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Manual CTO

de Medicina y Cirugía

9.ª edición

Hematología

Autores
Gonzalo Obeso Fernández
Fernando Carretero López
Ana María Pérez Corral

Grupo (TO
•• Editorial
NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la experiencia
clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
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en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar
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ISBN Hematología: 978-84-16153-09-1


ISBN Obra completa: 978-84-16153-00-8
Depósito legal: M-14652-2014
Hematología

Manual CTO
de Medicina y Cirugía

9.ª edición

Grupo CTO
•• Editorial
Q)

·- (.)

-a _
e
05. Anemia de enfermedad crónica
...C'CS o por mala utilización del hierro 12
O')

,_
o 5.1. Patogenia.......... . ... ... ....... . ········································ 12
o 5.2. Diagnóstico.............. ············· ····· ··········· 12
+-'
C'CS 5.3. Tratamiento . . . ............................... 13

Q)

06. Anemias megaloblásticas ...................... 14


6.1. Concepto y caracteres generales............ 14
01. Introducción: fisiología del eritrocito. 6.2. Anemia por deficiencia de vitamina 8 12 14

Anemia: concepto y evaluación .. 1 6.3. Anemia perniciosa ...................... . . ................................ ................. ... . .. . .. . ... . 15
6.4. Anemia por deficiencia de folato........ 16
1.1. Fisiología del eritrocito.. . . . .. . ..... ... ..... . . .... . . ........... . . .. . 6.5. ¿Cómo estudiar a un paciente
1.2. Concepto de anemia. . ... . . .. 2 con anemia macrocítica? .... . ................................... 16

02. Aplasia de médula ósea ................................................. 5 07. Anemias hemolíticas ................... ............................... 18
2.1. Concepto... ........... .. ... . .... 5 7.1. Generalidades.. . .. ........... 18
2.2. Etiología.................. . ....... . .. 5 7.2. Anemias hemolíticas congénitas 18
2.3. Patogenia de la aplasia..... . 6 7.3. Anemias hemolíticas adquiridas . . . 23
2.4. Clínica...... ................................. ... . ... . . .. . . . . . . . . . ... ... . ... . . . ... . . .. . . . . ... 6 7.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna
2.5. Criterios de gravedad de la aplasia. ... . . . . . . . . . . .. .. 6 o enfermedad de Marchiafava-Micheli··· · - ··-····· · ·· · ... ... 25
2.6. Tratamiento.............. ······· ································ · ·· · ··-·······-········ · ··········· · 6

08. Síndromes mielodisplásicos ··········· 27


03. Anemia mieloptísica ....... 8
8.1. Definición.. ................................. . ... .. ... .... ... . .. . .. . ... . 27
3.1. Concepto y diagnóstico.. . ..... . . ······················ ····--············· 8 8.2. Epidemiología.... .... .. . ..... .......... .. 27
3.2. Etiología . . . . . .................... ..... ... .. . . 8 8.3. Etiología . ...... . .. . ..... ...... . ........ .. . . .. . . . . . . ............................. . . . . . 27
8.4. Clínica . ..... ... . . .. ... . . ......... .... ....................... 27
8.5. Diagnóstico_ . . . .... . . ................... ··········· ····················· ····· · · ···· . 27
04. Anemia ferropénica ................................................................. 9 8.6. Clasificación . . . . ............ . .. . 28
8.7. Pronóstico............. 29
4.1. Metabolismo del hierro... ..... . .. . ........... . ... . ......... .. . ...... .. 9 8.8. Tratamiento .. . 29
4.2. Etiopatogenia..... . 10
4.3. Clínica····· ········-·· · · ·-······ . . .. ...... .... . . . .... ... 10
4.4. Diagnóstico........................ 10
4.5. Tratamiento. ... . . . . . ......... ... . ....... . . . . . ... ...... . 11
09. Eritrocitosis ....... .................. .... ............. . .......................... 30
9.1. Concepto.. . . . . . . . . ... . . . . . . .. ....... 30
9.2. Clasificación... . . . . 30
9.3. Diagnóstico......... 31
9.4. Tratamiento .... ..........•.......................................................... 31

11
Hematología 1 1 n d i Ce

10. Neoplasias mieloproliferativas 14. Linfomas no Hodgkin. ...... . ............. ................. 54


crónicas . .. ... . . .. 32
14.1. Etiología....... ..... . . ·--···· -······-·-· ····· ···- ··· -· ··-··· · - -·· -··· ······---··- -····· -·-· 54
10.1. Concepto··· · ·-·· · ---· . · · ··········-······ _ ········ · ····-···· . . .... 32 14.2. Alteraciones citogenéticas..........· -······- ·-·- -- .. ... ···--·-··-- -·-·-- · 54
10.2. Clasificación· ·· -···-··· ... .... ... ... · ··-·· ··· ..... 32 14.3. Clasificación··- ·····-··········· -······ ·········--·--- · ·· ···.. - ··-···· ····--· -···--··- ··---··· ... 54
10.3. Alteraciones genéticas recurrentes ·-·········--······················· · .. 32 14.4. Clínica... . ·-· ··· ··· ··· · ·-·-· --··-· · -· · · -········ ··-·- ······ · ······ ·-··· ·-····-·-···-·-·-· 56
10.4. Policitemia vera....................... 32 14.5. Tratamiento..... .. .·-· ··-··-· ······ ·· ·· -·· ··· -··· ·······-·······-··· -·· · ·-·--···-····--·· ·· 57
10.5. Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide 14.6. Linfoma de Burkitt.............. ... .....-. --·-- -······· ·--··-·--·-····--- ·-·· -··-·--······-·-··· 57
o mielofibrosis agnogénica. ... ... . . . ... · · ·····-····-········ ... . . 34 14.7. Leucemia/linfoma de célulaT del adulto· ·- -·- · · · ·· ·-·· 58
10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial.......... . . . .. 35
10.7. Leucemia mieloide crónica (BCR/ABL 1-positiva) ···- 35

15. Mieloma múltiple y otras neoplasias


de las células plasmáticas.............. ....................... .......... 59
11. Leucemia linfática crónica...... ................... 38
15.1. Mieloma múltiple··-·--· --·· -···---··--·· · · · ·- · -··-- · - -·--··-··-······· 59
11.1. Concepto.... 38 15.2. Gammapatía monoclonal de significado incierto
11.2. Epidemiología 38 (GMSI/MGUS) ··-···- ·· --· · ··-··---···- -··· ····· ··· - · -·· ·.. ······--······-···· 61
11.3. Clínica· ··· -· · ·-···-·· ···· ··· ·- · · ··· .... ···-··· · · ··········-······ 38 15.3. Otros trastornos de las células plasmáticas -··.. ·--- · · ·-- 62
11.4. Diagnóstico... .. 38
11.5. Estadificación...... .. . . . 39
11.6. Tratamiento··· ··-··· ·- ···· . . . . ......................... .. . . .. 39
16. Hemostasia. Generalidades........................ 64
11.7. Tricoleucemia, leucemia de células peludas
o reticuloendoteliosis leucémica............. .. ....... . . ............... ... 40 16.1. Fisiología de la hemostasia- ····-····-· ... . . . . ..... ·-· ··-·· ·-···· .... 64

12. Leucemias agudas ........... ........... 42 17. Alteraciones plaquetarias................... ............ .................... 67
12.1. Etiología... ··· ················-··· ... .... . .. 42 17.1. Trombopenia o trombocitopenia· - ·· - ·.. ·-····-·-· ·-··· · · - 67
12.2. Incidencia ·· · · ········· -·····-················· 42 17.2. Trombocitopatías ··-·· · -······-···· ·-··-·-· -·····-· -· · ·-· · · ·-· ·-········--·····--·-· · ·· - 69
12.3. Clasificación... ·· ···········-········ ···-····· .... . 42 17.3. Otras enfermedades de la hemostasia primaria··- 69
12.4. Características citológicas e histoquímicas.. _ 45
12.5. Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas.... 45
12.6. Clínica···- ··· · ·· · · ······- ···--· ··- ····-······-·- · -· ··· - -· · 45
18. Alteraciones
12.7. Pronóstico y tratamiento···-···· -··· ·-··· ··-·· ··· ..... ...·-····· ·--···-··· 46
de la coagulación sanguínea... . ......... 71
18.1. Hemofilia A...... ·--···--··--· ·-··· · ···-·-·-- -·· ··· - ·-····· -··· ··---··-· 71
13. Linfoma de Hodgkin ..................... ............................. 49 18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulación· - 71
18.3. Trastornos congénitos protrombóticos· · ·- -···-···- -···-·-· 71
13.1. Anatomía patológica/clasificación... ····-····-·······-·--·· ·-- 49 18.4. Síndromes de coagulación
13.2. Diseminación del !infama de Hodgkin ···· ·-· ··-···-··· ··-·-· ·- 50 intravascular diseminada···-··-··-·············· ·-·· ··- ·· · · · ··-·-··----············-·· 72
13.3. Estadificación ····--· -···-· ···-·· ·· ····· ·-· ·-················ ·-···· -··- -····-·· ·-· ·- ···· 50
13.4. Clínica. . .. .· - · · · · ·· - · ·-······ · · ·-··· -··--·····-·-·-·······-·····--··- ·-·-·····-·····-·- 51
13.5. Pruebas de laboratorio/técnicas de imagen·--··-·- ---· 51
19. Terapia anticoagulante .. ... ...... .. . .. ..... ............ ........ ... 75
13.6. Tratamiento. ··········-··-·-······· ·· · · -··· ·-··-··--··-·····-·-···-·······-····-· · -··-· --- 52
13.7. Pronóstico... .... . . .. . . . . . . . . . . . ··· - - ·.. ··-·· ·· ·-··- ··· ·-·--- ·-·-·· ·-···· ····-·- -· -· ····· 52 19.1. Heparina ·-··-·- ···-·---·····-·-·-···- ··· ·-· ·· -·-·-·--· ···-··· ···-··-·····-·-·-···-··-··- ·-···- 75
19.2. Anticoagulantes orales____ .. -·--······-··-·--·-· ·-·-···· ---·· -· ·-··· --- . . 76
19.3.Tratamiento antiagregante plaquetario ·---· · -· ····· ·-··· 76
I nd iC9 1 Hematología

20. Trasplante de progenitores 21. Transfusión sanguínea 82


82
hemopoyéticos (TPH) .................... . ............................. 78 21.1. Grupos sanguíneos..................... . .................................
20.1. Tipos de trasplantes·""········ ······· ····························· · ·· ······· · · ·· . .... 78 21.2. Transfusiones sanguíneas......... . . . . . ... .. ... ...... 82
20.2. Selección de pacientes....... ............................ . ..... . ... . ...... ... 78 21.3. Complicaciones transfusionales. .... ....... ..... ........................................ 83
20.3. Selección de donantes... . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . ... . . . . ..... . . . . . . . . .. . . . . . . . . 78
20.4. Preparación del paciente. .. . .. . . . ......... . . . .. . . . . . 78
20.5. Complicaciones... . ..... . .......... . . . ..... . . ...... . . ...... ...... . .... . ...... ... ... ... .... .. . . .... . ... . . . 79 Bibliografía.................. .............................. ................. ........................... ............................ 85
20.6. Fuentes de progenitores hemopoyéticos..................... .. 80
20.7. Uso clínico de factores de crecimiento
hemopoyéticos ............. ....... ....... .. ... .............. ....... . ..... . . ... .. ... ... 80

1
1
1
Hematología

, ,
INTRODUCCION: FISIOLOGIA DEL ERITROCITO.
,
ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACION

por este ciclo, se genera NADPH, que evita la oxidación del hierro ferroso (Fe2•)
de la hemoglobina (el hierro férrico de la hemoglobina o metahemoglobina
Lo más importante de este primer tema
ORIENTACIÓN son las Ideas clave y el estudio
MIR de la extensión de la sangre periférica,
que se debe dominar.
impide el transporte adecuado de oxígeno). Además, se produce 2-3 DPG, que
es una sustancia que disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno,
con lo que el hematíe cede adecuadamente el oxígeno a los tejidos. Mediante
el ciclo de las hexosas-monofosfato se consigue un mínimo de energía para el
metabolismo del hematíe, pero su utilidad fundamental es la generación de
1.1. Fisiología del eritrocito NADPH, cuya finalidad es reducir el glutatión, que a su vez evita la oxidación
de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidación de los grupos sul­
fhidrilos produce también metahemoglobina, que precipita en el interior del
Eritropoyesis hematíe ocasionando los cuerpos de Heinz, que ocasiona hemólisis intravas­
cular y extravascular por lesión de la membrana del hematíe).
Los eritrocitos, al igual que el resto de las células de la sangre, proceden
de una célula indiferenciada (célula madre o primitiva pluripotencial). El La glucosa es prácticamente el único combustible usado por el hematíe.
progenitor eritroide más primitivo que se ha cultivado es el denomina­ Ésta se utiliza para:
do unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella Vía glucolítica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa has­
se produce otra más madura, la unidad formadora de colonias eritroides ta lactato, produciéndose 2 moles de ATP por cada mol de glucosa.
(UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de cre­ Se metaboliza en esta vía alrededor de un 80-90% de glucosa.
cimiento. Vía de la hexosa-monofosfato. Por la que se mantiene el glutatión
reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la
Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras membrana celular de la oxidación. El 10% de la glucosa se metaboliza
eliminar el núcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la médu­ en esta vía.
la ósea. En el feto se produce en el hígado, el bazo y la médula ósea a partir
del cuarto mes. Eritrocateresis
Incorporación de la hemoglobina Los hematíes tienen una vida media aproximada de 120 días. Es posible que
su muerte fisiológica se deba a una alteración de la membrana, en concreto su
Para cumplir su función transportadora de oxígeno, los eritrocitos necesitan flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcircula­
incorporar hemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas ción del bazo. Éste, además de eliminar los eritrocitos defectuosos, tiene otras
de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hematíes
normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedu­
Además necesitan sintetizar el grupo hemo, donde está incorporado el hie­ lar, la eliminación de microorganismos y la regulación de la circulación portal.
rro (cada hemoglobina tiene cuatro grupos hemo y cuatro cadenas de glo­
bina). En los hematíes normales del adulto la hemoglobina A (a2-�2) cons­ Catabolismo de la hemoglobina
tituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (a2-82) y menos de un 1% de
hemoglobina fetal o F (a2-y2). Tras la eliminación del hematíe, la hemoglobina que éstos contienen es fa­
gocitada rápidamente por los macrófagos (principalmente del hígado, bazo
Metabolismo del eritrocito y médula ósea) que la catabolizan. Los aminoácidos son liberados por diges­
tión proteolítica, el grupo hemo es catabolizado por un sistema oxidante
El hematíe obtiene el ATP para hacer funcionar la Na•/K• ATPasa y manteni­ microsómico y el anillo de porfirina se convierte en pigmentos biliares que
miento/reparación de su membrana mediante la glucólisis o vía de Embden­ son excretados casi en su totalidad por el hígado. El hierro es incorporado
Meyerhof, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Además, a la ferritina (proteína de depósito que se encuentra principalmente en el
p

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

hígado y en la médula ósea), y desde allí puede ser transportado a la médula puede ser microcítica, al igual que las talasemias (MIR 09-1 O, 1 04), las
por la transferrina, según las necesidades del organismo. anemias sideroblásticas hereditarias y la intoxicación por plomo.
Anemias normocíticas. La causa más frecuente es la anemia de enfer­
medad crónica o por mala utilización del hierro (esta anemia ocasional­
1 .2. Concepto de anemia mente puede ser microcítica).
Anemias macrocíticas. La mayoría de las anemias macrocíticas son
megaloblásticas. No se debe confundir el concepto de macrocitosis, ta­
Se define l a anemia por l a disminución d e l a masa eritrocitaria. E n l a práctica maño grande del hematíe, con el de megaloblastosis, tamaño grande
clínica, se habla de anemia cuando se produce una disminución del volu­ de precursores hematológicos en la médula ósea.
men de hematíes medido en el hemograma mediante el número de he­ Por supuesto, todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas, pero
matíes, el hematocrito y, mejor aún, la concentración de hemoglobina. La no todas las anemias macrocíticas son de tipo megaloblástico.
OMS define la anemia como un valor de hemoglobina inferior a 1 3 g/dl en Las anemias secundarias a tratamiento quimioterápico, la aplasia de
hombres y 1 2 g/dl en mujeres. médula ósea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopatía crónica,
los síndromes mielodisplásicos y las anemias sideroblásticas adquiridas
En el paciente anémico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. pueden tener un tamaño grande del hematíe.
Esta situación, al igual que la acidosis sanguínea o el aumento de tempera­ También la hemólisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reti­
tura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el 02 (desplazamiento de culocitaria pueden simular un falso aumento del VCM, puesto que los
la curva de saturación a la derecha). reticulocitos son células de mayor tamaño que el hematíe y la máquina
que los contabiliza no lo discrimina.
Volumen corpuscular medio (VCM)
del hematíe Reticulocitos (Tabla 2)
Los reticulocitos son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre periférica
Según el tamaño del hematíe, las anemias se dividen en microcíticas traduce la función de la médula ósea. El porcentaje de reticulocitos en refe­
(< 80 fL), normocíticas (= 80-100 fL) o macrocíticas (> 1 00 fL) (Tabla 1 ): rencia al total de hematíes en sangre periférica es del 1 o/o al 2%. Una medida
más exacta de la producción de células rojas por la médula ósea se obtiene
mediante el índice reticulocitario corregido (IC = o/o reticulocitos x (Hemato­
Disminución superficie Esferocitosis hereditaria crito paciente/Hematocrito normal)/2, cuyo valor es igual a 1 .
de membrana (CHCM incrementado) Las anemias que presentan elevación en el número d e reticulocitos re­
Disminución Anemia ferropénica ciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas
co ntenido anemias es la hemólisis o el sangrado agudo.
del hematíe Anemia de trastorno Las anemias que no elevan el número de reticulocitos en la sangre o lo
crónico (ocasional)
presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenera­
Alteración del grupo hemo tivas, y el prototipo es la aplasia medular.
(sideroblásticas)

Alteraciones en la globina
(talasemias) Anemias regenerativas Hemólisis
(reticulocitos elevados) Sangrado agudo
Anemias Anemia de trastorno crónico
normocíticas Aplasia medular
Anemias hiporregenerativas
(VCM = 80-100 fl) Anemia hemolítica (reticulocitos no elevados: Déficit de Fe
Aumento Sangrado activo disminuidos o normales)
Déficit de 812 o ácido fólico
reticulocitario
Anemia hemolítica Tabla 2. Anemias en función de los reticulocitos RN
(1-2% o 40-90 x 1 03/mm3)
Dismi n ución de B, 2 Anemia megaloblástica
y ácido fólico En general, un número no elevado de reticulocitos suele traducirse en una
Otras Aplasia, SMD enfermedad de la propia médula ósea o bien un trastorno carencial, que
impide que la médula ósea sea capaz de formar células sanguíneas.
Hipotiroidismo, hepatopatía

Tabla 1 . Anemias en función del VCM del hematíe En este sentido, una excepción sería la invasión de la médula ósea por me­
tástasis (anemia mieloptísica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar
Anemias microcíticas. Se suelen acompañar de hipocromía, ya que incrementados.
el tamaño del hematíe se encuentra reducido en aquellos casos en los
que disminuye la cantidad de hemoglobina (cromía). Estudio de la extensión de la sangre periférica
Ya que la hemoglobina está constituida por una mezcla de hierro, ca­
denas de globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se Se trata del estudio de la morfología de las células sanguíneas, no solamente
produce alteración de alguno de los componentes citados, en general, de la serie roja, sino del resto de las otras series.
presentan un tamaño pequeño.
La causa más frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la anemia Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica y su correlación
de enfermedad crónica, a pesar de que habitualmente es normocítica, con algunas enfermedades (Figura 1 y Figura 2):

01 · I n t r o d u c c i ó n : f i s i o l o g í a d e l e r i t ro c i t o .
Anemia: concepto y evaluación
11--
Hematología IO1

Hematíes normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basófilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 1 . Diferentes tipos de células sanguíneas

Rou/eaux -disproteinemias como, por ejemplo, el mieloma múltiple.


Anemia Hematíes en espuela-insuficiencia renal.

!
Hemograma
Dacriocitos o hematíes en lágrima-mieloptisis (Figura 3).
Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hematíe)-mielodisplasia.
Dianocitos-ictericia obstructiva y hemoglobinopatías (Figura 4).
y retlculocitos absolutos Punteado basófilo prominente-intoxicación por plomo o anemias side­
roblásticas, talasemias.
Reticulocitos absolutos Retlculocitos absolutos Policromatófilos-hemólisis.
< 40.000 > 90.000 Esferocitos-esferocitosis hereditaria o inmunohemólisis.
Cuerpos de Heinz(se producen por desnaturalización de la hemoglobina)­
hemólisis por oxidantes en deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidroge­
LDH/Bilirrubina
VCM/CHCM nasa o hemoglobinopatías y esplenectomizados.
Sangrado activo
Esquistocitos o hematíes fragmentados-hemólisis traumática (Figura 5).
Cuerpos de Howell-Jolly-hipoesplenismo.
Hiporregenerativa Hipomadurativa
Hemorragia Hemólisis
Normocítica/ Microcítica/Macrocítica

I
Normocrómica

\
, Infiltración • Déficit de hierro • Déficit
/
• Traumática
medular • Talasemia de ácido fólico • Defecto
, Aplasia , Anemia • Déficit de 812 metabólico
medular sideroblástica , Mielotoxicidad , Defecto
• Anemia (fármacos, RDT) de membrana
inflamatoria , Hemoglobinopatías
crónica • Autoinmunidad
, Anemia
asociada
a lRC

Figura 2. Clasificación de las anemias en función de sus características fisiológicas Figura 3. Dacriocitos o hematíes en lágrima en cuadro de mieloptisis
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Para concluir este primer capítulo, la Tabla 3 muestra los valores normales
del hemograma.

Hematíes 4-5,5 x 1 06/mm3 (x 10' 2/1)


Hematocrito 35-48%
Hemoglobina 12-16 g/100 mi
80-100 fL
26-34 pg
CHCM 31-37 g/100 mi
1 -2%
Reticulocitos
Figura 4. Dianocitos 40-90 x 1 03/mm3 (x 1 06/1)
4,5-10,5 x 1 03/mm3 (x 106/1)

Fórmula:
Neutrófi los ....... 40-70%
Eosinófilos .............. 0-8%
Basófilos................... 0-3%
Linfocitos........... 20-40%
Monocitos ........... 4-10%
Plaquetas 1 50-350 x 1 03/mm3 (x 106/1)
0-20 mm/h

Tabla 3. Valores normales del hemograma

P RE G U N T A S ../ MIR 09-1 0, 104

Figura 5. Esquistocitos o hematíes fragmentados


M I R ../ MIR 03-04, 64

" Anemia macrocítica no es sinónimo de anemia megaloblástica.


