Virus dell’Influenza e

l’Influenza Aviaria

Giovanni Fadda
Istituto di Microbiologia
Policlinico Universitario “A. Gemelli”,
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
 L’influenza è una malattia infettiva del
tratto respiratorio altamente contagiosa
causata da un virus ad RNA,
il Virus dell’Influenza,
appartenente alla famiglia degli
Orthomyxoviridae
 L’influenza è un’infezione del tratto respiratorio
che interessa milioni di persone ogni anno

Sintomi più comuni

– Febbre (39-40°C)
– Dolori diffusi
– Tosse secca
Chi è a rischio di complicazioni?
– Raffreddore
– persone oltre i 65 anni
– Mal di testa
– persone con malattie croniche
– Angina – bambini nei primi anni di vita
– donne in gravidanza
– residenti in case di cura
 Il Virus dell’Influenza

 Il Virus dell’influenza è altamente contagioso e circola dalla

fine dell’autunno, in inverno e all’inizio della primavera
 E’ trasmesso per via aerea da uomo a uomo, attraverso
l’aerosol causato da tosse e starnuti
 L’incubazione è di 1-5 giorni
 Infettività: da 1-2 giorni prima a 4-5 giorni
dopo la comparsa dei sintomi
 Infetta tutte le età ed è responsabile di una
malattia generalmente lieve ma che può
presentare complicazioni severe
 Storia dell’Influenza

• 412 a. C. descrizione di una probabile pandemia

(Ippocrate)
• 1510 probabile pandemia diffusa in Africa ed
Europa
• 1580 prima pandemia riconosciuta dagli studiosi
(Asia, Africa, Europa, America)
• 1729 dalla Russia in tutta l’Europa
• 1781-2 dalla Cina, Russia, Europa, Nord America
• 1830-3 dalla Cina, Filippine, Russia, Europa, Nord
America e di nuovo in Europa
• 1898-1900 documentata da studi retrospettivi
 Storia dell’Influenza

• 1918-20 origina probabilmente in Nord America e

diffonde in Europa, Nord Africa, India, Cina,
Filippine e Nuova Zelanda.
• 1957-8 origina in Cina, Taiwan, Giappone, India,
Australia, Indonesia, Pakistan, Europa, Nord
America, Sud America, Africa,Nuova Zelanda

• 1968 origina a Honk Kong e coinvolge nello stesso

anno l’Europa e Stati Uniti
• 1977 riemerge il virus circolante negli anni ‘20
 Pandemia del 1918-20 “Spagnola”

Caratterizzata da episodi epidemici successivi con ceppi

più virulenti aumento della mortalità, soprattutto
nella fascia di età 30-40 anni.
Si stima che:
• il 50% della popolazione mondiale sia stato infettato
• il 25% degli infetti abbia manifestato malattia
• siano morti oltre 20-40 milioni di individui
(probabilmente il dato è sottostimato)

Indagini retrospettive da tessuti e sieri di vittime della

pandemia influenzale hanno rivelato che l’agente era un
Virus dell’Influenza A (H1N1)
Strettamente correlato con il ceppo suino isolato da Shope
nel 1931
Il virus umano è stato isolato per la prima volta nel 1933
 Pandemia del 1957-8 “Asiatica”

Caratterizzata da almeno due episodi epidemici successivi,

senza evidenti variazioni della virulenza nella maggior
parte dei paesi colpiti.

Si stima che:
• il 40-50% della popolazione mondiale sia stato infettato
• il 25-30% degli infetti abbia manifestato malattia
• siano morti oltre 1 milione di individui (per complicazioni
batteriche polmonari)

L’agente era un Virus dell’Influenza A (H2N2)

 Pandemie influenzali
Anno Intervallo Tipo Epidemia Forma
in anni clinica
1889 -- H2N2 severa

