Residência Médica em Oncologia Clínica

“Melanoma Adjuvante: Passado e presente.”

São Paulo, 30 de novembro de 2017

Introdução

A Incidência do melanoma cutâneo segue aumentando nos últimos anos, a

despeito das medidas preventivas.
Para doença em estágio inicial a ressecção cirúrgica é o tratamento padrão,
associando-se a excelente prognóstico a longo prazo, com sobrevida em 5 anos de 98% para
doença em estágio I e 90% para doença em estágio II. Entretanto, pacientes com doença em
estágio III, na qual há envolvimento regional ao diagnóstico, tem maior risco de recorrência após
o tratamento cirúrgico e por isso, neste cenário, se faz necessario o uso de estratégias
adjuvantes visando reduzir o risco de recorrência e, consequentemente, de morte por
melanoma1,2.
No presente trabalho apresentaremos as principais estratégias utilizadas para o
tratamento adjuvante do melanoma.
1 Melanoma Adjuvante: Passado

1.1 Interferon (IFN) em dose baixa e intermediária.

Estudos randomizados prospectivos tem mostrado que IFN adjuvante em baixas

dose (3MU/d por 3dias/semana), comparado com observação, não esta associado com melhora
significativa em sobrevida e, com algumas exceções, também não se associa a melhora
significativa de sobrevida livre de progressão.
IFN em doses intermediarias, definida como 5-10 MU/d subcutâneo por 3 a 5
dias/semanas, também foi comparado com observação na adjuvancia para melanoma
ressecado, e assim como na administração do IFN dose baixa, os estudos randomizados
prospectivos não mostraram benefício significativo em sobrevida, e os resultados em sobrevida
livre de recorrência foram inconsistentes nos diversos trabalhos.2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14

Tabela 1 – IFN dose baixa ou intermediária

1.2 Interferon em altas doses

O IFN em altas doses geralmente inclui um mês de administrações IV com 20

MU/m2/dia por 5 dias/semana seguido por 11 meses de IFN em dose intermediária, sucutâneo,
de manutenção (10 MU/m2/dia por 3 dias/semana). Este regime foi avaliado em 5 grandes
estudos prospectivos randomizados, em pacientes com doença completamente ressecada e
com alto risco de recorrência. 15,16,17
Tabela 2 – INF altas doses

O IFN peguilado também foi testado como terapia adjuvante com potencialmente
melhor risco-benfício. O estudo de fase III EORTC 18991 comparou IFN-alfa-2b peguilado com
observação em 1256 pacientes com doença em estágio III. O regime com IFN perguilado incluiu
indução com 6 ug/kg SC por 8 semanas, seguido de manutenção com 3ug/kg SC por semana por
5 anos. O IFN peguilado melhorou a sobrevida livre de recorrência comparado com observação
(SLR em 4 anos de 45,6 vs. 38,9%, P=0,01); Entretanto, não houve diferença significativa em
sobrevida global. Baseado neste estudo, o FDA aprovou, em 2011, o uso desta estratégia no
tratamento adjuvante do melanoma com Linfonodo positivo18.
Após maior tempo de seguimento, entretanto, o efeito em sobrevida livre de
recorrência apresentava apenas significância borderlina (SLR em 7 anos: 39,1% vx. 34,6%; HR
0,87; IC 95%, 0,76-1,00; p=0,055), não havendo diferença significativa em sobrevida livre de
metástase a distância nem em sobrevida global.18
Análise de subgrupo mostrou que pacientes que mais provavelmente se
beneficiaram do IFN peguilado eram aqueles com doença nodal microscópica limitado a 1 LN
ou associado a ulceração da lesão primária.18

1.3 Bioquimioterapia

Para pacientes com doença em estágio III, a bioquimioterapia pode ser uma
estratégia adjuvante apropriada. Essa modalidade terapêutica inclui a utilização de
quimioterapia e imunoterapia, usualmente IFN e/ou Interleucita-2. 19
A Bioquimioterapia adjuvante com cisplatina, vinblastina, dacarbazina, IL2, e IFN foi
comparada com INF em altas doses monoterapia no estudo randomizado de fase III SWOG
S0008. Neste estudos os pacientes elegíveis tinham melanoma cutâneo estágio III, excetuando-
se a penas o estagio IIIA-N1a, considerado o subestágio com menor risco. Após um tempo de
seguimento de 7.2 anos, os pacientes tratados com bioquimioterapia apresentaram melhor
sobrevida livre de recorrência (4 anos vs. 1,9 anos HR:0,75 IC 0,58 – 0,97 p=0,03), mas sem
diferença significativa em Sobrevida global.19