I d e a s c l a v e J!:!S
" La causa más frecuente de macrocitosis es el alcohol.
" La causa más frecuente de anemia microcítica es la ferropenia.
" La causa más frecuente de anemia megaloblástica es el déficit de
" La causa más frecuente de anemia normocítica es la anemia de la ácido fólico.
enfermedad crónica.

11
0 1 · In troducción: fisiología del eritrocito .
Anemia: concepto y evaluación
Hematología

, ,
APLASIA DE MEDULA OSEA

Tema sencillo y poco preguntado. Hay que D i s q u e ratosis congénita


O RI E N T A C IÓN
MIR
prestar especial atención a las preguntas
de años anteriores y aprender a reconocer Es una enfermedad mucho más infrecuente que la anemia de Fanconi y que
la aplasia en forma de caso clínico. tiene una transmisión ligada al cromosoma X. También presenta alteracio­
nes cutáneas asociadas.

2.1 . Concepto Aplasias selectivas congénitas

Se denomina aplasia selectiva a la lesión de la médula ósea que afecta a una


La aplasia es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza sola serie hematopoyética:
por la presencia de una disminución del tejido hematopoyético, en au­ La aplasia selectiva o aplasia pura de células rojas, denominada
sencia de tumor, fibrosis u otros procesos como granulomas en la mé­ también eritroblastopenia, es el síndrome de Diamond-Blackfan. Las
dula ósea, y que se acompaña de disminución de células sanguíneas en eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos
la sangre periférica (una, dos o las tres series). Desde el punto de vista en la sangre periférica.
práctico, hay que sospechar aplasia de médula ósea ante un paciente Las agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca:
con pancitopenia y disminución del número de reticulocitos en sangre Síndrome de Schwachman, que se acompaña de insuficiencia
periférica. exocrina del páncreas.
Síndrome de Kostmann.
La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnóstico de
aplasia idiopática, y debería orientar hacia otras patologías como la he­ La aplasia pura de los megacariocitos recibe el nombre de trombo­
patopatía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, po­ citopenia amegacariocítica.
licitemia vera en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher, síndrome
de Banti. El diagnóstico se confirma observando hipocelularidad en la mé­ Aplasias adquiridas
dula ósea mediante biopsia.
Son las más frecuentes, y dentro de ellas se pueden distinguir:
Primarias. La mayoría (hasta el 70% de los casos) son de causa desco­
2.2. Etiología nocida o idiopáticas. Se trata de una enfermedad de adultos jóvenes,
con un segundo pico a partir de 60 años.
Secundarias (Tabla 4):
Aplasias congénitas Fármacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidia­
béticos orales, hidantoínas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos,
Anemia d e Fanco ni quimioterápicos como los agentes alquilantes: ciclofosfamida, clo­
rambucilo, melfalán, busulfán . . .
Suele ser una enfermedad que se manifiesta e n l a infancia entre los 5-1 O Tóxicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insectici­
años. Se caracteriza por la presencia de anomalías cromosómicas en los das, pegamentos.
linfocitos de sangre periférica o las células de médula ósea. Se trata de Radiaciones ionizantes.
un trastorno hereditario con carácter autosómico recesivo. Además de Virus. Aplasias durante la infección vírica o después se han objetiva­
la anemia, los niños con aplasia de Fanconi presentan varias malforma­ do en las infecciones porVHC, VHB, CMV, VEB, virus herpes (VHH-6),
ciones, fundamentalmente cutáneas (manchas café con leche) y óseas togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-1 9 (que ocasiona crisis aplási­
(hipoplasia del pulgar y malformación del radio). Malformaciones me­ cas en pacientes con procesos hemolíticos crónicos).
nos frecuentes serían las renales, oculares, microcefalia, sordera o retraso Enfermedades autoinmunitarias.
mental. Gestación.

-11- -
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Timoma. El 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva adqui­ paroxística nocturna, síndromes mielodisplásicos o incluso leucemias agu­
rida se asocian a la presencia de un timoma (pero sólo el 5% de los das. Por eso, en el diagnóstico diferencial de las pancitopenias es fundamen­
timomas presentan eritroblastopenia asociada). La mayoría de los tal el estudio de médula ósea.
casos son mujeres de edad media, en la variante del tumor deno­
minado fusocelular. No siempre se produce la curación de la eritro­
blastopenia tras la extirpación del timoma. 2.5. Criterios de gravedad
Hemoglobinuria paroxística nocturna.
de la aplasia
Agente etiológico Anemia aplásica moderada:
Fármacos Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, Hipocelularidad de la médula ósea inferior al 30%.
antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas, Ausencia de pancitopenia grave.
quinidina, antitiroideos, quimioterápicos como Disminución de al menos dos de las tres series por debajo de lo normal.
los agentes alquilantes: ciclofosfamida,
clorambucilo, melfalán, busulfán . . .
Anemia aplásica grave:
Tóxicos Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, Hipocelularidad de médula ósea inferior al 25% de la celularidad total
insecticidas, pegamentos hematopoyética normal.
Radiaciones ionizantes Además existen dos de los siguientes parámetros:
Virus VHC, VHB, CMV, VEB, virus herpes (VHH·6), Disminución de neutrófilos por debajo de 500/mm 3.
togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B· 1 9 Trombopenia inferior a 20.000/mm 3.
Disminución de reticulocitos por debajo del 1 % (corregidos por el
Enfermedades
autoinmunitarias hematocrito).

Gestación Anemia aplásica muy grave:


Tabla 4. Etiologías más frecuentes de las aplasias adquiridas secundarias Si se cumplen los criterios para anemia aplásica grave, y
Disminución de neutrófilos por debajo de 200/mm 3.

RECUERDA
El timoma también se ha relacionado con la miastenia gravis.
2.6. Tratamiento (MIR 12-n, 232; Mm 08-09, 1 09)

El tratamiento de elección de la aplasia grave es el trasplante alogénico de


2.3. Patogenia de la aplasia progenitores hematopoyéticos de donante familiar, que consigue curacio­
nes en el 80% de los casos. Es la terapia de primera línea para pacientes
menores de 40 años con formas graves o muy graves, y se reserva como
Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la aplasia: segunda línea para mayores de 40 años con formas refractarias a terapia
Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea. inmunosupresora. En los pacientes en los que se plantea la posibilidad de
Defecto del denominado microambiente de la médula ósea (tejido vas­ trasplante de médula ósea es importante minimizar el número de trans­
cular y conjuntivo de soporte). fusiones para evitar la sensibilización del paciente y la generación de an­
Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/o celular) de la ticuerpos frente a antígenos eritrocitarios y anticuerpos anti·HLA plaque­
hematopoyesis. tarios.

La mayoría de los casos adquiridos son secundarios a un proceso inmuni­ La alternativa al trasplante es la administración de globulina antilinfocitaria o
tario por expansión oligoclonal de células T citotóxicas que secretan IF-y y antitimocítica, con ciclosporina como tratamiento inmunosupresor (prime­
FNT-a y causan muerte de células hematopoyéticas por apoptosis. ra línea para pacientes mayores de 40 años) (MIR 1 3-14, 1 OS).

Otros tratamientos son:


2.4. Clínica (MIR o7-os, 107) Esteroides en dosis altas en eritroblastopenia congénita.
Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones.
El tratamiento del parvovirus 8-19 suele ser gammaglobulina intrave­
Los pacientes con aplasia presentan manifestaciones clínicas derivadas de la dis­ nosa.
minución de las células sanguíneas de las tres series hematopoyéticas. Así pues, Factores de crecimiento hematopoyético, eltrombopag.
clínicamente presentan síndrome anémico, infecciones de repetición como con·
secuencia de la neutropenia y fenómenos hemorrágicos por la trombopenia.
P R E G U N TA S ./ MIR 13-14, 105
Si bien desde el punto de vista práctico conviene pensar en aplasia cuan­
do un paciente presenta pancitopenia, ésta puede ocurrir en enfermedades
M I R ./ MIR 1 2-13, 232
./ MIR 08-09, 109
distintas de la aplasia, tales como la anemia megaloblástica, hemoglobinuria ./ MIR 0 7 -08, 1 07

0 2 · A p l a sia d e médula ósea


11
F

Hematología I O2
" En la aplasia medular idiopática, no hay esplenomegalia.
I d e a s c l a v e PS
" El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula osea,
" La causa más frecuente de aplasia medular es idiopática. que será h ipocelular.

" La clínica es la derivada de las citopenias: síndrome anémico, infec­


ciones y hemorragias.

1) Prueba: biopsia de médula ósea-diagnóstico: aplasia medular.


Casos clínicos . 2) Prueba: estudio citoquímico-diagnóstico: leucemia aguda.
3) Prueba: test de Ham-diagnóstico: aplasia medular.
Paciente de 28 años, sin antecedentes de haber recibido quimiote­ 4) Prueba: estudio citogénico-diagnóstico: linfoma con invasión de
rapia ni radioterapia previamente, con leucopenia de 1 .300/mm3, médula ósea.
trombopenia de 25.000/mm3 y anemia de 7 g/dl de Hb, sin blastos 5) Prueba: estudio HLA·diagnóstico: leucemia oligoblástica.
en sangre periférica y con aspirado de médula ósea muy hipocelular.
Señale qué prueba de confirmación está indicada y cuál es el diag­ RC: 1
nóstico más probable:
Hematología

,
ANEMIA MIELOPTISICA

O R I E N TA C I Ó N Recordar el concepto, las causas más RECUERDA


MIR frecuentes y las manifestaciones que
produce en el hemograma.
La combinación de reacción /eucoeritroblóstica y presencia de da­
criocitos en sangre periférica sugiere mie/optisis.

3.1. Concepto y diagnóstico 3.2. Etiología

Se denomina mieloptisis a la ocupación de la médula ósea por cualquier La causa habitual de la mieloptisis suele ser las micrometástasis de carcino­
proceso patológico que distorsiona la arquitectura normal de dicha mé­ ma en la médula ósea.
dula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre periférica de células
inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre las células rojas, cayados, Otras causas pueden ser la infiltración neoplásica de la propia médula por
mielocitos y metamielocitos entre las células blancas y plaquetas gigan­ procesos malignos hematológicos como los linfomas o las leucemias, mie­
tes). La presencia de estas células inmaduras en la sangre periférica se co­ lofibrosis primaria o secundaria, procesos inflamatorios como las vasculitis o
noce con el nombre de reacción leucoeritroblástica. La mieloptisis no es la las granulomatosis y anomalías metabólicas como enfermedades de alma­
única causa de reacción leucoeritroblástica, ya que puede verse también cenamiento y osteopetrosis.
en procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca y hemólisis
crónica grave. Lo que sí es característico de la mieloptisis es la asociación
de reacción leucoeritroblástica y dacriocitos o células en lágrima. También P R E G U N TA S ../ MIR 1 0-1 1, 85
pueden verse poiquilocitos y células rojas con ocasional punteado basófi­
lo (MIR 1 0-1 1 , 85).
MIR
" La mielofibrosis produce un síndrome mieloptísico, pero además se
I d e a s c l a v e PS acompaña de una importante esplenomegalia.

" La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de carcino­ " La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en lágrima.
mas en médula ósea.

1) Leucemia mieloide aguda tipo M6 (eritroleucemia).


C a s o s e I í n i e o s .. ·: 2) Trombocitemia esencial.
3) Mielofibrosis primaria.
Paciente con estos parámetros en sangre periférica: Hb 10,5 g/dl, leu­ 4) Leucemia linfoblástica aguda.
cocitos 1 1 .000/µI con 40% segmentados, 10% cayados, 5% metamielo­ 5) Leucemia mielomonocítica crónica.
citos, 4% mielocitos, 1% eosinófilos y 1% basófilos. Normoblastos 5%.
Plaquetas 300.0001µ1. Morfología de serie roja en sangre: aniso-poi­ RC: 3; MIR 10-1 1 , 85
quilocitosis y dacriocitos. En exploración se palpa esplenomegalia de
12 cm bajo reborde costal. ¿Qué diagnóstico le sugieren estos datos?

-11
H ematología

,
ANEMIA FERROPENICA

En este tema hay que centrarse


plasma por la acción de la ferritina, que presenta muy buena correlación con
especialmente en el metabolismo los almacenes de hierro del organismo.
del hierro y en los aspectos diagnósticos
de la ferropenia.
Depósitos (1 .000 mg)

Se entiende por anemia ferropénica aquélla en la que existen pruebas evi­ Hemosiderina

dentes de déficit de hierro. La ferropenia es la causa más frecuente de ane­ lngesta (10-30 mg/d)

mia, sin embargo no todos los pacientes con ferropenia llegan a desarrollar
anemia, considerándose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las
embarazadas la pueden presentar.

4.1 . Metabolismo del hierro Fe••

(MIR 06-07, 249) (Figura 6)


HCI

El contenido total del hierro del organismo es de unos 50-55 mg/kg de peso
en el varón y 35-40 mg/kg en la mujer. El hierro forma parte de la molécula
de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. ..
La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 mg, como consecuencia
de la descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario
y piel. En situaciones como la menstruación, el embarazo y la lactancia, la
pérdida de hierro se incrementa.

La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10-30 mg, de los que se


absorben aproximadamente 1 mg en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno Absorción

medio. La absorción de hierro se incrementa en forma hérnica y por la ac­


(10% = 1 mg/d)

ción del ácido gástrico, ácido ascórbico y citrato, y disminuye por los fitatos
y cereales de la dieta (MIR 03-04, 159).
Pérdidas sanguíneas Eliminación (1 mg/d)

Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a través de


(1 mg/d) (piel, intestino...)

la transferrina (MIR 06-07, 249) en forma férrica (la absorción se realiza en Figura 6. Metabolismo del hierro
forma ferrosa o reducida).
A través de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando
El índice de saturación de la transferrina es de aproximadamente el 33%. posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar el
Esto quiere decir que una de cada tres moléculas de transferrina transporta pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en
hierro en un momento determinado. Una mínima cantidad se transporta en forma de depósito en los macrófagos en forma de ferritina y hemosiderina.

·
--11
Manua l CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

4.2. Etiopatogenia mento de la concentración de transferrina del suero (también denominada


capacidad ligadora de hierro) y disminución de la saturación de transferrina,
además de una disminución de la ferritina sérica y de la hemoglobina A2 .
Disminución de aporte de hierro: dieta inadecuada.
Disminución de absorción: aclorhidria, gastrectomía, enfermedad ce­
líaca y otras enfermedades malabsortivas. Anemia microcítica (VCM < 80 fl)
Deficiencia congénita de transferrina.
Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado cró­
nico (es la causa más frecuente en el varón). Menstruación y pérdidas Ferritina sérlca
ginecológicas (es la causa habitual en las mujeres [MIR 1 3- 1 4, 1 07]),
hemólisis intravascular. Normal o elevada
Aumento de necesidades: embarazo, crecimiento.
Baja

Ferropenia Sideremia + Transferrina

4.3. Clínica 1
S: N o t
Disminuidas T: N

Síndrome anémico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, ma­


reos. cefalea. disnea. Anemia H b A2 y H b F
Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular, glosi­ 1
de trastornos crónicos

tis, ocena (atrofia crónica de la mucosa nasal), coiloniquia o uñas en


cuchara, disfagia (síndrome de Plummer-Vinson, también llamado de N Aumentadas
Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas hipo­ t t
faríngeas y esofágicas). neuralgias y parestesias, ocasionalmente hiper­ MO Talasemia f3
tensión intracraneal benigna.

!
Sideroblastos Normal
Estudio ADN

RECUERDA .
A sideroblástica Rasgo talasémico a
En las anemias mega/oblásticas también se produce glositis.
Figura 7. Algoritmo diagnóstico de las anemias microcíticas

El descenso de la ferritina sérica es la primera alteración analítica que apare­


4.4. Diagnóstico (MIR 1 1 -1 2, 93) (Figura 7 y Tabla 5) ce y el mejor parámetro a la hora de detectar ferropenia. después de la biop­
sia de médula ósea, que en raras ocasiones es necesaria para el diagnóstico
(MIR 06-07, 1 07; MIR 06-07, 1 1 1 ).
La anemia ferropénica es una anemia característicamente microcítica (dis­
minución de VCM) e hipocroma (disminución de HCM, CHCM). Entre las Puede haber descenso del número de leucocitos e incremento de plaquetas
alteraciones de laboratorio se objetivan: disminución de sideremia, incre- (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis).

Hematíes
+aa.;.m,;w
,¡, ,¡,
Anemia sideroblástica
,¡,
Rasgo talasemia J�
Not
Rasgo talasemia u.
Not
(4, 1 5-4,9 x 1 06/mm3)
Hemoglobina ,¡, ,¡, ,¡, ,¡,
(H 13-18 g/dl) (M 1 2-16 g/dl)
Hierro sérico (50-1 50 µg/dl) ,¡, t N N
Ferritina (20-200 µg/1) Not t N N
Hierro en médula ósea t t t t
Transferrina (TIBC) (250-370 µg/dl) N o ,!, N N N
Saturación transferrina (30-50%) Not t N N
Protoporfirina libre t N N N
eritrocitaria (30-50 µg/dl)
Hemoglobina A2 (2%) N ,¡, t N
ADE N t N N
CHCM (33±3%) N o ,!, N o ,!, N o ,!, N o ,!,
HCM (32±2 pg) N o ,!, N o ,!, ,¡, ,¡,
VCM Microcitosis N o ,!, N o t o ,!, Microcitosis Microcitosis
(80-1 00 fL) ,¡, ,¡,
Tabla 5. Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas

04 · A n e m i a f e r r o p é n i c a
11
Hematología I O4
Otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son: protoporfirina 20-200 µg/ml), que ocurre de 4 a 6 semanas después de corregir la anemia
libre del hematíe, que se encuentra incrementada como consecuencia de un (MIR 08-09, 1 1 4). El tratamiento con algunos suplementos de hierro oral
exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro, y el ADE (anchura de puede producir intolerancia gástrica. En caso de realizarse una colonoscopia
distribución eritrocitaria), que se encuentra incrementado (a diferencia de la para completar el diagnóstico etiológico, los suplementos de hierro oral de­
talase mia, donde su valor es normal). Aunque no es habitual la necesidad de ben suspenderse aproximadamente 1 0 días antes de la prueba.
realizar estudio de médula ósea en la ferropenia, en caso de realizarse, se en­
contraría una disminución o ausencia de los depósitos de hierro. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del por­
centaje de reticulocitos, con una máxima respuesta a los 8-1O días de
Además del diagnóstico de ferropenia, es necesaria la realización del diag­ tratamiento. La normalización de la hemoglobina suele aparecer hacia
nóstico etiológico, que, como ya se ha comentado, suele ser la pérdida cró­ los 2 meses.
nica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo (completar con
panendoscopia oral y colonoscopia). Ocasionalmente es precisa la administración intravenosa de hierro-sacaro­
sa, que da lugar a una más rápida respuesta eritropoyética que la vía oral.

4.5. Tratamiento
./ MIR 1 3- 14, 107
v" MIR 1 1 - 12, 93
Administración de hierro oral, 100-200 mg/día en forma de sal ferrosa v" MIR 08-09, 114
(para facilitar su absorción). Esta administración de hierro debe mantener­ ./ MIR 06-07, 107, 11 1 , 249
se hasta la normalización de los depósitos de hierro (ferritina sérica entre v" MIR 03-04, 159

" La prueba más fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio di­


I deas clave � recto de la médula ósea.

" La causa más frecuente de ferropenia en el varón es el sangrado " El hemograma característico incluye microcitosis e hipocromía.
digestivo; en la mujer, las pérdidas menstruales.
" Otras alteraciones: ..l. ferritina, t concentración de la transferrina,
" La primera manifestación analítica es el descenso de la ferritina. ..l. sideremia, ..l. saturación de la transferrina.

" El mejor parámetro bioquímico para detectar ferropenia es el des­


censo de la ferritina.

1 ) Realizar un estudio ferrocinético.


C a s o s e I í n i e o s �' '! 2) Cuantificar la protoporfirina libre intraeritrocitaria.
3) Estudiar por microscopia óptica los depósitos de hierro de la mé­
Paciente de 35 años, diagnosticado de una artritis reumatoide de dula ósea.
8 años de evolución, ya tratada con AINE por vía oral. Presenta una 4) Medir niveles de G6P dehidrogenasa en hematíes.
anemia hipocrómica con niveles de ferritina sérica normales. Se 5) Estudiar el frotis de sangre periférica.
quiere descartar una carencia de hierro. ¿Cuál sería la prueba diag­
nóstica definitiva? RC: 3
Hematología

,
ANEMIA DE ENFERMEDAD CRONICA
O POR MALA UTILI ZACION DEL H IERRO

Si se hiciera un estudio de médula ósea, se encontraría un incremento del


hierro de depósito.
Es muy importante saber distinguir
ORIENTACIÓN
MIR
este tipo de anemia de la ferropénica.
Hay que revisar el capítulo anterior
para cualquier consulta. Esto también puede ponerse de manifiesto mediante la determinación de ferriti­
na sérica, que se encuentra incrementada o normal, a diferencia de la ferropenia.

¿Cómo estudiar a un paciente


Representa la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferro­ con anemia microcítica hipocrómica?
penia. Generalmente es una anemia normocítica y normocrómica, pero en
ocasiones puede ser microcítica e hipocroma, estableciéndose entonces la
necesidad del diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. Hay que tener en cuenta que las dos causas más frecuentes de dicho tipo
de anemia son, en primer lugar, la ferropenia y, en segundo lugar, la anemia
de enfermedad crónica.
5.1. Patogenia
Se deberían solicitar pruebas de laboratorio tales como sideremia, transfe­
rrina y ferritina. La disminución de hierro sérico no sirve, como se acaba de
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enfermeda­ ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina elevada y una ferritina
des crónicas consiste en una disminución de la utilización del hierro de los disminuida sugieren ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferriti­
macrófagos de depósito, que no pasa al plasma ni a los precursores de la na sérica incrementada sugieren anemia de enfermedad crónica (Tabla 6).
serie roja, ocasionándose como consecuencia una disminución del hierro
plasmático (hiposideremia) y una falta de utilización del hierro por los pre­ En último caso, el estudio de la médula ósea serviría para diferenciar ambos
cursores eritroides. procesos (hierro de depósito incrementado en la anemia de enfermedad
crónica y disminuido en la ferropenia) (MIR 05-06, 109).
Este efecto es mediado fundamentalmente por la hepcidina, un reactante
de síntesis hepática que también disminuye la absorción intestinal de hierro
(MIR 06-07, 1 1 7). Ferropenia Enfermedad crónica
VCM .i N o .!-
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades
Sideremia
serían una disminución de la vida media del hematíe y una inadecuada res­
.i .i
puesta de la médula ósea, como consecuencia de una disminución de la C. transferrina t N o .!-
eritropoyesis por la acción de sustancias producidas en situaciones de en­ Saturación .i .!- (puede ser N)
fermedades crónicas, tales como el interferón y el factor de necrosis tumoral.
Ferriti na sérica .i Not
Tabla 6. Ferropenia y enfermedad de trastornos crónicos
5.2. Diagnóstico (Mm o1-oa, 1 1 0¡

RECUERDA
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crónica existe
.!- Sideremia y saturación de transferrina (igual que ferropenia).
hiposideremia. A diferencia de la situación de ferropenia, existe una dismi­
.!- Concentración de transferrina (a diferencia de ferropenia).
nución de la concentración de transferrina y una saturación de transferrina t Ferritina sérico (a diferencia de ferropenia).
que puede ser normal o disminuida.

