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Tema 3: Neurotransmisores y drogadicción

La mayoría de los fármacos que afectan al SN lo hacen modificación la transmisión sináptica se clasifican en
dos tipos:
1. Antagonistas: bloquean o inhiben los efectos postsinápticos
2. Agonistas: los que facilitan los efectos

Las etapas de la síntesis de NT están controladas por enzimas. Por tanto, si un fármaco inactiva una de
estas enzimas se inhibirá la producción del NT.
Los NT se almacenan en vesículas sinápticas que se transportan a la membrana presináptica donde se
liberara. Las moléculas transportadoras se localizan en las membranas de las vesículas sinápticas y su
acción consiste en el bombeo activo de las moléculas transmisoras a través de las membranas, rellenando
así las vesículas. Algunas de las moléculas transportadoras pueden ser bloqueadas por fármacos y a la
inactivan, actuando de forma antagonista. Otro previenen la liberación de NT desde el terminal sináptico y
desactivan las proteínas que originan las vesículas ancladas a la membrana y con ello viertan su contenido
al espacio sináptico. Otros fármacos tienen efecto agonistas al unirse a las proteínas y activar el proceso de
liberación.

Efectos sobre los receptores


El lugar de acción de los fármacos son los receptores, tanto presinápticos como postsinápticos. Dentro de
estos últimos, cuando el fármaco es unido al receptor este podrá actuar como agonista o antagonista:
- Agonista directo: el fármaco se uno al mismo lugar que el NT produciendo potenciales
postsinápticos
- Antagonista directo (bloqueantes de receptores): se unen al receptor pero no abren el canal iónico
- Agonista indirecto: cuando el fármaco se une a un lugar alternativo (unión no competitiva, ya que
no compite con el NT el lugar de unión) y facilita la apertura del canal iónico
- Antagonista indirecto: similar al anterior, pero previene la apertura del canal iónico

Las membranas presinápticas de algunas neuronas tienen Autorreceptores, los fármacos que activan estos
Autorreceptores actúan como antagonistas ya que disminuye la cantidad de NT que se libera. Los que
bloquean a los autorreceptores presinápticos tienen el efecto contrario, incrementan la liberación del NT
actuando como agonista

Algunos terminales forman sinapsis axoaxónicas, la activación del primer terminal origina la inhibición o
activación presináptica del segundo. Este segundo terminal contiene heterorreceptores que son sensibles
al NT liberado por el primero. Por tanto habrá fármacos que bloquen o faciliten estos procesos
dependiendo de su capacidad de bloquean o activas a estos heterorreceptores.

Resumen de las distintas vías donde actúan los fármacos


AGO= agonista ANT=antagonista NT=neurotransmisor
1. AGO. El fármaco sirve de precursor (L-DOPA – DA)
2. ANT. El fármaco inactiva una enzima sintética, inhibe la síntesis del NT
3. ANT. El fármaco impide el almacenamiento del NT en las vesículas
4. AGO. El fármaco estimula la liberación del NT (veneno de araña viuda negra – Ach)
5. ANT. El fármaco inhibe la liberación del NT (toxina botulínica – Ach)
6. AGO. El fármaco estimula los receptores postsinápticos (nicotina, muscarina – Ach)
7. ANT. El fármaco bloquea los receptores postsinápticos (curare, atropina – Ach)
8. ANT. El fármaco estimula a los autorreceptores, inhibe la síntesis/liberación de NT
9. AGO. El fármaco bloquea los autorreceptores, aumenta la síntesis /liberación del NT
10. AGO. El fármaco bloquea la recaptación (cocaína-DA)
11. AGO. El fármaco inactiva la acetilcolinerasa.
Hay dos procesos en la finalización del potencial postsináptico: recaptación o degradación enzimática. Hay
fármacos que puede interferir en cada uno de estos procesos, las moléculas del fármaco se pueden unir a
las moléculas transportadoras responsables de la recaptación, bloqueando el proceso. O también pueden
unirse a le enzima que degrada el NT y evitar la acción de la enzima. Ambos tipos prolongarían la presencia
de NT en el espacio sináptico por tanto su actuación es agonista.

NEUROTRANSMISORES
La mayor parte de la comunicación sináptica se logra a través de dos NT:
1. Uno con efecto excitatorio: glutamato (todas las neuronas sensoriales excepto las del dolor,
transmiten info a través de los axones cuyos terminales liberan glutamato)
2. Otro con efecto inhibitorio: GABA (otro es la glicina que se encuentra en la medula espinal)
La mayoría de la actividad de los circuitos locales de neuronas implica el equilibrio entre los efectos
excitatorios e inhibitorios.