1901 12 H3N8 moderata

1918 17 H1N1 “Spagnola” severa

1957 39 H2N2 “Asiatica” severa

1968 11 H3N2 “Russa” moderata

1977 9 H1N1 “Hong Kong” moderata

 ORTHOMIXOVIRIDAE
MUXA in greco MUCO

ORTHOS in greco VERO-REGOLARE

- Virioni di 100-200 nm di diametro di forma sferica

- Simmetria elicoidale
- Pericapside lipoproteico con proiezioni

80% 20%
HA emoagglutinina NA neuroaminidasi

- Internamente al pericapside proteina M

racchiude l’RNA genomico al quale

è associata una proteina NP

- RNA genomico 8 frammenti distinti che

funzionano come singoli geni
 Virus dell’Influenza
Il virus dell’Influenza sulla base di differenze
antigeniche della nucleoproteina (NP) e della
proteina della matrice (M1) viene classificato in
3 tipi: A, B o C
• Tipo A - forme cliniche da moderate a severe
- patogeno sia per l’uomo che per gli animali
- interessa tutte le età
- responsabile di epidemie e pandemie

• Tipo B - patogeno solo per l’uomo

- infetta soprattutto i bambini
- episodi epidemici moderati

• Tipo C - raramente patogeno per l’uomo

 Virus dell’Influenza A umana

Il virus dell’Influenza A sulla base delle

differenze antigeniche delle proteine esterne
Emoagglutinina (HA) e Neuroaminidasi (NA)
viene diviso in diversi sottotipi
  Il virus dell’influenza A può infettare differenti specie
animali (volatili, suini, equini, mammiferi acquatici)
 Il virus dell’influenza A è generalmente specie-specifico.
Tuttavia, alcuni ceppi di influenza A possono infettare
differenti specie animali.
 I virus influenzali che infettano gli uccelli (in particolare i
migratori), i suini e l’uomo sono ritenuti la più importante
causa di variabilità del virus.

Le oche, i gabbiani e gli uccelli migratori

acquatici usualmente non si ammalano.
Rappresentano il serbatoio naturale
di tutti i Virus dell’Influenza A
 Virus dell’Influenza A
RNA Proteina Funzione

1 PB2 Polimerasi
2 PB1 Polimerasi
3 PA Polimerasi
4 HA Emoagglutinina
5 NP Nucleocapside
6 NA Neuroaminidasi
7 M1M2 Matrice
8 NS1 NS2 Proteine non
strutturali

• L’emoagglutinina (HA), di cui si conoscono 16 sottotipi, è un

trimero, che lega le mucoproteine sulla superficie delle cellule
epiteliali contenenti residui di acido N-acetyl neuraminico.

• La neuroaminidasi, di cui si conoscono 9 sottotipi, interviene

nella fase di rilascio della nuova progenie virale
Entrambe fondamentali per l’infettività del virus
Nomenclatura del Virus dell’Influenza

Tipo di
materiale
nucleare
Neuroaminidasi
Emoagglutinina

A/Fujian/411/2002 (H3N2)

Tipo Origine Numero Anno di Sottotipo

geografica di ceppo isolamento
 Ecologia del Virus dell’Influenza A

“Reservoir” Genetici H3, H7

H1, H2, H3
Riassortimento

H5, 7, 9 H10
H1-12 H1-2, 4-7,
H14-15 H9-13, 15
Altri uccelli
acquatici? H1, H3, H4, H7,
H16 H13
H1, H2, H3 Modificata da D. Swayne
 La replicazione di un virus si può
dividere in diverse fasi:

• Attacco del virus alla cellula (adsorbimento)

• Penetrazione del virus nella cellula
• Replicazione del genoma
• Assemblaggio delle neo-particelle
• Maturazione e rilascio dei virus neoformati
 HA

Il virus dell’influenza umana inizia

il processo d’infezione mediante il
legame dell’emoagglutinina (HA) a
recettori specifici, NeuAcα2,6Gal,
presenti sulla superficie delle
cellule epiteliali dell’apparato
respiratorio
• Il virus viene internalizzato mediante un
processo di endocitosi

• L’acidificazione all’interno dell’endosoma induce

un cambio conformazionale dell’emoaglutinina

• Le proteasi cellulari clivano il precursore HA in

HA1 e HA2 (dominio fusogeno)

• Si ha quindi la fusione tra l’envelope virale e la

membrana dell’endosoma

• Seguita dal passaggio delle ribonucleoproteine

virali all’interno della cellula ospite
 Orthomyxovirus
Virus ad RNA monocatenario a polarità negativa

RNA polimerasi
nucleo cellulare: 5’-cap
RNA Splicing
ssRNA (-) polimerasi
parentale virionica mRNA
monocistronici

Proteine funzionali
RNA (+)