-11
Hematología I O5
s.3. Tratamiento

Debe ser el d e l a enfermedad asociada (procesos inflamatorios, infecciones P R E G U N TA S ./ MIR 07-08, 1 1 O


crónicas, procesos tumorales). Ocasionalmente, se ha empleado hierro intra­
venoso y promotores de eritropoyesis. Se encuentran en estudio enticuerpos
M I R ./ MIR 06-07, 1 1 7
./ MIR 05-06, 1 09
monoclonales anti-hepcidina.

" El estudio de médula ósea mediante microscopia óptica y tinción


I d e a s c l a v e 16 de Peris es más exacto que la ferritina para evaluar los depósitos
de hierro; sin embargo, se trata de una prueba diagnóstica cruenta,
" Hiposideremia no es sinónimo de ferropenia. También aparece en por lo que su uso se restringe a casos de difícil diagnóstico.
la anemia de trastornos crónicos.

" El parámetro bioquímico de más ayuda para distinguir estas dos


anemias es la ferritina. Estará baja en la ferropénica y elevada o nor­
mal en la de trastorno crónico.

1) Anemia por déficit de vitamina 8 12



Casos c l ínicos /1 2) Anemia inflamatoria (de proceso crónico).
3) Anemia ferropénica.
Ante los siguientes hallazgos analíticos: hemoglobina 8,5 g/dl, VCM 4) Anemia por déficit de ácido fólico.
85 fL, bilirrubina normal, hierro sérico 1 O µg/dl, capacidad de fijación 5) Anemia hemolítica aguda.
total de hierro 200 µg/dl, índice de saturación de la transferrina 1 5% y
ferritina 1 50 µg/dl; ¿qué tipo de anemia pensaría que tiene el paciente? RC: 2; MIR 07-08, 1 1 O

11
Hematología

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

En la bioquímica sérica se observa elevación de LDH sérica y ligera


elevación de bilirrubina indirecta, al igual que en las hemólisis, como
Se debe conocer especialmente bien este
tipo de anemias, sobre todo por déficit
de 812 , que puede preguntarse en relación consecuencia de la destrucción de las células hematopoyéticas en la
con otras asignaturas {por ejemplo, médula ósea (eritropoyesis ineficaz).
por sus manifestaciones neurológicas).

6.1 . Concepto y caracteres genera les

Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato o vitamina


8 12, tienen en común una alteración en la síntesis del ADN, ya que tanto el
folato como la vitamina 8 12 participan en una reacción necesaria para la sín­
tesis de ADN, la formación de timidilato a partir de uridilato.

Etiopatogenia
A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se produce una
multiplicación celular lenta persistiendo un desarrollo citoplasmático nor­
mal, y esta alteración provoca los cambios morfológicos característicos de
las anemias megaloblásticas, consistentes en un gran tamaño de los pre­ Figura 8. Anemia megaloblástica: macroovalocitos y neutrófilos
cursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre peri­ hipersegmentados
férica. Los progenitores eritroides megaloblásticos tienden a destruirse en
la médula ósea. De ahí que la celularidad medular esté aumentada pero la Médula ósea
producción de eritrocitos se encuentre disminuida; este trastorno se deno­
mina eritropoyesis ineficaz. Como el trastorno afecta también a otras series Además de un crecimiento en el tamaño de los precursores hematopoyéti­
hematológicas, es frecuente la pancitopenia. Hay que tener en cuenta que, cos (maduración megaloblástica), se produce un aumento de la población
además de la anemia megaloblástica, otros trastornos, como los síndromes hematopoyética, a consecuencia del retardo en la división celular.
mielodisplásicos (MIR 09-10, 1 09), la aplasia o el hipotiroidismo, pueden
ocasionar anemia macrocítica.
6.2. Anemia por deficiencia
Hallazgos en sangre periférica y médula ósea
de vitamina B12
San g re periférica

En la extensión de sangre periférica se visualizan hematíes de gran ta­ Metabolismo de la vitamina 812
maño (macroovalocitos, con un aumento del VCM y también de la HCM)
y neutrófilos hipersegmentados (Figura 8). Los reticulocitos no se en­ La vitamina 81 2 , también denominada cobalamina por presentar cobalto en
cuentran aumentados en el momento del diagnóstico (MIR 10-1 1 , 86; su molécula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de vita­
MIR 07-08, 108; MIR 04-05, 1 09) pero sí tras instaurar tratamiento en mina 8 12 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su nivel es tan elevado

--------
la fase de recuperación. que la deficiencia tarda años en producirse.

----------------- ---
Hematología I O6
Mediante la acción del ácido clorhídrico y la pepsina, se produce una libera­ Diagnóstico (Tabla 7 y Tabla 8)
ció n de la cobalamina de las proteínas alimenticias que se une a la haptoco­
rrina, de la que se separa por el jugo pancreático. A continuación, la vitamina La forma más sencilla consiste en determinar la concentración sérica de
B12 se une al factor intrínseco (elaborado por las células parietales gástricas), vitamina 8 12, (aunque no siempre está disminuida). Se puede observar
que transporta la vitamina 8 12 a lo largo de todo el intestino delgado hasta también un incremento en la eliminación urinaria de ácido metilmaló­
el íleon terminal, donde, a partir de receptores específicos, se produce la nico (que no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual que incre­
absorción de la vitamina 8 12 hacia el plasma (MIR 10-1 1 , 78). mento de los niveles séricos de homocisteína y ácido metilmalónico

-
(MIR 05-06, 1 1 O).
En la sangre, el 80% de la vitamina B, 2 está unida a la haptocorrina y el 20% a
transcobalamina, que aporta la vitamina a las células.

. . .
1111
Diagnóstico
Etiología probable

> 300 >4 Improbable déficit de ácido No


Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. fólico o 812
Compatible con déficit de B,2 No
Disminución de la absorción:
Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía, anemia perniciosa (cau­ < 200 >4
sa más frecuente de malabsorción de vitamina B, 2 [MIR 06-07, 109] 200-300 >4 Descartar déficit de 8 12 Sí
de la que se hablará posteriormente).
Compatible con déficit de ácido No
Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal: esprue tropical,
> 300 <2
fólico
enfermedad celíaca, enteritis regional, resección intestinal, neopla­
sias y procesos granulomatosos, enfermedad de Whipple: infección < 200 <2 Compatible con déficit Sí
por Tropheryma whippe/ii. combinado de B, 2 y ácido fólico
o déficit de ácido fólico aislado
Bacterias y parásitos que consumen cobalamina (síndrome del
"asa ciega": sobrecrecimiento bacteriano, infestación por Diphyl/o­ > 300 2-4 Compatible con déficit de ácido Sí
bothrium latum [cestodo que se encuentra en el pescado]). fólico o anemia no relacionada
Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (síndrome con déficit de vitaminas
de lmerslund Grasbeck). Tabla 7. Aproximación diagnóstica al déficit de 8 1 2 y ácido fólico
Insuficiencia pancreática exocrina: déficit o inactivación de protea­
sas pancreáticas.
Fármacos (biguanidas, anti-H2, colchicina, neomicina, ácido p-ami­ Acido metilmalónico Homocisteína total
Diagnóstico
nosalicílico, anticonceptivos, alcohol, colestiramina). (RN 70-270 nanoM/L) (RN 5-14 microM/L)
Incrementado Incrementada Se confirma el déficit
Alteración en la utilización: inactivación de la vitamina B, 2 de almacén de 812, el de ácido fólico
mediante el óxido nitroso de la anestesia. es aún posible
Normal Incrementada Probable déficit de ácido
Clínica fólico < 5% puede tener
déficit de B,2
Además de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no solamen­ Normal Normal Se excluye el déficit de 812
te a la serie roja, sino también al resto de las series hematopoyéticas, se ob­ Tabla 8. Test de metabolitos
jetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrófica de
Hunter y malabsorción por afectación de la mucosa intestinal), alteraciones Tratamiento
neurológicas que son motivadas por alteración en la mielinización, ya que la
vitamina 8 12 participa en la formación de una sustancia imprescindible para Tratamiento de la causa subyacente.
la formación de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurológi­ Administración de vitamina 8 12 (intramuscular u oral a dosis altas). Se pro­
cas más frecuentes son las polineuropatías. duce una respuesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día con nor­
malización de los parámetros en 1-1,5 meses. Es aconsejable la administra­
La alteración más característica es la degeneración combinada subaguda ción de ácido fólico, ya que la deficiencia de cobalamina ocasiona a su vez
medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y pos­ un déficit intracelular de folato.
teriores de la médula espinal, manifestadas por alteración de la sensibilidad
vibratoria y propioceptiva.
6.3. Anemia perniciosa
En fases avanzadas, se puede ocasionar demencia (descartar siempre la defi­
ciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozmen­
te, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo). La anemia perniciosa (o enfermedad de Addison-Biermer) es la causa más
frecuente de malabsorción de vitamina 8 1 2 (MIR 06-07, 1 09). El defecto fun­
Cuando hay deficiencia de coba lamina, la médula ósea y el sistema nervioso damental es una atrofia crónica de la mucosa gástrica oxíntica (células parie­
compiten entre sí para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, característi­ tales}, de origen autoinmunitario que conduce a una ausencia de secreción
camente, las alteraciones neurológicas no siempre se presentan con altera­ de factor intrínseco y HCI. Puesto que la cobalamina sólo se absorbe unida
ciones hematológicas, e incluso los trastornos neurológicos más graves se al factor intrínseco (FI) en el íleon, se produce una malabsorción de vitamina
suelen ver en pacientes con anemias poco importantes. 8 1 2 dando lugar al déficit de 8 1 2•
p
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Distribución Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se almacena en el hígado


(las reservas de folato hepáticas son útiles solamente para 3-4 meses, a
Suele aparecer en mayores de 60 años, aunque existe una variante entre diferencia de las de vitamina 81 2, que pueden tardar hasta 3-6 años en
los 10-20 años (anemia perniciosa juvenil). Se observa en razas del norte de agotarse).
Europa y afroamericanos. Presenta agrupación familiar.
Etiología
Etiopatogenia
Disminución de aporte: desnutrición, etilismo.
Se trata de una destrucción autoinmunitaria de las células parietales gás­ Disminución de absorción: enteropatías y fármacos (anticonvulsivos
tricas, objetivándose en el suero del 90% de los pacientes anticuerpos y anticonceptivos).
lgG contra células parietales y Ac contra el FI (más específicos) en un Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hiperactiva,
60%. Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunitarios, sobre todo, hipertiroidismo.
tiroideos. Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la
folato reductasa: metotrexato, trimetoprim, hidantoínas, barbitúricos,
La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo que es necesario el triamtereno.
seguimiento del paciente para el diagnóstico precoz de cáncer gástrico. Incremento de pérdidas: enteropatía pierde-proteínas, hemodiálisis.

Clínica Clínica
Su clínica es superponible a la descrita en la del déficit de 812• La anemia La misma que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neuroló­
tiene un comienzo insidioso que empeora lentamente. gicos, ya que el ácido fólico no es necesario para la síntesis de mielina
(MIR 1 2- 1 3, 92).
Como consecuencia de la aclorhidria puede producirse una disminución de
la absorción del hierro de los alimentos. Diagnóstico
Diagnóstico Disminución de folato sérico (< 4 ng/ml).
Disminución de folato intraeritrocitario ( < 100 ng/ml).
El mismo que para la deficiencia de cobalamina (descrito en el apartado
anterior). Las concentraciones séricas de folato pueden reflejar alteraciones recientes
Determinación de anticuerpos anti-célula parietal gástrica y anti-factor en el aporte; sin embargo, la concentración de folato en los eritrocitos no
intrínseco. Estas pruebas han sustituido al test de Schilling. está sometida a esas fluctuaciones y es un índice más fidedigno de los de­
pósitos de folato que el folato sérico.
Tratamiento
Tratamiento
Administración de vitamina 81 2 parenteral u oral a dosis altas que debe man­
tenerse de por vida. Estos pacientes están predispuestos a presentar pólipos Administración de ácido fólico (v.o.). Si se trata de una anemia por alteración
gástricos con una incidencia de adenocarcinoma gástrico de casi el doble en las folato reductasas, debe administrarse ácido folínico (que es la forma
de un sujeto sano, por lo que es necesario el seguimiento endoscópico para activa) por vía oral o parenteral (1 mg/24 h).
un diagnóstico precoz.
Se aconseja administrar ácido fólico a los pacientes con procesos hemo­
líticos crónicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiper­
6.4. Anemia por deficiencia de folato consumo de ácido fólico y puede ocasionarse deficiencia (crisis megalo­
blástica).

Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica.


6.5. ¿Cómo estudiar a un paciente
Metabolismo del folato
COn anemia maCrOCÍtica? (Figura 9)
El ácido fólico, también denominado pteroil monoglutámico, es una forma
inactiva que precisa activarse por la acción de las folato reductasas del or­ En primer lugar, hay que tener en cuenta que, además de la anemia mega­
ganismo, para transformarse en la forma activa, también denominada ácido loblástica, otros trastornos, como los síndromes mielodisplásicos, la aplasia
tetrahidrofólico o ácido folínico. o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macrocítica. Es esencial el es­
tudio de la extensión de sangre periférica, en busca de hallazgos sugestivos
El ácido fólico aparece no solamente en productos cárnicos, sino también de anemia megaloblástica, como la hipersegmentación de los neutrófilos o
en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. los macroovalocitos.

Deben solicitarse niveles séricos de vitamina 8 12, ácido fólico, ácido metilma­
RECUERDA lónico y homocisteína. En última instancia, se puede realizar un aspirado de
médula ósea si no existe respuesta en 1 O días tras iniciar tratamiento ade­
La vitamina 8,1 se absorbe en íleon.
cuado con el fin de obtener el diagnóstico definitivo.

06 · Anemias megaloblásticas
- 11
Hematología I O6
'
Anemia macrocitica
1

1
Frotis de sangre periférica
l
Vitamina B,,, ácido fólico, metabolltos
si procede (véanse Tabla 7 y Tabla 8),
hormonas tiroideas

1
1
Rasgos displásicos
1
Hipersegmentación
de neutrófilos
1
B ,,.!­
Ácido fólico -l.
j
Test de metabolitos +
(si se precisa)
1
TSH t,T3 -l.
T4-l.

j
> 5 segmentos

Mielodisplasia
j
Anemia megaloblástica
j
Hipotiroidismo

Figura 9. Procedimiento general para el estudio de la anemia macrocítica

PREGUNTAS ./ MIR 12-13, 92 ./ MIR 06-07, 109


MIR ./ MIR 10-1 1 , 78, 86
./ MIR 09-1 O, 1 09
./ MIR 05-06, 1 1 O
./ MIR 04-05, 109
./ MIR 07-08, 1 08

I d e a s c l a v e 16
" Hemograma: aumento del VCM. Pueden coexistir otras citopenias.

" Tanto el déficit de 8 12 como el de ácido fólico aumentan la homocis­


" La causa más frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el teína en plasma; en cambio, sólo el déficit de 812 aumenta el ácido
alcoholismo. metilmalónico.

" El déficit de ácido fólico es más frecuente que el de vitamina 812 • " Al tratar una anemia por déficit de 8 1 2, es aconsejable añadir ácido
fólico al tratamiento.
" Una gastrectomía dificulta la absorción de 812, por la falta de factor in­
trínseco, pero también la de hierro, por la ausencia de ácido clorhídrico. " Ante una anemia con sospecha de megaloblástica pero con reticu­
locitos incrementados hay que descartar que se haya iniciado tra­
" Las anemias megaloblásticas son hiporregenerativas (descenso de tamiento.
los reticulocitos).

1 ) Anemia de probable origen inflamatorio. Transfundir concentrado


C a s o s c l ínicos . de hematíes.
2) Anemia megaloblástica por déficit de vitamina 81 2• Iniciar vitamina
Hombre de 27 años, con antecedentes de enfermedad de Crohn y 81 2 parenteral y ácido fólico oral.
resección de íleon terminal hace 3 años, presenta intensa astenia y 3) Anemia hemolítica. Iniciar corticoides.
palidez cutaneomucosa. En la bioquímica destaca LDH 2.730 Ul/1 y 4) Síndrome mielodisplásico. Transfundir concentrados de hematíes.
bilirrubina 1,7 mg/dl. En el hemograma muestra 2,9 x 1 09 leucocitos/l 5) Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico. Iniciar ácido fó­
con recuento diferencial normal, hemoglobina 7,5 g/dl, hematocrito lico oral.
22%, VCM 1 35 fl y 1 05 x 1 09 plaquetas/!. El recuento de reticuloci­
tos es 1 % y en el frotis de sangre periférica se observan abundantes RC: 2; MIR 07-08, 108
neutrófilos hipersegmentados. ¿Cuál sería su juicio diagnóstico más
probable y su actitud terapéutica inicial?

-11
Hematología

,
ANEMIAS HEMOLITICAS

El grupo de anemias más preguntado na libre. El pigmento hemo de la hemoglobina puede unirse también a otra
es el de las hemolíticas. Es conveniente proteína transportadora denominada hemopexina.
estudiar muy bien las preguntas de años
anteriores y comprender el porqué
Si la hemólisis intravascular es grave, se produce un agotamiento de la hap­
toglobina libre, con lo que queda hemoglobina libre en el plasma, que al
de cada respuesta. Es muy importante
llegar al glomérulo renal puede filtrarse en el mismo y aparecer en la orina.
que se conozcan las características
bioquímicas de estas anemias.
Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria o hemosiderinuria impli­
ca una hemólisis de predominio intravascular y, además, de características
graves. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya que
7 .1 . Generalidades ésta no puede filtrarse en el riñón. Como compensación a la destrucción de
hematíes, se produce una respuesta medular, que se traduce en un incre­
mento de la cantidad de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica.
Se denomina hemólisis a la destrucción de hematíes. Si la destrucción de hema­
tíes es superior a la velocidad de regeneración medular, sobreviene la anemia. Desde el punto de vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen carac­
terizar por la tríada anemia, ictericia y, frecuentemente, esplenomegalia
Clasificación (MIR 09-10, 103).

Según que la causa de la anemia hemolítica corresponda a un defecto pro­


pio del hematíe o a una acción externa al mismo, las anemias se clasifican en 7 .2. Anemias hemolíticas congénitas
anemias hemolíticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las
hemólisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpus­
culares, excepto la hemoglobinuria paroxística nocturna. Se reconocen tres tipos:
Defectos de membrana del hematíe.
Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.
RECUERDA Defectos de la hemoglobina.
Anemia hemolftica hereditaria: intracorpuscular. Anemia hemolíti­
ca adquirida: extracorpuscular. Defectos de membrana del hematíe
La membrana del hematíe presenta una capa de lípidos externa, que tiene
En virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemólisis, se deno­ como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad ex­
mina hemólisis intravascular a aquélla donde la destrucción de hematíes cesiva al agua. Por dentro de la capa lipídica se encuentra un citoesqueleto
ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemólisis extravas­ de proteínas, cuya finalidad es mantener los lípidos en la membrana del he­
cular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. matíe y facilitar la adaptación de la morfología del hematíe en las diferentes
zonas de la microcirculación. Entre las proteínas de membrana del hematíe,
Características la más importante recibe el nombre de espectrina (Figura 1 0).
del síndrome hemolítico (MIR 1 1 -12, 92¡
Esferocitosis hereditaria o enfermedad
de M i n kowski-Chauffard (MIR 1 2- 1 3, 93)
Como consecuencia de la destrucción de hematíes, se produce un incre­
mento de LDH sérica y de bilirrubina indirecta en el suero (MIR 06-07, 1 09).
A causa del componente hemolítico, la liberación de hemoglobina al plas­ Es la anemia hemolítica congénita más frecuente, de transmisión autosómi­
ma provoca su unión a la haptoglobina y una disminución de la haptoglobi- ca dominante, habitualmente.

-11
>
Hematología I O7
Glicoforina-A génita. Como en gran parte de las anemias he­
Rh molíticas, suele haber ictericia y esplenomegalia.
En situaciones especiales se puede producir un
agravamiento de la hemólisis (crisis hemolíticas),
generalmente desencadenadas por procesos
infecciosos que producen una estimulación del
sistema mononuclear fagocítico. Los pacientes
con procesos hemolíticos crónicos pueden tener
también un agravamiento de la anemia como
consecuencia de crisis aplásicas, producidas por
infección por el parvovirus B-19, y también crisis
megaloblásticas, que consisten en una carencia
de ácido fólico por consumo como consecuencia
Espectrina de la regeneración medular.
de autoasociación

RECUERDA
--- -- ---- ------ - - - En los pacientes con anemias hemolí­
Figura 10. Esquema de la membrana del hematíe ticas es frecuente el déficit por agota­
miento de ócido fó/ico, por lo que se re­
Etiopatogenia. Se trata de un trastorno en las proteínas de membrana comienda aportarlo de forma crónica.
(ankirina en el 50% de los pacientes, banda 3 en el 25% y espectrina en
el 25% restante) que ocasiona un anclaje defectuoso de los fosfolípidos. Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis
Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipídica, se pierden fosfolípi­ (cualquier paciente con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemólisis
dos de membrana y se produce un aumento de la permeabilidad de la crónica), mielopatía espinal similar a la esclerosis múltiple, miocardiopa­
membrana al sodio y al agua. Esto ocasiona una deformación del hema­ tía y úlceras maleolares.
tíe que adquiere una forma hiperesférica. Estos esferocitos son células Diagnóstico. Además de las características generales citadas en las gene­
que carecen de capacidad de adaptación a la microcirculación con lo ralidades de anemias hemolíticas (elevación de LDH sérica y bilirrubina in­
que, al llegar a los sinusoides esplénicos, no pueden atravesarlos, que­ directa, incremento de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica),
dan atrapados y son destruidos (Figura 1 1 ). en esta anemia se objetivan esferocitos (Figura 12). Los esferocitos no son
patognomónicos de esta enfermedad, ya que también pueden objetivarse
en las anemias inmunohemolíticas. Sí es característico de esta enfermedad
que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la pérdida
Cráneo "en cepillo" Esplenomegalia
de membrana del hematíe ocasiona una disminución de la superficie del
Hiperplasia malar mismo, y dado que no existe trastorno en la formación de hemoglobina, la
(facies asiática)
concentración de hemoglobina de cada hematíe se encuentra incremen­
Hematíes tada (ésta es una anemia donde característicamente, a pesar de que puede
(con el defecto, pero funcionantes)
haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada).
Hiperplasia ósea


En condiciones desfavorables
se manifiesta la hemólisis

...e-
.
Eritropoyetina

Ictericia
• ·- O•
Anemia Figura 1 2. Microesferocitosis
Crisis hemolíticas
El VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos). Un es­
Figura 1 1 . Patogenia de la esferocitosis tudio diagnóstico clásico es la prueba de hemólisis osmótica, que con­
siste en colocar los hematíes del paciente en un medio hipoosmolar, y
Clínica. La enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde observar cómo se produce la hemólisis por la alteración de la permeabi­
formas asintomáticas hasta otras con grave anemia hemolítica con- lidad citada de la membrana del hematíe. Esta hemólisis osmótica se

11
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9 .ª edición

previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemólisis Clínica. Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clínica es muy va­
mediadas por enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe. riable, desde casos asintomáticos o con hemólisis compensada hasta
Tratamiento. En casos en los que exista hemólisis significativa o ane­ procesos hemolíticos neonatales graves. En situaciones especiales, se
mia importante, se debe realizar esplenectomía, que se aconseja retra­ puede producir un incremento de la hemólisis (crisis hemolítica), que
sar hasta los 5-6 años, y siempre realizando previamente vacunación generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores producto­
antineumocócica, antimeningocócica y contra H. influenzae. La esple­ res de crisis hemolíticas son las situaciones de acidosis, la fiebre, el favis­
nectomía no cura la enfermedad, pero sí disminuye la hemólisis y pue­ mo (ingestión o inhalación del polen de habas, guisantes o alcachofas)
de hacer desaparecer la anemia. o fármacos como los antipalúdicos, nitrofurantoína, ácido nalidíxico,
Además, como en todas las anemias hemolíticas, es preciso administrar sulfamidas, analgésicos o vitamina K.
ácido fólico para prevenir las crisis megaloblásticas. Diagnóstico. Aparte de todas las alteraciones generales de los proce­
sos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática en el he­
Eliptocitosis hereditaria matíe, objetivándose deficiencia de la enzima. Dicha dosificación no
debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis
Trastorno autosómico dominante, más frecuente como rasgo que la esfero­ hemolíticas), ya que los reticulocitos son hematíes que presentan ma­
citosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no yor cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
produce manifestaciones clínicas. Consiste en un defecto de la espectrina, Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis hemolí­
que ocasiona una forma elíptica anormal del hematíe, pero no se acompaña tica y administrar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa y está
de fragilidad osmótica. indicada en pacientes con hemólisis crónica. Rara vez está indicado
transfundir hematíes.
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene relación con
la eliptocitosis hereditaria y se caracteriza por hematíes microcíticos de mor­ Trastornos de la vía glucolítica
fología irregular que se rompen a 45°. Produce hemólisis intensa desde la o de Embden-M eyerhof
niñez y responde parcialmente a la esplenectomía.

