fácil manejo, como peak-flow meter.
Tratamento
Provas de provocação brônquica
Por razões técnicas, são pouco utilizadas na rotina. O diagnóstico preciso das doenças alérgicas, com a
Visam avaliar a presença de resposta específica ao alérge- identificação do agente envolvido, possibilita a oportu-
no, especialmente no diagnóstico diferencial na asma de nidade de tratamento específico como a restrição ao
etiologia ocupacional, e avaliar a presença de hiper-res- alérgeno e a imunoterapia específica. A boa relação mé-
ponsividade brônquica inespecífica. Neste caso, utiliza-se dico/paciente possibilita maior chance de uma adesão
histamina, metacolina ou exercício. O teste deve seguir adequada ao tratamento. Na Figura 1 estão indicados os
protocolo padronizado e ser realizado na presença de possíveis pontos de intervenção terapêutica.
médico. Nos casos de provocação específica, é obrigató-
ria a observação do paciente pelo período de 8 horas.

Prova de provocação alimentar Alérgeno

É o padrão de referência para o diagnóstico de aler- Restrição Célula


alergênica apresentadora
gia alimentar. Deve ser realizado de forma duplo-cego de antígeno
placebo-controlado em ambiente hospitalar, devido ao
risco de respostas potencialmente fatais. Não estão indi- Imunoterapia
Célula Th2 Linfócito
alérgeno-específica
cados nos casos de reações graves.
Terapia IL-4
Provas de provocação por drogas anticitocinas IL-13
IL5
Devem ser realizadas em ambiente hospitalar seguin- Eosinófilos
do-se protocolos padronizados. Recomenda-se iniciar o Terapia
Linfócito
B
teste utilizando-se drogas alternativas. Não estão indica- anti-IgE
das em casos de história pregressa de reações graves.
Mastócito

Liberação de mediadores
Testes in vitro Farmacoterapia Histamina, leucotrienos
interleucinas IL-4, IL-5
Determinação de IgE sérica específica
Uma das técnicas utilizadas é o método imuno- ■ Figura 1. Pontos de intervenção terapêutica. IL = interleucina.
fluorenzimático (ImmunoCap PHADIA), que atual- Fonte: adaptada de Douglas e Robyn34.
12 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

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Rinossinusite 2
Alérgica

Clóvis Eduardo Santos Galvão


Fábio Fernandes Morato Castro

Como outras alergias, a rinite alérgica é causada


SUMÁRIO
pela interação de fatores genéticos e exposição a fatores
Introdução e definições, 13
ambientais, sendo, portanto, mais freqüente entre indi-
Epidemiologia, 13
víduos com antecedentes familiares de alergia, sem pre-
Fisiopatologia, 14
ferência por sexo ou raça. Inicia-se em qualquer faixa
Quadro clínico, 15 etária, porém é mais freqüente nas crianças e adolescen-
Diagnóstico, 15 tes. Existem evidências clínicas, epidemiológicas e fisio-
Tratamento, 18 patológicas mostrando uma forte associação entre
Controle ambiental, 18 asma, rinite e sinusite (ou rinossinusite) e pólipos na-
Farmacoterapia, 18 sais, verificando-se que a mucosa respiratória de indiví-
Corticosteróides, 18 duos predispostos, agredida por fatores ambientais,
Anti-histamínicos, 19 adoece com manifestações de localização e intensidade
Descongestionantes, 19 variáveis, podendo ocorrer concomitantemente. Os sin-
Antileucotrienos, 20 tomas nasais ocorrem em 28 a 78% dos pacientes com
Estabilizadores de mastócitos, 20 asma, que são, aproximadamente, 20% da população
Antibioticoterapia, 20 em geral. Cerca de 19 a 38% dos pacientes com rinite
Anti-IgE (omalizumabe), 20 alérgica podem ter asma2.
Imunoterapia alérgeno-específica, 20 A seguir, serão abordados aspectos epidemiológicos
Tratamento cirúrgico, 20 e fisiopatológicos da rinossinusite alérgica, apresentan-
Considerações finais, 20 do as principais características do quadro clínico, diag-
Referências bibliográficas, 21
nóstico e tratamento dessa doença de crescente impor-
tância na prática clínica diária, tanto do especialista
como do generalista, em função da sua prevalência, cus-
Introdução e definições tos diretos e indiretos para a população e impacto na
qualidade de vida dos indivíduos acometidos.
A rinite é bastante prevalente em todo o mundo e se
caracteriza por intenso processo inflamatório da mucosa Epidemiologia
nasal. Clinicamente, pode se manifestar com diferentes
intensidades variando desde um quadro semelhante ao A epidemiologia da rinite é pouco conhecida, em-
resfriado até uma rinossinusite crônica. Os termos rinite bora seja uma doença comum. Uma das maiores difi-
e sinusite são corriqueiramente empregados em separado, culdades para a obtenção de dados é a ausência de mé-
mas, não havendo limites histológicos ou barreiras anatô- todos epidemiológicos para identificá-la. A maioria dos
micas definidas entre a mucosa nasal e a dos seios parana- estudos disponíveis refere-se a dados de prevalência em
sais, alguns autores optam por empregar um só termo – pequenos grupos populacionais. O estudo ISAAC (In-
rinossinusite – para os processos inflamatórios difusos ternational Study of Asthma and Allergies in Child-
que acometem o nariz. Essa condição constitui uma con- hood), usando como ferramenta um questionário escri-
seqüência comum de rinites alérgicas e não-alérgicas ou to, padronizado e validado localmente em cada país,
de defeitos anatômicos nas vias aéreas superiores, poden- permitiu pela primeira vez a comparação de dados de
do ainda representar uma reação a um agente físico, quí- diferentes regiões do mundo. No final da primeira fase
mico ou biológico – bacteriano, fúngico ou viral1. desse estudo, haviam sido estudados 463.801 mil ado-
14 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

lescentes de 13-14 anos de 56 países e 257.800 mil crian- sensibilização, em que ocorre o reconhecimento antigê-
ças de 6-7 anos de 38 países, incluídos os cinco conti- nico e produção de IgE específica, que se liga a recepto-
nentes, com exceção da África, no último grupo. A aná- res de mastócitos; e outra fase efetora, dividida em ime-
lise dos dados mostrou uma grande variação nos diata e tardia, na qual o contato com o alérgeno leva à
resultados, nos quais a prevalência de sintomas nasais desgranulação de mastócitos com liberação de vários
sem infecção respiratória variou de 2 a 64,8% entre as mediadores responsáveis pelos sintomas e, também, por
crianças de 6-7 anos e de 4,2 a 80,5% entre os adoles- amplificar a resposta alérgica. A conseqüência dessa res-
centes de 13-14 anos3. posta é um intenso infiltrado inflamatório na mucosa
No Brasil, a primeira fase do estudo ISAAC (Fase 1) nasal, envolvendo a liberação de citocinas, recrutamento,
foi concluída em 1996, com a participação de centros em ativação e diferenciação de vários tipos celulares, in-
Recife, Salvador, Uberlândia, Itabira, São Paulo, Curitiba cluindo eosinófilos, linfócitos e mastócitos. Essas células
e Porto Alegre, mostrando resultados também variáveis, ativadas liberam os principais mediadores inflamatórios:
com as maiores prevalências de rinite nos grandes cen- a histamina e os leucotrienos cisteínicos. Os estudos
tros urbanos. Nas cidades do Sul e Sudeste, observou-se mostram que a exposição a pequenas quantidades de
aumento de prevalência nos meses mais frios do ano, alérgenos, mesmo que não cause sintomas, gera infiltra-
enquanto no Nordeste não houve variação sazonal na do inflamatório na mucosa nasal. Desse modo, a rinite
prevalência dos sintomas nasais. Sete anos depois, foi alérgica é vista como uma doença inflamatória crônica, e
realizado um novo levantamento epidemiológico (Fase devem-se buscar estratégias que previnam ou reduzam
3), com aumento do número de centros participantes, as exacerbações da doença, e suas complicações2.
abrangendo todas as regiões do país. Os dados obtidos Quando o processo inflamatório se estende e com-
estão resumidos na Tabela I, e a análise comparativa não promete a mucosa dos seios paranasais, temos a rinossi-
observou o que vem sendo apontado pela literatura in- nusite, cuja patogênese envolve a interação entre meca-
ternacional sobre o aumento da prevalência da rinite4. nismos de defesa do hospedeiro com o agente agressor.
Na fisiologia normal dos seios paranasais, consideramos
Fisiopatologia três fatores que, quando alterados, influenciam na fisio-
patologia das rinossinusites: a qualidade das secreções
A rinite alérgica corresponde a uma reação de hiper- nasais, a função ciliar e a patência dos óstios de drena-
sensibilidade tipo I de Gell e Coombs, pois o mecanismo gem. Quando partículas estranhas alcançam os seios pa-
imunológico envolvido é mediado por anticorpos da ranasais, o sistema de clearence mucociliar drena para os
classe IgE. O ar inspirado é veículo de inúmeras substân- óstios naturais dos seios em conseqüência da ação coor-
cias, entre elas os alérgenos (antígenos) ambientais que, denada do batimento ciliar, que, em condições normais,
em indivíduos geneticamente predispostos, leva à for- é maior que 700 batimentos/minuto. Durante o processo
mação de anticorpos IgE. Entre esses alérgenos, os mais inflamatório, o clearence mucociliar fica comprometido
comuns são: ácaros, fungos, epitélio, saliva e urina de pois, além da secreção nasossinusal tornar-se mais espes-
animais, barata e pólens. Nos indivíduos sensibilizados, sa, o batimento ciliar diminui para menos de 300/minu-
os sintomas aparecem logo após a exposição (cerca de 15 to. A patência dos óstios sinusais parece ser um dos prin-
a 30 minutos), por isso essa reação também é conhecida cipais fatores no desenvolvimento das rinossinusites.
como reação de hipersensibilidade imediata. Os odores A obstrução parcial ou completa dos óstios resulta em
fortes e a fumaça de cigarro constituem os principais ir- estagnação das secreções, queda do pH e da tensão do
ritantes inespecíficos, desencadeando os sintomas atra- oxigênio dentro do seio, favorecendo a instalação do
vés de mecanismos não-imunológicos. A resposta infla- processo. Nas rinossinusites alérgicas, a obstrução é mais
matória na reação tipo I envolve duas fases. Uma fase de freqüente devido ao edema da mucosa5.

■ Tabela I. Prevalência de rinite (%) e sintomas relacionados entre escolares brasileiros participantes do ISAAC

Questões 6 a 7 anos 13 a 14 anos


Fase 1 Fase 3 Fase 1 Fase 3
Sintomas nasais no último ano sem 26,6 25,7 34,2 29,6
estar resfriado (rinite) (20,2 a 33,8) (19,3 a 39,8) (24,1 a 46,0) (17,4 a 47,4)
Sintomas nasais associados a olhos vermelhos 12,8 12,6 18,0 15,6
e lacrimejamento (rinoconjuntivite alérgica) (9,8 a 28,9) (10,3 a 17,4) (11,1 a 25,5) (8,9 a 24,4)
Diagnóstico médico de rinite 19,9 19,3 25,7 21,4
(9,3 a 28,8) (12,3 a 32,3) (7,9 a 31,7) (2,8 a 42,1)
Problema nasal interfere nas atividades 17,3 17,1 19,3 18,5
diárias (rinite grave) (13,2 a 20,2) (13,2 a 26,0) (15,1 a 24,2) (10,1 a 31,1)

Fonte: extraído de II Consenso Brasileiro sobre Rinites4.


2 RINOSSINUSITE ALÉRGICA 15

Quadro clínico Intermitente Persistente


Sintomas < 4 dias por Sintomas ≥ 4 dias por
O intenso processo inflamatório da mucosa nasal se semana ou < 4 semanas semana e ≥ 4 semanas
traduz clinicamente por prurido nasal intenso, espirros !
em salva, obstrução e coriza nasais conseqüentes. O pa- Leve Moderada-grave
Sono normal (um ou mais itens)
ciente pode apresentar, ainda, lacrimejamento e prurido Atividades diárias, esportivas e Sono normal
ocular, prurido no conduto auditivo, no palato e na fa- recreativas normais Interferência em atividades
ringe. Os sintomas se manifestam de forma sazonal ou Atividades normais na escola e habituais
no trabalho Dificuldades na escola ou no
perene, de acordo com os alérgenos envolvidos. No Bra-
Sem sintomas incômodos trabalho
sil, onde a grande maioria dos casos é provocada por Sintomas incômodos
ácaros, o padrão dos sintomas é perene, uma vez que a
exposição a esses alérgenos se dá de maneira contínua, ■ Figura 1. Classificação da rinite alérgica segundo iniciativa ARIA6.
durante o ano todo. Outras alterações, detectadas pelo
exame físico, são comuns no paciente portador de rinite
alérgica como: alterações no septo nasal, aspecto da mu- o I Consenso Brasileiro sobre Rinossinusites5, podem ser
cosa, presença de pólipos nasais, presença de secreções, classificadas de acordo com evolução clínica, como mos-
entre outras. O indivíduo pode também apresentar os trado no Quadro II.
estigmas de doenças atópicas, como a prega transversa
sobre o nariz, cianose da região periorbital, linhas de Diagnóstico
Dennie-Morgan, fácies alongada e respiração bucal4,6.
Várias classificações já foram propostas para as ri- Anamnese detalhada e exame físico minucioso são a
nites considerando etiologia, evolução e quadro clínico. base para o diagnóstico de qualquer doença alérgica, nas
Atualmente, a classificação mais utilizada na prática quais os exames específicos têm bastante importância
tem sido aquela proposta pela iniciativa ARIA (Allergic no diagnóstico etiológico. Os sintomas clássicos descri-
Rhinitis and its Impact on Asthma), que considera não tos acima devem ser explorados na anamnese, observan-
apenas os aspectos clínicos, mas também o impacto na do-se: a freqüência e duração dos sintomas, interferên-
qualidade de vida. A classificação da rinite alérgica pro- cia nas atividades diárias, os fatores desencadeantes e
posta pelo ARIA é mostrada na Figura 16. agravantes, aspectos relacionados ao ambiente domésti-
A rinite pode ser causada por fatores alérgicos, não- co, exposição ocupacional, uso de medicamentos e res-
alérgicos, infecciosos, hormonais, ocupacionais, entre ou- posta a tratamentos anteriores. Além disso, deve-se in-
tros. A rinite alérgica é a forma de rinite crônica mais co- vestigar a história pessoal e familiar de doenças atópicas,
mum, entretanto, 30 a 50% das rinites podem ser pois esse é um fator de risco bem conhecido para alergia
causadas por fatores não-alérgicos. As características dife- respiratória.
renciais entre as rinites alérgicas e não-alérgicas estão No exame físico, antes mesmo de avaliar a cavidade
resumidas no Quadro I2. Já as rinossinusites, segundo nasal, com freqüência, observa-se uma prega transversa

■ Quadro I. Características da rinite alérgica e da rinite não-alérgica

Alérgica Não-alérgica
Eosinofílica Outras
Anamnese Antecedentes familiares +++ 0 0
Início dos sintomas Infância Fase adulta Infância/fase adulta
Inalantes +++ + 0/+
Irritantes +++ ++ +++
Fatores climáticos +++ + +++
Quadro clínico Bloqueio +++ ++ +++
Coriza +++ +++ +++
Prurido +++ +++ 0
Espirros +++ +++ +/++
Exame físico Mucosa Pálida azulada Pálida azulada Rósea
Pólipos Raros (< 10%) Freqüente (> 10%) Raros (< 10%)
Exames Teste cutâneo Positivo Negativo Negativo
Citológico nasal Eosinófilo ++ Eosinófilo +++ Eosinófilo 0
2
Fonte: Consenso sobre rinites, 1999 .
16 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Quadro II. Classificação das rinossinusites segundo o I Consenso Brasileiro de Rinossinusite5

Rinossinusite aguda:
– sintomas de início súbito, com duração de até quatro semanas, desaparecendo completamente após o tratamento
Rinossinusite subaguda:
– continuação de uma rinossinusite aguda, diagnosticada após a quarta semana de evolução, com sintomas podendo durar até 12 semanas
Rinossinusite crônica:
– persistência dos sinais e sintomas por mais de 12 semanas
Rinossinusite recorrente:
– sinais e sintomas consistentes com a rinossinusite aguda. Cada episódio dura de sete a dez dias ou mais, até quatro semanas. Por ano,
ocorrem em média quatro ou mais episódios com ausência completa de sintomas entre eles, mesmo sem nenhum tipo de tratamento
Rinossinusite complicada:
– quando há uma complicação local, orbitária, intracraniana ou sistêmica de qualquer uma das fases das rinossinusites

■ Figura 2. MCS, 70 anos, do sexo feminino, com asma persistente moderada e rinossinusite crônica. Obser-
vamos velamento total do seio maxilar direito e parcial do seio maxilar esquerdo, com comprome-
timento de seios esfenoidais e etmoidais, caracterizando uma pansinusite. No corte coronal obser-
va-se a obstrução do óstio de drenagem no seio maxilar direito.

na ponta do nariz, que é decorrente da “saudação do com rinite persistente ou moderada/grave, a endoscopia
alérgico” (hábito de coçar o nariz com a palma da mão). nasal, realizada por especialistas, é mais útil. Apesar de
A rinoscopia anterior permite avaliar a cor da mucosa, os sintomas serem típicos, não são exclusivos da rinite
tamanho da concha, grau de fibrose e, segundo a inicia- alérgica e, portanto, é importante lembrar dos diagnós-
tiva ARIA, esse exame é suficiente nos pacientes com ri- ticos diferenciais das rinites e de outras patologias que
nite alérgica intermitente leve. Entretanto, naqueles podem simular seu quadro clínico. Nessa questão, além
2 RINOSSINUSITE ALÉRGICA 17

de algumas diferenças clínicas, os exames complemen- mento de eosinófilos na mucosa), entre outros, podem
tares ganham maior relevância6. contribuir para o diagnóstico, mas têm baixa especifici-
Para estabelecer a etiologia alérgica da rinite, é im- dade. Um fluxograma de investigação da rinite encontra-
portante documentar a sensibilização alergênica, ou seja, se resumido no Algoritmo 12. Feito o diagnóstico de rini-
a presença de anticorpos IgE contra alérgenos ambien- te, a iniciativa ARIA recomenda que os pacientes com
tais. Essa avaliação pode ser feita in vitro através da dosa- rinite alérgica persistente sejam avaliados para asma atra-
gem sérica de IgE específica ou in vivo, usando os testes vés de história, exame físico e, se possível, com espirome-
cutâneos ou provas de provocação nasal. Os testes cutâ- tria antes e após uso de broncodilatador.
neos de leitura imediata permitem detectar com maior A presença de sintomas sinusais pode sugerir uma ri-
rapidez e sensibilidade a presença de anticorpos IgE espe- nossinusite. Nos quadros agudos, os sinais e sintomas
cíficos (desde que realizados com técnica correta e usan- mais comuns são: dor na arcada dentária superior, dor ou
do alérgenos padronizados). Por outro lado, a detecção in pressão facial, congestão e obstrução nasal, secreção nasal
vitro desses anticorpos tem como vantagens o fato de não e pós-nasal, hiposmia/anosmia, febre, cefaléia, halitose,
sofrer influência das condições de pele do paciente ou do fadiga, otalgia, tosse e irritação de garganta. O exame físi-
uso de anti-histamínicos, além de não oferecer riscos. co oferece limitadas informações para o diagnóstico de ri-
Entretanto, seu custo é bem mais elevado. Em relação à nossinusites. Podemos encontrar edema e eritema nas re-
provocação nasal com alérgeno, sua utilização na prática giões externas: maxilar, orbital e frontal. Na rinoscopia
clínica diária é bastante limitada, sendo mais útil no anterior, visualizamos hiperemia, edema e aumento da
diagnóstico de rinite ocupacional e na pesquisa4. vascularização, além de encontrar secreção purulenta dre-
Os exames complementares isoladamente não fazem nando pela parede posterior da orofaringe5.
diagnóstico de alergia; sabe-se que 10% de indivíduos as- A endoscopia nasal está recomendada em todos os
sintomáticos têm teste cutâneo positivo e, portanto, sua pacientes com queixas nasais, e, nos casos mais compli-
indicação e interpretação devem estar vinculadas à histó- cados, podem-se utilizar métodos de imagem. De ma-
ria clínica. Por outro lado, o diagnóstico específico da neira geral, a radiografia simples dos seios paranasais
alergia permite uma melhor abordagem terapêutica e apresenta valor diagnóstico limitado, sendo seu uso
contribui para a aderência às medidas de controle am- controverso e discutível. A tomografia computadoriza-
biental. Outros exames, como hemograma (com eosino- da deve ser solicitada em rinossinusites que não estejam
filia), IgE sérica total (aumentada), citologia nasal (au- evoluindo bem mesmo com o tratamento adequado,

História e exame físicos compatíveis História e exame físicos compatíveis


com rinite alérgica com rinite alérgica

Testes cutâneos Exames individualizados

(+) (–)

Dosagem de IgE específica in vitro


Citologia
Endoscopia
(+) (–) Métodos de imagem
Culturas
Função muco-ciliar
Provocação nasal Biópsias

(+) (–)

Rinite alérgica Outras rinites

■ Algoritmo 1. Roteiro diagnóstico para avaliação das rinites. Fonte: Consenso sobre rinites2.
18 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

nos quadros crônicos e recorrentes, nas complicações intervenções. Essas medidas são selecionadas com base
ou quando há indicação cirúrgica. A ressonância mag- na identificação dos alérgenos responsáveis pelo quadro
nética tem valor importante nas complicações regionais clínico, e envolvem, principalmente, a redução da expo-
e intracranianas, bem como diagnóstico diferencial de sição aos ácaros da poeira, fungos, antígenos de animais
neoplasias e na suspeita de sinusite fúngica5. e insetos. Evidências sugerem que a intervenção mais
eficaz nesse sentido é o revestimento de colchões e tra-
Tratamento vesseiros com material impermeável aos ácaros7.

As principais abordagens existentes para o trata- Farmacoterapia


mento das rinossinusites alérgicas são apresentadas a se-
guir, com a ressalva de que as condutas devem ser indi- O arsenal terapêutico para rinite alérgica é bastante
vidualizadas, levando-se em conta as particularidades de amplo, e nos últimos anos surgiram novas e eficazes op-
cada paciente, pois com tratamento apropriado, orienta- ções de drogas. Inúmeros trabalhos foram feitos sobre o
ção e educação adequadas, os sintomas podem ser con- tratamento da rinite, e o projeto ARIA os analisou crite-
trolados com prejuízo mínimo para a qualidade de vida. riosamente e, a seguir, publicou suas recomendações6. A
sugestão de tratamento, segundo a Classificação da Rini-
Controle ambiental te, de acordo com o ARIA, está resumida na Figura 3. A
avaliação clínica individualizada, classificando o paciente
Além de sensibilizar indivíduos predispostos, a ex- quanto à gravidade dos sintomas, deve conduzir a escolha
posição aos alérgenos pode desencadear sintomas, pro- do esquema terapêutico. Embora os medicamentos con-
movendo a exacerbação da rinite, e, portanto, evitar ou trolem os sintomas da rinite, com muita eficiência, seu
reduzir essa exposição deve sempre fazer parte do trata- efeito não é duradouro após a sua suspensão. Os princi-
mento das alergias respiratórias. São poucos os traba- pais fármacos utilizados no tratamento das rinossinusites
lhos específicos para rinite, mas eles mostram que, alérgicas estão resumidos no Quadro III que mostra os
quando a exposição aos alérgenos é evitada de maneira efeitos de cada um deles nos diferentes sintomas.
sistemática, observa-se melhora dos sintomas. Entretan-
to, as doenças alérgicas são multifatoriais e necessitam Corticosteróides
de uma associação de intervenções para atingir o con-
trole adequado. O novo conceito de inflamação mínima O corticosteróide tópico nasal é a medicação de esco-
persistente sugere evitar os alérgenos, como um passo lha para o tratamento de manutenção da rinite alérgica.
importante na redução do processo inflamatório nasal Seu uso regular é bastante eficaz na redução da coriza, es-
que se faz presente mesmo na ausência dos sintomas. pirros e prurido, e, principalmente, no controle da con-
Dessa forma, medidas de controle ambiental poderiam gestão nasal. Embora o início da ação não seja imediato,
contribuir para a diminuição da necessidade de outras pode-se observar melhora dos sintomas após seis a oito

Moderada-grave
Leve persistente
Moderada-grave persistente
intermitente
Leve
intermitente
Corticosteróide intranasal
Cromogligato intranasal
Anti-histamínico oral ou intranasal
Descongestionante intranasal (< 10 dias) ou oral
Controle ambiental
Imunoterapia alérgeno-específica

■ Figura 3. Tratamento da rinite alérgica. Fonte: adaptado de ARIA6.


2 RINOSSINUSITE ALÉRGICA 19

■ Quadro III. Principais fármacos utilizados no tratamento das rinossinusites e seus efeitos nos diferentes sintomas

Espirros Coriza Obstrução Prurido S. Oculares


Anti-histamínicos
Oral ++ ++ + +++ ++
Tópico nasal ++ ++ + ++ –
Tópico ocular – – – – +++
Corticóide
Tópico nasal +++ +++ +++ ++ ++
Cromonas
Tópico nasal + + + + –
Tópico ocular – – – – ++
Descongestionante
Tópico nasal – – ++++ – –
Oral – – + – –
Anticolinérgicos – ++ – – –
Antileucotrienos – + ++ – ++

Fonte: extraído de van Cauwenberge P et al.9.

horas, atingindo seu efeito pleno em alguns dias. A justi- mínicos clássicos, de 1a geração ou sedantes, em razão de
ficativa do seu expressivo efeito clínico é a supressão de sua lipossolubilidade, que lhes permite atravessar a bar-
vários mediadores e estágios do processo alérgico infla- reira hematoencefálica. Esse efeito é muitas vezes limi-
matório. Os efeitos colaterais são mínimos e, em geral, lo- tante, e, a partir da década de 1970, surgiram os anti-his-
cais, como ressecamento da mucosa, sensação de queima- tamínicos não-clássicos, de 2a geração ou pouco
ção e sangramento discreto. No entanto, a associação com sedantes, que têm a vantagem de provocar menos sono.
corticosteróide inalatório, especialmente em crianças, A taquifilaxia é um fenômeno observado com o uso con-
pode aumentar o risco de efeitos colaterais sistêmicos8. tínuo8. O cetotifeno é uma medicação sistêmica com
Os corticosteróides tópicos para uso nasal, disponí- ação antiinflamatória e anti-histamínica que apresenta
veis no Brasil, são: dipropionato de beclometasona, bu- resultados satisfatórios, especialmente, em crianças com
desonida, acetonido de triancinolona, propionato de rinite e asma associadas. Constitui-se em tratamento
fluticasona e furoato de mometasona. Os corticosterói- profilático a ser usado por, no mínimo, 12 semanas. Mais
des hidrocortisona e a dexametasona não estão indica- recentemente, foram lançados no mercado os metabóli-
dos para uso nasal por serem pouco efetivos e apresen- tos ativos que oferecem melhor perfil de segurança como
tarem muitos efeitos sistêmicos. fexofenadina, desloratadina e levocabastina.
A utilização de corticosteróides sistêmicos rara-
mente é necessária e deve ser restrita a casos graves e re- Descongestionantes
fratários ao tratamento em virtude do elevado risco de
efeitos colaterais. Os mais indicados são a prednisona Os descongestionantes são disponíveis para uso oral
ou prednisolona, administrados por períodos curtos. O e intranasal. Esses agonistas alfa-adrenérgicos causam
uso de corticosteróides de depósito não tem indicação vasoconstrição levando a uma diminuição da congestão
no tratamento de rotina da rinite alérgica9. nasal, mas não têm efeito sobre o prurido, espirros e ri-
norréia. A absorção sistêmica dos descongestionantes
Anti-histamínicos intranasais é mínima, mas sua utilização não deve se es-
tender por mais de três a cinco dias. Seu uso regular ou
Os anti-histamínicos são a opção de escolha para alí- prolongado pode levar a uma rinite medicamentosa,
vio das exacerbações ou para o tratamento dos pacientes causada pela congestão rebote. Os efeitos adversos in-
com sintomas leves ou intermitentes. Eles podem ser ad- cluem irritação, ressecamento e sangramento nasal, po-
ministrados por via oral ou nasal. A histamina, principal dendo, algumas vezes, interferir nos níveis de pressão ar-
mediador da resposta imediata da reação alérgica, desen- terial e intra-ocular. Os descongestionantes sistêmicos
cadeia prurido, espirros e coriza, portanto, o bloqueio de devem ser prescritos com cautela em portadores de ar-
seu receptor alivia essa sintomatologia. Nos pacientes ritmias, coronariopatias, hipertensão arterial, glaucoma,
com rinite persistente, a congestão nasal é uma manifes- hipertireoidismo, diabetes e hipertrofia prostática.
tação muito freqüente e, assim, a resposta aos anti-hista- A associação de anti-histamínicos e descongestio-
mínicos é apenas parcial. Quanto aos efeitos colaterais, a nantes orais pode ser útil naqueles pacientes com rinite
sonolência é uma manifestação comum dos anti-hista- alérgica que exibem congestão nasal pronunciada, par-
20 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

ticularmente, no controle das crises alérgicas. Não está nuindo o nível de IgE livre na circulação. Atualmente,
indicado como tratamento de manutenção de longo sua indicação está reservada para casos selecionados de
prazo. O descongestionante oral mais usado nessa asso- asma grave, como adjuvante. Seu uso na rinite alérgica
ciação é a pseudoefedrina, que pode ter efeitos adversos, tem sido investigado, com resultados promissores, mas
como insônia, agitação e perda do apetite9. ainda são necessários estudos que estabeleçam melhor a
relação de risco-benefício e custo-efetividade11.
Antileucotrienos
Imunoterapia alérgeno-específica
Os antileucotrienos, desenvolvidos inicialmente
para o tratamento da asma, mostraram posteriormente A imunoterapia alérgeno-específica consiste na ad-
bons resultados clínicos no controle da rinite alérgica. O ministração de extratos de alérgenos purificados e pa-
bloqueio dos receptores celulares de leucotrienos alivia dronizados por via subcutânea. O objetivo do trata-
primariamente o sintoma de obstrução, com ação míni- mento é a modificação da resposta imune ao futuro
ma no controle da rinorréia, espirros e prurido nasal. A contato com o alérgeno, visando a redução dos sinto-
inter-relação de rinite e asma faz dos antileucotrienos mas. Atualmente, é a única forma de tratamento que
uma opção promissora na busca de uma estratégia te- proporciona melhora em longo prazo das doenças alér-
rapêutica integrada para essas afecções, à medida que gicas, mantendo-se mesmo após sua interrupção. A uti-
atuam tanto em vias aéreas superiores quanto inferiores. lidade da imunoterapia foi enfatizada em recente rela-
Os ensaios clínicos têm demonstrado que o uso dos an- tório da OMS, que recomenda sua aplicação em
tileucotrienos como droga única no tratamento da rini- pacientes selecionados, e que apresentem anticorpos
te alérgica apresenta eficácia modesta (mas significativa) IgE específicos a alérgenos clinicamente relevantes. Os
e um efeito aditivo na eficácia, quando usados em asso- resultados científicos mais relevantes mostram que a
ciação com outros agentes terapêuticos, como os anti- imunoterapia alérgeno-específica é capaz de prevenir o
histamínicos. As principais vantagens desses fármacos aparecimento de asma em crianças com rinite alérgica
estão na boa segurança clínica e fácil posologia. isolada e o desenvolvimento de novas sensibilizações. A
eficácia dessa forma de tratamento depende de inúme-
Estabilizadores de mastócitos ros fatores: seleção criteriosa de pacientes; uso de ex-
tratos alergênicos padronizados; adesão ao controle
Os estabilizadores de mastócitos inibem a desgra- ambiental; e boa aderência, tendo em vista que o trata-
nulação dessas células e, conseqüentemente, a liberação mento é longo (três a cinco anos). Além disso, é impor-
dos mediadores inflamatórios, embora com eficácia tante ressaltar que esse tratamento deve ser orientado e
bem menor que os corticosteróides tópicos nasais. O seguido por um especialista.
cromoglicato é uma medicação bastante segura que está
indicada para uso intranasal e profilático de rinites le- Tratamento cirúrgico
ves. A posologia, quatro a seis vezes por dia, dificulta a
adesão ao tratamento8. Nas rinossinusites alérgicas não existe indicação de
tratamento cirúrgico. Esse tratamento deve ser considera-
Antibioticoterapia do no caso de complicações como rinossinusites agudas
recorrentes – para correção dos fatores predisponentes –
O tratamento antimicrobiano das rinossinusites ge- e rinossinusite crônica, após falha no tratamento clínico
ralmente é realizado baseando-se nos dados microbio- – polipose nasal bilateral, rinossinuiste fúngica – e, ainda,
lógicos de trabalhos na literatura. Na seleção do antimi- outras complicações como meningites, abscessos, trom-
crobiano a ser usado, devemos considerar a gravidade bose do seio cavernoso, mucocele, osteomielite etc.5.
da doença, o risco de complicações e o uso recente de
antibióticos. O tempo de tratamento deve ser de 10 a 14 Considerações finais
dias. Nas rinossinuistes agudas em adultos e crianças, os
agentes mais comuns são: Streptococcus pneumoniae, Em resumo, como revisto anteriormente, a rinite
Haemophilus influenza e Moraxella catarrhalis. Nos alérgica é uma condição bastante prevalente em todo o
quadros crônicos, deve-se pensar em microorganismos mundo, apresentando baixa ou nenhuma mortalidade,
aeróbicos, principalmente S. aureus e os estafilos coagu- entretanto, sua importante morbidade traz um prejuízo
lase-negativos e anaeróbicos. Nesse caso, o tratamento considerável para a qualidade de vida dos indivíduos
deve ser estendido por três a quatro semanas. comprometidos, o que gera um custo elelvado para a so-
ciedade. Uma das principais consequências da rinite não
Anti-IgE (omalizumabe) controlada é o desenvolvimento de sinusite, ou melhor,
rinossinusite – o termo mais apropriado fisiopatologica-
Omalizumabe é um anticorpo monoclonal anti-IgE mente, pois se refere à inflamação do revestimento mu-
que forma complexos com a IgE sérica livre, bloquean- coso do nariz e dos seios paranasais. Para os médicos ge-
do sua interação com mastócitos e basófilos e dimi- neralistas e especialistas que tratam dessa doença, é
2 RINOSSINUSITE ALÉRGICA 21

essencial o conhecimento da fisiopatologia para facilitar of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Pediatr Allergy Immunol 1997;
8:161-76.
o diagnóstico e tratamento, pois na maioria dos casos, o 4. Sole D, Mello Jr JF, Weckx LM, Rosário Filho NA (coords.). II Consenso Brasi-
diagnóstico é relativamente simples e os pacientes costu- leiro sobre Rinites. Rev Bras Alerg Imunopatol 2006; 29(1):separata.
5. Araujo E, Sakano E, Weckx LM (coords.). I Consenso brasileiro sobre rinossi-
mam responder bem ao tratamento adequado, melho- nusite. Rev Bras Otorrinolaringol 1999; 65(3):6-24.
rando sua qualidade de vida. Além do mais, acredita-se 6. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on
asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(Suppl 5):147-334.
que a rinite alérgica seja um importante fator de risco 7. Rullo V. Controle ambiental. In: Naspitz CK (ed.). Alergias respiratórias. São
para o desenvolvimento de asma; assim, o indivíduo Paulo: Vivali, 2003. p.60-70.
com rinite bem controlada pode evitar o comprometi- 8. The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) – Aller-
gic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Requirements for medications
mento de vias aéreas inferiores e suas complicações. commonly used in the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2003; 58:192-7.
9. van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, Bousquet J, Canonica GW et al.
Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis – position paper. Al-
Referências bibliográficas lergy 2000; 55:116-34.
10. Peters-Golden M, Hendersen WR Jr. The role of leukotrienes in allergic rhini-
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2. Weckx LM, Sakano E, Araújo E, Castro FFM, Aun WT (coords.). Consenso sobre Exp Opin Investigational Drugs 2006; 15(12):1615-25.
rinites. Campos do Jordão, 1999. Rev Bras Otorrinolaringol 2000; 66(3):Supl 10. 12. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. WHO position paper: Allergen immunothe-
3. Strachan D, Sibbald B, Weiland S et al. Worldwide variation in prevalence of rapy – therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53:Suppl44.
symptoms of allergic rhinoconjunctivitis in children: The International Study
3 Conjuntivite
Alérgica
Luiz Vicente Rizzo
Marco Antonio de Campos Machado
Pedro Giavina-Bianchi
Alessandra Gonçalves Commodaro

cas das estruturas externas de seus anexos, as pálpebras,


SUMÁRIO
a conjuntiva, a córnea e o conteúdo das lágrimas. Uma
A resposta imune no olho, 22
vez que um componente exógeno penetra no olho (um
As pálpebras, 22
microrganismo ou um antígeno solúvel), os mecanis-
A lágrima, 22
mos de defesa são menos eficientes, e os resultados da
Moléculas com ação antimicrobiótica, 23 resposta imune contra esse “invasor” são geralmente
A conjuntiva, 23 danosos também para a estrutura anatômica e para o
A córnea, 24 funcionamento do olho.
Preservação da integridade funcional do olho mediante uma
resposta inflamatória, 24 As pálpebras
Alergia afetando o olho, 25
Histórico, 25 As pálpebras têm a função de proteger o olho do
Classificação das conjuntivites alérgicas, 26 trauma. Elas também funcionam como um filtro para
Conjuntivite alérgica sazonal, 26 pequenas partículas em suspensão que são “lavadas” da
Conjuntivite primaveril, 26 superfície da córnea e da conjuntiva a cada movimento
Ceratoconjuntivite atópica, 27 de piscar. Esse papel de filtro também é desempenhado
Conjuntivite papilar gigante, 27 pelos cílios que impedem a aproximação e a aderência
Conjuntivites de contato, 27 ao olho de partículas em suspensão no ar. As pálpebras
Histopatologia, 28 possuem um número de glândulas cujas secreções con-
Resposta imune na alergia ocular, 28 tribuem para a formação do filme de lacrimal e contêm
Modelos experimentais, 31
numerosas substâncias antimicrobianas (que serão dis-
Leitura recomendada, 32
cutidas adiante).
Referências bibliográficas, 32

A lágrima
O filme de lágrima é constituído de três componen-
A resposta imune no olho tes5,6:
1) uma camada oleosa externa, composta de fosfo-
A resposta imune no olho ocorre como uma reação lípides produzidas pelas glândulas meibomianas. Essa
contra substâncias externas ou através de uma varieda- camada retarda a evaporação do filme de lágrima e aju-
de de mecanismos específicos e inespecíficos de defesa1. da no espalhamento do filme lacrimal sobre a superfície
Como outras partes externas do organismo, o olho está da córnea.
constantemente exposto a uma variedade de insultos 2) uma camada mediana composta de secreções
químicos, físicos e biológicos2,3. No entanto, a combina- aquosas das glândulas lacrimais e acessórias de Krause e
ção entre a resposta imune inata, a resposta imune ad- Wolfring. Essa camada contém lisozima, imunogobuli-
quirida e a tolerância faz com que esse órgão consiga se nas e defensinas, e é deficitária em pacientes com sín-
defender das agressões com prejuízo mínimo para sua drome de Sjögren.
estrutura e função na maior parte dos casos4. Grande 3) a camada interna é a mais fina de todas e é cons-
parte da capacidade do olho de resistir a agressões ex- tituída por uma secreção mucóide oriunda principal-
ternas depende de propriedades anatômicas e fisiológi- mente das células da conjuntiva. Essa camada facilita a
3 CONJUNTIVITE ALÉRGICA 23

distribuição da camada aquosa sobre a superfície do centração de IgG varia de indetectável a 140 µg/mL. A
olho. Deficiências nessa camada foram verificadas em concentração de imunoglobulinas na lágrima aumenta
pacientes com penfigóide cicatricial, pênfígo oculomu- drasticamente durante os processos inflamatórios no
cocutâneo e em pacientes com síndrome de Stevens- olho, provavelmente devido a dois fatores: um aumento
Johnson. da produção local e o efeito do tranexsudato dos vasos
sangüíneos que permeiam a conjuntiva.
Moléculas com ação antimicrobiótica O complemento também é detectável na lágrima.
Tanto C3 como C4 foram previamente quantificados.
Lisozima é uma enzima catiônica de baixo peso mo- As concentrações de C3 parecem piorar proporcional-
lecular que reduz a concentração local de bactérias sen- mente a gravidade da inflamação em pacientes com
síveis atacando os mucopeptídeos de suas paredes celu- conjuntivite.
lares. A despeito da maioria das bactérias gram positivas
serem relativamente sensíveis à ação da lisozima, o Sta- A conjuntiva
philococcus aureus parece ser resistente, devido ao fato de
o alvo principal de clivagem da lisozima estar estrutural- A conjuntiva forma uma barreira normal à invasão
mente protegido da ação dessa enzima nesses microor- do olho por agentes exógenos. Como toda superfície
ganismos. A lisozima da lágrima é produzida nas glân- mucosa, a resposta imune nessa região evoluiu para pri-
dulas lacrimais e está em concentrações muito maiores vilegiar o impedimento da adesão e colonização por mi-
na lágrima do que no sangue. A concentração no filme croorganismos e para induzir uma resposta pouco infla-
lacrimal varia diariamente, sendo maior pela manhã e matória, sem fixação de complemento, caracterizada
menor durante o sono. pelo aumento local das secreções e causando o menor
A lactoferrina é um dos outros componentes pro- dano local possível. A quantidade de linfócitos intra-epi-
téicos da lágrima, exercendo uma ação bacteriostática, teliais infiltrantes na conjuntiva parece aumentar com a
presumivelmente por causa da sua capacidade de que- idade e exposição a antígenos. A conjuntiva normal do
lar ânions metálicos, que são essenciais para o cresci- adulto contém um grande número de leucócitos, princi-
mento bacteriano. palmente linfócitos T e B, plasmócitos e neutrófilos;
A atividade antimicrobicida do filme lacrimal em mastócitos estão presentes em números expressivos e
muito excede a atividade dos componentes citados aci- macrófagos são raros, mas também estão presentes. Sem
ma. Um dos possíveis candidatos a responsáveis pelo dúvida essas células devem executar uma importante
restante dessa capacidade microbicida são as defensi- função homeostática na conjuntiva normal, especial-
nas, peptídeos catiônicos com um amplo espectro mi- mente no que diz respeito à fagocitose. A pequena pre-
crobicida e microstático, que se dividem em dois gran- sença de macrófagos deve-se provavelmente às caracte-
des grupos: alfa e betas-defensinas. No olho, foram rísticas da resposta imune nas mucosas (conforme
demonstradas a presença de mRNA das alfa-defensinas descrito acima) e grande parte da função fagocítica é
5 e 6 e das beta-denfensinas 1 e 2. E a proteína foi de- executada pelas próprias células epiteliais. Por não serem
monstrada pelo teste Elisa, incapaz de diferenciar entre células apresentadoras de antígenos profissionais, a fa-
os subgrupos. Recentemente defensinas também foram gocitose realizada por meio dessas células favorece uma
encontradas no plexo coróide. resposta imune menos inflamatória. A função fagocítica
A lágrima também contém todos os tipos de imuno- das células endoteliais da conjuntiva pode ser claramen-
globulinas, exceto IgD. IgA é o anticorpo expresso em te demonstrada em infecções por Chlamydia e Listeria.
maior quantidade no filme lacrimal, e como nas demais A conjuntiva palpebral normal varia muito na apa-
secreções externas do organismo, a forma predominante rência da sua superfície, de uma apresentação acetinada
é a 11S dimérica do subtipo IgGA2. IgG é detectada ape- a uma aparência papilar. Papilas representam agrupa-
nas em pequenas quantidades e IgM é raramente detec- mentos de leucócitos e elementos teciduais que estão li-
tada. A IgE está presente e pode ser avaliada por ensaios gados firmemente à placa tarsal ou ao limbo. Folículos
com grande sensibilidade ou em condições patológicas, também podem ser observados na conjuntiva normal,
como a conjuntivite alérgica. As imunoglobulinas na lá- especialmente na região do fórnice, não estando asso-
grima parecem ser produzidas por plasmócitos e células ciados a nenhuma condição patológica, sendo comuns
B dentro das glândulas lacrimais, mas uma parcela pode durante a infância. Os folículos linfóides da conjuntiva
também advir de linfócitos B na conjuntiva. O compo- são agregados de tecido linfóide com células em dife-
nente secretor parece ser sintetizado dentro das células rentes estágios de maturação. Esses agregados podem
do epitélio acinar da glândula ou nas células localizadas ser achados na região imediatamente abaixo do epitélio
na submucosa da conjuntiva. Os níveis de IgA na lágrima muito cedo após o nascimento.
têm sido avaliados por diversos grupos, mas as dificulda- A conjuntiva apresenta diversos mecanismos não
des em estabelecer os controles corretos e as possíveis va- específicos de proteção contra invasores externos. A
riações étnicas impedem que tais estudos sejam conside- constante renovação do epitélio e as temperaturas locais
rados como padrão, de qualquer forma, valores entre 100 relativamente baixas devido à evaporação constante do
e 850 µg/mL de IgA têm sido descritos, enquanto a con- filme lacrimal são dois desses fatores inespecíficos. Ain-
24 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

da mais, alguns fatores ainda desconhecidos tornam a A córnea


conjuntiva relativamente resistente à infecção por cer-
tos vírus, como o do resfriado comum (no entanto, ela Sem dúvida, a resposta imune é fundamental para
é particularmente sensível a outros tipos de injúria, proteger o olho contra invasores externos, além de ser um
como a infecção por gonococos). A vascularidade proe- requerimento absoluto para a manutenção da capacidade
minente da conjuntiva e a constante dilatação desses va- visual. Todavia, a resposta imune por si só pode ser res-
sos sugerem que a troca constante de substâncias atra- ponsável pela perda de função do olho. Uma córnea lisa e
vés da parede desses vasos é parte integrante da resposta bem lubrificada é um pré-requisito para uma visão perfei-
da conjuntiva para agentes nocivos. A flora residente, as ta, conseqüentemente, inflamação da córnea e cicatrizes
barreiras anatômicas, a secreção de muco e de substân- pós-inflamatórias são condições inaceitáveis e, portanto, a
cias antimicrobianas (ver anteriormente) contribuem córnea apresenta um mínimo de elementos2,8. A despeito
para a eficiência das mucosas em defender o olho da in- de uma disfunção conjuntival e conseqüentes deficiências
vasão de microrganismos. na produção do filme lacrimal poderem, a longo prazo,
Todas as cinco classes de imunoglobulinas estão pre- alterar a superfície da córnea, a inflamação da conjuntiva
sentes na conjuntiva humana. A maior parte pode ser é tolerável até certo grau (ver anteriormente).
identificada na superfície subepitelial, e quase nenhuma
é identificável no epitélio. Normalmente, plasmócitos Preservação da integridade funcional do olho
não são identificados por técnicas de imunofluorescên- mediante uma resposta inflamatória
cia na conjuntiva perilímbica. A presença de imunoglo-
bulinas que reagem contra antígenos locais, entretanto, Por causa da sua microanatomia delicada, o eixo que
sugere que a presença de plamócitos, a despeito de não compõe as vias oculares é extremamente sensível à dis-
comprovada a contento, é uma possibilidade distinta. torção, à destruição e à conseqüente perda da acuidade
A expressão do componente secretor de imunoglo- visual, mesmo pela mais trivial resposta inflamatória. Em
bulinas pelo epitélio conjuntival também é questão de decorrência disso, a regulação da expressão da imunida-
debate, assim como a função dos folículos linfóides da de no olho é um fator crucial à manutenção da visão. O
conjuntiva humana. Essa discussão é oriunda, em par- controle da resposta imune no olho é exemplo de um fe-
te, do uso inapropriado de modelos animais, que embo- nômeno geral que é a regulação da resposta inflamatória
ra extremamente úteis, em outras circunstâncias podem regional por fatores e condições locais que modulam a
causar certa confusão no estudo desses itens. A conjun- expressão da imunidade local. O imunoprivilégio no
tiva de roedores não parece ser uma réplica aceitável da olho é um exemplo extremo desse tipo de modulação na
humana. Em adição, discrepâncias entre os estudos em qual as condições locais de uma maneira ativa, ao invés
humanos no que diz respeito à idade dos indivíduos es- de passiva, através de células do tecido ocular e molécu-
tudados, ao sexo, ao sítio das possíveis biopsias, às téc- las produzidas, modulam a indução e a expressão da
nicas de histologias utilizadas na análise das amostras imunidade, tanto contra antígenos do olho quanto con-
colhidas e, ainda, às variações no grau de inflamação in- tra antígenos exógenos. A parte que se refere ao imuno-
duzida ou espontânea no local examinado também não privilégio como mecanismo de proteção contra a auto-
ajudam a esclarecer os pontos acima. Com base nas evi- imunidade será discutida no capítulo sobre a imun
dências disponíveis, o epitélio da conjuntiva de mamí- opatogênese das uveítes. Aqui, serão discutidos somente
feros não parece conter células semelhantes às células M os mecanismos gerais que controlam tanto a resposta
do epitélio da mucosa gástrica. No entanto, diferenças contra antígenos nominais quanto a resposta contra an-
na aparência de epitélio em diversas zonas da conjunti- tígenos próprios.
va fazem com que essa questão continue em aberto. A O conceito de imunoprivilégio foi primeiramente
importância dessas diferenças na capacidade de reco- descrito por Medawar em meados deste século a despeito
lher e apresentar antígenos do filme lacrimal também é do fenômeno já ser conhecido àquela época por mais de
controversa. cinqüenta anos. O conceito de imunoprivilégio evoluiu
A resposta imune celular tem sido pouco estudada muito desde então e o órgãos imunoprivilegiados como o
na conjuntiva, mas estudos recentes demonstram de olho são considerados não apenas pela sua relativa ina-
forma inequívoca que esta contém elementos do siste- cessibilidade ao sistema imune mas também, e principal-
ma imune associados às mucosas (MALT), pois linfóci- mente, pela manutenção de um conjunto de condições
tos que para lá migram apresentam o marcador HML- ativas que controlam a resposta imune local. No olho, foi
1 exclusivo de linfócitos de mucosas, e a incubação de demonstrado que as células do epitélio e endotélio da
linfócitos virgens com células da conjuntiva induz a ex- córnea, íris, corpo ciliar e por toda a retina e conseqüen-
pressão desse antígeno7. As células de Langerhans são temente induzirão apoptose em qualquer linfócito ativa-
abundantes no epitélio da conjuntiva. Células T CD8 do que com elas entre em contato, pois todo linfócito ati-
positivas isoladas predominam como linfócitos infil- vado apresenta na sua superfície a molécula de FAS
trantes do epitélio, enquanto as células T na substância (CD95). Este mecanismo é interessante pois, ao mesmo
própria distribuem-se igualmente entre CD4 positivas e tempo em que controla a resposta imune, permite a exe-
CD8 positivas. cução de algumas de suas funções, visto que a ligação de
3 CONJUNTIVITE ALÉRGICA 25

FAS não induz a morte instantânea e, assim, o linfócito gem palpebral e é composto de várias camadas de célu-
ainda persistirá por algumas horas executando qualquer las escamosas não queratinizadas na sua superfície, uma
função imune que possa ter causado o seu recrutamento camada média de células poliédricas, e uma camada ba-
para o olho, por exemplo, combater uma infecção viral. sal de células colunares e cubóides. O epitélio contém
Diversas outras características contribuem para o es- numerosas glândulas mucosas unicelulares (células cali-
tabelecimento do imunoprivilégio no olho. A ausência de ciformes) que secretam a camada de muco da lágrima
vasos linfáticos e a conseqüente drenagem da linfa direta- (um excelente lubrificante e de suma importância para a
mente na corrente sangüínea resultam em supressão da estabilização do filme lacrimal). Sem a camada de muci-
resposta imune. A presença de substâncias solúveis com na do filme lacrimal, as outras camadas da lágrima se
função supressora como TGF-b PGE2 e neuropeptídeos desestabilizariam, e a córnea poderia ser comprometida
(hormônio estimulador de melanócitos-a, peptídeo intes- pela exposição, pelo ressecamento, pela desnutrição ou
tinal vasoativo e o produto do gene relacionado com a cal- por infecções. O muco reduz a fricção e a adesão entre as
citonina) contribui para “desviar” a resposta imune nos lo- pálpebras, contendo, ainda, células de defesa.
cais onde essas substâncias são secretadas. No olho, fatores A substância própria pode ser dividida em camada
ligados à membrana celular agem como inibidores da cas- superficial e camada fibrosa profunda. A primeira, com-
cata do complemento. Células residentes também forma posta de tecido adenóide, é fina e contém várias células
identificadas que possuem a capacidade de inibir a função inflamatórias. A camada profunda é espessa, e contém
de linfócitos como as células de Müller e as células da RPE. fibras elásticas e colágenas, e vasos e nervos que suprem
Outro componente importante na manutenção do a conjuntiva.
imunoprivilégio no olho é a presença da barreira hemato- O epitélio normalmente não contém células infla-
retiniana. As células do parênquima da retina apresentam matórias, como os mastócitos, eosinófilos ou basófilos.
tight junctions entre si. A baixa expressão de MHC classes Essas células comumente se encontram na camada logo
I e II por essas células e a expressão de ácido hialurônico abaixo da epitelial dentro da substância própria. Outras
na superfície celular completam o conjunto de consti- células inflamatórias migram para dentro do tecido em
tuintes físicos que compõem a barreira hemato-retiniana. resposta a vários estímulos.
No entanto, a inflamação nos tecidos oculares não Os linfócitos estão dispersos na camada epitelial
ocorre somente por causa das células que migram para o da conjuntiva e formam uma camada distinta dentro da
olho, diversas células locais, como parte da função de de- substância própria, onde algumas vezes se agrupam em
fesa que exercem, podem iniciar e propagar uma resposta folículos. Os linfócitos intra-epiteliais são predominan-
inflamatória. O trato da úvea é, em particular, o mais rico temente CD8+, enquanto, na substância própria, eles
em células desse tipo, incluindo macrófagos residentes, estão distribuídos igualmente entre as populações de
células dendríticas que expressam o MHC classe II e, con- CD4+ e CD8+.
seqüentemente, podem funcionar como células apresen- Assim, a conjuntiva, por apresentar células de defe-
tadoras de antígeno. Essas células parecem funcionar sa contra as infecções e entrar em contato direto com o
como sentinelas para capturar e processar antígenos en- meio exterior, ocupa um importante papel no sistema
contrados dentro do olho. Mastócitos são encontrados de defesa imunológica externa do olho.
em grandes números na coróide, mas são ausentes na
úvea anterior na maioria das espécies. Também na íris hu- Histórico
mana é possível achar mastócitos. Um pequeno número
de linfócitos “em trânsito” está presente na úvea normal e A conjuntivite alérgica é uma patologia ocular muito
eosinófilos nunca foram identificados sob condições nor- comum, que geralmente faz parte de um espectro maior
mais em nenhum dos tecidos que compõem o olho. de doenças alérgicas. Em 1819, foi reconhecida como uma
O resultado óbvio de todos esses mecanismos é que, doença ocular por Bostock, que descreveu uma condição
a despeito de uma resposta eficiente contra injúrias, o irritativa semelhante à doença observada na mucosa na-
olho, uma vez que sua integridade seja preservada, tem sal. Em 1828, Mac Culloch associou definitivamente algu-
uma capacidade diminuída de controlar infecções. mas conjuntivites alérgicas aos campos de feno.
A conjuntivite primaveril teve sua primeira descrição
Alergia afetando o olho em 1846 por Arlt*, após examinar três pacientes jovens
com edema perilímbico, sendo designada de conjuntivi-
A conjuntiva é uma membrana vascular mucosa te linfática. Em 1871, Von Graefe* relacionou os infiltra-
transparente que recobre a porção anterior do globo ocu- dos perilímbicos gelatinosos da conjuntivite primaveril
lar e a superfície interna das pálpebras. Esta se estende com uma resposta papilar da conjuntiva tarsal superior8a.
desde o limbo corneoescleral até a junção mucocutânea Em 1886, Grale8b associou a conjuntivite primaveril
das pálpebras. O saco conjuntival forma um fórnice com com outras doenças oculares alérgicas, e mostrou simi-
três lados que continua até a plica medial, permitindo um laridades desta com a febre do feno. Berkatt notou que
movimento independente dos olhos e das pálpebras.
A conjuntiva é dividida em duas camadas, o epitélio
e a substância própria. O epitélio é contínuo com a mar- *Arlt F, Von Graefe A apud Friedlander.
26 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

a secreção da conjuntivite primaveril era semelhante à A maior prevalência da conjuntivite alérgica sazo-
secreção da asma8b. nal ocorre na infância. Uma parte desses pacientes apre-
A importância dos eosinófilos na conjuntivite alérgi- senta perda da sensibilidade alérgica na puberdade
ca foi inicialmente descrita por Herbert, em 1903. Mais (menos de 50% dos casos). Nessa faixa etária, o sexo
tarde, Gabriélidès, em 1908, mostrou a presença de eosi- masculino é predominante. A outra faixa etária que de-
nófilos nas secreções conjuntivais e no sangue periférico senvolve esse quadro alérgico vai dos 18 aos 35 anos.
de pacientes com conjuntivite primaveril. Os mastócitos Porém essa faixa etária apresenta a mesma incidência
tiveram sua primeira descrição nas alergias oculares por para ambos os sexos21.
Ehrlich*, em 1879, porém sua presença no epitélio da Os sintomas oculares na conjuntivite alérgica sazonal
conjuntiva tarsal só foi sugerida por Pascheff em 19088c. são geralmente bilaterais e assimétricos, e, muitas vezes,
O termo atopia, de origem grega, que significa doen- acompanhados por sintomas nasais e respiratórios14,22,23.
ça estranha, foi inicialmente usado por Coca e Cooke, em O sintoma clássico é o prurido, relatado em 80 a 90% da
1923, em referência a indivíduos com uma capacidade população atingida. Habitualmente, caracteriza-se como
peculiar de se tornarem sensíveis a certas proteínas, às uma conjuntivite difusa com sinais de hiperemia, quemo-
quais eles estavam expostos no meio ambiente ou na sua se, edema palpebral, lacrimejamento e secreção mucosa.
moradia. Porém a ceratoconjuntivite atópica só foi defi- Acomete a conjuntiva palpebral, bulbar e o limbo. E, em
nida como uma conjuntivite alérgica por Hogan, em alguns casos, pode ocorrer hipertrofia papilar com forma-
1952, ocorrendo em associação com a dermatite atópica. ção de pequenas papilas no tarso superior24.
A córnea é raramente atingida, mas pode haver um
Classificação das conjuntivites alérgicas afinamento corneano periférico (dellen) secundário à
quemose da conjuntiva bulbar, que pode levar à turva-
A conjuntivite alérgica é uma das formas mais co- ção visual.
muns das reações alérgicas, afetando cerca de 40 mi-
lhões de pessoas por ano nos Estados Unidos9-11. As for- Conjuntivite primaveril
mas brandas ou moderadas apresentam flutuação dos
sintomas ocasionais de prurido, lacrimejamento e ede- A conjuntivite primaveril é uma inflamação geral-
ma conjuntival. Nas formas crônicas da doença, por ou- mente bilateral e crônica da conjuntiva, comumente asso-
tro lado, os sintomas são mais graves, incluindo dor, ciada com pessoas ou famílias com história de atopia. É
perda visual por cicatrizes corneanas, catarata, glauco- também chamada de conjuntivite vernal, termo grego,
ma e alterações palpebrais12-14. que significa “ocorrência na primavera”25. Mais de 90%
Existem várias classificações para as conjuntivites desses pacientes exibem uma ou mais condições de ato-
alérgicas8,13,15-18. Dentre elas, a proposta por Friedlaen- pia, como asma, eczema ou rinite alérgica sazonal (Buck-
der19 sugere que as conjuntivites alérgicas possam ser ley, 1988). Esse tipo de conjuntivite é mais freqüente em
divididas em cinco categorias: (1) conjuntivite alérgica regiões de clima quente, como Itália, Grécia, Israel e par-
sazonal; (2) conjuntivite primaveril; (3) ceratoconjunti- tes da América do Sul. Ocorre, predominantemente, em
vite atópica; (4) conjuntivite papilar gigante; e (5) con- crianças do sexo masculino, raramente aparece antes dos
juntivite de contato. 3 anos ou depois dos 25 anos, e, na maioria das vezes, tor-
na-se inativa por volta da puberdade26.
Conjuntivite alérgica sazonal A conjuntivite primaveril tem natureza sazonal, po-
rém pode ter recorrência durante o ano inteiro ou não
A conjuntivite alérgica sazonal corresponde a 25 a apresentar sazonalidade, conforme o clima local13.
50% dos casos de conjuntivite alérgica20. Esse tipo de O sinal clássico da ceratoconjuntivite primaveril é a
conjuntivite é autolimitado e caracteriza-se por papilas presença das papilas gigantes, que freqüentemente se lo-
tarsais pequenas, pela injeção conjuntival, bem como calizam na conjuntiva tarsal superior. As papilas assu-
por graus variados de quemose (edema conjuntival) e mem a forma típica dando aspecto de paralelepípedo (Li-
edema palpebral. vro de Córnea NK). Nos casos mais severos, essas papilas
Os pacientes que apresentam conjuntivite alérgica podem até provocar ptose mecânica. A forma limbar da
sazonal, normalmente, têm os sintomas de conjuntivite conjuntivite primaveril geralmente afeta indivíduos com
alérgica aguda em um período de tempo definido. Na pele mais pigmentada, tendo as papilas na região limbar
primavera, predominam os pólens das flores, no verão, aparência gelatinosa e espessa. Essas papilas comumente
podem predominar os pólens das gramas, e, no outono, estão associadas com pequenos nódulos sobrelevados, es-
os pólens de gramíneas são os alérgenos predominan- branquiçados (nódulos de Horner-Trantas), que são
tes. Tipicamente, essas pessoas apresentam-se sem sin- constituídos por eosinófilos degenerados, grânulos eosi-
tomas durante os meses de inverno em razão da menor nofílicos e células epiteliais. Os nódulos de Horner-Tran-
transmissão aérea desses alérgenos. tas são transitórios e raramente aparecem antes de uma
semana de evolução desse tipo de conjuntivite.
Em relação à córnea, podem ocorrer microulcera-
*Ehrlich P apud Buckley RJ. ções epiteliais, originando uma ceratite ponteada super-
3 CONJUNTIVITE ALÉRGICA 27

ficial, conhecida como ceratite epitelial primaveril de Conjuntivite papilar gigante