Intermedi
RNA polimerasi-RNA dipendente
replicativi

RNA (-) La presenza di 8

frammenti di RNA
è alla base del
Proteine strutturali
Progenie virale fenomeno di
riassortimento genico
La neuroaminidasi (NA) svolge un
ruolo importante nell’infettività,
in particolare nella liberazione
della progenie virale e, quindi,
nella diffusione del virus. NA

NA distrugge i recettori per HA presenti sulla

superficie delle cellule infettate e cliva la catena
oligosaccaridica laterale dei polipeptidi HA e NA
neosintetizzati, presenti nell’envelope delle nuove
particelle virali permettendone la fuoriuscita
 Influenza: variazioni antigeniche

• La composizione antigenica dell’emagglutinina e

della neuraminidasi cambia nel corso del tempo

• I cambiamenti sono il risultato di mutazioni

puntiformi nei geni corrispondenti, o di
riassortimento di segmenti genici con altri
sottotipi di virus influenzali

• L’impatto delle variazioni antigeniche è

direttamente proporzionali all’estensione del
cambiamento
 Influenza: variazioni antigeniche

Antigenic drift

Mutazioni puntiformi possono presentarsi nel normale

ciclo di replicazione virale dei virus ad RNA

Quando il virus va incontro a mutazioni multiple nei geni

che codificano le proteine superficiali cambiando la
specificità per il recettore della cellula ospite

Comparsa di VARIANTI a
differente patogenicità
 Influenza: variazioni antigeniche

• Antigenic Drift
– Causato da mutazioni puntiformi
– Cambiamenti minori, stesso sottipo
– Può provocare episodi epidemici

• Esempio di antigenic drift

– Nel 2002-2003, A/Panama/2007/99 (H3N2)
era il sottotipo virale circolante
– A/Fujian/411/2002 (H3N2) apparso alla fine
del 2003 si è diffuso provocando malattia nel
2003-2004
 Virus dell’ influenza
I virus a RNA
tassi di mutazione 1000 volte > ai virus a DNA

A , B, C ogni 105 virus prodotti

1 con point mutation in HA o NA

DRIFT
piccolo vantaggio selettivo

Piccoli episodi epidemici

Antigenic Drift
 Influenza: variazioni antigeniche

• Antigenic Shift
– Causato da cambiamenti di un intero segmento genico
– Cambiamenti maggiori, nuovo sottotipo
– Può essere responsabile di pandemie

• Esempio di antigenic shift

– H2N2 era il virus circolante negli anni 1957-1967
– H3N2 è il virus apparso nel 1968 e che ha sostituito
il ceppo H2N2
 Antigenic shift
umano aviario

Quando due diversi virus

infettano la stessa cellula può
verificarsi un riassortimento
dei segmenti genici tra i due
genomi con formazione di un
nuovo virus

Ospiti come il maiale possiedono

i recettori per virus di specie
diverse e sono responsabili del
RIASSORTIMENTO GENICO
 Riassortimento genico
PB1 PB1
PB2 PB2
PA PA
HA HA
NA NA
NP NP
M1 & 2 M1 & 2
NS1 & 2 NS1 & 2

Ceppo umano Ceppo aviario

PB1
PB2
PA
HA
NA
NP 256 possibili
M1 & 2
NS1 & 2 combinazioni
Virus riassortito
Il riassortimento genico tra specie animali differenti è
alla base delle pandemie da Virus dell’Influenza A

Influenza
Hong Kong
Influenza H1N1
Influenza Russa
Influenza Asiatica
Spagnola H3N2
H2N2
H1N1

1918 1957 1968 1977 1997 2005

1998/9
 Virus dell’Influenza A:
vecchie e potenziali
pandemie
• Il Virus H1N1 responsabile della
pandemia Spagnola possedeva tre geni
aviari (Polimerasi PB1, Emoaglutinina e
Neuroaminidasi).
• I Virus H1N1 e H3N2, che si sono
evoluti dai ceppi che hanno causato le
pandemie Russa e Hong Kong
rispettivamente, continuano a circolare
e sono responsabili delle epidemie
annuali.
• Dal 1997 ceppi di Virus dell’Influenza
aviaria (H5N1, H7N7 e H9N2) sono
stati trasmessi all’uomo
 DIAGNOSI

 Clinica

 Isolamento in colture cellulari

e/o uova embrionate di pollo
da Tamponi nasali e faringei
 Sierologia
 Test rapidi (RT-PCR)
Isolamento e propagazione in vitro
dei virus influenzali