Estomatocitosis hereditaria La deficiencia de piruvato-quinasa constituye la causa más frecuente


de trastornos enzimáticos de la vía glucolítica (90% de los casos de hemó­
Es un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho más raro, lisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximadamente la décima parte
en el que existe también un trastorno en la espectrina y en la permeabilidad de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno
en la membrana, con lo que los hematíes se destruyen también en el bazo. que se transmite de forma autosómica recesiva. No tiene peculiaridades
Hidrocitosis. En algunos pacientes con estomatocitosis los hematíes es­ específicas.
tán turgentes con exceso de iones y agua por lo que disminuye la HCM.
Rh cero. Los hematíes que no expresan proteínas del sistema Rh (Rh Trastornos del metabolismo de los nucleótidos
cero) tienen forma de estomatocito y su vida media está acortada.
Deficiencia de pirimidina-5'-nucleotidasa. La ausencia de esta enzi­
Xerocitosis ma evita la destrucción del ARN degenerado, lo que ocasiona una pre­
cipitación del mismo que da lugar a un punteado basófilo similar al del
Consiste en una forma de hemólisis en donde existe una deshidratación del saturnismo.
hematíe como consecuencia de la pérdida de potasio y agua. La hemóli­ Exceso de la enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina. Ocasio­
sis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como, por na una disminución de la formación de ATP del hematíe.
ejemplo, la natación).
Defectos de la hemoglobina
Enzimopatías o trastornos
del metabolismo del hematíe La hemoglobina normal está constituida por cuatro cadenas de globina y
cuatro núcleos de hemo. En el hematíe adulto, el 97% de la hemoglobina
está constituida por la hemoglobina A, formada por dos cadenas a y dos
Es conveniente revisar el metabolismo del hematíe (véase el Apartado Fisio­ cadenas p (a2-P2), un 2% está formada por la hemoglobina A2 (a2-82) y un
logía del eritrocito del Capítulo 01). 1o/o de hemoglobina fetal F (a2 -y2). Los genes de la cadena a se encuentran
en el cromosoma 16, y los del resto, en el cromosoma 1 1.
Trastornos de la vía hexosa-monofosfato
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina:
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Es la causa más fre­ Defecto de síntesis de cadenas de globina (talasemias).
cuente de anemia hemolítica enzimopática y se transmite mediante heren­ Formación de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatías pro­
cia ligada al cromosoma X. piamente dichas).
Etiopatogenia. La utilidad fundamental del ciclo de las hexosas-mo­
nofosfato es la generación de NADPH, cuya finalidad es reducir el glu­ Defectos de la síntesis de globina o talasemias
tatión, que a su vez evita la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la
hemoglobina. La oxidación de los grupos sulfhidrilos produce meta­ La disminución de síntesis de cadenas p (P-talasemias) es más frecuente en
hemoglobina, que precipita en el interior del hematíe ocasionando los el área mediterránea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente Próximo y Áfri­
denominados cuerpos de Heinz, que ocasiona hemólisis intravascular y ca, mientras que la disminución de síntesis de cadenas a (a-talasemias) es
extravascular por lesión de la membrana del hematíe. más frecuente en Asia.

0 7 · Anemias hemolíticas ---11


Hematología I O7
En las talasemias, el defecto hemolítico es provocado por el exceso de ca­ Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones
dena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la sanguíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones óseas, al
cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior disminuir el estímulo de la hiperplasia medular por la eritropoye­
del hem atíe, ocasionando lesión del mismo y una hemólisis, además de eri­ tina. Deben administra'rse con un quelante del hierro tal como la
tropoyesis ineficaz. desferroxamina o deferasirox, para evitar la sobrecarga de hierro.
No existen fármacos que incrementen la formación de cadena p,
La herencia es autosómica recesiva. pero se ha observado que los hematíes en los que existe mayor
p-talasemias. Según la gravedad clínica y la forma genética, se reco­ cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida media más pro­
nocen: longada y la anemia mejora. Fármacos que incrementan la síntesis
Talasemia major (o mayor) (anemia de Cooley) o talasemia ho­ de cadenas y (y, por tanto, hemoglobina fetal) son el butirato, la
mocigota. La gran disminución de síntesis de cadena p ocasiona 5-azacitidina y la hidroxiurea.
un descenso importante de síntesis de hemoglobina A 1 , con un Talasemia minor o rasgo talasémico (heterocigotos simples).
consiguiente aumento de la formación de hemoglobina A2 y he­ Estas personas no presentan prácticamente anemia ni sintoma­
moglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eritropo­ tología, y corresponden a la variante clínica más frecuente. Debe
yetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de médu­ sospecharse un rasgo talasémico en un paciente que presenta
la ósea, que origina malformaciones óseas en el niño, tales como microcitosis importante con un número normal o ligeramente
pseudoquistes en manos y pies y deformidad de cráneo, como crá­ incrementado de hematíes (los índices corpusculares, sobre todo
neo "en cepillo" (Figura 1 3), alteración de la neumatización de los el VCM, son el mejor método de cribado en estos pacientes). Un
senos y mala colocación dentaria. rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM
es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde está disminui­
da. También se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2
(MIR 09-1O, 1 04; MIR 07-08, 1 09).

u-talasemias. Son formas clínicas mucho más raras en nuestro


medio. Su gravedad clínica también es variable, al igual que las
P-talasemias, variando desde formas congénitas graves hasta rasgos
asintomáticos.
La disminución de síntesis de cadena a. en formas graves produce una
formación de tetrámeros de cadena y (hemoglobina de Bart) y tetráme­
ros de cadena p (hemoglobina H). En el rasgo a., a diferencia del rasgo
p, no hay incremento de hemoglobina A2 ni hemoglobina F (Tabla 9).

a-talasemia fl -talasemia

P.(H)
y4 (Bart)
Figura 1 3 . Talasemia: cráneo "en cepillo"
Tabla 9. Hemoglobina en las talasemias o y �
También aumenta la absorción intestinal de hierro por la eritropo­
yesis ineficaz, generándose hemosiderosis. Defectos estructura les de la hemoglobina
Además de la anemia hemolítica, los pacientes presentan orga­ o hemoglobinopatías
nomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoespleno­
megalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria, se
producen anomalías en el funcionamiento del hígado, glándulas Son trastornos genéticos en los que, por mutación, se ocasiona una forma­
endocrinas y, sobre todo, del corazón, causante fundamental del ción de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de
mal pronóstico de la enfermedad y la mortalidad de los niños. transporte de oxígeno y habitualmente precipitan en el interior del hematíe,
El diagnóstico debe sospecharse en un paciente con hemólisis ocasionando su destrucción:
congénita grave, microcitosis e hipocromía. Se confirma mediante Hemoglobinopatía S, anemia de células falciformes o drepanoci­
electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemog­ tosis (MIR 08-09, 1 1 7). Consiste en una sustitución en la cadena p de
lobina A, e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. ácido glutámico en la posición 6 por una molécula de valina. La grave­
Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clínicas de dad clínica es variable, desde formas asintomáticas (rasgo falciforme)
las P-talasemias no aparecen en el recién nacido, sino hasta los 6-8 hasta formas homocigotas graves. Cuando la hemoglobina S pierde
meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser su­ oxígeno, o bien el hematíe se deshidrata, se ocasiona una polimeriza­
plida por la hemoglobina A 1 del adulto, pero el déficit de cadenas ción de la hemoglobina y una precipitación en el interior del hematíe,
p impide su sustitución. que adopta él mismo una morfología de hoz (célula falciforme). Estos
El tratamiento de elección, siempre que sea posible, debe ser el hematíes colapsan la microcirculación sanguínea, ocasionando las de­
trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, ya que se nominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de órganos
trata de una enfermedad genética. múltiples y, en situaciones prolongadas, infartos. Además, la alteración
En casos en los que no se pueda realizar un trasplante, la esplenec­ de la deformabilidad del hematíe ocasiona la destrucción del mismo y,
tomía mejora la sintomatología de la enfermedad. por tanto, su hemólisis intravascular. Los infartos subclínicos suelen ser

11
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9 .ª edición

más frecuentes, fundamentalmente en la médula renal, ya que por ser Defectos de la membrana
un medio hipertónico, se produce extracción de agua del hematíe e Patología Aspectos esenciales Tratamiento
infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se recono­
Esferocitosis Alteración de ankirina y otras Esplenectomía
cen mediante la aparición de isostenuria. Otros órganos en los que con hereditaria
t VCM con CHCM elevado Ácido fólico
frecuencia aparecen infartos son huesos, cerebro, pulmón, riñón, piel
(úlceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los Hemólisis osmóticas
infartos de repetición, va perdiendo su función, ocasionándose un hi­ Complicaciones: crisis
poesplenismo, también denominado "autoesplenectomía': que favo­ aplásicas, hemolíticas,
rece las infecciones por gérmenes encapsulados. De hecho, la sepsis megaloblásticas
neumocócica es la causa más frecuente de mortalidad en estos niños. Enzimopatías
Los infartos óseos (Figura 14) pueden sobreinfectarse, y es típica la in­
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
fección por Salmonella. También forma parte de la clínica de los pacien­
tes la insuficiencia respiratoria aguda. Déficit Ligada a X, vía Evitar
de glucosa- hexosas-monofosfato desencadenantes
6-fosfato Ácido fólico
deshidrogenasa Crisis hemolíticas
por agentes oxidativos No esplenectomía
Hemólisis intravascular
(favismo)
Déficit Herencia autosómica
de piruvato- recesiva, vía glucolítica
quinasa
Defectos de la hemoglobina
Talasemias
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Talasemia majar H cadenas �: t HbA, + Trasplante
(anemia t HbA/t Hb F alogénico
de Cooley) de MO
Hiperplasia de MO,
malformaciones óseas Soporte
transfusional
t Absorción de hierro: Hidroxiurea
hemosiderosis secundaria (t Hb F)
Figura 14. Drepanocitosis: infarto óseo Eritropoyesis extramedular:
hepatoesplenomegalia, masas
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, y se confirma por la elec­ paravertebrales
troforesis de hemoglobinas. En el tratamiento, durante las crisis vasoo­ Talasemia minar t del VCM diagnóstico
clusivas, es fundamental realizar analgesia (incluyendo opiáceos si es (rango talasémico) diferencial con ferropenia
preciso) e hidratación (los hematíes, al perder agua, facilitan la falcifor­ Estudio del hierro normal,
mación). Debe hacerse vacunación contra gérmenes encapsulados, y asintomática (rasgo
a diferencia de otras formas de hemólisis congénitas, la esplenectomía talasémico)
tiene escasa utilidad en la mayoría de los pacientes (de hecho, hay hi­ Alteración del % de Hb:
pofunción esplénica). Se ha observado que el incremento de la can­ (t Hb A2 t Hb A,)
tidad de hemoglobina fetal en los hematíes impide la polimerización
a-talasemia Rara Según gravedad
de hemoglobina S. En este sentido, fármacos tales como el butirato, la
azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminución de la Hb de Bart y Hb H
hemólisis y de las crisis vasooclusivas. El trasplante de precursores he­ Hemoglobinopatías
matopoyéticos se realiza en casos graves a edades precoces.
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Otras hemoglobinopatías. Hay multitud de procesos donde, por muta­
ción de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce una hemog­ Drepanocitosis Cromosoma 6, presencia Crisis: hidratación
lobina inestable que precipita en el interior del hematíe, ocasionando los de Hb S y analgesia
cuerpos de Heinz, que causan hemólisis que suele empeorar con fárma­ Células falciformes Hidroxiurea
(t Hb F)
cos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatías. que consisten en Crisis vasooclusivas Profilaxis del
hemoglobinas con un exceso de afinidad por el oxígeno, lo que ocasiona dolorosas esplenectomizado
una disminución de la cesión de oxígeno a los tejidos con la consiguiente
Autoesplenectomía
hipoxia tisular crónica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina, y
(infecciones
esto, a su vez, una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglo­ por microorganismos
binopatías no se caracterizan por anemia, sino por poliglobulia (véase el encapsulados)
Apartado Eritrocitosis absolutas del Capítulo 09). Infartos óseos
(sobreinfección
En la Tabla 1 0 se presenta un esquema de todos los tipos de anemias he­ por Salmonella)
molíticas congénitas que se han visto. Tabla 1 O. Anemias hemolíticas congénitas

0 7 · A n e m i a s h e m o l íticas
11
Hematología I O7
7.3. Anemias hemolíticas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de membrana.
Como la mayor parte de los hematíes se encuentran en la circulación san­
adq uiridas (MIR 1 1 -12, 229¡ guínea, la hemólisis mediada por complemento suele ser predominante­
mente intravascular (Figura 1 5).

Hiperesplenismo
Anemia lnmunohemolítica por complemento
suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción de e;\
células hematológicas en el bazo o secuestro esplénico.
©4 <)�
Hemólisis q u ímica Complejo de ataque
a la membrana
Arsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, vene­
nos de arañas, serpientes y toxina de clostridios producen lesión directa de
membrana del hematíe con la consiguiente hemólisis.

Alteraciones metabólicas
Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos.

Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas, se produce un aumento de


depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona alteracio­
nes en la deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas variantes es
Anemia lnmunohemolítlca en macrófago esplénico

el síndrome de Zieve, que aparece en pacientes con hepatopatías alcohó­ Esferocito

licas.

Parasitosis
Malaria, babesiosis, bartonelosis.

Trauma eritrocitario
Existen varias formas clínicas, todas ellas caracterizadas por la presencia en la
sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos:
Hemoglobinuria de marcha. Se produce hemólisis intravascular como
consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha).
Patología cardiovascular. Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass, pró­
tesis valvulares. Formación de esferocitos Fagocitosis
Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática). Coagula­ Figura 1 5. Mecanismos de la anemia hemolítica
ción intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (síndro­
me de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensión maligna,
eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, síndrome hemolítico uré­
mico, púrpura trombopénica trombótica (MIR 04-05, 1 1 2).
RECUERDA
lgG es la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta.
Anemias inmunohemolíticas
La hemólisis que no es mediada por complemento, sino sólo por inmu­
Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglobuli­ noglobulinas (habitualmente lgG), tiene su lugar fundamentalmente en el
nas y/o complemento. bazo, ya que los macrófagos esplénicos presentan receptores en su mem­
brana para la fracción constante de la inmunoglobulina G. La captación
Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra aloantígenos, como ocu­ del hematíe por el macrófago da lugar a su destrucción completa o bien
rre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemolítica del parcial, produciendo una disminución de la membrana del hematíe por la
recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antígenos fagocitosis, lo que ocasiona la aparición de esferocitos en sangre periférica
eritrocitarios propios, como consecuencia de la acción directa de agentes (hay que recordar que los esferocitos no son patognomónicos de la esfero­
externos que modifican los antígenos del hematíe, por reacciones cruza­ citosis hereditaria).
das con similitud antigénica con agentes externos, o bien por disfunción
inmunológica. La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico de la anemia inmunohe­
molítica es la prueba de Coombs (MIR 03- 04, 68). Dicha prueba puede de­
En referencia a la patogenia de la inmunohemólisis, si se produce activación tectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hematíe
del complemento (habitualmente por lgM y a veces por lgG), se produce (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indi­
una destrucción inmediata de la membrana del hematíe, ya que las últimas recto) (Figura 16 y Figura 1 7).
Ma nual CTO de Med ic ina y C irug ía, 9.ª ed ició n

Sangre del paciente Suero de Coombs todo lupus eritematoso diseminado) o fármacos (las anemias por fár­
macos se estudiarán posteriormente).
Ac. anti-FC de lgG Los pacientes pueden presentar una clínica de hemólisis crónica o en
forma de crisis hemolíticas. ocasionalmente con trombopenia autoin­
munitaria asociada (síndrome de Evans).
El mecanismo de la hemólisis es por lgG habitualmente, por lo que la
Ac. anti-Ag de hematíe mayoría de las hemólisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el
bazo. Dicha lgG suele reaccionar con antígenos del sistema Rh.
El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a este­
roides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse
esplenectomía. Como tercer paso, se utilizarían fármacos inmunosu­
presores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso de que la he­
mólisis sea grave y sea preciso administrar transfusiones, hay que tener
en cuenta que dichas transfusiones serán menos rentables como con­
secuencia de la acción de los anticuerpos. El rituximab puede ser una
opción terapéutica en estos pacientes.
Anemias inmunohemolíticas por anticuerpos fríos. Se trata de an­
ticuerpos que se fijan al hematíe a bajas temperaturas y ocasionan he­
Figura 16. Prueba de Coombs directo mólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas. Constituyen
aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolíticas y presen­
tan dos cuadros clínicos diferentes:
Separación de anticuerpos Identificación de anticuerpos Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está mediada
por lgM, con lo que habitualmente se activa complemento, y por
tanto, la hemólisis es predominantemente intravascular.
Ac. en el paciente Ac. del paciente

Existe una proporción importante de casos que no están asociados a


otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idiopática, frecuen­
temente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con lgM de
tipo monoclonal). Como otros procesos asociados, se puede encontrar
infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma,
Hematíes conocidos sífilis, endocarditis), síndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi.
La inmunoglobulina M de las crioaglutininas está dirigida habitual­
mente a antígenos de la membrana del hematíe, denominados 1/i.
Además de la clínica hemolítica, los pacientes con enfermedad de
crioaglutininas presentan acrocianosis por exposición al frío.
Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el frío, ya que es enton­
ces cuando se produce la hemólisis. A diferencia de la enfermedad
por anticuerpos calientes, existe mala respuesta a esteroides y a es­
Suero de Coombs plenectomía. Sin embargo, el tratamiento de elección consiste en
esteroides asociados a rituximab. En ocasiones, es útil el tratamiento
Figura 17. Prueba de Coombs indirecto con clorambucil u otros quimioterápicos, fundamentalmente en la
forma idiopática. Si es imprescindible la realización de transfusiones,
Tipos d e a n e m i a s i n m u n o h e m o l ít i c a s (Tabla 1 1 ¡ éstas deben realizarse a temperatura fisiológica, 37 oC (para evitar la
unión del anticuerpo a la membrana del hematíe). Los hematíes se
pueden lavar para disminuir la cantidad de antígenos.
Anticuerpos calientes Anticuerpos fríos Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Donath­
lgG anti-Ah Crioaglutininas Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se veía
Extravascular - lgM + C anti-1/i asociada a la sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser
- lntravascular un anticuerpo frío, pero de tipo lgG, que activa complemento (he­
mólisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especifici­
Criohemoglobinuria paroxística dad contra antígeno P del hematíe.
- lgG + C anti-P Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío, y en algunos casos,
- lntravascular existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.

Tabla 1 1 . Anemias inmunohemolíticas adquiridas Anemias inmunohemolíticas por fármacos. Constituyen entre el
10-20% de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias. Existen tres
Anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes (MIR 1 1 -12, mecanismos de hemólisis:
94). Constituyen el 70-75% del total de las inmunohemólisis, y son más Unión del fármaco a la membrana del hematíe o hemólisis tipo
frecuentes en mujeres. Habitualmente son secundarias a otros proce­ hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del he­
sos o enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferati­ matíe, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra
vos (fundamentalmente leucemia linfática crónica), colagenosis (sobre la membrana del hematíe. Son de tipo lgG y no activan complemen-

0 7 · A n emias h emolíticas -11


Hematología I O7
to. La hemólisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo, y la El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia noc­
prueba de Coombs directo es positiva para lgG, pero no para comple­ turna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita
mento. Habitualmente, como único tratamiento se requiere la suspen­ la activación del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros
sión de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides. trastornos de la célula madre de la médula ósea, tales como la aplasia y la
Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmuno­ leucemia aguda.
complejos. Es el mecanismo habitual de la mayoría de los medica­
mentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina . . . ). Clínica
Los anticuerpos reaccionan con el fármaco unido a proteínas plas­
máticas, constituyendo inmunocomplejos (de tipo lgG o lgM). Se Además de los procesos hemolíticos, es característica de esta enfermedad
produce activación del complemento, que se fija a la membrana del la presencia de trombosis venosas de repetición y con menos frecuencia
hematíe, ocasionando su hemólisis. Por tanto, se trata de una hemó­ arteriales, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepáticas
lisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es (síndrome de Budd-Chiari) o venas mesentéricas.
positiva sólo a complemento, ya que sobre la membrana del hema­
tíe no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina está circulando La trombosis es ocasionada por activación plaquetaria y depleción de óxido
en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele nítrico por la hemoglobina libre en plasma (MIR 05-06, 1 12).
precisarse únicamente la suspensión del fármaco.
Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la a.-metildopa. Diagnóstico
Se trata, en esta ocasión, de verdaderos autoanticuerpos, es decir,
inmunoglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membra­ La citometría de flujo sanguínea, que demuestra la deficiencia de proteínas
na del hematíe, y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de CD55 y CD59 en al menos dos líneas hematológicas, es la técnica de elec­
tipo lgG y no activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre ción y ha sustituido a la prueba de Ham clásica.
fundamentalmente en el bazo.Tras la suspensión de la a.- metildopa
desaparece la hemólisis en un periodo de 1 -3 semanas. Debe sospecharse HPN en pacientes con hemólisis de causa poco clara, pro­
cesos que cursan con pancitopenia o trombosis de repetición.