Tobgy. Essas microulcerações podem coalescer-se e for-
mar macroulcerações que, se tratadas inadequadamente, A conjuntivite papilar gigante, por sua vez, é uma
podem evoluir para a formação da úlcera em escudo inflamação imunológica da conjuntiva tarsal superior,
(Cameron, 1995). Sendo essa úlcera a causa mais impor- que se caracteriza pela presença de “papilas gigantes”, que
tante de morbidade visual na conjuntivite primaveril. apresentam um diâmetro maior do que 0,3 mm19,32.
Outra importante causa de morbidade visual em Acredita-se que esse tipo de conjuntivite represente uma
pacientes com conjuntivite primaveril é o desenvolvi- reação imunológica a uma variedade de corpos estra-
mento do ceratocone2,27. nhos, os quais podem causar uma irritação mecânica
prolongada da conjuntiva tarsal superior.
Ceratoconjuntivite atópica A conjuntivite papilar gigante é observada em paci-
entes usuários de lentes de contato35 e também em pa-
A ceratoconjuntivite atópica é uma inflamação bilate- cientes com prótese ocular, suturas expostas e em contato
ral da conjuntiva e da pálpebra com forte associação com com a conjuntiva, e ainda por corpo estranho, deposições
dermatite atópica. Em 1952, Hogan foi o primeiro a des- e nódulos36.
crever essa associação. Esse autor relatou cinco casos de in- Os prováveis fatores responsáveis pela conjuntivite
flamação conjuntival em pacientes do sexo masculino com papilar gigante são o trauma mecânico e a reação de hi-
dermatite atópica. A dermatite atópica é uma doença he- persensibilidade. Pesquisas recentes sugerem que se tra-
reditária que normalmente aparece na infância, sendo te de uma reação de hipersensibilidade tardia, com um
mais freqüente em homens27. Aproximadamente 3% da provável componente de IgE36. Não sendo estabelecida
população é afetada e, dessa porcentagem, cerca de 25 a uma relação entre a inflamação conjuntival e a reação
42% tem envolvimento ocular27-29. ao material da lente de contato.
A ceratoconjuntivite atópica pode afetar pálpebras, Vários autores estimam que entre 1 e 5% dos usuá-
conjuntiva, córnea e cristalino. A pele das pálpebras pode rios de lentes de contato gás permeável e entre 10 e 15%
exibir uma dermatite eczematosa, com ressecamento e dos que usam lentes de contato hidrogel tenham con-
inflamação. As margens palpebrais podem mostrar que- juntivite papilar gigante37. Um estudo prospectivo rea-
ratinização e disfunção da glândula de Meibonius. A lizado com 200 usuários de lentes de contato rígidas re-
conjuntiva pode apresentar-se hiperemiada e quemótica velou uma prevalência de conjuntivite papilar gigante
e com formação de filamentos. Há também uma reação em 10,5%37. Estudos epidemiológicos têm demonstra-
papilar, em que as papilas tendem a ser menores do que do que a conjuntivite papilar gigante em usuários de
na conjuntivite primaveril, localizando-se, geralmente, lentes de contato é quase que exclusivamente bilateral,
na conjuntiva tarsal inferior. E, como na conjuntivite pri- aparecendo em média 31 meses após o início do uso37.
maveril, os nódulos de Horner-Trantas podem ser obser- Na fase inicial da conjuntivite papilar gigante, os pa-
vados no limbo nos casos de ceratoconjuntivite atópica27. cientes referem leve prurido ao remover as lentes e au-
Nas fases mais avançadas da doença, ocorre uma cica- mento da secreção mucosa ao acordar. A visão borrada
trização conjuntival. O encurtamento dos fórnices pode só aparece horas após o uso das lentes de contato pelos
ocorrer em aproximadamente 29% dos casos3, bem como depósitos que se formam17, excesso de muco e movi-
levar a um quadro de olho seco, devido à perda das células mento da lente ao piscar. Nessa fase, as papilas tornam-
caliciformes. O processo conjuntival pode desencadear en- se mais elevadas, com um generalizado espessamento da
trópio, simbléfaro e estenose do ponto lacrimal13,27,30. conjuntiva17. Com o avanço da doença, a conjuntiva tor-
O envolvimento corneano na ceratoconjuntivite na-se mais opaca devido à infiltração celular por eosinó-
atópica começa pela ceratite ponteada epitelial, que fre- filos e outras células inflamatórias15,38.
qüentemente atinge o terço inferior da córnea. Com a Na fase avançada da conjuntivite papilar gigante, a
progressão da doença, podem aparecer defeito epitelial superfície da conjuntiva pode ulcerar. Essas ulcerações
persistente, além de pannus, subseqüente vascularização são mais freqüentes no limbo superior, podendo au-
e cicatrização corneana, resultando em perda de visão31. mentar de tamanho e atingir a região central da córnea,
Pacientes com ceratoconjuntivite atópica são mais sendo acompanhadas, algumas vezes, por neovasculari-
suscetíveis a desenvolver catarata19,32. A catarata, geral- zação corneana periférica. Alguns pacientes também
mente, tem crescimento lento, aparecendo após 10 anos podem apresentar nódulos de Horner-Trantas35.
da ocorrência da dermatite atópica, e caracteriza-se por
ser bilateral e simétrica. Muitas vezes, é difícil determi- Conjuntivites de contato
nar se a catarata aparece pelo tratamento com corticos-
teróides ou pela própria doença. Nos últimos anos, o uso indiscriminado de antibió-
O ceratocone também é associado à ceratoconjunti- ticos, antivirais e antiinflamatórios tópicos tem aumen-
vite atópica33. Uma teoria para explicar essa ectasia está tado a incidência de reações alérgicas de contato39,41.
no esfregar constante pelo paciente devido ao intenso Existem várias medicações usadas em oftalmologia
prurido ocular34. Outra teoria seria um defeito na sínte- que provocam reações alérgicas41, como cloranfenicol,
se de colágeno que os pacientes atópicos apresentam. anestésicos, preservativos, midriáticos (atropina), além
28 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

de soluções de limpeza e conservação das lentes de con- Resposta imune na alergia ocular
tato42,43.
A conjuntivite alérgica de contato, ao contrário dos A atopia é uma doença geneticamente caracterizada
outros tipos de alergia, gera uma reação alérgica retar- por um aumento na habilidade de os linfócitos B for-
dada ou reação de hipersensibilidade tipo IV, que é me- marem anticorpos IgE para certos grupos de antígenos
diada por linfócitos44. que podem ativar o sistema imune após inalação, inges-
Os sintomas da conjuntivite alérgica de contato na tão ou penetrando através da pele47,48.
fase aguda são pálpebras inflamadas, com prurido e ede- Aproximadamente 15% da população tem atopia,
ma. Esses sintomas, geralmente, manifestam-se com 24 a apresentando doenças alérgicas, ou seja, uma predisposi-
48 horas após o contato com o alérgeno. Na fase crônica, ção a doenças como rinite, asma, dermatite atópica, con-
as pálpebras apresentam eczema, formação de crostas e juntivite alérgica, alergia alimentar, urticária e angioede-
liquenificação e fotofobia proeminente19. Podem tam- ma não-hereditário. Uma criança tem 33% de chance de
bém ocorrer erosões corneanas com evolução para opa- apresentar doenças atópicas se um dos pais tiver atopia, e
cificações corneanas. 66% de chance se ambos os pais forem afetados14.
A conjuntiva normalmente encontra-se hiperemia- É muito difícil precisar a incidência e a prevalência
da e edemaciada, com hipertrofia papilar no tarso supe- das conjuntivites alérgicas, pois existem problemas tan-
rior, acompanhada por vasodilatação, quemose e secre- to de conceituação quanto de diagnóstico. No Japão, a
ção mucosa19. prevalência estimada é de cerca de 20% da população, e
Belfort et al., em 2000, analisando 134 pacientes de 25% nos Estados Unidos22.
com conjuntivite alérgica, mostraram que 46% dos pa- As conjuntivites alérgicas, muitas vezes, associam-
cientes tinham o diagnóstico de ceratoconjuntivite ver- se a outras doenças alérgicas e, por sua alta prevalência,
nal, 40%, ceratoconjuntivite atópica e 8%, conjuntivite geram altos custos para a sociedade. Os Estados Unidos,
alérgica perene. Sendo que em seis pacientes não foi em 1996, tiveram gastos médicos diretos com a rino-
possível fechar o diagnóstico. conjuntivite alérgica de, aproximadamente, 5,9 bilhões
de dólares. Desse total, os serviços ambulatoriais custa-
Histopatologia ram 3,7 bilhões, a medicação dos pacientes, 1,5 bilhão e
os serviços hospitalares, 700 milhões15.
Os raspados conjuntivais3,45 e a citologia das lágri- As conjuntivites alérgicas compreendem um espec-
mas realizada após uma conjuntivite alérgica sensibili- tro muito variado de doenças. E, apesar de os mecanis-
zada mostraram um aumento significante de neutrófi- mos imunopatogênicos da conjuntivite alérgica serem
los e eosinófilos. multifatoriais, todos os tipos de conjuntivite alérgica
Histologicamente, em modelos animais, mais de compartilham os mecanismos de hipersensibilidade do
70% dos mastócitos encontram-se degranulados45, as tipo 1 de Gell e Coombs (ver Tabela I). No tipo reação
células caliciformes não sofreram alterações, eviden- imunológica, há produção de IgE pelo linfócito B, em
ciando-se um aumento do número de neutrófilos na resposta a um alérgeno, ligação da IgE ao mastócito,
fase inicial do processo. A infiltração de eosinófilos ocor- com exposição desse complexo ao antígeno apropriado.
re de 1 a 6 horas após o desafio, enquanto nos neutrófi- A ação da IgE é desencadeada pela ativação de recepto-
los ocorre após 6 horas, retornando ao nível após 24 ho- res específicos de superfície Fc (fragment crystallizable),
ras46. Os mastócitos voltam a se regranular após um que são glicoproteínas localizadas na superfície da célu-
período de 24 horas, mas são necessários até 7 dias para la com alta afinidade por receptores de imunoglobuli-
apresentarem uma resposta normal. Macroscopicamen- nas. Existem receptores de alta afinidade para IgE loca-
te, os olhos podem ter uma aparência normal, apesar da lizados nos mastócitos e basófilos, sendo denominados
degranulação dos mastócitos e do edema intersticial mi- FcεRI49. Um segundo receptor para IgE (FcεRII) pode
croscópico. ser encontrado nos linfócitos e em outras células hema-
A fase tardia da reação alérgica é uma constelação topoiéticas, porém estas têm menor afinidade quando
de sintomas que ocorre após a fase imediata, que dura comparadas ao FcεRI. Esse processo provoca degranu-
até 2 horas. Essa reação é acompanhada por sensação de lação dos mastócitos e basófilos e conseqüente liberação
corpo estranho, prurido ocular e hiperemia conjuntival, de mediadores inflamatórios, que acaba resultando em
os quais estão associados com o recrutamento de célu- vasodilatação conjuntival, aumento da permeabilidade
las inflamatórias presentes no fluido lacrimal. A fase vascular, efeito quimiotático nos leucócitos e lesão da
tardia da reação tem um pico de ação entre 4 e 8 horas superfície corneana com subseqüente reparação29.
na pele, no pulmão e no nariz, reduzindo sua ação e re- Os processos inflamatórios da conjuntiva afetada
solvendo-se em 24 a 48 horas. são muito mais complexos do que os descritos nos tra-
A fase tardia do processo alérgico é dose dependen- balhos de Gell e Coombs. Vários trabalhos evidencia-
te e está diretamente relacionada com o número de cé- ram as diferentes populações celulares na conjuntiva de
lulas inflamatórias no filme lacrimal. Sua presença é pacientes com alergia ocular, através dos métodos de hi-
acompanhada por mediadores, como histamina, leuco- bridização in situ e imuno-histoquímica. Há uma mis-
trienos e mediadores dos eosinófilos40. tura de um infiltrado celular composto por linfócitos,
3 CONJUNTIVITE ALÉRGICA 29

■ Tabela I. Tipos de reações de hipersensibilidade, mecanismos envolvidos e exemplos de manifestações clínicas

Tipo de reação de hipersensibilidade Mecanismo envolvido Exemplos de manifestações clínicas


Tipo I IgE, mastócitos e basófilos Alergia
Hipersensibilidade imediata
Tipo II IgM, IgG contra tecidos ou antígenos de superfície Úlcera de Mooren, pênfigo, doença de Graves
Mediada por anticorpos
Tipo III Imunocomplexos circulantes que se depositam Lúpus, poliarterite nodosa, síndrome de
Mediada por imunocomplexos em tecidos Stevens-Johnson
Tipo IV Células CD4+ Dermatite de contato, rejeição em transplante de
Mediada por células T Células CD8+ córnea, ceratite intersticial

plasmócitos, mastócitos, macrófagos, eosinófilos e até Os mastócitos encontram-se em repouso na conjun-


por basófilos, que já foram descritos. A histamina, um tiva normal de seres humanos e de camundongos. Essas
dos principais mediadores de reação de hipersensibili- células localizam-se primariamente na lâmina própria da
dade imediata (tipo 1), é secretada por mastócitos e ba- conjuntiva humana em pacientes normais, enquanto nos
sófilos. Assim, conclui-se que a responsabilidade pelo casos de doença alérgica, podem ser encontradas em ou-
processo alérgico não recai sobre uma única célula, tras áreas.
como não há um único mediador. Os mastócitos são responsáveis pela sintomatologia
Os mastócitos e os basófilos são as células mais impor- das conjuntivites sazonal e perene. A maioria dos pacien-
tantes envolvidas no processo de alergia. Porém, apesar das tes tem história familiar de atopia e apresenta aumento
similaridades, são células com características distintas50. nos níveis de IgE, alérgeno específico nas lágrimas e no
Ambas as células contém histamina e podem pro- sangue. Recentes estudos histoquímicos mostraram um
duzir leucotrienos e quininas. Mas os basófilos diferem aumento significante no número de mastócitos conjun-
dos mastócitos pela sua capacidade de gerar prostaglan- tivais nesses dois tipos de conjuntivite, existindo uma
dina D2 e triptase40. correlação entre os sintomas dos pacientes e o número
Os basófilos agem principalmente nas reações de hi- de mastócitos presentes. Irani et al. encontraram tam-
persensibilidade tardia. A infiltração dos basófilos no es- bém um aumento no número de mastócitos no epitélio
troma e no epitélio corneano foi observada em várias conjuntival de pacientes com ceratoconjuntivite vernal.
amostras de pacientes com conjuntivite vernal51, sugerin- Nos seres humanos, existem dois subtipos de mas-
do que esta conjuntivite, pelo menos em parte, seja uma tócitos, os quais se distinguem pelas proteases neutras
manifestação de hipersensibilidade tardia dos basófilos. que contêm. O subtipo MCt contém somente uma úni-
Os mastócitos participam de uma grande variedade ca protease neutra, a triptase, enquanto o subtipo MCtc
de processos imunológicos, incluindo a produção de inú- apresenta tanto triptase quanto quimase. E apesar de
meras citoquinas. O processo de degranulação dos mas- ambos os subtipos de mastócitos se desenvolverem a
tócitos libera histamina, proteases e outros produtos52. partir do CD34+ (precursor monocelular), o subtipo
Os mastócitos participam também da síntese do fator MCt é dependente da presença de linfócitos T, predo-
ativador de plaquetas (importante agente quimiotático minantes nas superfícies mucosas e que estão em maior
para eosinófilos) e leucotrienos. Nos processos inflama- número nas doenças alérgicas. O subtipo MCtc aparece
tórios agudos, os mastócitos também induzem o afluxo independente das células T, porém o desenvolvimento
de neutrófilos e eosinófilos para dentro da conjuntiva. requer fatores de crescimento.
Existem aproximadamente 50 milhões de mastóci- Os linfócitos T são importantes na produção de al-
tos no olho e em seus tecidos anexos. A maioria das es- terações inflamatórias nos pacientes com conjuntivite
truturas intra-oculares é destituída dessas células (por alérgica crônica, principalmente através da produção de
exemplo, cristalino, íris e retina). citoquinas e de sua atuação direta nos receptores, e na
A córnea é uma estrutura impermeável que não tem adesão das moléculas.
vasos sangüíneos e células imunes. Os tecidos que cir- Os linfócitos podem ser classificados com T1 e T2,
cundam a córnea, entretanto, são ricos em vasos sangüí- dependendo da citoquina produzida. As células T1 se-
neos e elementos do sistema imune, incluindo os mastó- cretam IL-2 e interferon (IFN)-gama e linfotoxina. As
citos. Logo, o sistema de defesa da córnea é dependente células T2 secretam IL-4, IL-5 e IL-10. Outras citoquinas
dos seus tecidos vizinhos. como a IL-12 e IL-1 são secretadas por outros tipos de
Nos camundongos, 94% dos mastócitos das estru- células T e participam no processo de diferenciação das
turas oculares encontram-se nas pálpebras e na conjun- células precursoras das células T1 e T2.
tiva. Os seres humanos têm uma densidade de mastóci- A células T desempenham um importante papel na
tos na conjuntiva, 5 mil células por mm2, tendo a resposta alérgica, particularmente nas reações de hiper-
conjuntiva limbar um número maior de células do que sensibilidade tipo I e IV. Na reação de hipersensibilida-
a conjuntiva bulbar. de tipo IV, o antígeno é apresentado às células T pelas
30 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

células apresentadoras, como as células de Langerhans. modelos de leishmania in vivo. A IL-4, por outro lado, in-
Assim, certas células T são sensibilizadas por um antí- duz a diferenciação em Th2. Nos últimos anos, resultados
geno específico. Subseqüentemente à exposição, as lin- semelhantes foram obtidos usando cultura de células hu-
focinas produzidas recrutam macrófagos, que têm uma manas mononucleares obtidas do sangue periférico com
importante atuação na resposta de hipersensibilidade derivados de proteínas purificadas ou alérgenos: a presen-
tardia (24 horas após a exposição). ça de IL-4 pode diferenciar células Th1 em Th0 ou até em
Os linfócitos Th2 clonados do epitélio conjuntival de Th2. Em contraste, adição de IFN-γ anti-IL-4 induz as cé-
pacientes com conjuntivite vernal também ativam a libe- lulas T alérgeno-específicas em TH0 ou Th1, em vez de
ração de IgE. Essas células não produzem apenas a IL-4, Th2. Alguns autores acreditam que a citoquina determine
que regula a síntese de IgE humana, mas também IL-3 e o fenótipo específico subseqüente da resposta imune.
IL-4, que ativam e modulam as funções dos mastócitos e Romagnani et al. mostraram que os clones de célu-
eosinófilos. las T provenientes de pacientes com conjuntivite vernal
A síntese de IgE ocorre por colaboração entre as cé- apresentavam um aumento na produção de IL-4 e di-
lulas Th2 e as células B. Aquelas atuam sobre estas com minuição da produção de IFN-γ quando comparado
no mínimo dois sinais; um através da IL-4 e outro repre- com controle. Essas células T oriundas da conjuntivite
sentado pela interação física entre as células T e B, ocor- vernal têm maior capacidade de ajudar na síntese do
rendo entre as moléculas CD40L (expressa na célula Th complexo célula B-IgE+ do que a célula T da corrente
ativada) e CD40 (expressa na célula B). Assim, a célula sangüínea periférica do mesmo paciente.
Th2 através da IL-4 e da interação CD40L/CD40 acaba Um grande número de fatores pode influenciar na
por induzir a célula B à síntese de IgE. diferenciação das células T, como a natureza e a quanti-
A importância funcional das citoquinas é exempli- dade de antígenos, o tipo de célula apresentadora de an-
ficada pela IL-4, um importante mediador da resposta tígeno, as citocinas, e, por último, mas não menos im-
alérgica, que induz a transformação das células B de portante, a herança genética do hospedeiro.
IgM para IgE produtoras. Esse processo promove o Os neutrófilos ainda não têm um papel bem defini-
crescimento das células T, principalmente das células T do na patogênese das doenças alérgicas. Vários estudos
auxiliadoras (Th2), sendo essencial à resposta alérgica, tanto em animais quanto em humanos constataram um
e obrigatória para expressão do gene IL-4 no cromosso- significante aumento de neutrófilos nas fases aguda e
mo 5, o qual inclui a IL-3, a IL-4, a IL-5 e a IL-13. tardia da conjuntivite alérgica4.
Há uma correlação entre o número de linfócitos T e Os neutrófilos têm um aumento substancial em seu
os efeitos celulares nos olhos com conjuntivite alérgica, número em outros pacientes alérgicos, como na asma
os quais sugerem um envolvimento da IL-4 e da IL-5 aguda, desempenhando um papel importante na sua
(ambas secretadas pelos linfócitos Th2 ). patogênese.
O epitélio conjuntival humano apresenta popula- Evidências sugerem que tanto eosinófilos quanto
ções de células CD4+ e CD8+, principalmente na região neutrófilos influenciem no aparecimento da asma. Exis-
subepitelial. Nas conjuntivites sazonal e perene, o nú- te uma correlação entre o número de neutrófilos e as al-
mero de linfócitos praticamente não sofre alteração. tas concentrações de IL-8 em pacientes asmáticos53,55.
Entretanto, nas conjuntivites atópica, vernal e papilar Esse fato sugere que a IL-8 possa estar associada com o
gigante ocorre um aumento na população de células recrutamento e a ativação dos neutrófilos.
CD4+, mas o número de células CD8+ não aumenta, A presença de fatores quimiotáticos para neutrófilos
com uma mistura de infiltrados celulares contendo encontrados nas lágrimas de pacientes com conjuntivite
mastócitos, eosinófilos, neutrófilos e macrófagos. Na papilar gigante pode sugerir uma ligação (pelo menos
população de CD4+ aumentada, 90% das células são cé- em animais) entre os neutrófilos e essas alterações con-
lulas T de memória. Na conjuntivite atópica, as células juntivais56.
T são recrutadas das células T de memória específicas Todas as doenças alérgicas apresentam algum grau
da circulação, enquanto nas conjuntivites papilar gigan- de degranulação dos mastócitos. Os mastócitos têm um
te e vernal, as células T são produzidas localmente29. importante papel no recrutamento dos neutrófilos. Na
A variação das citoquinas provenientes das células T conjuntivite papilar gigante, os neutrófilos são recruta-
CD4+ humanas assemelha-se com as encontradas em dos primariamente pelo trauma e secundariamente pe-
camundongos, com células Th1 (secretando IL-2, IFN-γ los mastócitos. Em pacientes com ceratoconjuntivite
e Il-12) e células Th2 (secretando IL-4, IL-5, IL-6 e IL- vernal, foi constatado um pequeno número de neutró-
13). A maioria dos clones de células humanas produz filos infiltrados na conjuntiva quando comparados com
uma mistura de linfocinas com um perfil similar aos os controles normais52.
clones Th0 dos camundongos. Assim, pode-se sugerir que os neutrófilos partici-
A produção de diferentes citoquinas pelas células T pem ativamente na alergia ocular, porém futuros traba-
(Th), conforme explicado anteriormente, tem um efeito lhos são necessários para determinar sua real função
regulador da natureza da resposta alérgica. Em camun- nesse processo inflamatório.
dongos, fatores como o IFN-γ promovem a diferenciação Os eosinófilos têm uma importante função na pato-
do Th precursor em células TH1, tanto in vitro quanto em gênese das conjuntivites alérgicas, aparecendo em grande
3 CONJUNTIVITE ALÉRGICA 31

número nos casos de alergia ocular. Antigamente acredi- alérgica crônica, como a ceratoconjuntivite vernal60. A
tava-se que eram simples células efetoras, porém os eosi- expressão do ICAM-1 no epitélio conjuntival ocorre
nófilos também podem produzir citoquinas. Várias pro- precocemente (30 minutos após uma estimulação espe-
teínas são encontradas nos grânulos dos eosinófilos, cífica). Tempo igual ao da formação do infiltrado infla-
como as proteínas básicas maiores (MBP), as proteínas matório (neutrófilos, eosinófilos, monócitos e linfóci-
catiônicas eosinofílicas (ECP), a peroxidade eosinofílica tos) (Ciprandi).
(EPO) e a neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN)40. O VCAM-1, além de atuar no recrutamento de eo-
As ECP e MBP induzem a degranulação dos mastó- sinófilos, atua também no recrutamento de células T.
citos e também exercem efeito citotóxico (Montan), as- Há ainda uma correlação entre os níveis de expressão de
sim como a EPO que, na presença de H2O2, tem efeito ci- ICAM e E-seletina e o grau de infiltração granulocítica
totóxico e induz ao acúmulo de neutrófilos no local da e lifocitária.
lesão40. Os níveis de eosinófilos e ECP são similares tan- Assim, o nível de moléculas de adesão e seus fatores
to na reação IgE mediada quanto na reação IgE não-me- reguladores são responsáveis pela infiltração das células
diada nos casos de conjuntivite vernal – um indicador da inflamatórias, e talvez possam perpetuar a inflamação
característica dos mediadores eosinofílicos nessa doença. nas formas crônicas das doenças oculares alérgicas (Ba-
Tanto os eosinófilos quanto os mastócitos contêm ci- con, 1998).
toquinas multifatoriais que podem aumentar a angiogêne- As conjuntivites alérgicas, apesar de consideradas
se, a fibrose e a hiperplasia tecidual (principalmente do como doenças de bom prognóstico, podem ter compli-
limbo). As proteínas eosinofílicas são tóxicas para o epité- cações com diferentes graus de morbidade. Bonini et al.
lio corneano e podem provocar ceratite superficial e ulce- (2000), analisando 195 pacientes com ceratoconjuntivi-
ração de córnea em escudo. Essas células são também uma te vernal, constataram que 6% dos pacientes tinham ci-
importante fonte de IL-8 nas doenças oculares alérgicas, catrizações corneanas e 2% apresentavam glaucoma in-
principalmente nas ceratoconjuntivites atópica e vernal. duzido por corticóides. Tabbara, em 1999, estudando 58
Os eosinófilos são células predominantemente ati- pacientes com a mesma patologia, observou uma perda
vadas durante a fase tardia de reação no olho. A produ- visual em 32 pacientes.
ção e a ativação dessas células são controladas pelas cé- O prejuízo que as conjuntivites alérgicas acarretam
lulas TH2, que também regulam a síntese de IgE. A IL-5 tanto para aos pacientes quanto aos sistemas de saúde,
age com um fator ativador e produtor de eosinófilos. A quer sejam públicos quer privados, justifica todos os in-
IL-4 atua sobre as células endoteliais fazendo com que vestimentos para sua compreensão, diagnóstico e futu-
expressem fatores quimiotáxicos específicos para eosi- ros tratamentos.
nófilos. Uma vez atraídos em grandes quantidades, os
eosinófilos atuam como células efetoras com liberação Modelos experimentais
de mediadores inflamatórios, provocando lesão tecidual.
A presença de eosinófilos na conjuntiva pode ser Os modelos animais são extremamente importantes
considerada um indicador de conjuntivites alérgicas. A para o estudo da fisiopatogenia das doenças humanas.
proteína catiônica eosinofílica (ECP), que é um produ- Na conjuntivite alérgica, os modelos experimentais exis-
to tóxico secretado pelos eosinófilos em atividade, pode tentes podem variar quanto ao animal utilizado, o alérge-
servir como um marcador da atividade dos eosinófilos. no sensibilizante e a via de sensibilização, entre outros fa-
Moléculas de adesão de ICAM-1, E-seletina e tores. Existem modelos da doença ocular alérgica10,61-63
VCAM-1 são moléculas que atuam nas células endote- em ratos, cobaias e coelhos, além dos desenvolvidos em
liais da microvasculatura com a função de fixar leucóci- camundongos. Na provocação conjuntival dos animais
tos circulantes nas áreas de inflamação57,59. Essas molé- acima descritos, utilizou-se o composto 48/80, que é um
culas de adesão atuam tanto na ativação dos eosinófilos degranulador direto dos mastócitos, ou alérgenos, como
quanto na sua migração para o epitélio conjuntival. A o pólen de ambrósia, ou a ovoalbumina.
expressão da adesão molecular pode ser modificada por Revisamos três modelos de camundongos existen-
variáveis extra e intracelulares, como as citoquinas, as tes na literatura. Enquanto, em 1996, LI, Q. et al. indu-
proteínas da matriz extracelular e as infecções virais. ziram conjuntivite nos animais através da aplicação
Existe uma correlação significativa entre a expressão ocular do composto 48/80, Merayo-Loves et al., em
do ICAM-1 no epitélio conjuntival com os níveis de ECP 1996, e Magone et al., em 1998, utilizaram pólen de am-
encontrados na lágrima. Esse resultado sugere que as cé- brósia. Nessas duas últimas pesquisas, a cepa de camun-
lulas epiteliais da conjuntiva possam sintetizar moléculas dongo utilizada foi a SWR/J, sendo a sensibilização fei-
de adesão que estão envolvidas na interação com os eosi- ta por via tópica e subcutânea, respectivamente.
nófilos durante a inflamação alérgica, e a expressão da Escolhemos o camundongo como modelo para in-
superfície celular do ICAM-1 é maior na resposta imune, dução de conjuntivite alérgica pela facilidade de obten-
inflamação e na ativação mediada pelos eosinófilos58. ção e manuseio desses animais, além de existir uma
As moléculas ICAM-1 aparecem também localiza- maior quantidade de reagentes para o estudo imunológi-
das nas camadas basais e intermediárias das células do co em camundongos do que em relação a outros animais.
epitélio corneano de pacientes com conjuntivite ocular Estudando duas linhagens (C57Bl/6 e BALB/c), avaliou-
32 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

se como fatores genéticos podem interferir na resposta 21. Dart JK, Buckley RJ, Monnickendan M, Prasad J. Perennial allergic conjunctivi-
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gica em nosso meio. Embora a sensibilização por via tó- 23. Eigenmann PA. Diagnosis of allergy syndromes: do symptoms always mean al-
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3 CONJUNTIVITE ALÉRGICA 33

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4 Asma: Abordagem Alérgica

Pedro Giavina-Bianchi
Rosana Câmara Agondi
Luiz Augusto Marcondes Fonseca

do paciente. Estima-se que a asma afete atualmente entre


SUMÁRIO
4 e 10% da população mundial. Em crianças, a alergia
Introdução, 34
respiratória (rinite e asma) é a doença crônica mais co-
Epidemiologia, 34
mum. A doença tem merecido e recebido maior atenção
Fisiopatologia, 35 da literatura mundial, pois desde 1970, apesar de todo
Diagnóstico, 37 avanço da medicina, existem evidências de que a preva-
Anamnese clínica, 37 lência da asma esteve aumentando em certas regiões geo-
Exames subsidiários, 37 gráficas, particularmente nos países de origem anglo-sa-
Diagnóstico da etiologia alérgica, 39 xônica3. A causa do aumento na prevalência da asma não
Asma de difícil controle, 41 está totalmente elucidada, embora algumas teorias, como
Considerações finais, 42 a teoria da higiene, tenham sido propostas para explicar
Referências bibliográficas, 42 o fato. Alguns trabalhos posteriores sugerem que essa
prevalência vem se estabilizando desde 1990.
No Brasil, o único estudo de prevalência de boa re-
Introdução
presentatividade populacional foi o braço brasileiro do
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias estudo multinacional ISAAC, que envolveu crianças
aéreas inferiores que acarreta crises recorrentes de bron- com idades entre 6 e 7 anos e adolescentes de 13 a 14
coespasmo com limitação do fluxo aéreo. As crises são anos4. Os resultados do braço brasileiro deste inquérito
reversíveis espontaneamente ou com o uso de medica- populacional, no qual os relatos dos sintomas de asma
mento. A via aérea inflamada torna-se hiper-reativa, e o foram obtidos por meio de questionário traduzido do
paciente em crise tende a apresentar um ou mais de 4 original em inglês, e auto-aplicado ou respondido pelos
principais sintomas: sibilância, taquidispnéia, tosse e pais, mostraram alta prevalência de sintomas de asma
aperto torácico1. O reconhecimento da asma como doen- (20 a 25%) na maior parte das cidades brasileiras. Ob-
ça inflamatória crônica tem implicações na prevenção, servou-se grande variação entre os diversos países en-
no diagnóstico e em seu tratamento, além de explicar o volvidos no estudo, o que poderia dever-se a fatores
quadro clínico, as alterações da função pulmonar (limi- ambientais e genéticos. No entanto, as grandes diferen-
tação ao fluxo aéreo, presença de reversibilidade e hiper- ças culturais, de linguagem, de práticas diagnósticas e
reatividade brônquica) e o remodelamento da via aérea. de organização dos serviços de saúde entre esses países
A atopia é um importante fator predisponente tornam discutíveis as comparações diretas de taxas de
identificável para o desenvolvimento da asma alérgica. prevalência, pela grande heterogeneidade. Até certo
Pode-se definir a atopia como uma característica herda- ponto, o mesmo pode ser dito para comparações entre
da de um indivíduo em sintetizar a imunoglobulina do as tão diversas regiões brasileiras. De qualquer modo,
isotipo E (IgE) diante de alérgenos do meio ambiente2. ainda que alguns resultados possam ser contestados, o
Essa produção de IgE pode ou não desencadear uma estudo serviu como primeira abordagem populacional
doença atópica (rinossinoconjuntivite alérgica, asma da prevalência da asma, contribuindo para chamar a
alérgica, dermatite atópica, alergia alimentar). atenção do público, das autoridades e dos próprios pro-
fissionais de saúde para o problema.
Epidemiologia Outra faceta reveladora da importância da asma na
morbidade e na mortalidade da população brasileira é
A asma é uma doença de alta prevalência e morbida- desvendada pelos dados sobre hospitalização por asma
de, podendo inclusive, em raros casos, ocasionar o óbito no sistema SUS, responsável pelo atendimento de cerca
4 ASMA: ABORDAGEM ALÉRGICA 35

de 70 a 75% da população5. Esses dados vêm se mos- las Th0, elas podem se polarizar para células Th2, que
trando em queda desde 2000, quando atingiram o pico produzem interleucinas, como IL-4, IL-5, IL-13, que in-
de 397 mil internações. Desde então, o número anual de duzem o switching para produção de IgE pelos plasmó-
hospitalizações por asma vem decrescendo, com a redu- citos e estimulam a proliferação, ativação, quimiotaxia e
ção chegando a 26% entre 2000 e 2005; dados de 2006 prolongam a sobrevida dos eosinófilos9. A IgE sintetiza-
sugerem queda ainda maior, para 273 mil internações. da liga-se a receptores de alta afinidade em basófilos e
No período, o número de internações foi sempre maior mastócitos. Após essa etapa de sensibilização, na reex-
no sexo feminino, mas tal predominância só começa a posição do organismo ao mesmo alérgeno, este se une à
aparecer a partir dos 15 anos de idade. Em relação à IgE da superfície celular, com ativação e desgranulação
mortalidade por asma, observou-se queda de taxas en- da célula, acarretando a liberação de seus mediadores. A
tre 1996 e 2004, de 1,6 para 1,4 por 100.000 habitantes, liberação dos mediadores inflamatórios acarreta con-
uma redução de cerca de 10%; no entanto, o decrésci- tração da musculatura lisa, edema da parede brônquica
mo de mortalidade não foi igual para ambos os sexos, e aumento da secreção de muco, estes três fatores oca-
tendo sido mais acentuado entre os homens (-19%) que sionando obstrução da via aérea10,11.
entre as mulheres (-3,3%). Vale lembrar que as taxas de Na reação de hipersensibilidade tipo I, a ocorrência
mortalidade são maiores entre as mulheres que entre os de duas fases da resposta alérgica é bem característica,
homens (1,8 versus 1,1 por 100.000 habitantes, respec- com uma fase imediata em decorrência da ação dos me-
tivamente, em 2004), embora, na faixa etária até os 19 diadores liberados na desgranulação de mastócitos e
anos os números sejam equivalentes (Tabela I)6. Deve- basófilos (Quadro I) e uma fase tardia devido ao recru-
se destacar que os padrões de hospitalização e mortali- tamento por quimiotaxia de outras células, como os eo-
dade por asma descritos para o Brasil seguem, em linhas sinófilos, que migram para o sítio inflamatório. Quan-
gerais, o de outros países, p. ex., o Canadá7. do o processo se cronifica, há uma superposição dessas
Em relação ao gênero, a asma predomina nos meni- fases.
nos até a puberdade feminina, depois ficando mais fre- Por outro lado, a fisiopatogenia da asma não alérgi-
qüente em mulheres, inclusive com maior gravidade, e, ca ainda não está elucidada. Neste tipo de asma, também
após a menopausa, há uma tendência das prevalências ocorre inflamação com obstrução brônquica e limitação
se igualarem. do fluxo aéreo, mas os fatores que desencadeiam o pro-
cesso ainda não são conhecidos12. Especula-se que a
Fisiopatologia doença poderia ser ocasionada por agentes infecciosos
(vírus, clamídia, micoplasma etc.), poluição, auto-imu-
Desde 1918 observa-se que a asma talvez não seja nidade, disfunção da musculatura lisa, alterações nos re-
uma doença única, mas sim uma síndrome composta ceptores beta-2 agonistas e dos corticosteróides, entre
por entidades com diferentes padrões e características. outros.
Nesta época, classificou-se a asma, segundo sua etiolo- A evidência de que a inflamação era um compo-
gia, em asma extrínseca e intrínseca8. Hoje a denomina- nente da asma foi inicialmente derivada de achados em
ção mais apropriada é, respectivamente, asma alérgica e autópsias de pacientes com asma fatal13. As vias aéreas
não-alérgica. mostravam um infiltrado de neutrófilos e eosinófilos,
A doença alérgica é um exemplo de reação de hiper- mastócitos desgranulados, espessamento submembra-
sensibilidade do tipo I, em que o alérgeno (proveniente na basal, perda da integridade célula-epitélio e oclusão
de ácaros, baratas, animais, fungos, pólens), no indiví- do lúmen brônquico por muco. Hiperplasia e hipertro-
duo predisposto geneticamente, é capturado e processa- fia da musculatura lisa brônquica e hiperplasia de célu-
do pelas células apresentadoras de antígeno (APC) que las caliciformes também estavam presentes. Esses acha-
posteriormente apresentam este antígeno no contexto dos eram considerados características da asma fatal,
do MHC para um receptor de célula T numa célula mas não necessariamente de outras formas da doença.
Th0. Conforme o microambiente em torno destas célu- Com o advento da broncoscopia de fibra óptica, de-

■ Tabela I. Taxas de mortalidade por asma (por 100.000 habitantes), segundo o sexo e a idade (Brasil, 1996 a 2004)

Ano 1996 2000 2004


Sexo Sexo Sexo
Idade M F Total M F Total M F Total
0 a 19 anos 0,6 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,3 0,3 0,3
20 a 59 anos 0,8 1,2 1 0,7 1,1 0,9 0,7 1,1 0,9
≥ 60 anos 9,7 11,9 10,9 9,2 11,2 10,3 7,9 11,6 9,8
Total 1,4 1,8 1,6 1,3 1,8 1,5 1,1 1,8 1,4

Fonte: Datasus6.
36 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Quadro I. Mediadores pré-formados e neoformados liberados pe-


monstrou-se que este padrão inflamatório também es-
los mastócitos e basófilo tava presente na asma moderada e mesmo na leve14.
Esse infiltrado inflamatório na asma, independen-
Mediadores dos mastócitos temente de sua etiologia, tem predomínio de eosinófi-
Pré-formados (grânulos) los, sugerindo que a resposta Th2 direciona a inflama-
Mediadores vasoativos ção alérgica e que este seria o mecanismo patogênico
Histamina por trás da maioria dos casos de asma. Nesta última dé-
Serotonina cada, também tem se observado um infiltrado neutrofí-
Adenosina lico em alguns pacientes com asma, principalmente
Mediadores quimiotáticos com asma grave de difícil controle, e talvez este seja um
Neutrófilos
outro padrão da “síndrome asma”15. Discute-se se a in-
Eosinófilos
flamação neutrofílica faz parte da fisiopatogenia do
Enzimas
Proteases neutras
processo ou se é mais uma conseqüência do tratamento
Cininogenase (bradicinina) com corticosteróides, que induz e inibe a apoptose, res-
Hidrolases ácidas, betaglicuronidase, beta-hexosaminidase, pectivamente, de eosinófilos e neutrófilos.
arilsulfatase A A resposta imune é uma rede formada por múltiplas
Proteoglicans células que se comunicam por meio da secreção de cito-
Heparina cinas e de outros mediadores, além da expressão de mo-
Sulfato de condroitina léculas de adesão. As interações célula-célula que levam
Neoformados às alterações brônquicas são complexas, redundantes e se
PAF autoperpetuam. A inflamação crônica das vias aéreas está
Prostaglandinas invariavelmente associada com lesão e reparo da parede
Leucotrienos brônquica, que resultam em alterações estruturais e fun-
Superóxidos cionais conhecidas como remodelamento, destacando-se
Citocinas
a descamação epitelial e a fibrose subepitelial como par-
te do processo16,17.
Os alérgenos são reconhecidos como importantes
agentes indutores de exacerbações agudas de asma e con-
Linfócito B Mastócito tribuem para o início e a persistência da inflamação das
IgE vias aéreas. Oitenta por cento das crianças asmáticas e 40
Sintomas
a 50% dos adultos asmáticos são atópicos18. Os principais
imediatos alérgenos são: ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus,
IL-4 Fatores
Dermatophagoides farinae, Blomia tropicalis), fungos (As-
Perpetuação
quimiotáticos pergillus fumigatus, Alternaria alternata, Penicillium nota-
Linfócito T tum, Cladosporium herbarum), epitélio de animais (cão,
IL-4 IL-5
Eosinófilo gato, cavalo, camundongo), baratas (Blattella germanica,
IL-5 Periplaneta americana), pólens (Lollium perenne).
Na asma, assim como em qualquer doença, há uma
Sintomas interação entre o meio ambiente e o organismo, existin-
IL-4 VLA-4 tardios
VCAM-1 do tanto fatores protetores como predisponentes para o
e crônicos seu desenvolvimento (Tabela II). Uma das hipóteses
Endotélio que tenta explicar o possível aumento da prevalência
das doenças alérgicas nas últimas décadas é a teoria da
■ Figura 1. Resposta imune de perfil TH2. higiene, segundo a qual o ser humano nasceria em um

■ Tabela II. Fatores predisponentes e protetores para o desenvolvimento da asma, ligados ao meio ambiente e ao hospedeiro

Meio ambiente Hospedeiro


Fator predisponente Fator protetor Fator predisponente Fator protetor
Alérgenos — Atopia —
Cigarro — Hiper-reatividade brônquica —
Poluição — Obesidade —
Teoria da higiene — Gênero Gênero
— Aleitamento materno — —
— Ambiente rural — —
Dieta Dieta — —
4 ASMA: ABORDAGEM ALÉRGICA 37

ambiente TH2, que é um perfil de resposta imune asso- pertar noturno regular com chiado ou tosse é um sinto-
ciado a quadros alérgicos. Com o passar dos anos, ex- ma grave, que precisa ser valorizado.
pondo-se a desafios, o organismo também vai desenvol- Quando a asma é alérgica, o paciente costuma quei-
vendo o perfil TH1. Hoje em dia, existiriam menos xar-se de sintomas de rinoconjuntivite alérgica e der-
situações que tenderiam a polarizar o sistema de defesa matite atópica e de suas complicações: coriza, salva de
para este último padrão. Dentre os fatores supostamen- espirros, prurido e congestão nasal, lacrimejamento,
te envolvidos nesta mudança estão saneamento básico, prurido e hiperemia ocular, lesões de pele (eczema),
vacinação, uso de antibióticos, famílias menores (me- prurido cutâneo. A asma não-alérgica também está as-
nor transmissão de infecção entre irmãos) etc. sociada a quadros de rinite não-alérgica.
Existem diferenças entre a asma alérgica e a não
Diagnóstico alérgica que podem ser identificadas na anamnese clíni-
ca. A doença alérgica tende a começar em idades mais
Anamnese clínica precoces, ter evolução mais benigna, estar associada à
exposição aos alérgenos e ser acompanhada de antece-
O quadro típico da asma são crises de broncoespas- dentes pessoais e familiares de enfermidades atópicas.
mo que se manifestam por quatro sintomas principais: No exame físico, dependendo da gravidade da
sibilância, taquidispnéia, tosse e opressão torácica. De- doença do paciente, são observados: taquipnéia, taqui-
pendendo da gravidade da asma, o paciente pode man- cardia, hiper-insuflação do tórax, hiper-ressonância à
ter-se sintomático ou não no período entre as exacerba- percussão do tórax, expiração prolongada e, na auscul-
ções. Na história clínica, é importante caracterizar as ta pulmonar, em diferentes graus, diminuição do mur-
situações responsáveis pelo desencadeamento das cri- múrio vesicular, roncos e sibilos difusos, estertores difu-
ses: contato com alérgenos (asma alérgica), infecções sos inspiratórios e expiratórios. A ausência de sibilos à
respiratórias (principalmente virais e bacterianas), mu- ausculta pode existir em ambos, no quadro leve e nas
danças de temperatura, contato com substâncias irri- crises graves, devido ao insuficiente ou completo colap-
tantes (fumaça de cigarro, perfume, produtos de limpe- so dos brônquios, respectivamente. Durante crises mais
za, entre outras). graves, o paciente pode apresentar ansiedade, agitação,
A asma pode ser classificada segundo sua gravida- diaforese, alterações das funções cerebrais, pulso para-
de, o que depende tanto de dados da anamnese clínica doxal, taquidispnéia (utilização de musculatura acessó-
como dos exames subsidiários (Quadro II). Assim sen- ria com tiragem intercostal e retração de fúrcula, além
do, segundo o consenso da Organização Mundial de de batimento de asa nasal) e cianose.
Saúde “GINA” (Global Initiative for Asthma) e o Con-
senso Brasileiro de Asma, a doença é subdividida em Exames subsidiários
asma intermitente e persistente leve, moderada e gra-
ve1,19. Nessa avaliação, incluem-se os sintomas do pa- Avaliação da função pulmonar
ciente, as atividades físicas, a assiduidade no trabalho, a Medida de pico de fluxo expiratório (PFE)
freqüência de crises, os sintomas noturnos, o uso de O pico de fluxo expiratório é o maior fluxo alcança-
medicação sintomática e as medidas de função pulmo- do com uma manobra expiratória forçada máxima, ini-
nar. Ressalta-se que pacientes com crises infreqüentes, ciada sem hesitação, de uma posição de insuflação má-
mas que coloquem a vida em risco, devem ser classifica- xima. A medida de PFE é dependente do esforço e do
dos como portadores de asma persistente grave e o des- volume pulmonar, sendo essencial a cooperação do in-

■ Quadro II. Classificação da gravidade da asma por dados clínico-laboratoriais antes da introdução da medicação1,19

Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave


Sintomas < 1 vez/semana ! 1 vez/semana Diários, mas Diários e contínuos
e < 1 vez/dia não contínuos
Atividades Em geral, normais Limitação para Prejudicadas Limitação diária
grandes esforços
Crises Ocasionais, breves Infreqüentes Freqüentes Freqüentes e graves
Sintomas noturnos Raros " 2 vezes/mês Ocasionais > 2 vezes/mês Comuns > 1 vez/semana Quase diários
e " 1 vez/semana > 2 vezes/semana
BD para alívio " 1 vez/semana ≥ 2 vezes/semana > 2 vezes/semana ! 2 vezes/dia
e < 2 vezes/dia
PEF ou VEF1 Pré-BD > 80% previsto Pré-BD > 80% previsto Pré-BD entre 60 e 80% Pré-BD < 60% previsto
e variabilidade < 20% e variabilidade entre previsto e variabilidade e variabilidade > 30%
20 e 30% > 30%
38 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

divíduo. Embora a medida seja menos sensível em rela- predispostos, por meio de mecanismos imunológicos ou
ção a espirometria no diagnóstico de broncobstrução, não. Por outro lado, as broncoprovocações não-seletivas
ela apresenta razoável correlação com o volume expira- utilizam-se de substâncias que provocam reação na
tório forçado no primeiro segundo (VEF1). O equipa- maioria dos asmáticos, seja por mecanismos diretos em
mento para medida de PFE é um instrumento que pri- receptores da musculatura lisa brônquica, seja por uma
mariamente registra fluxo (litros/minuto), com diversos ou mais vias intermediárias, incluindo liberação de me-
modelos portáteis20. A variabilidade do PFE sugere o diadores de mastócitos, reflexos neurológicos locais, re-
diagnóstico de asma e pode ser utilizada para classificar flexos neurológicos centrais, entre outras (Quadro III).
a gravidade da doença. É uma ferramenta útil para mo- A broncoprovocação inespecífica é um método
nitorar os pacientes e sua resposta ao tratamento, iden- para avaliar a hiper-reatividade das vias aéreas. A reati-
tificando exacerbações da doença e quantificando suas vidade anormal é reconhecida pela resposta bronco-
gravidades. A medida seriada do PFE também tem gran- constritora exagerada a um agente broncoconstritor,
de aplicação na asma ocupacional. como histamina ou metacolina, ou a um estímulo físi-
co, como exercício ou hiperventilação23. Pacientes com
Espirometria quadros leves de asma podem apresentar prova de fun-
O diagnóstico de asma é eminentemente clínico. Na ção pulmonar normal. Nessas situações, a brocoprovo-
maioria dos casos, pode ser confirmado pela espirome- cação inespecífica auxilia no diagnóstico de asma brôn-
tria, que é um teste fisiológico que mede quanto um in- quica. Também é uma ferramenta valiosa na avaliação
divíduo inala ou exala de volume de ar em função do da asma ocupacional, da gravidade da asma e da respos-
tempo20. Na asma, há uma redução desproporcional do ta ao tratamento. Alguns trabalhos demonstraram que
volume expiratório forçado no primeiro segundo em a hiper-reatividade pode ser considerada um fator de
relação à capacidade vital forçada (VEF1/CVF). Uma risco para o desenvolvimento futuro de asma.
pessoa sem alterações respiratórias expira forçadamen- A reatividade brônquica é um termo que descreve a
te cerca de 80% de sua capacidade vital funcional no habilidade das vias aéreas se estreitarem após uma expo-
primeiro segundo. Isso não ocorre no paciente com sição a agonistas constritores. A hiper-reatividade brôn-
obstrução brônquica. A presença de reversibilidade da quica é um aumento na habilidade para desenvolver essa
obstrução é característica do paciente com asma. resposta, sendo provavelmente uma conseqüência do
Nas curvas fluxo/volume e volume/tempo, a pre- processo inflamatório24. Portanto, consiste em uma res-
sença de curva côncava, o PEF diminuído, a medida de posta aumentada das vias aéreas aos constritores agonis-
VEF1 diminuída e o tempo expiratório prolongado su- tas, necessitando de pequenas concentrações destes para
gerem o diagnóstico de asma. iniciar uma resposta broncoconstritora.
A capacidade vital forçada pode estar normal ou di- Na prática clínica, a broncoprovocação específica
minuída nos casos obstrutivos mais graves ou quando tem indicação na confirmação diagnóstica da etiologia
há distúrbio restritivo associado. alérgica da asma, quando esta é duvidosa. Também tem
A espirometria está indicada no diagnóstico da sido utilizada extensivamente por muitas décadas com
asma, na avaliação da gravidade desta e no acompanha- propósitos de investigação, contribuindo significativa-
mento do curso da doença e da resposta ao tratamento. mente na compreensão da fisiopatologia da asma, no es-
tudo de novas medicações contra a asma e na avaliação
Broncoprovocação dos efeitos da imunoterapia25. Atualmente, com a me-
A broncoprovocação pode ser utilizada para auxi- lhora nas técnicas para testar a função pulmonar, com o
liar no diagnóstico e na monitoração da asma, no diag- advento de nebulizadores que fornecem partículas com
nóstico da asma ocupacional e principalmente em pes- doses reproduzíveis e com boa penetração e deposição
quisas com esta doença21,22. nas vias aéreas inferiores e, ainda, com o desenvolvimen-
Ela pode ser categorizada como seletiva e não-seleti- to de extratos alergênicos padronizados, houve melhora
va. As broncoprovocações seletivas são realizadas com significativa nos métodos de provocação brônquica com
agentes que produzem respostas apenas em indivíduos resultados mais fidedignos.

■ Quadro III. Classificação das provocações brônquicas

Broncoprovocação Mecanismo Agentes


Seletiva (específica) Imunológicos Alérgenos, sensibilizantes de baixo peso molecular
Não-imunológicos Antiinflamatórios
Não seletiva (inespecífica) Diretos Agonistas muscarínicos (acetilcolina, metacolina), histamina, leucotrienos, prostaglandinas
Indiretos Estímulos físicos (exercício, ar frio, hiperventilação), estímulos químicos (AMP, bradicinina,
propranolol)
4 ASMA: ABORDAGEM ALÉRGICA 39

Outros exames
Diagnóstico da etiologia alérgica
Além dos exames já descritos para auxiliar no diag-
Como descrito acima, o diagnóstico da etiologia da nóstico de asma e avaliar a sua gravidade, outros exa-
asma, alérgica ou não-alérgica, inicia-se na anamnese mes podem ser solicitados conforme a hipótese diag-
clínica e pode ser comprovado pela realização de testes nóstica. A fibronasolaringoscopia auxilia no diagnóstico
de pele (epicutâneo – prick test ou intradérmico) que de rinossinusopatias, de refluxo gastroesofágico e de
confirmam a presença de IgE específicas contra os aero- disfunção de pregas vocais. A presença de doença do re-
lérgenos26. Nos pacientes com asma, a elevação do nível fluxo gastroesofágico pode ser avaliada pela endoscopia
sangüíneo da imunoglobulina E (IgE total), embora digestiva alta, pHmetria, manometria, radiografia con-
não confirme, reforça a etiologia alérgica. Embora as trastada e cintilografia. Na suspeita de aspergilose bron-
IgE específicas também possam ser detectadas no soro copulmonar alérgica, deve-se solicitar pesquisa de IgE e
(RAST), prefere-se os testes de pele, caso estes estejam IgG específicas para A. fumigatus e anticorpos precipi-
disponíveis, pois eles são simples, mais sensíveis e de tantes contra A. fumigatus.
menor custo.
Diagnóstico diferencial
Hemograma As duas principais síndromes que fazem parte do
A observação de leucocitose no hemograma pode diagnóstico diferencial da asma são a DPOC (enfisema e
indicar infecção pulmonar associada ou utilização de bronquite crônica) e a ICC, inclusive diversas vezes coe-
corticosteróides sistêmicos. Também é característica a xistindo. Muitas outras doenças podem simular quadros
presença de eosinofilia nesse exame. de asma: apnéia obstrutiva do sono, aspergilose bronco-
pulmonar alérgica, bronquiectasias, bronquiolites, disci-
Oximetria de pulso e gasometria nesia de laringe, disfunção de pregas vocais, doença do
Além da medida do pico de fluxo, a oximetria de refluxo gastroesofágico, doença respiratória crônica do
pulso deve ser realizada nas exacerbações da asma para prematuro, fibrose cística, fístula traqueoesofágica, não-
se aferir sua gravidade. Em crises mais graves, quando coordenação de deglutição, infecções respiratórias vi-
existe a necessidade de se conhecer o nível sangüíneo de rais e bacterianas, malformações, massas hipofaríngeas
CO2, a gasometria arterial está indicada. Em quadros le- e mediastinais, metástases, neoplasias primárias, obs-
ves, observa-se hipóxia e alcalose respiratória e, nos epi- trução mecânica das vias aéreas, síndrome aspirativa,
sódios mais graves, quando ocorre retenção de CO2, síndrome de hiperventilação, síndrome de Loeffler, sín-
acidose respiratória. drome do cílio imóvel, toxocaríase, tromboembolismo
pulmonar, vasculites.
Exames radiológicos
Em pacientes asmáticos não complicados, a radio- Tratamento
grafia simples de tórax é normal na maioria dos indiví- O objetivo do tratamento da asma é controlar a
duos. No restante, a radiografia pode apresentar apri- doença, uma vez que não se pode afirmar sua cura, vi-
sionamento de ar manifestado como hiperinsuflação sando diminuir sua morbidade e mortalidade, conse-
dos pulmões (rebaixamento do diafragma, retificação guindo melhorar a qualidade de vida do paciente. O
de arcos costais, aumento dos espaços intercostais ocu- tratamento pode ser dividido em controle ambiental,
pados pelos campos pulmonares, diminuição da densi- tratamento medicamentoso e imunoterapia.
dade do parênquima pulmonar). Nos quadros crônicos O controle ambiental visa evitar o contato do pa-
persistentes ou nas exacerbações agudas graves, existe ciente com os fatores que causam a doença e desenca-
maior probabilidade da presença de anormalidades ra- deiam as crises, tendo fundamental importância na
diográficas importantes como atelectasias, espessamen- asma alérgica. A imunoterapia pode ser indicada nesse
to da parede brônquica, pneumonia, pneumomediasti- tipo de asma, com o objetivo de induzir, no paciente,
no ou pneumotórax. Na crise asmática, a radiografia de tolerância imune contra os alérgenos pelos quais ele es-
tórax tem importância maior no diagnóstico dos fato- tava sensibilizado. Trabalhos demonstraram que, quan-
res desencadeantes (p. ex., infecção pulmonar) e das do bem indicada, esta modalidade terapêutica é eficaz,
complicações (p. ex., pneumotórax) desta do que da além de interferir na fisiopatogenia da doença. Pode ser
crise propriamente dita. A radiogradia também colabo- realizada por via subcutânea, oral ou sublingual.
ra no diagnóstico diferencial. Em relação aos medicamentos, a preferência da via
A tomografia de seios da face deve ser solicitada na de administração é a inalatória, pela qual é possível ofe-
suspeita de rinossinusopatias associadas, como sinusite recer maior quantidade de medicação ao sítio da infla-
e polipose nasal. A tomografia de tórax é útil, principal- mação com menor chance de efeitos colaterais. O trata-
mente nos casos mais graves, para avaliar a presença de mento medicamentoso baseia-se em:
complicações (bronquiectasias, atelectasias, fibrose etc.) ■ medicações de alívio, de resgate, que atuam nas cri-

e de doenças associadas (síndrome de Churg-Strauss, ses de broncoespasmo, melhorando a limitação do fluxo


aspergilose broncopulmonar alérgica), além de afastar aéreo e os sintomas. O principal exemplo desta classe de
diagnósticos diferenciais. medicamentos são os beta-2 agonistas de ação rápida27.
40 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

Também são utilizados os corticosteróides sistêmicos, an- do predito ou do melhor já obtido pelo paciente, deve-
ticolinérgicos inalatórios e teofilina de curta duração; se introduzir os corticosteróides (0,5 a 1 mg de predni-
■ medicações que controlam a doença a longo pra- solona/kg ou o equivalente). Habitualmente, nas crises
zo, prevenindo novas crises. As drogas de primeira esco- asmáticas moderadas ou graves, preconiza-se a prescri-
lha são os corticosteróides inalatórios que atuam no ção de um ciclo de prednisolona por 5 a 10 dias, come-
processo inflamatório, modificando a evolução da çando com doses de 0,5 a 2 mg/kg, as quais podem ou
doença, com redução de morbidade e mortalidade28. não ser reduzidas progressivamente. Nos casos de mal
Também se destacam neste grupo de medicamentos os asmático, utiliza-se cerca de 4 mg/kg de hidrocortisona
beta-2 agonistas de longa duração, cromoglicato e ne- a cada 4 a 6 horas.
docromil de Na+, antagonistas do leucotrieno, teofilina Em relação ao tratamento de manutenção, após o es-
de liberação lenta, corticosteróides sistêmicos, anti-IgE. tudo GOAL, existe uma tendência de se tentar otimizar
A terapêutica primária de uma crise asmática baseia- ao máximo o tratamento da asma, obtendo-se o contro-
se na administração repetitiva de beta-2 agonistas de cur- le completo da maioria dos pacientes29. Este estudo suge-
ta duração por via inalatória e na introdução precoce de re que os beta-2 agonistas de longa duração auxiliam
corticosteróides sistêmicos, quando necessário. Esse trata- neste controle, diminuindo os sintomas, o número de
mento extra, de resgate, só deve ser descontinuado quan- exacerbações e a necessidade de corticosteróides inalató-
do as medidas da função pulmonar retornarem a valores rios, além de promover a melhora da função pulmonar e
próximos do normal ou a valores próximos dos melhores da qualidade de vida. Entretanto, um trabalho posterior,
já obtidos pelo paciente. Como a recuperação da crise é o SMART, suscitou a possibilidade de existirem efeitos
gradual, a medicação deve ser prescrita por vários dias. adversos com o uso contínuo destas medicações30. Nesta
Os broncodilatadores de escolha são os aerossóis de pesquisa, a administração universal de beta-2 agonistas
beta-2 agonistas de curta duração. Devem ser utilizadas 2 de longa duração esteve associada à maior mortalidade
a 4 doses a cada 20 minutos na primeira hora nas exacer- em pacientes asmáticos da raça negra. Os últimos con-
bações leves e moderadas e de 4 a 10 doses a cada 20 mi- sensos preconizam a associação de corticosteróides ina-
nutos na primeira hora nas exacerbações graves. Ocasio- latórios e beta-2 agonistas de longa duração como uma
nalmente, pode-se utilizar como drogas alternativas, ou das primeiras opções para pacientes com asma modera-
ainda conjuntamente com os primeiros, os anticolinérgi- da e grave, e o uso isolado e contínuo de beta-2 agonis-
cos inalatórios, os beta-2 agonistas de curta duração orais tas de longa duração está contra-indicado. Quando a
e a teofilina de curta duração. Esses últimos medicamen- asma é grave e de etiologia alérgica, é possível se indicar
tos são de segunda linha, pois têm início de ação mais de- a administração de anticorpo anti-IgE. O Quadro IV re-
morado, maior risco de efeitos colaterais e/ou menor po- sume a orientação do consenso “GINA” para o tratamen-
tência. to de controle da asma segundo a gravidade da doença1.
Se após o uso dos broncodilatadores, o PEF não ti- Na última revisão do GINA, preferiu-se classificar o
ver retornado e se mantido nas primeiras 4 horas > 80% paciente com asma de acordo com o controle de sua

■ Quadro IV. Recomendação de medicação para controle da asma de acordo com a gravidade da doença

Gravidade Medicação diária Outras opções


Nível 1 – Intermitente Não há necessidade de medicação Não se aplica
Nível 2 – Persistente leve Glicocorticosteróides inalatórios em dose baixa Teofilina de ação prolongada ou cromonas ou antagonistas
de leucotrienos
Nível 3 – Persistente moderada Glicocorticosteróides inalatórios em dose baixa Glicocorticosteróides inalatórios em dose média mais teofilina
ou média mais beta-2 agonistas inalatórios de ação prolongada, ou glicocorticosteróides inalatórios
de longa duração em dose média mais antagonistas de leucotrienos, ou
glicocorticosteróides inalatórios em dose média mais beta-2
agonistas orais de longa duração, ou glicocorticosteróides
inalatórios em dose alta
Nível 4 – Persistente grave Glicocorticosteróides inalatórios em dose alta Não se aplica
mais beta-2 agonistas inalatórios de longa
duração mais outras drogas conforme
o necessário: teofilina de ação prolongada,
antagonistas de leucotrienos, beta-2
agonistas orais de longa duração,
glicocorticosteróides orais, anti-IgE
Uso de beta-2 agonistas inalatórios de curta duração durante as crises em todos os níveis.
Com o controle da asma por pelo menos 3 meses, a medicação deve ser reduzida.
4 ASMA: ABORDAGEM ALÉRGICA 41

doença (pacientes não-controlados, parcialmente con- – Adultos: 8 mcg/kg SC ou IM.


trolados e controlados)1. Manteve-se o tratamento em – Crianças: 2,5 mcg/kg EV lento.
etapas, utilizando-se a medicação necessária para se – Adultos: 4 mcg/kg EV lento.
atingir o controle total do paciente. – Adultos: 5 a 20 mcg/min EV gota a gota.
■ Fenoterol aerossol: 100 ou 200 mcg/puff.

