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Universidade Federal do Piauí. Campus Senador Helvídio Nunes de Barros (CSHNB) Departamento de Ciências da Natureza.
Curso de Ciências Biológicas. Endereço: Rua Cícero Duarte, 940. Bairro Junco. Picos, Piauí, Brasil. CEP 64600-640. Fone (89)
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Agrárias (CCA). Teresina, Estado do Piauí. CEP 64049-550. 3Rua Cícero Duarte, 940. Bairro Junco. Universidade Federal do Piauí
(UFPI), Campus Senador Helvídio Nunes de Barros (CSHNB). Núcleo de Pesquisa Aplicada a Saúde e ao Meio-ambiente (NUPB-
SAM). Laboratório de Citogenética Vegetal e Animal, Picos, Estado do Piauí. CEP 64607-670.
*anpapegenpes@hotmail.com
Resumo. Os flavonóides são um grupo de substâncias naturais com estrutura fenólica variável, e portanto, de considerável in-
teresse científico e terapêutico. Assim, teve-se por objetivo realizar uma revisão bibliográfica, de forma extensa porém objetiva,
sobre as principais ações terapêuticas e a toxicidade das principais classes de flavonóides. A partir desta revisão da literatura,
verificou-se, em ensaios pré-clínicos, que estes compostos tem o potencial de modificar a biossíntese de eicosanoides (respos-
ta anti-prostanoide e antiinflamatoria); de proteger o colesterol-LDL da oxidacão (inibindo formação de placa aterosclerotica);
de prevenir a agregacão plaquetária tendo efeitos anti-trombóticos; de promover o efeito anti-hipertensivo e anti-isquêmico; de
regenerar antioxidantes primários, como a vitamina C, no organismo; de ter efeito antipromocionais na carcinogênese de alguns
tipos de câncer; de amenizar os sintomas da menopausa; de aumentar a lipólise; de desacelerar o processo degenerativo em
bainhas de mielina; de aumentar a secreção de insulina; de aumentar a expressão de genes responsáveis pela produção de
proteínas sinápticas; de estimular os linfócitos B a produzirem anticorpos e de possuir atividade leishmanicida. Quanto a toxici-
dade dos flavonóides, estudos demostram que em altas doses e em utilização crônica, estes compostos desencadeiam reações
alérgicas em humanos; modificam as membranas de hepatócitos causando necrose e morte celular em ratos; causam mutageni-
cidade e clastogenicidade em medula óssea de camundongos; interferem de forma significativa no funcionamento da tireóide e
inibe a ação de citocromos P450 causando alterações drásticas no funcionamento do fígado de roedores. Dessa forma, pode-se
verificar que os flavonóides tem uma grande capacidade terapêutica quando bem utilizado, devendo-se sempre levar em consi-
deração doses e tempo de exposição aos organismos aos quais são administrados. Essas considerações são importantes por
servirão de base para o estabelecimento de doses seguras e eficazes de utilização dos flavonóides para a população.
Abstract. Flavonoids are a group of natural substances with variable phenolic structure and therefore, considerable scientific
interest and therapeutic. Thus, the objective was to conduct a literature review of but objective extensively on major therapeutic
actions and on the toxicity of flavonoids class. In this literature review, it was found that, in preclinical studies, these compounds
have the potential to modify the biosynthesis of eicosanoids; protect LDL cholesterol from oxidation; prevent platelet aggregation
with antithrombotic effects; promote the antihypertensive and anti-ischemic effect; regenerate primary antioxidants like vitamin
C in the body; not to promote some carcinogenic effects on certain types of cancer; alleviate menopausal symptoms; increase
lipolysis; slow down degenerative process in myelin sheaths; increase insulin secretion; increase the expression of genes respon-
sible for the production of synaptic proteins; stimulate lymphocytes B to produces antibodies and have leishmanicydal activity.
About the toxicity of flavonoids, studies show that, at high doses and in chronic use, these compounds trigger allergic reactions in
humans; modify the membranes of hepatocytes, causing necrosis and cell death, in rats; cause mutagenicity and clastogenicity in
mouse bone marrow, interfere significantly on thyroid function and inhibit the action of cytochrome P450, causing drastic changes
in the function of the liver in rodents. Thus, it can be seen that the flavonoids have a wide therapeutic capacity when properly
used, taking into account doses and exposure times to whom they are administered. These considerations are important because
they set the bases for the establishment of safe and effective doses of flavonoids on the population.