Coltura in monostrati
di linee cellulari continue
MDCK (rene di cane)
Vero (rene di scimmia)
Visualizzazione dell’effetto citopatico

Identificazione dell’isolato
mediante anticorpi specifici
marcati con fluoresceina
Immunofluorescenza indiretta
Ricerca diretta sul campione clinico

Ricerca di antigeni virali

Immunofluorescenza
con anticorpi specifici marcati

Ricerca del genoma virale

M 1 2 3 4 5
Amplificazione di sequenze geniche
virus-specifiche mediante reazione
320 bp
polimerasica a catena previa
retrotrascrizione (RT-PCR)
 Terapia
Inibitori dell’ingresso del virus nella cellula ospite
mediante interferenza con la proteina M2 virale
(canale del calcio)
AMANTADINA e RIMANTADINA

Inibitori della neuroaminidasi che impediscono il

rilascio della nuova progenie virale
ZANAMIVIR (RELENZA)
OSELTAMIVIR (TAMIFLU)

IMPORTANZA DELLA IDENTIFICAZIONE DI CEPPI

RESISTENTI ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA SPECIFICA
 Vaccini anti-influenzali

 Subunità inattivate (TIV)

 Intramusculare
 Trivalente

 Vaccino a virus vivo attenuato (LAIV)

 Intranasale
 Trivalente
 Composizione del Vaccino
anti-influenzale 2005-2006 *

 A/California/7/2004 (H3N2)
(A/New york/55/2004)

 A/New Caledonia/20/99 (H1N1)

 B/Shanghai/361/2002
(B/Jilin/20/2003 or B/Jiangsu/10/2003)

*I ceppi tra parentesi sono antigenicamente identici a quello

selezionato e possono essere usato nelle preparazioni vaccinali
Indicazioni per il Vaccino anti-influenzale

• Soggetti di età superiore a 50 anni

• Bambini di 6-23 mesi di età
• Donne in gravidanza
• Residenti in cronicari, case di cura, etc.
• Soggetti di età superiore a 6 mesi
affetti da malattie croniche
Indicazioni per il Vaccino anti-influenzale
INATTIVATO
• Somministrazione annuale di vaccino
inattivato (TIV) per individui di età
superiore ai 50 anni
• Soggetti affetti da malattie croniche

Indicazioni per il Vaccino anti-influenzale

VIVO ATTENUATO
• Soggetti tra i 5 – 49 anni maggiormente
esposti al rischio d’infezione
(eccetto immunocompromessi)
 Influenza
Aviaria
H9 H7

Influenza
Russa H5 H5
Influenza
H1
Influenza Asiatica
Spagnola H3
H2 Influenza
H1 Hong Kong

1918 1957 1968 1977 1997 2005

1998/9
 Cos’è l’influenza aviaria?
L’influenza aviaria è una malattia contagiosa degli
animali causata da virus che normalmente infettano
solo gli uccelli e meno frequentemente i maiali

I virus dell’influenza aviaria sono

altamente specie-specifici ma in
rare occasioni possono infettare un
ospite diverso quale l’uomo.
Trasmissione animale

 Serbatoio naturale e sorgente di infezione:

polli, oche, gabbiani, uccelli acquatici
migratori

 Diffusione per aerosol, acqua, feci, fomiti

 Il virus può essere presente nelle secrezioni
respiratorie e nelle feci degli animali
 Distribuzione geografica
dell’influenza aviaria

• Diffusa in tutto il mondo

• Focolai recenti di infezione

– Australia, Messico, Stati Uniti, Sud-est
Asiatico, Europa

• Alterazioni dell’ecosistema animale hanno

creato nuove nicche per i virus dell’influenza
aviaria
 Influenza Aviaria

I virus dell’influenza aviaria si possono

classificare sulla base della virulenza in

 virus ad alta patogenicità (HPAI) che

causano un infezione sistemica letale in 1-7
giorni dall’infezione dei volatili.

 virus a bassa patogenicità (LPAI) che

causano una patologia severa ma con tassi di
morbilità e mortalità inferiori.
 Influenza Aviaria
La patogenicità è basata sulle caratteristiche dell’emoagglutinina e/
o sul grado di diffusione e severità della malattia nei volatili