Asma de difícil controle – Utilizar habitualmente 100 a 200 mcg por vez a
cada 6 horas.
A asma de difícil controle pode ser conceituada ■ Fenoterol solução para nebulização: 1 mL = 20

como asma insuficientemente controlada, apesar de gotas = 5 mg.


uma estratégia terapêutica adequada e ajustada ao nível – Crianças < 7 anos (< 25 kg): 1 gota para cada 3 kg
de gravidade clínica31. Na maioria das vezes, compreen- de peso.
de os pacientes que estão utilizando corticosteróides – Crianças > 7 anos (> 25 kg) e adultos: 8 a 10 gotas.
sistêmicos continuamente há 6 meses ou que estão com ■ Terbutalina turbuhaler: 500 mcg/aspiração.

a doença mal controlada apesar do uso de glicocorticos- – Crianças de 3 a 12 anos: 1 a 2 aspirações.


teróides inalatórios em dose alta mais beta-2 agonistas – Crianças > 12 anos e adultos: 1 a 3 aspirações.
inalatórios de longa duração. As asmas lábeis também ■ Terbutalina solução para inalação: 1 mL = 20

se incluem nesta categoria de asma. gotas = 10 mg.


A asma de difícil controle é um padrão da doença – Crianças: 1 gota para cada 5 kg.
associado à alta morbidade e à maior taxa de mortalida- – Adultos: 4 a 10 gotas, podendo chegar a 20 gotas
de. Embora corresponda a não mais do que 5% de to- nos casos graves.
dos pacientes asmáticos, é responsável por cerca de 50% ■ Terbutalina injetável: 500 mcg na ampola (1 mL).

do custo total da asma. Geralmente tem etiologia não – Adultos: 250 a 500 mcg SC.
alérgica, é de início tardio e predomina no gênero femi- – Crianças: 1/4 a 1/2 da dose dos adultos.
nino. No Ambulatório de Asma do Serviço de Imuno- ■ Epinefrina solução 1:1.000.

logia Clínica e Alergia do HC-FMUSP, padronizou-se – Crianças: 0,01 mL/kg até no máximo 0,25 mL.
um protocolo para o atendimento dos pacientes com – Adultos: 0,3 mL a cada 20 minutos por 3 vezes.
este padrão de asma (Figura 2). 2) Beta-2 agonistas de longa duração:
■ Formoterol (pó seco): 6/12 mcg/aspiração.

Medicamentos – Pode vir associado com corticosteróide inalatório.


1) Beta-2 agonistas de curta duração: Como tem ação rápida e ao mesmo tempo prolongada,
■ Salbutamol (Albuterol) aerossol: 100 mcg/puff. pode ser utilizado nas crises e no tratamento de manu-
■ Habitualmente a criança faz 1 puff e o adulto 2 tenção.
puffs a cada 6 horas. – Dosagem habitual: 6 a 24 mcg a cada 12 horas.
■ Salbutamol solução para nebulização: 1 mL = ■ Salmeterol (aerossol e pó seco): 25/50 mcg/aspi-

20 gotas = 5 mg. ração.


– Crianças: 5 a 20 gotas. – Pode vir associado com corticosteróide inalatório.
– Adultos: 20 a 40 gotas. – Dosagem habitual: 25 a 50 mcg a cada 12 horas.
■ Salbutamol injetável: 500 mcg na ampola. 3) Anticolinérgicos inalatórios:
– Crianças: 10 mcg/kg SC ou IM. ■ Brometo de ipratrópio (aerossol): 20 mcg/puff.

– Crianças > 5 anos e adultos: 2 puffs.


■ Brometo de ipratrópio solução para inalação: 1 mL =

20 gotas = 250 mcg.


Asma de difícil controle – Crianças < 5 anos: 4 a 10 gotas.

Rinossinusite
Confirmar o diagnóstico C
DPV
Controle ambiental O ■ Quadro V. Doses endovenosas de ataque e manutenção da
ABPA
Aderência ao tratamento M aminofilina
Refluxo gastroesofágico
Maneira de utilizar a O
Intolerância aos AINEs
medicação R
Síndrome de Churg-Strauss Dose de ataque Manutenção
Otimizar o tratamento B
Imunodeficiências
Paciente (mg/kg) em 20 min (mg/kg/h)
I
D Crianças até 12 anos 6 1
Avaliação psiquiátrica A
Adolescentes (12 a 16 anos) 5,6 0,6
Resistência aos corticosteróides D
Asma neutrofílica E Adultos ≤ 60 anos 5,6 0,5
Terapias alternativas S Adultos ≥ 60 anos 5,6 0,25
ICC/DPOC 5,6 0,25
■ Figura 2. Protocolo para o atendimento dos pacientes com asma de Hepatopatia 5,6 0,25
difícil controle.
42 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Quadro VI. Doses comparativas dos corticosteróides inalatórios

Dose diária baixa (mcg) Dose diária média (mcg) Dose diária alta (mcg)
Droga Adulto Criança Adulto Criança Adulto Criança
Beclometasona 200 a 500 100 a 200 > 500 a 1.000 > 200 a 400 > 1.000 a 2.000 > 400
Budesonida (pó seco) 200 a 400 100 a 200 > 400 a 800 > 200 a 400 > 800 a 1600 > 400
Budesonida (nebulização) 500 a 1.000 250 a 500 > 1.000 a 2.000 > 500 a 1.000 > 2.000 > 1.000
Flunisolida 500 a 1.000 500 a 750 > 1.000 a 2.000 > 750 a 1.250 > 2.000 > 1.250
Fluticasona 100 a 250 100 a 200 > 250 a 500 > 200 a 500 > 500 a 1.000 > 500
Mometasona 200 a 400 100 a 200 > 400 a 800 > 200 a 400 > 800 a 1.200 > 400
Triancinolona 400 a 1.000 400 a 800 > 1.000 a 2.000 > 800 a 1.200 > 2.000 > 1.200
Ciclesonida 80 a 160 80 a 160 > 160 a 320 > 160 a 320 > 320 a 1.280 > 320

■ Quadro VII. Doses comparativas do efeito antiinflamatório


dor, ou através da broncoprovocação inespecífica, em
dos corticosteróides sistêmicos que encontramos a hiper-reatividade brônquica.
Atualmente, a asma é considerada uma síndrome,
Corticosteróide Efeito antiinflamatório ou ao menos uma doença com diversos fenótipos. Os
Cortisona 0,8 dois principais, com características nítidas e divergen-
Cortisol (hidrocortisona) 1 tes, são a asma alérgica e a não alérgica. Além da classi-
Deflazacort 3,3
ficação segundo sua etiologia, a doença também pode
ser classificada de acordo com sua gravidade e com seu
Prednisona 4
nível de controle.
Prednisolona 4
Em relação à etiologia, a atopia está presente em 50
Metilprednisolona 5 a 80% dos casos de asma. A suspeita de atopia é confir-
Triancinolona 5 mada através da investigação de IgE específica, através
Betametasona 20 a 30 de testes in vivo, como o teste cutâneo de leitura imedia-
Dexametasona 20 a 30 ta, e os testes in vitro.
Comumente, encontramos co-morbidades associa-
das à asma, a mais importante é a rinite, presente em
mais de 80% dos casos. Portanto, devemos investigar
– Crianças > 5 anos: 10 a 20 gotas. eventuais comorbidades principalmente em pacientes
– Adultos: 20 a 40 gotas. com asma grave ou com resposta parcial ao tratamento
4) Xantinas: convencional para a asma.
■ Aminofilina: 10 mL = 240 mg (Quadro V). Após a revisão de 2006 do GINA, os critérios para
5) Corticosteróides: se considerar uma asma controlada passaram a ser mais
■ Inalatórios (Quadro VI). rigorosos: doença assintomáticas (sem sintomas diur-
■ Sistêmicos: nos e principalmente noturnos), sem exacerbações, sem
– Prednisona ou prednisolona (comp. com 5 e 20 necessidade de medicação de resgate, sem restrições de
mg); atividade física, sem efeitos adversos dos medicamentos
– Dose habitual: deve-se tentar manter a mínima utilizados e com testes de função pulmonar normais.
dose possível para que o paciente tenha sintomas e efei- Pelo consenso, no máximo admitem-se dois episódios
tos colaterais mínimos; de sintomas diurnos e/ou uso de medicação de resgate
– Podem ser utilizados outros corticosteróides fa- por duas ocasiões na semana. O tratamento medica-
zendo a equivalência da potência para o acerto das do- mentoso mais eficaz e recomendado pela literatura,
sagens (conforme Quadro VII). para pacientes com asma persistente, é o corticosterói-
de inalatório. Este atua no processo inflamatório, modi-
ficando a evolução da doença, com redução de morbi-
Considerações finais dade e mortalidade por asma.
A asma é uma doença inflamatória crônica de vias
aéreas inferiores que se caracteriza pela presença de sin- Referências bibliográficas
tomas episódicos específicos. Para a confirmação da
1. Global Initiative for Asthma. The National Heart, Lung and Blood Institute
doença é necessário associar-se o quadro clínico à ava- and The World Health Organization. Disponível em: http://www.ginasthma.
liação de função pulmonar. Esta pode ser realizada com.
2. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review
através da espirometria, na qual observamos distúrbio committee of the World Allergy Organization. J Allergy Clin Immunol 2004;
ventilatório obstrutivo com resposta ao broncodilata- 113(5):832-36.
4 ASMA: ABORDAGEM ALÉRGICA 43

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2006; 42(X).
5 Alergia
Alimentar

Ariana Campos Yang


Fabiane Pomiecinski
Fábio Fernandes Morato Castro

nas produzidas na sua deterioração, afetando qualquer


SUMÁRIO
indivíduo que ingere o alimento em quantidade sufi-
Introdução e conceitos, 44
ciente para produzir sintomas. As reações não-tóxicas
Dados epidemiológicos, 44
dependem da suscetibilidade individual e podem ser di-
Etiologia (principais alimentos), 44
vididas em reações imunomediadas (alergia alimentar)
Fisiopatologia, 45 e não-imunomediadas (intolerância alimentar). Atual-
Mecanismo IgE mediado (hipersensibilidade imediata), 45 mente, tem sido sugerido o termo hipersensibilidade
Mecanismo não-IgE mediado, 45 alimentar para abranger tanto as reações imunomedia-
Manifestações clínicas, 45 das, chamadas de hipersensibilidade alimentar alérgica,
Cutâneas, 45 quanto as não-imunomediadas, denominadas hiper-
Gastrintestinais, 45 sensibilidade alimentar não-alérgica.
Respiratórias, 46 A intolerância alimentar pode decorrer de deficiên-
Anafiláticas, 46 cias enzimáticas (intolerância a lactose), reatividade
Diagnóstico, 46 anormal a certas substâncias presentes nos alimentos
Anamnese, 46 (aditivos alimentares) ou mecanismos desconhecidos.
Exame físico, 47 A alergia pode ter mecanismo imune IgE ou não-IgE
Diário alimentar, 47 mediado1. As principais diferenças entre alergia e into-
Pesquisa in vivo da IgE específica (testes cutâneos), 47 lerância alimentar são apresentadas na Tabela I.
Pesquisa in vitro de IgE específica, 47
Dietas de restrição, 47
Provas de provocação oral, 47 Dados epidemiológicos
Tratamento, 47
A prevalência estimada de reações adversas a ali-
Investigar desenvolvimento de tolerância, 48
mentos é de 12 a 20% em adultos2. Entretanto, quando
Novas estratégias de tratamento da alergia alimentar, 48
se considera apenas a prevalência das reações imuno-
Considerações finais, 49
Referências bibliográficas, 49
mediadas, ou seja, de alergia alimentar, a estimativa cai
para aproximadamente 6 a 8% nos lactentes e até 4%
nos adultos, sendo mais prevalente nos atópicos3.
Aproximadamente 35% das crianças com dermati-
Introdução e conceitos te atópica moderada a grave têm piora dos sintomas cu-
tâneos por hipersensibilidade alimentar, e 6% dos as-
O termo alergia alimentar muitas vezes é usado de máticos têm sibilância induzida por alimentos4.
maneira imprópria, sendo importante compreendê-lo
corretamente, pois existem implicações diagnósticas, Etiologia (principais alimentos)
terapêuticas e de prognóstico. A alergia alimentar é ape-
nas um dos tipos de reações adversas a alimentos. Em tese, qualquer alimento pode ser causa de alergia
Reação adversa a alimentos é qualquer resposta anor- alimentar, mas, apesar disso, um pequeno número de ali-
mal do organismo causada pela ingestão de um alimento. mentos é responsável pela maioria das reações alérgicas
As reações adversas a alimentos são inicialmente di- induzidas por alimentos. Nos EUA, leite, ovo, soja, trigo e
vididas em tóxicas e não-tóxicas. As reações tóxicas de- amendoim correspondem a 90% das reações de hiper-
pendem de fatores inerentes ao alimento, como as toxi- sensibilidade em crianças, enquanto peixe, crustáceos,
5 ALERGIA ALIMENTAR 45

■ Tabela I. Principais alimentos e diferenças clínicas entre alergia e intolerância alimentar

Alimentos mais comuns Diferenças clínicas


Alergia alimentar Crianças menores: leite, ovo, soja, trigo e amendoim Início imediato dos sintomas (quando IgE mediado)
(imunomediada) Adolescentes e adultos: peixe, crustáceos, amendoim, Reprodutibilidade; não depende da quantidade
castanhas, frutas e vegetais Raramente há envolvimento de mais de 3 alimentos
em um mesmo indivíduo
Intolerância alimentar Substâncias com ação farmacológica: tiramina (queijos, Intervalo entre a ingestão e o início dos sintomas
(não-imunomediada) vinho tinto); alimentos liberadores de histamina pode ser longo (horas)
(chocolate, morango, tomate, abacaxi, etanol, suínos) Nem sempre os sintomas se reproduzem em
Aditivos alimentares (corantes/conservantes): tartrazina exposições posteriores
(corante amarelo em sucos artificiais, confeitos, bolachas Dependem da quantidade ingerida
e salgados coloridos); metabissulfitos (evita o escurecimento A participação de múltiplos alimentos é mais comum
enzimático dos alimentos, usado nas verduras e batatas de
restaurantes, frutas secas, além de cerveja e vinhos);
benzoato de sódio (comum em bebidas gaseificadas);
glutamato monossódico (realça o sabor dos alimentos,
muito usado na culinária oriental e em temperos prontos)
Lactose: nos indivíduos com deficiência de lactase

amendoim e castanhas correspondem a 85% das reações diadores como histamina, prostaglandinas e leucotrie-
de hipersensibilidade em adolescentes e adultos. No Bra- nos, que são os responsáveis pelas manifestações clíni-
sil, dados sugerem um padrão de sensibilidade semelhan- cas. Estas reações geralmente ocorrem dentro de minu-
te ao norte-americano, porém com a inclusão do milho e tos ou até 2 horas após a ingestão do alimento.
menor ação do amendoim. Tem sido observado um au-
mento nas reações alérgicas a frutas como kiwi e mamão Mecanismo não-IgE mediado
papaia, e a sementes como papoula, gergelim e canola.
As proteínas alergênicas de muitos alimentos têm Geralmente manifestam-se com sintomas gastrintes-
sido identificadas, isoladas, seqüenciadas e clonadas. tinais. São diagnosticadas geralmente pela boa resposta à
Com a identificação de muitas semelhanças a nível mo- eliminação do alérgeno da dieta e algumas doenças ne-
lecular de certas proteínas alergênicas, foi possível com- cessitam de biópsia. Evidências sugerem que estas reações
preender porque certos pacientes alérgicos a pólen apre- sejam mediadas por células (reações de hipersensibilida-
sentavam sintomas orais quando ingeriam determinadas de tipo IV). Embora raras, reações de hipersensibilidade
frutas e vegetais, conhecida como síndrome de alergia tipo II e III também já foram descritas.
oral1. Outro exemplo de reação cruzada ocorre entre o lá- As formas de apresentação clínica de acordo com o
tex e certas frutas ou vegetais, pacientes alérgicos a látex mecanismo são apresentadas na Tabela II.
podem apresentar sintomas quando ingerem banana,
abacate, mamão, manga, kiwi, batata ou tomate2. Manifestações clínicas
Fisiopatologia Cutâneas
A alergia alimentar pode envolver um mecanismo São as mais comuns, sobretudo prurido, urticária e
IgE mediado, não-IgE mediado ou mais que um meca- angioedema, que geralmente ocorrem até 2 horas após
nismo imunológico pode estar envolvido. a ingestão ou o contato com o alimento. Embora seja
comum, a ausência de sintomas cutâneos não exclui a
Mecanismo IgE mediado hipótese de um alimento estar induzindo anafilaxia.
(hipersensibilidade imediata) A exacerbação da dermatite atópica (DA) grave
também é comum, embora a relação causa-efeito não
Em pacientes geneticamente predispostos, a falha no seja tão clara, devido a DA ser uma doença crônica e a
desenvolvimento ou a quebra do mecanismo de tolerân- reação poder ocorrer mais tardiamente.
cia oral resulta em produção excessiva de anticorpos
IgE-específicos para determinado alimento. Após a sen- Gastrintestinais
sibilização com formação da IgE específica, este anticor-
po circula pelo organismo e liga-se a receptores de alta Aparecem em segundo lugar em freqüência nas ma-
afinidade em mastócitos e basófilos. Nos próximos con- nifestações de alergia alimentar. São comuns: náuseas,
tatos com o alérgeno, este une-se ao IgE que se ligou aos vômitos, dor abdominal e diarréia, e estes sintomas po-
mastócitos e basófilos, promovendo a liberação de me- dem ocorrer isoladamente.
46 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Tabela II. Apresentações clínicas e mecanismos de alergia alimentar

IgE Misto IgE + não-IgE Não-IgE

Anafilaxia Dermatite atópica Enteropatias induzidas por proteínas


Urticária Esofagite eosinofílica alérgica Dermatite herpetiforme
Angioedema Gastroenterite eosinofílica alérgica Doença celíaca
Rinoconjuntivite
Broncoespasmo
Síndrome de alergia oral
Dor abdominal
Diarréia
Vômitos
Palpitação
Hipotensão

Na síndrome de alergia oral, ocorre prurido com ou exercício físico sem a ingestão do alimento não causam
sem angioedema dos lábios, da língua e do palato. Eso- anafilaxia nestes pacientes.
fagite e gastroenterite eosinofílica podem ter mecanis-
mo IgE mediado, não-IgE mediado ou ambos, e são ca- Diagnóstico
racterizadas pela infiltração da parede do esôfago,
estômago ou intestino por eosinófilos, e freqüentemen- Anamnese
te, eosinofilia periférica5. A incidência de esofagite eosi-
nofílica parece estar aumentando nos últimos anos em A história clínica é a peça chave da investigação.
crianças e adultos. Os sintomas são semelhantes aos da Questões importantes devem ser levantadas:
doença do refluxo gastroesofágico, mas estes pacientes ■ Quando foi a primeira reação? E a última? A idade

não respondem ao tratamento convencional da doença de início associa-se a maior ou menor freqüência de de-
do refluxo gastroesofágico e apresentam pHmetria nor- terminados alimentos.
mal. Os alimentos mais envolvidos são ovo, leite, soja, ■ Qual a freqüência ou quantas vezes os sintomas se

trigo e milho6. repetiram? Os quadros crônicos são menos freqüentes e


Enteropatias induzidas por proteína acometem relacionam-se com alimentos de ingestão diária.
principalmente lactentes, manifestando-se na maioria ■ Caracterizar a reação: sintomas, duração, gravida-

das vezes por diarréia, com ou sem muco e sangue, ane- de, tratamento necessário.
mia e déficit de crescimento. Estes sinais e sintomas ge- ■ Qual(is) são o(s) alimento(s) suspeito(s)? Esta sus-

ralmente desaparecem até o 2o ano de vida, e o princi- peita geralmente é mais fácil quando os sintomas são
pal alimento envolvido é o leite de vaca7. intermitentes e esporádicos, porém, a identificação do
alimento suspeito pode necessitar do auxílio do diário
Respiratórias alimentar.
■ A quantidade de alimento ingerida influencia no

Sintomas respiratórios isolados como manifestação aparecimento dos sintomas? Diferente da alergia, na in-
de alergia alimentar são raros. Os sintomas incluem co- tolerância, geralmente, os sintomas são dependentes da
riza, prurido nasal, broncoespasmo e edema de laringe. quantidade ingerida.
■ Sempre que o alimento é ingerido desencadeia a

Anafiláticas reação? A reprodutibilidade é uma marca sempre pre-


sente nas reações alérgicas.
Os alimentos são causas comuns de anafilaxia. Os ■ Os sintomas já aconteceram sem a ingestão do ali-

pacientes podem apresentar manifestações cutâneas, mento? O fato da manifestação clínica acontecer sem a
respiratórias, gastrintestinais ou cardiovasculares, como exposição ao alimento alerta para a possibilidade de ha-
hipotensão, síncope, arritmias e choque. ver outro fator etiológico.
Anafilaxia induzida por alimento dependente de ■ Qual o tempo entre a ingestão e o início dos sinto-

exercício é uma síndrome em que os sintomas somente mas? Nas reações mediadas por IgE, os sintomas têm iní-
ocorrem se determinado alimento é ingerido 2 a 6 ho- cio imediato (minutos a cerca de 2 horas), enquanto na
ras antes do exercício físico. O alimento isolado ou o alergia alimentar não-IgE mediada podem ocorrer mais
5 ALERGIA ALIMENTAR 47

tardiamente (horas a dias), e na intolerância o intervalo veis de IgE específica para cada alimento com a maior
é variável, mas em geral não passa de algumas horas. possibilidade de reatividade clínica4,8.
■ Existem situações associadas (exercício, uso de me-

dicação)? Dietas de restrição

Exame físico As dietas de restrição consistem na exclusão sistemá-


tica do(s) alimento(s) identificado(s) através da anamne-
Deve-se dar atenção aos sinais de atopia, estado nu- se e/ou diário alimentar, e na observação de sua correla-
tricional e sinais de outras doenças não-alérgicas. ção com a melhora clínica. A dieta de exclusão, como
instrumento diagnóstico, não deve se estender além do
Diário alimentar tempo mínimo necessário, para evitar comprometimen-
to do estado nutricional. Geralmente, um período de 2 a
É usado como um método auxiliar da anamnese, 4 semanas é suficiente para evidenciar melhora sintomá-
quando não for possível identificar um alimento sus- tica; excepcionalmente, como nas gastroenteropatias
peito, sobretudo na dermatite atópica e na esofagite eo- alérgicas, pode ser necessário um tempo maior de dieta
sinofílica. Pede-se a realização do diário alimentar por (até 8 semanas). As dietas devem ser cuidadosamente
pelo menos 2 semanas, registrando-se todos os alimen- planejadas para a adequação nutricional, evitando-se
tos ingeridos e a data dos sintomas (dia e hora). aquelas extremamente restritivas; o objetivo é excluir o
mínimo de alimentos. Em caso de melhora clínica, man-
Pesquisa in vivo da IgE específica tém-se a restrição e avalia-se a necessidade de reintrodu-
(testes cutâneos) ção ou provocação oral para comprovar a causalidade.

Os testes cutâneos de leitura imediata representam Provas de provocação oral


um método rápido para avaliar a sensibilização a alimen-
tos específicos. A técnica escolhida é a puntura (prick Consistem na administração fracionada do alimento
test), visto que os testes intradérmicos com alimentos são suspeito, em doses crescentes, sob supervisão médica.
contra-indicados pelo risco de reações graves. Conside- São considerados positivos quando reproduzem os sinto-
ra-se o teste positivo quando o alérgeno alimentar gera mas relatados na anamnese. A escolha do alimento para
uma pápula pelo menos 3 mm maior que o controle ne- realização da provocação oral é determinada pela histó-
gativo. Outra alternativa é realizar o prick to prick com ria, pela pesquisa da IgE específica in vivo ou in vitro, ou
alimento fresco, indicado para frutas e vegetais em razão pela dieta de restrição. A quantidade de alimento, o inter-
da maior sensibilidade. O valor preditivo negativo dos valo da doses e o tempo de observação são determinados
testes cutâneos é maior que 95% e, portanto, resultados pela história do paciente. Representam procedimentos de
negativos contribuem muito para afastar a possibilidade risco, em razão da possibilidade de manifestações clínicas
de alergia alimentar, enquanto testes positivos geralmen- graves. Portanto, devem ser sempre realizados por um
te apenas sugerem alergia clínica (apresentam até 50% de médico treinado, dispondo de equipamentos e medica-
falso-positivos). Em algumas situações, resultados positi- ção para tratamento de emergência.
vos são aceitos como confirmatórios, quando combina- A provocação oral pode ser aberta, simples cego ou
dos a uma história clara e recente de anafilaxia. duplo cego (controlado com placebo). Esta última forma é
considerada padrão de referência para o diagnóstico, pois,
Pesquisa in vitro de IgE específica neste teste, paciente e médico não sabem se o que está sen-
do oferecido contém o alimento suspeito ou o placebo, re-
A avaliação qualitativa da presença de IgE específi- duzindo a chance de interferências psicológicas. Geral-
ca por meio do RAST (Radioallergosorbent test) vem mente são utilizados alimentos liofilizados envoltos em
perdendo espaço para métodos quantitativos, pois estes uma cápsula ou disfarçados com outros alimentos9. Os in-
mostram melhor acurácia. Apesar da menor sensibili- divíduos com história de anafilaxia grave somente devem
dade e do maior custo quando comparada aos testes cu- ser submetidos a provas de provocação quando a anamne-
tâneos, a pesquisa de IgE específica in vitro apresenta al- se e os exames complementares são pouco consistentes ou
gumas vantagens, como a possibilidade de realização insuficientes para revelar a correlação do alimento com o
em pacientes com dermografismo ou com lesões exten- quadro clínico. Na alergia alimentar, o envolvimento de
sas de pele (p. ex., dermatite atópica), não envolve risco múltiplos alimentos é raro, e, se suspeitado, precisa de con-
de reação e dispensa a interrupção dos anti-histamíni- firmação através desta prova, conhecida como DBPCFC
cos. Os resultados são expressos em 6 classes e valoriza- (double-blind, placebo-controlled food challenge).
dos como positivos a partir da classe 2. A positividade
não confirma o diagnóstico, mas reforça a hipótese clí- Tratamento
nica e orienta a escolha do(s) alimento(s) posterior-
mente avaliado(s) por meio de dieta de restrição ou O alimento deve ser excluído totalmente da dieta,
prova de provocação. Tem-se tentado correlacionar ní- enfatizando a necessidade de estar alerta para o risco de
48 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

exposição acidental. A exclusão do alimento envolve Investigar desenvolvimento de tolerância


obrigatoriamente a restrição de qualquer fonte alimen-
tar que contenha a proteína alergênica. O paciente deve As alergias alimentares a leite de vaca, ovo, trigo e
ser orientado para realizar leitura de rótulos, evitar si- soja geralmente apresentam desenvolvimento de tole-
tuações de alto risco (p. ex., buffets) e reconhecer preco- rância até os 5 anos de idade. Por outro lado, as alergias
cemente os sintomas alérgicos10,11. a castanhas, amendoim e frutos do mar tendem a ser
O paciente também deve ser orientado a evitar ali- persistentes. O diagnóstico de tolerância pode ser feito
mentos que apresentem reatividade cruzada com o ali- questionando-se sempre sobre surgimento ou não de
mento ao qual ele é alérgico. Por exemplo, na alergia a lei- sintomas nos “escapes” da dieta, ou pela reintrodução
te de vaca, o leite de cabra tem 90% de chance de reação periódica do alimento por meio da provocação oral.
cruzada e, portanto, deve ser evitado como substituto.
A restrição de alimentos como leite, ovo e trigo en- Novas estratégias de tratamento
volve o risco de déficit nutricional e, dessa forma, torna da alergia alimentar
necessária a orientação nutricional adequada. A suple-
mentação de vitaminas e cálcio pode ser necessária. Na imunoterapia convencional, o risco de eventos
Quanto mais alimentos forem restritos, maior o risco adversos foi considerado inaceitável13. O uso de alérge-
do comprometimento nutricional. nos modificados é uma das alternativas exploradas para
Anti-histamínicos podem melhorar sintomas cutâ- tentar diminuir os efeitos adversos associados a imuno-
neos IgE mediados, mas não bloqueiam reações sistê- terapia.
micas. O medicamento-chave no tratamento de uma Alguns estudos demonstraram que a imunoterapia
reação alérgica alimentar do tipo anafilática é a adrena- com extrato de pólen para rinite foi eficaz no controle
lina, na dose de 0,3 a 0,5 mL de solução 1:1.000 por via de sintomas de alergia alimentar a frutas, por existir
intramuscular. Deve ser prescrito e orientado o uso de reação cruzada entre alguns pólens e frutas14,15.
adrenalina para auto-injeção para os pacientes que te- O anticorpo monoclonal anti-IgE (omalizumabe)
nham risco de anafilaxia induzida por alimento12. constitui uma promessa para o futuro tratamento da

Identificação do alimento suspeito


(História ou diário alimentar)

Pesquisa de IgE específica

– +

Diagnóstico pouco provável Dieta de restrição

– +

Diagnóstico pouco provável Prova de provocação oral

– +

Diagnóstico pouco provável Diagnóstico confirmado

■ Algoritmo 1. Diagnóstico de alergia alimentar IgE mediada.


5 ALERGIA ALIMENTAR 49

alergia alimentar, pois poderia reduzir temporariamen- cia, além das novas estratégias que ainda estão sendo es-
te as reações alérgicas para que a imunoterapia conven- tudadas.
cional possa ser realizada com menor risco de reações
graves, ou mesmo aumentar o limiar de tolerância a Referências bibliográficas
possíveis exposições acidentais16.
1. Sampson HA. Food allergy. Part 1: immunopathogenesis and clinical disorders.
J Allergy Clin Immunol 1999; 103:717-28.
Considerações finais 2. Crespo JF, Rodriguez J. Food allergy in adulthood. Review article. Allergy 2003;
58:98-113.
3. Sampson HA. Food allergy. Part 2: Diagnosis and management. J Allergy Clin
Muitos pacientes acreditam serem alérgicos a deter- Immunol 1999; 103:981-9.
minado alimento, mas poucos realmente são alérgicos 4. Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;
113(5):805-19.
(até 6% das crianças e 4% dos adultos). Uma avaliação 5. Rothemberg ME. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID). J Allergy Clin
cuidadosa deve ser realizada antes da exclusão de um Immunol 2004; 113:11-28.
6. Spergel JM, Andrews T, Brown-Whitehorn TF, Beausoleil JL, Liacouras CA.
alimento da dieta, pois isso pode levar a um déficit nu- Treatment of eosinophilic esophagitis with specific food elimination diet direc-
tricional para o paciente. ted by a combination of skin prick and patch tests. Ann Allergy Asthma Immu-
Para avaliação do paciente que refere ter apresenta- nol 2005; 95:336-43.
7. Heine RG. Pathophysiology, diagnosis and treatment of food protein-induced
do uma reação adversa a determinado alimento, inicial- gastrointestinal diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4(3):221-9.
mente deve-se procurar diferenciar entre intolerância e 8. Poulsen LK. In-vitro diagnosis: serum-based methods used for risk assessment
of allergenic food. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1:249-54.
alergia alimentar (Tabela I). 9. Helm RM. Food allergy: in-vivo diagnostics including challenge. Curr Opin Al-
A alergia alimentar pode ter mecanismo IgE media- lergy Clin Immunol 2001; 1:255-9.
10. Sicherer SH, Teuber S. Current approach to the diagnosis and management of
do, não-IgE mediado ou ambos, e as manifestações clí- adverse reactions to foods. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:1146-50.
nicas variam de acordo com o mecanismo envolvido 11. Sicherer SH, Leung DYM. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and
(Tabela II). hypersensitivity reactions to food, drugs, and insects. J Allergy Clin Immunol
2005; 116:153-63.
São instrumentos diagnósticos: anamnese, exame 12. Simons FER. First-aid treatment of anaphylaxis to food: focus on epinephrine.
físico, diário alimentar, pesquisa de IgE específica in J Allergy Clin Immunol 2004; 113:837-44.
13. Nelson HS, Larr J, Rule R, Bock A, Leung D. Treatment of anaphylactic sensiti-
vivo ou in vitro, dietas de restrição e provas de provoca- vity to peanuts by immunotherapy with injections of aqueous peanut extract. J
ção oral. A prova de provocação oral duplo-cego, place- Allegy Clin Immunol 1997; 99:744-51.
14. Asero R. Effects of birch pollen-specific immunotherapy on apple allergy in
bo-controlada, é considerada padrão de referência para birch pollen-hipersensitive patients. Clin Exp Allergy 1998; 28:1368-73.
o diagnóstico. 15. Bolhaar STHP, Tiemessen MM, Zuidmeer L, Van Leeuwen A, Hoffmann-Som-
mergruber, Bruijnzeel-Koomen CAFM et al. Efficacy of birch pollen immuno-
O tratamento inclui restrição alimentar efetiva, therapy on cross-reactive food allergy confirmed by skin tests and double-blind
promoção de aporte nutricional adequado, orientação food challenges. Clin Exp Allergy 2004; 34:761-9.
para reconhecimento e tratamento precoce de reações 16. Leung DYM, Sampson HA, Yunginger JW, Burks AW, Schneider L, Wortel CH et
al. Effect of anti-IgE therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003;
alérgicas, investigação do desenvolvimento de tolerân- 348:986-93.
6 Dermatite
Atópica

Ariana Campos Yang


Letícia Chaves Rocha
Fábio Fernandes Morato Castro

SUMÁRIO Dados epidemiológicos

Introdução, 50
A DA acomete indivíduos de todas as idades; porém
Dados epidemiológicos, 50 é mais freqüente na infância. Cerca de 85% dos casos
Etiopatogenia, 50 têm início antes dos 5 anos1.
Quadro clínico, 51 A evolução tende a ser benigna, sendo que a maior
História clínica, 51 parte dos pacientes com formas leves da doença evolui
Exame clínico, 51 para a remissão do quadro até a adolescência. Entretan-
Diagnóstico, 51 to, estudos evolutivos têm demonstrado que a persistên-
Exames complementares, 52 cia da DA durante a vida adulta está relacionada à idade
Diagnóstico diferencial, 52 de início e à gravidade dos sintomas; quanto mais preco-
Complicações, 52 ce e/ou grave a doença, mais duradoura ela será2.
Tratamento, 53 A DA, em geral, é a primeira manifestação de ato-
Hidratação, 53 pia. Com freqüência, precede ou está associada a outras
Corticoterapia, 53 doenças atópicas, como asma e rinoconjuntivite alérgi-
Anti-histamínicos, 54 cas, em um processo conhecido como marcha atópica.
Imunomoduladores tópicos, 54 Cerca de 45% das crianças com dermatite atópica no
Imunossupressores sistêmicos, 54 início da vida apresentam asma em uma idade mais
Antimicrobianos, 55
avançada.
Fototerapia, 55
A prevalência de DA vem aumentando nas últimas
Anti-sépticos, 55
décadas, sobretudo nas grandes cidades de países indus-
Imunoterapia, 55
trializados, chegando a acometer 10 a 20% das crianças
Probióticos, 55
em idade escolar e 1 a 3% dos adultos3. No Brasil, os da-
Dietas de restrição alimentar, 55
Considerações finais, 55
dos da primeira fase do International Study of Asthma
Referências bibliográficas, 55
and Allergies in Childhood (ISAAC) revelaram a preva-
lência de diagnóstico médico de DA entre 10 (Curitiba) e
14% (São Paulo)4. Há uma maior prevalência no sexo
masculino durante a infância, o que se inverte na idade
Introdução adulta. Famílias com nível socioeconômico mais elevado
também apresentam maior incidência. Não está estabele-
A dermatite atópica (DA), também conhecida cido se há diferenças étnicas.
como eczema atópico, é uma doença inflamatória crô-
nica da pele. Caracteriza-se por prurido intenso, pele Etiopatogenia
seca, lesões eczematosas, escoriações e liquenificação de
distribuição típica conforme a faixa etária, associados à A DA é uma doença complexa, cuja patogênese não
maior suscetibilidade a infecções cutâneas. Seu curso é está totalmente esclarecida. Sua expressão clínica ba-
crônico e recidivante, com períodos de exacerbação e seia-se na interação de fatores genéticos e ambientais,
remissão. Trata-se de uma condição potencialmente de- induzindo disfunções imunes e da barreira epidérmica.
bilitante, que pode comprometer a qualidade de vida A alergia desempenha um papel fundamental na fi-
dos portadores e de seus familiares. siopatologia da maior parte dos casos de DA, que é clas-
6 DERMATITE ATÓPICA 51

sificada como extrínseca ou alérgica na presença de sen- ritabilidade. A xerose (pele seca) é uma característica
sibilização a alérgenos do meio ambiente, níveis eleva- comum da doença e está relacionada a anormalidades
dos de IgE e história familiar de atopia, correspondendo na barreira cutânea.
a 70 a 80% dos portadores da doença; na ausência des- O eczema, a principal manifestação clínica da doen-
sas características, é classificada como intrínseca ou não- ça, pode apresentar-se de forma aguda, com predomínio
alérgica, sendo menos freqüente e de início mais tardio3. de eritema, edema, vesículas e exsudação; de forma suba-
Estudos epidemiológicos evidenciam a contribui- guda, com lesões mais secas, eritema e descamação; ou de
ção da genética na expressão de DA. Em gêmeos mono- forma crônica, com liquenificação e alterações pigmenta-
zigóticos, há concordância de 85% da doença, em com- res. A distribuição varia de acordo com a idade. No entan-
paração a 21% nos gêmeos dizigóticos. Os estudos to, um paciente pode apresentar lesões dos três estágios.
apontam que diversos genes podem estar envolvidos na
patogênese da doença, em diferentes cromossomos, Exame clínico
como 5q31-33, 3q21, 1q21 e 17q253. A presença de ato-
pia nos familiares representa um fator de risco maior As lesões decorrentes da DA apresentam uma dis-
para o aparecimento da DA, assim como de outras tribuição muita característica conforme a idade. Na fase
doenças atópicas. infantil (até os 2 anos), há o predomínio de lesões agu-
A fisiopatologia do prurido também não está muito das na face e nas superfícies extensoras dos membros.
esclarecida; sabe-se que, além da histamina, outros me- Na fase pré-puberal (2 aos 12 anos), as lesões, em geral,
diadores liberados pelos mastócitos participam do pro- são subagudas e localizam-se, preferencialmente, nas
cesso. Em geral, o prurido ocorre em crises desencadea- dobras flexoras e no pescoço. Na fase adulta (a partir
das por inúmeros fatores, como sudorese, contato com dos 12 anos), predominam as lesões crônicas, que ten-
irritantes, alérgenos e estresse. dem a afetar as superfícies flexoras, o pescoço e a região
A pele demonstra alterações quantitativas e qualita- periorbital, sendo comum o acometimento das mãos.
tivas na composição de lípides, que resultam em disfun- Os pacientes também podem apresentar uma varie-
ção da barreira cutânea, com maior perda transepidér- dade de sinais, chamados estigmas atópicos, como hi-
mica de água, ressecamento e suscetibilidade aumentada perlinearidade palmar, prega de Dennie-Morgan (se-
a irritantes (hiper-reatividade cutânea). A diminuição gunda prega infra-orbital), queratose pilar, sinal de
das ceramidas e a produção inadequada de ácidos graxos Hertog (rarefação lateral das sobrancelhas) e ictiose.
aumentam a permeabilidade cutânea a antígenos e irri- Os fatores desencadeantes das exacerbações da
tantes, favorecem a proliferação bacteriana e contri- doença variam de um paciente para outro. Portanto, é
buem para a redução do limiar de prurido, o que torna importante proceder uma avaliação individualizada, vis-
a pele hiper-reativa a estímulos inespecíficos5. to que isso possibilita, posteriormente, a adoção de uma
As alergias alimentares desempenham um papel na conduta mais eficaz. Os desencadeantes mais envolvidos
etiopatogenia de um subgrupo de pacientes com DA, em na piora da pele estão apresentados no Quadro I.
particular crianças com quadros graves e persistentes.
Pacientes com doença refratária ao tratamento conven- Diagnóstico
cional, que praticamente não entram em períodos dura-
douros de remissão, devem ser avaliados para a possibi- O diagnóstico é essencialmente clínico, visto que
lidade de alergia alimentar associada6. não há achados laboratoriais ou histopatológicos especí-
Recentemente, com os avanços da biologia molecu- ficos da doença. Os critérios de Hanifin & Rajka são os
lar, foi possível identificar similaridades entre antígenos mais utilizados (Quadro II). A presença de três critérios
ambientais e proteínas humanas, explicando, assim, a maiores e três menores é necessária para o diagnóstico.
base da auto-reatividade IgE na imunopatogênese da DA. A doença manifesta-se em um amplo espectro de
Dessa forma, a resposta imune deflagrada inicialmente gravidade, desde a presença de poucos sinais e sintomas
por alérgenos ambientais pode ser mantida por antíge- leves até quadros persistentes e exuberantes. A DA é clas-
nos próprios, sobretudo nas formas graves da doença7. sificada como leve, moderada e grave, conforme, basica-

Quadro clínico
■ Quadro I. Fatores desencadeantes da dermatite atópica
Clinicamente, os pacientes com DA podem apresen-
tar desde formas leves e localizadas, com crises frustas, até Alérgenos ambientais Ácaros da poeira domiciliar, fungos e
acometimento cutâneo grave, disseminado e resistente. epitélios de animais (cão e gato)
Alérgenos alimentares Leite, ovo, trigo, soja, peixe e crustáceos
História clínica Agentes infecciosos Staphylococcus aureus e Malassezia spp
Fatores irritantes Sabões, detergentes, tecidos sintéticos (lã),
O prurido costuma ser intenso e, na sua ausência,
suor e temperaturas extremas
está excluído o diagnóstico de DA. Além das escoria-
Fatores psicológicos Estresse
ções, o prurido pode resultar em distúrbio do sono e ir-
52 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Quadro II. Critérios diagnósticos de Hanifin & Rajka, modificado


rica) dos anticorpos IgE específicos (RAST). Embora seja
menos sensível do que os testes cutâneos para a maioria
Critérios clínicos maiores
dos alérgenos, apresenta como vantagens o fato de não so-
Prurido frer alteração pelo uso de antihistamínicos e de poder ser
Morfologia e distribuição típica das lesões realizado independentemente da gravidade e extensão das
Dermatite crônica e recidivante lesões de pele. Atualmente, utilizam-se métodos quantita-
História pessoal ou familiar de atopia tivos para essa dosagem, visto que apresentam maior sen-
Critérios clínicos menores sibilidade e especificidade (CAPsystem). Assim como os
Xerose testes cutâneos, os in vitro não indicam, necessariamente,
Prega de Dennie-Morgan alergia, uma vez que dependem da correlação clínica.
Sinal de Hertog
Os testes de contato para a atopia (Atopy Patch Test
Queratose pilar
Pitiríase alba
– APT) são utilizados para a identificação de fatores de-
Dermografismo branco sencadeantes de lesões eczematosas, como alérgenos de
Hiperlinearidade palmar ácaros, de animais, de fungos, de pólens e de alimentos.
Queilite O APT consiste na aplicação epicutânea dos alérgenos
Início precoce da doença suspeitos, por meio de um dispositivo que permanece em
Tendência a infecções cutâneas contato contínuo por 48 horas; a leitura é realizada 48, 72
Prurido ao suor
Aumento da IgE sérica total
e até 96 horas após a oclusão. Ainda são pouco utilizados
Ceratocone na prática clínica, visto que algumas questões quanto à
Catarata padronização dos extratos não foram solucionadas.
A biópsia de pele é dispensável na maioria dos casos,
tendo em vista que as alterações encontradas (hiperque-
ratose, acantose e espongiose) são comuns ao eczema de
mente, a intensidade do prurido e a área corporal acome- qualquer etiologia. A sua indicação pode ser importan-
tida. Diversos autores tentaram sistematizar essa classifi- te, em casos selecionados, para auxílio no diagnóstico
cação, mas os mais utilizados para fins de pesquisa são o diferencial.
Eczema Area and Severity Index (EASI) e o Scoring Atopic
Dermatitis (SCORAD), sendo que este último se diferen- Diagnóstico diferencial
cia por avaliar o prurido e a perda de sono, além da gra-
vidade e da extensão das lesões cutâneas. O diagnóstico diferencial é extenso, em decorrência
das características inespecíficas das lesões, sendo os mais
Exames complementares freqüentes: dermatite seborréica, psoríase, dermatite de
contato, escabiose, neurodermatite, dermatofitoses e até
Aproximadamente 80% dos pacientes apresentam algumas formas de linfoma cutâneo. Algumas imunode-
eosinofilia no sangue periférico e IgE total elevada. En- ficiências, como a síndrome de Wiskott-Aldrich e a sín-
tretanto, esses achados são inespecíficos. drome de hiper IgE, apresentam lesões cutâneas seme-
Os testes cutâneos de leitura imediata, conhecidos lhantes às da DA.
como prick test, são utilizados com o objetivo de identifi-
car a presença de anticorpos IgE específicos para os alér- Complicações
genos que podem estar envolvidos na exacerbação dos
sintomas da doença e, dessa forma, orientar a conduta te- As complicações da DA são, na sua maioria, ineren-
rapêutica. Eles são realizados pela aplicação de uma gota tes ao tratamento ou decorrentes da agressão à pele se-
do extrato de aeroalérgenos e/ou alimentos sobre a su- cundária ao prurido ou da suscetibilidade à infecção.
perfície volar do antebraço; em seguida, realiza-se a pun- As infecções estafilocócicas e estreptocócicas são
tura epidérmica. A leitura do teste é realizada após 15 mi- freqüentes e estão associadas à piora do eczema. Nem
nutos; o teste é considerado positivo se houver formação sempre se apresentam de forma evidente com lesões de
de pápula superior ou igual a 3 mm de diâmetro. Dentre impetigo ou como foliculite; eventualmente, manifes-
os aeroalérgenos, destacam-se os ácaros da poeira domi- tam-se apenas com eritema generalizado de difícil con-
ciliar, os fungos e os epitélios de animais (cão e gato), en- trole. A colonização pelo Staphylococcus aureus é muito
quanto os alimentos mais envolvidos são o leite de vaca, freqüente nos pacientes com DA, sendo encontrado em
o ovo, o trigo, a soja, o peixe e os crustáceos. Os testes cu- quantidades aumentadas em mais de 90% das lesões
tâneos têm valor preditivo negativo de 90%; porém seu cutâneas. O S. aureus pode exacerbar a inflamação cu-
valor preditivo positivo é de apenas 50%, em decorrência tânea por meio da secreção de superantígenos que esti-
dos freqüentes resultados falso-positivos. Por essa razão, mulam linfócitos T e macrófagos3,9,10.
a relevância dos resultados deve ser avaliada com base na As infecções virais (em especial o herpes simples e
história clínica e/ou provocação8. o molusco contagioso) e fúngicas também são freqüen-
A sensibilização aos aeroalérgenos e/ou alimentos tes. O papel das leveduras do gênero Malassezia tem
também pode ser documentada pela dosagem in vitro (sé- sido estudado com interesse particular, uma vez que
6 DERMATITE ATÓPICA 53

muitos pacientes apresentam anticorpos IgE específicos barreira cutânea. Está baseada no uso diário e freqüente
contra esse fungo, em especial os portadores de lesões de emolientes. Deve ser realizada logo após o banho e re-
na cabeça e no pescoço; o tratamento antifúngico pode petida quando necessário. O hidratante ideal deve com-
resultar em melhora das lesões3,9,11. binar boa capacidade de hidratação com ausência de ir-
Complicações oculares (úlceras de córnea, cerato- ritabilidade. Devem-se evitar formulações perfumadas e
cone e catarata) são relatadas, principalmente, nas ma- com concentração de uréia ou lactato de amônio acima
nifestações graves da DA. de 5%, visto que podem provocar ardor. Os hidratantes
mais recomendados são os petrolatos, que podem ser as-
Tratamento sociados aos óleos ricos em ácidos graxos essenciais
(amêndoas, 5%; uva, 5%; boragem, 1 a 3%; ou prímula,
O tratamento da DA envolve uma série de ações di- 1 a 3%). Produtos com novos conceitos mimetizam a
recionadas, basicamente, ao controle do prurido, da xe- constituição e a arquitetura dos lípides naturais da pele,
rose e da inflamação. O Algoritmo 1 esquematiza essas melhorando a capacidade e o tempo de hidratação.
ações, que devem ser seguidas em conjunto com as me-
didas gerais (Quadro III)12. Corticoterapia

Hidratação O corticosteróide tópico ainda é a medicação mais


utilizada para o tratamento das exacerbações da DA, vis-
A hidratação da pele é fundamental na abordagem to que apresenta eficácia elevada, embora não seja isento
clínica da DA para reparar as alterações na função de de efeitos colaterais. Seu uso está indicado quando o pa-

Avaliação inicial da história da doença, extensão e gravidade

Hidratantes, orientação

Controle agudo do prurido Terapia adjuvante


e da inflamação
Remissão dos sinais surto • Controle dos fatores
e sintomas • Corticosteróides tópicos ou desencadeantes
• Inibidores da calcineurina tópicos • Infecções bacterianas:
(pimecrolimo ou tacrolimo) antibióticos tópicos ou orais
• Infecções virais: antivirais
• Intervenções psicológicas
• Anti-histamínicos
Terapia de manutenção
Para doença persistente ou com
recorrências freqüentes
• Ao mínimo sinal de recorrência,
utilizar inibidores da calcineurina
tópicos para prevenir a progressão
da doença
• Manutenção a longo prazo com uso
de inibidores da calcineurina
• Uso intermitente de corticosteróides
tópicos

Doença refratária grave


• Fototerapia
• Corticosteróides tópicos
potentes
• Ciclosporina
• Metotrexato
• Corticosteróides orais
• Azatioprina
• Psicoterapia

■ Algoritmo 1. Algoritmo do tratamento adaptado. Fonte: Ellis C, Luger T. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD
II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003; 148(Suppl 63):3-10.
54 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Quadro III. Medidas para o controle da dermatite atópica


administradas por períodos curtos. O uso de corticoste-
róides de depósito está contra-indicado.
Medidas gerais
Cuidados com o banho Anti-histamínicos
– Realizar banhos rápidos e com água morna
– Evitar o uso de sabonetes, escolher os neutros O prurido, quando refratário às medidas gerais e de
– Enxugar-se sem esfregar a pele hidratação, pode ser tratado com anti-histamínicos. Os de
– Usar hidratante logo após o banho, com a pele ainda úmida primeira geração (hidroxizina, difenidramina e clemasti-
Exposição aos alérgenos na) são mais eficazes para o controle do prurido. Entre-
– Controlar o ambiente (evitar tapetes, cortinas, bichos de pelúcia, tanto, o uso prolongado está relacionado à taquifilaxia e
cobertores de lã e animais domésticos; fazer a limpeza com pano pode causar sonolência, gerando dificuldades no aprendi-
úmido diariamente; forrar colchões e travesseiro com um tecido zado escolar e na capacidade de trabalhar e dirigir. Nesses
impermeável aos ácaros)
– Excluir alimentos da dieta apenas após a confirmação diagnóstica
casos, pode-se tentar os anti-histamínicos não-sedativos
(fexofenadina, cetirizina e loratadina). Os anti-histamíni-
Irritantes
– Evitar sabões e detergentes (enxaguar bem as roupas)
cos tópicos não apresentam benefício no manejo das le-
– Evitar roupas de lã e sintéticas, preferir as de algodão sões de DA e existe a possibilidade de sensibilização.
– Evitar altas temperaturas ou frio intenso
Controle emocional Imunomoduladores tópicos
– Praticar atividades de lazer
– Evitar o estresse Recentemente, desenvolveu-se uma classe de imuno-
– Realizar psicoterapia, se necessário moduladores tópicos: Pimecrolimo e Tacrolimo. Eles atu-
am por meio da inibição da calcineurina fosfatase, impe-
dindo a transcrição de genes para a secreção de citocinas
ciente apresenta lesões eczematosas. Deve ser aplicado envolvidas no processo inflamatório da doença; como
duas vezes ao dia, durante o tempo necessário para o conseqüência, inibem a ativação de diversas células efeto-
controle do eczema (em geral, 10 a 15 dias). ras implicadas na patogênese da DA, incluindo linfócitos
Os corticosteróides tópicos são divididos em gru- T, mastócitos, células de Langerhans e queratinócitos.
pos, com base na potência. A classificação americana São indicados para o controle e, nos casos persisten-
considera sete classes (I, II, III, IV, V, VI e VII), em or- tes, para a manutenção das exacerbações. Apresentam
dem decrescente de potência, sendo a classe I a de maior maior eficácia quando utilizados logo no início dos sinto-
potência. A preparação deve ser adequada à lesão e ao mas e podem ser aplicados em qualquer área do corpo,
indivíduo, considerando a idade do paciente e a locali- inclusive na face. Devem ser aplicados duas vezes ao dia.
zação e a extensão do eczema. Os corticosteróides de O Pimecrolimo creme a 1% está aprovado para uso a par-
baixa potência são utilizados na face, nas axilas, nas vi- tir dos 3 meses de vida, sendo indicado para lesões leves e
rilhas, nos genitais e na região perineal, devendo-se evi- moderadas, enquanto o Tacrolimo é indicado para crian-
tar o uso de preparações potentes, sobretudo na face. As ças com mais de 2 anos, podendo também ser utilizado
preparações muito potentes podem ser necessárias nas para as lesões graves. A grande vantagem em relação aos
palmas e nas plantas ou em lesões liquenificadas e hi- corticosteróides é a segurança terapêutica. A irritação lo-
pertróficas. A pomada penetra melhor na pele e é mais cal é o principal efeito colateral, sendo, no entanto, tolerá-
adequada para as lesões crônicas, secas, espessas e des- vel e transitória na maioria das vezes. A absorção sistêmi-
camativas, estando contra-indicada em flexuras e lesões ca extremamente baixa permite o uso a longo prazo, sem
exsudativas. O creme é preferível para as lesões agudas os efeitos indesejáveis dos corticosteróides13,14.
e subagudas, exsudativas ou finas. A loção é apropriada
para as regiões pilosas, como o couro cabeludo. Imunossupressores sistêmicos15
Os efeitos colaterais dos corticosteróides tópicos po-
dem ser locais (atrofia, estria, telangectasia, hipopig- Inicialmente utilizada para transplantados renais, a
mentação e acne) ou sistêmicos (supressão adrenal, ca- ciclosporina, um derivado macrolídeo imunossupressor,
tarata, glaucoma e déficit de crescimento em crianças). é atualmente a melhor droga para o tratamento sistêmico
A escolha criteriosa do corticosteróide pode minimizar da DA grave refratária à terapia convencional. Está indica-
esses efeitos, considerando a idade do paciente, o local a da para casos refratários, em uma dose baixa (2 a 5
ser aplicado, a extensão da doença, o tipo de preparação, mg/kg/dia, por via oral), por 4 a 8 semanas, com retirada
a potência, o tempo de uso e o método de aplicação. gradual, mas pode ser mantida por mais tempo. Em geral,
A utilização de corticosteróides sistêmicos deve ser a melhora clínica é rápida. Os principais efeitos colaterais
restrita a casos graves e refratários ao tratamento, em (a hipertensão arterial e a insuficiência renal) costumam
virtude do elevado risco de efeitos colaterais e da possi- normalizar após a suspensão do medicamento, devendo
bilidade de agravamento do quadro após a sua retirada ser monitorados. Recomenda-se aferir a pressão arterial
(efeito rebote). Os mais indicados são a prednisona ou (PA) semanalmente, no primeiro mês de tratamento, e,
a prednisolona, na dose de 1 a 2 mg/kg/dia, por via oral, em seguida, mensalmente. Um aumento de até 25% da
6 DERMATITE ATÓPICA 55

PA basal exige a redução da dose, enquanto um aumento profilática, em lactentes de alto risco para atopia, e à
maior do que 25% exige a suspensão do medicamento. As melhora do eczema, em crianças com DA, porém não
dosagens de creatinina sérica e os exames de urina são são conclusivos. Diversos fatores interferem nesses re-
úteis para o acompanhamento da função renal. sultados, como a espécie dos lactobacilos e a quantida-
O metotrexate, a azatioprina e o micofenolato mofe- de e a época da administração. Além disso, um proble-
til constituem uma opção imunossupressora para a DA ma prático é garantir que os lactobacilos permaneçam
grave resistente aos demais tratamentos. Ao contrário da vivos até a ingestão pelo paciente.
ciclosporina, essas drogas apresentam mielotoxicidade.
Dietas de restrição alimentar
Antimicrobianos
Como discutido anteriormente, um subgrupo de
A pele com DA fica mais vulnerável à colonização por pacientes com doença grave pode desencadear uma
bactérias, vírus e fungos. As infecções secundárias alteram alergia alimentar associada. Nessa situação, a dieta de
o curso da doença. O uso apropriado de antibióticos, an- exclusão do alimento envolvido é importante para ga-
tifúngicos ou antivirais ajuda a manter a DA estável. rantir o controle adequado da doença. Vale ressaltar que
Os antibióticos tópicos são indicados para infec- a simples suspeita não justifica a restrição do alimento,
ções localizadas. A escolha fundamenta-se na ação an- que deve ser realizada após o diagnóstico definitivo de
tiestafilocócica e antiestreptocócica; dentre as drogas um especialista, com o objetivo de evitar o risco de dé-
disponíveis, destacam-se a mupirocina e o ácido fusídi- ficit nutricional. Por outro lado, observa-se que alguns
co. A administração oral de antibióticos está indicada pacientes apresentam intolerância a certos alimentos,
para o tratamento das lesões infectadas extensas. A eri- em especial os ricos em corantes e conservantes, reve-
tromicina é o antibiótico de escolha, porém, nos casos lando piora do prurido.
de resistência bacteriana ou intolerância, pode-se indi-
car uma cefalosporina ou a clindamicina. Considerações finais
Fototerapia A DA é uma dermatose de alta prevalência em crian-
ças e adultos jovens, cuja incidência tem aumentado nas
A fototerapia (UVA, UVB, UVA + UVB) e a fotoqui- últimas décadas. Na maior parte dos casos, evolui para a
mioterapia (PUVA) resultam em melhora dos sintomas remissão, podendo, no entanto, persistir na vida adulta,
e redução da necessidade de corticosteróides; são indica- o que é freqüente em quadros de maior gravidade.
das para pacientes resistentes à terapia convencional. Os Ainda não se conhece completamente a patogênese.
efeitos colaterais a curto prazo incluem o eritema, o pru- A interação dos fatores ambientais e genéticos levam à
rido e a pigmentação, já os efeitos a longo prazo, o fo- disfunção da barreira cutânea e ao prurido, que é a
toenvelhecimento e o câncer de pele. principal manifestação da doença.
O diagnóstico depende, basicamente, da história clí-
Anti-sépticos nica e do exame físico, sendo que os exames complemen-
tares são inespecíficos. A presença de prurido é essencial
Os anti-sépticos podem ser utilizados para a limpe- ao diagnóstico; ao exame, encontram-se lesões eczema-
za das lesões exsudativas, com muitas crostas ou infec- tosas agudas, subagudas e crônicas de distribuição carac-
ções. Podem ser utilizadas soluções de permanganato terística, de acordo com a faixa etária do paciente.
de potássio, solução de Borrow, água boricada e sabone- O tratamento da DA é baseado em medidas com-
tes anti-sépticos. Deve-se atentar para a possibilidade portamentais e medicamentosas, visando ao controle
de irritação e ressecamento. do prurido, da inflamação e da xerose e à prevenção das
complicações concomitantes.
Imunoterapia
Referências bibliográficas
A indicação de imunoterapia alérgeno-específica
para o tratamento da DA é controversa. A imunoterapia 1. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Vene-
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56 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