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ca central, o pirano (anel C), onde o primeiro soja; já os acetil-derivados e as agliconas são
benzeno é condensado com o sexto carbono formados durante o processamento industrial
do pirano, que na posição 2 carrega um gru- da soja ou no metabolismo da soja no orga-
po fenila (Dornas et al. 2010), conforme pode nismo (Lopes et al. 2010).
ser visualizado na Figura 1. Além das atividades desempenhadas nas
plantas, como a pigmentação de frutos e flo-
res, a regulação do crescimento vegetal e a
proteção da planta contra agentes oxidativos,
ensaios in vivo e in vitro demonstraram ampla
variedade de atividades biológicas dos com-
postos flavonóides, com ênfase aos onóides
e isoflavonóides. Dessa forma, percebe-se
que a pesquisa com flavonoides é motivada
por duas questões principais que são a di-
versidade estrutural muito ampla e o grande
espectro de atividades biológicas atribuídas
a substâncias pertencentes a este grupo. A
cada dia, novos arranjos estruturais são ob-
Figura 1. Estrutura básica dos flavonóides. servados e estudados para a verificação de
Fonte: www.google.com.br
suas atividades biológicas. Assim, é fato que
o mecanismo de ação dos flavonóides de-
De acordo com Machado et al. (2008), a gran- pende da sua estrutura química. No entanto,
de diversidade estrutural encontrada nos fla- as ações realizadas na planta bem como o
vonóides ocorre em função das pequenas seu potencial medicinal depende amplamen-
modificações químicas ocorridas na estrutu- te do sinergismo entre a estrutura química
ra básica destes compostos, que podem ser dos flavonóides e as estruturas químicas de
por meio de hidroxilação, metilação, acila- outras classes de compostos, como os ter-
ção, glicosilação, hidro¬genação, malonila- penos. Dessa forma, apesar do amplo estudo
ções e sul¬fatações, condição esta forma as já realizado com flavonóides, verifica-se que
diferentes classes de flavonóides. ainda não está claro o mecanismo entre a ati-
As principais classes destes compostos são vidade medicinal e a sua estrutura química.
as Antocianinas, encontradas predominante- Também é importante relatar que as diferen-
mente em frutas e flores e tendo como princi- ças individuais dentro de cada classe destes
pais representantes a cianidina, delfinidina e compostos resultam na variação e no núme-
a peomidina; as flavanas encontradas em fru- ro e posição dos grupamentos hidroxilas, por
tas, chás, lúpulo, nozes e água de coco. Seus modificação nos anéis e no grau de metilação
principais representantes são as catequinas, e glicosilação. Estas modificações dependem
as epicatequinas, o luteoforol, as proceani- do estágio em que a planta se encontra, se
dinas e as theaflavinas; as flavonas, encon- jovem ou adulta, e de quais compostos quí-
tradas quase que exclusivamente em frutas micos estão prevalecendo naquele momento.
cítricas e sendo a hesperidina e a naringerina Um dos únicos mecanismos de ação bem es-
seus principais representantes; os Flavonóis, tabelecidos e descritos na literatura é a ação
presentes exclusivamente em frutas e folhas, oxidativa destes compostos, onde a estru-
sendo representados pelas quercetinas, ruti- tura básica dos mesmos reage com muitos
nas, micertinas e os camferóis; e os isoflavo- radicais livres formando complexos estáveis
nóides, que em alguns casos são chamados pela conjugação das ligações duplas de suas
de isoflavonas, encontrados em legumes, cadeias carbônicas, porém, certos aspectos
particularmente na soja, e representados biofísicos de seu funcionamento ainda não
principalmente pela daidzeína e genisteína estejam claros.
(Lazary 2010).
As isoflavonas podem ocorrer tanto na forma Mecanismo de ação de flavonóides com po-
de aglicona como na forma glicosilada, quan- tenciais terapêuticos
do possui uma ose de um dos seus anéis Neste tópico será abordado o mecanismo
benzenos. A forma glicosilada ocorre natu- de ação terapêutica dos flavonóides. Todos
ralmente nos grãos da soja e na farinha de os relatos descritos comprovando esta ação
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foram obtidos a partir de experimentos em ter ação vasodilatadora por modificar a bios-
laboratórios utilizando, principalmente, roe- síntese de eicosanoides que é a resposta an-
dores como organismos de prova e com do- ti-prostanóide e antiinflamatória de proteger
ses consideradas ideais de uso pelos pes- o colesterol-LDL da oxidação com a função
quisadores para o sistema-teste utilizado. É de impedir a formação de placa ateroscleró-
relevante citar que os estudos avaliando as tica, de prevenir a agregação plaquetária e,
ações medicinais destes compostos em hu- nas concentrações de 150 mg/Kg em trata-
manos são escassos, e os que estão relata- mento crônico, de promover efeito anti-hi-
dos na literatura científica são tidos como in- pertensivo e anti-isquêmico (Pirie et al. 2014;
conclusivos por muitos especialistas, em fun- Sheuder et al. 2014). A classe de flavonóis, de
ção das análises epidemiológicas não terem maneira geral, também exerce efeito hepato-
confirmado a correlação entre o consumo de protetor ao fígado, protegendo-o contra a fa-
flavonóides e a melhora da saúde. lência induzida por isquemia-reperfusão, nas
Assim, exames laboratoriais e clínicos em or- concentrações de 125,0; 250,0 e 500 mg/mL
ganismos-testes demonstram a eficácia dos em tratamento por 7 dias (Dong et al. 2013;
flavonóides na prevenção de doenças cardio- Wang et al. 2013).