7.4. Hemoglobinuria paroxística Tratamiento


noctu rna o enfermedad Dado que se trata de una enfermedad clona! de la célula precursora hema­
de Ma rchiafava-Micheli topoyética, la única curación posible, como en el resto de panmielopatías
clonales, la ofrece el alotrasplante de progenitores hematopoyéticos, reser­
vado para formas con fallo medular grave. El fármaco de elección es eculizu­
Aunque l a enfermedad cursa con anemia hemolítica, se trata de un proceso mab, anticuerpo monoclonal anti-C5, y es precisa la vacunación antimenin­
mucho más complejo, ya que es un trastorno de la célula madre pluripo­ gocócica previa a su uso.
tencial de la médula ósea (procesos denominados panmielopatías clonales).
Las células derivadas de esta célula madre anormal tienen como caracterís­
tica un exceso de sensibilidad al complemento. Tratamientos complementarios
Etiopatogenia Lo constituyen la hemoterapia en las crisis hemolíticas. Ocasionalmente
hay respuesta con esteroides o andrógenos. Tratamiento de trombosis
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es el resultado de la mutación y de ferropenia por pérdidas urinarias, si se precisa, y administración de
del gen PIG-A ligado a X, lo que ocasiona un bloqueo en la síntesis de glico­ folato.
silfosfatidil inositol (GPI), encargado de ligar proteínas a la membrana celular,
con la consiguiente deficiencia parcial (tipo 11) o completa (tipo 111) de proteí­
nas ligadas a GPI (CD55 y CD59) (MIR 03-04, 63). La hemólisis intravascular es ./ MIR 12-1 3, 93
consecuencia de la deficiencia de CD59, que bloquea la acción del complejo ./ MIR 1 1-1 2, 92, 94, 229
de ataque de membrana del complemento. ./ MIR 09-10, 103, 104
./ MIR 0 8 -09, 117
Al faltar dicha sustancia, pequeñas activaciones del complemento, aun fi­ ./ MIR 07-08, 109
./ MIR 06-07, 1 09
siológicas, pueden ocasionar destrucción de la membrana, no sólo de los
./ MIR 05-06, 1 1 2
hematíes, sino también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata ./ MIR 04-05, 1 12
de una hemólisis mediada por el complemento, si esta hemólisis es grave, se ./ MIR 03-04, 63, 68
acompaña de hemoglobinuria.

" Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas, con aumento de


I d e a s c l a v e i!!S la LDH y de la bilirrubina indirecta.

" La hemólisis acorta la vida media del hematíe. La respuesta medu­ " La hemólisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemo­
lar es un aumento de la producción de estas células (anemias rege­ siderinuria.
nerativas, con aumento de los reticulocitos).

---- 11 �-
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

" En nuestro medio, es mucho más frecuente la talasemia � que la a. " Los anticuerpos fríos suelen ser lgM; los calientes, lgG.

" Tanto la ferropenia como el rasgo talasémico tienen el VCM dismi­ " La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) produce hemólisis,
nuido, pero se distinguen en la CHCM (normal en rasgo talasémico, pancitopenia y trombosis. Se diagnostica con citometría de flujo
disminuida en la ferropenia). (déficit de CD55 y CD59).

4) Dosificación de vitamina 812 y ácido fólico en suero.


Casos clínicos . 5) Estudio electroforético de la hemoglobina.

Paciente, mujer de 50 años, previamente diagnosticada de lupus RC: 2; MIR 03-04, 68


eritematoso sistémico. Acude por presentar astenia progresiva y
disnea de moderados esfuerzos. La exploración demuestra icte­ El diagnóstico más probable de un paciente que presenta anemia
ricia conjuntiva! y esplenomegalia a 4 cm del reborde costal. En crónica desde hace varios años, con episodios hemolíticos agudos
analítica destaca: valor hematocrito: 24%, hemoglobina: 8 g/dl, en infecciones, ferropenia crónica y episodios de trombosis venosas
reticulocitos, así como el índice de producción reticulocitario, au­ repetidos, en el que se demuestra una hemoglobina de 9,3 g/dl, re­
mentados, y en el frotis se observa policromatofilia, anisopoiqui­ ticulocitos = 1 8 x 1 09/1, leucocitos = 2,8 x 1 09/1, neutrófilos = 0,75 x
locitosis y esferocitosis. Elevación de la bilirrubina de predominio 1 09/I y haptoglobina = indetectable, es:
indirecto y haptoglobina muy disminuida. ¿Qué prueba analítica
solicitaría para orientar y completar el diagnóstico de la anemia de 1) Anemia aplásica por tóxicos químicos.
esta paciente? 2) Anemia de Fanconi.
3) �-talasemia mayor.
1) Punción y biopsia de médula ósea. 4) Hemoglobinuria paroxística nocturna.
2) Test indirecto con suero de antiglobulina humana (prueba de 5) Anemia de Blackfan-Diamond.
Coombs).
3) Test de autohemólisis. RC: 4; MIR 05-06, 1 1 2

0 7 · Anemias hemolíticas

p

Hematología

, ,
SINDROMES MIELODISPLASICOS

Lo más importante de este tema es saber RECUERDA


reconocer los síndromes en forma de caso Las antraciclinas, como la adriamicina, producen importante car­
clínico. También es conveniente conocer diotoxicidad.
las diferencias entre los distintos tipos
de síndrome mielodisplásico.

8.4. Clínica
8.1 . Definición
Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clínico in­
dolente y progresivo. Típicamente aparece en personas de edad avanzada.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades clo­ Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se carac­
nales de la célula madre hematopoyética, caracterizada por citopenia(s), teriza por ser refractaria a la mayoría de los tratamientos aunque puede pre­
displasia (o anomalía morfológica) en una o más líneas celulares, hemato­ sentarse como otra citopenia.
poyesis ineficaz y un riesgo elevado de desarrollar una leucemia mieloide
aguda (MIR 05-06, 1 18). En fases avanzadas, además de la anemia, existen síntomas relacionados con
las otras citopenias (menos frecuentes): infecciones derivadas de la leucope­
nia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. Las visceromegalias
8.2. Epidemiología son infrecuentes.

Puede haber también sintomatología relacionada con acúmulo excesivo de


Se trata de procesos que son más frecuentes en varones y edades avanzadas hierro (hemosiderosis).
(mediana 70 años).
Hasta en un tercio de los casos, la clínica final es de leucemia aguda (me­
tamorfosis blástica lenta), que habitualmente es del tipo leucemia aguda
8.3. Etiología mieloblástica.

Primarios (o de novo) 8.5. Diagnóstico


En el 90% de los casos no existen factores etiológicos conocidos, siendo por
tanto idiopáticos. Debe sospecharse SMD en aquellos casos de anemias u otras citopenias
inexplicadas que no responden al tratamiento. También debe considerarse
Secundarios ( de mal pronóstico) el diagnóstico del síndrome mielodisplásico del tipo anemia sideroblástica
en aquellos casos en los que la anemia se acompaña de un exceso de hierro
En un 10% de los casos existen factores asociados: en sangre y un aumento de la saturación de transferrina.
Adquiridos. Alquilantes e inhibidores de topoisomerosa 11 (antracicli­
nas, mitoxantrona, etopósido), radiaciones o tóxicos como el benzol. Sangre periférica
Hereditarios. Algunos trastornos hematológicos hereditarios como la
anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, síndrome de Schachmann­ Como datos característicos, se encuentran:
Diamond y síndrome de Diamond-Blackfan se asocian también con un Respecto a la serie roja, anemia normocítica o macrocítica, con reticulo­
riesgo elevado de SMD. citos disminuidos, o al menos, no elevados, junto con alteraciones funcio-

-- - -
11
Manua l CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

nales de dichos eritrocitos (trastornos enzimáticos del tipo de deficiencia En la serie plaqueta ria, habitualmente hay trombopenia (MIR 03-04, 72)
de acetilcolinesterasa). En un tercio de los pacientes sólo hay anemia. con anomalías morfológicas y funcionales de las mismas. Existe una va­
Respecto a la serie blanca, leucopenia, alteraciones en la morfología riante de síndrome mielodisplásico, asociado a un trastorno citogenético
de los leucocitos (leucocitos hiposegmentados o anomalía pseudopel­ que es la deleción parcial del brazo largo del cromosoma 5, en donde
ger [Figura 1 8], déficit enzimáticos, como deficiencia de fosfatasa al­ existe habitualmente trombocitosis y tiene buen pronóstico.
calina leucocitaria, y otras). Ocasionalmente puede haber leucocitosis,
como ocurre en la leucemia mielomonocítica crónica. Médula ósea
Se puede encontrar:
RECUERDA Médula normocelular, hipercelular o hipocelular (relación con las apla­
sias), aunque habitualmente es hipercelular.
En las anemias megaloblósticas, los leucocitos suelen ser hiperseg­
mentados (al revés que en los SMD). Displasia en una o múltiples líneas; es típico el hallazgo de micromega­
cariocitos. En del (5q) se observan megacariocitos hipolobulados.
En la anemia refractaria sideroblástica se producen trastornos en la bio­
síntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona un incremento en la
captación celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales
en médula ósea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden
observar con la tinción de Peris.
Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenéticas (triso­
mía 7, trisomía 8) en la médula ósea, lo que confiere un mal pronóstico
a la enfermedad.

8.6. Clasificación

Clasificación de la OMS 2008


Las características generales de la clasificación de los síndromes mielodisplá­
Figura 1 8. Neutrófilo hiposegmentado: anomalía pseudopelger sicos de la OMS se exponen en la Tabla 1 2.

Enfermedad Hallazgos en sangre Hallazgos en médula osea


Citopenias refractarias con displasia unilineal Unicitopenia o bicitopenia Displasia unilineal: � 10% de las células mieloides
No blastos o < 1% < 5% blastos
< 15% de sideroblastos anillados
Anemia refractaria con sideroblastos anillados Anemia > 15% de sideroblastos anillados
No blastos Displasia solo eritroide
< 5% blastos
Citopenias refractarias con displasia multilineal Citopenia(s) Displasia � 10% de las células de � 2 líneas mieloides
No blastos o < 1% < 5% blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 109/1 ± 15% de sideroblastos anillados
Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB-1) Citopenia(s) Displasia unilineal o multilineal
Blastos < 5% 5-9% de blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 109/1
Anemia refractaria con exceso de blastos-2 (AREB-2) Citopenia(s) Displasia unilineal o multilineal
Blastos 5-19% 10-19% de blastos
Bastones de Auer± Bastones de Auer±
Monocitos < 109/1
Síndrome mielodisplásico inclasificable Citopenias Displasia < 10% de las células de � 1 líneas mieloides
� 1% blastos Anomalía citogenética representativa para el diagnóstico de SMD
< 5% de blastos
Síndrome mielodisplásico asociado a del (Sq) Anemia Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados
Recuento de plaquetas < 5% de biastos
Normal o incrementado del (Sq) en ausencia de otras anomalías citogenéticas
No blastos o < 1% No bastones de Auer
Tabla 12. Hallazgos en sangre y en médula osea de los síndromes mielodisplásicos (clasificación de la OMS, 2008)

0 8 · S ín d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s
- 11
Hematología I O8
Puntos o 0,5 1,5
% Blastos M.O. < 5% 5-10% 1 1·20%
Cariotipo Bueno Intermedio Malo
Citopenias* 0/1 2/3
• Hb < 1 o g/dl; neutrófilos < 1.500/µI; plaquetas < 100.000/µI
Riesgo Puntos Riesgo 25% LAM (años) Supervivencia media/años
Bajo o 9,4 5.7
Intermedio-1 0,5·1 3,3 3,5
lntermedio-2 1 ,5·2 1,1 1,2
Alto > 2,5 0,2 0.4
Tabla 1 3. IPSS para síndromes mielodisplásicos

8.7. Pronóstico especialmente en pacientes con riesgo intermedio-2 o alto. formas de SMD
secundarios y jovenes.

La citogenética también condiciona el pronóstico de la enfermedad; se de· Otros tratamientos alternativos serían:
finen tres categorías de riesgo en función de la citogenética: Agentes desmetilantes: azacitidina y decitabina, en formas con exceso
Buen pronóstico. Cariotipo normal, deleción aislada del brazo largo de blastos o IPSS avanzados (MIR 1 1 -1 2, 95).
del cromosoma 5 del (Sq), del (20q) aislada, y (·Y). Fármacos antiangiogénicos-inmunomoduladores: lenalidomida, espe­
Mal pronóstico. Cariotipo complejo (:?: de tres anomalías citogenéti­ cialmente eficaz en del (Sq).
cas), anomalías del Cr 7. Transfusiones de hematíes y plaquetas, si se requieren, para todos los
Pronóstico intermedio. Resto de anomalías. pacientes.
Factores estimulantes de eritropoyesis, de trombopoyesis y de creci·
El índice pronóstico internacional (IPSS) utiliza el número de citopenias sanguí· miento de colonias gránulo-monocitarias si se precisa.
neas, el porcentaje medular de biastos y el cariotipo como valoración (Tabla 1 3). Terapia quelante de hierro, si se precisa.
GAT y ciclosporina en variantes hipoplásicas.

8.8. Tratamiento
P R E G UNTAS ./ MIR 1 1 - 1 2, 95

No existe ningún tratamiento definitivo para esta enfermedad que no sea


MIR ./ MIR 05-06, 1 1 8
./ MIR 03-04, 7 2
el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos que está indicado

" Las anemias q u e producen son h iporregenerativas (reticulope­


I deas clave � nia).

" Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM normal " La médula ósea es hipercelular.
o elevado. La mayoría son idiopáticos. El resto suele estar en rela­
ción con quimioterapia o radioterapia. " El trasplante de médula ósea no es posible en la mayoría de los ca­
sos, porque casi siempre se trata de ancianos.
" Clínicamente, producen citopenias (anemia, infección, hemorra­
gia), pudiendo evolucionar hacia una leucemia aguda en las formas
con exceso de blastos.

En un paciente de 75 años, sin antecedentes de interés, con anemia


C a s o s c l í n i c o s ¡" 1 (Hb: 9 g/dl) macrocítica (VCM: 106 fl), reticulopenia (0,2%) y concentra­
ciones séricas de vitamina 812, ácido fólico y hormonas tiroideas dentro
Un paciente de 65 años presenta palidez y disnea de esfuerzos. La de límites normales, lo más indicado, entre lo siguiente, es realizar:
analítica hematológica muestra: VCM 1 03 fL, Hb 1 O g/dl, leucocitos
2.1 00/µI, plaquetas 1 50.000/mm3• En el aspirado de médula ósea se 1) Gastroscopia con biopsia gástrica, para descartar anemia perniciosa.
observa hipercelularidad, algunos megacariocitos pequeños y 5% 2) Tratamiento oral con complejo multivitamínico, que incluya vitami­
de blastos. ¿Qué diagnóstico sospecharía en primer lugar? na 86 y control de la evolución clínica.
3) Tratamiento con esteroides por tratarse de una anemia hemolítica
l} Leucemia mieloblástica aguda. autoinmunitaria.
2) Anemia megaloblástica. 4) Examen morfológico de la médula ósea, para descartar síndrome
3) Leucemia mieloide crónica. mielodisplásico.
4) Síndrome mielodisplásico. 5) Estudio genético familiar, por tratarse de una �-talasemia.
5) Púrpura trombopénica idiopática.
RC: 4
RC:4

11
Hematología

ERITROCITOSIS

Hay que saber distinguir la policitemia


de presión hidrostática intravascular ocasiona una salida de plasma al espacio
O R I ENTACIÓN
M I R vera (véase Capítulo 10) de otras intersticial. Esta situación se agrava en aquellos pacientes con hipertensión que
poliglobulias. se tratan con diuréticos y recibe el nombre de síndrome de Gaisbock, policite­
mia espuria, eritrocitosis de estrés, policitemia aparente y pseudopolicitemia.

Eritrocitosis absolutas
9.1 . Concepto
Eritro citosis primarias

El término poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria, que Se deben a una mutación congénita o adquirida que conduce a anomalías de
habitualmente en clínica se puede estimar con gran precisión con el incre­ los progenitores eritroides no dependiente de eritropoyetina (EPO). Incluye la
mento del hematocrito. La poliglobulia se sospecha en pacientes con resul­ policitemia vera y otras variantes familiares poco frecuentes (mutaciones acti­
tado anormalmente elevado en uno de los siguientes parámetros: vadoras del receptor de EPO, policitemia de Chuvash, metahemoglobinemia,
Hematocrito (HCT). Se sospecha poliglobulia cuando: policitemia idiopática familiar, ausencia o disminución de la 3-2 DPG mutasa).
HCT > 48%, en mujeres.
HCT > 52%, en varones. Eritrocitosis secundarias

Concentración de hemoglobina (Hb). Se sospecha poliglobulia cuando: Pueden ser congénitas o adquiridas. En ambas situaciones el incremento
Hb > 16,5 g/dl, en mujeres. de la EPO sérica representa una respuesta a la hipoxia generalizada: EPOC,
Hb > 1 8,5 g/dl, en varones. hemoglobinas de alta afinidad . . . En las últimas la EPO puede ser normal
debido a que la respuesta normal de la EPO está inhibida por la elevada
Recuento de células rojas (RBCc). Es el parámetro menos usado para capacidad transportadora de oxígeno de estas hemoglobinas.
sugerir policitemia puesto que, por ejemplo, en pacientes con talase­ Fisiológicas. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (satura­
mia minar puede existir un RBCc aumentado con HCT o Hb normales o ción de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como: EPOC, shunt cardía­
bajos debido a la presencia de hematíes microcíticos e hipocrómicos. co derecha-izquierda, SAOS, obesidad mórbida (síndrome de Pickwick),
altitud, intoxicación crónica por CO, incluido el tabaco (que produce
Puesto que los tres parámetros anteriores (HCT, Hb y RBCc) son concentra­ un aumento de la concentración de carboxihemoglobina, que no es
ciones, dependen de: útil para el transporte de oxígeno, lo que ocasiona un aumento de la
Volumen plasmático. formación de EPO), o hemoglobinopatías con exceso de afinidad de
Masa eritrocitaria. hemoglobina por el oxígeno, lo que ocasiona, a su vez, también hipoxia
tisular y aumento secundario de la EPO.
Patológicas. Por aumento inapropiado de la EPO:
9.2. Clasificación Neoplasias. Especialmente hipernefroma o carcinoma de célula
renal (MIR 03-04, 256), hepatocarcinoma y hemangioblastoma
cerebeloso. Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma,
Eritrocitosis relativas carcinoma adrenal o prostático son otras neoplasias relacionadas.
Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante renal,
Un descenso aislado del volumen plasmático puede elevar la Hb, el HCT y estenosis de arteria renal.
el RBCc.
Miscelánea:
Una situación crónica de volumen plasmático disminuido con Hb o HCT ele­ Andrógenos o esteroides anabolizantes.
vados se puede ver en el seno de la hipertensión arterial, ya que el aumento Inyección de EPO sintética.

·11-
Hematología I O9
Eritrocitosis combinada s 9.4. Tratamiento
Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, así como
un volumen plasmático reducido, combinación frecuentemente observada El tratamiento de la policitemia vera se estudiará en el Capítulo 10, Neopla­
en fumadores. sias mieloproliferativas crónicas.

Policitemia inaparente En el tratamiento de las poliglobulias secundarias lo fundamental son las


sangrías, cuando el hematocrito se encuentra por encima del 55% en las
Si la masa eritrocitaria y volumen plasmático están igualmente incremen­ mujeres, o del 60% en los varones.
tados, la Hb y el HCT permanecen normales y sólo se puede evidenciar por
estudios de masa eritrocitaria. Las sangrías son necesarias para disminuir la hiperviscosidad sérica mo­
tivada por el aumento de células rojas, lo que ocasiona trastornos circu­
latorios.
9.3. Diagnóstico
P R E G U NTAS ./ MIR 03-04, 256
Descartar antecedentes familiares y personales que se relacionen con eri­
trocitosis. La evaluación qe la poliglobulia queda reflejada en la Figura 19.
MIR

Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos


Elevado Normal
----- Síndrome Gai sbock
t 92% - Enfermedad cardiopulmonar
EPO
I
<

Pulsioximetría/ Hemoglobinas
Baja

l t Sat02 si < 92% -+ de alta afinidad

j
/ \ (
Alta > 92% - Fumador -- NO -+- P,00,
+ ""'- Normal
Normal
SI
Baja Eritrocitosis
+ t Buscar neoplasia productora de EPO
Or entar hacia secundaria
COHb
policitemia vera
i

Descartar
Es necesario
1
policitemia
repetir nueva
t t -+- Suspendida la exposición a CO
5% > 5%
determinación debe normalizarse en 2-3 meses
vera <

Figura 1 9. Evaluación de una poliglobulia

" La eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a dife­


I deas clave fa!5 rencia de lo que ocurre en la policitemia vera.

" Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la " La neoplasia que produce poliglobulia con más frecuencia es el hi­
masa eritrocitaria. pernefroma, aunque también puede producir anemia, como otros
muchos tumores.
" La poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por
hemoconcentración, pero no es una verdadera poliglobulia.

1) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.


C a s o s c l ínicos . · 2)
3)
Policitemia vera.
Policitemia espuria.
En un hemograma rutinario de un paciente no fumador de 65 años, 4) Carcinoma renal.
se obtienen los siguientes parámetros: concentración de hemoglo­ 5) Carboxihemoglobinemia.
bina 1 9 g/dl, valor hematocrito 55%. La masa eritrocitaria medida
por dilución de hematíes marcados con Cr51 y los niveles de eritro­ RC: 4; MIR 03-04, 256
poyetina sérica están elevados. La saturación arterial de oxígeno es
del 95%. ¿Cuál, entre los siguientes, es el diagnóstico más probable?