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2003; 148(Suppl 63):3-10
Urticária e 7
Angioedema

Antônio Abílio Motta


Ana Karolina Barreto de Oliveira

SUMÁRIO Introdução

Histórico, 57
Segundo o dicionário da língua portuguesa de
Introdução, 57 Laudelino Freire, a palavra urticária vem do latim urtica-
Epidemiologia, 58 re: produzir sensação análoga à das urtigas sobre a pele.
Etiologia, 58 O nome atual urticária foi proposto por Frank em 1792.
Classificação das urticárias, 59 A urticária e o angioedema são manifestações clínicas
Classificação dos angioedemas, 59 muito comuns, sendo que aproximadamente 15 a 20%
Angioedema associado à urticária, 59 das pessoas podem experimentar pelo menos um episó-
Angioedema não associado à urticária, 60 dio de urticária e/ou angioedema no decorrer de sua
Fisiopatologia, 61 vida. A urticária é uma dermatite bem demarcada, carac-
Quadro clínico, 61 terizada clinicamente por pápulas eritematosas, que
Angioedema, 61 empalidecem à digitopressão; podem variar de tamanho
Urticária, 62 com alguns milímetros, como na urticária colinérgica, a
Diagnóstico, 63 alguns centímetros, como na urticária gigante, apresen-
Aspectos clínicos, 63 tando, às vezes, centros pálidos e geralmente prurigino-
Exames laboratoriais, 63 sos. As urticas (pápulas) podem ser reproduzidas por
Diagnóstico diferencial, 65 injeções intradérmicas com mediadores vasoativos co-
Tratamento, 65 muns aos mastócitos, que é considerada a célula mais
Urticária, 65
importante na fisiopatologia desta doença1.
AEH, 66
O angioedema é caracterizado pelo edema da derme
AEA, 67
profunda e tecido celular subcutâneo, podendo atingir
Considerações finais, 68
Referências bibliográficas, 69
mucosas e submucosas, acometendo principalmente
mãos, pés, genitália, pálpebras, lábios, laringe e trato gas-
trintestinal. Tem etiologia variada, podendo ser desenca-
deada por drogas, fatores emocionais, traumas, mudan-
Histórico ças bruscas de temperatura e doenças sistêmicas. Em
alguns casos, tem herança familiar, como no angioede-
A urticária foi reconhecida como patologia distinta ma hereditário, que se inicia geralmente na infância, e
mesmo antes de Hipócrates. Os diversos nomes dados a sua fisiopatogenia é decorrente da deficiência quantita-
ela, desde o século I até os dias de hoje, refletem sua tiva ou funcional do inibidor C1q-esterase (C1INH)2.
importância clínica. A fisiopatologia da urticária come- Cerca de 50% dos pacientes apresentam apenas
çou a ser esclarecida com a descoberta do mastócito por urticária, 10% apenas angioedema e 40% urticária com
Paul Ehrlich em 1879, da histamina por Dale e Wardlaw angioedema simultaneamente. A terapia racional da
em 1910 e a do anticorpo IgE por Ishisaka em 1966. urticária e da angioedema é a identificação e o afasta-
A primeira descrição do angiodema hereditário mento da causa precipitante que, direta ou indireta-
foi feita por Quink (edema de Quinck), em 1882, e em mente, causa a erupção; infelizmente, na maioria dos
1888, Willian Osler identificou a sua natureza heredi- casos de urticária crônica, não se consegue achar o
tária. agente desencadeante. As pápulas da urticária são fuga-
58 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

zes, não permanecendo no mesmo local anatômico por A definição e a classificação de urticária e de angioe-
mais de 36 horas e não deixando seqüelas3. dema são importantes para facilitar o diagnóstico clínico.
Por definição, a urticária aguda aparece em surtos De acordo com o diagnóstico do subtipo da urticária,
que duram menos de 6 semanas, sendo mais comum em indicam-se os tratamentos mais adequados, melhorando
crianças e adolescentes. O fator precipitante mais referido a eficácia do tratamento.
são os alimentos e as infecções. Na urticária crônica, estes
surtos prolongam-se por mais de 6 semanas, tendo uma Epidemiologia
duração média de 5 anos, podendo, em alguns pacientes,
evoluir por 20 anos ou mais. É duas vezes mais freqüente A urticária e o angiodema acometem 15 a 20% da
nas mulheres do que nos homens, sendo mais comum em população em alguma época da vida e podem ocorrer
mulheres de meia-idade, na maioria dos pacientes, a simultaneamente ou apresentar-se como entidade clínica
causa é desconhecida e considerada como urticária idio- isolada. A incidência é variável e depende da população
pática. Cerca de 40% dos pacientes com urticária crônica estudada e do método de pesquisa utilizado. Observa-se
permanecem com ela pelo menos por 10 anos3. uma prevalência maior em mulheres e adultos jovens4.
Existem diferentes tipos de urticária e angiodema, e Um exemplo clássico de angiodema sem urticária é
sua causa e/ou fatores precipitantes podem ser explica- o angioedema hereditário, cuja deficiência do inibidor
dos algumas vezes por mecanismos celulares e molecu- C1q-esterase leva a um quadro de angioedema recorren-
lares, porém, em uma porcentagem elevada, a causa ou te, que pode ser desencadeado por trauma, estresse emo-
o mecanismo permanece desconhecido. Pode-se citar cional, mudanças bruscas de temperatura ou mesmo
várias causas de urticária e de angioedema fazendo parte aparecer sem uma causa aparente. A incidência varia de
de quadros alérgicos ou não-alérgicos variados, como: 1:10.000 a 1:150.000 e independe de sexo e idade4.
■ reações adversas a drogas: antiinflamatórios não-

hormonais, ácido acetilsalicílico, dipirona, antibióticos Etiologia


do grupo betalactâmicos, sulfas, anestésicos, contrastes
iodados, inibidor da enzima conversora de angiotensina São relatadas múltiplas causas de urticária e de
(IECA); angioedema, e várias doenças que podem estar associa-
■ reações alérgicas a alimentos (peixes, frutos do das a elas. Os clínicos devem pesquisar as possíveis cau-
mar, oleaginosas, leite, ovo, trigo, soja); sas ou associações. Dentre as causas mais comuns de
■ reações adversas a aditivos alimentares (corantes, urticária e de angioedema agudos no adulto estão as rea-
conservantes, antioxidantes); ções a drogas, sendo as mais implicadas penicilinas,
■ picadas de insetos da ordem Hymenoptera (ves- antiinflamatórios não-hormonais (AINH), derivados do
pas, abelhas, formigas); ácido acetilsalicílico (AAS), dipirona, sulfas, medicamen-
■ ser desencadeado por estímulos físicos (urticárias tos vendidos sem receita médica (vitaminas, antigripais,
físicas); laxantes etc.) e hipotensores da enzima de conversão da
■ serem considerados patologias independentes, angiotensina (IECA). Em seguida, estão as reações adver-
como é o caso do angiodema hereditário, doença autos- sas aos alimentos, que, quando mediadas pela IgE, são
sômica dominamte com penetrância variável; chamadas de alergia alimentar, sendo as causas mais co-
■ doenças mediadas por complexos imunes, p. ex., a muns frutos do mar, peixes, amendoim, soja, trigo, ovo e
urticária da doença do soro; leite. Existe outro mecanismo não mediado pelo anticor-
■ as mediadas por auto-anticorpos, p. ex., no lúpus po IgE, p. ex., no caso dos aditivos alimentares (ácido
eritematoso sistêmico. benzóico, tartrazina, sulfitos) que levam a desgranulação
As doenças linfoproliferativas e de auto-imunidade direta dos mastócitos levando a urticária e/ou angioede-
podem levar a deficiência adquirida do inibidor de C1q ma. A urticária e/ou o angioedema pode fazer parte do
esterase, causando angioedema (angioedema adquirido). quadro clínico do choque anafilático, quando se associa a
Várias patologias já foram relatadas na literatura sinais e sintomas sistêmicos como rouquidão, prurido
médica como causas de angioedema adquirido, como cutâneo, dispnéia, sibilância, hipotensão e perda de cons-
síndrome de imunodeficiência adquirida (HIV), mielo- ciência, desencadeada, principalmente, por picadas de
ma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström, carci- himenópteros, penicilina, látex, alimentos etc.
nomas de pulmão e estômago, linfoma de células B, ade- Em crianças, a causa mais comum de urticária agu-
nocarcinoma de reto, leucemia linfocítica crônica (LLC), da são os alimentos como: leite, ovo e trigo, seguidos da
lúpus eritematoso sistêmico, vasculite de Chuurg- ingestão de medicamentos (antibióticos betalactâmicos
Strauss, hepatite B aguda, mielofibrose e sepse. Em um e analgésicos) e aditivos alimentares.
estudo publicado nos EUA em 2000 pela Annals of Inter- Além dessas, outras causas agudas ou crônicas são
nal Medicine, numa amostra de 4.439 pacientes, foram freqüentemente encontradas, como reações a picadas de
diagnosticados 22 casos de angioedema adquirido, em insetos (vespa, abelha, formiga), infecções (associação
que as causas mais comuns foram doenças linfoprolifera- com viroses, p. ex., mononucleose; bactérias: H. pylori,
tivas (14 casos), seguido de doença auto-imune, 4 casos. ou nematóides: anisakis simples), urticária e angiodema
O angiodema e a urticária são denominados idio- físicos (descritas a seguir) e associadas a doenças auto-
páticos quando suas causas não forem esclarecidas. imunes, como tireoidite auto-imune, diabetes mellitus,
7 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA 59

lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndro- 4) Urticária ao frio: é mais comum nas mulheres, a
me de Sjögren; doenças linfoproliferativas, como linfo- maioria é idiopática e pode estar associada a doenças
mas e causas raras4. auto-imunes, neoplasias ou infecções: HIV, hepatites,
sífilis e mononucleose.
Classificação das urticárias 5) Urticária solar: ocorre mais em mulheres jovens,
é induzida pela radiação UV, acometendo áreas mais
As urticárias são classicamente divididas em agu- expostas à luz.
das, quando a duração das lesões é inferior a 6 semanas 6) Urticária colinérgica: decorre do aumento de
surgindo logo após a exposição do fator desencadeante, temperatura corpórea por exercícios físicos ou aqueci-
e crônica quando a duração das lesões é superior a 6 mento passivo e estresse emocional.
semanas, podendo estar presente diariamente e muitas 7) Urticária de contato: aparecimento da urtica no
vezes sem um agente etiológico aparente (urticária crô- local onde houve contato com o agente causador, como
nica idiopática) (Tabela I). plantas, cosméticos, drogas, látex etc.
Outro tipo de urticária é aquela desencadeada por 8) Urticária aquagênica: ocorre após contato com
algum tipo de estímulo físico (urticárias físicas). As ur- água a qualquer temperatura, é muito rara, mais fre-
ticárias físicas podem ser subdivididas, como segue: qüente no gênero feminino.
1) Urticária factícia ou demográfica: é a forma mais 9) Urticária vibratória: aparecimento de prurido e
freqüente de urticária física, caracteriza-se inicialmente urticas em áreas expostas a estímulos vibratórios; é
pela sensação de “pinicação” ou prurido que antecede a muito rara.
urtica/vergão (dermografismo) decorrente de certa pres- O angioedema, assim como a urticária, pode estar
são sobre a pele (ato de coçar), aparece principalmente em associado a fatores desencadeantes ou ser uma entidade
adultos jovens e tem curso médio de 6,5 anos (Figura 1). autônoma, com classificação e fisiopatologia próprias,
2) Urticária tardia de pressão: é a urticária física como ocorre com o angiodema hereditário.
mais associada à urticária crônica, manifesta-se por
lesões dolorosas que surgem de 4 a 8 horas após o estí- Classificação dos angioedemas
mulo e duram de 8 a 48 horas, acometem os locais de
apoio: palmas, plantas dos pés, ombros etc., é mais fre- Angioedema associado à urticária
qüente no gênero masculino com idade média de 30
anos, tem duração aproximada de 9 anos. Angioedema agudo
3) Urticária ao calor: é muito rara, o aparecimento Angioedema de qualquer etiologia com duração < 6
das lesões ocorre após o contato com objetos quentes semanas que, na maioria das vezes, tem causa estabeleci-
(38 a 50oC) com duração maior que 24 horas. da, sendo as drogas e os alimentos as mais freqüentes.

■ Tabela I. Classificação das urticárias

Grupo Subgrupo Descrição


Urticária Urticária aguda Espontânea < 6 semanas
Urticária crônica Espontânea > 6 semanas
Urticária física Urticária ao frio Exposição à água ou ao frio
Urticária de pressão Pressão vertical (latência 3 a 8 horas)
Urticária ao calor Calor, localização
Urticária solar Exposição à luz visível e aos raios UV
Urticária vibratória Força vibratória (p. ex., aparelho pneumático)
Urticária factícia/dermografismo Desencadeada pelo ato de coçar
Urticária aquagênica Contato com a água
Urticária colinérgica Aumento da temperatura corpórea (exercício)
Urticária de contato Contato com a substância desencadeante
Outras urticárias Anafilaxia/urticária induzida por exercício Exercício físico/ingestão de alimentos contendo trigo
Urticária auto-imune AutoAc antirreceptor de alta afinidade de mastócitos (FcπRI) ou anti-IgE
Doenças que têm urticária Mastocitose Sinal de Darier positivo
como manifestação clínica Vasculite Duração > 24 horas, dolorosas, vinhosas, ausência de prurido
DAI
HIV
Neoplasias
Urticária familiar ao frio
Síndrome de Muckle Wells Associada à amiloidose renal
Síndrome de Schnitzler’s Macroglobulinemia 2a gamopatia ↑ IgM
Síndrome de Gleich’s
Síndrome de Well’s

Fonte: adaptada de Zuberbier et al.2.


60 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

Tem início geralmente na infância, caracterizando-


se por quadros agudos e graves de angiodema de extre-
midades e face. Quando acomete as vias aéreas, leva a
óbito em 25% dos casos por insuficiência respiratória
devido ao edema de glote7. A freqüência das crises é
variável, podendo ocorrer anualmente, e, até, diaria-
mente. Há história de acometimento de vários mem-
bros da mesma família e não tem associação com a urti-
cária. As crises são desencadeadas geralmente por
traumas, cirúrgicos ou não, estresse emocional, mudan-
ças bruscas de temperatura, infecções ou sem causa
aparente. O angioedema hereditário é classificado em:
■ Tipo I ou deficiência quantitativa: há defeito na

síntese do inibidor do C1q-esterase. Corresponde a


80% dos casos de AEH.
■ Tipo II ou deficiência funcional: há níveis satisfa-
■ Figura 1. Dermografismo (arquivo pessoal).
tórios do inibidor de C1q-esterase, porém há um defei-
to funcional desta enzima. Corresponde a cerca de 10%
Angioedema crônico dos casos.
Angioedema de qualquer natureza com duração ■ Tipo III: angioedema com sintomas clínicos seme-

superior a 6 semanas. O angioedema aparece tardia- lhantes ao Tipo I e II, porém com inibidor de C1q esterase
mente, sendo mais comum em adultos jovens; está (C1-INH) normal, acomete principalmente mulheres.
associado, na maioria das vezes, com a urticária crônica Em alguns pacientes, o angioedema é influenciado pela
e quase sempre sem história familiar relatada pelo ação dos estrógenos, devido a anti-concepcionais,
paciente. Pode estar associado a outras doenças crôni- gravidez ou a reposição de estrógenos podendo piorar a
cas, p. ex., doenças linfoproliferativas ou neoplasias. doença. Os sintomas clínicos são diferentes do Tipo I e II:
maior prevalência nas mulheres, intervalos assintomáti-
Angioedema adquirido cos maiores, edema de face e lábios são comuns, edema de
Os primeiros casos de angiodema adquirido (AEA) língua muito freqüente e hematomas limitados no local
foram descritos há aproximadamente três décadas. após o edema. Recentemente, foi descrito que 1/3 desses
Neste tipo de angioedema, há uma deficiência quantita- pacientes tem mutações no fator XII de coagulação6.
tiva ou funcional do inibidor do C1q-esterase, ocasio-
nado por uma ativação exagerada do sistema comple- Angioedema pelo inibidor da enzima
mento por auto-anticorpos ou por catabolismo dos conversora de angiotensina (IECA)
componentes do complemento pela própria doença O angioedema causado pelo IECA é raro, ocorren-
primária. Há uma associação com diferentes doenças, do em 0,1 a 0,5% dos pacientes que utilizam esta droga.
como leucemia linfocítica, linfomas, macroglobuline- Não existe diferença em relação aos outros angioede-
mia, mieloma, crioglobulinemia essencial, neoplasia e mas, exceto que em mulheres pode ocorrer o envolvi-
doenças auto-imunes. O angioedema pode surgir anos mento do trato gastrintestinal (TGI). Estudos america-
antes da doença primária se manifestar e pode desapa- nos sugerem maior incidência em indivíduos da raça
recer com a instalação da mesma. O AEA é classificado negra, sugerindo também a importância dos fatores
em: genéticos. O angioedema pode ser uma complicação
■ Tipo I: presença de imunocomplexos com forma- precoce ou tardia da terapia com IECA, sendo descrito
ção de anticorpos antiidiotipos, havendo consumo do mais comumente com o captopril e enalapril, porém
inibidor de C1. Ocorrem em doenças reumatológicas e outras drogas da mesma classe também podem estar
doenças linfoproliferativas. implicadas na patogenia do angioedema pelo IECA8-10.
■ Tipo II: desenvolvimento de auto-anticorpos A enzima conversora de angiotensina tem dois
havendo maior consumo do inibidor de C1. Sem iden- substratos: a bradicinina e a angiotensina 1. Ela cliva es-
tificação da causa base. sas moléculas, inativando-as. O IECA induz angioede-
ma em indivíduos suscetíveis, causando acúmulo de
Angioedema não associado à urticária bradicinina, isso leva à vasodilatação, ao extravasamen-
to capilar e ao edema (angioedema).
Angioedema hereditário (AEH) Os sintomas podem se iniciar em semanas ou ao
É uma doença de herança autossômica dominante longo de até 2 a 3 anos depois do início do tratamento
de penetrância variável, decorrente da deficiência fun- com IECA. Eles são resolvidos em 24 a 48 horas após a
cional ou quantitativa de uma alfa2-globulina sérica, o suspensão da droga. Os locais mais comuns do edema
inibidor da C1q-esterase (C1INH) que inibe os primei- são face e lábios; o edema de laringe tem sido descrito
ros componentes do sistema complemento; sua ausên- em alguns casos, estando mais relacionado a traumas
cia leva à ativação da cascata do complemento6. cirúrgicos ou não de vias aéreas superiores. Jain et al.
7 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA 61

identificaram alguns fatores de risco que incluíram obe- rador de histamina, sendo o mecanismo fisiopatológico
sidade, cirurgias de cabeça e pescoço e intubação endo- desconhecido12.
traqueal10. Pacientes com urticária e/ou angioedema O sistema do complemento pode ser ativado por
idiopático têm maior risco de apresentar angioedema duas vias: a via clássica, que depende da formação de
em uso de IECA, portanto, é recomendado o uso de imunocomplexos circulantes, e a via alternada, que
outra classe de anti-hipertensivos, quando necessário10. não depende da formação de imunocomplexos e,
quando ativada, pode levar a desgranulação do mastó-
Fisiopatologia cito, como no angioedema adquirido ou na doença do
soro. Este sistema é constituído por proteínas plasmá-
O mastócito é a célula mais importante na fisiopato- ticas que desempenham importantes funções no meca-
logia de qualquer tipo de urticária e/ou angioedema. A nismo de defesa do organismo ou inflamação, como
fisiopatologia da urticária e angioedema decorre da sua lise celular e formação de fragmentos peptídicos que
desgranulação. A desgranulação do mastócito pode promovem a degranulação de mastócitos e basófilos,
ocorrer por mecanismos imunológicos, como pela fixa- vasodilatação, quimiotaxia, aderência celular e estimu-
ção de IgE específica a um determinado antígeno (p. ex., lação ou inibição da resposta imune. Esses fragmentos
antígeno protéico) aos receptores de alta afinidade resultam da ativação da clivagem protéica, sendo que
(FcεRI) dos mastócitos levando a liberação de mediado- os derivados de C2 e C4 produzem intenso efeito infla-
res farmacológicos com atividades inflamatórias como: matório13.
histamina, leucotrienos, prostaglandinas etc. Várias dro- O C1INH age em diferentes etapas da síntese dos
gas como vancomicina, polimixina B, opiáceos, contras- diversos mediadores inflamatórios. Ele inibe a ativação
tes iodados etc. podem desgranular diretamente o mas- proteolítica de C2 e C4 da via clássica, a via de amplifi-
tócito sem a participação de mecanismos imunológicos, cação proteolítica do fator XII(fator de Hageman), a
levando ao mesmo processo inflamatório (Figura 2). produção de calicreína, plasmina e a formação de cini-
A urticária e/ou o angioedema decorrem da liberação nas. Portanto, a deficiência de C1INH causa inflamação
de vários mediadores farmacológicos que independem do desordenada conseqüente à produção exagerada de
tipo de desgranulação. O principal mediador é a histami- cininas e de fragmentos de C2b, que parecem ser os
na, que leva à dilatação capilar (eritema), seguido do principais mediadores, levando à vasodilatação com
aumento da permeabilidade capilar com extravasamento aumento da permeabilidade capilar e edema dos teci-
de fluido extracelular (edema) formando, em seguida, a dos12 (Algoritmo 1).
pápula (urtica). A urtica, em geral, é muito pruriginosa.
Sabroe e Graves identificaram três grupos de Quadro clínico
pacientes com urticária crônica. No primeiro grupo,
encontra-se anticorpo da classe IgG contra os receptores Angioedema
dos mastócitos de alta afinidade para IgE (Fc-ε-RI-α) ou
contra a própria IgE. Estes pacientes têm o teste do auto- O angioedema afeta o tecido subcutâneo ou a sub-
soro positivo. Os autores sugerem a presença de um fa- mucosa e, em geral, é pouco pruriginoso. O angioede-
tor liberador de histamina, que agiria direta e especifica- ma caracteriza-se por um edema agudo da cor da pele
mente nos mastócitos sem a participação de basófilos ou eritematoso, ocorre em regiões de pele mais fina,
circulantes. Este seria um segundo grupo de pacientes. como pálpebras, lábios, língua e genitália (85% dos ca-
Um terceiro grupo de pacientes não teria nem IgG espe- sos) e extremidades (pés e mãos – 96% dos casos). A
cífica contra IgE ou seu receptor e não teria o fator libe- complicação mais temível é o edema da língua e glote

C1qrs

IgG anti IgE


Imuno-
complexos
IgG antirreceptor IgE
C1qrs
C2 C1qr
IgE

C5a C3a C4 C4b C2 C4bCe


Anafilotoxinas
Opiáceos
Morfina C4a C2a
Colinérgicos
AINE
Contraste C3 C3b
Iodado

C3a

■ Figura 2. Mecanismos de desgranulação de mastócitos. ■ Algoritmo 1. Ativação do complemento. Fonte: modificado de Roitt12.
62 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

(edema de glote) e da laringe, que podem levar a obs- O extravasamento de líquido do espaço intravascu-
trução da via aérea, insuficiência respiratória e óbito. lar para cavidade peritoneal dá origem a ascite, dificul-
O edema pode ser doloroso e progredir lentamente tando ainda mais o diagnóstico. Hemoconcentração e
nas primeiras 36 horas, desaparecendo no final do 3o choque hipovolêmico podem ocorrer na fase aguda.
dia. A associação com urticária se dá em aproximada- Edema intrapancreático causando obstrução do ducto
mente 40% dos casos7. pode resultar em pancreatite aguda. A hipersecreção
Embora o angioedema afete em igual proporção gástrica é responsável pela alta incidência de doença áci-
homens e mulheres, os estrógenos aumentam as mani- do-péptica nesses pacientes.
festações clínicas desta patologia. Portanto, o uso de Outros sintomas menos comuns, como retenção
anovulatórios orais e o período pré-menstrual são con- urinária, dor pleurítica e tosse, podem ocorrer. O ede-
dições exacerbadoras desta forma, enquanto a gestação ma cerebral pode ocasionar cefaléia, tontura e hemiple-
e a menopausa são condições protetoras. Observa-se gia, por aumento da pressão intracraniana.
alívio dos sintomas durante a gravidez, podendo haver
remissão completa no último trimestre da gestação. Urticária
Não foram relatadas agudizações durante o parto8.
Algumas manifestações sistêmicas, como febre, As pápulas da urticária são lisas, róseas ou averme-
náuseas, vômitos, hipotensão e dor abdominal, podem lhadas e, às vezes, com um halo claro central (forma
ocorrer e sugerem edema da mucosa do TGI. Outros anular) ou adquirindo a forma serpiginosa. Tem dura-
órgãos podem estar envolvidos, porém o seu acometi- ção média de 12 horas, durando menos de 24 horas. Na
mento é mais raro (Figura 3). maioria das vezes, são extremamente pruriginosas.
A urticária pode ou não ser acompanhada por
Aparelho respiratório angioedema e as lesões podem ser isoladas, espalhadas
O sintoma mais freqüente é a obstrução parcial ou ou generalizadas; o angioedema tem preferência por
total das vias aéreas superiores. Alterações sutis da tona- regiões de pele mais fina, como face, genitais e extremi-
lidade vocal, rouquidão e disfagia são pródromos do dades. A urticária é caracterizada pelo rápido apareci-
edema de laringe e devem ser observados atentamente. mento de edema e lesões pápulo-eritematosas, em geral
Como já foi citado, o edema de laringe é responsável muito pruriginosas e, na grande maioria das vezes, não
por 25% da mortalidade nos pacientes8. dolorosas, que desaparecem em menos de 24 horas.
As pápulas (urticas) podem variar de tamanho:
Aparelho gastrintestinal pápulas de alguns milímetros, como na urticária colinér-
O TGI pode ser acometido em 88% dos casos de AEH. gica, a pápulas de 20 a 30 cm, como na urticária gigante,
Os sinais e sintomas mais comuns são dor abdominal em localizada em áreas como tronco, membros superiores e
cólica difusa, vômitos e diarréias aquosas, decorrentes do inferiores. Podem estar associadas ao angiodema, depen-
edema das camadas mucosa e submucosa do tubo digesti- dendo da causa básica. A urticária costuma evoluir com
vo. A obstrução transitória intestinal pode ser confundida períodos de remissão ou de piora em surtos. A maioria
com abdome agudo obstrutivo e tem resolução espontâ- dos pacientes refere que pioram à noite. Pápulas urticari-
nea. Além disso, volvo e intussuscepção podem complicar formes que duram por mais de 24 horas, doloridas, pouco
o edema intestinal. Infecções podem desencadear crises de pruriginosas, que deixam seqüelas tipo hiperpigmenta-
angioedema (AEA ou AEH) e, caso o acometimento seja ção, que não respondem adequadamente ao tratamento
abdominal, há dificuldade adicional para o diagnóstico padrão para urticária devem levar ao diagnóstico diferen-
diferencial com abdome agudo cirúrgico. cial na urticária vasculite (Figura 4).

■ Figura 3. Angioedema por dipirona (arquivo pessoal). ■ Figura 4. Urticária.


7 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA 63

Diagnóstico Pesquisa de infestações parasitárias e doenças infec-


ciosas crônicas persistentes são relevantes na investiga-
Aspectos clínicos ção de urticária crônica, como pesquisa de H. pylori,
Streptococcus, Staphylococcus ou Yersinia. A freqüência e
Devido à heterogeneidade da urticária e do angioe- a importância dessas infecções em grupos de pacientes
dema, por suas múltiplas etiologias, é preciso uma dependem da região geográfica. E em países, p. ex., que
investigação clínica minuciosa, que começa na história têm a ingestão de peixe cru como hábito alimentar, o
clínica, exame físico e exames laboratoriais de acordo Anisakis simplex (nematóide parasita deste peixe) pode
com a suspeita e/ou associação com doenças sistêmicas. ser uma importante causa de anafilaxia que se manifes-
O diagnóstico do tipo de urticária e/ou angioedema ta com urticária2.
baseia-se, principalmente, na história clínica muito bem No angiodema hereditário, o edema de parede
detalhada, seguindo os 18 itens abaixo relacionados abdominal pode simular um abdome agudo cirúrgico
(adaptado de Zuberbier et al.2): que, quando realizado, leva a uma laparotomia branca.
1) Tempo de início da doença (infância, adultos, Ocorre cólica, principalmente acompanhada de vômi-
idosos). tos e diarréia no final da crise dolorosa. A confirmação
2) Freqüência e duração dos sintomas (aguda ou pode ser feita pelo exame radiográfico que, durante a
crônica?). crise, evidencia pregas mucosas espessadas no intestino
3) Variação diária (piora à noite?). delgado, com aspecto de “empilhamento de moedas” e
4) Distribuição das lesões (localizada ou generaliza- separação da alças intestinais adjacentes.
da?).
5) Associação com angioedema. Exames específicos
6) Associação com intensidade do prurido, queima- Urticária
ção e parestesia. Na urticária, são recomendados alguns testes espe-
7) História familiar de atopia. cíficos para cada subtipo que, em sua maioria, são fáceis
8) Alergias prévias, recorrentes e infecções. de serem aplicados na prática médica (Tabela II).
9) Associação com exercício e agentes físicos (calor, Em casos de urticária crônica de difícil controle e
frio, pressão). refratária ao tratamento convencional, pode-se optar
10) Uso de drogas (AINH, infecções, imunizações, pela biópsia de pele. Na urticária crônica, histologica-
hormônios, laxativos, supositórios, colírios, medica- mente ocorre dilatação das vênulas e capilares da
mentos alternativos). derme superficial e edema das fibras colágenas. Há
11) Alimentos (proteínas, aditivos alimentares). um infiltrado perivascular inflamatório de intensida-
12) Profissão, hobbies. de variável com linfócitos, neutrófilos e eosinófilos
13) Reações a picadas de insetos. sem agressão aos vasos, isto é, não há vasculite. Pode-
14) Relação com ciclo menstrual. se ter dois subtipos: no primeiro, há um predomínio
15) Exposição cirúrgica prévia. de linfócitos (LPU) em que os anti-histamínicos12
16) Resposta à terapia. parecem ter um efeito terapêutico melhor. No outro
17) Estresse emocional. tipo de urticária, predomina um infiltrado inflamató-
18) Qualidade de vida em relação à urticária. rio rico em polimorfonucleares: neutrófilos e eosinó-
No exame físico, deve-se observar a localização do filos (PPU); este responde melhor a drogas com ativi-
angioedema e sua morfologia, a associação com placas dades antiinflamatórias do que os anti-histamínicos
urticariformes e a observação precoce de sinais de obs- (Figura 5)14.
trução das vias aéreas, a fim de avaliar a gravidade do
angioedema. Um exame físico sistemático é necessário
para avaliar o acometimento de outros órgãos.
Na prática ambulatorial, dificilmente encontram-se
alterações ao exame físico do paciente com angiodema,
pois eles geralmente estão assintomáticos.
É importante salientar a investigação de doenças lin-
foproliferativas e auto-imunes. Infelizmente, em muitos
casos, os resultados da investigação são frustrantes, não
se encontrando um fator etiológico.

Exames laboratoriais
Exames gerais
Hemograma, função hepática, função renal, dosa-
gem de hormônios tireoidianos, auto-anticorpos e mar-
cadores tumorais devem ser solicitados de acordo com
a suspeita clínica. ■ Figura 5. Histologia da urticária.
64 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Tabela II. Urticária e testes diagnósticos

Subgrupo Testes diagnósticos Comentários


Urticária aguda Nenhum Em geral, etiologia conhecida
Urticária crônica Hemograma, PCR, VHS, pesquisa de drogas Pesquisa de doenças infecciosas, hipersensibilidade tipo I,
auto-anticorpos, hormônios tireoidianos, testes físicos, dieta
de exclusão, aditivos alimentares, biópsia de pele. Teste do
autossoro
Urticária ao frio Testes de provocação com cubo de gelo Hemograma, VHS, PCR, crioglobulinas, crioaglutininas,
hepatite C, doenças do tecido conjuntivo
Urticária de pressão tardia Teste de pressão Pode ser feito com duas bolsas de soro fisiológico de 1 L cada,
(0,2 kg 1,5 kg/cm2 por 10 a 20 min) fixadas a um equipo de soro e colocadas no antebraço ou
na coxa
Urticária de contato ao calor Provocação com água a 40°C Nenhum
Urticária solar Aplicação de raios UV ou luz visível (lâmpada) Cuidado para não induzir outras dermatoses
Urticária factícia Induzir dermografismo com objeto de ponta romba Dermografismo + (60% das urticárias crônicas)
Urticária aquagênica Gaze molhada na temperatura ambiente Nenhum
(26 a 30°C) aplicada à pele por 20 min
Urticária colinérgica Provocação com exercício ou banho quente Pode ser realizado teste com metacolina ID
Urticária de contato Teste cutâneo de leitura imediata com leitura O teste deve ser feito com a substância suspeita, p. ex., luva de
em 20 min látex
Urticária/anafilaxia induzida Teste de exercício com ou sem alimento O alimento mais implicado é o trigo
por exercício dependendo da história

PCR = proteína C reativa; VHS = velocidade de hemossedimentação.

■ Tabela III. Critérios diagnósticos para AEH ■ Tabela IV. Diferenças entre AEA e AEH

Critérios clínicos Patologia/características AEA AEH


Principais: Início dos sintomas Adultos Infância
1) Angioedema subcutâneo autolimitado e doloroso sem urticária,
História familiar Ausente Presente (não é
recorrente, às vezes com duração > 12 até 72 horas
obrigatória)
2) Dor abdominal sem etiologia evidente, recorrente, com duração
> 6 horas Associação com urticária Presente Ausente
3) Edema recorrente de laringe Gênero Ambos Feminino (maior
Secundários: prevalência)
1) História familiar recorrente de angioedema e/ou dor abdominal C2 ↔ ↓ nas crises
e/ou edema de laringe, morte súbita na família C4 ↔ ↓
Critérios laboratoriais C1q ↓ ↔
1) Diminuição dos níveis de CNH1 em menos de 50% dos valores Inibidor de C1-esterase ↔ ↓
normais
2) Deficiência funcional do inibidor de CNH1 em menos de 50% do
normal nos períodos intercrises
3) Mutação do gene do inibidor de CNH1 com alteração da síntese
diata nos casos de suspeita de urticária de contato, p.
ou função ex., por luvas de látex. O teste de puntura ou teste
intradérmico devem ser indicados e realizados por
*O diagnóstico de AEH pode ser estabelecido na presença de um critério clínico
principal (1 a 3) e de um critério laboratorial.
especialistas (ver Tabela II)15.
Fonte: Agostoni et al.6.
Angioedema
Os exames recomendados para o diagnóstico dos
Alguns testes in vivo podem ser realizados na angioedemas são os mesmos da urticária crônica e de-
investigação da urticária crônica. O teste do auto-soro vem incluir a dosagem de CH50, C1, C2, C3, C4, C1q e
é feito com o soro do próprio paciente. Quando posi- dosagem quantitativa e funcional do inibidor de C1
tivo, indica a presença de auto-anticorpos funcionais e esterase (CNH1) (Tabelas II, III e IV).
uma resposta caracterizada pelo aparecimento de pru-
rido cutâneo, eritema e pachola como resultado da Angioedema hereditário (AEH)
desgranulação de mastócitos decorrente da presença Dosagem de CH50, C4, C3, C2, inibidor de C1q
de auto-anticorpos da classe IgG anti-receptor para esterase (quantitativo e funcional). No AEH, C2 e C4
IgE ou a própria IgE. O teste de contato de leitura ime- estão diminuídos nas crises. O C4 está persistentemen-
7 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA 65

te diminuído, mesmo nos períodos intercrises. O inibi- mento baseia-se no uso de corticosteróides tópicos por
dor de C1 q-esterase quantitativo está diminuído ou até 2 semanas, anti-histamínicos e afastamento da subs-
ausente no AEH tipo I e o inibidor de C1 esterase fun- tância desencadeante.
cional está não ativo no AEH tipo II. O angioedema episódico com eosinofilia é um
diagnóstico diferencial de angioedema sem urticária.
Angioedema adquirido (AEA) Nesta síndrome, os pacientes têm febre, perda de peso,
CH50, C1q, inibidor de C1q esterase (quantitativo eosinofilia no sangue periférico e leucocitose, ocorren-
e funcional). O C1q está ausente ou diminuído. Realizar do mais em mulheres. É uma patologia incomum na
outros exames conforme a suspeita da patologia primá- qual há aumento de interleucina 5 (IL5) e que respon-
ria (ver Tabela III para critérios diagnósticos para AEH6 de rapidamente a baixas doses de prednisona e anti-
e Tabela IV para diferenças entre angioedema adquiri- histamínicos.
do (AEA) e angioedema hereditário (AEH)). A síndrome de Schnitzler está associada à urticária
não-pruriginosa e angioedema, relacionada a macroglo-
Diagnóstico diferencial bulinemia secundária ao aumento de IgM. Fazem parte
do quadro clínico febre, dor óssea e aumento do VHS.
O diagnóstico clínico da lesão urticariforme não é A possibilidade de patologias do tecido conjuntivo
difícil para o médico, porém a presença de outras lesões também deve ser considerada, particularmente em
associadas, ausência de prurido cutâneo ou refratarie- pacientes com edema facial e de mãos. LES, dermatopo-
dade ao tratamento convencional faz pensar em outros limiosite e síndrome de Sjögren podem ter quadro clí-
diagnósticos. nico semelhante ao angioedema e à urticária. As mani-
A mastocitose cutânea ou urticária pigmentosa é festações mais comuns das doenças do tecido
caracterizada por lesões maculopapulares de cor parda, conjuntivo incluem rubor malar, fotossensibilidade,
persistentes, geralmente com início na infância. Apre- artrite e úlceras orais. Eritema periorbital, facial e ede-
senta o sinal de Darrier positivo (dermografismo posi- ma são relativamente comuns no LES e dermatopoli-
tivo na lesão pigmentada). Histologicamente, apresenta miosite. Na esclerodermia, o fenômeno de Raynaud está
um importante infiltrado de mastócitos. Pode ocorrer comumente presente.
na forma cutânea ou visceral (sistêmica) e ser um fator A síndrome da veia cava superior está usualmente
complicador em um choque anafilático. associada a rubor facial e edema secundário localizado
A urticária vasculite apresenta-se clinicamente na região do pescoço e face, devido à trombose ou à
como uma urticária, porém as lesões duram mais de 24 compressão por um processo neoplásico.
horas, geralmente dolorosas, pouco pruriginosas, Uma patologia rara é a síndrome de Muckle-Wells,
podendo deixar pigmentação residual. Histologica- doença de herança autossômica dominante, caracteri-
mente, diferenciam-se da urticária crônica (UC) pela zada por urticária, febre e edema de lábios que está
agressão aos vasos da derme (vasculite), necrose de va- associada a alterações dos nervos periféricos e à amiloi-
sos, leucocitoclasia e extravasamento de hemácias, além dose renal.
do processo inflamatório da UC14. Pode manifestar-se A síndrome de Melkerson-Rosenthal é uma condi-
apenas na forma cutânea pura ou estar associada a qua- ção rara, na qual há aparecimento de edema labial, ede-
dros sistêmicos, como nas doenças auto-imunes, hepa- ma malar ou palpebral recorrente e, às vezes, permanen-
tites virais, drogas e neoplasias. te causando deformidade, acompanhado de paralisia
O eritema multiforme pode ser confundido com a facial e língua escrotal ou geográfica (plicata). Seu diag-
urticária, quando não apresentar as lesões típicas do nóstico é dado pela biópsia, que mostra aspecto de um
eritema multiforme (lesões em alvo) ou quando não processo granulomatoso.
tiver acometimento de mucosa. Os exantemas maculo- As tireoidopatias podem estar associadas à urticária
papulares decorrentes de viroses ou ingestão de drogas crônica. No hipotireoidismo, pode haver um edema fa-
podem ser diferenciados pela persistência das lesões e cial importante, acometendo sobretudo lábios e pálpe-
pela lesão residual purpúrica, como nas reações adver- bras; no hipertireoidismo, pode estar presente o mixe-
sas pela amoxicilina. dema pré-tibial, que envolve placas infiltradas na região
Outros exantemas maculopapulares de etiologia pré-tibial. A tireoidite de Hashimoto é freqüentemente
infecciosa, como eritema marginatum, eritema anular, associada à urticária crônica2 .
tínea corporis, herpes gestacional, dermatite herpetifor-
me e sífilis secundária, devem ser considerados no diag- Tratamento
nóstico diferencial das urticárias4.
Talvez a doença mais comum que faz diagnóstico Urticária
diferencial com angioedema é a dermatite de contato
alérgica (DCA)15. A pele ao redor dos olhos é particu- Exclusão dos fatores precipitantes
larmente mais suscetível ao edema. O edema é precedi- O ideal é que os pacientes sejam orientados a excluir
do por microvesículas e há uma história de exposição os estímulos e/ou fatores desencadeantes da urticária.
prévia sugestiva de DC. Representa a reação de hiper- Evitar a ingestão de aditivos alimentares, excluir as dro-
sensibilidade tipo IV, mediada por linfócitos T. O trata- gas suspeitas (AINH, AAS, IECA etc.) e substituí-las por
66 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

outras de classes diferentes. As doenças associadas de- segunda escolha. Os pacientes com UC com teste do auto-
vem ser tratadas de acordo, como infestações, infecções, soro positivo e/ou intolerância a aspirina podem ser
doenças inflamatórias ou auto-imunes. O tratamento beneficiados com os antileucotrienos (Montelukaste) em
das urticárias físicas é mais difícil, pois, além do trata- associação com anti-histamínicos devido a sua atividade
mento medicamentoso com anti-histamínicos, o antiinflamatória (Tabela V)16. Embora os corticosteróides
paciente deve evitar estímulos desencadeantes que sistêmicos sejam muito eficazes no tratamento das urticá-
geralmente fazem parte da rotina diária do indivíduo, rias, os efeitos colaterais de seu uso crônico superam os
como calor, exposição ao frio e ao sol, exercícios físicos, benefícios. Deve-se evitar os corticosteróides, sobretudo
objetos ou atividades que exerçam pressão na pele. nas urticárias crônicas, pois seu uso inadequado pode
As urticárias agudas podem ser bem controladas levar a uma urticária refratária ao tratamento e se tornar
com uso de anti-histamínicos e corticosteróides sistê- uma urticária crônica corticosteróide-dependente.
micos de acordo com a intensidade do quadro clínico.
Diante de curto período de tratamento, estas drogas AEH
apresentam poucos efeitos colaterais.
Nas urticárias crônicas, em geral não se consegue Educar o paciente sobre a sua doença, evitando os
encontrar a etiologia, sendo necessário o uso de drogas fatores que podem desencadear as crises de angioede-
por longos períodos. A primeira escolha no tratamento da ma, como mudanças bruscas de temperatura, traumas,
urticária crônica é, sem dúvida, o anti-histamínico. estresse emocional etc. O tratamento do AEH deve fo-
Quando ele não consegue controlar sozinho a urticária, car a crise aguda, a profilaxia a curto e longo prazos e o
pode-se usar outras drogas em associação ou como acompanhamento ambulatorial.

■ Tabela V. Tratamento da urticária e do angioedema

Tipo de urticária Tratamento padrão Opções terapêuticas


Urticária aguda Loratadina 10 mg 1 vez/dia Prednisona 20 mg 2 vezes/dia por 4 dias
Cetirizina 10 mg 1 vez/dia Prednisolona 50 mg/dia por 3 dias
Hidroxizina 10 a 100 mg/dia Ranitidina 150 mg 2 vezes/dia por 5 dias
Urticária crônica Cetirizina 10 mg 1 vez/dia Ranitidina 150 mg 2 vezes/dia
Desloratadina 5 mg 1 vez/dia Cetotifeno 1 a 2 mg/dia
Ebastina 10 mg 1 vez/dia Doxepina 10 a 40 mg/dia
Fexofenadina 180 mg 1 vez/dia Hidroxicloroquina 150 mg/dia
Loratadina 10 mg 1 vez/dia Dapsona 100 mg/dia
Levocetirizina 5 mg/dia Sulfassalazina 500 mg a 1 g/dia
Montelukaste 10 mg/dia
Zafirlukaste 10 a 20 mg/dia
Ciclosporina A 3 a 5 mg/kg/dia
Corticosteróides 0,5 a 1 mg/kg/dia
Urticárias físicas Considerar exclusão do estímulo
Urticária factícia Cetirizina 10 mg/dia Cetotifeno 1 a 2 mg/dia
Urticária de pressão Cetirizina 10 mg/dia Montelukaste 10 mg 1 vez/dia
Loratadina 10 mg 1 vez/dia
Prednisona 20 a 40 mg/dia
Dapsona 50 a 100 mg/dia
Clobetasol 0,05% tópico
Urticária ao frio Loratadina 10 mg 1 vez/dia Indução de tolerância
Cetirizina 10 mg/dia Doxiciclina 100 mg/dia
Desloratadina 5 mg 1 vez/dia Cipro-heptadina 6 a 16 mg/dia
Cipro-heptadina (formulado) Montelukaste 10 mg 1 vez/dia
Cetotifeno 1 a 2 mg/dia
Urticária solar Cetirizina 10 mg/dia Indução de tolerância
Fexofenadina 180 mg 1 vez/dia Ciclosporina A 3 a 5 mg/kg/dia
Loratadina 10 mg 1 vez/dia Plasmaférese
Plasmaférese + PUVA
Protetor solar fator 30 ou superior Gamaglobulina
Hidroxicloroquina 150 mg/dia
Urticária colinérgica Cetirizina 10 mg/dia Indução de tolerância ao exercício
Hidroxizina 10 a 100 mg/dia Cetotifeno 1 a 2 mg/dia
Danazol 100 a 400 mg/dia

Fonte: modificada de Zuberbier et al.2.


7 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA 67

Fase aguda sua freqüência. Os efeitos adversos mais comuns são


1) Suporte de emergência: intubação orotraqueal ou náuseas, vômitos, cefaléia, tontura e hipotensão postu-
traqueostomia para suporte ventilatório, acesso venoso, ral. Os antifibrinolíticos são contra-indicados em
fluidos e medidas básicas de emergência quando houver pacientes com hipersensibilidade ao medicamento,
comprometimento de vias aéreas e hipotensão. Como gravidez, doença renal e predisposição a trombose.
uma crise aguda de AEH pode simular um choque e/ou
anafilaxia de outra etiologia, pode-se utilizar as drogas Profilaxia de curta duração
usadas na rotina deste tratamento: adrenalina, anti-hista- A profilaxia de curta duração está indicada nos pro-
mínicos e corticosteróides, embora estas drogas não te- cedimentos de alto risco, como nas cirurgias e procedi-
nham comprovação de eficácia no AEH. O diagnóstico de mentos odontológicos. O estresse cirúrgico é um impor-
AEH pode ser difícil na unidade de emergência porque o tante fator de risco para esses pacientes. Se possível, usar
paciente com AEH também pode apresentar choque e/ou o concentrado purificado do C1INH na dose de 0,15
anafilaxia não-dependente da falta do C1q-esterase. O tra- UI/kg a 0,35 UI/kg 1 hora antes do procedimento. O
tamento de escolha é a reposição do próprio inibidor da plasma fresco congelado é uma alternativa quando não
C1q-esterase (C1INH) o ZLB Behring (Berinert-P®), se tem o C1INH; ele é usado na dose de 2 unidades de
quando disponível na dose de 500 a 1.000 U (0,15 a 0,35 plasma 1 hora antes do procedimento.
g/mL) IV16. Início de ação em 30 a 60 minutos, com remis- Outra opção são os andrógenos atenuados usados
são do edema dentro de 2 a 3 horas, sendo completa após de 3 a 5 dias antes do procedimento em doses de 2 a 3
24 horas. Nos casos mais graves, pode-se repetir a dose. A vezes maiores da dose de manutenção do paciente.
vida média é em torno de 64 horas, porém a proteína pode
ser catabolizada mais rapidamente durante as crises e no Orientações gerais
pós-operatório. Atualmente disponível na Europa e nos Es- Não associar contraceptivos hormonais a fibrinolíti-
tados Unidos, o FDA conduz estudo de fase III. cos devido ao risco de trombose. Não utilizar os hipoten-
2) Plasma fresco congelado: segunda opção, quando sores inibidores da enzima conversora da angiotensina
não for disponível o concentrado do C1INH, na dose de (IECA), pois podem agravar o AEH devido ao aumento
1 a 2 UI/dia por até 2 dias, porém há o risco de exacer- da bradicinina, que leva a vasodilatação, extravasamento
bação paradoxal da crise de angioedema devido ao fato capilar e edema (angioedema).
de o próprio plasma fornecer mais complemento, o que A profilaxia também está indicada antes do uso de
pode intensificar o processo inflamatório. Havendo o radiocontrastes, estreptoquinase e plasminogênio (po-
risco de reação transfusional e infecções, isto não inva- dem diminuir os níveis do inibidor de C1). O parto
lida o seu uso, sendo que o concentrado de C1q-estera- indicado é a cesárea, devido ao menor trauma mecâni-
se não é disponível em uso rotineiro no Brasil18. co, devendo-se utilizar o esquema de profilaxia de cur-
ta duração 1 hora antes do parto. O paciente deve ter
Profilaxia de longa duração aconselhamento genético, pois há grande chance dos
No tratamento do AEH, usa-se os andrógenos ate- filhos nascerem com a doença.
nuados que, no fígado, estimulam a produção do inibi-
dor do C1q-esterase por meio do gene responsável pela Drogas em estudo
produção desta enzima. Comercialmente no Brasil dis- Atualmente algumas drogas novas estão sendo expe-
põe-se do danazol (Ladogal®) na dose de 50 a 400 rimentadas, como o inibidor de C1q-esterase recombi-
mg/dia, ou estanazolol na dose de 1 a 4 mg/dia. Estes nante (rhC1INH), produzido a partir de anticorpo
andrógenos devem ser utilizados na menor dose necessá- monoclonal extraído de leite de coelhos transgênicos;
ria para remissão dos sintomas17. Os efeitos adversos sua indicação principal será o controle da crise aguda do
mais freqüentes são hipertensão arterial, amenorréia, AEH, em estudo de Fase II da Pharming Technologies
virilização e colestase. A hepatite necrotizante é a compli- BV®. Outras drogas em estudos (Fase III) de uso subcu-
cação mais grave, porém rara. Estes pacientes devem ser tâneos são o DX-88, uma antibradicinina (Ecalantide®)
seguidos ambulatorialmente e, a cada 6 meses, deve-se produzida pela Dyax Corp.®, e o Ecatibant®, uma droga
monitorar, sobretudo, as funções hepática, renal e tireoi- antirreceptor de bradicinina (BK2R) (Figura 6).
diana, lípides amilase e realizar USG de abdome. Essas
drogas não devem ser utilizadas em crianças e gestantes. AEA
Outra opção terapêutica são os antifibrinolíticos,
que inibem a plasmina, bloqueando a fibrinólise e a O tratamento do AEA baseia-se, fundamentalmen-
formação de fragmentos de C2b, evitando a ativação da te, no controle da doença primária, p. ex., LES, linfo-
cascata do complemento e, conseqüentemente, a libe- mas, neoplasia etc., que levam a falta e/ou diminuição
ração de mediadores inflamatórios (ver Algoritmo 1). do inibidor da C1q-esterase. O concentrado do C1INH
Pode-se utilizar o ácido épsilon-aminocapróico pode ser utilizado nas crises, porém o seu benefício não
(EACA®) na dose de 7 a 10 g/dia ou o ácido tranexâmi- será completo, pois há auto-anticorpos anti-C1q-este-
co (Transamin®) na dose de 1 a 2 g divididos em 3 a 4 rase (Ac antiC1) que rapidamente inativarão sua ação.
vezes/dia. Essas drogas são mais indicadas para crian- No AEH tipo I, usam-se os andrógenos atenuados e, no
ças, pois reduzem a intensidade das crises sem alterar a tipo II, os fibrinolíticos.
68 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

Ácido tranexâmico CIN = cininogênio


EACA XII PC = pré-calicreína
C = calicreína
Plasmina BR = bradicinina
CIN
CIN B2R = receptor de bradicinina
C
PC XIIa
BR DX-88

C1INH e B2R
rhC1INH Icatibant
Hepatócito Andrógenos ■ Figura 6. Mecanismos de ação
Célula endotelial das drogas no trata-
mento do angioedema
hereditário. Fonte: modi-
EDEMA
ficado de Zuraw20.

■ Tabela VI. Tratamento da urticária/angioedema

Opções terapêuticas Exemplos


1a opção Anti-H1 de 2a geração Loratadina
Cetirizina
Fexofenadina
2a opção Associação de Anti-H1 de classes diferentes:
Manhã – anti-H1 de 2a geração Loratadina/fexofenadina/cetirizina
Noite – anti-H1 de 1a geração Hidroxizina/dexclorfeniramina
3a opção Anti-H1 de 1a ou 2a geração + Anti-H2 Hidroxizina + ranitidina
Loratadina + ranitidina
4a opção Doxepina Fórmula magistral
5a opção Anti-H1 + 2a e/ou 1a geração
Antileucotrienos Montelukaste
Antiinflamatórios Cloroquina/dapsona
Imunossupressores Corticosteróides sistêmicos
Ciclosporina A

Considerações finais ratura ou de causa desconhecida, associado ou não a


procedimentos cirúrgicos ou odontológicos leva a sus-
A urticária e o angioedema são enfermidades co- peita clínica de angioedema hereditário. Em muitos ca-
muns e facilmente reconhecidas pelos médicos e sos, o diagnóstico precoce é difícil, e alguns pacientes
pacientes. No entanto, tornam-se patologias complexas podem evoluir com edema de glote e óbito.
quando se considera suas manifestações clínicas, causas, A urticária crônica pode se manifestar meses ou
diagnósticos diferenciais e tratamento. até anos antes do aparecimento de doenças sistêmicas.
Em geral, o diagnóstico clínico da urticária e do O médico deve estar atento em casos persistentes e de
angioedema não apresentam dificuldades. As lesões difícil controle.
descritas ou apresentadas pelos pacientes, a relação cau- O tratamento da urticária e do angioedema pode
sal, os fatores desencadeantes e a evolução fugaz do ser dividido em medicamentoso e não-medicamentoso
quadro clínico orientam o diagnóstico. Entretanto, e visa melhorar a qualidade de vida do paciente. Deve-
quando as urticas duram mais de 72 horas, são doloro- se orientar o paciente quanto à identificação e à exclu-
sas e de difícil controle, deve-se pensar no diagnóstico são dos fatores precipitantes das crises, quando possível.
diferencial de urticária vasculite ou associação com ou- Para pacientes ansiosos, que pioram as manifestações
tras patologias, como LES, leucemias, linfomas, tireoi- da urticária em situações de estresse emocional, deve-se
dopatias auto-imunes etc. indicar a psicoterapia. O tratamento medicamentoso
O angioedema causado pelo IECA tem o seu diag- baseia-se no uso de anti-histamínicos como 1a opção,
nóstico na história clínica. Pode se manifestar após drogas adjuvantes como os inibidores de leucotrienos,
meses ou anos do uso da medicação e o tratamento se doxepina, antiinflamatórios (dapsona, cloroquina etc.)
resume à suspensão da droga e na substituição por ou- e imunossupressores (pulsoterapia) em casos graves e
tra classe de anti-hipertensivos. de difícil controle. Quando há diagnóstico de doenças
O angioedema isolado de início na infâ ncia, com sistêmicas associadas à cura ou ao controle delas, pode-
antecedentes pessoais, desencadeado por estresse físico se chegar ao controle dos sintomas da urticária e/ou do
e/ou emocional, traumas, mudanças bruscas de tempe- angioedema (Tabela VI e Algoritmo 2).
7 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA 69

História e exame físico compatíveis

Identificar possíveis fatores etiológicos:


alimentos, medicamentos,
Etiologia identificada Etiologia desconhecida
ferroadas de insetos, infecções,
desencadeantes físicos

Excluir a causa Avaliação laboratorial: hemograma,


Tratamento com anti-histamínicos Investigar patologias específicas PPF, urina I, VHS, complemento,
Imunoterapia contra insetos de acordo com o caso sorologias, PCR
Dessensibilização a medicamentos

Doenças auto-imunes Doenças infecciosas


FAN, FR Sorologias:
C3, C4, C1q Hepatites B e C
Crioglobulinas Monolikes
Doenças da tireóide
Eletroforese de proteínas T4L, THS
Biópsia de pele Auto-anticorpos
Testes do autossoro

Exames positivos e clínica compatível:


tratamento da doença de base
Exames negativos: urticária crônica
idiopática/tratamento clínico

■ Algoritmo 2. Manejo da urticária e do angioedema.

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8 Anafilaxia

Ariana Campos Yang


Clóvis Eduardo Santos Galvão
Fábio Fernandes Morato Castro

cimentos de sua fisiopatologia e tratamento, ainda existe


SUMÁRIO
grande discussão a respeito da sua definição. Esta dificul-
Introdução e definições, 70
dade repercute diretamente na capacidade de diagnosti-
Dados epidemiológicos, 70
car episódios de anafilaxia e, portanto, no conhecimento
Etiopatogenia, 71
de sua prevalência. Na tentativa de minimizar essa situa-
Quadro clínico, 71
ção, um encontro recente de especialistas do National Ins-
Manifestações cutaneomucosas, 72
titute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) e Food
Manifestações respiratórias, 72
Allergy and Anaphylaxis Network (FAAN) rediscutiu a
Manifestações cardiovasculares, 73 definição e propôs critérios diagnósticos para anafilaxia1.
Manifestações gastrintestinais, 73 Assim, define-se anafilaxia como uma reação sistêmica
Outras manifestações, 73 aguda grave, potencialmente fatal, decorrente da ação de
Diagnóstico, 73 mediadores inflamatórios liberados por mastócitos e ba-
Diagnóstico da anafilaxia, 73 sófilos ativados após o contato com uma substância cau-
Diagnóstico etiológico, 74 sadora específica. Considerando o mecanismo envolvido,
Diagnóstico diferencial, 75 geralmente anafilaxia refere-se a uma manifestação imu-
Conduta na anafilaxia, 75 nológica de hipersensibilidade tipo I, mediada por IgE.
Conduta no ambiente pré-hospitalar, 76 Porém, clinicamente, o termo é utilizado para descrever
Conduta no pronto-socorro, 76 um conjunto de sinais e sintomas independentemente do
Conduta no consultório do alergista, 76 mecanismo. Quando a base imunológica da síndrome
Conduta no consultório do generalista, 76 não pode ser evidenciada, o termo “anafilactóide” costu-
Papel da adrenalina no tratamento da anafilaxia, 76 ma ser utilizado.
Tratamento do quadro agudo, 77
Considerações finais, 79 Dados epidemiológicos
Referências bibliográficas, 79
Na medicina, quando se analisam dados epidemioló-
gicos, comumente existe a dificuldade de encontrar estatís-
Introdução e definições ticas nacionais e recorre-se às estimativas internacionais.
No caso de anafilaxia, entretanto, a escassez de informação
Há cerca de 100 anos, o termo anafilaxia foi introdu- é mundial, e sua incidência e prevalência exatas são desco-
zido por Richet e Portier que, em um experimento ten- nhecidas. Muito provavelmente os dados a seguir apresen-
tando imunizar cães contra toxinas de anêmonas, acaba- tados subestimam a magnitude do problema.
ram provocando uma reação súbita e fatal nos cães. Estima-se que a incidência de anafilaxia seja em
Então, propuseram o termo anafilaxia, em contraposição torno de 10 a 20 casos/100.000 habitantes por ano. Nas
ao conceito já conhecido na época, de profilaxia. Entre- reações anafiláticas graves, a mortalidade é de 0,65 a
tanto, alguns pesquisadores acreditam que a primeira 2%, o que representa 1 a 3 mortes/1 milhão de pessoas.
descrição de uma reação anafilática ocorreu muitos sécu- Acredita-se que nos EUA ocorram cerca de 1.500 mor-
los antes, em 2640 a.C., com o relato da morte do Faraó tes por ano devido a eventos anafiláticos2.
Menes logo após ter sido ferroado por uma vespa. Alguns fatores de risco têm sido descritos, como
Apesar do tempo que se passou desde o reconheci- atopia, sendo que a asma associa-se também à maior
mento dessa emergência médica e da evolução dos conhe- gravidade; sexo, com maior freqüência entre indivíduos
8 ANAFILAXIA 71

do sexo masculino menores de 16 anos de idade e a par- Em alguns indivíduos, outros mecanismos imunoló-
tir dos 30 anos, mais comum entre as mulheres; idade, gicos podem estar envolvidos, como citotoxicidade de-
acometendo mais adultos que crianças, fato possivel- pendente de IgM ou IgG, reações por complexos imunes,
mente relacionado ao maior uso de medicamentos pela ativação do complemento formando fragmentos “anafi-
população mais velha3. lactogênicos” (C3a e C5a) que ativam os mastócitos6.
Com relação às principais causas de anafilaxia, desta- Entre os mecanismos não-imunológicos, ressalta-se
cam-se os medicamentos, os agentes diagnósticos, os ali- a ativação direta de mastócitos por estímulos físicos,
mentos e os venenos de insetos himenópteros, além de como o exercício ou a exposição ao frio, ou ainda, por
outras causas menos comuns, como o látex e o exercício4. drogas como opiáceos e contrastes radiológicos. Nesse
caso, não se observa sensibilização e, assim, a reação
Etiopatogenia pode acontecer já na primeira exposição. Por outro
lado, as reações por exercício físico podem surgir isola-
Anafilaxia é um exemplo clássico de reação de hiper- damente ou estar associadas à ingestão de um alimento
sensibilidade imediata, ou seja, mediada por anticorpos específico ou medicamento antes da atividade física.
IgE. Entretanto, muitas vezes, outros mecanismos podem Entre as causas mais freqüentes de anafilaxia estão
produzir a mesma síndrome clínica. Dessa forma, a ana- os analgésicos e antiinflamatórios não-hormonais, cujo
filaxia pode ser classificada como imunológica (alérgica) mecanismo baseia-se na interferência no metabolismo
ou não-imunológica (anafilactóide)5 (Algoritmo 1). do ácido araquidônico; essas drogas, ao bloquearem a
Nas reações anafiláticas mediadas por IgE, é essen- cicloxigenase, levam a maior formação de leucotrienos.
cial que o indivíduo tenha sido previamente sensibiliza- Embora seja raro, existem reações anafiláticas sem
do ao alérgeno. Esta sensibilização pode acontecer após agente desencadeante identificado, denominadas anafi-
o primeiro contato ou depois de várias exposições. Nes- laxia idiopática. Vale ressaltar que este deve ser um diag-
se processo, ocorre a produção de IgE específica, que se nóstico de exclusão, sendo prudente reavaliá-lo a cada
liga aos receptores de alta afinidade de mastócitos e ba- consulta e admiti-lo somente quando todas as causas e
sófilos. A partir daí, em uma nova exposição, os anticor- diagnósticos diferenciais tenham sido investigados.
pos de superfície ligam-se ao alérgeno promovendo alte- As principais causas de anafilaxia de acordo com o
rações da membrana celular, influxo de cálcio, aumento mecanismo envolvido estão representadas no Quadro I.
de AMP cíclico, com subseqüente desgranulação dos
mastócitos e liberação de vários mediadores (histamina, Quadro clínico
triptase, quimases, leucotrienos, heparina e citocinas)
responsáveis pelos sintomas e pela amplificação da res- As manifestações clínicas de anafilaxia refletem a
posta alérgica. Além das manifestações imediatas, esses ação dos mediadores inflamatórios liberados, principal-
mediadores e citocinas são responsáveis pelo recruta- mente a histamina, nos diferentes órgãos e tecidos. Os
mento, ativação e diferenciação de vários tipos celulares, sintomas iniciam-se em minutos a poucas horas, em ge-
incluindo eosinófilos, linfócitos e mastócitos e, por esta ral de 5 a 30 minutos, após a exposição ao agente causal.
razão, eventualmente observa-se recorrência dos sinto- Os órgãos envolvidos e também a gravidade da reação va-
mas de anafilaxia após algumas horas. Nesse contexto, as riam de caso para caso, ou ainda no mesmo indivíduo em
reações anafiláticas podem ser classificadas em: unifási- episódios diferentes. Fatores como antecedente de asma e
cas, tardias (após 2 horas) ou bifásicas. velocidade rápida de progressão dos sintomas estão rela-

Anafilaxia

Imunológica Idiopática Não imunológica

Mediada por IgE Não-mediada por IgE Física Outros


Drogas, alimentos, Drogas, Exercício, frio Drogas (opiáceos),
venenos de hemoderivados, contrastes
insetos, látex complexos imunes radiológicos

■ Algoritmo 1. Classificação da anafilaxia quanto ao mecanismo5.