vasculares, cancerígenas, imunológicas, etc. Em relação aos isoflavonóides, estudos de-
Para a construção deste tópico, muitos arti- monstraram que, nas doses de 1 a 10µM es-
gos foram lidos, todavia, optou-se por colo- tes compostos são grandes doadores de elé-
car apenas as citações bibliográficas atuais trons por apresentarem estruturas químicas
em função de que, quase sempre, um traba- conjugadas em anel β, ricas em grupos hidro-
lho é a comprovação do outro, com a dife- xilas, que tem grande ação antioxidante por
rença de que os flavonóides testados foram reagirem e inativarem ânions superóxido, oxi-
extraídos de plantas diferentes. Estes com- gênio singleto, radicais peróxido de lipídios e/
postos são estudados desde os anos 80. No ou estabilizando radicais livres envolvidos no
entanto, no início da década de 90, com o processo oxidativo. A ação desta classe de
intenso apelo comercial para o consumo de flavonóides demonstra potencializar a ação
produtos à base de plantas medicinais, as de polimerases de revisão diminuindo danos
pesquisas com estes compostos químicos ocasionados ao DNA e inibir a promoção de
foram intensificadas. Após a consulta às ba- tumores em vários tipos de câncer iniciados
ses de dados MEDLINE, Scielo, PubMed e a partir da ação de radicais livres (Yang et al.
Google Acadêmico, pode-se observar que do 2013; Yan et al. 2014).
ano 1996 até os dias atuais, em média, 150 Já o isoflavonóide Daidzeína, em várias con-
trabalhos envolvendo a atividade medicinal centrações diferentes e em tratamento crô-
destes compostos fenólicos são publicados nico, demonstra atuar como protetor e rege-
anualmente. nerador dos antioxidantes primários do orga-
Dentre os flavonóides com ação medicinal nismo, como o ácido ascórbico (vitamina C),
estão os flavonóis, com ênfase as querceti- o tocoferol (vitamina E) e o β-caroteno (vita-
nas e o caempeferol, nas concentrações de mina A) (Brewer et al. 2014; Ma 2014). Estes
0,1; 1,0; 3,0 e 100,0 µM, em tratamento agu- mesmos autores relatam que este polifenóli-
do. Estes dois compostos, em ação conjunta, co pode, efetivamente, inibir as reações oxi-
demonstram ter grande potencial anti-infla- dativas deletérias a tecidos e retardar os fe-
matório por modular a ação de componentes nômenos fisiopatológicos da aterosclerose e
celulares envolvidos no mecanismo da infla- da trombôgenese. Este composto, 1 a 10 µM,
mação, como por exemplo, a proliferação de também mostrou ter a propriedade de inibir
linfócitos T, a produção de citocinas pró-in- várias enzimas envolvidas na carcinogênese
flamatórias como as TNF-a e IL-1, e a ativida- promovendo efeitos anti-iniciais e antipro-
de das enzimas da via do ácido araquidôni- mocionais na carcinogênese de pele, mama
co, tais como fosfolipase A2, ciclo-oxigenase e próstata (Pan et al. 2013; Pericleous et al.
e lipo-oxigenase. Estas ações promovem a 2014).
