La fibrosis quistica se origina por una mutación en el gen de la proteina transportadora de

cloruro qu suprime uno de sus aminoácidos. Este cambio impie la separación del complejo
proteina carabina lo que a su vez impide que la proteina salga del reticuloendoplasmico y
coninué su maduración y trafico hacia la membrana citoplasática.

Alteración en plegamiento de proteina la imposibilidad de que una protein se pliegue

adecuadamente implica la perdida de su funcionalidad, ademas las proteinas incorrectamente
plegadas tineden a formar agregados de carácter toxico

Existencia de errores geneticos que alteran la secuencia de aminoacidos de proteina en

cuestion.

Esta enfermedad se produce como consecuencia como alteracion de la proeina CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator) que afecta la secrecion de iones cloruro. A
pesar que existen numerosas mutaciones que alteran esta proteina , la mayaroria de las veces
se porduc e una deleccion dela fenilalanina en posicion 508. Esta alteracion hace que la
proteina se pliegue incorrectamente en el reticulo endoplasmico por lo cual es degradada por
el sistema ubiquitina-proteasoma y no puede alcanzar la menbrana celular. Foto pag 54-

En muchos de los casos para el plegamiento la proteina necesita de la ayuda de proteinas

especiales las carabina o chaperona

Del retículo endoplásmico deben pasar al complejo de Golgi para sufrir una serie de
modificaciones antes de incorporarse a la membrana externa. No obstante sólo pueden
abandonar el retículo endoplásmico (RE) aquellas proteínas que hayan sido
correctamente plegadas y ensambladas. Las proteínas que están mal plegadas o mal
ensambladas son retenidas en el RE.

La calnexina anclada a la membrana plasmática se une a las proteínas mal plegadas

donde contribuye a su plegamiento. Posteriormente una glucosidasa elimina una de las
glucosas terminales de uno de los olígosacáridos de la proteína. Si su plegamiento ya es
el correcto podrá salir del RE, mientras que si sigue siendo incorrecto es reconocido por
una glucosil transferasa que le transfiere de nuevo la glucosa terminal para que de nuevo
la calnexina la reconozca como mal plegada y la una para un nuevo intento. Este ciclo
sigue hasta que una manosidasa presente elimine con el paso de los ciclos una manosa.
En este momento será exportada al citosol y destinada al proteasoma para su
destrucción.

Sin embargo en algunas ocasiones este mecanismo más que beneficioso puede ser
problemático y es lo que ocurre con la fibrosis quística.

Es una de las enfermedades con mayor incidencia en la población. Esta enfermedad

provoca un deterioro en los conductos del sistema digestivo y respiratorio
principalmente, lo que provoca serios problemas a quien la padece.

La base molecular de la enfermedad reside en un gen defectuoso llamado CF que

codifica para una proteína transmembrana CFTR que tiene 12 hélices transmembrana y
está relacionada estructuralmente con los transportadores ABC.
Es un canal iónico específico para iones cloro defectuoso que se encuentran en las
células espiteliales que recubren las vías respiratorias o las células que constituyen las
glándulas exocrinas, también se encuentran en otros conductos como los pancreáticos,
etc. Sin entrar en más detalles acerca de la enfermedad la mutación realmente no afecta
al funcionamiento de la proteína, podría funcionar, pero el control de calidad de
proteínas no le permite alcanzar la membrana plasmática, por tanto la enfermedad no es
resultado de una mutación que inactiva la proteína sino de que la proteína es descartada
y degradada por la existencia de una mutación aunque sigue siendo funcional, en este
caso la sensibilidad del control de plegamiento produce la enfermedad.

La fibrosis quística (abreviatura FQ) es una enfermedad genética de herencia

autosómica recesiva que afecta principalmente a los pulmones, y en menor medida al
páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco espeso y pegajoso en
estas zonas. Es uno de los tipos de enfermedad pulmonar crónica más común en niños y
adultos jóvenes, y es un trastorno potencialmente mortal; los pacientes suelen fallecer
por infecciones pulmonares debido a Pseudomonas o Staphylococcus.

Es producida por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de la

conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína interviene
en el paso del ion cloro a través de las membranas celulares y su deficiencia altera la
producción de sudor, jugos gástricos y moco. La enfermedad se desarrolla cuando
ninguno de los dos alelos es funcional.[1] Se han descrito más de 1500 mutaciones para
esta enfermedad, la mayoría de ellas son pequeñas deleciones o mutaciones puntuales;
menos de un 1 % se deben a mutaciones en el promotor o a reorganizaciones
cromosómicas.