72 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Quadro I. Principais causas de anafilaxia de acordo com o mecanismo provável

Mecanismo Causas
Mediada por IgE Medicamentos (antibióticos, principalmente betalactâmicos, trombolíticos, insulina); alimentos (leite, ovo,
trigo, soja, amendoim, castanhas, peixe, crustáceos, com recente aumento de reações por sementes,
frutas e verduras); venenos: himenópteros (abelha, vespa e formiga), cobra, aranha; látex; líquido
seminal; imunobiológicos (extratos alergênicos, anticorpos monoclonais)
Não mediada por IgE (imunológica
e não-imunológica)
Ativação do complemento Hemoderivados (plasma, plaquetas, imunoglobulina EV); membranas de diálise
Ativação direta de mastócitos Contrastes radiológicos; relaxantes musculares; medicamentos (opiáceos, vancomicina)
Aumento de leucotrienos Moduladores do ácido araquidônico (antiinflamatórios não-hormonais)
Aumento de bradicinina Inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)
Estímulos físicos Exercício; exercício dependente de alimento (associação com mecanismo IgE mediado); frio, calor,
radiação UV
Desconhecido Quinolonas, fluoresceína; idiopática

cionados a reações anafiláticas mais graves. Porém, nem reação seja sempre grave. Existem classificações de gra-
sempre os sintomas são imediatos e, quando surgem após vidade da anafilaxia que consideram como moderadas e
2 horas, denomina-se anafilaxia tardia. Por outro lado, graves as reações que apresentam, além dos sintomas
existem também as reações bifásicas que incidem em até cutâneos, manifestações respiratórias e cardiovascula-
20% dos casos de anafilaxia (mais comum com alimen- res. Entretanto, a maior importância de se fazer este
tos), e são caracterizadas pelo recrudescimento de sinto- tipo de classificação consiste em se estimar o prognósti-
mas após algumas horas da resolução da fase imediata1. A co e indicar procedimentos diagnósticos de risco e de
gravidade dessa fase tardia pode ser semelhante à inicial, terapêutica específica futura.
mais leve ou mais grave, e até fatal. Tendo em vista que
não há fatores preditivos e que a maioria das reações bi- Manifestações cutaneomucosas
fásicas ocorre dentro das primeiras 8 horas, é prudente
manter o indivíduo que sofreu uma reação anafilática em Representam as manifestações mais comuns, carac-
observação por pelo menos 8 a 12 horas. terizadas por diversos sinais e sintomas: rubor; prurido,
Considerando a ação sistêmica dos mediadores in- sendo que o prurido palmoplantar e no couro cabeludo
flamatórios, é previsível que a expressão clínica seja va- constitui achado peculiar; urticária; angioedema; pruri-
riável em relação aos sinais e sintomas, entre os quais se do e hiperemia conjuntival; palidez, sudorese e cianose
destacam o acometimento cutaneomucoso, o respirató- de extremidades.
rio, o cardiovascular e o gastrintestinal. A freqüência de
sinais e sintomas na anafilaxia são apresentados no Manifestações respiratórias
Quadro II.
O fato de a anafilaxia carregar implicitamente um Podem refletir envolvimento laríngeo, pulmonar ou
risco de morte não significa que é preciso esperar que a nasal. Assim, no caso de a laringe estar acometida, pode-

■ Quadro II. Freqüência de sinais e sintomas na anafilaxia

Sinais e sintomas Freqüência (%)


Cutâneos Urticária e angioedema 88
Rubor 26
Prurido sem rash 5
Respiratórios Dispnéia e sibilância 55 a 60
Angioedema de vias aéreas superiores > 25
Rinite 15 a 20
Cardiovascular Tontura, síncope, hipotensão e visão turva 30 a 35
Gastrintestinal Náusea, vômito, diarréia, cólica 25 a 30
Outros Cefaléia 5a8
Dor subesternal 5
Convulsão 1a2

Fonte: Baseado na compilação de 1.865 casos de anafilaxia de diversos levantamentos3,7.


8 ANAFILAXIA 73

se observar prurido e aperto na garganta, disfagia, disfo- iminente, perda de controle esfinctérico, alteração vi-
nia e rouquidão, estridor e tosse seca. Por outro lado, o sual e zumbido. As duas últimas foram bastante fre-
acometimento das vias aéreas inferiores pode traduzir-se qüentes numa população com anafilaxia por veneno de
clinicamente com dispnéia, opressão torácica, tosse e si- himenópteros8.
bilância, enquanto que, no nariz, há um ou mais dos sin-
tomas de rinite (prurido, espirros, coriza e congestão). Diagnóstico
Manifestações cardiovasculares Tanto do ponto de vista didático quanto prático,
avaliou-se o diagnóstico em duas etapas: diagnóstico da
O envolvimento cardiovascular é responsável pelo anafilaxia, necessário para o pronto atendimento emer-
quadro mais dramático da anafilaxia, o choque anafiláti- gencial; e diagnóstico etiológico da anafilaxia, impor-
co. Entretanto, vários níveis de hipotensão podem estar tante para o manejo do paciente em longo prazo.
presentes. Outras manifestações podem surgir, como ton-
turas, sensação de fraqueza e síncope. Além disso, dimi- Diagnóstico da anafilaxia
nuições no débito cardíaco podem comprometer a perfu-
são miocárdica e, assim, desestabilizar doenças cardíacas Diante de uma situação de emergência, o tempo ad-
subjacentes causando arritmias e insuficiência coronária. quire grande valor e deve ser usado criteriosamente. Du-
É importante reconhecer precocemente essas manifesta- rante o evento agudo, procede-se a uma avaliação rápida,
ções, pois estão associadas com o pior prognóstico, e re- mas sistemática, visando estabelecer o diagnóstico e a gra-
tardar seu tratamento agrava ainda mais a situação. vidade, fundamental para a adoção de medidas que esta-
bilizem o paciente e o deixem fora de risco. Infelizmente,
Manifestações gastrintestinais a literatura aponta algumas falhas para alcançar esse ob-
jetivo, demonstrando que muitos profissionais de saúde
Estão presentes em quase 1/3 dos casos e caracteri- relutam em diagnosticar a anafilaxia na ausência de cho-
zam-se por náusea, vômito, diarréia e dor abdominal que, subestimando os casos de reação alérgica aguda gra-
em cólica. ve. Na tentativa de melhorar a sensibilidade e especificida-
de diagnósticas, recentemente foram propostos critérios
Outras manifestações clínicos capazes de diagnosticar cerca de 95% dos casos de
anafilaxia, os quais estão representados no Quadro III.
Outras manifestações relatadas incluem contrações Dentre os achados laboratoriais que podem auxiliar
uterinas em mulheres, convulsões, sensação de morte na confirmação de uma anafilaxia recente, destacam-se

■ Quadro III. Critérios clínicos para diagnóstico de anafilaxia1

Critério Importância clínico-epidemiológica


Anafilaxia é altamente provável se qualquer um dos critérios abaixo for preenchido:
1) Doença de início agudo (minutos a várias horas) com envolvimento 80% das anafilaxias são identificadas pelo critério 1
da pele, mucosa ou ambos (urticária generalizada, prurido ou rubor
facial, edema de lábios, língua e úvula), e pelo menos um dos seguintes:
a) comprometimento respiratório (dispnéia, sibilância, estridor, redução
do pico de fluxo expiratório, hipoxemia)
b) redução da pressão arterial ou sintomas associados de disfunção
terminal de órgão (hipotonia, síncope, incontinência)
2) Dois ou mais dos seguintes que ocorrem rapidamente após a exposição Sintomas cutâneos podem estar ausentes em cerca de 20%
a provável alérgeno para determinado paciente (minutos ou várias horas): das reações anafiláticas por alergia alimentar e a veneno de
a) envolvimento da pele, mucosa ou ambos (urticária generalizada, prurido insetos. Assim, o critério 2 pode contribuir nos casos com
e rubor, edema de lábios, língua e úvula) história alérgica conhecida e possível exposição
b) comprometimento respiratório (dispnéia, sibilância, estridor, redução
do pico de fluxo expiratório, hipoxemia)
c) redução da pressão arterial ou sintomas associados de disfunção terminal
de órgão (hipotonia, síncope, incontinência)
d) sintomas gastrintestinais persistentes (cólicas, vômitos)
3) Redução da pressão arterial após exposição a alérgeno conhecido para Raramente a anafilaxia ocorre como episódio de hipotensão
determinado paciente (minutos ou várias horas): aguda isolada. Assim, o critério 3 é útil para os casos em
a) lactentes e crianças: pressão sistólica baixa (idade específica) ou maior que isso acontece após exposição a alérgeno conhecido
do que 30% de queda na pressão sistólica
b) adultos: pressão sistólica abaixo de 90 mmHg ou queda maior do que
30% do seu basal
74 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

as dosagens de histamina e triptase séricas. Apesar dos lação ao diagnóstico de alergia alimentar, desde que seja
níveis de histamina elevarem-se mais do que a triptase, realizado em local apropriado e por equipe experiente
sua avaliação é pouco viável devido a sua rápida meta- para tratar eventual anafilaxia7.
bolização (normaliza-se em 1 hora) e a sua instabilida-
de à manipulação. A triptase, por sua vez, é liberada ex- Anafilaxia por medicamentos
clusivamente por mastócitos, e, após a desgranulação, Mais uma vez, a história clínica é a chave para a
seus níveis permanecem elevados por aproximadamen- conclusão diagnóstica, tendo em vista que, para a maio-
te 6 horas. Existem duas frações de triptase: a alfa e a be- ria dos medicamentos, não existe método diagnóstico
tatriptase. A fração alfa apresenta liberação contínua adequado. Muitas vezes a relação causa e efeito é evi-
basal e, portanto, seus níveis refletem a massa de mastó- dente, principalmente quando se considera o tempo en-
citos. Por outro lado, a fração beta está presente apenas tre o uso do medicamento e o início dos sintomas de
dentro dos grânulos, sendo liberada após a desgranula- anafilaxia.
ção dos mastócitos. O teste habitualmente usado quan- Os medicamentos com estrutura protéica ou glico-
tifica a triptase total, e eventualmente podem-se encon- protéica (insulina, estreptoquinase e outros) compor-
trar níveis normais de triptase em dosagens isoladas9. tam-se como antígenos completos, sendo possível deter-
Assim, para aumentar a sensibilidade e especificidade do minar IgE específica nos testes cutâneos ou no soro.
teste, sugerem-se determinações seriadas. No Brasil, esse Entretanto, a maior parte dos medicamentos apresenta
tipo de avaliação laboratorial não está facilmente dispo- baixo peso molecular e induzem reação IgE mediada so-
nível, sendo mais utilizado em centros de pesquisa. mente quando se combinam a uma proteína carreadora
formando um antígeno multivalente completo. O exem-
Diagnóstico etiológico plo clássico desse evento ocorre com a penicilina, embo-
ra este antibiótico possa causar alergia por vários meca-
Após o atendimento de emergência, a atenção deve nismos. Dependendo dos reagentes usados, os testes para
ser voltada para a busca do agente que causou a anafi- penicilina apresentam valor preditivo negativo entre 97 e
laxia, para prevenir novos episódios. Nesse sentido, a 99% em relação às reações de hipersensibilidade imedia-
história clínica é o método mais importante para iden- ta, e valor preditivo positivo de 50%7. Outra causa fre-
tificar possíveis causas. Na anamnese, é importante de- qüente de anafilaxia por medicamento é representada
talhar as circunstâncias, características do ambiente, ati- pelos antiinflamatórios não-hormonais, mas os testes cu-
vidades precedentes e tempo em relação à exposição a tâneos e sorológicos não se aplicam em sua avaliação,
agentes causadores suspeitos (alimento, medicamento, pois o mecanismo envolvido não é IgE-mediado. Assim
ferroadas e outros). Com relação ao evento agudo, deve- como com alimentos, o diagnóstico definitivo da etiolo-
se caracterizar o tipo de reação, sua evolução e o trata- gia medicamentosa é feito pela prova de provocação, en-
mento necessário. A seguir, serão discutidas particulari- tretanto, o risco deste procedimento faz com que somen-
dades diagnósticas das principais causas de anafilaxia. te seja indicado em casos selecionados, ou quando é
necessário excluir sensibilidade ao medicamento.
Anafilaxia por alimentos
As anafilaxias causadas por alimentos são geral- Anafilaxia por venenos de himenópteros
mente mediadas por IgE, e quase sempre iniciam-se Na avaliação diagnóstica de anafilaxia por veneno
imediatamente após a ingestão do alimento, podendo de himenópteros (abelha, vespa e formiga), além da
recorrer horas mais tarde7. Assim, a pesquisa de IgE es- anamnese detalhada, é muito importante investigar a
pecífica para o alimento, por meio do teste cutâneo ou presença de IgE específica, inicialmente no soro e, pos-
da dosagem sérica, auxilia no diagnóstico etiológico. teriormente, nos testes cutâneos de leitura imediata
Apesar da maior rapidez, menor custo e maior sensibi- (epicutâneo e intradérmico), pois, considerando-se os
lidade, os testes cutâneos de leitura imediata não são resultados dessa pesquisa, é possível analisar a indicação
isentos de risco, sendo prudente realizá-los depois da da imunoterapia alérgeno-específica, capaz de alterar o
pesquisa de IgE específica no soro. Os resultados dessa curso da doença. Vale ressaltar que a sensibilidade e a
pesquisa não confirmam nem afastam o diagnóstico de especifidade dos testes variam de acordo com a qualida-
alergia alimentar; sua interpretação deve ser feita em de dos extratos e da população estudada. No caso de
conjunto com a história clínica. A presença de IgE espe- alergia ao veneno de vespa, p. ex., resultados falso-nega-
cífica para um alimento confirma apenas a sensibiliza- tivos podem estar relacionados à grande diversidade de
ção, mas não necessariamente a sensibilidade clínica. espécies desse inseto existente no Brasil.
Por outro lado, a pesquisa negativa de IgE específica
para determinado alimento apresenta um alto valor Anafilaxia por látex
preditivo negativo, e, dessa forma, a chance desse ali- Existem três grupos considerados de risco para rea-
mento ser a causa da reação alérgica diminui. O méto- ções alérgicas ao látex: profissionais da saúde, outros
do para confirmação definitiva é a provocação oral com trabalhadores com exposição ocupacional ao látex e
o alimento, duplo-cego e placebo-controlado; sua reali- crianças com espinha bífida e anormalidades genituri-
zação está indicada quando ainda existe dúvida em re- nárias. A pesquisa de IgE específica no soro tem menor
8 ANAFILAXIA 75

sensibilidade que o teste cutâneo, realizado com extrato das possibilidades etiológicas de uma reação anafilática,
comercial ou pela técnica prick to prick usando o mate- destacando-se que, nela, a liberação maciça de mediado-
rial da luva de látex. A síndrome látex-fruta, decorrente res de mastócitos pode ser precipitada por estímulos di-
da reatividade cruzada com alimentos, ocorre em cerca versos, como alterações na temperatura corpórea, exer-
de 35% dos pacientes alérgicos ao látex, sendo descritos cícios físicos, alterações emocionais, infecções, drogas
vários alimentos no desencadeamento das reações: cas- como opióides e ferroadas de insetos himenópteros.
tanhas, banana, kiwi, abacate, legumes e raízes. Os mastócitos estão distribuídos em diversos tecidos
no organismo e sua proliferação exagerada e conseqüen-
Anafilaxia intra-operatória te acúmulo tecidual caracterizam a mastocitose. A pele é
Geralmente a avaliação de uma anafilaxia intra- um dos órgãos mais envolvidos, mas o acometimento
operatória costuma ser difícil, principalmente pelo fato sistêmico é freqüente. As lesões cutâneas apresentam-se
de que, nesta situação, é comum o uso de múltiplas dro- como máculas e pápulas acastanhadas, de milímetros a
gas, como antibióticos, analgésicos, anestésicos, rela- alguns centímetros de diâmetro, localizadas, principal-
xantes musculares, sem contar a exposição aos alérge- mente, em tronco, mas que podem acometer qualquer
nos do látex. região do corpo, inclusive mucosas. O sinal clínico ca-
Os relaxantes musculares, como a succinilcolina, racterístico da doença, conhecido como sinal de Darier,
podem causar a liberação direta de histamina (não- consiste no aparecimento de eritema, edema e prurido
imunológica), embora também tenha sido descrito me- local quando se fricciona a lesão de pele. O diagnóstico
canismo IgE em alguns casos. Alergia ao Thiopental confirma-se pela biópsia e laboratorialmente observam-
tem sido documentada por teste cutâneo. No caso dos se níveis persistentemente elevados de triptase sérica, à
opióides, como o mecanismo principal parece ser ação custa da fração alfa que é liberada pelos mastócitos, in-
direta sobre mastócitos, os testes não são usados. dependentemente da desgranulação. Durante um even-
Reações alérgicas raramente são descritas para os to anafilático, há elevação da triptase em razão do incre-
anestésicos locais, e, na suspeita, pode-se avaliar a sen- mento dado pela fração betatriptase presente apenas nos
sibilidade por meio de testes cutâneos. grânulos dos mastócitos.

Anafilaxia por líquido seminal Diagnóstico diferencial


Anafilaxia causada por fluido seminal humano tem
sido atribuída à hipersensibilidade IgE mediada a pro- Na maioria das vezes não existe dificuldade no re-
teínas de diferentes pesos moleculares. Dessa forma, a conhecimento clínico de anafilaxia, mas é importante
avaliação com testes cutâneos ou in vitro pode auxiliar não aceitar esse diagnóstico prontamente, em especial
no diagnóstico. Métodos de barreira contra o contato nos casos atípicos ou na ausência de acometimento cu-
com o sêmen podem prevenir reações. Há relatos de su- tâneo. Diferentes condições clínicas podem assemelhar-
cesso com a imunoterapia com proteínas fracionadas se, em maior ou menor grau, à anafilaxia (Quadro IV).
do fluido seminal, por via intravaginal. A hipersensibi- Dentre os diagnósticos diferenciais que merecem
lidade local ou sistêmica ao plasma seminal não está re- maior atenção, encontra-se a reação vasodepressora
lacionada à infertilidade7. (vasovagal), que tipicamente apresenta-se com hipoten-
são, fraqueza, palidez, náusea, vômito e bradicardia,
Anafilaxia induzida por exercício sendo este último sinal altamente sugestivo de que não
A anafilaxia induzida por exercício é uma forma fí- se trata de anafilaxia.
sica de alergia. A hipótese mais aceita sugere que, nos
indivíduos acometidos, durante o exercício, ocorra uma Conduta na anafilaxia
diminuição do limiar de desgranulação dos mastócitos,
com a liberação de seus mediadores. Em alguns casos, A anafilaxia é uma situação que pode ser vivencia-
pode ser necessária a associação com outros fatores, da por médicos em diferentes áreas de atuação e nos
como alimentos e medicamentos ingeridos antes do mais diversos ambientes. A maioria ocorre inesperada-
exercício, para que aconteça o desencadeamento da rea- mente na comunidade e na ausência de um profissional
ção clínica. O uso de medicações profiláticas não é útil da saúde. A padronização dos critérios diagnósticos e da
para a prevenção desse tipo de manifestação, e, portan- conduta tem se mostrado útil no sentido de favorecer o
to, há indicação para auto-injetor de adrenalina. Em re- prognóstico dos pacientes, diminuindo a mortalidade.
lação aos quadros dependentes da ingestão de alimen- Do ponto de vista da conduta, a definição de anafi-
tos específicos, a orientação para evitar atividade física laxia também não deve ser baseada apenas no mecanis-
no pós-prandial (até 4 horas) costuma ser eficaz para mo envolvido, mas também na interpretação de um
profilaxia de novos episódios7. grupo de sinais e sintomas prontamente identificáveis,
tornando a definição mais útil clinicamente. Se a anafi-
Mastocitose laxia é resultado de uma reação mediada ou não pela
A mastocitose, muitas vezes incluída na discussão de IgE, esta informação tem pouca conseqüência para o
diagnósticos diferenciais de anafilaxia, também faz parte tratamento imediato da anafilaxia, mas tem grande im-
76 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Quadro IV. Diagnósticos diferenciais de anafilaxia3

Reações vasodepressoras
Anafilaxia causada por excesso endógeno Mastocitose sistêmica, urticária pigmentosa, leucemia basofílica,
da produção de histamina cisto hidático
Síndromes flush (rubor) Carcinóide, pós-menopausa, alcoólica, carcinoma medular tireóide, epilepsia
Outras formas de choque Hemorrágico, cardiogênico, endotóxico, hipoglicemia
Miscelânea Deficiência de inibidor de C1 esterase (angioedema adquirido e
hereditário), feocromocitoma, neurológico (convulsões), síndrome
red-man (vancomicina)
Doenças não orgânicas Pânico, síndrome de Münchausen, histeria, disfunção de prega vocal

portância na orientação do paciente sobre o potencial rio deve estar equipado com medicamentos e equipa-
para futuras reações e como evitá-las. O sucesso para o mentos adequados para um atendimento rápido, e a
tratamento de um episódio de anafilaxia é a rapidez das equipe envolvida deve ter experiência em atendimento
ações tomadas. A identificação dos primeiros sintomas de emergência, dispondo de um roteiro de ação para es-
por parte dos pacientes e familiares, e principalmente tas situações. O Quadro V relaciona o equipamento mí-
dos médicos e da equipe de emergência, é essencial para nimo necessário para um consultório estar preparado
o controle adequado do quadro. para atender a uma reação anafilática3.
Quando procurado pelo paciente após uma reação
Conduta no ambiente pré-hospitalar anafilática, o principal objetivo do alergista é determinar
a causa da reação e orientar os pacientes e familiares a
Antes de chegar ao hospital, a ocorrência de anafi- evitar futuras exposições. Além disso, o paciente deve ser
laxia corresponde a cerca de 0,5% das emergências em orientado no sentido de reconhecer sinais e sintomas
percursos de ambulância, sendo que apenas 10% destes precoces de anafilaxia e como agir no caso de novas rea-
casos recebem adrenalina10. As inconsistências na defi- ções, de preferência na forma de um plano de ação por
nição dos casos, na documentação e nos protocolos de escrito para as emergências1.
diagnóstico e tratamento limitam a utilidade dos dados
nesta área. O uso da adrenalina está recomendado para Conduta no consultório do generalista
tratar anafilaxia no ambiente pré-hospitalar. Todos os
profissionais envolvidos no atendimento de emergên- O principal objetivo do generalista é identificar pa-
cia, suporte cardíaco e de apoio à vida devem ser treina- cientes com maior risco para reações anafiláticas. Os
dos a usar adrenalina auto-injetável nos indivíduos aco- pacientes com história sugestiva de uma reação sistêmica
metidos por anafilaxia que ocorra na comunidade. prévia devem ser identificados, prováveis causas devem
ser exploradas e a exposição a possíveis agentes etiológi-
Conduta no pronto-socorro cos deve ser evitada. Após essa avaliação e orientação ini-
cial, o paciente deve ser encaminhado para o especialista.
O diagnóstico de anafilaxia é pouco freqüente nas
salas de emergência quando comparado com reações Papel da adrenalina no tratamento da
alérgicas11. A conduta nas salas de emergências é similar anafilaxia
às diretrizes gerais para o tratamento da anafilaxia, mas
ainda varia muito entre os diversos serviços, sendo, na A adrenalina é a medicação de escolha para o trata-
maioria das vezes, baseada no alívio dos sintomas. Um mento do episódio de anafilaxia e, segundo a Organiza-
estudo multicêntrico mostra que a conduta mais utili- ção Mundial da Saúde, é considerada uma droga essen-
zada no pronto-socorro baseia-se no uso de anti-hista- cial. Trata-se de um mediador simpatomimético de
mínicos, corticosteróides e adrenalina12. A adrenalina é ação direta tanto nos receptores alfa quanto beta-adre-
pouca utilizada nas salas de emergência, sugerindo que nérgicos, com efeitos farmacológicos em muitos ór-
a anafilaxia seja, ainda, subdiagnosticada e/ou subtrata- gãos-alvo13. Apesar de diversos efeitos adversos, como
da nestes ambientes. sensação de ansiedade, medo, cefaléia, tontura, palpita-
ção e tremor, e em casos de overdose, arritmias ventri-
Conduta no consultório do alergista culares, angina, infarto do miocárdio, edema pulmonar
e hemorragia craniana, não existem contra-indicações
As principais causas de reações alérgicas sistêmicas absolutas para a administração da adrenalina na anafi-
nestes ambientes são os testes cutâneos com alérgenos, laxia, cujo uso é essencial para a melhor sobrevida13.
provas de provocação e aplicação de imunoterapia alér- O potente efeito vasoconstritor da droga leva a um
geno-específica. Apesar da baixa incidência, o consultó- “clareamento” da pele no sítio da administração, quando
8 ANAFILAXIA 77

■ Quadro V. Equipamentos e medicamentos para tratamento de eventuais reações anafiláticas em consultório

Essencial De suporte Opcional


Seringas descartáveis de 1 e 5 mL Equipamento para sucção Desfibrilador
Tubo de oxigênio, máscaras e/ou cateter nasal Dopamina Gluconato de cálcio
Adrenalina (aquosa) 1:1.000 (ampolas de 1 mL Bicarbonato de sódio Neurolépticos (para convulsões)
e frascos multidoses
Adrenalina (aquosa) 1:10.000 Aminofilina Lidocaína
Difenidramina injetável Atropina
Ranitidina ou cimetidina injetável Kit EV: agulhas, equipos, esparadrapos
Corticosteróides injetáveis Luvas sem látex
Ambu, tubo orotraqueal, laringoscópio
Kit EV com cateter de calibre grosso
Líquidos EV: cristalóides
Broncodilatadores beta-2-agonistas
Glucagon
Eletrocardiograma
Solução salina (frascos de 10 mL)

Fonte: Extraído de Lieberman3.

injetada via subcutânea. Baseada nestas observações, sur- Quanto mais avançada a reação, menos eficaz é o
giu a hipótese de que a retenção da adrenalina no sítio da uso de adrenalina. Segundo alguns estudos, as razões
administração subcutânea poderia retardar a sua absor- que explicam o uso tardio da adrenalina incluem:
ção sistêmica. Um estudo randomizado duplo-cego em ■ as falhas em reconhecer os sintomas de anafilaxia;

crianças com risco de anafilaxia mostrou que o pico da ■ a percepção de que a reação inicialmente parece

concentração plasmática de adrenalina foi em torno de ser leve;


8±2 minutos após injeção intramuscular, significativa- ■ o fato de ter um serviço médico nas proximidades;

mente menor do que por via subcutânea, onde o pico foi ■ o fato de ter havido recuperação espontânea após

de 34±14 minutos14. Outro estudo mostra que o pico da um episódio prévio;


concentração plasmática de adrenalina foi significativa- ■ a confiança nos anti-histamínicos orais;

mente maior após a administração intramuscular no ■ preocupações com os efeitos colaterais da adre-

vasto lateral da coxa, quando comparado a injeções sub- nalina;


cutâneas ou intramusculares no músculo deltóide15. ■ medo da dor causada pela injeção1.

Vias alternativas de administração têm sido estuda-


das. O uso de inaladores dosimetrados já está disponí- Tratamento do quadro agudo
vel em alguns países, mostrando eficácia para reverter
os sintomas respiratórios, porém com baixa resposta O passo inicial no tratamento da anafilaxia é a
para os sintomas sistêmicos, sendo necessária a inalação avaliação rápida do quadro geral do paciente conside-
de 30 a 40 aplicações em um intervalo de 4 minutos rando a permeabilidade das vias aéreas e o estado de
para um adulto16. A via oral não é eficaz em função da consciência. Se há qualquer comprometimento na
degradação da droga pelo metabolismo nas paredes do permeabilidade das vias aéreas, este deve ser resolvido
trato gastrintestinal e no fígado17. Estudos têm avaliado imediatamente. A pressão sangüínea e a medida do
a via sublingual como alternativa17. pulso devem ser prontamente verificadas. Foi observa-
Apesar da adrenalina ser altamente eficaz no trata- do que a posição sentada pode estar associada com fa-
mento da anafilaxia, a falta de resposta pode ocorrer em talidade, pois, nesta posição, o retorno venoso para o
10% dos casos, por várias razões: falha em função da rá- coração fica prejudicado, levando à contração mecâni-
pida progressão da anafilaxia; administração tardia da ca sem pulso, o que predispõe à arritmia. Recomenda-
adrenalina; uso de doses baixas ou via de administração se, portanto, que o paciente seja colocado em posição
inadequada; e freqüentemente tem sido relatado que os supina3.
pacientes e familiares não sabem utilizar a medicação13. O Nos casos de exposição parenteral ao agente causa-
uso de dose precisa é muito importante e, nos dispositivos dor, pode-se usar um torniquete proximal ao local da
para auto-aplicação, existem apenas duas doses fixas dis- injeção, onde deve ser feita a infiltração com 0,3 mL de
poníveis (0,15 e 0,30 mg), o que dificulta a individualiza- adrenalina de absorção lenta. Não existem dados que
ção da dose para o uso fora do ambiente hospitalar. confirmem a eficácia deste procedimento. Se o torni-
78 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

quete é usado, deve ser mantido por um período nunca transferido para o hospital mais próximo para monito-
superior a 3 minutos, tendo o cuidado de removê-lo a ração adequada por um período mínimo de 4 a 6 horas.
cada 5 minutos. O Algoritmo 2 resume as ações recomendadas para o
Como discutido anteriormente, a adrenalina é a tratamento de um episódio agudo de anafilaxia.
droga de escolha para o tratamento do episódio agudo O uso de anti-histamínicos pode ser útil como tra-
de anafilaxia. A dose recomendada para o adulto é de 0,3 tamento adjuvante, mas nunca como única droga. Ba-
a 0,5 mL (0,3 a 0,5 mg) de uma solução 1:1.000. Na seada nos efeitos conhecidos dos receptores H1 e H2,
criança, a dose é de 0,01 mg/kg por via intramuscular, uma combinação de antagonista H1 e H2 parece ser su-
até um máximo de 0,3 mg. A dose inicial pode ser repe- perior ao uso de H1 isolado, principalmente nos casos
tida 2 a 3 vezes a intervalos de 10 a 15 minutos, se os sin- de sintomas cutâneos como rubor, prurido e urticária.
tomas persistem ou pioram. O uso de adrenalina por via A difenidramina pode ser administrada na dose de 1 a
endovenosa deve ser reservado para condições extremas, 2 mg/kg ou 25 a 50 mg por via parenteral (IM ou EV).
como nos casos sob anestesia, porque virtualmente to- A ranitidina, um antagonista H2, é recomendada na
dos os casos de resultados adversos com adrenalina fo- dose de 1 mg/kg. A ranitidina pode ser diluída em 5%
ram causados pela administração endovenosa18. A adre- dextrose até um volume de 20 mL e injetada IV por 5
nalina auto-injetável deve ser recomendada para os minutos. Cimetidina na dose de 4 mg/kg pode ser tam-
casos com história prévia de reações sistêmicas graves e bém usada em adultos.
com grande risco de novas exposições, como no caso de O choque pode ser provocado pelo desvio de líqui-
alergia alimentar ou de alergia a veneno de insetos hime- dos do meio intravascular para o extravascular. Nessas
nópteros (abelha, vespa e formiga de fogo). Após o tra- circunstâncias, os agentes vasoconstritores podem ser
tamento inicial com adrenalina, o indivíduo deve ser ineficazes, sendo necessária infusão de volume. Não

Ações imediatas

Estabelecer vias aéreas


Checar sinais vitais
Administrar adrenalina
Administrar oxigênio
Colocar paciente em posição supina

Se a resposta estiver incompleta Se a resposta for boa

Readministrar adrenalina cada Observar por 2 horas


10-15 min, por 3 a 5 vezes e
avaliar problemas específicos

Se sintomas cutâneos – considerar Alta


anti-histamínicos e corticosteróides

Se sibilância – usar beta-2-inalado


e considerar corticosteróide
Se boa resposta – observar por 2
a 24 h, dependendo da gravidade
Se hipotenso – dar volume Considerar
vasopressor e corticosteróide
Ausência de resposta, transferir
para hospital
Se usado betabloqueador – usar
glucagons e/ou atropina
Considerar corticosteróide

■ Algoritmo 2. Tratamento da anafilaxia3.


8 ANAFILAXIA 79

existe uma preferência clara entre soluções coloidais ou manter e/ou restaurar as funções vitais do paciente. Para
cristalóides; o mais importante é o próprio volume de isso, o uso da adrenalina intramuscular não pode ser re-
infundido, sendo que, geralmente, grandes volumes são tardado. Com o paciente estável, a atenção volta-se para
necessários. Para o adulto, p. ex., um total de 1.000 a a identificação do agente que causou a anafilaxia, pois
2.000 mL de Ringer lactato ou solução salina infundi- somente assim será possível evitar futuras exposições e,
dos rapidamente, dependendo da pressão sangüínea. portanto, prevenir novos episódios de reações anafiláti-
Nos pacientes recebendo betabloqueadores, o volume cas. Quando não se identifica a etiologia da reação ou
de infusão deve ser maior (5 a 7 L) até a estabilização. não é possível assegurar que não ocorra exposição aci-
Tais volumes necessitam da monitoração do paciente dental ao agente causador, ou ainda quando o paciente
em unidade de terapia intensiva. sofreu uma anafilaxia grave com risco de morte, o indi-
O papel dos corticosteróides no tratamento da ana- víduo deve ser instruído para auto-aplicação de adrena-
filaxia não está bem estabelecido. Entretanto, conside- lina. Dependendo da causa, a necessidade de dessensibi-
rando seus efeitos nas outras doenças alérgicas, o seu lização ou imunoterapia alérgeno-específica deve ser
uso está indicado. Pacientes com episódios anafiláticos considerada. Também é aconselhável que, após o atendi-
graves devem receber corticosteróides pela via endove- mento de emergência, o paciente seja referenciado a um
nosa. O tempo exato do início de ação é desconhecido e médico especialista.
não está claro se eles previnem a resposta bifásica, mas
existe um racional teórico para o seu uso. Referências bibliográficas
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não respondem à adrenalina, podem precisar de gluca- 1. Sampson HA, Muñoz-Furlong A, Campbell RL et al. Second symposium on the
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9 Alergia a Venenos
de Insetos

Alexandra Sayuri Watanabe


Fábio Fernandes Morato Castro

Bombus (mamangavas). A família Vespidae diferencia-se


SUMÁRIO
pela junção do tórax com o abdome. A subfamília Ves-
Introdução e conceitos, 80
pinae apresenta junção mais evidente, enquanto a sub-
Características de cada grupo, 80
família Polistinae apresenta forma mais ovalada. As es-
Abelhas, 80
pécies mais importantes na Europa são as do gênero
Vespas, 81 Vespula. Entre os insetos sociais, as formigas foram as
Formigas, 81 que mais se adaptaram às cidades. De 2 mil espécies de
Composição dos venenos, 81 formigas descritas no Brasil, 20 a 30 são consideradas
Venenos de abelhas, 81 pragas urbanas, causando prejuízos no campo e nas ci-
Veneno de vespas, 82 dades, e danos à saúde.
Veneno de formigas, 82
Epidemiologia, 82 Características de cada grupo
Fatores de risco, 82
Mortalidade, 83
Abelhas
História natural, 83
Fisiopatologia, 83 A apicultura no Brasil teve início em 1839, com a in-
Aspectos clínicos, 84 trodução da Apis mellifera. Posteriormente, em 1870, fo-
Reações não-alérgicas (tóxicas), 84 ram introduzidas as abelhas amarelas (Apis mellifera lin-
Reações alérgicas, 84 gustica), também de origem européia. Eram mansas e
Diagnóstico, 84 não muito produtivas. Em 1956, o governo brasileiro
Tratamento, 85
encarregou o Ministério da Agricultura de importar
Considerações finais, 87
uma raça africana mais produtiva (Apis mellifera adam-
Referências bibliográficas, 87
soni), com a intenção de melhorar a produção de mel no
país. Houve, depois, acidentalmente, o cruzamento das
abelhas européias com as africanas, originando as cha-
madas abelhas africanizadas, muito mais produtivas do
Introdução e conceitos que as européias puras, porém mais agressivas. Adapta-
ram-se muito bem ao nosso clima e, durante os períodos
A ordem Hymenoptera é um dos maiores grupos do ano em que a temperatura média é alta e o índice
dentre os insetos e dela fazem parte as abelhas, as vespas pluviométrico baixo, principalmente na primavera e no
e as formigas. Esses insetos fazem parte da subordem verão, as abelhas encontram-se mais ativas e agressivas,
Apocrita1 (Figura 1), cujos membros são caracterizados conseqüentemente provocando mais acidentes3.
por apresentarem o primeiro segmento abdominal alo- O ferrão da abelha compreende uma parte glandu-
jado no “tórax”, e entre este e os demais segmentos ab- lar, na qual se produz o veneno, e uma estrutura quiti-
dominais existe uma constrição flexível. Na parte final nosa e muscular, que serve para ejetar o veneno e intro-
do abdome, possuem um aparelho ovipositor modifica- duzir o ferrão. Ele apresenta farpas na sua superfície
do, que perdeu sua função, servindo apenas como fer- que se fixam à pele logo após a ferroada, e quando o in-
rão para defesa e imobilização de seus inimigos2. seto tenta sair do local, todo o sistema é destacado, per-
A família Apidae consiste de abelhas do gênero Apis manecendo na vítima. O inseto, portanto, morre em se-
(abelhas do mel), que são as mais comuns, e do gênero guida. Noventa por cento do conteúdo do saco do
9 ALERGIA A VENENOS DE INSETOS 81

Ordem Hymenoptera

Subordem Symphyta Apocrita

Parasitica Aculeata

Superfamília Apoidea Vespoidea Scolioidea

Família Outras Apidae Outras Vespidae Formicidae Myrmicidae

Subfamília Apinae Bombinae Outras Vespinae Polistinae Formicinae Myrmicinae

Gênero Apis Bombus Vespa Dolichovepula Vespula Polistes Formica Solenopsis

Apis B. terrestris V. crabo V. germanica S. invicta


Espécie
mellifera B. medius V. orientalis V. vulgaris S. richteri
B. agrorum V. maculifrons

D. media P. dominulus
D. saxonica P. gallicus
D. arenaria P. exclamans
D. maculata

■ Figura 1. Taxonomia da ordem Hymenoptera.

veneno é liberado em aproximadamente 20 segundos, e alérgicas ocorrem após a ferroada das chamadas formi-
o conteúdo total é introduzido dentro de 1 minuto3. gas-de-fogo ou lavapés (Solenopsis sp.), embora haja
também risco associado com outras espécies.
Vespas
Composição dos venenos
Existem cerca de 10 mil espécies de vespas no mun-
do, das quais 5% são sociais. No Brasil, esse número en- Os venenos de Hymenoptera são compostos de pro-
contra-se próximo de 500 espécies sociais, mas, no ge- teínas secretadas, peptídeos farmacologicamente ativos,
ral, poucas delas causam problemas conseqüentes a histamina, acetilcolina, catecolaminas e várias outras
ferroadas. Dependendo da região do país, podem ser substâncias, como demonstrado na Tabela I4.
chamadas de marimbondos e também de zangões. Al-
gumas colônias de vespas podem atingir mais de 200 Venenos de abelhas
mil indivíduos adultos.
O veneno das abelhas contém alérgenos principais:
Formigas Api m 1 (fosfolipase A2), Api m 2 (hialuronidase), Api
m 3 (fosfatase ácida), Api m 4 (melitina) e Api m 7
Atualmente, cerca de 11.000 espécies foram descri- (protease sérica) e, pelo menos um alérgeno secundá-
tas, distribuídas por todas as regiões do planeta, exceto rio: Api m 6, que em um estudo, mostrou uma resposta
nas polares. Todas as formigas pertencem a uma só fa- IgE mediada em 42% dos pacientes6.
mília (Formicidae). Das 16 subfamílias existentes, 7 O alérgeno mais importante do veneno de abelha é
ocorrem no Brasil, país onde se registrou maior núme- a fosfolipase A2, que é uma glicoproteína com 134 resí-
ro de espécies. Há uma grande diversidade de formigas, duos de aminoácidos, cuja atividade está relacionada
porém, do ponto de vista médico, a maioria das reações com a lise de membranas. Compreende 12 a 15% do
82 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

do veneno de vespa e Sol i 3 tem aproximadamente 50%


■ Tabela I. Comparação dos principais componentes dos venenos
de Hymenoptera
de homologia com o antígeno 5 do veneno de vespa15.

Abelhas Vespas Formigas Epidemiologia


Fosfolipase A2 Fosfolipase A1 Fosfolipase
Na população geral, a prevalência de sensibilização,
Hialuronidase Hialuronidase Hialuronidase
indicada por teste cutâneo positivo e/ou presença de
Fosfatase ácida Fosfatase ácida Fosfatase ácida anticorpos específicos em pessoas sem história de rea-
Melitina Peptídeos Alcalóides ção, é de 15 a 25%. Essa sensibilização pode ser autoli-
desgranuladores mitada, desaparecendo em 30 a 50% dos pacientes após
de mastócitos
5 a 10 anos, mas pode persistir por décadas, mesmo se
Apamina Cininas Antígeno-5 like não houver reexposição ao veneno16.
Peptídeos Antígeno-5 Aminas biogênicas A prevalência de reações sistêmicas relatadas na li-
desgranuladores teratura varia de 0,4 a 3,3%, e quanto a reações locais
de mastócitos
extensas, é de 2,4 a 76,6%17. Essa variação pode estar re-
Aminas biogênicas Aminas biogênicas
lacionada a inúmeros fatores, como idade da população
Fonte: Palma5. estudada, localização geográfica, diferença nos métodos
de coleta dos dados, dificuldade em excluir reações não-
alérgicas, grau de exposição aos insetos e falta de infor-
peso do veneno seco7. A hialuronidase foi uma das pri- mação da população em geral e médica sobre as reações
meiras enzimas a ser estudada em detalhes. A melitina é alérgicas.
produzida como pró-melitina na glândula e pode re- No Brasil, pelos dados do Centro de Vigilância Epi-
presentar de 30 a 50% do peso do veneno seco, apresen- demiológica do Estado de São Paulo, entre os anos de
tando 26 resíduos de aminoácidos. Tem a capacidade de 1993 e 2006, foram registrados 11.239 acidentes causa-
lisar diversas células, como hemácias, hepatócitos e leu- dos por abelhas, sendo que 9,9% dos pacientes apresen-
cócitos8. Ainda pode-se encontrar no veneno a fosfata- taram reações moderadas para graves.
se ácida, a apamina e alguns peptídeos desgranuladores
de mastócitos, bem como outros peptídeos, aminas bio- Fatores de risco
gênicas (histamina, serotonina, dopamina e noradrena-
lina), lipídios, carboidratos e aminoácidos livres9. A alergia a veneno desses insetos é um problema re-
lativamente comum, porém não há critérios específicos
Veneno de vespas para identificar pessoas de risco para desenvolver uma
anafilaxia. As reações podem ocorrer em qualquer ida-
Os principais alérgenos do veneno de vespas são: de, porém alguns fatores de risco podem estar associa-
fosfolipase A1 (Ves v 1), hialuronidase (Ves v 2) e antí- dos com ocorrência de reação sistêmica: idade adulta,
geno 5 (Ves v 5)10,11. Eles têm sido muito estudados e gênero masculino (2 homens:1 mulher) e tipo de inse-
são semelhantes aos das abelhas em determinados com- to responsável (ferroadas por abelhas estão mais rela-
ponentes. A fosfolipase A1 compreende de 6 a 14% do cionadas a reações mais graves do que ferroadas por
peso total do veneno seco12 e o antígeno 5, peso mole- vespas)17,18. As Figuras 2 e 3 demonstram que essas ca-
cular de 25.000 daltons, é o principal alérgeno presente racterísticas também foram observadas em nosso meio,
em todos os venenos de vespas13. Também estão presen- nas quais reações mais graves (grau IV) ocorreram no
tes mastoparanos, desgranuladores de mastócitos e grupo que apresentou reações a ferroada de abelhas, e
substâncias farmacologicamente ativas, como histami- que em crianças, as ferroadas de formigas causando so-
na, serotonina, dopamina e noradrenalina. mente manifestações cutâneas são mais comuns que
nos adultos. Múltiplas ferroadas simultâneas (> 50) po-
Veneno de formigas dem sensibilizar um indivíduo e posteriormente uma
única ferroada pode causar uma anafilaxia18.
As formigas apresentam uma diversidade enorme O risco aumentado em adultos está particularmen-
de venenos, desde soluções simples com poucos com- te relacionado à comorbidades, como aterosclerose,
ponentes até misturas protéicas complexas. Além das doenças coronárias, doença pulmonar obstrutiva crôni-
enzimas comuns a outros grupos de Hymenoptera, as ca e pacientes em tratamento com betabloqueadores e
formigas podem apresentar em seus venenos algumas inibidores da enzima de conversão da angiotensina.
substâncias ácidas com potente ação citotóxica14. O ve- Pacientes que apresentam mastocitose, mesmo sen-
neno de Solenopsis contém 4 alérgenos conhecidos: fos- do não-alérgicos, sabidamente são pessoas predispostas
folipase A1 (Sol i 1), Sol i 2 (2/3 da concentração total a reações graves após ferroadas desses insetos. Quanto à
de proteínas), antígeno 5 (Sol i 3) e Sol i 4 (8 a 10% da atopia, seu papel ainda é controverso. Estudos realiza-
concentração da proteína total do veneno). A fosfolipa- dos em grande número de escoteiros e na população ge-
se A1 apresenta homologia parcial com a fosfolipase A1 ral indicam que ela é fator de risco para reações alérgi-
9 ALERGIA A VENENOS DE INSETOS 83

100
50

40 80

30 60

20 40

10 20

0 0
Abelha Formiga Vespa Abelha Formiga Vespa
(n=58) (N=64) (n=56) (n=63) (n=64) (n=57)

Grau I Grau II Grau III Grau IV Urticária Angioedema Dispnéia Síncope Tontura
■ Figura 2. Classificação das reações anafiláticas por himenópteros ■ Figura 3. Sintomas apresentados em relação à espécie do inseto.
segundo a intensidade. Ambulatório de reação a veneno Ambulatório de reação a veneno de Hymenoptera, Servi-
de Hymenoptera, Serviço de Imunologia Clínica e Alergia – ço de Imunologia Clínica e Alergia – ICHC – FMUSP.
ICHC – FMUSP.

cas, principalmente em apicultores. Porém, em 1995, foi ■reação local extensa: geralmente repete a mesma
realizado um estudo com 78 apicultores pelo Grupo de reação, mas pode ter risco de 10% de reação anafilática
Alergia a Venenos de Insetos do Hospital das Clínicas em ferroadas subseqüentes e permanece nesse mesmo
(setor de Imunologia Clínica e Alergia – FMUSP), de- valor após 10 a 20 anos;
monstrando não haver maior predisposição a manifes- ■ reação sistêmica cutânea: em crianças, o risco de

tações alérgicas por venenos de abelhas no grupo de reações mais graves em futuras ferroadas é de aproxi-
atópicos. Talvez esses resultados divergentes estejam re- madamente 10%, e em adultos, esse risco é de 20%.
lacionados às características da apicultura brasileira. Após 10 a 20 anos, esse risco em crianças cai para 5% e
em adultos, 10%;
■ reação sistêmica grave: em crianças, o risco de de-
Mortalidade
senvolver uma reação sistêmica grave em ferroadas fu-
Pelo menos 100 mortes anuais por veneno de inse- turas é de 40%, e em adultos, o risco é de aproximada-
tos são registradas na Europa19 e, nos Estados Unidos, mente 60%. Após 10 a 20 anos, o risco em crianças
40 mortes anuais20. No Brasil, pelos dados do Centro de diminui para 30%, e em adultos, diminui para 40%16.
Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo, en-
tre aos anos de 1993 e 2006, foram registrados 34 óbitos Fisiopatologia
por ferroada de abelha. Certamente são dados subnoti-
ficados, sendo que muitas reações fatais podem não es- Os mecanismos envolvidos na fisiopatologia dessas
tar sendo reconhecidas. reações podem ser não-imunológicos ou imunológicos.
Quanto aos mecanismos não-imunológicos, podem ser
História natural devidos às ações farmacológicas específicas das toxinas
dos venenos. Podem ainda ser conseqüentes da ação de
Estudos conduzidos para se avaliar a história natu- anafilotoxinas C3a, C4a e C5a do sistema complemen-
ral são importantes para orientar médicos e pacientes to, assim como por desgranulação direta dos mastócitos
quanto a ferroadas futuras. O fato de o paciente apresen- com liberação de mediadores químicos.
tar uma reação anafilática grave não significa que, numa Quanto aos mecanismos imunológicos, estes depen-
ferroada subseqüente, desenvolverá a mesma reação ou dem do tipo, da quantidade e da freqüência de apresen-
mais grave. Estudos retrospectivos mostram que a sim- tação do veneno desses insetos. Portanto, podem estar
ples presença de anticorpos IgE veneno-específicos envolvidos os seguintes mecanismos de hipersensibili-
constituem risco de reações sistêmicas futuras, porém dade:
não há parâmetros identificados que possam predizer ■ hipersensibilidade do tipo I ou também conheci-

quais indivíduos sensibilizados apresentarão reações sis- da como hipersensibilidade imediata: pela participação
têmicas. Desde que uma reação alérgica a ferroada tenha da IgE veneno-específica (reação anafilática);
ocorrido, o risco de uma nova reação é maior, e está re- ■ hipersensibilidade do tipo II ou citotóxica: partici-

lacionado também com a idade do paciente: pação de anticorpos IgG e IgM contra antígenos da su-
84 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

perfície celular ou da matriz celular. Um exemplo deste 3) Reação sistêmica tardia: são reações raras, de pa-
mecanismo é a anemia hemolítica causada pelo veneno; togenia desconhecida e incluem vasculites, polirradicu-
■ hipersensibilidade do tipo III ou por imunocom- lites, neuropatias, coagulação intravascular disseminada
plexos: caracterizada pela participação de imunocomple- e glomerulonefrites.
xos circulantes de IgG ou IgM com antígenos dos vene-
nos caracterizando a doença do soro; Diagnóstico
■ hipersensibilidade do tipo IV ou tardia: na litera-

tura, alguns relatos de caso já demonstram dermatites O diagnóstico de alergia a veneno de Hymenoptera
de contato pela utilização cada vez mais freqüente de baseia-se em 2 critérios: uma história clínica associando
produtos derivados de abelhas, principalmente em cos- temporalmente a reação alérgica com a ferroada desses
méticos e medicamentos tópicos. insetos, e a detecção de anticorpos IgE veneno-específi-
cos, seja por meio do teste cutâneo (teste epicutâneo e
Aspectos clínicos teste intradérmico) e/ou pela comprovação da IgE séri-
ca (método in vitro), após pelo menos 3 a 4 semanas de-
As ferroadas por Hymenoptera são seguidas por dor pois do evento agudo, para reduzir a probabilidade de
local intensa e sensação de queimação. Podem ser dida- resultado falso-negativo21.
ticamente divididas em reações não-alérgicas e alérgicas. A história clínica é a parte mais importante do
diagnóstico e deve ser bem detalhada quanto a fatores
Reações não-alérgicas (tóxicas) como: inseto responsável pelo acidente, número e loca-
lização das ferroadas, descrição minuciosa dos sintomas
1) Reação local: após a ferroada, segue-se rapida- apresentados e tratamento medicamentoso administra-
mente a formação de pápula eritêmato-edematosa, ca- do imediatamente após a reação, além de história ante-
lor local e a dor se resolve em 4 a 6 horas. rior de ferroadas e tipo de reação a elas. Quando o inse-
2) Reação sistêmica tóxica: produzida pela grande to não foi visto pelo paciente, tentar caracterizar
quantidade de veneno quando o indivíduo leva múlti- diferenças no corpo desses insetos (na maioria das ve-
plas ferroadas, acarretando efeitos farmacológicos tóxi- zes, vespas apresentam uma nítida separação entre ca-
cos aos componentes do veneno. Os sintomas podem ser beça e abdome e este é um pouco mais alongado que de
semelhantes às reações alérgicas, sendo difícil a diferen- abelhas), procurar por ferrão na pele (algumas espécies
ciação; essas reações podem chegar a ocasionar morte. de vespas podem deixar ferrão no local, mas geralmen-
te são as abelhas que soltam o ferrão e parte de seu ab-
Reações alérgicas dome) e saber o local do acidente (vespas ficam mais
próximas a alimentos adocicados e a bebidas expostas,
1) Reação local extensa: reação inflamatória inten- como refrigerantes) são algumas dicas que podem aju-
sa, dor local importante, edema e eritema bem delimi- dar a identificar o inseto responsável.
tados, podendo estender-se desde o sítio da ferroada até Os testes cutâneos são realizados com extratos pa-
a articulação adjacente. Essa induração pode persistir dronizados e provenientes do veneno do próprio inseto.
por mais de 24 horas, com pico em 48 horas, e pode du- Realiza-se primeiro um teste epicutâneo (prick test)
rar até 1 semana. As lesões são bastante pruriginosas e, com diluições crescentes (0,001 mcg/mL a 1 mcg/mL) e,
pela escoriação, pode ocorrer infecção secundária. caso seja negativo, faz-se o teste intradérmico, também
2) Reação sistêmica anafilática: reação alérgica gra- nas mesmas diluições. O teste positivo indica apenas
ve, mediada por imunoglobulina E, cujo antígeno é sensibilização, sendo incapaz de predizer se haverá rea-
uma das proteínas do veneno. Os sintomas aparecem ção em futura exposição e nem a gravidade da reação. Já
dentro de 15 a 20 minutos após a ferroada e podem ser na pesquisa da IgE veneno-específica in vitro, podem
subdivididos, segundo a intensidade, em19: ser utilizados radioimunoensaios, métodos enzimáticos
■ grau I: urticária, prurido, mal-estar, ansiedade; e quimioluminescência.
■ grau II: um dos sintomas anteriores e dois ou mais Tanto em adultos como em crianças, o teste cutâneo
dos seguintes: broncoconstrição leve, náuseas, vômitos, é o método de preferência em relação à pesquisa de anti-
dor abdominal, diarréia e angioedema. Este último corpos IgE séricos específicos para uma melhor sensibili-
pode ser considerado grau II quando aparecer isolada- dade diagnóstica. Aproximadamente 10% dos pacientes
mente; que apresentam teste cutâneo negativo têm resultados
■ grau III: um dos anteriores e dois ou mais dos se- positivos para pesquisa de IgE sérica, e entre os pacientes
guintes: dispnéia, sibilos, estridor (esses três já são con- que apresentam teste cutâneos positivos, 15 a 20% têm
siderados grau III quando aparecem isoladamente), dis- pesquisa de IgE sérica com resultado negativo22. O nível
fagia, disartria, rouquidão, fraqueza, confusão mental e de sensibilidade do teste cutâneo ou da pesquisa sérica de
sensação de morte eminente; anticorpos IgE específicos não são fatores preditivos da
■ grau IV: um dos anteriores e dois ou mais dos se- gravidade de ferroadas subseqüentes. De fato, reações
guintes: queda de pressão arterial, colapso, perda de fortemente positivas no teste cutâneo ocorrem em pa-
consciência, incontinência urinária e cianose. cientes que tiveram apenas reações locais extensas23.
9 ALERGIA A VENENOS DE INSETOS 85

Outros exames podem ser utilizados, como pesquisa 3) Reações sistêmicas:


de IgG sérica, teste de liberação de histamina, teste de de- a) Generalizadas leves: podem ser utilizados apenas
granulação de basófilos e mesmo teste de provocação. São anti-histamínicos;
métodos mais utilizados para pesquisa e em meio acadê- b) Generalizadas graves: profilaxia, urgência e imu-
mico, sendo pouco práticos e, mesmo em alguns estudos, noterapia específica são os três pontos fundamentais na
não demonstraram serem superiores aos já utilizados. conduta desses pacientes.
Um problema importante no diagnóstico das alergias ■ Profilaxia: evitar uso de perfumes adocicados ou

a esses insetos ocorre quando há dupla positividade nos fortes; evitar andar com pés descalços em jardins ou
exames, que pode ser causada por reatividade cruzada en- próximos a piscina; procurar andar com botas em áreas
tre os venenos, por reatividade cruzada pela reação com rurais e orientar o paciente a utilizar adrenalina (EPI-
determinantes de carboidratos, por maior sensibilidade PEN®) e anti-histamínicos caso haja necessidade.
dos métodos utilizados para a pesquisa de IgE específica ■ Urgência: como foi citado, o medicamento adequa-

em relação aos métodos mais antigos ou por uma dupla do é adrenalina na concentração de 1:1.000 em solução
positividade verdadeira, ou seja, o paciente é alérgico a aquosa, na dose de 0,3 mL (dose de adulto) e 0,01 mL/kg
dois venenos. O fenômeno de reatividade cruzada ocorre até o máximo de 0,3 mL (dose para crianças), em interva-
principalmente devido a similaridade estrutural entre as los de 15 a 30 minutos. A via de administração é a intra-
proteínas de fontes diversas. A relevância clínica da reati- muscular, com aplicação de preferência no músculo vasto
vidade cruzada parece ser influenciada por inúmeros fa- lateral da coxa, e não no músculo deltóide. Inalação com
tores, incluindo fatores do hospedeiro (resposta imune broncodilatadores, anti-histamínico injetável e corticoste-
contra determinado alérgeno), exposição e alérgenos24. A róides por via parenteral podem ser necessários, além dos
chance de reatividade cruzada aumenta considerando os cuidados de manter as vias aéreas pérvias e controlar a
venenos dentro da mesma família; já para membros de fa- pressão arterial. Pacientes em uso de betabloqueadores
mílias distintas, é mais limitada. Entre abelhas e vespas, são resistentes à adrenalina, devendo-se, então, adminis-
quando presente, é principalmente devido a hialuronida- trar glucagon (0,1 mg/kg) a estes pacientes. A anafilaxia
se, e entre formigas e vespas, é devido ao antígeno 5. pode ser prolongada ou recorrente. Pacientes que apre-
sentam tais reações devem ser observados por 3 a 6 horas,
Tratamento23,25 dependendo da gravidade da reação e da resposta ao tra-
tamento. Quando a anafilaxia é bifásica, os corticosterói-
1) Reações locais: compressas com água fria ou gelo des assumem grande importância na conduta, e esses pa-
podem ser usadas para reduzir a dor local e o edema. Os cientes devem ser observados por mais tempo23.
anti-histamínicos orais são suficientes para reduzir ede- ■ Imunoterapia específica: é o único tratamento ca-

ma local e o prurido, mas também podem ser utilizados paz de alterar o curso natural da doença nos pacientes
analgésicos para reduzir a dor local e o desconforto des- que apresentaram reações anafiláticas induzidas por fer-
sas reações cutâneas. Nenhum estudo controlado com o roadas de Hymenoptera (Tabela II), pois age sobre as cé-
uso de corticosteróides orais foi realizado até o momen- lulas T, modificando a resposta TH2 em favor da respos-
to, mas muitos relatos apóiam a sua eficácia. Infecções ta TH1. É considerado tratamento seguro e eficaz26-29.
secundárias em pessoas imunocompetentes são raras, e Entretanto, há desvantagens que devem ser considera-
os antibióticos não são indicados na ausência de infec- das, como: custo, inconveniência, ocorrência de reações
ção. Se 24 a 48 horas após a ferroada de formiga houver adversas à imunoterapia e necessidade de tratamento
formação de pústula no local, esta deve ser mantida in- prolongado. Portanto, a indicação da imunoterapia deve
tacta, pois é ocasionada pela ação dos alcalóides presen- ser precisa e discutida com o paciente e seus familiares.
tes no veneno de formiga, sendo, portanto, estéril. Segundo uma publicação29 sobre hipersensibilidade
2) Reações locais extensas: geralmente são conduzidas a veneno de insetos que reuniu as três maiores e princi-
como nas reações anteriores, entretanto, em algumas oca- pais sociedades de alergia e imunologia (The American
siões, elas podem ser confundidas com celulite pelo edema Academy of Allergy, Asthma and Immunology – AAAAI,
importante e eritema extenso. Nesses casos, podem ser uti- The American College of Allergy, Asthma and Immuno-
lizados corticosteróides tópicos ou orais; antiinflamatórios logy – ACAAI e The Joint Council of Allergy, Asthma and
para controle da dor e antibióticos não são necessários. Immunology), a imunoterapia deve ser recomendada em

■ Tabela II. Indicações da imunoterapia segundo a gravidade da reação alérgica

Tipo da reação Teste cutâneo Imunoterapia


Criança Reação generalizada grau I ou II Positivo Avaliar caso individualmente
Adulto Reação generalizada grau I ou II Positivo Sim
Criança ou adulto Reação local extensa Positivo ou negativo Não
Reação generalizada grau III ou IV Positivo Sim
86 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

pacientes que apresentam anafilaxia após ferroada de in- de 16 anos com hipersensibilidade a veneno de formiga,
setos, especialmente em reações graves, como obstrução deve-se avaliar cada caso, pois a freqüência de exposição é
da via aérea ou hipotensão, e com teste cutâneo positivo maior nesses pacientes e não há dados na literatura sobre
com o veneno do inseto responsável. imunoterapia com veneno desse inseto especificamente
Em crianças menores de 16 anos que experimenta- em crianças apenas com manifestações cutâneas.
ram reações cutâneas isoladas, geralmente não se reco- A imunoterapia veneno-específica é efetiva em re-
menda a imunoterapia, pois os estudos realizados com ve- duzir o risco de reação sistêmica subseqüente a ferroa-
neno de abelha e vespa mostraram que tais pacientes da desses insetos para menos de 5% e, iniciado o trata-
apresentaram uma boa evolução, ou seja, as reações sistê- mento, este deve durar de 3 a 5 anos. Mesmo após o
micas nas ferroadas subseqüentes foram mais leves ou se- término da imunoterapia, testes cutâneos ainda perma-
melhantes às originais, tanto nos que fizeram imunotera- necem positivos em alguns pacientes, mas sem impor-
pia, quanto nos que não fizeram30,31. Em crianças menores tância do ponto de vista clínico.

