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un adecuado control de sus glicemias, principalmente por un conocimiento insuficiente del cuerpo
médico acerca de los mecanismos fisiopatológicos que la provocan y por la falta de un adecuado
arsenal farmacológico que permita actuar sobre todos ellos. Además esto se debe también en parte,
a que se considera que la DM2 es una enfermedad “suave”, no tan seria como la diabetes mellitus
tipo 1 (DM1), ignorando que la DM2 puede tener complicaciones mucho más graves que la DM1
principalmente por su asociación con múltiples factores de riesgo cardiovascular y acelerada
ateroesclerosis, lo que la hace ser una enfermedad metabólica y vascular.
La resistencia a la insulina es una de las más precoces e importantes causas de hiperglicemia y otras
anormalidades metabólicas en la DM2. La hiperglicemia en la DM2 frecuentemente coexiste con otras
severas anomalías metabólicas, tales como obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y un estado
procoagulante, todos los cuales requieren de un diagnóstico precoz y un tratamiento agresivo. Esta
situación complica aún más el adecuado manejo terapéutico de la DM2, pues éste debe contemplar
además de la regulación de sus glicemias, el control de todos los factores de riesgo cardiovascular
asociados, y por ende aumenta más el fracaso terapéutico en estos pacientes.
Actualmente se habla del octeto fisiopatológico en la génesis de la DM2, ya que son 8 los
mecanismos fisiopatológicos que en la actualidad se conoce están involucrados:
Con fines pedagógicos, podemos considerar a 4 de estos mecanismos como básicos en la génesis
de la DM2, sobre los cuales podemos actuar con fármacos que se comercializan en la actualidad:
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1. Resistencia insulínica periférica, principalmente en el músculo esquelético pero también en
el hígado y en el tejido adiposo.
2. Excesiva producción de glucosa hepática.
3. Insuficiente secreción de insulina por el páncreas (no existe diabetes sin insuficiencia
pancreática).
4. Niveles subnormales de insulina.
En USA aproximadamente dos tercios de los adultos con DM2 usan terapia oral durante los primeros
5 años posterior al diagnóstico de la enfermedad, porcentaje que cae a un tercio después de 20 años
de diagnosticada la enfermedad. Una de las explicaciones para esto es la progresión de la
enfermedad, disminuyendo la producción endógena de insulina, expresión de un deterioro progresivo
de la función de la célula beta, existiendo fundamentos de que el temprano control intensivo de la
hiperglicemia, el uso de hipoglicemiantes orales no secretagogos, y el uso de estimulantes de
incretina (que en modelos animales han demostrado inhibir la apoptosis de las células beta y permitir
la regeneración de éstas) enlentecerían el deterioro de la célula beta.
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HIPOGLICEMIANTES ORALES
Dada la importancia que tiene el que los fármacos secretagogos sean capaces de provocar
hipoglicemias importantes (limitante de gran importancia en el logro de hemoglobina glicosilada más
cercana a la normalidad), es que suele clasificarse a los hipoglicemiantes orales en: Secretagogos y
No secretagogos, existiendo un tercer grupo que lo conforman los estimulantes de incretina, que si
bien estimulan la secreción de insulina, esta secreción es glucosa dependiente, lo que significa que
se activa solo ante niveles de glicemia elevada, por lo que no generan hipoglicemias de importancia.
Dentro de estos grupos analizaremos los aspectos más importantes a considerar en cada uno de los
hipoglicemiantes orales:
1. Como funciona: mecanismo fisiopatológico sobre el cual actúa y efecto que produce.
2. Reducción de HbA1c esperada: que nos permite estimar de forma aproximada la disminución
a obtener en la Hba1c (debemos si considerar que ésta dependerá de la HbA1c basal,
esperándose mayor disminución mientras más elevado sea el valor basal de HbA1c. En este
contexto, cabe destacar que ante una HbA1c basal superior a 8,5%, se recomienda la
insulinización precoz transitoria, intentando posteriormente el uso de hipoglicemiantes orales
(solo una vez que hayamos actuado efectivamente sobre la glucotoxicidad con insulina).
3. Eventos adversos: importante aspecto a considerar en cualquier fármaco y que puede
limitarnos su uso.
4. Efectos sobre el peso: Dada la gran importancia que tiene el intentar conseguir y mantener un
peso normal en el paciente con DM2.
5. Efectos cardiovasculares: Por la importancia vital de la enfermedad macrovascular en el
paciente diabético. La Federación de Drogas Americana (FDA), obliga desde diciembre de
2008 a evaluar el riesgo cardiovascular en todas las nuevas drogas para tratamiento de la
DM2.
6. Dosis máxima y fraccionamiento (número de dosis diaria, relacionado con la adhesión al
tratamiento.