agregação de plaquetas e redução à trombo- Ainda, em muitos estudos observou-se que
se (Queiroz et al. 2014; Todorova e Trendafo- as isoflavona, consideradas fitoestrógenos,
lova 2014). tem efeito benéfico nos distúrbios da pós-
Ainda, as quercetinas mostram, na concen- -menopausa que são caracterizados pela
tração de 35 mg/Kg em tratamento crônico, suspensão da função ovariana, declínio da
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e/ou mutagênica (Varanda, 2006), condições -televisiva, revistas e outros meios de comu-
que podem contribuir de forma significativa nicação, consideram que estes compostos
para o desenvolvimento de câncer (Meyer et tenham a mesma ação em humanos, e ressal-
al. 2011). tam as propriedades “milagrosas” dos mes-
No caso dos flavonóides, Meotti (2006) relata mos, não considerando os efeitos tóxicos e
que estes polifenólicos são fracamente antigê- as consequências que os mesmos podem
nicos, mas cita que reações alérgicas ocorrem causar. Ainda, muitos trabalhos não deixam
em cerca de 3 a 5 % da população após in- claro em quais doses e tempo de exposição
gerir alimentos com altas concentrações des- os flavonóides são tóxicos, o que ocasiona,
tes compostos. Este autor ainda informa que muitas vezes, o não interesse de outros pes-
a dose letal 50 (DL50) de isoflavonas é igual a quisadores em utilizá-los como referência ou
2 g/Kg em ratos, quando administradas via in- modelo para a realização de outras pesqui-
travenosa e em tratamento crônico. sas com estes compostos. Acredita-se que
Em outros estudos foi demonstrado que as em função disso as classes flavonóicas sejam
concentrações elevadas de flavonóides cau- consideradas na literatura científica e pela
sam alterações morfológicas nas membranas mídia em geral isenta de atividade tóxica.
dos hepatócitos de camundongos, promo-
vendo necrose celular e morte do animal (Ver- Conclusão
ma et al. 2013) Também foi observado que A realização desse trabalho que incluiu os
altas doses destes compostos polifenólicos aspectos químico dos flavonoides, seu uso
causam atividade mutagênica as células de terapêutico e seu potencial de toxicidade a
medula óssea de ratos Wistar, em função dos organismo, contribuirá para o conhecimento
radicais epóxidos formados durante a sua sobre potencial desses compostos naturais.
biotransformação no trato gastrointestinal Também espera-se estimular a realização de
destes animais (Porto et al. 2013). novas avaliações quanto as suas proprieda-
Em outras pesquisas foi verificado que a in- des medicinais e tóxicas.
gestão excessiva e por tempo prolongado
de quercetina, podem interferir na função da Referências
tireóide, inibindo captação de iodeto. Estes Asare G.A., Bugyei, K., Sittie, A., Yahaya,
dados foram obtidos em experimento a fim E.S., Gyan, B., Adjei, S., Nyarko, A.K. Geno-
de investigarem os efeitos inibitórios da quer- toxicity, cytotoxicity and toxicological evalua-
cetina na função da tireóide in vivo através tion of whole plant extracts of the medicinal
da avaliação da captação de iodo radioati- plant Phyllanthus niruri (Phyllanthaceae). Ge-
vo em ratos Sprague Dawley (Giuliani et al. net Mol. 2008;11:100-1.
2014). Em outro estudo utilizando o teste do
Cometa e o teste de Micronúcleos foi verifi- Babu P.V., Liu D., Gilbert E.R. Recent ad-
cado danos significativos a estrutura dos cro- vances in understanding the anti-diabetic
mossomos por meio da ação de flavonóides. actions of dietary flavonoids. J Nutr Bio-
Estes mesmos autores ainda relatam que os chem. 2013;24(11):1777-89. doi: 10.1016/j.
isoflavonóides em altas concentrações tem o jnutbio.2013.06.003.
potencial de inibir a ação de citocromos P450
promovendo alteração drásticas no funciona- Brewer L.R., Kubola J., Siriamornpum S.,
mento do fígado (Silva et al. 2013). Herald T.J., Shi Y.C. Wheat bran particle
Como já mencionado, em busca de trabalhos size influence on phytochemical extrac-
na literatura, percebeu-se claramente que o tability and antioxidant properties. Food
número de trabalhos avaliando as ações me- Chem. 2014;52:483-90. doi: 10.1016/j.food-
dicinais dos flavonóides é superior ao número chem.2013.11.128, 2014.
de pesquisas de avaliação da a sua toxicida-
de. Isto é preocupante, em função de que e Queiroz A.C., Alves H.D.S., Cavalcante-Silva
conforme já relatado, o uso de compostos na- L.H.A., Dias T.D.L.M.F., Santos M.D.S., Melo
turais, principalmente de maneira indiscrimi- G.M.D.A., Alexandre-Moreira M.S. Antinoci-
nada, causa reações adversas ao organimos. ceptive and anti-inflammatory effects of fla-
Apesar destes testes sobre as propriedades vonoids PMT1 and PMT2 isolated from Piper
medicinais dos flavonóides terem sido com- montealegreanum Yuncker (Piperaceae) in
provadas apenas em animais, a mídia audio- mice. Nat Prod Res. 2014;28(6):403-6. doi:
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