I.

ALERGIA

Prima relatare despre o boală alergică a fost descrisă pe o inscripţie funerară din timpul
Egiptului antic care descrie moartea unui faraon (2641 î.e.n.) în urma unei înţepături de viespe.
De atunci şi până în zilele noastre şi mai ales în ultimii ani, alergia a devenit nu numai un
subiect de controverse, ci şi un subiect de tot mai mare actualitate pentru medicii de toate
specialităţile. Manifestarile alegice sunt în plină creştere în lumea întreagă, iar alergia este
astăzi considerată o boală a omului modern.
Statisticile OMS arată că peste 10% din populaţia globului a ajuns să sufere de o formă
clinic manifestă de alergie, sau să fie potenţiali alergici.
Astăzi se ştie că mecanismul alergiei este de natură imunologică, fiind legat de reacţia
antigenanticorp. Imunitatea conferă individului o stare de rezistenţă specifică împotriva
antigenelor şi de regulă ea se instalează fără o reacţie zgomotoasă din partea organismului. Un
nou contact cu antigenul respectiv nu va afecta organismul. Sunt însă cazuri în care un nou
contact cu acelaşi antigen va produce reacţii de intensităţi diferite, uneori violente, chiar letale.
Această reacţie neobişnuită din partea organismului (care în trecut a fost denumită diferit:
hipersensibilitate, şoc anafilactic, anafilaxie, intoleranţă, idiosincrazie, coloidoclazie) este
astăzi cunoscută sub denumirea de alergie.
Alergia este definită ca o reacţie de hipersensibilitate iniţiată printr-un mecanism
imunologic şi anume prin hipersensibilitatea de tip I reaginică, indusă de IgE specifice.
Antigenul reintrodus in organism nu produce o reacţie normală antigen-anticorp, ci un veritabil
conflict antigen-anticorp, iar antigenele care pot provoca o asemenea reacţie au fost denumite
alergene.

Alergenele pot fi:

- alergene complete (de natură proteică)
- alergene incomplete, denumite haptene (de natura cristalină), care devin alergene complete
prin cuplarea lor cu o proteină constitutivă a organismului.

Ca provenienţă alergenii pot fi:

- externi: - periculoşi pentru organism: bacterii, virusuri, fungi
- inofensivi in mod obişnuit: praf, puf, polen, dafnii.
- Interni: (autoalergia, prin blocarea LT).

Căile de pătrundere a alergenilor in organism pot fi multiple:

- respiratorie
- digestivă
- cutanată
- parenteral (injectabil)

Alergenul intrat in organism este depistat şi blocat de anticorpi (Ac).

Ac pot fi: - circulanţi (in sange sau limfă)
- ficşi (depozitaţi pe celulă sau in interiorul celulelor unui ţesut)
Din momentul combinării Ag-Ac, mastocitele şi bazofilele vor elibera o serie de substanţe
conţinute în interiorul lor şi care prin acţiunea lor vor fi responsabile de manifestările alergice.
Aceste substanţe sunt:
- histamina
- bradikinina
- SRS-A
- Prostaglandinele (Pg)
- Serotonina, etc.
Manifestările alergice nu au loc însă numai la atopici (la cei care au dereglări ale IgE). S-a
constatat că şi alte Ig pot determina conflictul Ag-Ac.
Astfel, în cazul - polinozelor intervine IgG şi IgA
- alergiilor microbiene intervine IgM.

Pentru a fi reacţie alergică trebuie să existe:

1. alergenul
2. reacţia Ag-Ac
3. eliberarea mediatorilor care răspund de simptomatologia reacţiei alergice
În afara acestui mecanism nu există alergie ci numai alergoze.