1.4 Ipilimumab em alta dose

Inibidos de chekpoints imunes tem como alvo moléculas envolvidas na ativação de

células T para promoção de respota imune contra o câncer. O ipilimumab é um anticorpo
monoclonal direcionado contra o CTLA-4, que já mostrou melhora significativa em SLP e SG em
pacientes com melanoma metastático, e está aprovado pelo FDA para uso neste cenário desde
2011.20
Baseado na sua eficácia contra o melanoma metasático, foi desenvolvido um
estudo duplo cego, randomizado, fase III, internacional, o EORTC 18071 comparando ipilimumab
em alta dose (10mg/kg) com o placebo em pacientes com melanoma estágio III. Pacientes
elegíveis incluiam estágio IIIA, IIIB e IIIC, sem presença de metástase em trânsito. Este trabalho
demonstrou aumento na sobrevida livre de recorrência (mediana de 26,1 meses vs. 17,1 meses
p=0,013) e na sobrevida global em 5 anos (65,4% vx. 54,4%). Baseado nestes resultados o FDA
aprovou esta droga também para o cenário adjuvante, para o melanoma estágio III submetidos
a ressecção completa e linfadenectomia total. As indicações para o uso do ipilimumab na
adjuvância são praticamente as mesmas dos critérios de inclusão do estudo, mas também inclui
aqueles pacientes com estagio III com metástase em trânsito e aqueles que receberam terapia
sistêmica prévia para melanoma.20,21
O regime aprovado consiste na aplicação de 10mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses,
seguido de 10mg/kg a cada 3 meses por 3 anos. Em contraste, para o tratamento de doença
metástatica a dose recomendada é de 3mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses apenas.20,21
Ipilimumab está associado a uma variedade de eventos adversos imune-
relacionados, e a frequencia e severidade destes achados aumenta com o aumento da dose.

2. Melanoma Adjuvante: Presente

Ipilimumab, um anticorpo monoclonal anti CTLA-4, e nivolumab, um anticorpo IgG4

monoclonal contra PD-1, estão aprovados como monoterapia e terapia combinada em vários
países ao redor do globo para tratamento do melanoma metastático, baseado em resultados de
trabalhos fase III. Em 2015 o FDA aprovou o uso do ipilimumab também no cenário adjuvante,
para melanoma estágio III, baseado nos resultados favoráveis em sobrevida. Entretanto, aos 5
anos, mais da metade dos pacientes tratados com ipilimumab experimentavam recorrência e
mais de um terço deles faleciam.
Deste modo, ainda se fazia necessário o desenvolvimento de estratégias visando
melhorar os desfechos destes pacientes no cenário adjuvante. Os anticorpos anti PD-1 tem
mostrado melhor perfil de segurança e eficácia que o ipilimumab para doença no estágio IV, e
seu uso no tratamento adjuvante também foi explorado, em estudo fase III, randomizado,
mostrando resultados apontadores.
Os inibidores de BRAF e MEK também demonstraram impacto nos desfechos de
pacientes com melanoma metastático (estudos COMBI-d e COMBI-v), e como ainda se fazia
necessário o uso de terapia adjuvante eficaz e segura, seu uso foi testado no cenário adjuvante
em estudo fase III, para pacientes com mutação em BRAF V600E ou V600K, mostrando bons
resultados.