I Virus dell’influenza aviaria a bassa patogenicità (LPAI) infettano le

cellule epiteliali degli appararati respiratorio ed intestinale
Sottotipi da H1 a H16

I Virus dell’influenza aviaria ad alta patogenicità (HPAI)

infettano le cellule epiteliali di numerosi apparati (infezioni
sistemiche)
Alcuni sottotipi H5 o H7

Sottotipi a bassa patogenicità

H5 o H7 possono mutare
in sottotipi ad alta patogenicità
 La glicoproteina HA svolge un ruolo chiave nella
patogenicità del virus dell’influenza

HA:
• media il legame tra virus e
recettore della cellula ospite
• promuove la penetrazione del
virus mediante fusione delle
membrane

L’attivazione proteolitica da parte di proteasi cellulari

(trypsin-like enzymes) genera
due subunità HA1 e HA2 (dominio fusogeno)
Essenziale per l’infettività e la disseminazione
L’emoagglutinina dei ceppi a bassa patogenicità (LPAI)
possiede un’arginina nel sito di clivaggio tagliato da
proteasi presenti in un limitato numero di organi

Infezioni localizzate

Bassa patogenicità
L’emoagglutinina dei ceppi ad alta patogenicità (HPAI)
possiede una serie di aminoacidi basici nel sito di
clivaggio tagliato da proteasi ubiquitarie

Infezioni sistemiche

Alta patogenicità
 L’evoluzione dell’infezione da Virus
dell’Influenza Aviaria è determinata da

 Differente distribuzione delle proteasi cellulari

 Suscettibilità dell’emoagglutinina alle proteasi

L’acquisizione di una aumentata possibilità di

clivaggio è un evento essenziale per la
conversione di un ceppo avirulento in un
ceppo virulento
 Il virus dell’influenza aviaria infetta gli uccelli
perché la sua emoagglutinina si lega a recettori
specifici, NeuAcα2,3Gal, presenti sulle cellule delle vie
aeree e dell’apparato intestinale.

 Nell’uomo i recettori specifici per i virus

dell’influenza umana sono diversi, NeuAcα2,6Gal.

 Il virus aviario può infettare l’uomo perché trova lo

stesso recettore su pochissime cellule ciliate
dell’epitelio tracheo-bronchiale umano (Nature Review
Microbiology, 2005 3:591).

 Il maiale possiede entrambi i recettori

Al momento attuale
la trasmissione interumana non sembra essere
possibile in quanto la carica eliminata dall’uomo
infetto potrebbe essere insufficiente ad
iniziare un processo di infezione in un altro
ospite umano a causa della bassa quantità di
recettori specifici per il virus (NeuAcα2,3Gal)
Esiste il rischio di
una pandemia?
In teoria la trasmissione interumana
potrebbe avvenire solo se il virus,
mutando, acquista la capacità di legarsi ai
recettori specifici dei virus influenzali
umani (NeuAcα2,6Gal), mantenendo
inalterata la sua elevata patogenicità.
 Perché il virus dell’influenza aviaria rappresenti un
vero pericolo per l’uomo è necessario che si verifichi
una significativa variazione del virus

Come può avvenire?

Antigenic drift Antigenic shift

Parziali modificazioni delle Completa sostituzione di una

proteine virali coinvolte o più proteine virali coinvolte
nell’infettività (HA, NA). nell’infettività (HA, NA).
MUTAZIONI RIASSORTIMENTO
 Trasmissione umana

H5N1
considerato non patogeno per l’uomo fino al

• 1997, a Hong Kong

– 18 persone infettate, 6 morte
– Il virus dell’influenza A H5N1 è stato riconosciuto
responsabile dell’insorgenza di episodi epidemici nei
mercati di uccelli vivi e negli allevamenti
– 1.5 milioni di polli uccisi in 3 giorni
 Trasmissione umana

• 1999 a Hong Kong

- 2 bambini, ospedalizzati (H9N2)
- Comparsa del ceppo aviario A H9N2
- La fonte d’infezione è stata riconosciuta nel
pollame

Altri casi di infezione da H9N2 descritti in Cina

• 2003 in Olanda
- 83 casi umani confermati, 1 morto
- Identificato il ceppo A H7N7
 Il Virus dell’Influenza Aviaria e
infezione nell’uomo
 Trasmissione: via aerea, contatto diretto,
indiretto (attraverso fomiti)