1.1. Clasificarea tipurilor de reactii alergice

Se descriu 4 tipuri principale de reacţii alergice (COOMBS si GELL - 1963):
1. Reacţia de tip I: anafilactică. Este iniţiată de alergen. Ac IgE şi mai rar IgM fixaţi pe
mastocite şi pe bazofile (pe care le sensibilizează), fixează alergenul pătruns în organism. Se
produce reacţia Ag-Ac care va determina mastocitele şi bazofilele să elibereze mediatorii.
Manifestarea alergică are loc acolo unde se produce cuplarea Ag-Ac. În cazul alergiilor nazale
cuplarea are loc în celulele mucoasei nazale. Mediatorii se vor elibera în mucoasa nazală şi vor
acţiona direct asupra ei, producând astfel rinita alergică.
Această reacţie de la nivelul mucoasei nazale se produce instantaneu, odată cu pătrunderea
alergenului, iar manifestările clinice apar foarte rapid. Manifestarea alegică este proporţională
cu cantitatea de mediatori eliberată.
2. Reacţia de tip II: citotoxică, este iniţiată de Ac dirijaţi fie împotriva unui Ag fixat pe o celulă
din organism, fie împotriva unui component antigenic al unei haptene. Reacţia are ca Ag IgG
şi Ig M, iar celulele contra cărora se manifestă sunt hematiile, leucocitele, sau trombocitele,
(incompatibilităţile de grup sanguin, de factor Rh, în purpura alergiilor medicamentoase, în
agranuloza medicamentoasă).
3. Reacţia de tip III: a complexelor Ag-Ac
Alergenul şi Ac reacţionează prin formarea de complexe care se vor precipita fie în jurul, fie
în interiorul vaselor mici sanguine. Aceste complexe activează complementul (Cp), care
lezează pereţii vasculari şi provoacă mici tromboze locale, extravazări perivasculare ce produc
necroze. Este caracteristică pentru boala serului, nefrita alergică.
4. Reacţia de tip IV: hipersensibilitate întârziată, apare când locul Ac: IgE, IgM, IgG este luat
de limfocitele T sensibilizate.
Alergenele specifice în contact de cuplare cu LT vor elibera limfokinele ce vor da naştere
manifestărilor clinice alergice. LT sensibilizat ia locul Ac specific.
Apare în: - infecţii cu treponeme, candida
- dermatita de contact
- autoalergia
- repingerea de transplant

Mecanismul fiziopatologic al reacţiei alergice

Noul concept al alergiei ca boală inflamatorie a fost demonstrat de numeroase studii.
Din punct de vedere histologic, studiile facute de Chevance au arătat că la 5-10 minute de la
contactul mucoasei nazale cu aergenul (polen), se produce diminuarea amplitudinii şi apoi a
ritmului mişcărilor ciliare ale mucoasei nazale , chiar cu oprirea lor completă.
După 10 minute la locul de contact se produce o zonă de edem bulos care va avea în centru
grăunţele de polen. În câteva minute aceată bulă se măreşte şi în final se rupe, cu evacuarea
conţinutului.
După 15 minute şi stratul profund suferă modificări, respectiv apare o distensie edematoasă a
celulelor, dar mai ales a zonei şi elementelor intercelulare. În cele din urmă alegenul se va
dezintegra şi va elimina conţinutul proteic sau glicoproteic.
În mecanismul patogenetic al inflamaţiei alergice sunt implicate:
- elemente celulare: LT şi LB, mastocitele, eozinofilele
- IgE
- mediatorii chimici.

Elemente celulare implicate în mecanismul inflamaţiei alergice.

- Limfocitele
- Limfocitele T (LT)
Limfocitele T CD4 sunt considerate limfocitele „ajutătoare”, helper (Th). Anterior contactului
Ag-Ac, LT sunt considerate „naive”, respectiv Th0.
Sub influenţa unor citokine din mediu, LTh0 se pot dezvolta spre cele două subseturi de LTh:
Th1 şi respectiv Th2 (fig.1). LTh2 derivă din h0, sub influenţa IL-4 şi sunt responsabile de
amorsarea fenomenelor imunologice necesare aparitiei afecţiunilor atopice (astm, rinită).
Activarea LTh2 prin prezentarea alergenilor de către celulele prezentatoare de antigen (APC),
este evenimentul iniţiator al „cascadei inflamaţiei”. Asfel, LTh2 au rol fundamental în
răspunsul alergic. IL-4 şi IL-3 activate de alergen induc sinteza de IgE de către LB.
În ultimii 2 ani a fost identificat un nou substrat de LT, numite LT reglatoare (Treg sa Tr) a
căror ativitate influenţează modalitatea de transformare a LTh către una din subpopulaţiile Th1,
respectiv Th2. (fig. 1)