--11
Hematología

N EOPLASIAS
,
MIELOPROLIFERATIVAS CRONICAS

Tema importante, fundamentalmente


1 0.3. Alteraciones genéticas recurrentes
leucemia mieloide crónica y policitemia
vera y diagnóstico diferencial
con poliglobulias secundarias Mutación (JAK2V617F) de la cinasa de tirosina JAK2. En más del 95%
y menos trombocitemia esencial. de los casos de PV y en el 50-60% de TE y MF, se ha descrito una muta­
ción del gen en el cromosoma de la tirosina-cinasa JAK2 en el cromoso­
ma 9p que permite un incremento de la proliferación y diferenciación
celular hematopoyética e inhibe la apoptosis, con formación espontá­
1 0.1 . Concepto nea de colonias eritroides (espontánea se refiere a que se produce en
ausencia de EPO). También se ha descrito esta mutación en el 50% de
los casos de Budd-Chiari idiopáticos (probablemente formas de NMPC
Se denominan así a aquellas panmielopatías clonales en las que la mutación ocultas), y rara vez en LAM (aunque provengan de una NMPC).
de la célula germinal pluripotencial tiene como característica la proliferación Gen de fusión BCR-ABL 1 resultado de la t(9; 22) Cr Philadelphia. Pre­
excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas, tanto sente entre el 90-95% de los casos de LMC. El cromosoma Philadelphia
en sangre periférica como en médula ósea, pero habitualmente con el pre­ consiste en una traslocación del material genético entre los cromoso­
dominio de una de ellas sobre las otras. mas 9 y 22. Dicha traslocación cromosómica da lugar a la unión del on­
cogén ABL del cromosoma 9 con el oncogén BCR del cromosoma 22,
originando un híbrido anormal BCR/ABL, que es el causante de la enfer­
1 0.2. Clasificación medad, a través de la tirosina-cinasa P-21O, que facilita la proliferación e
inhibe la apoptosis celular (MIR 06-07, 1 1 3; MIR 05-06, 1 1 5).
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las células
Neoplasias mieloproliferativas precursoras de la serie blanca, sino también en precursores eritroides
crónicas clásicas (MIR 08-09, 238) y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, funda­
mentalmente de la serie B. Durante la fase acelerada o blástica (que se
Policitemia vera (PV). Es una neoplasia mieloproliferativa crónica en la tratará posteriormente), se conserva el cromosoma Philadelphia, pero
que predomina la serie roja. aparecen otros trastornos cromosómicos con frecuencia.
Leucemia mieloide o granulocítica crónica (LMC). Neoplasia mielo­ Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En un 5-11%
proliferativa crónica en la que predomina la serie blanca. de pacientes con mielofibrosis y en más de un 9% de pacientes con
Trombocitemia esencial (TE). Neoplasia mieloproliferativa crónica en trombocitemia esencial con la mutación JAK2V6 l 7F-negativa se ha ob­
la que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria. servado mutación de MPL. La mutación MPL, presente en precursores
Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica. hematopoyéticos y precursores megacariocíticos, induce el crecimien­
Neoplasia mieloproliferativa crónica, con predominio de proceso for­ to celular independiente de citocinas e hipersensibilidad a la trombo­
mador de tejido fibroso colagénico. poyetina.

Neoplasias mieloproliferativas
crónicas no clásicas 1 0.4. Policitemia vera
Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granulocitos maduros.
Leucemia eosinofílica crónica (sin otra indicación). Predominan los Concepto
eosinófilos.
Mastocitosis sistémica. Predomina la infiltración por mastocitos. La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica carac­

--- 11-
Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables. terizada por un aumento de la producción de las células rojas inde-
F

Hematología 1 1Q
pendientemente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis n o r ­ RECUERDA
mal. A diferencia de la PV, la HPN y la LMC presentan cifras disminuidas
de fosfatasa alcalina leucocitaria.
casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V6 7 7F u
otra mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos,
megacariocitos y eritrocitos dando lugar a una situación de "panmie­ Existe una disminución de la eritropoyetina sérica y un aumento de la
losis" (MIR 1 1 - 1 2, 96). vitamina 8 1 2 sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y 111 deriva­
das de los neutrófilos).
La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incre­ Hay también trombocitosis con alteración del funcionamiento plaque­
mentan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas tario.
entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 1 2-1 3, 96; En la médula ósea, se encontrará una hiperplasia de las tres series, pre­
MIR 08-09, 108). dominantemente de la serie roja.
Detección de JAK2V6 7 7F u otras mutaciones funcionalmente similares
La policitemia vera es un proceso trifásico con una primera fase en la que (JAK2 Exon 72).
predomina una eritrocitosis moderada o borderline, una segunda fase en
la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado Fase gastada o d e fibrosis p o s p o l ic i t é m i c a
de la masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitémica en la que las
citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hemato­ Se produce una disminución progresiva de proliferación clona1 , l o que
poyesis extramedular e hiperesplenismo. se traduce en una disminución progresiva del hematocrito, hasta in­
cluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis me­
La historia natural de la enfermedad incluye evolución (en porcentajes dular.
bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a LMA que puede incre­
mentarse con el tratamiento citostático. La transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del
diagnóstico de policitemia vera.
Epidemiología
Diagnóstico
Aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconocida,
con una incidencia anual de 1-3 casos/100.000, similar a la TE. Los criterios diagnósticos de policitemia vera propuestos por la OMS en 2008
están recogidos en la Tabla 14.
Clínica
Pronóstico
Fase prodrómica o prepolicitémica
Se trata de una enfermedad incurable, a menos que se realice un tras­
Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos de plante de precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte in­
policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas no sufi­ frecuente.
cientemente elevado para establecer el diagnóstico.
La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis
Fase policitémica (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis) so­
bre todo arteriales.
Se caracteriza por signos y síntomas tales como la rubicundez cutánea
o mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos Tratamiento (Tabla 1 5 y Tabla 1 6)
derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, hi­
perviscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función pla­ Pacientes con PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotomía
quetaria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales como (sangrías) es la base del tratamiento con el fin de alcanzar un he­
la disminución de peso y la sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, matocrito menor del 45% en hombres y menor del 42% en muje­
prurito (por incremento de la secreción de histamina al incrementarse la res.
cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento de la visco­ Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mie­
sidad de la sangre. losupresor, en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea
es el tratamiento de elección actual entre los citostáticos.
Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos, la Otros fármacos empleados en PV:
policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y Ácido acetilsalicílico (AAS). A dosis bajas se usa en ambos gru­
hepatomegalia, hasta en la tercera parte. pos de riesgo ya que protege contra los eventos cardiovasculares
asociados a la PV.
Entre las anomalías de laboratorio, se encontrará: lnterferón a. Es un agente no citotóxico preferible en pacientes
Incremento del número de hematíes, disminución del VCM (por dismi­ menores de 50 años, mujeres en edad fértil y, puesto que no atra­
nución del hierro en cada hematíe). viesa la barrera placentaria, en situaciones que precisen citorreduc­
Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, fun­ ción durante el embarazo.
damentalmente neutrófilos, que, a diferencia de la leucemia mie­ Anagrelida. Se utiliza en el control del recuento plaquetario en pa­
loide crónica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leuco­ cientes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la medicación
citaria. antitrombótica.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Criterios Policitemia vera Trombocitemia esencial Mielofibrosis primaria


Criterios 1. Hb > 1 8,5 g/dl (H) > 16,5 g/dl (M); o Hb > 1 . Recuento plaquetario mantenido 1 . Proliferación de megacariocitos y atipia
mayores percentil 99 para la edad sexo o altitud :2: 450 X 1 03/dl acompañando a fibrosis reticulínica o colágena
de residencia; o Hb 1 7 g/dl (H) o > 1 5 g/dl (M) 2. Médula ósea con proliferación en MO; o en ausencia de fibrosis reticulínica,
si está asociado con un incremento basal de los megacariocitos: aumentados los cambios megacariocíticos deben estar
de 2 g/dl no atribuible a la corrección en número, grandes y maduros. acompañados por aumento de la celularidad medular,
de una ferropenia; o elevación de la masa Aumento de otras series no significativo proliferación granulocítica y descenso de la eritropoyesis
eritrocitaria > 25% sobre el valor de la media
3. No cumple los criterios de la OMS 2. No cumple los criterios de la OMS para LMC. PV,
para PV, MFP. LMC, SMD u otra SMD u otra neoplasia mieloide
neoplasia mieloide
2. Presencia de la mutación JAK2 V611F 4. Presencia de JAK2V6 1 7F u otro 3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador clonal
o similar marcador de clonalidad o no evidencia o no evidencia de fibrosis reactiva
de trombocitos reactiva
Criterios 1 . Médula ósea hipercelular y panmielosis 1 . Leucoeritroblastosis
menores 2. EPO será baja 2. Aumento de la LDH sérica
3. Crecimiento de colonias eritroides 3. Anemia
endógenas 4. Esplenomegalia palpable
Combinaciones Los 2 criterios mayores + 1 criterio menor Se deben cumplir los 4 criterios Los 3 criterios mayores + 2 criterios menores
para el El primer criterio mayor + 2 criterios
diagnóstico menores
Tabla 14. Criterios diagnósticos de la OMS (2008), para las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas

lliWI
Bajo
Factores
de riesgo
Edad < 60 y no eventos Flebotomías Nada, o AAS
Etiopatogenia
Esta enfermedad se encuadra dentro de las neoplasias mieloproliferativas
cardiovasculares previos + AAS a dosis a dosis bajas
bajas crónicas, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una prolifera­
Medio Factores de riesgo AAS ción de megacariocitos en la médula ósea. La disregulación de células den­
cardiovascular a dosis bajas
dríticas medulares con producción de citocinas causa inflamación y fibrosis.
Alto Edad > 60 y eventos Mielosupresión Mielosupresión
cardiovasculares previos y flebotomías
o hemorragias Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración de las cé­
AAS AAS lulas germinales pluripotenciales de la médula ósea a otros órganos que al­
o plaquetas superiores a dosis bajas a dosis bajas
a 1 .500.000/µI bergaron tejido hematopoyético en el desarrollo ontogénico, tales como el
Tabla 1 5 . Tratamiento en función del riesgo para policitemia vera (PV) hígado y el bazo, donde se establecen formando colonias hemopoyéticas.
y trombocitemia esencial (TE) Se trata de la neoplasia mieloproliferativa crónica más infrecuente de todas
y, como el resto de procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en
personas de edad media. En algunas ocasiones tiene una transformación
Categoría Edad > 60 años Factores de riesgo leucémica.
de riesgo o historia de trombosis cardiovascular
Bajo No No Clínica
Intermedio No Sí La enfermedad cursa con síntomas progresivos de anemia e hipermetabo­
Alto Sí Irrelevante lismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre y hepato­
megalia hasta en el 50% de los casos). lesiones óseas osteocondensantes
Tabla 16. Estratificación del riesgo en PV y TE por la fibrosis medular hasta en el 25-50% de los casos. Como consecuencia
de la hepatomegalia se suele producir hipertensión portal, lo que ocasiona,
a su vez, mayor esplenomegalia e hiperesplenismo.
1 0.5. M ielofibrosis primaria
Diagnóstico (véase Tabla 14)
con metaplasia mieloide
o mielofibrosis agnogénica Sangre periférica. Dado que la enfermedad se caracteriza por una fi­
brosis medular y mieloptisis (ocupación de la médula normal), es carac­
terística la presencia en sangre periférica de reacción leucoeritroblástica
Concepto (formas jóvenes de todas las series hematopoyéticas) y dacriocitos o
hematíes en forma de lágrima.
Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación clonal El diagnóstico se confirma mediante el estudio de la médula ósea.
en la célula germinal pluripotencial de la médula ósea, que se acompaña de Médula ósea. Presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medu­
mielofibrosis reactiva. lar y una biopsia (Figura 20) que pone de manifiesto la fibrosis tanto

10 · Ne o p l a s i a s mi e l o p ro l i f e r a t i vas c r ó n i c a s
-11
Hematología 1 1O
reticulínica como colagénica. Hasta en la mitad de los pacientes existen repetición por la trombocitosis. Excepcionalmente evoluciona hacia leuce­
alteraciones citogenéticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9. mia aguda y un 10% de los casos a mielofibrosis a los 1 O años.

Diagnóstico
Existen unos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial propuestos
por la OMS en 2008 (véase Tabla 1 4) (MIR 1 3-14, 32).

Tratamiento (véanseTabla 1 5 y Tabla 1 6)


Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin fac­
tores de riesgo vascular y menores de 60 años no precisan tratamiento.
No hay consenso en si usar AAS a dosis baja o no.
Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosu­
presor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-450.000/dl.
La hidroxiurea es el tratamiento de elección actual entre los citostáticos.
AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas, ya que puede in­
crementar la tendencia al sangrado). Las indicaciones de interferón a. y
anagrelida son las mismas que en la PV.

Figura 20. Mielofibrosis agnogénica: biopsia de médula ósea


1 0.7. Leucemia mieloide crónica
Diagnóstico diferencial con otras mielofibrosis
(BCR/AB L1-positiva)
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular impor­
tante. Entre los más frecuentes cabe destacar la leucemia aguda megacario­
blástica (LAM-M7), la tricoleucemia o leucemia de células peludas, síndromes Concepto
mieloproliferativos y l infoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad
de Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget óseo y mastocitosis. Se trata de una neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la
proliferación de la serie mieloide.
Tratamiento
Epidemiología
No existe ningún tratamiento curativo, excepto el trasplante alogénico de
precursores hematopoyéticos en personas jóvenes. Aparece en personas de 50-60 años media con ligera predominancia en el
género masculino.
En fase proliferativa se emplea hidroxiurea y en fase fibrótica el inhibidor
de JAKl y JAK2 ruxolitinib reduce la esplenomegalia y mejora los síntomas Etiopatogenia
constitucionales.
La leucemia mieloide crónica (LMC) está claramente relacionada con un
marcador citogenético, el cromosoma Philadelphia, t(9;22) (MIR 06-07, 1 1 2;
1 0.6. Trombocitosis MIR 03-04, 67), que aparece hasta en el 95% de los casos.

o trombocitemia esencial Clínica


Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del
Concepto diagnóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un
análisis de rutina.
Se trata de la neoplasia mieloproliferativa crónica más frecuente, en la que Sintomatología típica:
predomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Es una enfermedad Hipermetabolismo: se presenta como astenia, pérdida de peso y
muy similar clínicamente a la policitemia vera. sudoración nocturna.
Hepatoesplenomegalia: debido a la infiltración por granulocitos en
Clínica distintos estadios de maduración.
Síndrome anémico progresivo.
Más de la mitad de los pacientes están asintomáticos y la trombocitosis se
descubre de manera ocasional. En el resto de pacientes se manifiesta funda­ Diagnóstico
mentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos (la manifesta­
ción más frecuente de oclusión microvascular es un dolor urente en manos, Sangre periférica:
pies y dedos, denominado eritromelalgia [MIR 1 3-14, 31 l). Puede presen­ Hemograma: se encuentra con incremento de los glóbulos blan­
tarse esplenomegalia, pero ésta es menos frecuente que en otros síndromes cos en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mielocitos y
mieloproliferativos crónicos, como consecuencia de infartos esplénicos de metamielocitos, predominantemente, pero también eosinófilos,

11
?
Manua l CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la se­ El imatinib es el tratamiento inicial de elección (MIR 04-05, 1 1 6). El mesilato
rie roja, suele existir una anemia normocítica normocrómica con de imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa que produce un
un número no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede elevado porcentaje de respuestas hematológicas y citogenéticas (87% de
presentar desde trombopenia hasta trombocitosis (MIR 1 0- 1 1 , 81; remisiones citogenéticas a los 5 años de terapia continuada, con una super­
MIR 07-08, 1 1 3). vivencia global del 89%). El mecanismo de resistencia al imatinib suele ser
Bioquímica: es característica la disminución de algunas enzimas de la mutación en la cinasa. En estos casos se utilizan inhibidores de segunda
los neutrófilos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mie­ generación más potentes, como nilotinib y dasatinib; o de tercera genera­
loperoxidasa o lactoferrina. ción, como ponatinib, que vence algunas resistencias a todos los anteriores.

Médula ósea. Citomorfología: característicamente es hipercelular. con El tratamiento de la fase blástica es habitualmente insatisfactorio, dado el
un incremento de la relación mieloide/eritroide. mal pronóstico de la leucemia aguda. Esta fase blástica tiene peor pronósti­
Citogenética. Al diagnóstico, el 95% de los casos de LMC presenta la co si es de tipo mieloblástico.
traslocación característica (9;22) que puede ser diagnosticada por hibri­
dación in situ por fluorescencia (FISH) que detectan la t(9:22), técnicas Factores pronósticos
de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL 1) (MIR 03-04, 67). de la leucemia mieloide crónica

RECUERDA Son factores de peor pronóstico la edad avanzada, un recuento muy eleva­
do de células blancas en sangre periférica, anemia grave. esplenomegalia
Pueden existir algunos biastos en sangre en leucemias agudas mie­
gigante. alto porcentaje de blastos en médula y sangre. trombocitosis grave
/oide y linfoide, LMC y SMD con exceso de biastos (AREB) y leucemia
mielomonocítica crónica. y aparición de nuevas alteraciones citogenéticas.

La Tabla 1 7 resume los aspectos más relevantes de las neoplasias mielopro­


Fases de la leucemia mieloide crónica I iferativas crónicas.

Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica con una fase inicial crónica
indolente seguida por una fase acelerada, una fase blástica o ambas simul­ PV MF TE LMC
táneamente: Hematíes tt _¡, N N o -1-
1. Fase crónica. Muestra un aumento progresivo de la proliferación de ttt
t t o -1- N
serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de células Leucocitos
o elevado
inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de una anemia
Plaquetas t t o -1- ttt t o .J..
progresiva y hepatoesplenomegalia.
2. Fase acelerada. Existe un incremento llamativo de la hepatoespleno­ Fosfatasa alcalina tt toN toN _¡,
megalia al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células leu­ leucocitaria
cémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas. tanto en la médu­ Fibrosis MO ± +++ ± ±
la ósea como en la sangre periférica. Esplenomegalia + +++ + +++
3. Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda. Definida
Cromosoma ph
cuando el porcentaje de blastos en médula ósea o sangre periférica es
+

superior al 20%. Durante la fase de transformación, que ocurre en el Mutación JAK2 + + +


80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide Tabla 1 7. Neoplasias mieloproliferativas crónicas
o mieloblástica. En un 25% de los casos, esta transformación puede ser
en leucemia aguda linfoblástica. Presenta peor pronóstico que las leu­
cemias agudas denovo. Aunque la fase blástica o transformación en leu­ ./ MIR 1 3-14, 31, 32
cemia aguda ocurre casi siempre en la médula ósea, excepcionalmente ./ MIR 1 2-13, 96
puede ser extramedular. originándose tumores que reciben el nombre ./ MIR 1 1 - 12, 96
de sarcomas granulocíticos o cloromas. ./ MI R 1 0-11, 81
./ MIR 08-09, 1 08, 238
Tratamiento ./ MIR 07-08, 1 1 3
./ MIR 06-07, 1 1 2, 1 13
Es curativo el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, que, en ./ MIR 05-06, 1 1 5
./ MIR 04-05, 1 16
general, no se emplea en fase crónica, a menos que haya resistencia a fárma­
./ MIR 03-04, 67
cos, y sí cuando hay progresión a fase acelerada o blástica bajo tratamiento.

cemia mieloide crónica (leucocitos), trombocitosis esencial (pla­


I d e a s c l ave � quetas) y mielofibrosis agnogénica (fibrosis medular con mielop­
tisis).
" Los síndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clo­
nales por mutación de la célula pluripotencial. En función de la " Hay que pensar en ellos ante un aumento de células sanguíneas
célula predominante, existe la policitemia vera (eritrocitos), leu- maduras (como cualquier trastorno "crónico") y esplenomegalia.

10 · Neop l a s i a s m i e l o p r o l i f e r a t i v a s c r ó n i c a s
Hematología 1 1O
" Se deben a la mutación de tirosina-cinasas (JAK2 en la policitemia " El hemograma de la leucemia mieloide crónica muestra incremento
vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis agnogénica; P-210 de­ de células blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura y
pendiente del gen BCR/ABL en la leucemia mieloide crónica) que blasto, con trombocitosis y anemia.
permiten proliferación y diferenciación clona! e impiden apoptosis.
" En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las células inmadu­
" La policitemia vera cursa con aumento de las tres series sanguíneas ras y blastos en sangre, siendo fase blástica cuando cumple criterios
y esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que permite distinguirla de leucemia aguda (� 20% blastos).
de cualquier poliglobulia secundaria.
" El tratamiento curativo es el alo-TPH, aunque en fase crónica se em­
" El tratamiento de elección de la policitemia vera son las sangrías. Se plean inhibidores de tirosina-cinasa.
darán fármacos citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante casos
mal controlados con sangrías o riesgo de trombosis, que es la prin­ " El diagnóstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusión.
cipal causa de muerte.
" La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la
" El marcador más característico de la leucemia mieloide crónica es médula ósea, provocando un patrón mieloptísico con emigración
el reordenamiento del gen BCR/ABL, en un 95% de casos patente a de las células hematopoyéticas a hígado y bazo.
través de la t(9; 22).

1 Mujer de 58 años, previamente bien, que acude al médico por cefalea y


Casos clínicos ; / mareos. Antecedentes personales y familiares sin interés. Exploración fí­
sica: rubicundez facial, resto rigurosamente normal. Analítica: Hto 62%,
Un hombre de 60 años presenta molestias en hipocondrio izquier­ leucocitos 1 3.000/µI con fórmula normal; plaquetas 325.000/µI; satura­
do desde hace 5 meses. El hemograma muestra 50 x 1 09 leucocitos/l ción arterial de oxígeno 95%; fosfatasa alcalina granulocítica 150 (sobre
con neutrofilia, basofilia, eosinofilia y presencia de formas inmadu­ una puntuación máxima de 200; valor de referencia: 30 a 80); 812 sérico
ras mieloides, hemoglobina 1 4 g/dl y 450 x 1 09 plaquetas/!. En la 593 pg/ml (valores de referencia: 170 a 920 pg/ml); eritropoyetina séri­
exploración física detaca una esplenomegalia palpable a 4 cm del ca y urinaria, dentro de la normalidad. Rx tórax, TC craneal y ecografía
reborde costal. Indique cuál sería su actitud inicial: abdominal: dentro de la normalidad. Masa eritrocitaria: 35 ml/kg. ¿Qué
diagnóstico, de los siguientes, le parece más probable?
1) RealizarTC abdominal en busca de adenopatías para estadificación.
2) Esplenectomía diagnóstica y terapéutica. 1) Eritrocitosis espuria.
3) Realizar estudio citogenético y molecular para establecer el diag­ 2) Vértigo de Méniere.
nóstico. 3) Poliglobulia secundaria a hemangioma cerebeloso.
4) Iniciar quimioterapia intensiva de forma urgente. 4) Policitemia vera.
5) Radioterapia esplénica. 5) Poliglobulia secundaria a hipernefroma.

RC: 3; MIR 03-04, 67 RC: 4

11
Hematología

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglobuli­


O R I E N TA C I Ó N
nemia progresiva que presentan los pacientes (MIR 10-1 1 , 82). Casi nunca
Tema muy importante y rentable que

M I R incluye la tricoleucemia, en especial


hemograma y clínica. aparecerá una gammapatía monoclonal en la sangre, ya que la célula de la
que deriva la leucemia linfática crónica es una célula incapaz de secretar
inmunoglobulinas al plasma.