Los otro NT tienen más efectos moduladores que efectos de transmisión de info como el GABA o
glutamato, más bien tiende a activar o inhibir circuitos enteros de neuronas involucradas en funciones
cerebrales determinadas.

Acetilcolina
Es el principal NT generado por el SNC, fue el
primero en descubrirse. Todos los movimientos
musculares se logran por la liberación de Ach,
también se encuentran en el SNP del sistema
autónomo y en los ganglios. Las neuronas
colinérgicas están ampliamente distribuidas por
los encéfalos, tres sistemas han recibido más
atención, los que se originan:
- Región dorosolateral: responsables de
muchas características del sueño REM.
- Posencéfalo basal: implicadas en la
activación de la corteza cerebral, el
aprendizaje sobre todo el perceptual
- Septum medial: controlan ritmos
electrofisiológicos del hipocampo y
modulan sus funciones, como la formación
de tipos de memoria.

Está compuesta por dos componentes: colina y el acetato. Son unidos por la ayuda de una coenzima A

Dos compuestos afectan a la liberación de Ach:


- Toxina botulínica: previene la liberación de Ach. ANT. Produce parálisis = curare
- Veneno de la viuda negra: estimula la secreción de Ach. AGO. Este es menos toxico que el anterior

La acetilcolina se degrada por una enzima la acetilcolinerasa AchE que está presente en la membrana
postsináptica. La degradación produce colina y acetato, la colina retorna a los botones terminales por
recaptación y allí es de nuevo convertida en Ach.
Los compuestos que desactivan esta enzima se utilizan para diversos propósitos, como en la miastenia
gravis, donde el sistema inmunológico de la persona se vuelve en contra de los receptores colinérgicos la
persona se vuelve más frágil a medida que los músculos se vuelven menos sensibles al NT. Si se le
administrar al paciente un inhibidor de AchE como el neostigmina la persona recupera fuerza, ya que la
Ach que es liberado tiene un efecto más prolongado para los receptores.
La recaptación de la colina puede ser bloqueada por el hemicolinio, el resultado es la disminución de
producción de Ach por tanto es un ANT.

Existen dos tipos de receptores de la Ach, uno inotrópico y otro metabotrópico


Receptor Ach Inotrópico Metabotrópico
Estimulado por Nicotina Muscarina
Boqueado por Curare Atropina
Por tanto estos receptores se denominan receptores nicotínicos y muscarínicos respectivamente. Donde
estos últimos con más lentos y prolongados.

Monoaminas (NA, DA, Adr y 5HT)


Las tres primeras pertenecen al grupo de catecolaminas. Las monoaminas se producen por varios sistemas
de neuronas en el encéfalo.
La producción de catecolaminas está regulada por una enzima MAO, destruye las cantidades excesivas de
NT.
- El deprenil: destruye la MAO-B, y previene la destrucción de la DA y libera más DA. Es un AGO
- Clorprimacina (EZQ): bloquea los receptores D2
- Clozapina: bloquean los receptores D4

DOPAMINA Su precursor es la tirosina que obtenemos de la dieta. La tirosina recibe un grupo


hidroxilo y se convierte en L-DOPA y esta se convierte en DA y finalmente otra enzima
convierte esta en Na

Tirosina L-DOPA NA DA

Las tres vías más importantes donde se origina están en el mesencéfalo:


- Sustancia negra: se encuentra el sistema nigroestriatal y proyecta sus axones al
neoestriado (caudado y putamen, en los GB) implicados en el control del
movimiento
- Área tegmental ventral (sistema mesolimbico): proyectan sus axones al sistema
límbico (amígdala e hipocampo), el nucleo acummbens desarrollando un papel
en los efectos de los reforzadores.
- Área tegmental ventral (sistema mesocortical): sus axones proyectan a la
corteza prefrontal, tiene efecto excitatorio y afecta a las funciones como la
formación de la MCP, planificación y estrategias de solución problemas.

La degeneración de las neuronas DA que conectan la sustancia negra con el nucleo


caudado causa la enfermedad del Parkinson. A estas personas se le administra L-Dopa
precursor de la DA por tanto es un AGO.
Otro compuesto es el AMPT que inactiva la tirosina que convierte a L-DOPA, entonces
funciona como un ANT. El fármaco Reserpina evita el almacenaje de monoaminas en
las vesículas bloqueando su transportación, por tanto es un ANT.

Hay varios compuestos que inhiben la recaptación de la Da funcionando como AGO:


anfetamina, cocaína y Metilfenidato. La anfetamina cusa la liberación de DA y Na y la
cocaína y metilfenidato simplemente bloquean su recaptación.