Figura 1 Subseturile limfocitare Th (paradigma limfocitelor Th1 şi Th2)

- Limfocitele B
Receptorii pentru IgE de la suprafaţa LB au fost numiţi receptori cu afinitate joasă (FceRII) şi
au rol în reglarea sintezei de IgE.
- Mastocitele (M)
Mastocitele sunt celule derivate din precursori celulari de tipul celulei stem (probabil
mononucleare), care se maturizează doar la intrarea în ţesuturi şi se caracterizează prin
numeroase granule conţinute în citoplasmă, bogate în histamină (H). La suprafaţa celulei se
află receptorul pentru factorul celulelor stem (SCF) numit şi c-kit sau receptorul factorului
Steel. Acesta este prezent în perioada în care M se găsesc în sange şi permine identificarea lor.
La nivel tisular, M exprimă receptorul de mare afinitate pentru IgE (FceRI). Cu ajutorul acestui
receptor sunt fixate moleculele de IgE la suprafaţa M.
- Bazofilele (B)
Bazofilele au fost considerate forma circulantă a mastocitelor, dar ele sunt în realitate celule cu
origine diferită. B derivă dintr-un precursor comun cu eozinofilele, din linia mononuclearelor
şi pătrund în circulaţie doar ca celule mature.
Mastocitele şi bazofilele au proprietatea de a lega la suprafaţa lor IgE specifice, prin receptorii
FceRI. Moleculele de IgE de la suprafaţa M şi B fixează „în reţea” alergenul sensibilizat.
Fixarea „în reţea” se realizează prin prinderea alergenului de mai multe IgE vecine. Prin fixarea
alergenului se produce activarea celulară. M şi B se degranulează la acest nou contact cu
alergenul sensibilizant şi eliberează mediatorii chimici.

- Eozinofilele (E)
Eozinofilele sunt caracterizate prin prezenţa a numeroase granule care conţin substanţe
citotoxice:
- proteina bazică majoră (MBP)
- proteina cationică a aozinofilului (ECP)
- neurotoxina derivată din eozinofil (NDE)
- peroxidazele eozinofilului.
O serie de factori chemotactici atrag E spre ţesuturile „atacate” de alergen. Migrarea E se face
şi prin acţiunea CAM, cea mai implicată în alergii fiind molecula de adeziune intercelulară-1
(ICAM- 1). În ţesuturi, E sunt activate şi eliberează mediatorii conţinuti: preformaţi şi de novo
(Pg şi LT).
Proteinele citotoxice produc distrucţii celulare care contribuie la amplificarea inflamaţiei
(inflamaţie de fază tardivă).
- Imunglobulinele E (IgE)
IgE sunt sintetizate de LB sub influenţa IL-4 şi IL-3 secretate de LTh2.
Spre deosebire de alte Ig, IgeE se găseşte în cantităţi mult mai mici în serul persoanelor
sănătoase:
VN=50-200 ng/ml). Concentraţia serică a IgE creşte la pacienţii alergici, dar astfel de creşteri
apar şi in sindromul Wiskott-Aldrich ataxie-teleangenctazie, unele limfoame, mielom multiplu
cu IgE, parazitoze, etc.
IgE se deosebesc de alte Ig prin citofilia sa, adică o mare capacitate de a se fixa pe anumite
celule.
Fixarea se face prin receptori specifici; cu mare afinitate (FceRI) şi de mică (joasă) afinitate
(FceRII)
- FceRI se găsesc pe mastocite şi bazofile
- FceRII se găsesc pe eozinofile, neutrofile, LB.
Studii mai recente au demonstrat existenta unei sinteze locale, la nivelul mucoaselor (ex.
Mucoasa nazală), a IgE specifice, sinteză produsă tot de LB transformate în plasmocite.