1 1 . 1 . Concepto A diferencia de la leucemia mieloide crónica, donde la fase de transforma.­


ción es la regla, la transformación en la leucemia linfática crónica es poco
habitual. La mayoría de los pacientes fallecen por el propio tumor y la situa­
Es una neoplasia monoclonal de linfocitos B. funcionalmente incompetentes, ción de inmunodeficiencia humoral. En algunos casos, sin embargo, existe
con la vida media alargada que se van acumulando progresivamente. Presen­ transformación de la LLC en otra entidad, como linfoma difuso de célula
tan una menor concentración de inmunoglobulinas de superficie de lo nor­ grande, situación que recibe el nombre de síndrome de Richter.
mal y casi nunca secretan inmunoglobulina a la sangre, por lo que, a pesar de
que el paciente presenta una gran cantidad de linfocitos B. clínicamente se
caracteriza por inmunodeficiencia humoral. Su etiología es desconocida. RECUERDA
Aunque en otros procesos leucémicos crónicos pueden existir bias­
tos en sangre (LMC y leucemia mielomonocftica crónica), la LLC JA­
1 1 .2. Epidemiología MAS tiene blastos en sangre (tan sólo linfocitos maduros).

Constituye en torno al 25% de todas las leucemias, es la forma más frecuente Otras transformaciones son a leucemia prolinfocítica (la más frecuente), leu­
de leucemia crónica en los países occidentales y de leucemia en ancianos. cemia aguda linfoblástica y mieloma múltiple, estas dos últimas muy infre­
Suele manifestarse en personas con una mediana de edad al diagnóstico de cuentes. La leucemia prolinfocítica primaria suele ser más frecuente en per­
55 años; es más frecuente en hombres (1,7:1). sonas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran
tamaño en sangre periférica y tiene peor pronóstico.

1 1 .3. Clínica
1 1 .4. Diagnóstico
1. Inicialmente. Los pacientes están asintomáticos y puede hacerse el
diagnóstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica. Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño ta­
2. Conforme progresa la enfermedad. Se producen síndrome anémico maño y morfología normal.
(por infiltración de la médula ósea [MO)), síntomas B (fiebre sin infec­
ción, pérdida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e Una característica del frotis de sangre periférica es la presencia de las man­
infiltración de órganos, fundamentalmente adenopatías. chas de Gümprecht o sombras nucleares, generadas por la ruptura de las
3. En enfermedad avanzada. Los pacientes desarrollan trombopenia e infec­ frágiles células leucémicas con la técnica (MIR 13-14, 19).
ciones de repetición como consecuencia de la inmunodeficiencia humoral.
Criterios diagnósticos
Ocasionalmente se pueden encontrar anemias inmunohemolíticas o trom­
bopenias autoinmunitarias, dado que la leucemia linfática crónica (LLC) es Linfocitosis de linfocitos pequeños maduros superior a 5.000/µI con expre­
un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenómenos inmunológicos sión CD 19, CDS, CD23, débil CD20 y CD79b y monoclonalidad de cadena
(MIR 04-05, 1 1 O). ligera. No se requiere estudio de médula ósea para el diagnóstico.

11
Hematología 1 1 1
1nmunofenotipo Estadio B. Leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o más
áreas afectadas.
Las célula s B de la LLC expresan habitualmente: Estadio C. Leucemia con anemia y/o trombopenia.
CDS. Marcador"pan-T"expresado de manera aberrante en los linfocitos
B de la LLC. (Linfocitos T CDS+ también se observan en el linfoma del Las áreas de estadificación son cinco: tres adenopáticas (cervical, axilar e in­
Manto). guinal, sea la afectación unilateral o bilateral), bazo e hígado.
CDl 9. Marcador "pan-8" puesto que se trata de células B.
CD20. Marcador de célula madura B de manera débil. En esta última clasificación, el estadio A tiene un pronóstico de vida media
CD23. Marcador de activación. superior a 10 años, el B de unos 7 años y el C de unos 2 años.
Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie. Habitualmente
lgM o lgM +lgD que son de carácter monoclonal.
ZAP-70. Parte del receptor de célula T expresado aberrantemente en 11 Mediana
Sistema Características
los linfocitos B de la LLC. Predice mal pronóstico. clínicas de supervivencia
CD38. Se relaciona con la ausencia de mutación en la región variable de en años
la cadena pesada de lg (lg VH) e indica mal pronóstico. Clasificación de Rai
o Linfocitosis en sangre
(bajo riesgo)
> 10
Citogenética Linfocitosis en médula ósea
l y II Linfadenopatías 7
Desde el punto de vista genético, en los linfocitos leucémicos de la LLC no (riesgo intermedio) Esplenomegalia
se observan mitosis in vitro y tienen escasa respuesta a mitógenos por lo
+/- Hepatomegalia
que han sido estudiados genéticamente.
lll y lV Anemia 0,75-4
(alto riesgo) Trombocitopenia
Mediante en estudio por hibridación in situ con fluorescencia (FISH), se han
descrito aberraciones genéticas en el 80% de los casos. Las más frecuentes Estadificación de Binet
son: A Menos de 3 áreas 12
Deleción del brazo largo del cromosoma 1 3 ( 1 3q del). Es la más fre­ No anemia
cuente (55%). Indica buen pronóstico. No trombocitopenia
Deleción del brazo largo del cromosoma 1 1 (1 1 q del). Indica mal
B Más de 3 áreas 7
pronóstico.
Deleción del brazo pequeño del cromosoma 1 7 ( 1 7p del), donde No anemia
se localiza el gen de p53. Predice refractariedad a los regímenes de po­ No trombocitopenia
liquimioterapia estándar. e Hemoglobina < 1O g/dl 2-4
Trisomía 1 2 y cariotipo normal definen un pronóstico intermedio. Plaquetas menores
de 100.000/µI
Tabla 18. Clasificación de Rai y estadificación de Binet
1 1 .S. Estadificación (Tabla 1 8)
1 1 .6. Tratamiento
Se utilizan formas de estadificación específicas para esta enfermedad, de las
que existen fundamentalmente dos (MIR 04-05, 1 1 7), basadas en la evolu­
ción natural de la enfermedad, la clasificación de Rai y la estadificación de En una mayoría de pacientes, en fase inicial se prefiere vigilancia sin trata­
Binet o internacional. miento, ya que la inmunoquimioterapia no es curativa (MIR 1 3-14, 20).

Clasificación de Rai Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa cumpliéndose al me­
nos uno de los siguientes criterios:
Estadio O. Linfocitosis absoluta en sangre periférica y/o MO superior a Evidencia de enfermedad medular progresiva (anemia o trombocitope­
15.000/mm3. nia no autoinmunes).
Estadio l. Linfocitosis con adenopatías. Esplenomegalia, progresiva o sintomática.
Estadio 11. Linfocitosis más esplenomegalia y/o hepatomegalia (con o Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.
sin adenopatías). Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% en 2 meses o du­
Estadio 111. Linfocitosis más anemia inferior a 11 g/dl de hemoglobina plicación del número de linfocitos en menos de 6 meses.
en varones y 1O g/dl en mujeres. Anemia autoinmunitaria y/o trombocitopenia que responde pobre­
Estadio IV. Linfocitosis más trombopenia inferior a 100.000/mm3. mente a corticoides.
Sintomatología constitucional.
Rai O indica bajo riesgo; Rai I y 11, riesgo intermedio; y Rai 111 y IV, alto riesgo.
Una vez activa la enfermedad, los regímenes que existen en la actualidad son:
Estadificación de Binet o internacional Regímenes en monoterapia. Los regímenes de agentes quimioterápi­
cos en monoterapia se utilizan en la actualidad en pacientes ancianos
Estadio A. Leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres y con comorbilidades. El agente de elección es el clorambucilo por su
áreas afectadas. bajo precio, baja toxicidad y porque se puede administrar por vía oral.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Puede asociarse a corticoides si desarrollan procesos inmunológicos ta­ cuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este moti­
les como anemia o trombopenia autoinmunitaria, o rituximab. vo, es imprescindible la realización de biopsia.
Regímenes de poliquimioterapia. El régimen de elección en pa­
cientes jóvenes es la poliquimioterapia con el esquema FCR (fludara­
bina, ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20) RECUERDA
(MIR 10-1 1 , 83).
Ante esplenomegalias masivas con fibrosis medular, recordar la
metaplasia agnogénica y tricoleucemia; la primera con reacción
Los pacientes con enfermedad sintomática y con del(17p) o mutaciones de leucoeritroblástica, la segunda con pancitopenia.
p53 no responden bien a la fludarabina o FC (fludarabina, ciclofosfamida) y
muestran una tasa de respuesta de aproximadamente el 50% al alemtuzu­
mab (un anticuerpo monoclonal anti-CD52) en monoterapia o terapia com­ Como características clínicas especiales, hay que recordar que hasta el 30%
binada, sin embargo, estas respuestas suelen tener corta duración. Por tanto, de los casos de tricoleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de
estos pacientes deben ser tratados dentro de protocolos experimentales y tipo panarteritis nodosa, y que como complicación infecciosa frecuente
proponer un trasplante alogénico siempre que sea posible. aparece la neumonía por Legionella.

-
En la Tabla 1 9 aparecen las diferencias y similitudes que se pueden ver entre
11.7. Tricoleucemia, la tricoleucemia y la leucemia prolinfocítica.
leucemia de células peludas
o reticuloendoteliosis leucémica Tricoleucemia Leucemia prolinfocítica
Similitudes Pocas adenopatías
Esplenomegalia masiva
Es una forma especial de leucemia, habitualmente B, que presenta muchas
características especiales. Desde el punto de vista morfológico, las células Diferencias Pancitopenia Hiperleucocitosis
presentan unas proyecciones citoplásmicas en forma de pelos, que dan CD25+, FATR+ Mal pronóstico
nombre a la entidad (célula peluda o tricoleucocito). Asocia PAN Pocas manchas de Gumprecht
y Legionel/a
Desde el punto de vista citoquímico e inmunológico, las células presentan Tabla 19. Diferencias y similitudes entre la tricoleucemia y la leucemia
como característica la tinción para fosfatasa ácida resistente al tartrato y mar­ prolinfocítica
cador CD25. Desde el punto de vista clínico, se trata de personas de edad
media que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leuce­ Tratamiento
mias, que cursan con incremento de células sanguíneas), y esplenomegalia
progresiva hasta hacerse masiva con .escasas adenopatías (MIR 08-09, 256; Cladribina (2-clorodesoxiadenosina), fármaco de primera elección actual­
MIR 04-05, 1 1 5). mente, con más del 70% de remisiones completas mantenidas.

Otros fármacos: fludarabina, rituximab.


RECUERDA
la trico/eucemia y el mieloma múltiple no presentan adenopatías, a
diferencia de la LLCy EH (típico en su presentación). ..,- MIR 1 3-14, 1 9, 20
..,- MIR 10-1 1 , 82, 83
..,- MIR 08-09, 256
El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la médula ..,- MIR 04-05, 1 1 O, 1 1 5, 1 1 7
ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse-

" La disregulación inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral


I de a s c l ave Ji!S y fenómenos autoinmunitarios (anemia hemolítica por anticuerpos
calientes).
" Hallazgo casual de linfocitosis sanguínea: hay que pensar en leuce­
mia linfática crónica (LLC). Única enfermedad con células malignas " El curso de la enfermedad es la primera fase asintomática con lin­
en sangre sin síntomas en el MIR. focitosis sanguínea. Posteriormente aparecen adenopatías, hepa­
toesplenomegalia, anemia y trombopenia, por ocupación medular.
" La LLC es la leucemia crónica más frecuente en nuestro medio. Es
una neoplasia de células B maduras inmunológicamente defec­ " No precisa tratamiento en estadio asintomático.
tuosas.
" La tricoleucemia es una leucemia B con linfocitos "peludos''.
" La LLC típicamente presenta manchas de Gumprecht y marcadores
CDS (de célula T), CDl 9 y CD20 positivos (marcadores célula B). " Su tinción típica es la fosfatasa ácida resistente al tartrato y marca­
dor CD25.

11 · L e u c e m i a l i n f á t i c a c r ó n i c a
p
Hematología 1 1 1
del 56%, a expensas de células de similares características de las
C a s o s c l í n i c o s ., de sangre periférica. El fenotipo inmunológico de los l infocitos de
sangre periférica era inmunoglobulinas débilmente + (cadenas µ
Paciente de 64 años, que acude a hematología enviado por su y 1.), CD19 +, CDS +, FMC7 -, CD2 -. El cariotipo no mostró anoma­
médico de cabecera por hallazgo, en un examen de empresa, de lías citogenéticas en las metafases estudiadas. ¿Cuál es el diag­
62.000/µl leucocitos con 2% segmentados y 98% linfocitos de pe­ nóstico?
queño tamaño, núcleo redondeado y cromatina grumosa, sin nu­
cléolos. Hb 1 2 g/dl, plaquetas 1 86.000/µI, reticulocitos 1,3%, test 1) Leucemia prolinfocítica fenotipo B.
de antiglobulina directo negativo. El paciente no relataba sinto­ 2) Tricoleucemia.
matología alguna, salvo migrañas habituales. La exploración físi­ 3) Leucemia linfoide crónica fenotipo B.
ca no reveló anomalías. Las pruebas bioquímicas básicas (inclu­ 4) Linfoma centrofolicular leucemizado.
yendo LDH) se encontraban en límites normales. Una Rx de tórax y 5) Leucemia linfoblástica aguda.
ecografía abdominal no mostraban alteraciones significativas. En
la biopsia de cresta ilíaca se observó infiltración difusa por linfoci­ RC: 3
tos pequeños. En el medulograma existía una infiltración linfoide

- 11,-
Hematología

LEUCEMIAS AGUDAS

Tema complejo, donde lo más rentable


nicas. síndromes mixtos mielodisplásicos/mieloproliferativos. anemia
O R I E N TA C I Ó N aplásica.
MIR
es el tratamiento de la leucemia
promielocítica, clínica y factores
pronósticos.
1 2.2. I ncidencia

Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las células Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de to­
hematopoyéticas de la médula ósea caracterizadas por la presencia de bias­ das las leucemias:
tos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, por La leucemia aguda linfoblástica es la leucemia más frecuente en la
lo que ocasionan un descenso progresivo de las células normales de las tres población pediátrica. con un pico de incidencia entre los 2-3 años.
series hematopoyéticas (serie roja, leucocitaria y plaquetaria). La leucemia aguda mieloblástica, sin embargo. es una enfermedad
de adultos. con una edad media al diagnóstico alrededor de 60 años, y
Esta panmielopatía se caracteriza por la aparición de una alteración clonal cuya frecuencia aumenta con la edad.
de los progenitores hemopoyéticos que les confiere, por un lado, ventaja
proliferativa o de supervivencia por distintos mecanismos y, por otro, inca­
pacidad para la diferenciación hemopoyética normal, con la consiguiente RECUERDA
persistencia de estadios inmaduros en forma de blastos.
Dentro de las leucemias linfob/ósticas, mós del 80-85% son de es­
tirpe B.
Se considera diagnóstico de leucemia aguda la presencia de al menos 20%
de blastos en médula ósea o sangre periférica.

1 2.3. Clasificación
1 2.1. Etiología
Desde el punto de vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican
Radiación ionizante: tratamientos previos con radioterapia. en:
Factores genéticos: Leucemias de novo.
Gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo). Leucemias secundarias (tratamiento quimioterápico/radioterá­
Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia-telangiecta­ pico previo o evolución clonal de otra enfermedad hematológi­
sia, neurofibromatosis. ca).
Síndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas de
1O a 20 veces respecto a la población normal. Según la línea hematopoyética de origen, las leucemias se subdividen en:
Leucemias agudas mieloblásticas o no linfoides (serie roja o eritroi­
Factores químicos (MIR 06-07, 1 1 2): de. serie leucocitaria o granulomonocítica y serie plaquetaria).
Sustancias químicas: benceno, cloranfenicol. La presencia de mieloperoxidasa positiva o bastones de Auer en las cé­
Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes (ciclo­ lulas son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las leuce­
fosfamida, melfalán, busulfán, clorambucilo . . . ), inhibidores de topoi­ mias agudas mieloblásticas tengan esta característica.
somerasa (antraciclinas). Leucemias agudas linfoblásticas (línea linfoide B o T).

Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales En la Tabla 20 se pueden consultar los principales marcadores inmunofeno­
como síndromes mielodisplásicos. neoplasias mieloproliferativas eró- típicos de cada línea.

11
Hematología 1 12
Marcadores de línea (diagnóstico inicial de línea en leucemias) M3. Leucemia aguda promielocítica.
MPO Línea mieloide M4. Leucemia aguda mielomonocítica. Variante con eosinofilia M4Eo.
(mieloperoxidasa) MS. Leucemia aguda monoblástica. MSa sin diferenciación y MSb con
(03 citoplasmático Línea linfoide T diferenciación monocítica.
M6. Eritroleucemia.
(01 9, (022 Línea linfoide B
citoplasmático M7. Leucemia aguda megacarioblástica.

Marcadores inmaduros (diagnóstico de leucemia aguda)


Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las varian­
TdT+ LAL B y LAL T tes M2 y M3, y menos en la M l .
(034+ LAL B y LAL T/LAM
Marcadores linfoides T/linfoproliferativos T C l asificación O M S/añade criterios citogenéticos
Células linfoides T/linfomas T ocasionalmente
y c l ínicos con s ignificación pronóstica
(02,3, 5, 7
pierden la expresión de alguno de ellos
Hay que recordar que CDS se expresa de forma
aberrante en dos procesos B: leucemia linfática LAM con alteraciones genéticas recurrentes:
crónica y linfoma del manto LAM con traslocaciones/inversiones balanceadas:
(04 T cooperador Las más importantes:
LAM con t(8;21 ) (proteína AMUETO).
C08 Tsupresor LAM con inv(1 6) o t(16;16) {proteína CBFB-MYHl 1).
Marcadores linfoides B/linfoproliferativos B Leucemia promielocítica aguda con t(l 5;17) (proteína PML­
C019, 20, 22 · Células linfoides 8/síndromes linfoproliferativos B RARA).
· CD20 implica linfocito 8 maduro
Otras:
CD23 Leucemia linfática crónica
LAM con t(9;1 1 ).
C01 03/C01 l c/C025 Tricoleucemia LAM con t(6;9).
FMC-7; C079b Síndromes linfoproliferativos 8; hay que recordar LAM con inv(3) o t(3;3).
que son negativos en LLC-8 LAM megacarioblástica con t(1;22).
CDlO LAL-B común o CALLA+ y linfoma folicular
CD30 Linfoma de Hodgkin (también CDl 5+) y linfoma LAM con mutaciones génicas NPM/CEBPA (categoría provisional).
anaplásico Alk+
Marcadores natural ki//er/citotóxicos LAM con displasia multilineal, bien secundaria a síndromes mielo­
displásicos (SMD) o mixtos mieloproliferativos/mielodisplásicos (SMP/
C01 6/C056/C057 Células normales y procesos linfoproliferativos
SMD), o bien sin antecedentes.
NK/citotóxicos
LAM y SMD o SMP/SMD secundarios a tratamiento. Incluye cual­
Marcadores mieloides quier neoplasia mieloide secundaria a tratamiento quimioterápico o
(0117+ Marcador inmaduro. LAM MO, M 1, M2, M3 radioterápico.
C01 3,CD33 Todas las variantes de LAM LAM no incluida en otras categorías. Incluye las variantes descritas
en la clasificación FAB que no entran en otras categorías:
C015 Marcador mieloide granulomonocítico maduro LAM
M2, M4, MS LAM mínimamente diferenciada.
LAM sin maduración.
CD1 1 b, C014 Marcador monocítico maduro LAM M4, MS
LAM con maduración.
Glicoforina Marcador eritroide LAM M6 LAM mielomonocítica.
(041, 42a, 61 Marcador megacariocítico LAM M7 LAM monoblástica y leucemia monocítica.
Marcadores de célula plasmática Leucemia aguda eritroide.
Leucemia aguda megacarioblástica.
C038+, C0138+ Mieloma múltiple y linfoma linfoplasmocitoide
Leucemia aguda basofílica.
LAM: leucemia aguda mieloide; LAL: leucemia aguda linfoide Panmielosis aguda con mielofibrosis.
Tabla 20. Marcadores en los síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos
Sarcoma granulocítico.
Clasificación de las leucemias agudas Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de Down.
mieloblásticas Leucemia de células dendríticas plasmacitoides.