La FQ afecta a múltiples órganos y sistemas, originando secreciones anómalas y espesas

de las glándulas exocrinas. La principal causa de morbilidad y mortalidad es la
afectación pulmonar, causante del 95 % de los fallecimientos, sobre todo por
infecciones repetidas originadas por obstrucción bronquial debida a la secreción de
mucosidad muy espesa. Otros órganos afectados son el páncreas y en los varones el
testículo.[2][3] [4]

Es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucásica, con una
incidencia en dicha población de aproximadamente 1/5000 nacidos vivos. Se calcula
que una de cada 25 personas de ascendencia europea, es portadora de un alelo no
funcional.

El nombre fibrosis quística hace referencia a los procesos característicos de

cicatrización (fibrosis) y formación de quistes dentro del páncreas, reconocidos por
primera vez en 1930. También recibe la denominación mucoviscidosis (del lat. muccus,
"moco", y viscōsus, "pegajoso").

Los enfermos presentan una alta concentración de sal (NaCl) en el sudor, lo que permite
llegar al diagnóstico mediante su análisis, realizando el test del sudor. También
mediante pruebas genéticas prenatales, natales a través de gibson y cooke.

La proteína sintetizada a partir del gen CFTR se une a la membrana externa de las
células en las glándulas sudoríparas, Pulmón, Páncreas, y otros órganos afectados. La
proteína atraviesa esta membrana y actúa como un canal iónico conectando la parte
interna de la célula (citoplasma) con el fluido extracelular. Este canal es mayormente
responsable de controlar el paso de cloruro hacia (y desde) el medio interno. Cuando la
proteína CFTR no funciona correctamente, este movimiento se ve restringido,
reteniéndose cloruro en el espacio extracelular. Debido a que el cloruro tiene carga
eléctrica negativa, los iones con carga positiva tampoco podrán cruzar la membrana
citoplasmática, a causa de la atracción eléctrostática ejercida por los iones cloruro. El
sodio es el más común entre los iones presentes fuera de la célula, y la combinación de
sodio y cloruro da lugar al cloruro de sodio, el cual se pierde en grandes cantidades en el
sudor de los individuos con FQ. Esta pérdida de sal constituye el argumento básico para
explicar la utilidad diagnóstica del test del sudor.[8]

El mecanismo por el cual esta disfunción celular produce las manifestaciones clínicas
antes descritas no se conoce con exactitud. Una de las teorías que intenta explicarlo,
sugiere que la falla de la proteína CFTR para transportar el cloruro, determina la
acumulación de abundante moco en los pulmones, creando un medio propicio (rico en
nutrientes) para las bacterias, que logran así eludir al sistema inmunitario. También se
postula que esta anomalía en la proteína CFTR induce un aumento paradójico en la
captura de sodio y cloruro, lo que estimula la reabsorción de agua, y resulta en la
formación de la mucosidad deshidratada y espesa. Otras teorías se enfocan en el
fenómeno del movimiento de cloruro hacia el exterior de la célula, que también provoca
desecamiento del moco y de las secreciones pancreáticas y biliares. En general, estas
hipótesis coinciden en atribuir los mayores trastornos a la obstrucción de los conductos
más delgados por las secreciones espesas y glutinosas en los distintos órganos
afectados. Esta situación condiciona la infección crónica y promueve la remodelación
estructural del pulmón, además de producir daño pancreático (mediado por las enzimas
digestivas aglomeradas), y obstrucción de los intestinos por grandes bolos fecales.[8]

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva. En su forma más común, una mutación
de un aminoácido (falta una fenilalanina en la posición 508) conduce a un fallo del
transporte celular y localización en la membrana celular de la proteína CFTR. Se han
descrito más de 1800 mutaciones,[31] siendo la mayoría de ellas pequeñas deleciones,
aunque con diferentes efectos, como cambios en el marco de lectura, cambios de
aminoácidos, terminación prematura de la proteína o alteraciones en el splicing.

El gen CFTR está localizado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición 7q31.2,
ocupando 180 000 pares de bases: más precisamente, desde el par 116 907 252 al
117 095 950 del cromosoma. Es un gen de gran tamaño, que posee 250 kb y que incluye
27 exones. Fue localizado y secuenciado por mapeo genético.

Este gen codifica la síntesis de un canal iónico de 1480 aminoácidos, una proteína que
transporta iones cloruro a través de las células epiteliales, y que controla la regulación
de otros transportadores. En las personas con fibrosis quística, esta proteína está ausente
o bien se encuentra en proporciones sensiblemente menores a las habituales.

La penetrancia de la enfermedad es variable según el alelo, y a su vez, la expresión del

alelo depende del entorno y del genoma de la persona afectada.