Tiene 4 tipos de receptores, TODOS ellos metabotropicos: D1, D2, D3 y D4.


NORADRENALINA La NA es formada a través de la acción de una enzima que convierte la DA en NA. El
(norepinefrina) compuesto ácido fusárico inhibe la actividad de esta enzima y bloque la producción de
NA. El exceso de NA en el botón terminal es destruido por MAO A (el fármaco
moclobemida bloquea esta enzima, por tanto es una AGO).

Sus vías comienzan en el locus


coeruleus (localizado en la
protuberancia dorsal).
El principal efecto de la
activación de estas neuronas es
un aumento de vigilia-atención.

Sus receptores se denominan


adrenérgicos , ya que son
sensibles tanto a la adrenalina
como a la NA se encuentran en el SNC y son: α1 α2 β1 β2
También hay otro receptor β3 que se en fuera del SNC.
Todos los autorreceptores del encéfalo son α2, y en particular estas están implicadas
en la conducta sexual y el control del apetito
TODOS los receptores adrenérgicos son metabotropicos

La clonidina estimula los autorreceptores α2 y por ellos son ANT

ADRENALINA Es también una hormona producida por la glándula suprarrenal


(epinefrina)

SEROTONINA Su precursor es el triptófano sus cuerpos se encuentra en nueve conglomerados la


mayoría localizados en los núcleos de rafe del mesencéfalo, protuberancia y bulbo
raquídeo. Los más importante se encuentran en el nucleo de rafe dorsal y medial,
estos proyectan hacia la corteza cerebral. Que son el sistema D y sistema M
respectivamente.

TODOS sus receptores son metabotropicos excepto el 5HT3 que es inotrópico.

FLuoxetina (Prozac), inhibe la recaptación de 5HT por tanto es un AGO. Usado para la
depresión, ansiedad y TOC
Fenfluramina, causa liberación de 5HT así como inhibe su recaptación, usado como
supresor del apetito en obesidad.

Drogas como LSD o MDMA son agonistas directos de la 5HT

Interviene en la regulación del estado de ánimo, en el control de la ingesta de


alimentos, del sueño y del nivel de activación y en la regulación del dolor.
Aminoácidos
Algunas células segregan aminoácidos simples como NT. Los más importantes son:

Glutamato Principal NT excitador del encéfalo y medula espinal. Cuando el glutamato se liga al lugar de
unión, produce potenciales excitatorios postsinápticos.
4 tipos de receptores:
- Tres de ellos son inotrópico: NMDA, AMPA y cainato
- Uno metabotrópico: glutamatergico
De ellos el más común es el AMPA

El AP5 es un fármaco que bloquea el lugar de unión del glutamato y el receptos NMDA
El PCP (fenciclidina) fármaco que se une al receptor NMDA y actúa como agonista indirecto
GABA Es un NT inhibitorio distribuido por el encéfalo y medula espinal.
2 tipos de receptores:
- GABA a: es inotrópico
- GABA b: es metabotrópico

Muscimol, es un agonista directo


Las BZD se una al receptor GABA a (diacepam o clordiacepóxido)
También se unen los barbitúricos, drogas que se unen al lugar de unión esteroide, por tanto
estos últimos son agonistas directos.
La bicuculina, bloquea este lugar de unión del GABA a funcionando como antagonista
directo.
La picrotoxina tienen efectos opuestos a las BZD y barbitúricos, inhibe la actividad del
receptor GABA a, funcionando como antagonista indirecto

Glicina Es un NT inhibitorio de la medula espinal y zonas inferiores (no en el encéfalo)

Otros aminoácidos que son liberados son los péptidos, son destruidos por enzimas, no existe un
mecanismo de recaptación y reciclaje de péptidos. Aunque la mayor parte de los péptidos actúen como
neuromoduladores, algunos actúan como NT. Una de las familias de péptidos mejor conocidas con los
opioides endógenos (≠opiáceo se refiere a fármacos, a exógeno). Unos neurocientíficos descubrieron los
ligando naturales de estos receptores de opiáceos los cuales llamaron encefalinas. Ahora se sabe que las
encefalinas son miembros de los opioides endógenos.
Hasta ahora solo dos tipos de fármacos afectan a la comunicación neuronal como los opioides. La heroína y
percodam, han sido usados como analgésicos.
También han sido desarrollados varios bloqueantes de los receptores opioides como la naloxona, se utiliza
en clínica para revertir la intoxicación de opiáceos.

Lípidos
Varias sustancias derivadas de los lípidos pueden funcionar para transmitir mensajes intra e entre células.
Están los canabinoides, que son ligando naturales para los receptores que son responsables de los efectos
fisiológicos del ingrediente activo de la marihuana (THC). La anandamida es primer canabinoide endógeno
descubierto.