7. Relación riesgo / beneficio en el corto y largo plazo (largo plazo no evaluable en nuevas
drogas).
8. Costo (que también debe evaluarse a la luz de la relación costo / beneficio).
Considerando todos los aspectos ya expuestos, revisaremos la actual terapia para el manejo de la
hiperglicemia de la DM2:
1. NO SECRETAGOGOS:
• BIGUANIDAS: METFORMINA (®: GLUCOPHAGE – GLAFORNIL – GLIFORTEX –
HIPOGLUCIN – GLICENEX – FINTAXIM – OXEMET – DIAGLITAB – GLIDANIL –
NIVALIN).
• TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS: PIOGLITAZONA (®: ACTOS - TIAZAC) Y
ROSIGLITAZONA (® AVANDIA).
• INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA: ACARBOSA (®GLUCOBAY) Y MIGLITOL
(en chile no se comercializa).
* La metformina y las glitazonas, son también conocidas como sensibilizadores de insulina, pues
mejoran significativamente la sensibilidad periférica a la insulina, mecanismo fisiopatológico que
siempre debe intentar mejorarse en un paciente con DM2.
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2. SECRETAGOGOS
• SULFONILUREAS (SU): DE PRIMERA (TOLBUTAMIDA) Y SEGUNDA GENERACIÓN
(GLIBENCLAMIDA (DAONIL), GLIPIZIDA (MINIDIAB – XIPRINE), GLICLAZIDA
(DIANORMAX), GLIMEPIRIDA (AMARYL- GLEMAZ)).
• MEGLITINIDAS O GLINIDAS: NATEGLINIDA (STARLIX) Y REPAGLINIDA.
(NOVONORM)
3. OTROS:
• ESTIMULANTES DE INCRETINAS: INCRETINO MIMÉTICOS EXENATIDE (BYETTA) -
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV : SITAGLIPTINA (JANUVIA®) Y
VILDAGLIPTINA (GALVUS®).
1. NO SECRETAGOGOS:
1.1. BIGUANIDAS: METFORMINA
DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS MAXIMO. 3000 mg./d., IDEAL NO < 1000 mg/d -
Nº DOSIS 2 – 3 v/d CON LAS COMIDAS POR TOLERANCIA DIGESTIVA
(FORMA LIBERACION PROLONGADA = DOSIS UNICA / CENA).
PRESENTACIONES: 500 – 850 – 1000 mg. LIBERACION PROLONGADA
500 – 750 Y 1000 mg
INICIAR DOSIS BAJA CON AUMENTO GRADUAL (MEJORA
TOLERANCIA)
RIESGO / BENEFICIO EXCELENTE EN CORTO Y LARGO PLAZO
COSTO BAJO
EXCELENTE COSTO / BENEFICIO
(*) CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal (creatinina > 1,5mg/dl hombres / 1,4 mujeres y en > 80 años medir
clearance) - hepatopatía importante – insuficiencia cardiaca – abuso alcohol – cualquier condición de hipoxia tisular. – debe
suspenderse transitoriamente ante cirugía y uso de medios yodados.
Dado todos los beneficios de la droga y considerando el mal resultado de las medidas no
farmacológicas en el corto y largo plazo, todos los algoritmos actuales de manejo de la DM2
consideran su uso desde el momento del diagnóstico en todos los pacientes, salvo contraindicaciones
o intolerancia.
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1.2. TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS
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RIESGO / BENEFICIO BAJO EN CORTO Y LARGO PLAZO
COSTO ALTO
2. SECRETAGOGOS:
2.1. SULFONILUREAS:
NOMBRE GENERICO DOSIS INICIO / PRESENTACION DOSIS MAX. DIARIA FRECUENCIA DE DOSIS
Para el buen uso de las sulfonilureas, resulta muy importante conocer su vida media (que se
relaciona con la prolongación de las hipoglicemias que pueden provocar) y su vía de metabolización y
de eliminación, lo que nos permite elegir ante algún grado de disfunción renal o hepática leve a
moderada. Todas contraindicadas ante insuficiencia renal o hepática grave.