História de reação a ferroada de Hymenoptera

A reação foi sistêmica?

SIM NÃO

Prescrever epinefrina Reação local extensa?


Encaminhar para alergista/imunologista
Orientar para evitar insetos SIM NÃO

Tratamento sintomático s/n Tratamento sintomático


Orientar quanto a ferroadas s/n
futuras

É uma criança com sintomas SIM


Há circunstância especial?
sistêmicos cutâneos?

NÃO SIM
NÃO

Teste cutâneo e imunoterapia Considerar teste


Realizar teste cutâneo
não são necessários cutâneo e imunoterapia

NÃO
Teste cutâneo positivo? Reavaliação é necessária?

SIM NÃO SIM

Orientar imunoterapia Repetir teste cutâneo e imunoterapia Teste in vitro e/ou repetir
geralmente não é necessária teste cutâneo

POSITIVO NEGATIVO
Falha da imunoterapia?
Imunoterapia não indicada
NÃO
SIM
Imunoterapia por 3 a 5 anos Reavaliar/considerar ajuste de dose

■ Algoritmo 1. Abordagem do paciente com reação à ferroada de Hymenoptera.


9 ALERGIA A VENENOS DE INSETOS 87

As reações adversas à imunoterapia podem ocorrer 2. Wikipédia. Hymenoptera. 2007. Disponível em: http://pt.wikipedia.org/wiki/-
Hymenoptera. Acesso em 26/03/2007.
e são mais freqüentes na fase de indução. A freqüência e 3. Homem de Mello MHSH. Abelhas africanizadas na cidade de São Paulo – uma
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A maioria das pessoas apresenta reações locais, dor 13. Henriksen A, King TP, Mirza O, Monsalve RI, Meno K, Ipsen H et al. Major ve-
e eritema após ferroada de Hymenoptera, porém são epi- nom allergen of yellow jackets, Ves v 5; structural characterization of a patho-
genesis-related protein superfamily. Proteins 2001; 45:438-48.
sódios transitórios. Entretanto, alguns pacientes podem 14. Morato-Castro FF, Palma MS, Brocheto-Braga MR, Malaspina O, Lazaretti J, Bal-
apresentar reação sistêmica grave e, portanto, o diagnós- do MAB et al. Biochemical properties and study of antigenic cross-reactivity bet-
ween Africanized honey bee and wasp venom. J Investig Allergol Clin Immunol
tico etiológico é muito importante. Baseia-se na história 1994; 4(1):37-41.
clínica bem detalhada quanto ao inseto responsável, gra- 15. Hoffman D. Hymenoptera venom: XXIV. The amino acid sequences of impor-
vidade dos sintomas e história pessoal anterior de rea- ted fire ant venoms allergens Sol i 2, Sol i 3 and Sol i 4. J Allergy Clin Immunol
1993; 91:71-8.
ção. Após anamnese, é realizada a pesquisa da IgE espe- 16. Golden DBK. Insect sting allergy and venom immunotherapy: a model and a
cífica in vivo (testes cutâneos) e in vitro (Algoritmo 1). mystery. J Allergy Clin Immunol 2005; 115(3):439-47.
17. Charpin D, Birnbaum J, Vervloet D. Epidemiology of Hymenoptera allergy. Clin
O tratamento das anafilaxias provocadas por vene- Exp Allergy 1994; 24:1010-5.
nos de insetos consiste de três pontos fundamentais: 18. Antonicelli L, Bilò BM, Bonifazi F. Epidemiology of Hymenoptera allergy. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:341-6.
profilaxia, ou seja, medidas para evitar os insetos e pres- 19. Müller U. Hymenoptera venom hypersensitivity: an update. Clin Exp Allergy
crição de adrenalina auto-injetável; tratamento de ur- 1998; 28:4-6.
gência, cuja conduta mais importante é o uso de adre- 20. Nall TM. Analysis of 677 death certificates and 168 autopsies of stinging insect
deaths. J Allergy Clin Immunol 1985; 75:207-12.
nalina, de preferência intramuscular no vasto lateral da 21. Bilo BM, Rueff F, Mosbech H, Bonifazi F, Oude-Elberink JN. Diagnosis of
coxa; e imunoterapia veneno-específica, que tem sido Hymenoptera venom allergy. Allergy 2005; 60(11):1339-49.
22. Golden DBK. Insect allergy in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;
utilizada a mais de 30 anos, com eficácia acima de 90%, 6:289-93.
devendo ser indicada em adultos com reações sistêmi- 23. Golden DBK. Stinging insect allergy. Am Fam Phys 2003; 67(12):2541-6.
24. Ferreira F, Hawranek T, Gruber P, Wopfner N, Mari A. Allergic cross-reactivity:
cas, ainda que apenas sintomas cutâneos, e em crianças from gene to the clinic. Allergy 2004; 59:243-67.
com sintomas sistêmicos grau III. Crianças apenas com 25. Castro FFM, Watanabe AS. Reações alérgicas causadas por veneno de insetos.
In: Lopes AC (ed.). Diagnóstico e tratamento. Barueri: Manole, 2006. p.318-23.
manifestações cutâneas devem ser avaliadas individual- 26. Hunt KJ, Valentine MD, Sobotka AK, Benton AW, Amodio FJ, Lichtenstein LM.
mente, pois a imunoterapia não é necessária após reação A controlled trial of immunotherapy in insect hypersensitivity. N Engl J Med
com veneno de abelha ou vespa, já que a exposição a elas 1978; 299:157-61.
27. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of specific immunotherapy in the
não é tão freqüente quanto a exposição a formigas. treatment of hymenoptera venon hypersensitivity: a meta-analysis. Clin Ther
É importante salientar ainda o impacto que tais rea- 2000; 22(3):351-8.
28. Brown SGA, Wiese MD, Blackman KE, Heddle RJ. Ant venom immunotherapy:
ções podem causar na qualidade de vida dos pacientes e a double blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2003; 361:1001-6.
seus familiares, principalmente em crianças, que ficam 29. Moffitt JE, Golden DB, Reisman RE, Lee R, Nicklas R, Freeman T et al. Stinging
insect hypersensitivity: a practice parameter update. J Allergy Clin Immunol
impedidas pelos pais de irem a acampamentos, zoológi- 2004; 114(4):869-86.
cos e sítios pelo medo de novas reações. 30. Schuberth KC, Lichtenstein LM, Kagey-Sobotka A, Szklo M, Kwiterovich KA,
Além disso, vale reforçar a importância da notifica- Valentine MD. Epidemiologic study of insect allergy in children. II. Effects of
accidental stings in allergic children. J Pediatr 1983; 102:361-5.
ção aos Centros de Vigilância Epidemiológica estaduais, 31. Valentine MD, Schuberth KC, Kagey-Sobotka A et al. The value of immunothe-
para que se tenha dados reais tanto da freqüência das rapy with venom in children with allergy to insect stings. N Engl J Med 1990;
323:1601-3.
reações quanto da mortalidade que podem causar. 32. Markovic-Housley Z, Miglierini G, Soldatova L, Rizkallah PJ, Müller U, Schir-
mer T. Crystal struture of hyaluronidase, a major allergen of bee venom. Stru-
ture Fold Des 2000; 15:1025-35.
Referências bibliográficas 33. Müller U. Recombinat venom allergens. Allergy 2002; 57:570-6.
34. Hoffman DR, Weimer E, Sakell RH, Schmidt M. Sequence and characterization
1. Chinery M. A field guide to the insects of Britain and Northern Europe. Lon-
of honeybee venom acid phosphatase: 429. J Allergy Clin Immunol 2005;
don: William Collins Sons & Co, 1984.
115(2)Suppl 1:S107.
10 Reações Adversas
às Drogas

Antônio Abílio Motta


Luis Felipe Chiaverini Ensina

■ Não-alérgicas: são reações muito semelhantes cli-


SUMÁRIO
nicamente às reações alérgicas verdadeiras, porém
Introdução e conceitos, 88
desencadeadas por outros mecanismos.
Dados epidemiológicos, 88
Etiologia e fisiopatologia, 88 Dados epidemiológicos
Quadro clínico, 90
Diagnóstico/exames complementares, 92 Estima-se que as reações adversas às drogas ocor-
Tratamento, 95 ram em 15 a 30% dos pacientes internados, levando ao
Profilaxia, 95 óbito cerca de 0,1% dos pacientes clínicos e 0,01% dos
Dessensibilização, 95 pacientes cirúrgicos. Em pacientes ambulatoriais, a inci-
Considerações finais, 95 dência de RAD é de 5% em adultos. De todas as reações
Referências bibliográficas, 96 adversas, 10 a 15% correspondem às reações de hiper-
sensibilidade4.

Etiologia e fisiopatologia
Introdução e conceitos
Os medicamentos, em geral, são substâncias de bai-
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define a xo peso molecular (< 1.000 Daltons) e, portanto, pouco
reação adversa à droga como “qualquer efeito não tera- imunogênicos. Assim, ainda discutem-se as formas por
pêutico decorrente do uso de um fármaco nas doses ha- meio das quais uma droga pode sensibilizar um indiví-
bitualmente empregadas para prevenção, diagnóstico duo. Uma das possibilidades é que os medicamentos
ou tratamento de doenças”1. funcionem como haptenos, ou seja, por meio de uma li-
As reações adversas às drogas (RAD) são classifica- gação covalente com uma proteína plasmática, esse me-
das como previsíveis ou imprevisíveis, sendo que o pri- dicamento poderia formar um antígeno completo e de-
meiro grupo está relacionado aos efeitos diretos do me- sencadear uma resposta imune. Outra alternativa é que
dicamento, que podem ocorrer em qualquer indivíduo algumas drogas se comportem como pró-haptenos, li-
(p. ex., superdosagem, efeitos colaterais, efeitos secun- gando-se covalentemente a uma proteína apenas após a
dários e interações medicamentosas). As reações impre- sua metabolização. Após a formação do antígeno (com-
visíveis, por sua vez, são aquelas que não estão relacio- plexo medicamento-proteína), ocorrem o reconheci-
nadas diretamente aos efeitos da droga, como as reações mento por uma célula apresentadora de antígenos
de intolerância, idiossincrasia e hipersensibilidade (ver (APC), o processamento e a apresentação desse antígeno
Quadro I)2. para o linfócito T, que se torna sensibilizado. A teoria
De acordo com a nova nomenclatura das condições mais recente é a da interação farmacológica com recep-
alérgicas proposta pela World Allergy Organization tores imunológicos (p-i concept), em que determinados
(WAO) em 2003, denomina-se hipersensibilidade qual- medicamentos poderiam se ligar diretamente ao recep-
quer reação iniciada por um estímulo definido e que tor do linfócito T (TCR), desencadeando uma resposta
possa ser reproduzida3. Dessa forma, as reações de hi- imune sem a necessidade da apresentação do antígeno
persensibilidade às drogas podem ser subdivididas em: por uma APC5-7.
■ Alérgicas: são reações de hipersensibilidade me- Uma vez que o medicamento se comporte como um
diadas por um mecanismo imunológico. antígeno, seja pela sua própria natureza protéica (p. ex.,
10 REAÇÕES ADVERSAS ÀS DROGAS 89

insulina ou estreptoquinase) ou pela conjugação com zir anticorpos, e pela resposta de mastócitos e eosinófilos,
proteínas do plasma (p. ex., penicilina), ele pode desen- sobretudo na DRESS (rash por droga com eosinofilia e
cadear qualquer um dos quatro mecanismos de hiper- sintomas sistêmicos), exantema maculopapular e exante-
sensibilidade descritos por Gell & Coombs (Quadro II)8. ma bolhoso; IVc, induzida por linfócitos T CD4+ e
Recentemente, foi proposta uma modificação na CD8+, os quais produzem mediadores citotóxicos que
classificação de Gell & Coombs, em que as reações tardias resultam na apoptose de queratinócitos, como no exan-
(tipo IV) foram subdivididas em quatro grupos: IVa, na tema maculopapular, e apoptose maciça, como na necró-
qual células T produtoras de IFN-gama ativam macrófa- lise epidérmica tóxica (NET); IVd, caracterizada pela ati-
gos, com manifestação clínica típica de eczema; IVb, me- vação de neutrófilos e recrutamento induzido pelas
diada pelas células T produtoras de citocinas de padrão células T, por meio da produção de quimiocinas CXCL8,
Th2 (IL-4 e IL-5), que induzem os linfócitos B a produ- cuja manifestação clínica característica é a pustulose

■ Quadro I. Classificação das reações adversas às drogas1

Tipo de reação Descrição Exemplo


Superdosagem Reações tóxicas causadas por doses excessivas
da droga ou pelo comprometimento no mecanismo
de excreção/metabolização da droga
Efeitos colaterais Efeitos indesejáveis, relacionados à ação terapêutica Sonolência, pelo uso de anti-histamínico, ou tremores,
da droga, mas previstos, mesmo em doses pelo uso de beta2-agonista
farmacologicamente corretas
Efeitos secundários Conseqüência indireta, mas não inevitável, da ação Distúrbios gastrintestinais decorrentes de alterações
farmacológica primária da droga na flora intestinal, pela ação de antibióticos de
largo espectro
Interação medicamentosa Modificação do efeito de uma droga em decorrência Interação físico-química das drogas: inativação da
do uso prévio ou concomitante de outra droga gentamicina pela carbenicilina
Interferência com absorção intestinal: antiácidos
ingeridos antes de drogas ácidas, como Aspirina®
Interferência com o metabolismo da droga: aumento
do metabolismo dos anticoagulantes cumarínicos,
pelo fenobarbital
Intolerância Maior sensibilidade a determinadas drogas, Zumbido no ouvido, pela associação de salicilatos
mesmo em pequenas doses, sem o envolvimento e quinina, mesmo em doses baixas
de qualquer mecanismo imunológico
Idiossincrasia Reações a determinadas drogas, em decorrência A ausência da enzima 6-fosfato-desidrogenase,
de defeito enzimático-genético em negros norte-americanos e alguns indivíduos do
Mediterrâneo, causam icterícia, em decorrência do
uso de drogas oxidantes como antimaláricos
Hipersensibilidade Alérgicas: desencadeadas por mecanismo imunológico Anafilaxia, pelo uso de penicilina
Não-alérgicas: reações semelhantes Reações a contrastes iodados
às reações alérgicas, desencadeadas
por outros mecanismos

■ Quadro II. Classificação das reações às drogas de acordo com os mecanismos de Gell & Coombs revisados8

Tipo Mecanismo Exemplo


I. Imediata IgE, mastócitos e basófilos Anafilaxia, urticária, angioedema, asma
II. Citotóxica IgM e IgG, complemento, fagocitose Citopenias, nefrites, pneumonites
III. Imunocomplexos IgM e IgG, complemento, fagocitose Doença do soro, febre, urticária, glomerulonefrite, vasculites
IV. Tardia
IVa Th1/Ativação de macrófagos Dermatite de contato
IVb Th2/Eosinófilos Exantema maculopapular com eosinofilia
IVc Linfócitos T CTL Exantema bolhoso maculopapular
IVd Células T/neutrófilos Pustulose exantemática
90 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

exantemática aguda generalizada (AGEP). Embora exis- do alguns minutos ou poucas horas após a administração
tam diferenças entre esses mecanismos, podem ocorrer do medicamento (Figura 1). Os antibióticos (Algoritmo
sobreposições clínicas ou imuno-histoquímicas5. 1) e os relaxantes musculares estão entre as principais
No entanto, grande parte das reações de hipersensi- causas de urticária e angioedema por um mecanismo IgE
bilidade é considerada não-alérgica, por não haver parti-
cipação direta do sistema imune. Os mecanismos que en-
volvem a maioria dessas reações ainda são desconhecidos ■ Quadro III. Manifestações mais comuns desencadeadas pelas
ou pouco elucidados. Algumas drogas, como a codeína, a drogas
morfina e os contrastes iodados, podem provocar a des-
granulação direta dos mastócitos e dos basófilos, liberan- Reações Drogas (exemplos)
do os mediadores inflamatórios, que provocam reações Manifestações sistêmicas
clinicamente semelhantes às do tipo I2. Anafilaxia Penicilina, contrastes iodados,
A aspirina e os antiinflamatórios não-esteroidais hormônios
(AINE), por meio de sua ação inibitória na via da ciclo- Doença do soro Penicilina, soro heterólogo
xigenase (COX), podem promover modificações no Febre Ácido paraminossalicílico, penicilina
metabolismo do ácido aracdônico, que se desvia para a Vasculite Penicilina, sulfonamidas
via da lipoxigenase. Dessa forma, uma série de media- Poliarterite Hidralazina
dores é produzida, como os leucotrienos, que levam a
Síndrome lupus-like Hidralazina, procainamida
um quadro inflamatório, podendo se manifestar clini-
Síndrome de Anticonvulsivantes aromáticos,
camente por asma, angioedema e urticária, que tam-
hipersensibilidade/DRESS sulfametoxazol
bém são semelhantes às reações do tipo 12.
Manifestações respiratórias/pulmonares
Asma/rinite Aspirina®
Quadro clínico Infiltrados eosinofílicos Ácido paraminossalicílico
O quadro clínico das reações de hipersensibilidade Vasculite Sulfonamidas
às drogas é muito variado, podendo simular, pratica- Fibrose intersticial Busulfan
mente, todas as doenças ou síndromes conhecidas. As Manifestações hematológicas
manifestações cutâneas são as mais comuns, tanto de Anemia hemolítica Metildopa, cefalosporinas
forma isolada quanto em associação às manifestações Trombocitopenia Tiazídicos
sistêmicas. Nenhuma droga é livre de efeitos adversos.
Agranulocitose Aminopirina, dipirona, fenilbutazona
Uma droga pode ter um efeito farmacológico desejável
Eosinofilia Hidantoínas
em um paciente e provocar reações adversas em outro.
As reações de hipersensibilidade mais freqüentes na clí- Manifestações linforreticulares
nica estão representadas no Quadro III9. Linfadenopatia Hidantoínas
As erupções por drogas podem variar de um simples Manifestações hepáticas
eritema benigno e transitório, que ocorre entre 6 e 9 dias Colestase Fenotiazinas
após a introdução de uma droga (em 1 a 3% dos indiví- Lesão hepatocelular Isoniazida
duos que utilizam alguma medicação), até as formas mais Manifestações renais
graves, com incidência menor do que 1/10.000 usuários, Glomerulonefrite Penicilina, silfonamidas
como a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a síndrome
Síndrome nefrótica Penicilamina, sais de ouro
de Lyell (NET).
As erupções exantemáticas ou maculopapulares são Nefrite intersticial Meticilina, rifampicina, sulfonamidas

as manifestações cutâneas mais freqüentes das RAD Manifestações cutâneas


(mais de 90% dos casos). A erupção inicia-se, em geral, Urticária e angioedema Salicilatos, penicilina,
entre o 4o e o 14o dia de tratamento ou até 1 ou 2 dias aminoglicosídeos, AINE
após o seu término. Prurido e febre baixa podem acom- Dermatite de contato Penicilina, anti-H1, etilenodiamina
panhar o quadro cutâneo, desaparecendo após alguns Fotodermatite Clorpromazina, sulfonamida, oxicans
dias. O diagnóstico diferencial das reações exante- Dermatite exfoliativa Barbitúricos, sulfonamidas
máticas por drogas inclui as erupções virais (EBV, CMV, Eritema nodoso Iodetos e brometos
HHV6, Parvovírus B19 etc.), erupções tóxicas, reação Eritema fixo Fenolftaleína, barbitúricos,
enxerto versus hospedeiro aguda, síndrome de Kawasa- sulfonamidas
ki, doença de Still, entre outras. As drogas mais relacio- Eritema multiforme/Stevens Barbitúricos, cloroquina, ampicilina,
nadas com esse tipo de manifestação são o alopurinol, Johnson anticonvulsivantes aromáticos
as aminopenicilinas, as cefalosporinas, os anticonvulsi- Necrólise epidérmica tóxica Alopurinol?, penicilina?,
vantes e os antibióticos sulfonamidas10. anticonvulsivantes aromáticos
A urticária caracteriza-se por placas e/ou pápulas Prurido, eritema e rash Sulfonamidas, ampicilina, eritromicina
eritematosas transitórias, com prurido importante; em cutâneo
até 50% dos casos, está associada ao angioedema, surgin-
10 REAÇÕES ADVERSAS ÀS DROGAS 91

História clínica de reação de hipersensibilidade à droga

Compatível com reação alérgica?


SIM NÃO

NÃO
Testes cutâneos/in vitro disponíveis? Droga importante e provocação possível?
SIM
SIM

SIM NÃO
Reação grave? Não realizar teste in vivo Teste de provocação

NÃO
NÃO
Reação imediata?

SIM
Hipersensibilidade confirmada?
NEGATIVO
Teste de puntura
Teste intradérmico Teste de contato NEGATIVO
Teste intradérmico SIM NÃO
POSITIVO
POSITIVO

Evitar a droga
Alergia a droga confirmada Educação do paciente Uso permitido
Documentação

■ Algoritmo 1. Uso de testes cutâneos15.

mediado, enquanto os AINE são as causas mais comuns


por um mecanismo não IgE-mediado10.
A pustulose exantemática aguda generalizada
(AGEP) caracteriza-se por pequenas pústulas, em grande
quantidade, que aparecem sobre uma área de eritema, so-
bretudo no pescoço, nas axilas, no tronco e nas extremi-
dades superiores (Quadro IV). 11 Em pacientes com
AGEP, não é raro o surgimento de leucocitose, com um
número elevado de neutrófilos, hipocalcemia e insufi-
ciência renal transitórias. O tempo entre a administração
da droga e o surgimento das lesões é relativamente curto
(menor do que 2 dias). A erupção dura alguns dias e é se-
guida de descamação superficial. As principais drogas re-
lacionadas ao quadro são os antibióticos (aminopenicili-
nas) e o diltiazem10.
■ Figura 1. Urticária. A erupção fixa por droga caracteriza-se por uma ou
poucas placas eritemato-edematosas arredondadas e
bem delimitadas, algumas vezes, com bolha no centro
da lesão. Pode ocorrer em qualquer parte do corpo e en-
volver mucosas, sobretudo lábios e genitais. A erupção
■ Quadro IV. Critérios para o diagnóstico da AGEP11 involui em alguns dias, com uma lesão residual acasta-
nhada, que pode ser reativada no mesmo local após
Erupção pustular aguda
uma nova exposição à droga envolvida. Esse quadro
Febre acima de 38°C está relacionado, com freqüência, ao uso de derivados
Neutrofilia com ou sem eosinofilia leve de fenazona, sulfonamidas, barbituratos, fenolftaleína,
Pústulas subcórneas ou intra-epidérmicas na biópsia de pele tetraciclinas e carbamazepina10.
Resolução espontânea em menos de 15 dias A síndrome de hipersensibilidade induzida por dro-
ga (DRESS) é uma reação aguda e grave, definida pela
92 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

presença de envolvimento multissistêmico e eosinofilia mico progride, ocorre necrose das lesões, e a epiderme co-
freqüente. Clinicamente, manifesta-se por febre, erupção meça a descolar-se da derme, com a formação de bolhas
cutânea importante, aumento de linfonodos, alteração (presença de sinal de Nikolsky). O uso de medicamentos
da função hepática e renal e acometimento pulmonar ou está relacionado a até 50% dos casos de SJS e 80% dos ca-
cardíaco, com anormalidades hematológicas, sobretudo sos de NET, sendo os antibióticos sulfonamidas, anti-con-
eosinofilia e linfocitose. Essa síndrome foi descrita, ini- vulsivantes aromáticos, AINE, oxicans, alopurinol e nevi-
cialmente, com drogas anticonvulsivantes (carbamazepi- rapina os mais freqüentes (Figura 2)13,14.
na, fenitoína e fenobarbital), sendo denominada síndro-
me de hipersensibilidade aos anticonvulsivantes. Diagnóstico/exames complementares
Posteriormente, um quadro semelhante foi observado
com uma grande variedade de drogas, como alopurinol, O diagnóstico de uma RAD deve se basear, princi-
dapsona, minociclina e nevirapina, passando a receber a palmente, na anamnese e no exame físico. A história clí-
denominação DRESS. Os sintomas aparecem, em geral, nica, embora muitas vezes cansativa, é de importância
entre 2 e 6 semanas após o início do tratamento, evoluin- fundamental no diagnóstico das RAD. Isso inclui a rela-
do, de forma favorável, após a suspensão da droga. No ção de todas as drogas utilizadas pelo paciente no mo-
entanto, casos fatais têm sido relatados na literatura, com mento da reação e nos dias antecedentes ao quadro. As
uma incidência de 10 a 40% dos pacientes12. drogas utilizadas devem ser organizadas de forma crono-
A SJS e a NET são reações graves decorrentes do uso lógica, procurando relacionar o tempo e o momento do
de drogas, com baixa incidência e alta mortalidade. A in- uso com o início dos sintomas (“linha de tempo”). Em
cidência da SJS é de 1 a 6 casos/milhão de pessoas/ano, en- geral, a droga introduzida mais recentemente é a droga
quanto a da NET é de 0,4 a 2 casos/milhão de pessoa/ano. envolvida. Quando um paciente está em tratamento com
Alguns autores sugerem que a SJS e a NET sejam varian- inúmeras drogas e apresenta uma RAD, as drogas de uso
tes de uma mesma doença, enquanto o eritema multifor- esporádico são, em geral, as mais implicadas. De acordo
me major (lesões em alvo e bolhososas, envolvendo extre-
midades e mucosas) deve ser considerado separadamente,
uma vez que está mais relacionado às infecções, especial-
mente pelo herpes vírus (Quadro V). Tanto a SJS quanto
a NET caracterizam-se por descolamento da epiderme,
que varia de leve a grave, conforme a superfície corpórea
acometida. Recentemente, foi proposto um sistema de es-
core de gravidade da NET (SCORTEN), que se relaciona
diretamente com a mortalidade (Quadro V). O quadro
pode iniciar com febre, irritação nos olhos e dor à deglu-
tição, precedendo os sintomas cutâneos em 1 a 3 dias. As
lesões na pele, primeiramente, aparecem no tronco e, em
seguida, espalham-se pela face, pelo pescoço e pela porção
proximal dos membros superiores, com menor acometi-
mento dos membros inferiores, embora possam ocorrer
lesões nas regiões palmar e plantar logo no início do qua-
dro. Eritema e erosões nos olhos, na boca e na mucosa ge-
nital estão presentes em mais de 90% dos casos. O epité-
lio do trato respiratório está envolvido em 25% dos casos
de NET, podendo também ocorrer acometimento gas-
trintestinal. Inicialmente, as lesões são eritematosas ou
máculo-purpúricas, de tamanho e forma irregular, com
tendência a coalescer. Conforme o envolvimento epidér- ■ Figura 2. Necrose das lesões e descolamento da epiderme.

■ Quadro V. Classificação clínica da SJS e NET13

Categoria Lesão Descolamento da epiderme


(% superfície corporal)
SJS Disseminada; máculas com bolhas ou lesões em alvo atípicas; < 10
erosão de mucosas
Sobreposição SJS-NET Disseminada; máculas com bolhas ou lesões em alvo atípicas; 10 a 30
erosão de mucosas
NET Disseminada; máculas com bolhas ou lesões em alvo atípicas; > 30
erosão de mucosas
10 REAÇÕES ADVERSAS ÀS DROGAS 93

com as manifestações clínicas, é possível suspeitar de Os testes cutâneos de leitura imediata (puntura e tes-
mais de uma droga. Por exemplo, o angioedema é mais te intradérmico) avaliam, de forma indireta, a presença
freqüentemente causado por AINE, inibidores da enzi- de IgE específica, sendo indicados para a investigação das
ma conversora da angiotensina e antibióticos. Por outro reações imediatas mediadas por IgE. O teste de puntura
lado, a DRESS é mais freqüente com o uso de anticon- é a forma mais fácil e segura de testar uma reação ime-
vulsivantes e sulfonamidas (Quadro VI). Muitas vezes, diata por droga, mas a sua sensibilidade é moderada. Em-
existe uma grande dificuldade em determinar o agente bora o teste intradérmico seja mais sensível, existe um
causal da reação, mas a combinação de dados da história, risco maior de reação irritativa e, portanto, falso-positi-
com características do exame físico, permite a exclusão va, além da possibilidade de desencadear uma reação
de determinadas drogas e a maior suspeita de outras. anafilática. Visto que grande parte das drogas utilizadas
Quando apenas a história e o exame físico não são apresenta baixo peso molecular, o teste torna-se pratica-
suficientes para a determinação da droga envolvida, tes- mente inviável para a maior parte dos medicamentos,
tes in vivo e in vitro podem ajudar a afastar ou confirmar uma vez que não se conhece o mecanismo exato pelo
as drogas suspeitas. A escolha do teste ou do exame a ser qual forma um antígeno completo e provoca as reações.
realizado depende, basicamente, do mecanismo suspeito Além disso, grande parte das reações é não-alérgica e,
para aquele tipo de reação. O Quadro VII demonstra em portanto, não há IgE específica para ser detectada pelos
quais situações é possível utilizar os testes cutâneos de testes. Atualmente, os testes cutâneos de leitura imediata
leitura imediata ou tardia. É importante salientar que podem ser indicados para avaliação de reações imediatas
existem controvérsias na literatura quanto à realização de provocadas pelas seguintes drogas: penicilinas, relaxantes
testes in vivo em pacientes que apresentaram reações gra- musculares, insulina, protamina, heparina, estreptoqui-
ves, como anafilaxia, SJS, NET ou DRESS. Cada caso deve nase e quimiopapaína15.
ser analisado de forma isolada; a avaliação do risco-bene- Os testes de leitura imediata para a penicilina são
fício do procedimento deve ser sempre considerada. padronizados e estão disponíveis comercialmente na
Europa, incluindo tanto o determinante principal (peni-
ciloil – responsável pela maior parte das reações) quan-
■ Quadro VI. Escore para avaliação da necrólise epidérmica tóxica to os determinantes menores (responsáveis pelas reações
(SCORTEN) mais graves). No Brasil, o Ministério da Saúde desenvol-
veu um protocolo para a investigação de reações imedia-
Idade > 40 anos
tas à penicilina, que utiliza a penicilina G potássica para
Presença de malignidade a realização dos testes cutâneos de leitura imediata, com
Freqüência cardíaca > 120/min sensibilidade e especificidade satisfatórias16.
Área de superfície corporal envolvida > 10% Os anestésicos locais são, com freqüência, conside-
Uréia sérica > 10 mmol/L (28 mg/dL) rados responsáveis por uma série de reações anafiláti-
Glicose sérica > 14 mmol/L (252 mg/dL) cas, sobretudo em consultórios de dentistas. Os dois
Bicarbonato sérico < 20 mmol/L (20 mEq/L) maiores estudos que envolveram pacientes com história
Um ponto para cada fator de risco. Mortalidade estimada baseada no escore
sugestiva de reações a anestésicos locais, com 433 pa-
total: 0 a 1 (3,2%), 2 (12,1%), 3 (35,3%), 4 (58,3%) ou 5 ou mais (90%). Fonte:
adaptado de Bastuji-Garin et al.14.

■ Quadro VIII. Indicações para os testes de provocação com dro-


gas (DPT)20
■ Quadro VII. Indicações clínicas comuns para a realização de tes-
tes cutâneos no diagnóstico de hipersensibilidade às
Excluir a reação de hipersensibilidade em pacientes com história não
drogas
sugestiva de hipersensibilidade à droga e em pacientes com
sintomas inespecíficos, como sintomas vagais durante a aplicação
Testes de contato que podem Testes de puntura e testes
de anestesia local
ser utilizados como primeira intradérmicos
linha de investigação Fornecer drogas farmacológicas e/ou estruturalmente não
relacionadas e seguras em casos de hipersensibilidade
AGEP Anafilaxia
comprovada, como o uso de outros antibióticos em pacientes com
Dermatite de contato Broncoespasmo alergia aos beta-lactâmicos. Isso também pode auxiliar nos casos
Eritema multiforme Conjuntivite de pacientes ansiosos que se recusam a tomar a medicação
recomendada sem a comprovação de tolerância
Erupção exantematosa (rash) Rinite
Excluir a reatividade cruzada de drogas relacionadas em casos de
Erupção fixa por droga Urticária/angioedema
hipersensibilidade comprovada, como o uso de cefalosporina em
Reações fotoalérgicas pacientes com alergia a penicilinas ou AINE alternativos em
Púrpura/vasculite leucocitoclástica pacientes com asma por AAS
Síndrome de Stevens-Johnson Estabelecer o diagnóstico em pacientes com história sugestiva de
Necrólise epidérmica tóxica RAD e testes negativos, não conclusivos ou não disponíveis, como
na erupção maculopapular durante o tratamento com
Fonte: Brockow et al.15. aminopenicilina e testes alergológicos negativos
94 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

cientes avaliados, demonstraram que, embora alguns zada pelo cálculo de um índice de estimulação, em com-
indivíduos (< 20) tenham apresentado testes de puntu- paração a indivíduos-controle. A sensibilidade do teste
ra ou intradérmicos positivos para anestésicos locais, varia de 60 a 70% (para os beta-lactâmicos), e a especifi-
não houve nenhum teste de provocação com resultado cidade média é de 85% (provavelmente mais alta para a
positivo, o que sugere a ausência de reações mediadas lamotrigina, a carbamazepina e os beta-lactâmicos).
por IgE nesses pacientes. Dessa forma, nos casos suspei- Existe ainda a possibilidade de se dosar as citocinas pre-
tos, a conduta é identificar o anestésico utilizado e subs- sentes no sobrenadante das culturas, por meio de ELISA
tituí-lo por outro de um grupo diferente. Se o anestési- ou outros métodos, o que pode fornecer informações
co suspeito for do grupo éster (PABA), deve-se trocar por adicionais importantes ao exame. No entanto, a dificul-
qualquer anestésico do grupo amida. Se for do grupo dade de padronização, a complexidade técnica para a rea-
amida, deve-se substituir por outro do mesmo grupo, lização e, muitas vezes, a ausência de correlação com o
visto que não dão reação cruzada entre si. Em ambos os quadro clínico fazem com que o LTT e a dosagem de ci-
casos, a chance de ocorrer qualquer tipo de reação é tocinas não sejam utilizados rotineiramente na prática
muito pequena. Quando não se conhece a droga suspei- médica (Quadro X)21.
ta, opta-se, em nosso serviço, por realizar o teste de pro- O teste de ativação de basófilos consiste na quanti-
vocação com lidocaína, não havendo registro de testes ficação de alterações fenotípicas em basófilos do sangue
positivos até o momento17,18. periférico. Pela citometria de fluxo, é possível analisar,
Embora ainda não tenha sensibilidade e especifici- quantitativamente, a expressão de marcadores de ativa-
dade determinadas, o teste de contato pode ser muito ção na superfície do basófilo (CD63 e/ou CD203c) após
útil para as reações tardias às drogas. As grandes vanta- a provocação com algum antígeno. Drogas como os an-
gens são a segurança e a possibilidade de utilização da tibióticos beta-lactâmicos, relaxantes musculares e
droga em sua forma comercial. Deve ser realizado até 6 AINE vêm sendo testadas, com sensibilidade e especifi-
meses após a reação com a maior concentração da dro- cidade variadas (Quadro X). O teste deve ser realizado,
ga disponível comercialmente, diluída em 30% em va- de preferência, 6 semanas a 12 meses após o evento agu-
selina ou água. Embora 32 a 50% dos pacientes com do, podendo sofrer interferência durante o uso de glico-
reações tardias às drogas apresentem um teste de conta- corticóides e outros imunossupressores ou imunomo-
to positivo, os resultados devem ser sempre correlacio- duladores (incluindo anti-IgE)22.
nados com o quadro clínico, uma vez que podem ocor-
rer testes falso-positivos19.
Quando os testes cutâneos não são conclusivos ou
não estão disponíveis, o diagnóstico definitivo de uma ■ Quadro IX. Doenças em que o teste de linfoproliferação foi
reação de hipersensibilidade pode ser fornecido pelo tes- positivo
te de provocação (Algoritmo 1)15. Este teste consiste em
administrar a droga suspeita, ou uma droga relacionada, Freqüentemente positivo (> 50%)
ao paciente que apresentou a reação. Deve ser sempre Exantema maculopapular generalizado
realizado por um médico especialista e experiente, em Exantema bolhoso
um ambiente hospitalar preparado para um atendimen- AGEP
DRESS
to de emergência. A European Network for Drug Allergy
(ENDA) indica os testes de provocação para situações Ocasionalmente positivo
Hepatite (dependendo do tipo da droga)
específicas, como as citadas no Quadro IX20.
Nefrite (dependendo do tipo da droga)
Embora ainda não estejam disponíveis para a práti- Urticária, angioedema
ca clínica, os testes in vitro apresentam grande potencial
Raramente positivo (< 10%)
para auxiliar no diagnóstico das RAD, uma vez que não Necrólise epidérmica tóxica
oferecem qualquer tipo de risco para o paciente. Vasculites
O teste de linfoproliferação, ou teste de transforma- Exantema macular (sem infiltração de linfócitos T)
ção de linfócitos (LTT), mede a proliferação de linfócitos Erupção fixa por droga
T em resposta a um estímulo (droga) in vitro. A técnica
mais utilizada para a realização desse tipo de teste é a in-
corporação da 3H-timidina. Em resumo, células mono-
nucleares são separadas do sangue periférico por um gra- ■ Quadro X. Especificidade e sensibilidade do teste de ativação de
basófilos por citometria de fluxo22
diente de concentração e colocadas em placas de fundo
chato. Em seguida, a droga (preferencialmente pura) é
Droga Sensibilidade Especificidade
adicionada, em doses previamente determinadas, em tes-
tes de toxicidade, e a placa é colocada em cultura em uma Beta-lactâmicos 49 a 50 91 a 93
estufa de CO2 por 5 dias. Por fim, a timidina é adiciona- Metamizol 42 100
da por 10 a 14 horas e, posteriormente, são realizadas as Aspirina® e AINE 15 a 55 74 a 100
medidas de incorporação da timidina, por meio da de- Bloqueadores neuromusculares 54 a 79 93 a 100
tecção de radiação. A verificação da proliferação é reali-
10 REAÇÕES ADVERSAS ÀS DROGAS 95

Tratamento Profilaxia
A primeira medida a ser tomada no tratamento de Toda droga tem uma indicação precisa. Ao receitar
qualquer suspeita de RAD é a eliminação de todas as uma droga, o médico precisa conhecer muito bem a sua
drogas suspeitas. Em pacientes com aids, observou-se farmacologia, sua dose, os efeitos colaterais, as interações
que, nas reações graves, o índice de mortalidade é me- com outras drogas etc. Deve-se sempre avisar o paciente
nor quando a droga suspeita é suspensa antes do apare- sobre os possíveis efeitos colaterais da droga, como sono-
cimento das bolhas, em relação aos pacientes que o fi- lência com o uso de anti-histamínicos clássicos. Em ge-
zeram após a evolução das lesões. Portanto, parece ral, esses efeitos colaterais ocorrem nos primeiros dias de
lógico que uma medida semelhante deva ser tomada em uso da droga e desaparecem com o uso regular. Os pa-
qualquer tipo de RAD. Alguns autores sugerem até o cientes devem ser sempre questionados quanto à ocor-
uso de plasmaferese para os casos graves (NET), em rência de reação prévia com algum medicamento. Tam-
uma tentativa de eliminar os metabólitos da droga cau- bém é sempre importante considerar a possibilidade de
sadora e as citocinas inflamatórias envolvidas na fisio- reações cruzadas entre as drogas administradas.23 Após o
patologia da reação, embora esse tipo de conduta mais uso de uma droga parenteral, o paciente deve ser obser-
agressiva ainda não tenha demonstrado um benefício vado por, pelo menos, 1 hora, dada a possibilidade de
evidente13. ocorrência de reações anafiláticas nesse intervalo. Embo-
Se o paciente estiver utilizando inúmeras drogas, ra pouco freqüente, existem casos descritos de anafilaxia
deve-se eliminar as menos necessárias e as mais prová- bifásica. Esquemas profiláticos com corticosteróides e
veis e avaliar os riscos (necessidade da droga) versus os anti-histamínicos são indicados para pacientes que apre-
benefícios (gravidade da reação). sentaram reações adversas aos contrastes radiológicos.
O tratamento farmacológico deve ser sempre orien-
tado de acordo com o quadro clínico. Reações imedia- Dessensibilização
tas mais brandas, como a urticária não extensa ou o an-
gioedema palpebral, em geral, respondem bem com A dessensibilização ou indução de tolerância a de-
apenas anti-histamínicos-H1 por via oral. Por outro terminada droga é um procedimento que pode ser rea-
lado, reações mais graves, como a anafilaxia, requerem lizado em situações específicas, como na ausência de al-
um tratamento de urgência, sendo necessárias medidas ternativas terapêuticas à droga que provocou a reação.
como manutenção das vias aéreas, adrenalina intra- Um exemplo clássico é o caso da gestante com sífilis, em
muscular, anti-histamínicos anti-H1 e anti-H2, drogas que o único tratamento efetivo para a mãe e o feto é a
beta-adrenérgicas e corticosteróides. Para o tratamento penicilina. Caso a gestante apresente reação grave à pe-
das reações tardias, como o rash cutâneo, a droga de es- nicilina, deve-se tentar a dessensibilização, uma vez que
colha deve ser sempre o corticosteróide, podendo ser de não há outra alternativa eficaz. Existem diversos proto-
uso tópico ou sistêmico, de acordo com a extensão das colos para a dessensibilização, que variam de acordo
lesões. com a experiência de cada centro. O protocolo de des-
No entanto, na SJS e, principalmente, na NET, o uso sensibilização para a penicilina utilizado como referên-
dos corticosteróides ainda é muito controverso. As evi- cia é o sugerido pelo Ministério da Saúde16.
dências atuais indicam que, na melhor das hipóteses, os Atualmente, as outras indicações para a dessensibi-
corticóides não apresentam nenhum efeito benéfico lização incluem pacientes diabéticos tipo I com reação à
para a NET. Por outro lado, podem aumentar o risco de insulina ou pacientes com câncer que apresentem rea-
sepse e a mortalidade geral; portanto, não estão indica- ção aos quimioterápicos.
dos para o tratamento dessa patologia. A profilaxia com
antibióticos também é uma conduta que deve ser evita- Considerações finais
da, devendo-se optar por antibioticoterapia somente
quando houver evidência de infecção. O uso de imuno- As reações de hipersensibilidade às drogas são fre-
globulina endovenosa (IVIG) tem sido discutido, sob a qüentes e potencialmente graves. Grande parte dessas
justificativa de que a IVIG bloquearia a sinalização in- reações ocorre por mecanismos não-imunológicos.
tracelular via Fas nos queratinócitos. Embora os dados Dentre os mecanismos imunológicos envolvidos nas
sugiram que a IVIG possa ser uma opção no tratamen- RAD, os mais comuns são os de hipersensibilidade tipo
to da NET, os resultados ainda são conflitantes, e qual- I e IV. Recentemente, tem sido dado um destaque espe-
quer benefício em termos de mortalidade parece ser pe- cial à teoria que sugere a interação da droga com recep-
queno. Dessa forma, uma opção interessante para o tor do linfócito T. Embora as manifestações clínicas pos-
tratamento da NET é a ciclosporina, que, em compara- sam variar, o envolvimento cutâneo está presente em
ção a controles históricos, demonstrou uma diminuição mais de 90% dos casos. O diagnóstico deve se basear,
no tempo de reepitelização e menor progressão da principalmente, na história clínica, uma vez que existem
doença, sem aumento da incidência de sepse. O trata- poucos exames subsidiários padronizados disponíveis.
mento deve ser mantido por 2 a 3 semanas, ou até que Testes cutâneos de leitura imediata e tardia, testes de
ocorra reepitelização total do paciente. contato, testes de provocação, linfoproliferação de linfó-
96 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

citos e teste de ativação de basófilos são os mais utiliza- 9. Levine BB. Immunologic mechanisms of penicillin allergy: a haptenic model sys-
tem for the study of allergic disease of man. N engl J Med 1966; 275(20):115-25.
dos, com sensibilidade e especificidade que variam de 10. Rojeau J. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology 2005;
acordo com o método utilizado e a droga envolvida. 209:123-9.
11. Sidoroff A, Havely S, Bouwes-Bavinck J-N et al. AGEP – A clinical reaction pat-
Após a eliminação das drogas suspeitas, o tratamento é tern. J Cutan Pathol 2001; 28:113-9.
realizado, basicamente, com anti-histamínicos e corti- 12. Peyriere H, Dereure O, Brenton H, Demoly P, Cociglio M, Blayac J-P et al. Varia-
bility in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic
costeróides, de acordo com o mecanismo fisiopatológi- symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol 2006; 155:422-8.
co envolvido. Para a prevenção de novas reações, é fun- 13. Khalili B, Bahna SL. Pathogenesis and recent therapeutic trends in Stevens-
damental proporcionar alternativas terapêuticas e Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Ann Alergy Asthma Immu-
nol 2006; 97:272-81.
orientar o paciente de maneira adequada. 14. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P.
SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest
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Auto-imunidade 11

Myrthes Toledo Barros


Octavio Grecco
José de Jesus Rivas Avalos

que, de 60 a 80% dos casos, ocorrem em mulheres. Por


SUMÁRIO
outro lado, as doenças inflamatórias intestinais e o dia-
Introdução, 97
betes tipo I acometem igualmente os dois sexos, en-
Autotolerância, 97
quanto a incidência de espondilite anquilosante é maior
Desencadeamento das doenças auto-imunes, 98
em homens2. É provável que umas das causas da maior
Predisposição genética, 98 freqüência daquelas moléstias em mulheres seja hor-
Fatores ambientais, 99 monal. Nesse contexto, existem evidências da presença
Desregulação da resposta imune, 100 de níveis mais elevados de estrógenos em pacientes com
Mecanismos efetores, 101 DAI, pois a remissão clínica espontânea da artrite reu-
Aspectos clínicos e diagnósticos, 101 matóide pode ser observada durante a gestação2. Há
Doenças auto-imunes, 103 uma tendência para ocorrer mais de uma DAI no mes-
Doenças auto-imunes sistêmicas, 103 mo indivíduo, sendo que, nesses casos, a associação
Doenças auto-imunes órgão-específicas, 107 mais comum se dá entre doenças do mesmo espectro.
Tratamento, 118 Como exemplo, está bem documentado que, na TH e
Considerações finais, 120 na DG há incidência maior de anemia perniciosa3.
Referências bibliográficas, 120

Autotolerância

Introdução O sistema imunológico é capaz de reconhecer um


número virtualmente ilimitado de moléculas, entre as
A capacidade do sistema imunológico de discrimi- quais os auto-antígenos. Em indivíduos saudáveis não
nar entre o próprio e o não-próprio constitui um fenô- ocorre resposta imune contra os antígenos próprios do
meno primordial na homeostase da imunidade. Porém, organismo ou sua presença não leva à lesão tecidual, ca-
sob determinadas condições, o estado de autotolerância racterizando a denominada autotolerância. Para garantir
pode ser quebrado e o organismo passa a produzir an- a autotolerância e minimizar o risco de respostas auto-
ticorpos e/ou células que reagem a antígenos próprios, imunes, o sistema imunológico utiliza vários mecanis-
podendo provocar lesão tecidual. As doenças auto-imu- mos gerados tanto em nível central como periférico3,4.
nes (DAI) englobam uma grande família com diferen- Durante o desenvolvimento da tolerância central,
tes apresentações clínicas, embora compartilhando uma linfócitos T e B são inicialmente expostos a auto-antí-
etiologia comum representada pela resposta imune genos presentes no timo e na medula óssea, respectiva-
contra antígenos autólogos. Individualmente, a maioria mente. Interações de baixa afinidade estimulam e sele-
das DAI é rara; no entanto, coletivamente, acometem cionam os linfócitos (seleção positiva), enquanto
cerca de 5% da população na América do Norte e Euro- interações de alta afinidade são letais, eliminando as
pa Ocidental, não existindo dados sobre sua incidência células por apoptose (seleção negativa). No entanto, a
nos países em desenvolvimento1. deleção clonal constitui um processo impreciso, uma
Em geral, as mulheres são mais atingidas. Essa dife- vez que a seleção negativa requer a presença do auto-
rença está evidente em algumas doenças, como na ti- antígeno no timo ou na medula óssea. Como esse fato
reoidite de Hashimoto (TH), na doença de Graves não ocorre para todos os antígenos, existem mecanis-
(DG), no lúpus eritematoso sistêmico (LE), na miaste- mos adicionais de controle da auto-reatividade na pe-
nia grave (MG) e na artrite reumatóide (AR), uma vez riferia3,4.
98 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

A tolerância periférica constitui o processo através linfócitos auto-reativos, levando ao desencadeamento de


do qual as células que escapam da deleção no timo ou DAI. Como ocorre a quebra da autotolerância de linfó-
na medula óssea são controladas na periferia, para que citos induzida nos órgãos centrais e reforçada por múl-
não ocorra auto-reatividade. Os mecanismos propostos tiplos mecanismos periféricos? Atualmente, atribui-se o
são vários: desencadeamento e a perpetuação das DAI à inter-rela-
a) Ignorância imunológica: células T potencialmen- ção de três fatores básicos: predisposição genética, agen-
te auto-reativas permanecem não sensibilizadas (naive), tes ambientais e desregulação do sistema imune.
uma vez que ignoram os auto-antígenos mantendo a au-
totolerância. Várias causas podem estar envolvidas: nível Predisposição genética
antigênico abaixo do limiar para indução de ativação ou
deleção clonal; separação física entre antígenos e células A agregação familiar das DAI, sua maior freqüência
T (seqüestro imunológico), como ocorre com a barreira entre parentes de primeiro grau, a maior taxa de concor-
liquórica e o cristalino; ausência do auxílio de células T dância para sua co-existência em gêmeos monozigóticos
CD4+, impedindo que células T CD8+ sejam ativadas3,4. do que em dizigóticos e sua associação com o cromosso-
Se ocorrer lesão tecidual, destruição por apoptose ou mo X refletem a herança genética dessas doenças3. Em-
quebra da barreira vascular, existirá uma exposição bora, na maior parte delas, vários genes pareçam estar
anormal de células linfóides a auto-antígenos, aumen- envolvidos, em uma pequena proporção (menos de 5%),
tando o risco de auto-imunidade. a herança é monogênica. Como exemplos são citadas:
b) Deleção clonal: linfócitos maduros, ao reconhe- a) A endocrinopatia poliglandular auto-imune as-
cerem auto-antígenos nos órgãos linfóides periféricos e sociada à candidíase e displasia ectodérmica (APE-
tecidos, são induzidos a alterar sua especificidade, e, na CED), que representa um defeito de tolerância central.
falha desse mecanismo, são eliminados por apoptose. b) A síndrome ligada ao cromossomo X caracteriza-
Outros mecanismos possíveis seriam a ausência de fato- da por desregulação imune, poliendocrinopatia e ente-
res de crescimento para linfócitos T ativados ou a apop- ropatia (sigla-IPEX), representando um defeito de tole-
tose através da ligação do Fas (CD95) na superfície de rância periférica5.
células T com seu ligante (ligante do Fas)4. É provável que uma herança do tipo poligênica es-
c) Supressão da resposta imune: o estabelecimento teja envolvida na maioria das DAI , sendo mais proemi-
da anergia ocorre quando linfócitos ligam-se ao antíge- nentes os genes do MHC6.
no na ausência de sinais co-estimuladores, contato su- As moléculas classe I ou II do MHC podem confe-
bótimo ou contato prolongado. Nessas circunstâncias, rir suscetibilidade por si mesmas, havendo uma eviden-
as células não produzem IL-2 e são inativadas, podendo te associação com algumas doenças como espondilite,
eventualmente morrer por apoptose. Outros possíveis diabetes tipo I e AR (Tabela I). No entanto, as associa-
mecanismos são a supressão e o desvio funcional: deter- ções HLA-doença não são absolutas, visto que os poli-
minados tipos de apresentação antigênica, como a via morfismos genéticos também ocorrem em indivíduos
oral, geram linfócitos T CD4+ CD25+ reguladores (T normais. Assim, a presença de um alelo de suscetibilida-
reg); essas células, através da produção de citocinas, de para uma determinada doença não constitui fator
como IL-10 e TGF-beta, podem inibir a função (desvio
funcional) ou suprimir outras células T4.
d) Defeitos da apoptose: em circunstâncias nor-
■ Tabela I. Associação entre HLA e doenças auto-imunes
mais, as células apoptóticas são fagocitadas por macró-
fagos evitando assim a liberação do conteúdo intracelu-
Doença Alelo HLA Risco relativo
lar e a conseqüente inflamação ou ativação da resposta
Tireoidite de Hashimoto DR11 3,2
imune. Nas DAI, pode ocorrer um aumento da apopto-
se, assim como diminuição da remoção de células apop- Doença de Graves DR17(3) 3,7
tóticas pelos macrófagos. Isso resulta em uma rica fon- Diabetes tipo I DQ8 14
te de auto-antígenos e formação de imunocomplexos, Artrite reumatóide DR4 5,8
aumentando o perigo de quebra da autotolerância. A Artrite reumatóide juvenil DR8 8,1
deficiência de fatores de opsonização, tais como fatores Síndrome de Sjögren DR17(3) 9,7
C2, C4 ou C1q do complemento ou de seus receptores, Lúpus eritematoso sistêmico DR3 5,8
também retarda a destruição do material apoptótico
Hepatite auto-imune DR17(3) 13,9
por fagócitos, resultando em prolongada exposição de
Pênfigo vulgar DR4 14
auto-antígenos e indução da auto-imunidade3,4.
Esclerose múltipla DR2, DQ6 12
Espondilite anquilosante B27 87,4
Desencadeamento das
Miastenia grave B8 4,4
doenças auto-imunes
Risco relativo é a chance de um indivíduo com um determinado alelo HLA
desenvolver a doença em comparação a indivíduos não portadores daquele
Sob certas circunstâncias, pode ocorrer quebra da alelo. Fonte: Adaptado de Roitt IM & Delves PJ3.
autotolerância com aparecimento de anticorpos e/ou
11 AUTO-IMUNIDADE 99

suficiente para o seu desencadeamento, sendo necessá- turas sejam idênticas, bastando que apresentem similari-
ria interação com outros genes, como aqueles que codi- dade suficiente para serem reconhecidas pelo mesmo lin-
ficam para TNF-alfa e sistema complemento. fócito T ativado (T CD4+ ou T CD8+) ou anticorpo.
Por outro lado, existem também os chamados alelos Embora o mimetismo molecular esteja implicado no de-
protetores que podem mascarar a suscetibilidade para a sencadeamento da auto-imunidade em modelos de ex-
doença, mesmo quando os genes de suscetibilidade estão perimentação, sua relevância ainda não está confirmada
presentes. Outros genes relacionados à resposta imune em grande parte das DAI em humanos. Na Tabela II, es-
que também estão sob investigação para associação com tão listados os principais agentes infecciosos e as doenças
DAI são os genes que codificam para citocinas, quimoci- auto-imunes às quais têm sido relacionados4,5.
nas e seus receptores6. Finalmente, é possível que a vulne- b) Ativação policlonal: muitos microorganismos,
rabilidade de um determinado órgão-alvo em relação à inclusive vírus, produzem superantígenos que apresen-
lesão tecidual também seja determinada geneticamente7. tam a propriedade de ativar inespecificamente linfóci-
Essa hipótese é reforçada pela observação de que pessoas tos T, ligando-se à região variável da cadeia beta do re-
que apresentam os mesmos auto-anticorpos necessaria- ceptor TCR. Essa interação estimula e causa expansão
mente não desenvolvem as mesmas lesões teciduais. clonal, podendo resultar na eventual ativação de subpo-
pulações de células T auto-reativas. Em animais, os su-
Fatores ambientais perantígenos têm sido implicados na encefalomielite
alérgica experimental (EAE) e na artrite por Mycoplas-
A baixa taxa de concordância de DAI em gêmeos ma. Em humanos, no diabetes tipo I, na psoríase e na
univitelinos (menos de 50%) indica que os fatores am- cardiomiopatia dilatada idiopática4,5,8.
bientais possam ser importantes para o desencadeamen- c) Liberação de antígenos seqüestrados: a destrui-
to da doença mesmo em indivíduos com predisposição ção tecidual resultante do efeito citopático direto dos
genética8. Entre os agentes externos, que constituem vírus, assim como da resposta antiviral do hospedeiro,
mais da metade do risco para o desenvolvimento das pode levar à apresentação de auto-antígenos previa-
DAI, os mais importantes são expostos a seguir. mente seqüestrados no órgão-alvo para linfócitos T
auto-reativos4,5,8.
Agentes infecciosos d) Distúrbios da resposta imune inespecífica: envol-
Constituem os fatores externos mais implicados na vem a participação de componentes efetores da resposta
deflagração das DAI, possivelmente pelo fato de induzi- imune inata, como as citocinas pró-inflamatórias, ma-
rem respostas inflamatórias em múltiplos órgãos atrain- crófagos, granulócitos e células NK. Normalmente, esses
do linfócitos potencialmente auto-reativos para o local elementos atuam prevenindo a replicação viral, embora
da infecção3,4. Os mecanismos através dos quais esses em algumas ocasiões possam levar à ativação de células
agentes podem iniciar os processos auto-imunes ainda T auto-reativas. Nesse contexto, há evidências de que no
não estão esclarecidos, sendo os mais investigados: diabetes tipo I a infecção pelo vírus coxsackie B contribua
a) Mimetismo molecular: baseia-se no compartilha- para a destruição de células beta-pancreáticas e para o
mento de um ou mais epítopos entre o agente infeccioso desencadeamento da doença através da produção local
e vários auto-antígenos. Não é necessário que tais estru- de IFN. Uma evidência de que os processos inflamató-

■ Tabela II. Mimetismo molecular: homologia entre microorganismos e auto-antígenos em doenças auto-imunes