Nucleósidos
Es un compuesto que cosiste en una molécula de azúcar unida con una base de purina o pirimidina, uno d
estos compuestos la adenosina, funciona como un neuromodulador en el encéfalo. Ya que los receptores
de la adenosina suprimen la actividad neural, la adenosina y otros agonistas de los receptores para la
adenosina tienen generalmente efectos inhibitorios del comportamiento.

Gases solubles
Recientemente los investigadores san descubierto que las neuronas utilizan al menos dos gases para
comunicarse entre ellos.
- Monóxido de nitrógeno (NO): este ha recibido mayor atención
- Monóxido de carbono

DROGADICCION
Dependencia física: estado adaptativo que se manifiesta por intensas alteraciones físicas cuando se
suspende la administración de una droga.

Dependencia psíquica: estado en el que una droga produce satisfacción y una motivación psíquica que
requiere la administración periódica de la droga.

Tolerancia: disminución de la sensibilidad a la droga como consecuencia del consumo continuado

Ansia (craving): deseo intenso de tomar la droga, cuando una persona con historia de drogadicción ve EE o
piensa en ellos.

Las drogas desencadenan la liberación de DA en el n. acummbens, unas aumentan su liberación otras


inhiben su recaptación. Parece ser una condición necesaria pero no suficiente para que tenga lugar el
refuerzo positivo. Si se evita la liberación de Da en el n. acummbens dañando las neuronas mesolimbicas la
mayoría de las drogas adictivas pierden sus efectos reforzantes.

Las drogas con el potencial de abuso más fuerte son aquellas que producen los efectos más rápidos, como
la heroína, cocaína y nicotina.

DROGA ACTUACIÓN
Opiáceos Opiáceo que más se consume: heroína

-Los receptores de la sust. Gris periacueductal son los responsables de la analgesia


-La inyección de una opiáceo en el ATV activa las neuronas DA y disminuyen GABA
-Los opioides no necesitan la liberación de DA por las neuronas del sistema
mesolimbico para reforzar la conducta como otras drogas (pág. 646)
-Naloxona, es un fármaco que bloquea los receptores opioides, antagoniza los
efectos reforzantes y sedantes de los opiáceos
Cocaína Agonista DA, bloquea su recaptación

Anfetamina Agonista DA también inhibe su recaptación pero su efecto más importante es la


liberación de DA

El consumo prolongado de cocaína y anfetamina NO produce tolerancia e incluso es


probable que produzca sensibilización a los efectos de la droga. Aunque la
abstinencia tras consumo no causa síntomas físico, causa sentimientos
desagradables como disforia, disminución de placer… y también causa una caída
drástica de DA en el n. acummbens. Esto puede ser causado por la dinorfina que
tiene un efecto inhibidor en la liberación de DA e interviene los efectos de la cocaína.

Nicotina Estimula los receptores colinérgicos de Ach


Aumenta la actividad de las neuronas DA del sistema mesolimbico y libera DA en el
n. acummbens

Alcohol Dos ejes de acción (produce sedación)


Barbitúricos - Agonista indirecto de los receptores GABA a
- Antagonista indirecto de los receptores NMDA
El alcohol produce una euforia moderada y tienen un efecto ansiolítico. También
suprime el efecto inhibidor que el control social ejerce sobre la conducta

-al igual que el alcohol, los antagonistas NMDA como el PCP, la ketamina, causan
liberación de DA en el n. acummbens.
-El NMDA juega un papel importante en el aprendizaje. Por tanto el alcohol al ser un
antagonista del NMDA afecta a la potenciación a largo plazo de las neuronas del
hipocampo. Esto explica los efectos nocivos del alcohol sobre la memoria y otras
funciones cognitivas.
-Los barbitúricos tienen efectos similares al alcohol, ambos actúan como agonistas
indirectos del receptor GABA a, pero sus lugares de unión son diferentes
-Los efectos reforzantes del alcohol se debe por su capacidad de liberar opioides
endógenos. Los bloqueantes de estos opioides como la naloxona o naltrexona
bloquean los efectos reforzantes del alcohol. Por tanto la naltrexona se ha
convertido en un fármaco auxiliar útil en el tratamiento del alcoholismo.
Cannabis Efecto estimulante de las neuronas DA en el n. acummbens

Principio activo de la marihuana es THC, el lugar de acción del receptor endógeno


canabinoide en el encéfalo: receptor CB1
La administración de un compuesto que bloquea los receptores CB1 elimina el
subidón producido por la mariguana