Per H5N1 esistono evidenze di trasmissione

animale- uomo e ambiente uomo, da dimostrare
la trasmissione uomo-uomo

 Incubazione: generalmente 2-8 giorni

(sono stati descritti casi con una probabile
incubazione di 8-17 giorni)

(WHO, N Engl J Med, October 2005)

 Sintomi clinici dell’infezione da
influenza aviaria nell’uomo
• Tipici sintomi dell’influenza umana
– Febbre > 38°C
– Tosse
– Mal di gola
– Dolori muscolari
• Congiuntivite
• Vomito e diarrea
• Polmonite
• Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)
• Altre complicanze severe
Trasmissione umana

Nel Dicembre 2003-Gennaio 2006,

nel Sud Est Asiatico e Turchia
– 148 casi, 79 morti
(Indonesia, Vietnam, Thailandia, Cambogia, Cina,
Turchia)
– Ceppo A H5N1
– Circoscritti in aree di episodi epidemici in pollame

Nel 2005-2006 in Asia ed Europa

- Focolai animali (Russia, Kazakhstan, Mongolia
Turchia, Romania, Croazia )
 Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian
Influenza A/(H5N1) Reported to WHO

14 January 2006

Date Cambodia China Indonesia Thailand Turkey Viet Nam Total

of
onset cases deaths cases deaths cases deaths cases deaths cases deaths cases deaths cases deaths

2003 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 3 3
2004 0 0 0 0 0 0 17 12 0 0 29 20 46 32
2005 4 4 8 5 16 11 5 2 0 0 61 19 94 41
2006 0 0 0 0 1 1 0 0 4 2 0 0 5 3

Total 4 4 8 5 17 12 22 14 4 2 93 42 148 79

Notes
Total number of cases includes number of deaths.
WHO reports only laboratory-confirmed cases.
 DIAGNOSI
Isolamento e propagazione in vitro
dei virus influenzali

Ricerca di antigeni virali

Ricerca del genoma virale

Utilizzo di sequenze primer specifiche per l’emoagglutinina

(H5 e H9) e la neuroaminidasi (N1) per la rapida
identificazione di ceppi di virus dell’influenza aviaria.
3’
5’ 5’
3’
 Terapia
Il virus H5N1 è resistente a
AMANTADINA e RIMANTADINA

Sono consigliati
gli inibitori della neuroaminidasi che impediscono il
rilascio della nuova progenie virale
OSELTAMIVIR (TAMIFLU)
ZANAMIVIR (RELENZA)

IMPORTANZA DELLA IDENTIFICAZIONE DI CEPPI

RESISTENTI ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA SPECIFICA
 Prevenzione e raccomandazioni

Sorveglianza
 Diagnosi rapida
 Denuncia ed isolamento dei casi infetti
 Evacuazione della popolazione dalle aree infette
 Delimitazione delle aree infette
 Trattamento delle aree contaminate e smaltimento
degli animali infetti
 Programmazione e attuazione di misure di sicurezza
per le categorie professionali a rischio
 VACCINO

Il vaccino contro l’influenza umana

non protegge dall’infezione
con virus dell’influenza aviaria

La vaccinazione con ceppi attenuati

potrebbe facilitare fenomeni di
riassortimento in caso di coinfezione
con ceppi selvaggi
 VACCINO
Pre-pandemico
Reverse genetic tecnology
Strategia vaccinale per la produzione di ceppi di virus
dell’influenza aviaria a bassa patogenicità mediante la
modificazione delle sequenze geniche corrispondenti al sito
di clivaggio dell’emoagglutinina (riduzione degli aminoacidi
basici bersaglio delle proteasi)

Pandemico
vvv
Solo quando verrà isolato un ceppo di H5N1
che sia dimostrato essere capace di passare
da uomo a uomo
 Pandemie influenzali
Anno Intervallo Tipo Epidemia Forma
in anni clinica
1889 -- H2N2 severa

1901 12 H3N8 moderata

1918 17 H1N1 “Spagnola” severa

1957 39 H2N2 “Asiatica” severa

1968 11 H3N2 “Russa” moderata

1977 9 H1N1 “Hong Kong” moderata

…it is evident from the history of pandemics
that each year that passes
brings the next pandemic one year closer!

C. W. Potter J.App. Microbiol. 2001, 91:572-9

 Grazie
per l’attenzione