Doença Agente infeccioso Auto-antígeno


Febre reumática Streptococcus do grupo A Miosina cardíaca
Guillain-Barré Campylobacter jejuni Gangliosídeos
Doença de Lyme Borrelia burgdorferi LFA1
Artrite reativa Shiguella HLA – B27
Klebsiella HLA – B27
Esclerose múltipla EBV, influenza A, HBV Mielina
Espondilite anquilosante Klebsiella HLA – B27
Cardiopatia chagásica T. cruzi Receptor beta-adrenérgico humano
LES EBV DNA
Diabetes Coxsackie B GAD*
Miastenia grave HSV Receptor de acetilcolina
Cirrose biliar primária E. coli Subunidade E2 de mitocôndria
3
*Descarboxilase do ácido glutâmico.Fonte: adaptado de Roitt IM & Delves PJ .
100 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

rios podem deflagrar ativação policlonal e auto-reativi- dificar componentes próprios do organismo resultando
dade, mesmo na ausência de infecções, é o fato de a is- na formação de neo-antígenos para os quais não havia
quemia e/ou necrose cardíaca constituírem fatores de- sido estabelecida autotolerância prévia. Um exemplo é
sencadeantes da miocardite auto-imune. Nesse caso, é o do halotano, anestésico metabolizado no fígado, que
possível que ocorra ativação de células auto-reativas origina o intermediário reativo trifluoracetil cloreto
anérgicas ou de células naive por mediadores inflamató- (TFA), que se liga covalentemente a proteínas. Em indi-
rios4,5,8. víduos suscetíveis, o halotano pode desencadear hepati-
e) Destruição ou disfunção de células necessárias te fulminante auto-imune ou acelerar o desenvolvimen-
para a manutenção da autotolerância: um exemplo é a to de uma cirrose biliar primária subclínica11. Outros
infeccção pelo HIV-1, que causa deleção de células exemplos de indução de DAI por drogas são: alfa-metil-
CD4+ NKT; essa população celular exerce ações regula- dopa e anemia hemolítica; isoniazida e LES e AR; peni-
doras da resposta imune e sua redução pode explicar, ao cilamina e LES, miastenia grave e pênfigo3,4.
menos parcialmente, a presença de auto-anticorpos e de e) Interferência na regulação imune: metais pesados
cardiopatia auto-imune em pacientes infectados3,4. como mercúrio e ouro podem ser imunotóxicos. Em
animais suscetíveis, o mercúrio induz ativação policlo-
Medicamentos nal de células B e altos níveis de anticorpos antinuclea-
As DAI induzidas por medicamentos podem ser sis- res, similares àqueles observados em indivíduos com es-
têmicas (p. ex., LES) ou órgão-específicas (p. ex., ane- clerose sistêmica. Estudo recente sugere que os metais
mia hemolítica e pênfigo). Dependendo do tipo de rea- pesados interfiram na regulação imune em nível de cé-
ção, são produzidos auto-anticorpos contra antígenos lulas reguladoras T CD4+, CD25+ e T CD4+ CD25-12.
nucleares, em particular, histonas (H2A, H2B), eritróci-
tos ou outros antígenos protéicos. Freqüentemente, es- Fatores hormonais
ses auto-anticorpos desaparecem com a suspensão da A predominância das DAI em mulheres e sua fre-
medicação, ocorrendo rápida remissão dos sintomas na qüência mais baixa antes da puberdade e após a meno-
maioria dos pacientes3,4. Também podem ser detectadas pausa sugerem um papel dos hormônios sexuais na pre-
células T auto-reativas, embora, nesses casos, os possí- disposição para a auto-imunidade. Por outro lado, na
veis auto-antígenos ou epitopos envolvidos não sejam artrite reumatóide, o uso de anticoncepcionais orais
conhecidos. As DAI induzidas por medcamentos são re- com alto teor de estrógenos tem sido associado à dimi-
lativamente raras (aproximadamente 10% dos casos de nuição da incidência da doença, sugerindo que esses
LES), podendo, ocasionalmente, ocorrer sintomas gra- hormônios atuem como fatores protetores3,4.
ves. Os mecanismos envolvidos ainda não estão total-
mente esclarecidos, existindo várias hipóteses: Outros agentes
a) Interferência na tolerância central: experimental- A luz solar é um fator ambiental bem conhecido na
mente, a injeção intratímica de um metabólito da pro- indução e exacerbação do lúpus. A luz UV altera a es-
cainamida desencadeia a produção de anticorpos anti- trutura do DNA, além de induzir apoptose em querati-
H2A e H2B e um quadro clínico similar ao lúpus nócitos, expondo antígenos nucleares e citoplasmáticos.
humano9. A exposição a solventes orgânicos está associada a al-
b) Interferência na tolerância periférica: a hidralazi- terações auto-imunes iniciadas em nível da membrana
na e a procainamida aumentam a expressão da molécu- basal glomerular e pulmonar na síndrome de Goodpas-
la co-estimuladora LFA-1, com conseqüente estabiliza- ture. Evidências epidemiológicas sugerem que a exposi-
ção da interação célula T-célula apresentadora do ção à sílica e a ingestão de l-triptofano sejam causas de es-
antígeno e aumento da reatividade até mesmo para an- clerodermia7. Estudos populacionais controlados têm
tígenos de baixa afinidade. Experimentalmente, linfóci- avaliado fatores de risco para AR12 e SLE13, sendo encon-
tos T com expressão aumentada de LFA-1 apresentam tradas associações positivas com tabagismo para as duas
auto-reatividade in vitro e sua transferência pode indu- doenças. A ingestão de produtos que contêm L-canavani-
zir anticorpos anti-DNA e doença similar ao LES10. na está ligada ao desenvolvimento de doenças lúpus-sí-
c) Reatividade cruzada: algumas drogas atuam como mile. A exposição a hormônios através da ingestão de car-
haptenos (penicilina), que se ligam covalentemente a ne e leite de animais alimentados com altas doses de
peptídios ou proteínas, gerando linfócitos T, que reagem hormônios sintéticos também influi no aumento das
cruzadamente4,8. Os linfócitos T também podem ser ati- DAI. No LES, o uso de anticoncepcionais orais, reposição
vados diretamente por medicamentos (p. ex., sulfameto- hormonal e tinturas de cabelos permanece controverso.
xazol, lidocaína, quinolonas, carbamazepina, lamotrigina
e o metabólito p-fenilenodiamina), que reagem com al- Desregulação da resposta imune
guns de seus receptores (TCR); nesses casos, a ativação
plena requer uma interação adicional com uma molécu- Diversos tipos de células reguladoras atuam no con-
la do complexo principal de histocompatibilidade3,4. trole da auto-imunidade: células T gama/delta, células
d) Modificação de auto-antígenos: a exposição a CD4+NKT, células T CD4+ CD25+ ou T CD4+ CD25-,
medicamentos ou a outros agentes químicos pode mo- células T com restrição CD1 e linfócitos T produtores de
11 AUTO-IMUNIDADE 101

citocinas supressoras de células auto-reativas. Entre estas, B)3,4. Aparentemente, os linfócitos Th1 são críticos para
as células T CD4+ (T reg) têm sido intensamente investi- a indução de DAI através do recrutamento de células e
gadas, despertando interesse crescente a população mediadores inflamatórios, enquanto os linfócitos Th2
CD25+3,4,8. Atualmente, está bastante evidente que o timo parecem ser protetores15. Os auto-anticorpos causam
constitui o centro controlador da auto-reatividade pato- lesão por mecanismos de citólise ou fagocitose de célu-
lógica, sendo o local onde as células T potencialmente las-alvo, assim como pela interferência na função celu-
auto-reativas são eliminadas e as células T CD4+ CD25+ lar. Nas DAI sistêmicas, anticorpos IgG são produzidos
reguladoras específicas para auto-antígenos são seleciona- contra auto-antígenos amplamente distribuídos (DNA,
das. A atividade reduzida de células T reg parece tornar os nucleoproteínas), formando complexos na circulação. A
indivíduos mais suscetíveis às DAI. Como exemplo, a po- deposição tecidual desses imunocomplexos causa infla-
pulação T CD25high, obtida de pacientes com esclerose mação mediada por complemento3,4. Cabe ressaltar
múltipla, apresenta função supressora diminuída em que, à luz dos conhecimentos atuais, a distinção entre
comparação a indivíduos normais. Do mesmo modo, cé- DAI mediadas por células T ou anticorpos parece ina-
lulas T CD25+ reg de pacientes com AR em atividade são propriada, havendo uma tendência a se considerar que
anérgicas in vitro e não suprimem a secreção de citocinas os dois componentes da resposta imune podem atuar
pró-inflamatórias por células T ativadas ou monócitos. simultaneamente na lesão do órgão-alvo. Nas Tabelas
Finalmente, outros estudos demonstram níveis reduzidos III, IV e V estão relacionados os prováveis mecanismos
de células T CD25+ no sangue de pacientes com outras efetores propostos para as DAI.
DAI, mas ainda não está esclarecido se essa redução é cau-
sa ou conseqüência da doença de base14. Aspectos clínicos e diagnósticos
Mecanismos efetores Há numerosas doenças consideradas auto-imunes
ou de provável etiologia auto-imune. De acordo com o
Os mecanismos imunológicos efetores envolvidos número de órgãos atingidos e tipo de auto-anticorpos
na patogenia das DAI ainda não estão suficientemente presentes, podem ser agrupadas didaticamente em
esclarecidos. Nas doenças órgão-específicas, esses meca- doenças órgão-específicas, ou localizadas, doenças inter-
nismos incluem a participação de linfócitos T auto-rea- mediárias e doenças não-órgão-específicas, ou sistêmi-
tivos e de auto-anticorpos, sendo que a citólise depen- cas (Tabelas III, IV e V). Os auto-anticorpos constituem
dente de células T citotóxicas pode ser causada por a principal alteração nas DAI, sendo dirigidos contra
necrose (via perforinas) ou apoptose (via granzima moléculas próprias do núcleo, citoplasma e superfície

■ Tabela III. Doenças auto-imunes órgão-específicas: auto-antígenos e possíveis mecanismos efetores

Doença Antígeno Mecanismo efetor


Tireoidite de Hashimoto Tireoglobulina LT CD8+ citotóxicos
Peroxidase da tireóide (TPO) L CD4+
↓ Treg (CD4+CD25+Foxp3+)
Doença de Graves Receptor de TSH Anticorpo agonista
Diabetes auto-imune Células beta-pancreáticas LT CD4+
Anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD) LT CD8+
Insulina, pró-insulina, receptor de insulina glucagon ADCC (?)*
Proteínas similares à tirosina fosfatase
Proteína 2 associada ao insulinoma (IA-2 e IA-2 beta)
LADA (diabetes auto-imune Anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD) LT CD4+
latente do adulto) Proteína 2 associada ao insulinoma (anti-IA2) LT CD8+
ADCC (?)
Diabetes insulino-resistente Receptor para insulina Anticorpo bloqueador
Miastenia grave Receptor de acetilcolina Anticorpo bloqueador
MuSK (tirosina quinase músculo específica)
Miosina, alfa-actina, rapsina, rianodina e titina
Esclerose múltipla Proteína básica da mielina (MBP) LT CD4+
Proteína proteolipídeo (PLP)
Glicoproteína de mielina/oligodendrócitos (MOG)
Uveíte auto-imune Antígeno S retiniano LT CD4+
* Citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo. Fonte: Adaptado de Roitt IM & Delves PJ3.
102 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

■ Tabela IV. Doenças auto-imunes intermediárias: auto-antígenos e possíveis mecanismos efetores

Doença Antígeno Mecanismo efetor


Hepatite auto-imune tipo 1 Actina F/músculo liso, DNA, P-ANCA atípico Linfócitos T CD8+ (?)
Microssomos de fígado e rim (LKM) ADCC?*
Receptor de asialoglicoproteínas
Antígeno hepático solúvel
Hepatite auto-imune tipo 2 Microssomos de fígado e rim (LKM) Linfócitos T CD8+ (?)
Citosol hepático ADCC?
Antígeno fígado/pâncreas
Cirrose biliar primária Subunidade E2 do complexo piruvato-desidrogenase (mitocôndria) Linfócitos T CD4+ e LT CD8+
Púrpura trombocitopênica idiopática Plaquetas (glicoproteína IIb/IIIa) Anticorpos citotóxicos/opsonizantes
Anemia hemolítica auto-imune Hemácias (Rh, antígeno I) Anticorpos citotóxicos/opsonizantes
Anemia perniciosa Células parietais gástricas (ATPase Na+/K+) Anticorpos citotóxicos
Fator intrínseco Anticorpo bloqueador
Pênfigo vulgar Desmogleína 1 Anticorpos fixadores de complemento
Desmogleína 3 ADCC?
Linfócitos T CD4+
Pênfigo foliáceo Desmogleína 1 Anticorpos fixadores de complemento
Retocolite ulcerativa Lipopolissacarídeos do cólon Linfócitos T CD4+ (T21)
* Citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo. Fonte: Adaptado de Roitt IM & Delves PJ3.

■ Tabela V. Doenças auto-imunes sistêmicas: auto-antígenos e possíveis mecanismos efetores

Doença Antígeno Mecanismo efetor


Artrite reumatóide IgG (fator reumatóide) Linfócitos T CD4+
Colágeno tipo II Imunocomplexos
Peptídeos citrulinados cíclicos (CCP)
Citoplasma de neutrófilos (P-ANCA)
Sjögren SS-A (Ro), SS-B (La) Linfócitos T CD4+
Receptor de acetilcolina do epitélio glandular Linfócitos T CD8+ citotóxicos
Ductos, mitocôndria, núcleo, IgG, tireóide ADCC (?)*
Alfa-fodrin (proteína ligadora de actina)
Esclerose sistêmica progressiva Topoisomerase I (Scl-70) centrômero, Linfócitos T CD4+/T CD8+
RNA polimerase I, II e III Linfócitos B (expressão ↑ do
Fibrilarina, endorribonuclease regulador da resposta CD19)
Citocinas pró-inflamatórias
Polimiosite Nucleares, IgG, U1 RNP, Ro, La Linfócitos T CD8+ citotóxicos
Sintetase (Jo-1)
Dermatomiosite Nucleares, IgG, U1 RNP, Ro, La Linfócitos T CD4+
Enzima de acetilação de histonas (Mi-2) Linfócitos B
Proteína citoplasmática de transporte (anti-SRP)
Lúpus eritematoso sistêmico DNA Imunocomplexos
RNP/Sm Alteração da fagocitose (?)
Ro/La Alteração do complemento (?)
Nucleoproteína Atividade de NK ↓ (?)
Cardiolipina/beta2–glicoproteína 1 Atividade de linfócitos T CD8+ ↓ (?)
Lúpus induzido por medicamentos Histona Imunocomplexos
Nucleoproteína
Wegener Proteinase 3 (C-ANCA) Anticorpo?
Mieloperoxidase (P-ANCA) Linfócitos T CD4+
Citocinas pró-inflamatórias

* Citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo.Fonte: Adaptado de Roitt IM & Delves PJ3.
11 AUTO-IMUNIDADE 103

celular. Os mais característicos são os anticorpos antinu- gicos das DAI, tendo freqüentemente valor diagnóstico
cleares (ANA), presentes em, aproximadamente, 95% e prognóstico. Podem ser detectados por várias técnicas
dos pacientes com DAI. Considerando-se que uma por- laboratoriais, sendo os testes imunoenzimáticos e de
centagem significativa de indivíduos com auto-anticor- imunofluorescência os mais utilizados2,3,21. Cabe ressal-
pos séricos não tem DAI identificáveis, infere-se que sua tar que os auto-anticorpos podem estar presentes tam-
presença não permite diferenciar entre doença e saúde. bém em pacientes com doenças de etiologias diferentes
Os anticorpos detectados em indivíduos saudáveis ocor- da auto-imune, como neoplasias, doenças hepáticas
rem em baixos níveis, são do isotipo IgM, polirreativos e crônicas e infecções ativas (tuberculose, malária e endo-
de baixa afinidade. Em contraste, os pacientes com DAI cardite bacteriana subaguda)3,20.
ostentam títulos elevados de anticorpos de alta afinida- É importante mencionar que, na prática médica, ape-
de contra antígenos específicos, habitualmente do tipo sar da existência de critérios para a classificação das DAI,
IgG3,4. Os principais anticorpos presentes nas DAI sistê- as manifestações clínicas e alterações sorológicas iniciais
micas e sua importância clínica estão demonstrados nas podem ser sugestivas de DAI, porém sem preencher crité-
Tabelas III, IV e V, vistas nas páginas anteriores. rios suficientes para definir uma determinada patologia;
Um aspecto intrigante das DAI é sua associação essa condição é denominada doença auto-imune indife-
com as imunodeficiências primárias (IDP)16. Curiosa- renciada. As principais manifestações clínicas dessa enti-
mente, esses dois grupos de doenças constituem pólos dade são: artralgia (66%), artrite (32%), Raynaud (38%)
opostos de um mesmo espectro, sendo as IDP decor- e leucopenia (24%), sendo detectada positividade do FAN
rentes de uma resposta imune inadequada e as DAI de e do anti-Ro em 90% e 80% dos casos, respectivamente.
uma resposta exacerbada. As associações clínicas mais Entretanto, considerando a literatura atual, 25% dos pa-
descritas são: cientes com doença auto-imune indiferenciada podem
a) Hipogamaglobulinemia e deficiência de IgA, as- desenvolver doenças específicas nos primeiros cinco anos,
sociadas a AR, AHA, SS, LES, DM, PM e anemia perni- principalmente lúpus eritematoso sistêmico.
ciosa;
b) Deficiências predominantemente celulares asso- Doenças auto-imunes
ciadas a endocrinopatias auto-imunes;
c) Deficiências dos componentes C2 e C4 do siste- A seguir, serão abordados os aspectos imunológicos
ma complemento associadas a LES e vasculites. das principais doenças auto-imunes. Para detalhes, o
Os mecanismos implicados ainda não estão esclare- leitor deverá consultar os capítulos correspondentes a
cidos, existindo várias hipóteses: cada uma delas. Os principais auto-anticorpos e meca-
a) Persistência de infecções em pacientes com IDP nismos presumivelmente envolvidos em sua patogênese
devido à dificuldade na eliminação de vírus e bactérias; e/ou utilizados no diagnóstico laboratorial estão apre-
b) Defeito de fagocitose com falha no clareamento sentados nas Tabelas III, IV e V.
de células apoptóticas e imunocomplexos, resultando
em uma variedade de DAI; Doenças auto-imunes sistêmicas
c) Deficiências de fatores reguladores da homeosta-
sia linfocitária como deficiência de IL-2 e IL2-R, levan- Artrite reumatóide (AR)
do a infecções e DAI; Constitui uma doença inflamatória sistêmica de
d) Deficiência do Fas ou do ligante do Fas, desenca- etiologia desconhecida cuja característica mais marcan-
deando a síndrome linfoproliferativa auto-imune (ver te é a poliartrite simétrica crônica e erosiva, embora
abaixo), na qual ocorre defeito de apoptose de linfócitos menos freqüentemente acometa vários órgãos. Sua pre-
com acúmulo de células T CD4+ e T CD8+ e desenca- valência é de até 1% na população geral, sendo de duas
deamento de DAI, algumas vezes associadas a infecções a três vezes mais freqüente em mulheres. Nestas, a inci-
sinopulmonares e herpéticas; dência aumenta com a faixa etária, estabilizando aos 45
e) Mutação do gene WASP que codifica a proteína anos. Por outro lado, em homens, a incidência é baixa
da síndrome de Wiskott-Aldrich, caracterizada pela em jovens, aumenta lentamente com a idade e equipa-
presença de infecções de repetição e vasculites, AHA, ra-se à do sexo feminino aos 65 anos20.
artrite e DM em 10 a 40% dos pacientes; Os fatores genéticos são importantes para o risco e
f) Deficiência do CD40 ligante na síndrome de hi- a gravidade da AR. Embora o risco para a doença esteja
per-IgM ligada ao X, caracterizada pelo defeito na troca associado ao HLA-DR4, estudos populacionais recentes
de isotipos e provável perda da tolerância periférica envolvendo a análise de gêmeos concordantes para a AR
com manifestações de auto-imunidade5,17-19. demonstrou que, pelo menos, 5 ou 6 genes são impor-
O diagnóstico de DAI é estabelecido na presença de tantes para o seu desenvolvimento, como os genes que
sinais e sintomas que caracterizam cada doença, seguin- controlam a produção de TNF-alfa20.
do-se critérios de classificação aceitos e validados em Há fortes evidências de que fatores infecciosos tam-
consensos internacionais e divulgados para o uso na clí- bém atuem no desencadeamento da AR, tais como bac-
nica diária, em estudos epidemiológicos e de pesquisa20. térias (Mycobacteria, Streptococcus, Mycoplasma, Escheri-
Os auto-anticorpos constituem os marcadores soroló- chia coli, Helicobacter pylori), vírus (rubéola, Epstein-Barr,
104 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

parvovírus) e superantígenos. A patogênese envolve a por esses auto-anticorpos são peptídeos citrulinados cí-
imunidade celular e humoral: presumivelmente, linfó- clicos (CCP). Os testes imunoenzimáticos utilizados na
citos Th1 presentes no tecido sinovial são ativados por dosagem de anticorpos anti-CCP têm alta sensibilidade
antígenos desconhecidos apresentados por macrófagos, (78%) e especificidade (96%) para a AR, constituindo
linfócitos B ou células sinoviais, secretando citocinas diagnóstico diferencial, dada sua não detecção em ou-
que levam à proliferação sinovial. Adicionalmente, as tras doenças. Adicionalmente, os anticorpos anti-CCP
citocinas produzidas por macrófagos, como IL-1 e ocorrem precocemente no curso da doença, podendo
TNF-alfa, parecem desempenhar um papel central na até mesmo preceder suas manifestações clínicas. Além
manutenção do processo inflamatório. A hipótese am- de sua propriedade diagnóstica, parecem ter valor prog-
plamente aceita é que o processo inflamatório seja de- nóstico, uma vez que tem sido demonstrada sua associa-
flagrado por um antígeno exógeno e perpetuado por ção com formas mais erosivas da AR22.
auto-antígenos. A participação da imunidade humoral
envolve um auto-anticorpo, o fator reumatóide (FR), Lúpus eritematoso sistêmico (LES)
que ativa o sistema complemento com conseqüente li- Constitui uma doença inflamatória crônica de cau-
beração de cininas, enzimas lisosômicas e radicais livres sa desconhecida que pode afetar a pele, articulações,
de oxigênio. Recentemente, outros auto-anticorpos rim, pulmão, sistema nervoso, serosas e/ou outros ór-
aparentemente mais específicos para a AR têm sido im- gãos. O LES cursa com uma série ampla de manifesta-
plicados na sua patogênese, tais como anticorpos anti- ções clínicas, evoluindo com períodos de exacerbação
colágeno tipo II, anti-gp 39 da cartilagem humana e seguidos por remissão. Elas podem ser específicas ou
anti-proteínas citrulinadas cíclicas22 (Tabela V). inespecíficas como fadiga, perda de peso, artral-
Embora o diagnóstico da AR seja eminentemente gia/mialgia e febre. As manifestações específicas foram
clínico, nas fases iniciais da moléstia pode ocorrer dificul- listadas para o estabelecimento de critérios diagnósti-
dade na identificação de elementos clínicos e radiográfi- cos20. A prevalência do LES é estimada entre 40 a 50 ca-
cos característicos, o que levou o Colégio Americano de sos por 100 mil habitantes. Pode ocorrer em qualquer
Reumatologia a estabelecer critérios diagnósticos20. As- idade, mas incide principalmente entre os 15 e 55 anos.
sim, a disponibilidade de um marcador diagnóstico labo- É mais freqüente no sexo feminino e a razão mulheres/
ratorial sensível e específico torna-se altamente desejável. homens é de 3:1 em crianças; varia de 10:1 a 15:1 em
O FR, anticorpo anti-Fc da IgG, tem sido utilizado há dé- adultos e é de 8:1 em idosos. É mais comum em asiáti-
cadas com essa finalidade, correlacionando-se com a pre- cos e na raça negra em determinadas regiões geográfi-
sença de AR mais grave, incluindo erosões ósseas e mani- cas, como nos Estados Unidos e no Caribe1,2.
festações extra-articulares. No entanto, apresenta baixa A causa do LES ainda não está totalmente esclareci-
especificidade (59 a 65%), sendo detectado em diversas da, havendo uma inter-relação entre fatores genéticos,
outras doenças reumáticas, infecções virais, parasitárias e hormonais, imunológicos e ambientais. Estima-se que,
bacterianas, hipergamaglobulinemias, neoplasias e mes- aproximadamente, 20 genes estejam envolvidos na pre-
mo em uma considerável fração de indivíduos sadios. disposição para a doença, cada um deles atuando de al-
Além do mais, o FR é detectado em somente 33% dos pa- gum modo no seu desencadeamento. Essencialmente, o
cientes que se encontram na fase inicial da doença, o que LES caracteriza-se pela presença de alterações da regula-
constitui um aspecto importante, em vista do conceito ção imunológica, provavelmente secundárias à perda da
atual de que o tratamento precoce e adequado é funda- tolerância a auto-antígenos, com diminuição de células
mental para redução da morbidade da AR. Na prática clí- T com função supressora. Adicionalmente, ocorre defei-
nica, o FR pesquisado é uma IgM, embora outros tipos to de apoptose, provavelmente genético, com destruição
de imunoglobulinas, incluindo IgG e IgA, tenham sido celular e liberação de antígenos, especialmente nuclea-
descritas. O FAN pode ser detectado em metade dos pa- res, que são processados por células apresentadoras de
cientes com AR e em quase todos os pacientes com lúpus, antígenos (macrófagos, linfócitos B e células dendríti-
o que pode representar um teste importante para o diag- cas). Os peptídeos formados são apresentados no con-
nóstico diferencial. Anticorpos anti-citoplasma de neu- texto de HLA-classe II a células T CD4 auto-reativas, que
trófilos, particularmente do tipo perinuclear (P-ANCA), ativam linfócitos B auto-reativos; estes, secretam grande
podem ser detectados em 30% dos casos22. quantidade de anticorpos antinucleares (ANA), espe-
A busca por marcadores diagnósticos alternativos cialmente para DNA, histona, nucleoproteína, Sm, RNP,
mais sensíveis e específicos que o FR IgM para o diag- Ro, La20 (Tabela V). Embora não haja consenso atual,
nóstico da AR levou à detecção dos anticorpos antipro- outras alterações imunológicas descritas no LES suge-
filagrina/antifilagrina (APF), antígenos presentes em al- rem a presença de múltiplas alterações: função anormal
guns tipos de epitélios queratinizados, como mucosa da fagocitose, alteração do sistema complemento com
oral humana (sensibilidade e especificidade em torno de remoção deficiente de imunocomplexos, supressão da
70 e 90%, respectivamente) e mucosa do esôfago de rato atividade de células NK e de linfócitos T citotóxicos23.
(sensibilidade e especificidade em torno de 46 e 97%, Vários fatores ambientais têm sido implicados no
respectivamente). A caracterização molecular desses an- desencadeamento e/ou exacerbação do LES, incluindo
tígenos revelou que os principais epítopos reconhecidos as infecções virais e a luz ultra-violeta. Algumas drogas,
11 AUTO-IMUNIDADE 105

como a hidralazina, a procainamida e, provavelmente, a T ou de células inflamatórias (macrófagos, mastócitos,


monociclina, podem induzir uma doença lúpus-símile, plaquetas) ativadas. Outros fatores que contribuem
especialmente em pacientes que são acetiladores lentos para a ativação dos fibroblastos são: endotelina-1, pro-
ou portadores do haplótipo DR4. As sulfonamidas, a duzida no endotélio vascular lesado, assim como a pró-
penicilina e os anticoncepcionais orais possivelmente pria hipóxia tecidual resultante da isquemia associada à
podem exacerbar a doença. Por outro lado, numerosas vasculopatia comumente observada20.
medicações têm sido implicadas no desencadeamen- Há numerosas evidências da participação de meca-
to/exacerbação do LES sem comprovação definitiva, in- nismos auto-imunes na patogênese da ES. Auto-anticor-
cluindo: hidantoína, penicilamina, isoniazida, alfa-me- pos específicos podem ser detectados, especialmente
tildopa, lítio, nitrofurantoína, propiltiuracil, captopril, contra a topoisomerase I (Scl-70), centrômero, RNA po-
atenolol, carbamazepina, clortalidona, tartrazina e qui- limerase I, II e III, fibrilarina, endoribonuclease (Tabela
nidina. Adicionalmente, os estrógenos estão associados V). Na forma difusa da doença, o anticorpo Scl-70 é en-
à hiperatividade de células B, enquanto os andrógenos contrado em 20 a 40% dos pacientes, particularmente
têm efeito contrário, justificando a maior prevalência naqueles com envolvimento pulmonar grave. O anti-
da doença em mulheres na idade fértil1,2,13. centrômero ocorre em 55 a 95% dos casos com CREST
A patogênese do LES inclui, principalmente, a parti- e o anti-RNA polimerase em 20% dos pacientes com en-
cipação de imunocomplexos constituídos por antígenos volvimento cutâneo difuso ou acometimento renal20.
nucleares (especialmente DNA) e auto-anticorpos, que A resposta imunológica, deflagrada pelos auto-an-
são formados na circulação e depositam-se em membra- tígenos, parece ser dependente de células T CD4+ e T
nas basais (como a glomerular) ou são formados in situ. CD8+ encontradas em grande número nos tecidos aco-
Seqüencialmente, ocorre ativação do complemento, ge- metidos (pele, pulmão, coração). Vários estudos têm
ração de fatores quimiotácteis, infiltração leucocitária, demonstrado que células T auto-reativas são expostas a
tentativa de fagocitose dos imunocomplexos, liberação auto-antígenos liberados durante o processo de apopto-
de mediadores e perpetuação do processo inflamatório23. se, levando à resposta auto-imune. A granzima B, deri-
vada de linfócitos T, tem a capacidade de clivar auto-an-
Esclerose sistêmica (ES) tígenos específicos da doença, com formação de
A ES ou escleroderma é uma doença rara, com inci- fragmentos e exposição de epítopos crípticos. Dessa
dência aproximada de 20 pessoas por milhão de habitan- forma, a lesão tecidual provocada pela isquemia, assim
tes e uma prevalência de 100 a 300 casos por milhão de como pela apoptose celular, pode amplificar e produzir
habitantes. A maior incidência é entre os 35 e 50 anos, um processo inflamatório crônico deflagrado a partir
sendo mais comum no sexo feminino (7:3, razão mulhe- da reação auto-imune20.
res e homens). Já foi descrita em todas as raças e nas mais Mais recentemente, foi demonstrado que os linfó-
variadas áreas geográficas, sendo que a mortalidade é citos B têm papel fundamental na auto-imunidade sis-
maior no sexo feminino. A história natural da ES é muito têmica e na expressão da doença através de múltiplas
variável, mas, de modo geral, sua evolução é a de uma funções, como a produção de citocinas, além da produ-
doença crônica, com período de atividade que pode durar ção de auto-anticorpos. O limiar de ativação das célu-
desde alguns meses até vários anos. Tem características las B é controlado por reguladores da resposta que au-
monofásicas e apresenta raras recidivas após a remissão20. mentam ou diminuem a sinalização celular durante o
As manifestações clínicas são decorrentes de uma estímulo com antígenos próprios ou extrínsecos. As-
inflamação ativa, que leva à fibrose progressiva da pele sim, uma alteração da função ou expressão desses regu-
e vasculopatia de outros órgãos, incluindo pulmões, co- ladores pode levar à produção de auto-anticorpos. Es-
ração, trato gastrintestinal, rins e sistema musculoes- tudos recentes demonstraram que linfócitos B de
quelético. O fenômeno de Raynaud, atribuído ao espas- pacientes com ES apresentam aumento de 20% da ex-
mo vascular e à rigidez da pele, constituem os aspectos pressão de CD19, que é um dos mais potentes regula-
clínicos essenciais da doença. As formas clínicas predo- dores da resposta. Camundongos transgênicos, que têm
minantes incluem a esclerodermia sistêmica progressi- expressão aumentada de CD19, são capazes de produ-
va (difusa), a esclerodermia sistêmica limitada, como a zir auto-anticorpos específicos da ES e desenvolvem fi-
síndrome de CREST, a esclerodermia localizada (mor- brose cutânea, muito semelhante à descrita na doença
féia) e a esclerodermia linear20. humana. Nesse contexto, a ativação crônica de linfóci-
A ES caracteriza-se pela ativação da resposta imune tos B, resultante do aumento da expressão de CD19, pa-
com produção de mediadores inflamatórios que indu- rece desencadear a fibrose tecidual, possivelmente pela
zem a proliferação fibroblástica. A fibrose resulta da ex- ativação de linfócitos T sensibilizados a auto-antígenos
cessiva produção de colágeno e de outras moléculas da e conseqüente produção de citocinas que estimulam a
matriz extracelular geradas a partir da ativação de fi- proliferação fibroblática24.
broblastos teciduais. Evidências sugerem que o fibro-
blasto comporta-se como alvo inocente de citocinas Dermatomiosite (DM)/polimiosite (PM)
pró-fibróticas (TGF-beta, IL-1, fator de crescimento ge- Também denominadas miopatias inflamatórias
rado por plaquetas-PGDF) geradas a partir de linfócitos idiopáticas, têm prevalência estimada entre 50 e 90 ca-
106 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

sos por milhão de habitantes. Caracterizam-se pela in- como específicos, podendo definir grupos com maior
flamação não supurativa da musculatura esquelética e precisão. Assim, o anti-Jo-1 (anticorpo anti-sintetase) ca-
fraqueza simétrica da musculatura proximal (pélvica e racteriza pacientes com início agudo acompanhado de
escapular). As lesões cutâneas características da DM são doença pulmonar, fenômeno de Raynaud e artrite defor-
o heliotropo (coloração eritêmato-violácea periorbicu- mante das mãos; o anti-Mi2 (enzima de acetilação de
lar) e as lesões de Groton (pápulas hiperemiadas nas su- histonas), pacientes com início agudo, dermatomiosite e
perfícies extensoras das articulações das mãos, cotove- fotossensibilidade; o anti-SRP (proteína citoplasmática
los, joelhos e maléolos). A PM diferencia-se da DM pela de transporte) caracteriza pacientes com lesões dermato-
ausência de acometimento cutâneo. O comprometi- lógicas e agressão cardíaca. Esses anticorpos, além de de-
mento extramuscular é freqüente: artralgia/artrite não- finirem quadros clínicos distintos, parecem relacionar-se
erosiva, fotossensibilidade, trato gastrintestinal, pul- a diferentes respostas terapêuticas e a prognósticos, o que
mões e coração. O curso da doença é variável podendo sugere que possam estar relacionados também a diferen-
ocorrer remissão inicial seguida de um ou mais episó- tes síndromes de miosites inflamatórias20,25.
dios de recidiva, recidiva completa após o tratamento
ou ausência de resposta terapêutica20,25. Síndrome de Sjögren (SS)
A PM e a DM são classificadas em primárias ou se- É uma doença auto-imune caracterizada pela des-
cundárias a outras doenças do colágeno (lúpus, AR e es- truição de glândulas exócrinas, em particular glândulas
clerodermia) ou neoplasias (ovários, trato gastrintesti- lacrimais e salivares. A apresentação clínica predomi-
nal, pulmão, mama e linfoma não-Hodgkin). O nante inclui: diminuição da secreção lacrimal com res-
diagnóstico baseia-se na elevação de enzimas séricas secamento do epitélio corneano (ceratite) e congestão
musculares: CPK (é a mais específica), aldolase, desi- variável da conjuntiva (conjuntivite); xerostomia cons-
drogenase láctica e transaminases (em especial, TGO). tante provocando aumento do número de cáries, moni-
Os diagnósticos diferenciais incluem: miosite inflama- líase e disfagia. O acometimento de outras mucosas
tória por medicamentos ou drogas ilegais (penicilami- pode resultar em bronquite, otite média, acloridria e di-
na, glicocorticóide, lovastatina e cocaína); trauma (rab- minuição da secreção vaginal. A SS pode ser primária
domiólise); hipotireoidismo; distúrbios eletrolíticos e ou secundária à AR, ao LES e esclerodermia, sendo alta
metabólicos; infecções virais20,25. também sua associação com doenças linfoproliferati-
A patogênese desse grupo de doenças permanece vas. A prevalência é mais alta no sexo feminino e, apro-
desconhecida. No entanto, existem evidências de que ximadamente, 2% das mulheres acima dos 60 anos
sejam imunomediadas, sugeridas pelas seguintes obser- apresentam a forma primária20.
vações: A principal característica histologica da SS, comum
a) Alterações histopatológicas com predomínio de a todos os órgãos acometidos, é o infiltrado focal de lin-
inflamação; fócitos presente em todo o lóbulo glandular. Embora
b) Presença freqüente de auto-anticorpos; alguns desses lóbulos sejam totalmente destruídos, a ar-
c) Superposição ou associação com doenças auto- quitetura global da glândula é preservada. Adicional-
imunes, especialmente LES; mente, ocorre hiperplasia do epitélio do ducto salivar
d) Presença de fatores de risco vinculados à imuno- que, juntamente ao infiltrado linfocitário, resulta no
genética. Todos esses fatos sugerem que a ativação crô- aumento da glândula. A análise imuno-histoquímica
nica, em indivíduos geneticamente suscetíveis e expos- mostra que 75% dos linfócitos infiltrantes são células T
tos a agentes ambientais, pode assumir importante CD4+ expressando a molécula de adesão LFA-1. As cé-
papel no desenvolvimento da DM/PM20,25. lulas epiteliais expressam altos níveis de HLA-DR e mo-
Estudos imuno-histoquímicos de biópsias muscu- léculas co-estimulatórias B7, sugerindo que atuem
lares são sugestivos de que na polimiosite pode ocorrer como apresentadoras de antígeno (desconhecido) para
lesão tecidual mediada por linfócitos T citotóxicos, uma células T CD4+. Aproximadamente, 10% dos linfócitos
vez que células CD8+ infiltram-se e envolvem os mióci- infiltrantes são B, quase sempre localizados próximos
tos nas áreas de endomísio. Na dermatomiosite, entre- aos linfócitos T. Há também numerosas células plasmo-
tanto, o infiltrado celular é constituído predominante- citárias secretando grandes quantidades de imunoglo-
mente por linfócitos B e linfócitos T CD4+, nas áreas de bulinas, muitas das quais oligoclonais26.
perimísio e perivasculares25. A SS caracteriza-se pela presença de anticorpos
Auto-anticorpos são encontrados em mais 90% dos anti-Ro/SSA (50 a 90% dos casos) e anti-La/SSB (50%).
pacientes, porém não há evidências conclusivas de seu Em alguns pacientes, sua produção ocorre no interior
papel na patogênese da PM/DM. Os mais comuns são os da glândula exócrina. Embora os anticorpos anti-Ro se-
anticorpos antinucleares, embora outros também este- jam capazes de mediar citotoxicidade in vitro de célu-
jam presentes (Tabela V). Nenhum deles é específico para las-alvo recobertas pelo antígeno Ro, não há evidências
a PM ou DM, mas sua detecção auxilia no diagnóstico diretas de que isso ocorra também in vivo (o mesmo é
diferencial com outras formas de miopatias. Por outro verdadeiro para anticorpos La). No entanto, existem
lado, cerca de um terço dos pacientes com miosites infla- fortes evidências do papel patogênico desses anticorpos
matórias idiopáticas tem auto-anticorpos que são tidos em crianças com lúpus neonatal que apresentam blo-
11 AUTO-IMUNIDADE 107

queio completo de ramo, uma vez que são detectados oclusão coronária; valvulopatia, usualmente da mitral;
em 80 a 90% das mães (algumas das quais portadoras trombos intracardíacos; derrame pericárdico; cardio-
de SS). Cabe ressaltar que os antígenos Ro e La são miopatia dilatada; úlceras cutâneas em tornozelos, pan-
abundantes no tecido cardíaco fetal entre as semanas 18 turrilhas e pés; necrose de dedos; livedo; infarto cortical
e 24 de vida, e que os anticorpos IgG maternos anti-Ro renal; trombose de adrenal (Addison) e de veia hepáti-
e anti-La são capazes de atravessar a barreira placentá- ca (Budd-Chiari) e necrose intestinal. Em 50% dos ca-
ria causando lesão no nódulo átrio-ventricular. Outros sos, o início é relacionado à gravidez com morte fetal
anticorpos presentes na SS são: antinucleares (90% dos inexplicável após a 10a semana de gestação ou a partos
casos); fator reumatóide; anti-receptores de acetilcolina prematuros antes da 34a semana, associados à pré-
de glândulas salivares, provavelmente responsáveis pela eclâmpsia ou insuficiência placentária20.
diminuição da secreção por glândulas histologicamente A SAF caracteriza-se pela presença de anticorpos
normais; anti-alfa-fodrin (proteína ligadora de actina, contra fosfolípides ou contra proteínas plasmáticas liga-
aparentemente mais sensíveis e específicas do que anti- das a fosfolípides aniônicos. Os testes para anticorpos
Ro e anti-La; antimitocôndria; anti-TPO e anti-Tg26. antifosfolípides mais freqüentemente pesquisados nessa
Diversos co-fatores podem contribuir para a pato- síndrome são: testes sorológicos para sífilis; teste do an-
gênese da SS, tais como: ticoagulante lúpico; anticorpos anticardiolipina; anti-
a) Fatores genéticos: existe uma considerável hete- beta2-glicoproteína I e antiprotrombina. Os testes soro-
rogeneidade na associação entre SS e HLA-DR em di- lógicos falso-positivos para sífilis podem ser detectados
versos grupos étnicos. Assim, a SS primária está associa- na SAF e em alguns pacientes com lúpus eritematoso,
da com maior freqüência ao HLA-DR3 em caucasianos porque o antígeno utilizado, obtido do treponema, é a
(50%) e ao DR5 em gregos e judeus. Outros genes e po- cardiolipina complexada com cefalina e colesterol. Esse
limorfismos implicados incluem os polimorfismos do teste não deve ser utilizado na triagem para SAF, em vis-
promoter da IL-10 e o CTLA-4; ta de sua baixa sensibilidade e especificidade27. O anti-
b) Infecções virais (EBV, CMV, herpesvírus humano coagulante lúpico é um anticorpo contra proteínas plas-
6-HHV-6, coxsackie). Três retrovírus, o HTLV-1, o HIV máticas (como beta2-glicoproteína I, protrombina ou
e o HCV, também estão associados a síndromes clínicas anexina V) ligadas a fosfolípides aniônicos. Os anticor-
SS-símiles; pos anticardiolipina, por sua vez, reagem com os fosfolí-
c) Citocinas produzidas por linfócitos do infiltrado pides (como cardiolipina ou fosfatidilserina), ligados
inflamatório (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa, IFN-gama e àquelas proteínas. Existe uma concordância aproximada
TGF-beta); de 85% entre esses dois testes e, em um caso descrito, a
d) Hormônios: a hipótese de que o estrógeno au- reatividade observada esteve relacionada a um anticorpo
mente o risco para a SS é reforçada pela predominância monoclonal da classe IgM. Os anticorpos anti-beta2-gli-
da doença no sexo feminino e por sua prevalência au- coproteína I são encontrados em número elevado de pa-
mentada em mulheres em menopausa sob reposição cientes com SAF primária ou secundária27.
hormonal20,26.
A patogênese da SS envolve várias etapas. Inicial- Doenças auto-imunes órgão-específicas
mente, as células epiteliais apresentam expressão au-
mentada de HLA-DR, sendo possível que estejam atuan- Sistema endócrino
do como apresentadoras de antígenos (virais ou Tireoidite de Hashimoto (TH)
auto-antígenos) para células T do infiltrado inflamató- A TH ou tireoidite crônica auto-imune constitui a
rio (predominantemente CD4+). Como conseqüência, causa mais comum de hipotireoidismo em áreas com
ocorre produção local de citocinas (especialmente, IFN- oferta adequada de iodo na dieta em todo o mundo. É
gama e IL-2) e ativação de células B para a produção de detectada em, aproximadamente, 10% da população ge-
anticorpos. Adicionalmente, ocorre ativação de linfóci- ral e sua prevalência aumenta com a idade. A TH é duas
tos T citotóxicos que podem atuar por meio de dois me- a três vezes mais comum em mulheres, sendo diagnos-
canismos: desencadeamento de apoptose através da via ticada principalmente entre a terceira e quinta décadas
FAS, ligante do FAS, ou da secreção de grânulos conten- da vida, embora possa ocorrer também em crianças.
do perfurina, granzimas e outras citocinas20,26. Pode estar associada ao bócio (tireoidite crônica linfo-
cítica) ou a uma redução do volume glandular (tireoi-
Síndrome antifosfolípide (SAF) dite atrófica). Aproximadamente, 5% dos casos ocor-
Pode ser primária ou secundária ao lúpus, câncer rem no período pós-parto, podendo transcorrer
ou medicamentos (quinidina e clorpromazina). Sua ca- assintomático ou associado a sintomas clínicos transi-
racterística predominante é a hipercoagulabilidade, tórios. A causa da TH parece envolver a combinação en-
ocorrendo trombose venosa ou arterial em 80% dos pa- tre suscetibilidade genética (especialmente os haplóti-
cientes, apenas venosa em 48% ou apenas arterial em pos DR3 e DR5) e fatores ambientais desencadeantes
38%. Outros aspectos clínicos decorrentes da formação (infecções, estresse emocional, estrógeno, gestação, ex-
de trombos nos diferentes órgãos são: isquemia transi- posição a radiações ionizantes, excesso de ingestão de
tória e AVC isquêmico com alta taxa de recorrência; iodo)20,28.
108 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

Virtualmente, todos os pacientes apresentam altas mixedema pré-tibial. Constitui a causa mais comum de
concentrações séricas de anticorpos antitireoglobulina hipertireoidismo, acometendo sete vezes mais mulheres
(Tg) e/ou antiperoxidase da tireóide (TPO) e alterações do que homens, entre 20 e 40 anos de idade20. O hiper-
histológicas com infiltração difusa linfocítica da tireói- tireoidismo é a apresentação mais freqüente, afeta quase
de, predominantemente por células B e T específicas todos os pacientes com DG e é causada por auto-anti-
para antígenos tireoidianos, centros germinativos e des- corpos que se ligam e ativam o receptor de TSH (TSHR)
truição folicular. Os linfócitos B teciduais estão ativa- ocasionando hiperfunção tireoidiana. Menos freqüente-
dos, sendo capazes de produzir anticorpos espontanea- mente, ocorrem a oftalmopatia (20 a 40%) e a dermato-
mente in vitro. Essa observação é sugestiva de que a patia infiltrativa, presumivelmente decorrentes da ação
tireóide seja o principal local de produção dos auto-an- de anticorpos contra antígenos presentes em fibroblas-
ticorpos, embora haja evidências de que isso ocorra tos retro-orbitários e células musculares. Os anticorpos
também em tecidos linfóides extratireoidianos. Os lin- anti-TSHR estimulam o crescimento da glândula (bó-
fócitos T ativados reagem com antígenos da tireóide cio) e a secreção hormonal com elevação dos níveis de
processados e peptídeos derivados desses antígenos se- T3 e T4 livre e conseqüente supressão dos níveis de TSH.
cretando citocinas que, por sua vez, são capazes de ati- Os sintomas são conseqüentes ao excesso de hormônios:
var uma grande variedade de células do sistema imune. alterações cardiovasculares, gastrintestinais, sistema ner-
Assim, é provável que os linfócitos T participem da fi- voso central, musculares, cutâneas e metabólicas20,29.
siopatologia da Th de dois modos: como células auxilia- Os anticorpos anti-TSHR, também conhecidos
doras (função Th2 com secreção de IL-4 e IL-5) na pro- como TRAb, são específicos para a DG, sendo detecta-
dução de anticorpos por linfócitos B e como ativadoras dos praticamente em todos os pacientes nos quais o hi-
(função Th1 com secreção de IL-2, IFN-gama e TNF- pertireoidismo está presente. Em geral, pertencem à
beta) de células citotóxicas que determinam a apoptose subclasse IgG1 e são policlonais; mimetizam a ação do
das células tireoidianas. Cabe lembrar que as células T TSH estimulando a síntese do cotransportador
reg (CD4+ CD25+ Foxp3+) exercem sua atividade atra- (symporter) de sódio-iodo, aumentando conseqüente-
vés de um efeito supressor mediado por citocinas ou mente a captação do iodo pelas células tireoidianas. Es-
por contato célula-célula. Nesse contexto, há evidências ses anticorpos estimulam, também, a atividade da ade-
de que pacientes com TH apresentem redução numéri- nil ciclase determinando o aumento da síntese de
ca ou funcional de células CD4+ CD25+ circulantes28. hormônios, secreção e sobrevida celular. Cabe lembrar
Outros prováveis mecanismos envolvidos na pato- que nem todos os anticorpos anti-TSHR são estimula-
gênese da TH são: tórios: alguns podem ter ação bloqueadora e causar hi-
a) Mimetismo molecular entre proteínas do choque potireoidismo, sendo detectados usualmente na TH.
térmico (HSP, do inglês Heat Shock Protein) de origem Por outro lado, alguns pacientes com DG apresentam
microbiana e antígenos da tireóide; uma mistura dos dois tipos e a apresentação clínica é re-
b) Ativação por células de “passagem” (do inglês sultante do balanço de ambos29. As alterações histológi-
bystander activation): a chegada à tireóide de linfócitos cas da tireóide compreendem a hiperplasia folicular, in-
inespecíficos ativados pode causar a liberação local de filtrado linfocitário multifocal (primordialmente
citocinas que podem, por sua vez, ativar células T resi- células T com função Th2) e raros centros germinativos
dentes específicas para antígenos tireoidianos28. com células B, sugerindo a presença de ativação local
Os anticorpos antitireoidianos podem ser detectados com a produção de anticorpos anti-TSHR e estimula-
em baixas concentrações também em pacientes com ou- ção das células tireoidianas.
tras doenças tireoidianas, como a doença de Graves. São Diversos mecanismos têm sido implicados na pato-
policlonais, geralmente das subclasses IgG1 e IgG2, fixam gênese do hipertireoidismo, sendo a seguir citados os
complemento e atravessam a barreira placentária, mas seu principais, com base em evidências clínicas e/ou experi-
verdadeiro papel na fisiopatologia da doença ainda não mentais mais consistentes.
está estabelecido. Embora anticorpos anti-Tg ou anti- a) Mimetismo molecular: os soros de alguns pa-
TPO possam lisar células da tireóide in vitro ou inibir a cientes contêm anticorpos que reagem cruzadamente
atividade enzimática da TPO, são considerados por alguns com antígenos derivados de Yersinia enterocolitica; do
pesquisadores como secundários à lesão tecidual por lin- mesmo modo, já foram descritas semelhanças estrutu-
fócitos T (epi-fenômenos)28. Alguns investigadores consi- rais entre seqüências de retrovírus e receptor de TSH;
deram a presença desses anticorpos como uma evidência b) Expressão de antígenos classe II do MHC por cé-
suficiente para estabelecer o diagnóstico de TH, uma vez lulas tireoidianas: algumas infecções podem induzir a ex-
que apresentam boa correlação com a presença de infil- pressão de moléculas classe II (especialmente HLA-DR)
trado linfocítico glandular durante o exame necroscópico por células epiteliais tireoidianas, que passam a atuar
de indivíduos sem história de hipotireoidismo20. como células apresentadoras de antígenos, tornando-se
assim capazes de ativar células T auto-reativas residentes;
Doença de Graves (DG) c) Ativação por células de passagem (bystander):
É uma síndrome caracterizada pela presença de hi- aparentemente, também células T não-específicas que
pertireoidismo, bócio, oftalmopatia e, ocasionalmente, migram para a tireóide (células de passagem), atraídas
11 AUTO-IMUNIDADE 109

por um processo infeccioso ou pelos próprios antíge- Diversos fatores ambientais têm sido associados ao
nos tireoidianos, podem exercer, através de citocinas desencadeamento do DM tipo 1, embora sem evidên-
(p. ex., IFN-gama), a ativação de células T residentes cias conclusivas:
específicas29. a) Fatores gestacionais (idade materna maior que
Entre os possíveis fatores predisponentes ou desen- 25 anos, pré-eclâmpsia) e peri-natais (doença respirató-
cadeantes, citam-se: ria neonatal, icterícia por incompatibilidade ABO; alto
a) Suscetibilidade genética: haplótipos HLA-DR3 e peso ao nascimento);
HLA-B8; os haplótipos HLA-DRB1*08 e DRB3*0202 b) Infecções virais (coxsackie, enterovírus, rubéola
estão associados à doença, enquanto RB1*07 parece ser congênita);
protetor; polimorfismo do CTLA-4 e loci GD1,GD2 e c) Fatores nutricionais (leite de vaca, ingestão de ce-
GD3; reais antes dos três meses de idade, alta concentração de
b) Infecções (Yersinia enterocolitica, rubéola (?); nitratos na água potável);
c) Estresse emocional; d) “Mimetismo molecular”: sugerido pela existên-
d) Estrógeno; cia de reatividade cruzada entre proteínas de superfície
e) Tabagismo: risco relativo de aproximadamente de células pancreáticas e a lactoalbumina, assim como
2,0 para hipertireoidismo e até mesmo maior para of- entre o vírus coxsackie e a GAD31.
talmopatia; No soro de pacientes com DM tipo 1 são detectados
f) Drogas: amiodarona e outras medicações conten- anticorpos contra vários auto-antígenos (Tabela III), não
do iodo. estando esclarecido se esses auto-anticorpos estão envol-
A DG é incomum durante a gravidez porque o hi- vidos no desencadeamento da doença ou se são secundá-
pertireoidismo está associado à redução da fertilidade e rios à injúria tecidual. Um auto-antígeno que parece ser
ao aumento de perdas fetais1,8,29. importante na etiopatogenia da doença é a GAD, enzima
A progressão da doença de Graves para a tireoidite presente no citoplasma de células beta-pancreáticas e no
auto-imune e para o hipotireoidismo no mesmo pa- sistema nervoso central; no entanto, mesmo que aproxi-
ciente está bem documentada. Também não são raros madamente 90% dos pacientes com início recente de
os casos de indivíduos que apresentam hipotireoidis- diabetes tipo I apresentem anticorpos anti-GAD, seu pa-
mo um ano, hipertireoidismo no outro ano e, poste- pel patogênico ainda não foi comprovado31.
riormente, voltam a apresentar hipotireoidismo. Em A detecção de auto-anticorpos tem sido associada à
algumas famílias, alguns membros têm DG e outros presença de um extenso infiltrado linfoplasmocitário
TH. A presença de oftalmopatia e de TRAb no soro di- no pâncreas de pacientes que faleceram no início da
ferencia a DG de outras causas de hipertireoidismo e doença, havendo fortes evidências de que a destruição
bócio difuso20. inicial das células beta-pancreáticas seja mediada, na
realidade, por células T CD4+ e T CD8+. Presumivel-
Diabetes mellitus auto-imune mente, os auto-anticorpos poderiam desempenhar um
Classicamente, o diabetes mellitus (DM) é dividido papel patogênico na destruição das células pancreáticas
em diabetes tipo 1 (auto-imune ou insulino-dependen- através do mecanismo de citotoxicidade celular media-
te) e diabetes tipo 2 (não insulino-dependente), verifi- da por anticorpos (ADCC)31. Reforçando a hipótese do
cando-se que o tipo 2 corresponde entre 80 a 90% dos papel patogênico da imunidade mediada por células,
casos. O diabetes auto-imune é uma doença complexa e existe o relato de um adolescente com a gamaglobuline-
multifatorial causada pela interação de fatores genéticos mia ligada ao X que, aos 14 anos de idade, desenvolveu
e ambientais. Em geral, manifesta-se na infância ou diabetes tipo 1; esse fato sugere que os linfócitos B não
adolescência tendo início rápido; menos comumente, sejam primordiais para o desenvolvimento do diabetes e
pode ocorrer em adultos apresentando início lento e re- que a destruição das células beta-pancreáticas seja me-
querimento tardio de insulina (LADA – do inglês Latent diada principalmente por linfócitos T32.
Autoimmune Diabetes in Adults)30.
Há fortes evidências da suscetibilidade genética Síndromes auto-imunes poliglandulares (APS)
para a doença. Aproximadamente, 90% dos pacientes Caracterizam-se pela presença de auto-anticorpos
com DM tipo 1 expressam os haplótipos DR3-DQ2 ou contra múltiplos órgãos do sistema endócrino. Englo-
DR4-DQ8, enquanto a prevalência na população não- bam duas ou mais insuficiências endocrinológicas e
diabética é de 40%. Por outro lado, indivíduos sãos com têm sido divididas em quatro tipos.
o alelo DQB1*0602 parecem estar protegidos da doen- A síndrome auto-imune poliglandular do tipo 1 é
ça, uma vez que esse alelo está presente em aproximada- muito rara e cursa com pelo menos duas entre três das
mente 20% da população nos Estados Unidos, e apenas seguintes alterações: candidíase mucocutânea (100%),
1% das crianças portadoras desenvolve diabetes tipo 1. hipoparatireoidismo (73 a 90%) e insuficiência adrenal
Polimorfismos de genes que codificam para pré-pró-in- (70%). Menos freqüentemente, podem estar associadas
sulina, tirosina específica de linfócitos e CTLA-4 tam- outras doenças endócrinas (hipotireoidismo, insuficiên-
bém parecem ser importantes, sugerindo a existência de cia gonadal, adenoipofisite e diabetes tipo 1), lesões cu-
herança poligênica na maioria dos casos31. tâneas (distrofia de esmalte dentário e unhas, vitiligo,
110 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

alopecia), hepatite auto-imune, gastrite atrófica, anemia linked syndrome), essa síndrome constitui um erro
perniciosa e síndromes de má-absorção. Os auto-antíge- inato da regulação imune. É muito rara, ocorrendo
nos envolvidos incluem: citocromos P450c17, P450c21, apenas em meninos, enquanto mulheres heterozigotas
P450scc; GAD; proteínas similares à tirosina fosfatase; são assintomáticas. Tem início no período neonatal e,
receptor de cálcio; anti-TPO; antitireoglobulina. em geral, seu curso é rapidamente fatal. O quadro clí-
Em geral, a doença tem início com candidíase na in- nico inclui a presença de: diarréia aquosa ou muco-
fância, seguida mais tardiamente pelas outras manifes- sanguinolenta em 100% dos casos; diabetes tipo 1 de
tações; muitos dos componentes endócrinos podem instalação precoce; tireoidiopatia evoluindo para hi-
não ser detectados antes da quarta década da vida. A potireoidismo; déficit de crescimento; eczema; ane-
APS do tipo 1, também conhecida pela sigla APECED mia, plaquetopenia e/ou neutropenia auto-imunes; in-
(do inglês Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis fecções recorrentes, principalmente por Enterococcus e
Ectodermal Dystrophy), constitui uma das raras doenças Staphylococcus. Mais raramente, podem ocorrer artri-
auto-imunes decorrentes de herança monogenética. A te, alopecia, miosite, linfadenopatia, hepatoespleno-
herança é autossômica recessiva e as maiores prevalên- megalia e glomerulopatia. Ainda não está esclarecido
cias da APECED são observadas na Finlândia se as infecções recorrentes constituem manifestações
(1/25.000), na Sardenha (1/14.000) e entre judeus ira- de uma imunodeficiência primária ou se são secundá-
nianos (1/8.000). É causada pela mutação de um gene rias a outras alterações que acompanham a síndrome,
localizado no cromossomo 21q23.3 que codifica a pro- tais como: desnutrição, perda da barreira cutânea e/ou
teína reguladora da auto-imunidade (AIRE). Não existe intestinal e imunossupressão por drogas. As alterações
expressão da AIRE em órgãos-alvo, mas apenas em cé- laboratoriais incluem: auto-anticorpos contra tireói-
lulas epiteliais tímicas, onde ela controla positivamente de, células beta-pancreáticas, eritrócitos, plaquetas, in-
a transcrição e conseqüente expressão de uma série de testino-rim (AIE-75); níveis séricos normais ou baixos
antígenos órgão-específicos, inclusive a insulina. A hi- de IgG, IgA e IgM (perda entérica?); níveis elevados de
pótese atual é de que o gene desempenhe um papel im- IgE e eosinofilia19. A etiopatogenia da doença está liga-
portante na proteção de doenças auto-imunes através da a mutações no gene FOXP3 (Forkhead box protein
da seleção negativa de linfócitos T auto-reativos e, con- 3), cujo produto gênico é um fator de transcrição da
seqüentemente, da indução da autotolerância central33. família forkhead, tanto em camundongos mutantes
A síndrome auto-imune poliglandular do tipo 2 naturais (camundongos scurfy) como em humanos
(síndrome de Schmidt) é observada em adultos e carac- (90% dos casos). O gene FOXP3 parece ser fundamen-
teriza-se pela presença obrigatória de insuficiência tal para o desenvolvimento de células T reguladoras
adrenal associada a tireoidite e/ou diabetes tipo 1. Ou- CD4+ CD25+ (T reg) e sua expressão diminuída nes-
tras associações pouco freqüentes incluem vitiligo, hi- sa população celular leva ao comprometimento da res-
pogonadismo, hepatite auto-imune, alopecia e anemia posta imune, mesmo na presença de número normal
perniciosa. Embora rara, é mais comum do que a APS de linfócitos T reguladoras e de linfócitos T CD4+ e T
do tipo 1. A suscetibilidade à doença está associada aos CD8+14. Apenas o diagnóstico precoce da doença pode
alelos HLA: DRB1*04; DQA1*03; DQB1*0302 e alterar seu curso, quase sempre fatal, uma vez que evi-
DRB1*03; DQA1*0501; DQB1*0234. dências recentes têm demonstrado boa resposta ao
A síndrome auto-imune poliglandular do tipo 3 é a transplante de medula óssea.
menos bem caracterizada, embora seja a mais comum.
Ocorre associação entre a tireoidite auto-imune e outras Sistema neurológico
doenças auto-imunes (excluindo-se a insuficiência Miastenia grave (MG)
adrenal e o hipoparatireoidismo), tais como diabetes Constitui uma síndrome auto-imune órgão-específi-
tipo 1, anemia perniciosa ou miastenia grave. Alguns ca caracterizada pela falha da transmissão neuromuscu-
pesquisadores têm denominado síndrome auto-imune lar conseqüente à ligação de auto-anticorpos a proteínas
poliglandular do tipo 4 à combinação de doenças ór- envolvidas na sinalização da junção neuromuscular
gão-específicas não incluídas nos demais grupos. A etio- (JNM). Essas proteínas incluem o receptor para acetilco-
patogênese das APS tipo 2, 3 e 4 não é conhecida. A de- lina (RAch) ou, mais raramente, para uma tirosina-qui-
tecção de vários auto-anticorpos tem estimulado a nase músculo-específica (MuSK), que está envolvida na
hipótese da perda da tolerância aos hormônios endócri- manutenção da integridade estrutural e funcional do
nos ou seus receptores, talvez por uma disfunção de cé- RAch. Atualmente, são reconhecidos vários tipos de MG,
lulas T reguladoras T CD4+ CD25+ (APS tipo 2). O en- sendo a forma adquirida a mais comum, afetando indiví-
volvimento de múltiplos órgãos poderia ser explicado duos de todos os grupos etários. A freqüência e distribui-
pelo fato de órgãos de mesma origem embrionária com- ção da MG são muito variáveis em todo o mundo: sua
partilharem antígenos específicos34. prevalência é de, aproximadamente, 5:100 mil pessoas e
sua incidência está descrita entre 0,25 a 20 por milhão de
Síndrome poliglandular ligada ao cromossomo X habitantes. Os aspectos clínicos mais proeminentes são a
Mais conhecida pela sigla IPEX (do inglês, Immu- fraqueza e a fadiga muscular que, classicamente, pioram
nodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X- com a repetição da atividade física e melhoram com re-
11 AUTO-IMUNIDADE 111