2.1 Estudo Checkmate 238

O Estudo de fase III Chekmate 238, publicado pelo The New England Journal of
Medicine em setembro de 2017, randomizou 906 pacientes, após ressecção completa de
melanoma em estágios IIIB, IIIC ou IV para receber nivolumab 3mg/kg a cada 2 semanas (453
pacientes) ou ipilimumab na dose de 10mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses e depois a cada 12
semanas (453 pacientes). Os pacientes foram tratados por um período de um ano ou até a
recorrência da doença. O Estudo teve como desfecho primário a sobrevida livre de recidiva na
população com intenção de tratar.22
Com um tempo de seguimento mediano de 18 meses, a sobrevida livre de recidiva
em 12 meses foi de 70,5% no grupo do nivolumab e 60,8% no grupo que recebeu ipilimumab
(HR 0,65 IC, 0,51 a 0,83; p<0,001). 22
A toxicidade G3 e G4 relacionadas ao tratamento foram relatadas em 14,4% dos
pacientes no grupo do nivolumab contra 45,9% no grupo do ipilimumab. O tratamento teve de
ser descontinuado devido evento adversos em 9,7% e 42,6% dos pacientes, respectivamente. 2
mortes por toxicidade foram reportadas no segundo grupo. 22
Neste estudo foi possivel perceber que entre pacientes com doença em estágios
IIIB, IIIC ou IV, a terapia adjuvante com nivolumab resultou em melhora significativa da sobrevida
livre de recidiva, quando comparado ao ipilimumab, aos 12 meses. O resultado positivo
favorecendo o primeiro grupo foi demonstrado em todosos subgrupos (sexo, idade, estágio da
doença, doença nodal micro ou macoscopica, ulceração do tumor primário, status BRAF e PD-
L1.22
 Conclui-se, portanto, que terapia adjuvante, na população descrita, com
nivolumab consegue aumentar a sobrevida livre de recidiva com melhor perfil de toxicidade
quando comparado com ipilimumab.22

2.2 Estudo COMBI-AD

Também em setembro de 2017, outro estudo de adjuvância em melanoma foi

publicado pelo NEJM: o COMBI-AD. Neste estudo de fase III, 870 pacientes com melanoma
completamente ressecado e com mutação BRAF V600E ou V600K foram randomizados para
receber dabrafenib oral 150mg duas vezes ao dia + trametinib 2mg uma vez ao dia ou placebo
por 12 meses. O desfecho primário do estudo foi Sobrevida livre de recidiva e os desfechos
secundários incluiam sobrevida global, sobrevida livre de metástase a distância e segurança.23
Com tempo de seguimento mediano de 2,8 anos, a sobrevida livre de recidiva
estimada para 3 anos foi de 58% no grupo que recebeu a terapia combinada comparado com
39% no grupo placebo (HR 0,47 IC 0,39 a 0,58; p<0,001). A sobrevida global estimada em 3 anos
foi de 86% versus 77% favorecendo o uso da terapia combinada (HR 0,57 IC, 0,42 a 0,79;
p=0,0006), mas este nivel de melhora não cruzou o limite da análise interina pré-especificada
de p=0,000019. Taxas de sobrevida livre de metástases também foram maiores no grupo de
terapia combinada, e o perfil de toxicidade foi similar ao observado quando a combinação foi
oferecida para pacientes no cenário metastático.23
Em conclusão, este estudo de fase III avaliando o papel da terapia de inibição BRAF-
MEK no cenário adjuvante para melanoma, demonstrou melhora significativa da sobrevida livre
de recidiva quando comparado com placebo em pacientes com doença em eságio III, com
mutação BRAF V600E ou V600K. Além disso, os pacientes que receberam a terapia combinada
tiveram maiores taxas de resposta e melhor sobrevida livre de metástase com considerável perfil
de segurança. 23
Conclusão

Por definição, a terapia adjuvante é oferecida depois de tratamento cirúrgico

definitivo para remoção de toda a doença detectável, com intuito de reduzir o risco de
recorrência devido a presença de doença oculta.
A primeira terapia aprovada pelo FDA neste cenário foi o Interferon em altas doses
(HDI) por 1 ano, sendo que a indicação para uso desta estratégia se limitava a pacientes com
risco estimado de recorrência >30% (pacientes com linfonodo comprometido pelo melanoma e
doença T3b ou T4 com linfonodo negativo).
A bioquimioterapia, modalidade terapêutica que inclui a utilização de
quimioterapia e imunoterapia, usualmente IFN e/ou Interleucita-2, foi comparada com IFN na
adjuvância e mostrou ganho em sobrevida livre de progressão, sem demonstrar granho em
sobrevida global
A próxima droga a ser aprovada pelo FDA para uso na adjuvância de melanoma em
estágio III foi o ipilimumab, utilizado na dose de 10mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses, seguido
de 10mg/kg a cada 3 meses por 3 anos. Neste estudo foram observados melhores desfechos em
sobrevida livre de recidiva e sobrevida global quando comparado ao placebo.
Mais recentemente, foram publicados os estudos Checkmate 238 e COMBI-AD. O
primeiro conseguiu demonstrar beneficio significativo em sobrevida livre de recidiva (SLR) com
o nivolumab adjuvante quando comparado ao ipilimumab, e o segundo demonstrou beneficio
em SLR com o uso de terapia combinada anti BRAF-MEK versus placebo.
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