- Mediatorii chimici.
Substratul patogenetic al manifestărilor clinice alegice de la nivelul mucoasei nazale este
reprezentat de mediatorii chimici.
Mediatorii eliberaţi de mastocit sunt clasificaţi în:
- mediatori preformaţi (conţinuţi în granule), reprezentaţi de histamină (H), cu timp de acţiune
rapid, precoce (5-30 minute)
- mediatori „de novo” (mediatori nou sintetizaţi”) reprezentaţi de prostaglandine, leucotriene
etc., cu actiune ceva mai tardivă (2-6 ore).

Figura 2 Mediatorii eliberaţi de mastocite

Ambele tipuri de mediatori au proprietăţi inflamatorii puternice
- Histamina (H).
H se formează din histidină, un aminoacid intestinal aparut din degradarea proteinelor. Prin
decarboxilare sub acţiunea unei enzime ea se va transforma în H. Absorbită din intestin în
circuitul sanguin portal, H va fi înmagazinată în mastocite şi bazofile sub formă de granule,
precum şi în unele celule fixe din piele, stomac, intestinul subtire, plămân.
La contactul mastocitului cu alergenul, H se eliberează masiv, aceasta trecând de la forma de
asociere la forma liberă fără ca mastocitul să sufere. Ca urmare va acţiona direct asupra
endoteliului vascular producând o serie de fenomene care au la bază dilatarea capilarelor
(celulele endoteliului vascular se îndepărtează între ele, iar prin spaţiul apărut se va extravaza
plasma sanguină şi chiar trombocite. Dilatarea poate interesa şi arteriolele iar vasodilataţia
consecutivă poate determina o scădere a TA.
Prin extravazarea plasmatică scade volumul circulant al sângelui, uneori în aşa măsură încât
inima poate bate în gol, forţat, vasele mari vor fi şi ele colabate, în timp ce arteriolele şi
capilarele vor fi dilatate la maxim. Aceste tulburări vor determina tulburări cerebrale prin
vasodilataţie bruscă însoţită de cefalee pulsativă consecutivă.
Asupra plămânilor H acţionează prin bronhospasm (foarte sever uneori, cum este cazul
astmului bronşic) Asupra glandelor gastrice H determină o hiperproducţie de acid clorhidric şi
pepsină. Asupra terminaţiilor nervoase va determina senzaţie de prurit şi chiar durere.
- Alţi mediatori chimici
2.1. Bradikinina, Kalidina şi alte kinine au efect asemănător H, dar efectul vasodilatator este
de 10 ori mai amplu decât al H, permeabilitatea vasculară este de 15 mai mare decât la H şi
produce bronhospasm, creşte secreţia de salivă şi creşte secreţia sudorală.
2.2. SRS-A acţionează asupra musculaturii netede (musculatura bronşică), cu acţiune mai puţin
intensă în raport cu H dar de mai lungă durată. 2.3. Prostaglandinele (Pg), potenţează efectele
H şi ale kininelor plasmatice.

A.

B.
Figura 3. Mecanismul patogenetic al reacţilor alergice
A. Mecanismul sensibilizării şi al inflamaţiei de fază precoce
B. Mecanismul inflamaţiei de fază tardivă