pouso, afetando mais comumente os músculos extra- A detecção de anticorpos anti-riadina e titina está rela-
oculares, orofaríngeo, apendiculares e respiratórios20,35,36. cionada à associação com timoma, sendo que os anti-
Na MG auto-imune, o comprometimento da trans- corpos antititina são preditivos da presença de tumor
missão neuromuscular está associado à ação dos auto- de células epiteliais (sensibilidade de 69 a 80% e especi-
anticorpos contra RAch (principalmente das subclasses ficidade de 90 a 100%). Tendo em vista essas observa-
IgG1 e IgG3) presentes na JNM, levando à diminuição ções, existem fortes evidências de que o timo participe
desses receptores: os impulsos nervosos originados tor- da etiopatogenia da MG como fonte de auto-antígenos,
nam-se insuficientes para atingir o limiar de despolari- uma vez que nele existem células mióides com RAch em
zação requerido para abrir de forma eficiente os canais sua superfície. Uma hipótese é de que as células mióides
de íons, o que resulta no comprometimento da trans- sofram alterações por agentes virais e que a proximida-
missão neuromuscular. Há três hipóteses referentes ao de das células apresentadoras de antígenos e células T
mecanismo de ação desses anticorpos: auxiliadoras no timo facilite o desencadeamento da res-
a) Bloqueio funcional do RAch; posta auto-imune. Outra possibilidade é o mimetismo
b) Modulação antigênica (endocitose e degradação molecular entre o RAch e o vírus do herpes simples36.
acelerada) do RAch; É altamente provável que ao lado dos fatores am-
c) Ativação e ligação do sistema complemento le- bientais, também fatores genéticos contribuam para a
vando à destruição da membrana pós-sináptica, tanto patogênese da MG. Alguns haplótipos têm sido mais
diretamente como pelo mecanism o de citotoxicidade freqüentemente associados à doença, tais como HLA-
celular dependente de anticorpo (ADCC), sendo este B8, DRw3 e DQw2. Pacientes positivos para anticorpos
último o mais provável em humanos. anti-MuSK apresentam maior prevalência dos haplóti-
A MG preenche os principais critérios que caracte- pos DR14 e DQ5. Adicionalmente, é comum pacientes
rizam uma doença mediada por auto-anticorpos: com MG apresentarem outras doenças imunológicas,
a) O anticorpo está presente em 85% dos pacientes como lúpus eritematoso sistêmico, doença de Graves,
na doença generalizada e em 70% na forma ocular loca- artrite reumatóide, tireoidite, assim como história fa-
lizada; miliar de doenças auto-imunes36.
b) O anticorpo reage com o RAch, auto-antígeno
específico; Síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE)
c) A doença pode ser transferida passivamente pelo É um distúrbio da transmissão da JNM cuja apresen-
anticorpo para modelos animais de experimentação; tação inicial mais comum é a fraqueza proximal e simé-
d) Administrações repetidas do RAch humano em trica dos membros inferiores na ausência de atrofia mus-
outras espécies reproduzem a doença; cular significativa. Caracteriza-se pela presença de
e) Redução dos níveis de anticorpos está associada anticorpos anticanais de cálcio com portais de voltagem
à melhora clínica35,36. P/Q pré-sinápticos; com isso, ocorre diminuição da en-
Por outro lado, aproximadamente 40% dos pacien- trada desse íon no terminal pré-sináptico, prevenindo a
tes soronegativos para anticorpos anti-RAch apresentam ligação de vesículas à membrana pré-sináptica e a conse-
anticorpos anti-MuSK (tirosina-quinase-músculo-espe- qüente liberação de acetilcolina37. Caracteristicamente, a
cífica), particularmente aqueles pertencentes a determi- fraqueza muscular e os reflexos melhoram com o início
nados grupos étnicos ou localizações geográficas (China dos movimentos (“facilitação pós-exercício ou pós-ativa-
e Noruega), o que pode refletir a participação de fatores ção”), uma vez que a repetição da atividade física leva ao
ambientais e/ou genéticos na etiopatogenia da doença. aumento dos impulsos nervosos e conseqüente aumento
Estudos recentes são sugestivos de que esses auto-anti- da liberação de acetilcolina. Por outro lado, após a me-
corpos definem um subgrupo de pacientes que têm lhora inicial, sobrevém a fadiga muscular.
como principais sintomas a disfunção bulbar e ocular. SMLE é uma doença rara, ocorrendo sob a forma
Por outro lado, aproximadamente 5% dos pacientes idiopática (40% dos casos) ou paraneoplásica. Aproxima-
com MG são soronegativos para os dois tipos de auto- damente, 70% dos pacientes têm câncer, em especial car-
anticorpos. Tanto em paciente com MG soropositivos cinoma de pequenas células do pulmão e, mais raramen-
como em soronegativos, vários outros anticorpos de sig- te, carcinoma prostático e do colo uterino, linfomas e
nificado ainda não esclarecido dirigidos contra várias adenocarcinomas. É possível que nervos motores e células
proteínas intracelulares têm sido identificados, como carcinomatosas compartilhem alguns determinantes an-
miosina, alfa-actina, rapsina, rianodina e titina35. tigênicos. Muito significativamente, à semelhança do que
Finalmente, cabe ressaltar que os linfócitos T tam- ocorre para o câncer de pulmão, o tabagismo também
bém parecem participar da patogênese da MG. Embora constitui um fator de risco para a SMLE. É importante
não haja evidências de sua função como células efeto- ressaltar que as manifestações clínicas da SMLE são simi-
ras, são capazes de reconhecer o RAch e seu principal lares na forma idiopática ou paraneoplásica da doen-
papel parece ser auxiliar os linfócitos B para a produção ça20,38. Em pacientes com a forma idiopática, é comum a
de auto-anticorpos. A maioria dos pacientes com MG associação de outras doenças auto-imunes (diabetes tipo
apresenta alterações tímicas: aproximadamente 60 a 1 e tireoidiopatias), assim como prevalência aumentada
70% hiperplasia, 10% timoma e o restante, hipoplasia. de auto-anticorpos para tireóide, mucosa gástrica e/ou
112 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

musculoesqueléticos. Seus familiares também apresentam Resta determinar como esses linfócitos T efetores
doenças auto-imunes mais freqüentemente37. permanecem ativados para, em última análise, manter a
atividade da doença. Outra hipótese é de que ocorra
Sistema cutâneo disfunção da população T reg CD4+ CD25+, que é cru-
Psoríase cial para a prevenção de doenças auto-imunes, determi-
Constitui uma dermatose crônica caracterizada por nando proliferação por tempo indeterminado de célu-
lesões eritêmato-escamosas. Relativamente comum (1 a las T efetoras patogênicas40. Por fim, o isolamento de
2% em populações ocidentais), incide igualmente em clones de células T específicas para o estreptococo beta-
ambos os sexos e pode surgir em qualquer idade, embo- hemolítico, a partir de lesões de cutâneas de pacientes
ra seja mais freqüente na terceira e quarta décadas da com a forma de psoríase gutata, sugere que a doença
vida. Sua causa é desconhecida e a alta incidência fami- possa constituir um processo auto-imune desencadea-
liar (30%) aponta fortemente para uma predisposição do inicialmente por linfócitos T ativados por superantí-
genética. Os antígenos do HLA mais freqüentemente genos; a perpetuação desse processo seria devido a célu-
envolvidos são o Cw6, além de B13, B17, B27, Bw57 e las T específicas que reagiriam com a proteína M
DR7. A taxa de concordância entre gêmeos monozigó- estreptocócica e com um auto-antígeno cutâneo, possi-
ticos é cerca de 70% e entre dizigóticos de apenas 20%, velmente um variante de queratina, apresentado por
o que sugere a influência de fatores ambientais no de- queratinócitos ativados pelas citocinas40. Reforçando
sencadeamento e exacerbação da doença, como exem- essa hipótese, foi demonstrada extensa homologia entre
plo: trauma cutâneo (físico, químico, cirúrgico, infla- as proteínas M e a queratina tipo I3. É evidente que es-
matório), infecções (estreptococo, HIV), medicações ses conceitos estão em rápida evolução e que esse cená-
(anti-maláricos, antiinflamatórios, lítio, betabloquea- rio ganha rápidas mudanças.
dores), distúrbios endócrinos e metabólicos (hipocalce-
mia, consumo de álcool), estresse emocional20,39. Dermatoses bolhosas auto-imunes
A lesão cutânea clássica da psoríase é bem definida: Cursando com alto grau de morbidade e mortalida-
placas eritêmato-escamosas, bordas elevadas e bem de- de, caracterizam-se pela presença de bolhas e erosões da
limitadas de tamanhos variados, afetando geralmente pele e/ou membranas mucosas. Tendo por base caracte-
de forma simétrica o couro cabeludo, unhas, região sa- rísticas clínicas, histológicas e imunológicas, os protóti-
cra, as faces de extensão dos membros, principalmente pos das doenças bolhosas de etiologia auto-imune são
cotovelos e joelhos. Menos comumente são acometidas os pênfigos e os penfigóides. Na pele normal, a manu-
as mucosas dos lábios e genitais. Embora haja diversas tenção da coesão das células epidérmicas é grandemen-
formas de apresentação clínica, auxiliam no diagnósti- te dependente dos desmossomos, estruturas de adesão
co o sinal da vela e o sinal de Auspitz ou do orvalho san- intercelular que ligam moléculas de adesão transmem-
grento20,39. O padrão histopatológico, embora não seja branárias, tais como desmogleínas e desmocolinas, a
específico, é bastante típico e inclui: dilatação e prolife- estruturas do citoesqueleto, na placa desmossômica.
ração de vasos com infiltrado perivascular; presença de Nessas dermatoses bolhosas, são produzidos auto-anti-
micro-abscessos epidérmicos com infiltrado de neutró- corpos (geralmente IgG), específicos para diferentes
filos e de células mononucleares com linfócitos T ativa- moléculas de adesão da epiderme ou da junção dermo-
dos e células apresentadoras de antígenos; hiperplasia epidérmica e componentes intracelulares da placa des-
da epiderme, aumento da camada córnea e proliferação mossômica, que estão implicados no desencadeamento
de queratinócitos40. das bolhas. Existem evidências da participação também
A fisiopatologia da doença ainda não está esclareci- de células T auto-reativas41.
da, tendo sido propostos vários mecanismos: a) Pênfigos. Caracterizam-se pelo comprometimen-
a) Hiperproliferação dos queratinócitos decorrente to da pele e das mucosas e pela presença de auto-anticor-
de um defeito inerente ao seu ciclo celular, genetica- pos que causam a perda da adesão desmossômica célula-
mente determinado, levando ao encurtamento do ciclo célula na camada de Malpighi (acantólise) com
germinativo e proliferação das células da camada basal; conseqüente formação da lesão bolhosa intra-epidérmi-
b) Alterações vasculares conseqüentes à liberação ca. Anticorpos IgG antidesmogleína 1 parecem estar as-
de mediadores angiogênicos pelos queratinócitos, como sociados à presença de lesões cutâneas, enquanto anticor-
o TGF-alfa (fator de crescimento e transformação alfa), pos antidesmogleína 3 são detectados apenas em
VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) e IL-8; pacientes com acometimento exclusivo de mucosas. Os
c) Defeitos bioquímicos, tais como anormalidades pênfigos ocorrem mais freqüentemente na meia-idade e
do ácido araquidônico, do AMP cíclico, do metabolis- são classificados de acordo com suas várias formas clíni-
mo das poliaminas, proteases e várias enzimas intrace- cas e etiopatogênese39,41. As formas mais bem estudadas
lulares; são:
d) Mecanismos imunológicos: linfócitos T intrale- ■ Pênfigo foliáceo (PF): pode ocorrer sob a forma

sionais ativados produziriam citocinas, como o TGF- não-endêmica (doença de Cazenave) ou endêmica (fogo
beta, que desencadeiam a proliferação de queratinóci- selvagem). No Brasil, a forma endêmica incide principal-
tos, perpetuando a lesão cutânea. mente em crianças e adultos jovens habitantes de áreas
11 AUTO-IMUNIDADE 113

rurais próximas a rios; isso sugere que a doença seja de- clínicas similares às do PF são as mais freqüentes, têm
sencadeada por fatores ambientais, sendo os mais impli- início geralmente após seis meses a um ano de uso da
cados os mosquitos simulídeos. A incidência familiar é droga e nem sempre remetem com sua suspensão20,39,43.
alta, sugerindo predisposição genética; os haplótipos ■ Pênfigo paraneoplásico: cursa com comprometi-

HLA-DR1, DR4 e DR14 parecem conferir suscetibilidade mento cutâneo e de mucosa oral e ocular. As neoplasias
à doença, enquanto os haplótipos DR7 e DQw2 estariam mais associadas são as linfoproliferativas, sendo menos
associados à proteção. As manifestações clínicas são se- comuns os carcinomas, sarcomas, melanomas e tumores
melhantes na forma endêmica e não-endêmica, caracte- cutâneos. No soro, podem ser detectados anticorpos para
rizando-se pela presença de bolhas cutâneas superficiais auto-antígenos, tais como: desmogleína 1 e 3, plectina,
que se rompem facilmente e dão lugar a áreas erosadas e desmoplaquina I e II, periplaquina e envoplaquina20,39,44.
pela ausência de comprometimento mucoso. A biópsia ■ Pênfigo por IgA: doença rara, é caracterizada pelo

da lesão recente revela a presença de bolhas intra-epidér- depósito de IgA na superfície de queratinócitos. Clínica
micas decorrentes de acantólise e à imunofluorescência e histologicamente, é dividida em dois subtipos: a der-
são detectados depósitos de IgG nos espaços intercelula- matose neutrofílica intra-epidérmica por IgA, na qual o
res. Clinicamente, a presença de acantólise pode ser evi- antígeno envolvido é a desmocolina 1, e a pustulose sub-
denciada através do sinal de Nikolsky20,39. No PF, os auto- córnea (doença de Sneddon-Wilkinson), na qual a espe-
anticorpos detectados são sempre antidesmogleína 1 e, cificidade dos auto-anticorpos ainda não é conhecida45.
provavelmente como decorrência disso, os pacientes b) Penfigóides. Esse termo refere-se a um grupo de
apresentam apenas lesões cutâneas41. doenças caracterizadas pela presença de bolhas de loca-
■ Pênfigo vulgar (PV): é a forma mais grave entre os lização exclusivamente subepidérmica que comparti-
pênfigos e pode acometer indivíduos de qualquer idade, lham semelhanças clínicas, histopatológicas e imunoló-
embora ocorra mais freqüentemente entre a quarta e a gicas. Os penfigóides são considerados de provável
sexta décadas da vida. Estudos têm demonstrado inci- etiologia auto-imune devido à presença de auto-anti-
dência aumentada de HLA-DR4 e/ou DR6 e polimorfis- corpos contra componentes do complexo de adesão da
mos de HLA-G em judeus. Aproximadamente, 50% dos camada basal. Nesse grupo incluem-se:
casos têm início com lesões na mucosa oral, parecidas ■ Penfigóide bolhoso (PB): relativamente raro, aco-

com a estomatite aftosa, que podem anteceder de vários mete os dois sexos, principalmente depois da sexta dé-
meses o aparecimento do comprometimento cutâneo. cada da vida. Caracteriza-se pela presença de bolhas
Nas formas de PV restritas às mucosas, são detectados grandes, na maioria das vezes (75%) generalizadas.
anticorpos IgG antidesmogleína 3, enquanto nas formas Apenas ocasionalmente (30%) há acometimento de
mucocutâneas são identificados anticorpos antidesmo- mucosas, de preferência oral e nasal. Embora possa
gleína 1 e antidesmogleína 3. A biópsia de pele demons- ocorrer desencadeamento do PB após o uso de algumas
tra acantólise suprabasilar20,39,41. Recentemente, no PV e medicações (penicilamina, amiodarona, ácido acetilsa-
no penfigóide bolhoso (ver adiante) foram caracteriza- licílico, furosemida etc.), sua etiologia é considerada
dos linfócitos T CD4+ auto-reativos, presumivelmente auto-imune devido à presença de auto-anticorpos: a
cruciais para o desencadeamento da resposta auto-imu- maioria dos pacientes (80%) apresenta depósitos de
ne através do reconhecimento de diferentes epítopos da IgG e de C3 (100%) ao longo da membrana basal que,
desmogleína 3 e do BP180 (presente nos hemodesmos- presumivelmente, participam da formação das bolhas
somos e filamentos de ancoragem dos queratinócitos). É subepidérmicas em nível da lâmina lúcida. Em cerca de
possível que esses linfócitos produzam citocinas, como 70% dos casos, são detectados anticorpos circulantes
IL-4, IL-5 e IL-13, promovendo a síntese de auto-anti- contra os auto-antígenos BP180 e BP23039,42.
corpos IgG4, que são as imunoglobulinas mais comu- ■ Penfigóide cicatrical: é também denominado pen-

mente detectadas nas lesões ativas20,39,41. Recentemente, figóide benigno das mucosas, tendo em vista a natureza
foi identificada diminuição de uma população de células circunscrita e não acantolítica das bolhas subepidérmi-
T auto-reativas com função reguladora em pacientes cas. Atinge principalmente a mucosa oral e conjuntival
com PV comparados a indivíduos sãos, sugerindo que as e, menos comumente, as mucosas do esôfago, laringe e
doenças bolhosas auto-imunes possam estar associadas genitais; o comprometimento cutâneo ocorre em ape-
à disfunção de células T reg42. nas 20 a 40% dos casos. Ocorre em indivíduos de gru-
■ Pênfigo induzido por drogas: as drogas mais im- pos etários mais elevados, sendo predominante em mu-
plicadas são a penicilamina e o captopril (inibidor da lheres. Presume-se que sua etiologia seja auto-imune,
ECA), que contêm grupos sulfidrila (tiol); esses grupa- devido à presença de IgG e C3 na membrana basal de
mentos apresentam reação cruzada com as desmogleí- mucosas ou pele em cerca de 70% dos casos. Por outro
nas e foi demonstrado que o captopril é capaz de causar lado, anticorpos séricos raramente são detectados. O
acantólise por bloqueio das moléculas de adesão. Outras principal antígeno envolvido parece ser o PB180, embo-
drogas menos comumente envolvidas incluem: outros ra outros também possam estar implicados: BP230, la-
inibidores da ECA (enalapril, lisinopril, cilazapril, fosi- mininas 5 e 6 e colágeno tipo VII20,39,41.
nopril), glibenclamida, carbamazepina, montelukast, ■ Penfigóide gestacional ou herpes gestacional: der-

penicilina, rifampicina e propranolol. As manifestações matose rara associada à gravidez, sua incidência varia
114 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

de 1/1.700 a 1/60.000 partos. São mais afetadas mulhe- tes. À IFD são observados depósitos lineares de IgG ao
res multíparas entre 20 e 40 anos de idade, durante o se- longo da zona da membrana basal. A maioria dos pa-
gundo ou terceiro trimestres da gestação ou até mesmo cientes têm auto-anticorpos dirigidos contra o colágeno
no pós-parto imediato. Embora de etiologia desconhe- tipo VII, que constitui o principal componente das fi-
cida, o penfigóide gestacional é considerado uma der- brilas de ancoragem que unem a membrana basal der-
matose auto-imune. Parece estar associado à presença mo-epidérmica ao colágeno intersticial da derme20,39,41.
de anticorpos anti-BP180 e BP230 no soro e/ou deposi-
tados na pele (70 a 80% dos casos), que geralmente são Sistema gastrintestinal e fígado
imunoglobulinas IgG1 que fixam complemento. Embo- Doença celíaca (DCe)
ra as lesões cutâneas sejam características, o diagnósti- É uma enteropatia decorrente da ingestão de glúten
co só pode ser confirmado pelo exame histológico, que em indivíduos geneticamente suscetíveis. Sua prevalên-
revela bolha subepidérmica, infiltrado de linfócitos e cia, baseada na presença de sintomas, é de 1:4.500 na
eosinófilos e depósito linear de C3 ao longo da zona da população geral. Estudos baseados na presença de anti-
membrana basal, com ou sem depósito concomitante corpos (ver a seguir) sugerem prevalência maior, va-
de IgG. Os fatores desencadeantes da doença não são riando de 1:122 a 1:250, em alguns paises do hemisfério
conhecidos, havendo forte correlação com HLA-DR3 e norte. Recentemente, demonstrou-se que os marcado-
também com a combinação HLA-DR3 e DR4. Postula- res HLA-DQ2 e HLA-DQ8 estão associados à doença.
se que a expressão de BP180 no epitélio amniótico pos- Aproximadamente, 90% de pacientes caucasóides pos-
sa induzir a resposta auto-imune. O risco de prematu- suem o DQ2 e a maior parte dos 10% restantes apresen-
ridade é alto e a remissão ocorre espontaneamente em ta o DQ8. Por outro lado, os alelos que codificam as
poucas semanas46. moléculas DQ2 e DQ8 são encontrados em cerca de 15
■ Dermatite herpetiforme ou dermatite de Duh- a 30% da população geral, razão pela qual sua presença
ring-Brocq: doença rara que incide principalmente em não tem especificidade para detectar a DCe49.
adultos jovens e no sexo feminino (2:1). De início insi- A apresentação clássica da DCe inclui diarréia, fadi-
dioso, caracteriza-se por lesões pápulo-vesiculosas e bo- ga, má-absorção, dor abdominal, refluxo gastroesofágico
lhas localizadas preferencialmente em antebraços, coto- e aftas recorrentes, embora muitos pacientes apresentem
velos, região escapular, coxas, nádega, couro cabeludo e uma doença atípica. Por outro lado, o espectro clínico da
nuca. São pruriginosas e tendem a agrupar-se simulan- moléstia parece ser muito mais amplo do que se imagi-
do lesão herpética. Embora não ocorra preferencial- nava, razão pela qual, atualmente, a DCe tem sido classi-
mente em nenhuma raça, está fortemente associada aos ficada como silenciosa, potencial e latente, ao lado das
antígenos HLA-B8, -A1 e -DR3. É de etiologia desco- formas típica e atípica. A dermatite herpetiforme parece
nhecida, mas tem sido considerada o equivalente cutâ- fazer parte desse espectro, uma vez que aproximadamen-
neo da enteropatia sensível ao glúten (ver adiante), uma te 80% dos pacientes apresentam alterações intestinais
vez que as duas doenças ocorrem em associação na compatíveis com as da DCe (ver acima). As manifesta-
maioria dos casos. Ambas estão relacionadas à ingestão ções associadas incluem neuropatia periférica, ataxia e
de glúten e caracterizam-se pela presença no soro de mielopatia; infertilidade e abortos recorrentes; diabetes
anticorpos anti-transglutaminase tecidual. À IF direta tipo I e doença de Addison; anemia (deficiência de ferro,
observa-se depósito granular de IgA na derme papilar47. folatos, vitamina B12), coagulopatias por deficiência de
No entanto, estudo recente sugere que os depósitos dér- vitamina K; deficiência de IgA (freqüente) e linfoma de
micos de IgA na dermatite herpetiforme não corres- células T; dermatite herpetiforme, psoríase, alopecia
pondem à distribuição da transglutaminase tecidual e areata; síndrome de Sjögren e carcinoma de faringe49.
que os anticorpos antitransglutaminase não estariam A DCe caracteriza-se pela presença de anticorpos
implicados na etiopatogênese da doença48. antigliadina, antiendomísio e antitransglutaminase teci-
■ Dermatite bolhosa por IgA linear: pode ocorrer dual (anti-tGT) e resposta imunológica dirigida contra
em adultos ou crianças na idade pré-escolar (dermatose a lâmina própria da mucosa intestinal. A tTG é uma en-
bolhosa crônica da infância). Em adultos, apresenta as zima ubiquitária responsável pela deaminação de resí-
características do penfigóide bolhoso ou da dermatite duos da glutamina e da prolina em prolaminas. A DCe é
herpetiforme. O acometimento mucoso ocorre em causada por uma intolerância seletiva de linfócitos T ao
grande parte dos pacientes, atingindo principalmente a glúten. Este produz peptídeos estimulatórios de linfóci-
mucosa oral e conjuntival. A IF direta caracteriza-se pela tos T, denominados neo-peptídeos, que se ligam a molé-
presença de depósitos lineares de IgA na zona da mem- culas HLA-DQ2 presentes em células apresentadoras de
brana basal. No soro de alguns pacientes podem ser de- antígenos. Ao entrar em contato com o peptídeo, assim
tectados anticorpos IgA antimembrana basal20,39,41. apresentado através do seu TCR, linfócitos T intestinais
■ Epidermólise bolhosa adquirida: doença polimór- são ativados e liberam citocinas pró-inflamatórias como
fica, ocorre geralmente em adultos que apresentam bo- IFN-gama, TNF-alfa e IL-2 capazes de lesar enterócitos,
lhas pós-traumáticas, em áreas inflamadas e/ou em causando assim as lesões típicas observadas na DCe49.
áreas normais, todas evoluindo para escaras atróficas. Considerando sua clínica heterogênea, o diagnósti-
Distrofias ungueais e úlceras orais podem estar presen- co da DCe depende de uma abordagem clínica, labora-
11 AUTO-IMUNIDADE 115

torial e histopatológica combinada. Na prática, são pes- presença de HLA-DQB1. Há evidências do envolvi-
quisados anticorpos IgA antiendomísio e anti-tTG, que mento de outros loci como os que codificam para com-
têm boa sensibilidade e especificidade. Os anticorpos ponentes do complemento, imunoglobulinas e TCR.
antigliadina, por sua vez, têm baixa sensibilidade e es- Os prováveis agentes ambientais implicados no desen-
pecificidade. Cabe ressaltar que a detecção desses anti- cadeamento da HAI são os vírus (sarampo, hepatite e
corpos encontra-se prejudicada em pacientes com DCe EBV) e drogas (oxifenisatina, metildopa, nitrofutantoí-
associada à deficiência de IgA, estando indicada nesses na, diclofenaco e minociclina), especulando-se a exis-
casos a pesquisa de anticorpos do isótipo G. A pesquisa tência de mimetismo molecular8,51.
dos marcadores genéticos HLA-DQ2 e HLA-DQ8 tam- Os mecanismos efetores envolvidos na patogênese
bém pode ser importante, uma vez que a ausência de da HAI ainda não estão completamente estabelecidos,
ambos torna a hipótese de um indivíduo ser portador havendo diversas hipóteses: citotoxicidade mediada por
da doença extremamente improvável. O padrão de refe- células T (ação direta ou através do mecanismo de cito-
rência para DCe ainda é a endoscopia com biópsia, ca- toxicidade celular dependente de anticorpo-ADCC- en-
racterizada por infiltrado linfocitário da lâmina pró- volvendo o anticorpo anti-receptor de asialoglicopro-
pria, ausência de vilosidades e hiperplasia de criptas teínas); células T CD4+; citocinas de perfil Th1
(pode ser normal em formas atípicas)50. (IFN-gama, TNF-alfa, IL-2) ou Th2 (IL-4 e IL-10);
apoptose de hepatócitos via TNF ou Fas; disfunção de
Hepatite auto-imune (HAI) células T reg CD4+ CD 25+. Há evidências de que o
De etiologia desconhecida, é caracterizada pela pre- TGF-beta esteja envolvido tanto na fibrogênese como
sença de auto-anticorpos e altas concentrações de ga- na regulação imune51.
maglobulina sérica. Sua prevalência aproximada é de 17
por 100 mil habitantes. Em cerca de 50% dos casos, o Doença inflamatória intestinal (DII)
início é insidioso com sintomas que incluem fadiga, Conhecida também pela sigla IBD (do inglês inflam-
náuseas, anorexia, dor ou desconforto abdominal, icte- matory bowel disease), engloba duas doenças principais: a
rícia, rash cutâneo, artralgias, mialgias e perda de peso. retocolite ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC). A
Podem estar presentes hepatoesplenomegalia, ascite, prevalência da DII apresenta variações geográficas, sendo
eritema palmar, aranhas vasculares e edema periférico. mais alta nos países mais frios e desenvolvidos. A distri-
Cerca de 30% dos pacientes apresentam quadro inicial buição é similar entre os sexos e parece ser bimodal com
agudo com icterícia acentuada, e 20% são assintomáti- dois picos: entre os 15 e 40 anos e entre os 50 e 80 anos. A
cos e diagnosticados ao acaso20. incidência da RCU tem permanecido relativamente cons-
A classificação atual de HAI baseia-se no tipo de tante e sua prevalência nos Estados Unidos é de 15:100
auto-anticorpos presentes, mesmo havendo poucas evi- mil habitantes. Mas, ao contrário, a incidência de DC tem
dências de sua participação na patogênese da doença. A aumentado progressivamente (provavelmente devido a
HAI tipo 1 caracteriza-se pela presença de anticorpos an- fatores ambientais) e sua prevalência é de 4,3 por 100 mil
tinucleares (FAN) em 50% dos casos e de anticorpos habitantes na América do Norte52.
antimúsculo liso (SMA) em 85% dos pacientes, sendo es- A RCU é caracterizada por episódios recorrentes de
ses últimos mais específicos e tendo por antígeno alvo a inflamação limitados às camadas mucosa e submucosa
actina F. Também estão presentes anticorpos contra re- do cólon. As manifestações intestinais são geralmente
ceptores de asialoglicoproteínas, expressos em hepatóci- agudas, exigindo em 10 a 15% dos casos internações ime-
tos periportais, atualmente considerados os mais especí- diatas decorrentes de sangramento retal, dor abdominal,
ficos da doença. Outros anticorpos envolvidos são o diarréia e febre. Em contraste, a DC caracteriza-se pelo
anti-antígeno hepático solúvel, anti-DNA de dupla héli- comprometimento de todas as camadas do intestino,
ce, antimitocôndrias e o ANCA atípico (50 a 90%). A desde a mucosa à serosa (inflamação transmural); embo-
maior parte dos pacientes apresenta hipergamaglobuli- ra acometa principalmente o ílio terminal e o reto, pode
nemia, que pode ser utilizada como critério de atividade afetar todo o trato gastrintestinal, desde a cavidade oral
no acompanhamento. Na chamada HAI tipo 2 são detec- até a área perineal. O caráter transmural da inflamação,
tados anticorpos antimicrossoma de fígado/rim (KLM-1) que costuma levar à fibrose e obstrução, e que tipicamen-
dirigidos contra o epítopo CYP-450 2D6 do sistema cito- te não é observado na RCU, pode causar também micro-
cromo oxidase (50 a 70% dos casos) e/ou anticorpos perfurações e fístulas. As manifestações extra-intestinais
anticitosol hepático (30%) e antígeno fígado/pâncreas. incluem: sacroileíte (associada à HLA-B27); artrite de
Alguns pacientes apresentam apenas o anticorpo antici- grandes articulações; pioderma gangrenoso; eritema no-
tosol hepático, embora este usualmente coexista com o doso; conjuntivite; irite; episclerite; cálculo renal; cálculo
anti-LKM-151. biliar; anemia; leucocitose e trombocitose52.
Fatores genéticos e ambientais parecem estar en- Embora sua patogênese ainda não esteja esclareci-
volvidos nas HAI. A HAI tipo 1 tem sido associada aos da, já foram identificados alguns fatores de risco como:
alelos HLA-DR3 (início precoce e mais grave) e HLA- a) Fatores genéticos: a DII é mais comum em judeus
DR4 (início mais tardio e maior incidência de manifes- e menos freqüente em não-brancos; foi encontrada as-
tações extra-hepáticas). A HAI tipo 2 está associada à sociação entre RCU e DR2 (em pacientes ANCA positi-
116 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

vos) e uma possível associação entre a DC e a combina- A anemia parece resultar do clareamento acelerado dos
ção alélica DR1-DQ5; eritrócitos sensibilizados no baço e não da lise mediada
b) Tabagismo: tabagistas atuais têm menor risco de por complemento; esses anticorpos freqüentemente
desenvolver RCU enquanto em ex-tabagistas esse risco ocorrem associados a doenças do colágeno (lúpus erite-
aumenta; por outro lado, o risco para DC é o dobro em matoso sistêmico), doenças linfoproliferativas e, mais
tabagistas do que nos indivíduos que nunca fumaram; raramente, ao uso de drogas (metildopa);
c) Uso de antiinflamatórios não-hormonais parece b) Anticorpos reativos ao frio: são geralmente IgM
aumentar o risco; (crioaglutininas), específicos para o antígeno I ou antí-
d) Os dados referentes a aleitamento materno, pre- genos correlatos na superfície de eritrócitos, que se li-
sença de diarréia na infância, ingestão de alguns tipos gam às hemácias a temperaturas reduzidas (“anticorpos
de alimentos, uso de anticoncepcionais orais e fatores frios”) e ativam o sistema complemento. São dirigidos
psicológicos permanecem controversos52. não apenas para eritrócitos mas também para outras
A maioria dos estudos referentes à patogênese da células sangüíneas.
DII concorda que essas moléstias sejam decorrentes de A reação ocorre em sangue periférico (principal-
uma interação disfuncional entre a microflora bacteria- mente no frio) e em alguns casos pode ocorrer necrose
na do intestino e o sistema imune de mucosa. Existem periférica devida à agregação e microtrombose em pe-
duas hipóteses referentes à causa do defeito primário: 1a quenos vasos causados pela destruição mediada pelo
resposta imunológica exacerbada a uma microflora complemento na periferia. A grande maioria ocorre em
qualitativa e quantitativamente normal: a tolerância idosos (doenças linfoproliferativas) e, em alguns casos,
imunológica a antígenos microbianos no trato gastrin- após infecção pelo Mycoplasma pneumoniae. Os aspectos
testinal seria quebrada pela presença de uma população clínicos principais incluem: anemia de grau variável, com
de células T efetoras defeituosas na mucosa que reagi- poucos achados físicos, exceto palidez e esplenomegalia.
riam com microorganismos habituais. Alternativamen- As crioaglutininas causam hemólise decorrente da fixa-
te, o defeito poderia estar associado a defeitos em célu- ção de complemento e aglutinação de hemácias nas vê-
las T reg incapazes de modular a resposta Th1/Th2. nulas resultando em acrocianose. A incidência anual é de
Nesse contexto, a DC caracteriza-se pelo excesso de 1 caso por 75 a 80 mil pessoas na população geral20,54.
produção das citocinas IL-12/IL-23 e IFN-gama/IL-17,
que desencadeiam o processo inflamatório intestinal Neutropenia
tipo Th1; por outro lado, A RCU está associada a um Caracterizada por níveis de neutrófilos abaixo de
excesso da produção de IL-13 (perfil inflamatório Th2); 2.000/mcL, pode ser conseqüente do aumento da des-
2a alteração qualitativa ou quantitativa da composição truição ou da marginalização de neutrófilos ou da sua
da microflora intestinal e/ou uma disfunção da barrei- menor produção, principalmente em tecidos. A causa
ra epitelial desencadeando respostas patológicas de um pode ser auto-imune, sendo que os auto-anticorpos afe-
sistema imunológico normal: essas alterações resulta- tam os neutrófilos de modo similar ao que atinge os eri-
riam novamente em perda da tolerância imunológica, trócitos nos casos de anemia. A neutropenia também
uma vez que a microflora intestinal seria capaz de indu- pode ser neonatal, decorrente da reação de anticorpos
zir o sistema imune a responder de modo exacerbado IgG maternos contra antígenos leucocitários fetais. Em
aos antígenos bacterianos. Embora haja evidências con- geral, as formas mais crônicas de destruição podem ser
tra ou a favor das duas hipóteses, um estudo atual pro- idiopáticas ou estar relacionadas a doenças do colágeno,
põe que a base fundamental da DII seja a presença de particularmente artrite reumatóide e vasculites auto-
um ou mais defeitos geneticamente determinados que imunes. O diagnóstico requer pesquisa de doenças sub-
resultam em resposta exacerbada do sistema imune de jacentes, da presença de anticorpos contra neutrófilos e
mucosa a uma microflora normal. Esses defeitos esta- do exame da medula óssea20,54.
riam associados a alterações da função da barreira epi-
telial intestinal que levariam o sistema imune de muco- Púrpura trombocitopênica idiopática ou auto-imune (PTI)
sa a uma exposição maior de componentes normais da A trombocitopenia é definida pela redução do nú-
microflora intestinal53. mero de plaquetas abaixo de 150.000/mcL, podendo
estar associada à produção ineficaz, sobrevida menor,
Sistema sangüíneo/vascular seqüestro esplênico ou diluição intravascular. Os dis-
Anemia hemolítica auto-imune (AHA) túrbios auto-imunes das plaquetas são decorrentes de
Caracterizada pela produção de anticorpos contra destruição aumentada mediada por auto-anticorpos,
antígenos eritrocitários. A suspeita ocorre quando o tes- sendo classificados como primários (idiopáticos) ou se-
te de Coombs direto, que identifica anticorpos ligados a cundários a uma grande gama de condições, incluindo
hemácias, for positivo. A apresentação clínica depende doenças linfoproliferativas, doenças auto-imunes (sín-
do tipo de auto-anticorpo presente, existindo dois tipos: drome de anticorpos antifosfolípides e lúpus sistêmico)
a) Anticorpos reativos ao calor: são anticorpos IgG, e infecções virais (rubéola)20,54. A PTI caracteriza-se
na maioria das vezes contra o sistema Rh, que apresen- pela destruição primária das plaquetas, na ausência de
tam reatividade máxima a 37°C (“anticorpos quentes”). drogas ou toxinas. A maioria dos pacientes apresenta
11 AUTO-IMUNIDADE 117

anticorpos IgG dirigidos contra glicoproteínas de su- acordo com os antígenos envolvidos, os ANCA têm sido
perfície e a sobrevida das plaquetas revestidas pelo an- classificados em duas categorias principais:
ticorpo está diminuída, parcialmente porque são retira- a) ANCA citoplasmático (C-ANCA), referente ao
das de circulação pelo baço. Clinicamente, a PTI está padrão citoplasmático granular e difuso observado à
associada ao aparecimento de petéquias, equimoses, microscopia de imunofluorescência, quando o anticor-
epistaxe e sangramento de mucosas. O risco de sangra- po sérico liga-se à proteinase neutra PR 3;
mento pode ocorrer com níveis de plaquetas menores b) ANCA perinuclear (P-ANCA), referente a um
de 60.000/mcL; as complicações intensas incluem he- padrão de localização principalmente perinuclear ou
morragia intracraniana ou hemorragia digestiva, que nuclear e tendo como alvo antigênico a enzima mielo-
podem ocorrer com níveis de plaquetas menores de peroxidase (MPO).
10.000/mcL. O diagnóstico é confirmado pela avaliação Outros constituintes dos grânulos dos neutrófilos,
laboratorial mostrando plaquetopenia com coagulação como a elastase, a catepsina G, a lactoferrina e a lisozima,
normal, número aumentado de megacariócitos na me- também podem ser reconhecidos por anticorpos
dula óssea, pesquisa positiva de anticorpos antiplaque- ANCA56. O padrão C-ANCA apresenta sensibilidade e es-
tários (60% dos casos) e menor sobrevida de plaquetas pecificidade notáveis (acima de 95%) para a granuloma-
demonstrada por testes específicos20,54. tose de Wegener típica com glomerulonefrite ativa e de
aproximadamente 50% para as formas restritas ao trato
Síndrome proliferativa auto-imune respiratório. Por outro lado, P-ANCA encontra-se presen-
Também conhecida pela sigla ALPS (do inglês Au- te em percentual variável de pacientes com poliarterite
toimmune Lymphoproliferative Syndrome), engloba ma- nodosa, poliangeíte microscópica, glomerulonefrite cres-
nifestações clínicas de auto-imunidade (anemia hemolí- cêntica necrotizante, síndrome de Churg-Strauss, síndro-
tica e trombocitopenia auto-imunes) ao lado de me de Goodpasture, lúpus sistêmico e doença de Crohn20.
linfadenomegalia cervical crônica e esplenomegalia Há um número crescente de observações in vitro su-
proeminentes. A ALPS é a primeira doença humana as- gestivas da participação dos anticorpos ANCA na pato-
sociada a um defeito na linhagem germinativa resultan- gênese da vasculite da GW. Quando os neutrófilos estão
do em apoptose de linfócitos, já tendo sido descritas mu- em estado de repouso, as enzimas PR 3 e MPO perma-
tações nos genes do FAS (CD95), do ligante do FAS necem no interior dos grânulos intracitoplasmáticos,
(FASL – CD95L) e das caspases 8 e 10 (membros da cas- aparentemente inacessíveis aos anticorpos séricos. En-
cata de apoptose). Também ocorre aumento de linfócitos tretanto, quando são ativados por citocinas, tais como
B220+, CD57+, DR+. O início da doença ocorre em tor- TNF-alfa e IL-8, os neutrófilos ligam-se a células endo-
no dos cinco anos de idade e sua evolução é relativamen- teliais ativadas e as enzimas são transportadas para a
te benigna, uma vez que a sobrevida do paciente pode ser membrana celular, onde podem interagir com os anti-
longa. No entanto, as manifestações de auto-imunidade corpos ANCA séricos. Essa ligação promove diversos
podem persistir na adolescência e existe um risco au- efeitos co-estimuladores que influenciam a função neu-
mentado de neoplasias linfo-reticulares em pacientes trofílica, como a desgranulação e o aumento do burst
com defeito associado ao FAS. O tratamento é dirigido respiratório, desencadeando a produção de espécies rea-
para as várias manifestações clínicas próprias da síndro- tivas do oxigênio que podem causar o dano tecidual, as-
me, havendo em curso um estudo controlado com sulfa- sim como a apoptose dos neutrófilos57.
doxina-pirimetamina com perspectivas animadoras55. Na GW, o clareamento de neutrófilos que sofreram
apoptose parece estar comprometido devido à expressão
Granulomatose de Wegener (GW) de PR 3 na membrana celular e sua subseqüente opsoni-
É uma vasculite auto-imune de causa desconhecida, zação por anticorpos C-ANCA; isso poderia perpetuar a
caracterizada pela tríade clínica clássica de inflamação inflamação pela liberação de citocinas pró-inflamatórias
granulomatosa necrotizante do trato respiratório supe- ou favoreceria o desencadeamento de auto-imunidade
rior (especialmente seios paranasais) e/ou inferior, ao pela apresentação de PR 3 em ambiente inflamatório. Fi-
lado de vasculite sistêmica necrotizante auto-imune nalmente, tem sido aventada a hipótese de que a PR 3
comprometendo predominantemente pequenos vasos seja alvo de uma resposta imune mediada por linfócitos
(artérias, arteríolas, vênulas e capilares, incluindo capilar T, uma vez que infiltrados dessa população linfocitária
glomerular). Histologicamente, a lesão granulomatosa são proeminentes em amostras de tecidos obtidos de pa-
das vias respiratórias e do parênquima pulmonar carac- cientes com granulomatose de Wegener. No entanto,
teriza-se por exsudato inflamatório com predomínio de apesar do atrativo dos dados clínicos e experimentais,
polimorfonucleares, vasculite necrotizante e granuloma não há evidências conclusivas de que os anticorpos
com células gigantes e epitelióides. A detecção de anti- ANCA estejam diretamente envolvidos na patogênese
corpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) contra das síndromes vasculíticas, podendo constituir apenas
proteinase 3 (PR 3) é altamente específica para a GW20. epifenômenos58. Mais recentemente, tem sido proposto
Uma das mais intrigantes descobertas no campo que a PR 3 liberada durante a ativação de neutrófilos li-
das vasculites foi o reconhecimento da associação entre gue-se a componentes aniônicos da membrana basal ce-
diversas síndromes vasculíticas e ANCA circulantes. De lular, sendo reconhecida por linfócitos T específicos.
118 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

Nesse contexto, foi demonstrada expansão de células T Drogas antirreumáticas modificadoras


efetoras de memória (CD4+ CD28-) produtoras de da doença (DMARD)
TNF-alfa na circulação e de células produtoras de citoci- Constituem um grupo de medicações que têm a ca-
nas de perfil Th1 no interior da lesão58. pacidade de modificar o curso de doenças reumáticas
(DMARD, do inglês Disease-Modifying Anti-Rheumatic
Tratamento Drugs). São amplamente prescritas, embora seus meca-
nismos de ação algumas vezes não estejam bem estabe-
Medidas gerais lecidos20,59. As mais utilizadas são:
São adotadas para limitar o início ou a gravidade da a) Metotrexato (MTX): inibidor das purinas e anta-
doença, incluindo, entre outras: o uso de protetor solar gonista do ácido fólico, reduz a atividade de LTB4 e da
para evitar a exposição à radiação UV que altera o DNA fosfolipase A2, e diminui IL-1, IL-6 e TNF. Sua eficácia
das células, alteração associada à exacerbação dos sinto- é excelente, sendo amplamente utilizado como medica-
mas em algumas DAI (LE, DM); os contraceptivos orais ção única ou associado a outras drogas no tratamento
em altas doses devem ser evitados, devendo ser encoraja- da AR, ARJ, LES, LE cutâneo, DM, PM e SS. É adminis-
dos outros métodos; e a prevenção e o tratamento da os- trado em doses que variam de 5 a 25 mg, uma vez por
teoporose durante corticoterapia ou acometimento mus- semana. Os efeitos colaterais são úlceras orais, náusea,
cular, requerendo fisioterapia motora e exercício físico20. hepatoxicidade, supressão medular e pneumonite. A
monitorização inclui a avaliação da função hepática e
Controle metabólico renal e hemograma completo, antes do tratamento e
Embora a maioria das terapêuticas envolva a mani- mensalmente nos primeiros seis meses. A presença de
pulação da resposta imune, em algumas doenças órgão- leucopenia, trombocitopenia e úlceras orais indicam di-
específicas, nas quais as lesões tendem a instalar-se de minuição da dosagem. A pneumonite pode ser fatal,
forma progressiva levando à insuficiência funcional do particularmente se o MTX não for suspenso. As princi-
órgão acometido, o tratamento requer apenas seu con- pais contra-indicações são gestação, doença gastrintes-
trole metabólico, p. ex.: reposição de insulina no diabe- tinal, anemia, alterações renais e doença infecciosa20,59.
tes tipo I; de vitamina B12 na anemia perniciosa; e o de b) Antimaláricos: diminuem a produção de IL-1 e
tireoxina na tireoidite e de anticolinesterásicos na mias- parecem interferir na apresentação antigênica, sendo
tenia grave3,4,20. uma das drogas mais prescritas na AR, ARJ, LES, LE cu-
tâneo, SS e DM. A hidrocloroquina ou o difosfato de clo-
Drogas antiinflamatórias roquina estão indicados no acometimento cutâneo e nos
Drogas antiinflamatórias não-hormonais (AINH) quadros clínicos leves que permanecem com doença ati-
Incluem os salicilatos e os supressores da síntese de va apesar do uso de AINH. As doses iniciais são de 4
prostaglandinas através da inibição da cicloxigenase mg/kg/dia de difosfato de cloroquina ou 6 mg/kg/dia de
(COX), não-seletivos ou seletivos para a COX-2. Geral- hidroxicloroquina e a monitorização é feita através de
mente, são usados nos quadros clínicos leves ou asso- exame oftalmológico a cada seis ou doze meses. Fre-
ciados a outras drogas em quadros moderados a graves. qüentemente, são utilizados em combinação com outras
Cuidados especiais devem ser tomados quanto à sua to- DMARD, particularmente metotrexato. Constituem
xicidade renal e gastrintestinal20,59. contra-indicações a gestação (difosfato de cloroquina) e
hipersensibilidade à droga20,59.
Glicocorticosteróides c) Leflunomide: inibe a síntese de pirimidinas e,
Têm efeitos antiinflamatórios/imunológicos, in- conseqüentemente, a ação de linfócitos T e B. Sua meia-
cluindo a modulação negativa do fator nuclear K–B, res- vida é longa e, usualmente, é utilizada uma dose inicial
ponsável pela transcrição de proteínas. Devem ser pres- de 100 mg/dia durante três dias e, a seguir, 10 a 20
critos em doses baixas na ausência de envolvimento mg/dia. A principal manifestação tóxica é a diarréia,
grave de órgãos, risco importante de vida ou na falha no que regride com a diminuição ou suspensão da medica-
controle dos sintomas pelos AINH e/ou DMARD); na ção. O leflunomide é teratogênico e, no caso de suspei-
presença de uma agressão maior, risco potencial de vida ta de gravidez, pode ser rapidamente eliminado com o
ou quadros clínicos rapidamente progressivos, estão in- uso de colestiramin20,59.
dicados em altas doses. São amplamente utilizados na d) Sulfazalina: é a DMARD mais utilizada na Europa.
AR, AR juvenil, dermatomiosite, polimiosite, LES, LE cu- Embora seu mecanismo de ação seja desconhecido, cons-
tâneo, anemia hemolítica auto-imune e miastenia. A titui tratamento eficaz nas dosagens de 1 a 3 g/dia. Indica-
dose e o tempo de tratamento variam de acordo com a da na retocolite ulcerativa, AR e ARJ, requer monitora-
doença de base e sua gravidade. A monitorização em pa- mento das células sangüíneas, principalmente de glóbulos
cientes sob corticoterapia há mais de seis semanas inclui brancos, nos primeiros seis meses de tratamento20,59.
controle de glicemia, sódio, potássio, colesterol, triglicéri- e) Outras DMARD: a minociclina, uma tetraciclina
des, avaliação oftalmológica e densitometria óssea. Con- que inibe as metaloproteinases que degradam as cartila-
tra-indicações: hipersensibilidade documentada, doença gens, está indicada na AR soropositiva leve na dosagem
gastrintestinal, infecção viral, fúngica e tuberculose3,4,20. de 100 mg duas vezes ao dia. Tratamentos prolongados
11 AUTO-IMUNIDADE 119

(mais de dois anos) predispõem à hiperpigmentação. A máximo de 6 mg/kg/dia. Monitorização: níveis séricos
penicilamina (quebra pontes dissulfídricas nos comple- da droga avaliados regularmente, função renal antes do
xos IgG – IgM), atualmente é pouco utilizada por sua to- início do tratamento com repetição a cada duas semanas
xicidade e capacidade de indução de outras DAI59. O nos primeiros três meses e mensalmente após três me-
ouro, a mais antiga das DMARD, com mecanismo de ses. Na persistência da hipertensão arterial, a medicação
ação também desconhecido, embora eficaz quando ad- deve ser reduzida em 25-50% ou descontinuada. Con-
ministrado pela via intramuscular em alguns pacientes tra-indicações: hipersensibilidade comprovada, insufi-
com AR, atualmente é pouco utilizado por seu lento iní- ciência renal crônica, hipertensão arterial sistêmica, alei-
cio de ação, necessidade de monitoramento freqüente tamento, gestação, hiperuricemia e hiperpotassemia;
(hemograma e análise de urina) e por sua toxicidade e) O clorambucil é um agente alquilante utilizado
(medula óssea, proteinúria e rashes cutâneos)20,59. no tratamento de várias neoplasias. Devido à sua alta
toxicidade e potencial neoplásico (leucemia mielóide e
Imunossupressores (drogas citotóxicas) mielodisplasia), tem sua indicação restrita a vasculites
Sua principal indicação é o início abrupto da doen- graves e outras DAI refratárias a outros tratamentos an-
ça com envolvimento importante de um ou vários ór- teriores20,59.
gãos, basicamente para evitar danos irreversíveis dos
órgãos acometidos. Uma segunda indicação é a dimi- Outros procedimentos
nuição da dosagem dos corticóides e outros imunomo- Plasmaferese
duladores e/ou na falha da sua terapêutica. Administra- É utilizada temporariamente enquanto o tratamen-
das como drogas únicas ou em associação, as mais to com corticosteróides ou outros agentes imunossu-
utilizadas são: pressores não surte efeito. Esse procedimento diminui o
a) A azatioprina, que inibe a síntese das purinas, nível de anticorpos e citocinas circulantes, reduzindo as-
com eficácia comprovada na AR, ARJ, nefropatia lúpica, sim a deposição de imunoglobulinas em tecidos. Boa
MG córtico-resistente, DM e PM refratárias a outras te- resposta no LES refratário ao tratamento, miastenia gra-
rapias e retocolite ulcerativa. É administrada em adultos ve, síndrome de Goodpasture e Wegener (doença pul-
na dose inicial de 50 mg/dia por via oral, aumentando- monar), quando associada a drogas imunossupresso-
se 50 mg por semana até a dose de 2-3 mg/kg/dia. Moni- ras59. Seu benefício notoriamente comprovado é o
torização: hemograma com plaquetas e testes de função controle mais rápido dos quadros graves e rapidamente
hepática semanalmente no primeiro mês, quinzenal- progressivos, quando usada em associação com imunos-
mente no segundo e no terceiro mês, e mensalmente a supressores. Todavia, as várias desvantagens incluem o
seguir. Contra-indicações: gestação e aleitamento; fenômeno de rebote que aparece em poucos dias, difi-
b) O ácido micofenólico, metabólito ativo do mico- culdade técnica de acesso venoso central, desconforto do
fenolato mofetil, inibe a síntese das purinas somente em paciente e seu alto custo.
linfócitos, inibindo, conseqüentemente, sua prolifera-
ção. A dosagem é de 500 a 1.500 mg duas vezes ao dia Imunoglobulina intravenosa
por via oral. Os principais efeitos são vômitos, diarréia, O mecanismo exato de sua ação não é conhecido,
leucopenia, sepse e infecções oportunistas, principal- embora esteja estabelecido que pode bloquear os recep-
mente pelo CMV. De uso mais recente, tem demonstra- tores Fc de células fagocitárias prevenindo a ligação de
do boa eficácia na AR, nefropatia do LES, MG córtico- imunocomplexos. Utilizada com resultados satisfató-
resistente e DM/PM refratárias ao tratamento; rios em citopenias auto-imunes; esclerose múltipla;
c) A ciclofosfomida é um agente alquilante que ini- miastenia grave; SLE; miopatias refratárias; dermato-
be igualmente linfócitos T e B. Por sua alta toxicidade, miosite juvenil; abortamentos recorrentes associados a
tem uso restrito à nefropatia do LES, DM, PM e AHA anticorpos anticardiolipina; presença de auto-anticor-
refratárias, MG córtico-resistente e vasculites. Deve ser pos para fator VIII. A dosagem usual é de 1 mg/kg/dia
administrada preferencialmente sob a forma de pulso- por dois dias durante 4 a 6 meses59.
terapia mensal na dosagem de 750 a 1.000 mg/m2 de su-
perfície corpórea por ser menos tóxica do que por via Antagonistas de citocinas
oral. Monitorização: hemograma, provas de função re- Os agentes bloqueadores do TNF-alfa, atualmente
nal e hepática, urina I. Contra-indicações: aleitamento, disponíveis, são um complexo solúvel formado pelo re-
gestação, hipersensibilidade, doença gastrintestinal, ceptor de TNF-alfa ligado a IgG1 – etanercept (Enbrel®)
doenças infecciosas; e anticorpos monoclonais contra o TNF-alfa – inflixi-
d) A ciclosporina inibe a calcineurina e a transcrição mab (Remicade®) e adalimumab (Humira®). Etanercept
da IL-2, sendo eficaz no tratamento de uveítes, diabetes é administrado na dosagem de 25 mg, duas vezes por se-
tipo I incipiente e psoríase; tem efeito moderado no LES, mana, pela via subcutânea. Infliximab é administrado
PM, púrpura plaquetopênica idiopática, doença de pela via intravenosa na dosagem de 3 a 10 m/kg a cada
Crohn, cirrose biliar primária, miastenia grave córtico- quatro a oito semanas. Ambos são altamente eficazes na
resistente e AR refratária. É administrada na dose de 3-4 prevenção de erosões ósseas na AR quando associados
mg/kg/dia, em dose única ou em duas vezes ao dia, até o ao metotrexato (MTX)23. Recentemente, foi introduzido
120 CLÍNICA MÉDICA ■ ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

um novo agente anti-TNF, o adalimumab, que beneficia Considerações finais


mesmo os pacientes com AR que já vinham fazendo uso
de MTX20. É administrado na dosagem de 40 mg quin- Atualmente, atribui-se o desencadeamneto e a per-
zenal ou semanalmente, pela via subcutânea. O bloqueio petuação da DAIs à inter-relação de três fatores básicos:
do TNF-alfa também é eficaz na Ar, ARJ, doença de predisposição genética, agentes ambientais e desregu-
Crohn, espondilite anquilosante e artrite psoriática re- lação do sistema imune. As DAIs englobam uma grande
fratária a terapêuticas prévias. No entanto, as desvanta- família com diferentes apresentações clínicas, embora
gens atuais são o alto custo desses medicamentos e sua compartilhando uma etiologia comum representada
toxicidade, em particular, infecções (especialmente tu- pela resposta imune contra antígenos autólogos. Indi-
berculose) e síndromes desmielinizantes. O anakinra, vidualmente, a maioria das DAIs é rara, embora coleti-
antagonista do receptor de IL-1a (Kineret®), também vamente acometam cerca de 5% da população na
está indicado no tratamento da AR associado ao MTX, América no Norte e Europa Ocidental. Em geral, o
embora seja menos eficaz do que os antagonistas do gênero feminino é o mais atingido, provavelmente de-
TNF-alfa. É administrado na dosagem de 100 mg/dia, vido a fatores hormonais.
pela via subcutânea e seus efeitos tóxicos incluem rea- Os auto-anticorpos constituem os marcadores
ções no local da aplicação e pneumonias, especialmente sorológicos das DAIs, tendo freqüentemente valor diag-
em pacientes com asma20. Interferons beta-1a e beta-1b nóstico e prognóstico. No entanto, considerando-se que
já foram aprovados pelo FDA para o tratamento da es- uma porcentagem signicativa de indivíduos com auto-
clerose múltipla. O uso de IL-10, durante estudo de fase anticorpos séricos não tem DAIs identificáveis, infere-se
2, tem mostrado bons resultados na psoríase59. que sua presença não possa diferenciar entre doença e
saúde. Os auto-anticorpos podm estar presentes tam-
Perspectivas bém em doenças de etiologias diferentes da auto-
O rápido desenvolvimento da biotecnologia deu lu- imune, como neoplasias, hepatopatias crônicas e in-
gar ao melhor conhecimento da imunopatologia das fecções ativas.
DAI, proporcionando o desenvolvimento de novas tera- Um aspecto intrigante das DAIs é sua associação
pias que têm como característica a imuno-regulação em com as imunodeficiências primárias (IDPs). Curiosa-
vários níveis: mente, estes dois grupos de doenças constituem pólos
a) antagonistas de moléculas de adesão: o efalizu- opostos de um mesmo espectro, sendo as IDPs decor-
mab (anti-CD11a) inibe a adesão dos leucócitos ao en- rentes de uma resposta imune inadequada e as DAIs de
dotélio vascular e a ativação de linfócitos T; uma resposta exacerbada.
b) inibição da co-estimulação: resultados promisso- Os mecanismos imunológicos efetores envolvidos
res foram obtidos no tratamento da psoríase humana e, na patogenia das DAIs ainda não estão suficientemente
mais recentemente, da AR, com CTLA-4-Ig, uma pro- esclarecidos. Na doença humana, freqüentemente é
teína de fusão recombinante, que inibe a interação das difícil diferenciar se as lesões teciduais são mediadas
moléculas co-estimuladoras CD80 e CD86 presentes por anticorpos ou por células. De um modo geral, as
nas células apresentadoras de antígeno com seu ligante respostas estão associadas à população Th1 dos linfóci-
CD28 presente em células T. Tratamentos que blo- tos CD4+ e os mecanismos humorais às respostas Th2.
queiam outras moléculas co-estimuladoras, como o Assim, é provável que, em algumas situações, os pa-
CD4O ligante (expresso em linfócitos T, fornece sinal cientes possam se beneficiar do desvio de uma resposta
co-estimulador durante a ativação dos linfócitos T e sua Th1 para Th2, o que abre novas perspectivas terapêuti-
interação com linfócitos B), causam apoptose em linfó- cas que têm como característica a imunorregulação em
citos T; estão atualmente em avaliação clínica, mas pa- vários níveis.
recem não ser seguros ou eficazes;
c) bloqueadores de receptores de ativação: o rituxi- Referências bibliográficas
mab (anti-CD20) induz a depleção de linfócitos B e
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11 AUTO-IMUNIDADE 121

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12 Imunologia dos Tumores

Fanny Dantas de Lima

imunológica, respectivamente, um tumor que se desen-


SUMÁRIO
volve com sucesso consiste em diversos clones indivi-
Introdução e definições, 122
duais derivados de um precursor comum, mas cada um
com diferentes alterações genéticas, que conferem resis-
Dados epidemiológicos, 123
tência aos mecanismos de defesa do hospedeiro2.
Etiologia e fisiopatologia, 123
Em 1950, Burnet & Thomas propuseram a teoria da
Antígenos tumorais, 123
imunovigilância, segundo a qual o sistema imune do
Tipos de resposta imune antitumoral, 123
hospedeiro seria capaz de reconhecer e destruir as célu-
Linfócitos T, 123
las tumorais3. Então, se os tumores não são ignorados
Linfócitos B, 124 pelo sistema imune, por que eles crescem? Na atual in-
Anticorpos, 124 terpretação da teoria da imunovigilância, enfatiza-se a
Células natural killer (NK), 124 habilidade da imunidade do hospedeiro em detectar e
Células dendríticas, 124 destruir células tumorais e incorpora a premissa de que
Macrófagos, 124 os tumores não são alvos passivos, visto que são capazes
Células regulatórias, 124 de escapar e desorganizar a resposta imune do hospe-
Resumo dos mecanismos de evasão da resposta imune deiro. A teoria atual reconhece que é bidirecional a inte-
antitumoral, 124 ração entre a imunidade e o câncer e que esta é influen-
Tratamento, 125 ciada diretamente pelo microambiente local2. No
Considerações finais, 125 processo de geração do câncer, a interação entre o siste-
Referências bibliográficas, 125 ma imune do hospedeiro e as células tumorais, que vai
da imunovigilância até a evasão tumoral, percorre três
fases