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2.2. MEGLITINIDAS O GLINIDAS:
EFECTOS SOBRE PESO AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA (MENOS
CON NATEGLINIDA)
3. ESTIMULANTES DE INCRETINAS:
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3.2. INHIBIDORES DE LA DPP-4: SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA
DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS SITA: 100 mg/d. DOSIS UNICA. AJUSTAR DOSIS CON VFG < 50 ml/h
VILDA: 50 – 100 MG/D (50 MG/D O 50 MG 2 VECES / D)
COSTO ALTO
Si HbA1c ≥ 7%
Si HbA1c ≥ 7%
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El algoritmo de manejo de la DM2 de la ADA / EASD (American Diabetes Association/ European
Association for the Study of Diabetes), plantea tratar desde el diagnóstico al paciente con intervención
en el estilo de vida (dieta y ejercicio) más metformina, considerando el elevado fracaso que ocurre en
el corto y principalmente en el largo plazo al iniciar el manejo solo con cambios en el estilo de vida, y
eligiendo como droga inicial la metformina, por su importante rol en la mejoría de la insulino
resistencia (fenómeno fisiopatológico de gran relevancia en DM2), la amplia experiencia en su uso, su
efecto al menos neutro sobre el peso, sus beneficios en el riesgo cardiovascular, su uso seguro de no
existir contraindicaciones y su relativo bajo costo. De no lograr objetivo terapéutico, a esta terapia de
cambios en el estilo de vida y metformina se le agregaría otro medicamento que idealmente mejore el
control metabólico con el menor riesgo posible de hipoglicemia, ganancia de peso y reacciones
adversas a medicamento, que no signifique un aumento en el riesgo cardiovascular (idealmente que
signifique un beneficio en este aspecto) y que idealmente sea de bajo costo y fácil dosificación.
Se plantea como objetivo terapéutico una HbA1c ≤ 7 %, pero lo ideal sería lograr cifras de HbA1c
ojalá en rango de normalidad, siempre y cuando utilizáramos fármacos que no produjeran
hipoglicemia (el objetivo de HbA1c debería idealmente ser individual, dependiendo de las
características del paciente y el riesgo de hipoglicemia de los medicamentos a utilizar.). Al momento
de integrar a la terapia fármacos que provocan hipoglicemia, el objetivo terapéutico será una HbA1c ≤
7 %. Este nuevo planteamiento en el manejo terapéutico de la DM2 ha hecho considerar en el
algoritmo el uso de terapias menos validadas, como el añadir a metformina estimulantes de incretinas
y/o Pioglitazona, previo a decidir el agregar medicamentos que puedan provocar hipoglicemia
(insulina, sulfonilureas).
–Cambios en el
–estilo de vida
–+ metformina
–+ Sulfonilurea*
–Cambios en el
–estilo de vida
–+ metformina
–+ Agonistas GLP-1** –+ Insulina basal
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REFERENCIAS:
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B:
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the
Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care January 2008 vol.31 no.1 173-175.
- Cheng JWM, Bhatt SH, Goldman-Levine JD: The Benefits and Risk of Antidiabetic Agents
Used in Patients with Heart Disease. Journal of Pharmacy Practice April 1, 2009 22:179-
193.
- Edelman SV, Henry RR: Oral Agents. Diagnosis and Management of Type 2 Diabetes
Seventh Edition 2007. 8: 81-145.
CASO CLINICO:
Mujer de 59 años, con índice de masa corporal de 29, portadora de Diabetes Mellitus tipo 2
diagnosticada hace 2 años, en tratamiento desde el diagnóstico con cambios en el estilo de vida y
metformina 850 mgrs. con el almuerzo y 850 mgrs. con la cena (con buen cumplimiento de las
indicaciones). Había mantenido cifras de HbA1c entre 6,4 y 6,9%, pero acude a control informando
que sus glicemias capilares han aumentado tanto en ayunas como post prandiales los últimos meses,
y trae una HbA1c del día previo a la visita de 7,8%.
PREGUNTAS:
a. Insulina de modo de lograr una rápida compensación de la paciente evitando que la paciente
aumente más de peso.
b. Una sulfonilurea a dosis baja (glibenclamida), que si bien tiene riesgo de hipoglicemia y
aumento de peso, es de bajo costo y lograría compensarla.
c. Le agregaría acarbosa por su bajo costo, evitar aumento de peso, buena tolerancia y no ser
capaz de provocar hipoglicemias.
d. Le agregaría pioglitazona para evitar el aumento de peso y no correr riesgo de hipoglicemias.
e. Le suspendería la metformina pues ya no está siendo efectiva, y la cambiaría por pioglitazona
o por una sulfonilurea a dosis baja ajustando posteriormente la dosis según las glicemias
capilares al autocontrol.
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Fundamentos
a. La insulina logra una rápida compensación metabólica pero no evita el aumento de peso
(provoca aumento de peso).
b. Una sulfonilurea a dosis baja efectivamente ayudará a mejorar la HbA1c y es de bajo
costo.
c. La acarbosa es de alto costo, y si bien puede evitar aumento de peso y no es capaz de
provocar hipoglicemias, tiene mala tolerancia digestiva.
d. Pioglitazona si bien no tiene riesgo de hipoglicemia, provoca aumento de peso.
e. La metformina no debiera suspenderse, sino que debe agregarse un nuevo medicamento a la
terapia (asociación de medicamentos).
2. Esta paciente se vería favorecida con una o más de las siguientes medidas
terapéuticas: (elija la respuesta más adecuada)
Fundamentos
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