Mediatorii preformaţi şi de novo produc inflamaţia acută (faza acută sau precoce a inflamaţiei).
În bolile alergice sunt exprimate şi activate o serie de CAM (ICAM-1). Activarea lor
favorizează migrarea spre ţesuturi a celulor proinflamatoare de generaţie secundă (eozinofilele,
neutrofilele, etc.). Mastocitele conţin în granule şi citokine cu rol chemotactic pentru eozinofile
(IL-5, GM-CSF).
De asemenea citokinele eliberate de LT activează la rândul lor celulele proinflamatoare de
generaţie secundă.
Mediatorii şi citokinele eliberate prin activarea celulelor proinflamatoare de generaţia a doua
(ex. eozinofilele), induc şi amplifică inflamaţia, transformând procesul acut în inflamaţie
cronică (inflamaţie de fază tardivă). În plus aceşti mediatori au puternic efect citotoxic, care
induce distrucţia ţesuturilor.
Din punct de vedere histologic în criza acută tulburările care apar la nivelul diferitelor ţesuturi
sau organe (în cazul de faţă la nivelul mucoasei nazale) sunt funcţionale şi reversibile timp
îndelungat. Însă repetarea crizelor alegice (staza capilară, staza venoasă, extravazarea
plasmatică) vor duce în timp la instituirea de leziuni anatomo-patologice remanente
caracteristice alergiei.
Aceste leziuni sunt prezente în toate straturile mucoasei:
- epiteliul este hiperplaziat, sau uneori hipoplaziat cu dispariţia cililor vibratili, în special la
locul de impact cu alergenul
- corionul prezintă: un edem în zonele mai laxe o infiltraţie celulară cu celule inflamatorii
comune şi celule cu granulaţii eozinofile
- leziuni vasculare
- leziuni inflamatorii infecţiose frecvent asociate (scleroza stratului, tromboza vasculară)
- prezenţa de celule fibroblastice
Mecanismul fiziopatologic al inflamaţiei alergice permite o vedere de ansamblu, unitară,
asupra predispoziţiei către bolile alergice, bazată pe „teoria inflamaţiei minime persistente”.
Conform acestei teorii inflamaţia alergică este prezentă chiar şi la persoanele atopice/alegice
care nu prezintă simptome/ semne de afecţiune clinic manifestă.
În ultimii ani s-a demonstrat rolul de receptor pentru rinovirusuri jucat de ICAM-1 care este
prezentă la nivelul mucoasei nazale, ceea ce explică intricarea infecţiilor virale cu amorsarea
simptomelor alergice.