Biología molecularEditar

Proteína CFTR - estructura molecular de la proteína

Son diversos los mecanismos por los cuales estas mutaciones causan problemas en la
proteína CFTR. En particular, la mutación ΔF508, genera una proteína que no se pliega
de manera normal y acaba siendo degradada por la célula. Varias mutaciones comunes
en la población askenazí dan lugar a la síntesis de proteínas demasiado cortas, a causa
de una conclusión anticipada de su producción. Otras mutaciones menos frecuentes
originan proteínas que no utilizan la energía como es debido, no permiten que el cloruro
cruce la membrana apropiadamente, o son degradadas a una tasa más rápida que la
normal. La deficiencia en el transporte de cloro hace que las células no expulsen agua al
exterior y por lo tanto el moco sea más espeso. Ciertas mutaciones pueden conducir
también a una merma en la producción de copias de la proteína CFTR.[8]
Estructuralmente, el gen CFTR pertenece a la denominada superfamilia de
transportadores ABC (acrónimo para el inglés ATP Binding casete, "casete de unión a
ATP").[8] La estructura terciaria de la proteína codificada por este gen, consta de dos
dominios capaces de hidrolizar adenosín trifosfato, lo que permite a la proteína utilizar
energía en la forma de ATP. Asimismo, otro par de dominios, cada uno constituido por
seis hélices alfa, posibilita el paso de la proteína a través de la membrana celular. La
activación se concreta por reacción de fosforilación en un sitio de unión regulador,
sobre todo mediante la proteína quinasa A (PKA, EC 2.7.11.11—antes denominada
cAPK o proteína quinasa dependiente del adenosín monofosfato cíclico).[8] El carboxilo
terminal (C-) de la proteína está unido al citoesqueleto por interacción con dominios
proteicos PDZ.[32]

DiagnósticoEditar
Diagnóstico tradicional (métodos no moleculares)Editar

Existen una serie de pruebas que se vienen realizando de forma común para determinar
las anomalías de los metabolitos relacionados con la fibrosis quística (especialmente el
cloro). Entre ellas se encuentran:

 Prueba de electrolitos en el sudor: se administra pilocarpina mediante

iontoforesis para estimular la producción de sudor y se mide en este la
concentración de sal.
 Prueba de la diferencia de potencial eléctrico nasal.
 Prueba del tripsinógeno inmunoreactivo: es una prueba que se realiza sobre la
sangre y que mide la concentración de una enzima pancreática.

Diagnóstico molecularEditar

El Diagnóstico Molecular de la enfermedad es complejo, ya que en noviembre de 2010

nos encontramos con 1824 mutaciones descritas[31] y la mayoría son puntuales o
pequeñas deleciones. Estas mutaciones se agrupan en función del efecto que tienen
sobre el gen y sobre el fenotipo de la enfermedad. Además de la variabilidad de las
mutaciones en sí mismas, las distintas poblaciones tienen frecuencias diferentes para las
mismas, por lo que los estudios y test diagnósticos deben gestionarse considerando este
aspecto. No obstante, la más común en la mayoría de las poblaciones es la deleción
508F.

Hay que tener en cuenta que la distribución de alelos varía mucho en cada población,
por lo que hay que adaptar los tests para detectar aquellas variantes más comunes en la
población que se esté estudiando.

Actualmente a los niños nada más nacer se les hace un diagnóstico genético mediante
secuenciación del gen CFTR para saber si tienen la enfermedad, ya que es una
enfermedad tratable. Cuando antes comienza el tratamiento, mayor calidad de vida y
mayor longevidad.

 Diagnóstico molecular indirecto: básicamente realizado a través de análisis de

ligamiento. Se lleva a cabo mediante:
 RFLP: método antiguo basado en restricción actualmente en desuso.
 Marcadores microsatélites: es el método seguido actualmente. Los estudios solo
son válidos dentro del mismo árbol familiar.
 Marcadores SNP: serán los usados en un futuro próximo, pues tienen la ventaja
de que los resultados obtenidos son aplicables entre personas no emparentadas.
 Diagnóstico molecular directo: podríamos secuenciar el gen CFTR, pero lo que
está a la orden del día es la detección de las mutaciones, que básicamente se
realiza a partir de dos estrategias:
o Rastreo de mutaciones: técnicas de detección de mutaciones, pero sin
identificación de la mutación. Algunas de las más usadas en este proceso
son la electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización, así como
algunas variantes de PCR. Un ejemplo de esto es la detección de la
mutación ΔF508. Esta detección se realiza gracias a una enzima de
restricción que corta al alelo sano que no presenta la detección
mencionada, lo que permite que el producto de PCR tras la amplificación
sea menor en el alelo sano que en el que presenta la mutación, viéndose
así la diferencia.