1.2.Alergenii

Alergenul este o substanta antigenica (din afara organismului) capabila sa produca o reactie
de hipersensibilitate din partea sistemului imunitar; aceste substante externe, in general bine
tolerate de organism dar care la persoanele predispuse la alergie produc reactii alergice, se
numesc alergene.
Persoanele cu predispozitie la alergie, cele care prezinta istoric familial de reactii alergice
se numesc persoane atopice.
Reacţia de hipersensibilitate tip I este mediata de imunoglobulina E (IgE) si apare in cateva
minute de la expunerea la un alergen. Expunerea la alergeni se poate realiza prin ingestie,
inhalare, injectare sau contact direct. Diferenţa dintre un răspuns imun normal şi o reacţie de
hipersensibilitate tip I este că celulele sanguine secretă IgE, anticorpul care se produce in
reactia alergica. La prima expunere la un alergen se secreta IgE, care se leagă de receptorii
specifici de pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor sensibilizându-le la alergenul respectiv. O
reexpunere la acelaşi alergen stimulează IgE de pe suprafaţa celulelor sensibilizate rezultând
degranularea şi secreţia de mediatori ai inflamaţiei: histamina, interleukine şi prostaglandine
care induc vasodilataţie, contracţia musculaturii netede, secreţie de mucus şi edem.
Cel mai frecvent sunt afectate organele de la nivelul căii de pătrundere în organism a
alergenului (aşa-numitele organe ţintă pielea şi mucoasele, aparatul respirator şi digestiv).
Simptomele pot fi locale sau sistemice, de intensitate şi severitate variabilă, uneori chiar
letale. Reacţii sistemice pot sa apara şi atunci când alergenele sunt introduse direct în curentul
sanguin (prin injecţii, perfuzii, transfuzii, muşcături sau înţepături de animale etc.)
Alergenii, cei care provoaca raspunsul organismului, determinand reactia alergica pot fi
multipli:sporii din mucegai, acarienii, gandacii de bucatarie, polenul,veninul de serpi,
intepaturi de insecte (albine, paianjeni), detergenti, produse cosmetice, tesaturi (lana), alimente,
medicamente, plante (iedera veninoasa, stejarul veninos, planta Rhus tox), etc. Alimentele cu
potential alergen: oua, ciocolata, capsuni, fragi, mezeluri, peste, conserve, produse lactate, unt,
nuci, arahide, mancaruri alterate, etc. Exista o forma particulara, alergia fizicala, declansata la
frig, la caldura, vant sau presiune
Alergenul este o substantă antigenică (din afara organismului), capabilă să producă o
reacţie de hipersensibilitate tip I in special la indivizii cu predispoziţie ereditară pentru alergii.
Majoritatea alergenelor sunt proteine, glico-proteine şi, mai rar, glucide pure, substanţe chimice
cu molecula mică (izocianaţi, anhidride sau formaldehida), precum şi unele metale (de exemplu
crom şi nichel). Alergenele sunt conţinute şi vehiculate de diverşi factori din mediul extern:
- factori fizici: căldura, frigul (crioalergene);
- factori chimici: substanţe chimice, substanţe folosite în industria alimentară, medicamente,
produse cosmetice, veninuri de animale şi insecte, latex, etc;
- factori biologici: bacterii, virusuri, paraziti, toxine microbiene, insecte, polen, fructe (căpşuni,
zmeură, kiwi, ananas, etc.) praf, fulgi, păr şi scuame de animale, seruri heterologe, vaccinuri,
etc;
Clasificarea alergenilor:
a) Alergeni inhalatori (pneumoalergeni): polen: de iarba, pomi, burieni, alte plante; epitelii de
animale: caine, pisica, soarece, pasari, gandaci de bucatarie, etc mucegaiur; acarieni din praful
de casa, din praful de faina;
b) Alergeni alimentari: fructe: căpşuni, lămâie, portocala, dovleac, etc; legume: fasole, mazăre,
alune, soia, etc; ciocolată, albuş de ou, lapte, peşte, fructe de mare, grâu, etc;
c) Alergeni injectabili (cateva exemple: penicilina; sulfonamida; salicilaţi (aspirina);
anestezice.
d) Alergeni de contact: înţepătura de insecte: albina, viespe, ţânţar; metale; ţesături sintetice,
latex, etc;
Afectiunile alergice pe care le poate determina alergenul in functie de localizare: la piele
(urticaria si angiodermul, alergodermia sau dermatita atopica, dermatita alergica de contact,
eruptia medicamentoasa generalizata), la nivelul aparatului respirator (rinite alergice, astmul
bronsic, aspergiloza alergica bronho-pulmonara, febra fanului = o forma de alergie la polenul
din iarba), la ochi (conjunctivita alergica), aparatul digestiv (gastro-enteropatia alergica), la
nivelul rinichilor (nefrita interstitiala alergica), sistemic (boala serului, socul anafilactic)
 Simptomatologia este caracterizata prin manifestari care se desfasoara la nivelul pielii,
mucoaselor, organelor care declanseaza raspunsul autoimun:
La nivelul pielii si mucoselor determina de la simple eruptii eritematoase pana la
maculo-papule; sau sub forma unor petesii, sau pete rosii de dimensiuni variabile care apar pe
diverse zone ale corpului
La nivelul mucoaselor nazala, conjunctivale da iritatia conjunctivei, ochiul rosu,
lacrimare, prurit, sau secretie nazala apoasa, stranuturi in salve, prurit, obstructie nazala, etc
La nivelul arborelui bronsic: dispnee (senzatia de sufocare), tuse seaca care se
declanseaza mai ales primavara si toamna, fara sa prezinte alte simptome inflamatorii.