Clasificación de las leucemias agudas


Clasificación FAB/según criterios linfoblásticas
m o rfológicos h i s t o q u ím i c o s (Tabla 21)

C l a s ifi cación m o rfo l ógica (Tabla 2 1 )


MO. Leucemia aguda mieloblástica mínimamente diferenciada.
M 1 . Leucemia aguda mieloblástica con escasa maduración. L 1 . Leucemia aguda d e blastos pequeños.
M2. Leucemia aguda mieloblástica con maduración. L2. Leucemia aguda de blastos grandes.
•••••
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

1 1

MO
Subtipo LA

LAM mínimamente
3-5%
Citometría
de flujo
CD34+, CDl 1 7+, CDl 3+, CD33+
Alt. citogenéticas
más frecuentes
Características
clínicas

diferenciada
Ml 1 5-20% + + CD34+, CDl 1 7+. CDl 3+, CD33+
LAM con escasa
maduración
M2 25-30% ++ ++ CD34+/·, CDl 1 7+, CDl 3+, t(8;21)
LAM con maduración CD33+, CDl 5+ AMll/ETO
M3 10-1 5% +++ +++ CD34·, HLA-DR·, CDl 1 7+, t(15;17) PMURAR CID
LAM promielocítica CD13+, CD33++
M4 20-30% + + +++ CDl 3+, CD33+, CDl 5+, CDl 4+, lnv(1 6), t(1 6;1 6) Infiltración piel, encías
LAM mielomonocítica CD1 1 b+ y SNC
M5 2-9% +++ CDl 3+, CD33+, CDl 5+, CDl 4+, Reordenamiento Infiltración piel, encías
LAM monoblástica CD1 1b+ MLL(l 1 q23) y SNC
CID
M6 3-5% +++ Glicoforina+ Cariotipo
Eritroleucemia complejo
M7 3-5% ++ CD41 +, CD42a+, CD61 + t(1;22) Fibrosis médula ósea
LAM megacarioblástica
L1 75% +++ LAL pro·B, común, pre·B t(9;22)BCR/ABL Adenopatías,
Blastos pequeños hepatoesplenomegalia
L2 20% +++ LAL pro·B, común, pre-8 t(9;22)BCR/ABL Infiltración SNC
Blastos grandes y testicular
Masa mediastínica
L3 5% LAL madura t(8;14) (LAL·T)
Burkitt
Tabla 2 1 . Características de las leucemias agudas

L3. Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado (Figura 2 1 ) Clas ificación i n m u n ológica (Tabla 22)
y típica imagen histológica e n cielo estrellado.
Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos que de·
finen la línea linfoide o, dicho de otra forma, el estadio madurativo de ori·
gen, las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes
grupos:
lnmunofenotipo B/leucemia linfoblástica B (definido por los marca·
dores C079a citoplasmático, C022 citoplasmático, COl 9 positivos):
LALB1, pre-B o pro-B. Leucemia aguda linfoblástica de precursor B
precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores inmaduros
(TdT+ y C034+) y negatividad de marcadores maduros (CD20·). Es
CDlO negativa.
LALB2. Leucemia aguda linfoblástica B común. Se caracteriza por
tener, además, positividad para el marcador CALLA o COl O.
LALB3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B. Sus células presentan,

-
por su estadio algo mayor de maduración, cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas intracitoplasmáticas, que son negativas en los
Figura 21. Leucemia aguda linfoblástica tipo Burkitt (vacuolas) estadios anteriores.

l!·ltl�l·FP.Rmllllll·lll-··UI..
Bl; pro-8 + + ± ± + +
B2;común + + + ± + ± ++ ±
83; pre·B + + + + + + + +
84; B madura; Burkitt + ± + + ± + +
• Marcador citoplasmático
' Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas
2 lnmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas

Tabla 22. Clasificación inmunológica de las LAL

1 2 · Leucemias agudas
11
Hematología 112
LALB4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Otro tipo de alteraciones genéticas presentes en las LAM que han cobrado
Burkitt. El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido importancia en los últimos años son las mutaciones génicas. Las más im­
a su madurez, inmunoglobulinas de superficie positivas. Ade­ portantes son la mutación con duplicación interna en tándem del gen de
más, son negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes la tirosina-cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación de la nucleofosmina o NPM, y
de inmunofenotipo 8. Son positivas también para los marca­ la mutación CE8PA. Siempre en aquellos pacientes con cariotipo normal, la
dores más maduros (por ejemplo, CD20+). mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mutación NPM buen pronóstico
La LAL 8 1 , 82 y 83 según la clasificación inmunológica pueden co­ en aquellos pacientes con el FLT3 no mutado, y la mutación CEBPA buen
rresponder a variantes morfológicas L 1 o L2 , mientras que la LAL84 pronóstico.
o madura o tipo 8urkitt se corresponde siempre con la variedad
morfológica L3. El cariotipo complejo (tres o más alteraciones cromosómicas) se asocia con
pronóstico adverso y ryiuy alto riesgo de recaída.
lnmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T (definido por el marca­
dor CD3 citoplasmático+). Son TdT positivas y se corresponden con las Leucemia aguda linfoblástica B
formas L 1 y L2. También presenta cuatro variantes: LALTl o pro-T, LALT2
o pre-T, LALT3 o cortical y LALT4 o madura. En cuanto a alteraciones citogenéticas numéricas en LAL la hiperploidía (más
de 50 cromosomas) es la más frecuente, con pronóstico favorable y típica de
Dentro de las leucemias agudas mieloblásticas, las más frecuentes son M 1 , la infancia. La hipoploidía, sin embargo, se asocia con mal pronóstico.
M2, M3, M4 y MS, con frecuencias similares. Dentro d e las leucemias linfo­
blásticas, las más frecuentes son la L 1 en niños y la L2 en adultos, y la menos Las traslocaciones más significativas son:
frecuente la L3. t(9;22) o cromosoma Philadelphia. Produce la proteína de fusión bcr­
abl. Esta traslocación, típica de la leucemia mieloide crónica, es la alte­
ración genética que confiere peor pronóstico en la LAL y es típica de
12.4. Características citológicas adultos y muy infrecuente en niños.
t(l 2;21 ). Origina el gen de fusión TEUAML-1 . Es frecuente en la LAL
e histoquímicas infantil y confiere buen pronóstico.
t(4;1 1 ). Típicamente infantil, se corresponde con la LAL81 o pro-8 (reor­
Respecto a las características citológicas hay que recordar que los blastos dena miento del gen MLL), y es de mal pronóstico.
mieloides, en general, se caracterizan por tener granulación y bastones de t(l ;1 9). También más frecuente en niños y de mal pronóstico.
Auer en las variedades M 1 , M2, M3 y M4. Los blastos linfoides, por el con­ t(8;14). Reordenamiento C-MYC. Es diagnóstica de la variedad LALB4 o
trario, no tienen granulación y según su tamaño y vacuolización dividen tipo Burkitt o L3.
las leucemias linfoblasticas en L 1 (blasto pequeño), L2 (blasto intermedio o
grande) y L3 (blasto con abundante vacuolización e imagen histológica en
cielo estrellado). 1 2.6. Clínica
Cada variante de leucemia tiene unas características citoquímicas propias,
útiles para el diagnóstico diferencial. Por ejemplo, las tinciones de mielope­ Las manifestaciones clínicas de las leucemias agudas se deben por una
roxidasa y Sudán negro son propias de las variantes M 1 , M2 y M3, la estera­ parte al desplazamiento progresivo de la hematopoyesis normal por los
sas inespecíficas de las variantes con componente monocítico M4 y MS, la blastos en la médula ósea, y por otra a la infiltración blástica de otros teji­
tinción de PAS es más característica de las leucemias agudas linfoblásticas y dos u órganos.
la eritroleucemia, y la fosfatata ácida de la MS y LAL-T. Las vacuolas de la L3 o
8urkitt son Oil Red positivas. El fracaso de la hemopoyesis produce citopenias periféricas, lo que conlleva
síndrome anémico, neutropenia progresiva con infecciones de repetición y
trombopenia con hemorragias.
1 2.5. Alteraciones citogenéticas
En la variante M3 o promielocítica, además, es característica la aparición de
en leucemias agudas coagulación intravascular diseminada, que puede ser grave y conlleva un
importante riesgo de hemorragia cerebral. La CID responde de forma rápida
Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromosó­ al inicio del tratamiento con ácido transretinoico específico de esta variante
micas en las leucemias agudas, y lo más frecuente son las traslocaciones leucémica (MIR 1 1 -12, 97).
que provocan activación de protooncogenes y formación de proteínas
quiméricas con desregulación de proliferación, diferenciación o apoptosis Aunque de forma menos frecuente, la variante MS también puede asociarse
(MIR 03-04, 71 ). con CID.

Leucemia aguda mieloblástica La infiltrac:ón blástica de otros órganos produce la aparición de hepatoes­
plenomegalia, adenopatías, dolor óseo, infiltración del sistema nervioso
Las tras locaciones más características de las LAM son: t(8;21 ), propia de la central (fundamentalmente en las leucemias agudas linfoblásticas y las va­
leucemia aguda mieloblástica M2; t(l 5;1 7), propia de la leucemia aguda riantes M4 y MS), masa mediastínica por crecimiento del timo (sobre todo,
promielocítica M3 (MIR 1 1 -12, 97), y que afecta a los genes PML y RAR en la leucemia aguda linfoblástica T), infiltración de piel y encías (Figura 22)
(MIR 05-06, 1 1 4); y la inv(l 6) de la LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son (básicamente en las variantes M4 y MS) e infiltración testicular en las leuce­
de buen pronóstico. mias agudas linfoblásticas.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Las alteraciones citogenéticas son el factor pronóstico más importante y el


que mejor predice la respuesta al tratamiento. En virtud de ellas se definen
los grupos de riesgo:
Pronóstico favorable: t(l 5;17), t(8;21), inv(l 6) o t(l 6;16); cariotipo nor­
mal con mutación FLT3 negativa y mutación NPM positiva; cariotipo
normal con mutación CEBPA positiva.
Pronóstico desfavorable: inv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;l 1) o reordenamien ­
to del gen MLL diferente a la t(9;11 ), alteraciones de displasia (-5, Sq-, -7,
17p-, t(9;22)), y sobre todo el cariotipo complejo.

El resto de alteraciones tienen pronóstico intermedio.


Figura 22. Leucemia aguda: infiltración gingival
En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronósticos (Tabla 23) se
establecen dos grupos de riesgo estándar y alto riesgo (MIR 05-06, 1 1 6).
Datos de laboratorio
Normalmente se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutrope­ Factor Favorable Desfavorable
nia) y presencia de blastos en sangre periférica, aunque hay que tener en Edad Niños 1-9 años Niños < 1 año> 9 años
cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presen­ Adultos 15-30 años Adultos > 30 años
tar un hemograma sólo con leves alteraciones y sin presencia de blastos
Leucocitos < 25-30.000/mm3 > 30.000/mm3 LAL-8
(leucemia aleucémica). El recuento leucocitario puede ser alto, bajo o > 1OO.OOO/mm3 LAL-T
normal.
Infiltración SNC No Sí
Citogenética Hiperploidía > 50 Hipoploidía, t(9;22),
t(l 2;21) del 9p cariotipo complejo, t(4;11),
RECUERDA MLL. t(l ;19), -7/+8
Mientras que en leucemias crónicas siempre hay /eucocitosis, en las
leucemias agudas, el número de leucocitos es variable. Respuesta Rápida (blastos Lenta (blastos > 10%)
al tratamiento < 5-10%)
en el día+14
inducción
El diagnóstico se basa en la punción medular, objetivando infiltración por
blastos superior al 20% de la celularidad medular. Enfermedad Negativa después Positiva tras la inducción
residual mínima de la inducción o en cualquier punto
y consolidación posterior
Como otros parámetros de laboratorio, se puede encontrar un incremento
de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y MS, y de Tabla 23. Criterios pronósticos de la LAL
LDH y ácido úrico en suero en todas las leucemias agudas.
Son de alto riesgo las LAL con:
Edad en niños menores de 1 año o mayores de 9 años.
1 2.7. Pronóstico y tratamiento Edad en adultos mayor de 30 años.
Leucocitosis > 30.000/mm3 en LAL-B y > 100.000 en LAL-T.
Alteraciones genéticas: t(9;22), hipoploidía, t(4;11) u otras con reordena­
Pronóstico miento del MLL(l 1q23), t(l ;19), cariotipo complejo.
Respuesta lenta en el día + 14 y al final de la inducción.
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisión Enfermedad residual positiva tras el tratamiento.
completa de la enfermedad. Se considera remisión completa la desapa­
rición de signos y síntomas de enfermedad, presencia de porcentaje de La respuesta al tratamiento es la variable pronóstica más importante.
blastos en médula ósea normal (inferior al 5%) y recuperación de la he­
mopoyesis normal sin blastos circulantes, con neutrófilos > 1.500/mm3 y Tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica
plaquetas > 1OO.ÓOO/mm3 . Actualmente se incorporan técnicas genéticas
(si hay alteraciones al diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la Inducción con antraciclina y Ara-e. No se precisa neuroprofilaxis, ex­
presencia de enfermedad mínima residual. Esta estrategia es especial­ cepto en las variantes M4 y MS.
mente importante en la variedad LAM-M3 y las leucemias linfoblásticas, Consolidación. Igual a la inducción o con Ara-e a altas dosis.
en las que la detección de enfermedad mínima residual ha demostrado Intensificación:
tener importancia pronóstica y conlleva decisiones en cuanto a una in­ LAM de buen pronóstico t(8;21) e inv(l 6) sin factores de mal pro­
tensificación del tratamiento. nóstico: Ara-e en altas dosis.
LAM en grupo de riesgo citogenético de pronóstico desfavorable:
Factores pronósticos desfavorables en la LAM (MIR 09-1 O, 1 08) son la trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
edad avanzada (> 60 años), mal estado general, leucocitosis al diagnóstico
> 20.000/mm3, variantes MO, MS, M6 y M7, alteraciones citogenéticas de En la LAM-M3, el tratamiento se basa en la combinación de ácido transretinoi­
mal pronóstico, LAM secundarias y no alcanzar la remisión completa con co (ATRA) y quimioterapia (MIR 04-05, 1 1 9) con una duración total de 2 años.
el primer ciclo de inducción. Debe hacerse monitorización molecular de enfermedad mínima residual con

1 2 · Leu cemias a g u d a s
11
Hematología 1 12
PCR de PMURAR y, si hay persistencia o recidiva, se puede emplear trióxido de En la LAL Philadelphia positiva [t(9;22)+J, se debe asociar al tratamiento el
arsén ico o trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. imatinib u otros inhibidores de tirosina-cinasa, ya que mejoran la respuesta
y la supervivencia de estos pacientes.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
En los casos de alto riesgo [especialmente en la LAL cromosoma Phi­
Inducción. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induc­ ladelphia o t(9;22) positiva) en los que se pueda realizar, está indicado
ción a la remisión, consistente en la asociación de vincristina, predniso­ el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Como otros
na, L -asparaginasa y antraciclinas. fármacos para el tratamiento de las leucemias agudas están AcMo anti­
Consolidación. Tras alcanzar la remisión completa, se realiza consolida­ CD20 (rituximab), anti-CD22 (epratuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab),
ción con metotrexato, Ara-e y otros fármacos. anti-CD33 (gemtuzumab) e hipometilantes (azacitidina, decitabina) en
Mantenimiento. Posteriormente se precisa un tratamiento de man­ LAM mieloides.
tenimiento, que consiste en la asociación de 6-mercaptopurina y me­
totrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un total En la Figura 23 se resume toda la información sobre los tipos de leucemia
de 2 años. que se han tratado en este capítulo.
Otros aspectos. Siempre se debe hacer neuroprofilaxis junto con cada
ciclo de quimioterapia (MIR 03-04, 69), ya que sin ella se produce recidi­
va meníngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las células leucémi­ ./ MIR 1 1 -1 2, 97
cas dentro del sistema nervioso por la dificultad de la quimioterapia para ./ MIR 09-1 O, 108
atravesar la barrera hematoencefálica. ./ MIR 06-07, 1 1 2
Realizando neuroprofilaxis, el porcentaje de recidivas meníngeas baja ./ MIR 05-06, 1 14, 1 1 6
./ MIR 04-05, 1 1 9
hasta el 3%. La neuroprofilaxis se realiza con quimioterapia intratecal con
./ MIR 03-04, 69, 7 1
metotrexato, Ara-e y esteroides.

Células tumorales: Células tumorales:


linfocitos granulocitos

Leucemias crónicas
Típica de ancianos Hallazgos típicos: cromosoma Ph 't(9, 22), J. FA
Asintomática (a veces da clínica de ID humoral)
Relación con autolnmunidad (síndrome de Evans:
Ac. calientes que destruyen hematíes y plaquetas)
t 80% se transforma en leucemia aguda (LMA
sobretodo)
· Tratamiento:TMO, imatinib
Leucocitosls a expensas
A veces se transforma en linfoma inmunoblástico
de células maduras (también en MO)
(síndrome de Richter)
Tratar sólo si da síntomas

· Típico de niños
t Típica de adultos a partir de 60 años
Pronóstico: principal factor citogenética
Proliferación clonal de células blancas en MO
· t(9;22) CR. Philadelphia mal pronóstico t(8;21), t(1 5;17), inv(16), t(16;16) buen
Leucocitosls en sangre periférica•
· Tratamiento: pronóstico
Síndrome anémico
- Inducción -vincristina, prednisona, Mutación FLT3 mal pronóstico/cariotipo
Trombopenla
antraciclinas, L-asparaginasa complejo mal pronóstico
Infecciones (porque los leucocitos t
- Consolidación: metotrexato, Ara.( Tratamiento:
pero no son funcionales)
- Necesario mantenimiento hasta 2 años - Inducción con arablnosldo de citoslna (Ara-()
- TMO alogénico si LAL de alto riesgo + antraciclinas (daunorrubicina, idarrublcina)
lmatlnlb en t(9;22)+ - Consolidación con Ara-(
- Neuroprofilaxis - TMO si citogenética de alto riesgo
Leucocitosls a expensas de células blásticas LMA-M3: ácido transretlnolco (ATRA)
y > 20% de blastos en MO más idarrubicina

Células tumorales:
linfoblastos
Leucemias agudas

Células tumorales:
mieloblastos
¡
• Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja
Figura 23. Leucemias agudas y crónicas

" Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), general­


I d e a s clave � mente de peor pronóstico, y linfoides (LAL).

" Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la célula hema­ " Su etiología es idiopática; u n 10% de LAM son secundarias a qui­
topoyética de la médula ósea, incapaz de madurar. Por ello, se de­ mioterapia y radiación. Hay que recordar que algunos síndromes
finen por una proporción de blastos en médula al menos del 20%. como el Down, Fanconi, implican riesgo superior.

-11
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

" El mecanismo subyacente más frecuente es la traslocación cromosó­ " El tratamiento es trasplante alogénico de P.H. en formas de mal pro­
mica con activación de protooncogenes asociados (véase la Tabla 2 1 ). nóstico (efecto antileucémico del injerto) y quimioterapia en el res­
to. El principal factor pronóstico es la respuesta al mismo.
" En el hemograma se observa la presencia de citopenias de células
maduras (anemia, neutropenia, trombopenia). " Otros factores pronósticos son edad, citogenética, masa tumoral y
formas secundarias.
" ¡CUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde
leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas). " No se puede olvidar la leucemia promielocítica M3, t(l 5, 1 7) gen
PML/RAR y su tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), mejor
" En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de que el trasplante (leucemia de buen pronóstico). Es conveniente re­
blastos, siendo diagnóstico � 20% blastos (indica que en la médula cordar su asociación con CID.
es igual o mayor).
" Las leucemias monocíticas M4, M5 y linfoides son muy invasivas. M4
" La clínica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemo­ y MS infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado, timo (LALT) y
rragias) y por la infiltración tisular de los blastos (organomegalias, testículos. Todas pueden invadir SNC, de ahí la neuroprofilaxis des­
disfunción orgánica). de el inicio del tratamiento.

4) Leucemia linfoide crónica.


Casos clínicos . 5) Leucemia linfoide aguda.

Una mujer de 43 años consulta a su médico de Atención Primaria por RC: 2


cansancio, gingivorragias y petequias. Se realiza analítica en la que
destaca: anemia de 8 g/dl, trombopenia de 4.000/µI y leucopenia de Un joven de 18 años ingresa por dificultad respiratoria secundaria a de­
1 .200/µI con neutropenia absoluta. En el estudio de coagulación se rrame pleural masivo. La radiografía de tórax pone de manifiesto una
observa a largamiento del APTT (43"), actividad de la protrombina dis­ masa en el mediastino anterior. La citología del líquido pleural muestra
minuida (55%), hipofibrinogenemia (98 mg/dl) y presencia de concen­ linfocitos pequeños con núcleos lobulados y coexpresión de CD4 Y CDS.
tración elevada de dímero-O y monómeros de fibrina. Se remite para ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
estudio hematológico urgente, realizándose un aspirado de médula
ósea en el que se observa una infiltración masiva por elementos inma­ 1) Tumor germinal (seminoma) mediastínico con afectación pleural.
duros con núcleo hendido y numerosas astillas y bastones de Auer en 2) Timoma maligno.
el citoplasma. ¿Cuál es el diagnóstico más probable de esta paciente? 3) Tuberculosis pleural con afectación ganglionar secundaria.
4) Linfoma linfoblástico.
1) Leucemia mieloide crónica. 5) Enfermedad de Hodgkin, probablemente subtipo esclerosis nodular.
2) Leucemia aguda promielocítica.
3) Leucemia aguda monoblástica. RC:4

12 · Leu c e m ia s agudas
11
p

Hematología

LINFOMA DE H ODGKIN

ORIE NTACIÓN Tema del que Jo más rentable es la


MIR anatomía patológica.

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B.


en donde la célula neoplásica característica es la célula de Reed-Sternberg.
Constituye el 1o/o de todas las neoplasias y es más frecuente en varones. Pre­
senta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia
entre la segunda y la tercera décadas y un segundo pico hacia los 60 años.
La variedad histológica de esclerosis nodular sólo presenta el primer pico de
incidencia y es más frecuente en mujeres.

La etiología es desconocida. En la forma clásica de linfoma de Hodgkin el


virus de Epstein-Barr (VEB) parece tener algún papel etiopatogénico. ya que
con frecuencia (aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra infec­
ción por VEB de las células neoplásicas mediante la tinción inmunohistoquí­
mica de proteínas del virus (LMPl y EBNA).

1 3.1 . Anatomía patológica/clasificación

Célula de Reed-Sternberg
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de células de Reed­
Sternberg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que esta célula
no es patognomónica de la enfermedad. La célula de Reed-Sternberg se
considera que es un linfocito B activado del centro germinal. Presenta
como marcadores característicos el CDl 5 y el CD30 o Ki-1. Morfológi­
camente son células grandes, con abundante citoplasma y nucleo bilo­ Figura 24. Célula de Reed-Sternberg (arriba) y célula lacunar (abajo)
bulado con grandes nucleolos que se tiñen intensamente de azul con
Giemsa (Figura 24) (MIR 09-1 O, 21 2). Clasificación de la OMS del linfoma
de Hodgkin
Como variantes de las células de Sternberg, se encuentra la célula de Hodg­
kin, que es la variante mononuclear de la anterior y la célula !acunar, que es
la variante en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. Linfoma de H o d g k i n variedad pred o m i n i o
l i nfocítico n o d u l a r
Además de estas células, en la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se
encuentra un fondo inflamatorio no neoplásico compuesto por linfocitos
pequeños reactivos, histiocitos, células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y Neoplasia linfoide B que s e caracteriza por crecimiento nodular y cuya
eosinófilos. célula tumoral característica es la célula L-H o en palomita de maíz. Esta

11--
Manual CTO de Medicina y Cirug ía, 9. ª edición

célula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CDl 5 1 3.2. Diseminación del linfoma
y CD30, situación inversa a la célula de Reed-Sternberg de las formas
clásicas.
de H odgkin

Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 años y habitualmente en es­ La forma habitual de diseminación es por vía linfática, de forma que se ex­
tadios localizados I y 11. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento lento tiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfáticas vecinas,
y frecuentemente tiene recidiva local. y de ahí a las siguientes en vecindad. Este patrón de diseminación por con­
tigüidad es característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia del
Linfoma de Hodgkin clásico resto de linfomas. Además, la enfermedad puede diseminarse también por
contigüidad a órganos o estructuras vecinas y más raramente por vía hema­
En la forma clásica se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura 25): tógena (por ejemplo, afectación de la médula ósea, nódulos pulmonares
1. Predominio linfocítico. Entre el 5-15% de los casos. Es el de mejor múltiples).
pronóstico y generalmente afecta a personas de edad media. Histoló­
gicamente se caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg y de
Hodgkin salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos pequeños 1 3.3. Estadificación
reactivos. No se suele acompañar de síntomas B y se presenta en esta­
dios localizados.
2. Esclerosis nodular. Constituye la variedad histológica más frecuen­ Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
te (40-75% de los casos) (MIR 09-10, 231), y es la segunda en mejor
pronóstico tras la de predominio linfocítico. Se caracteriza por la pre­ Véanse Figura 26 y Tabla 24 (MIR 08-09, 107).
sencia de bandas de fibrosis rodeando nódulos tumorales. Son típicas
de esta variedad histológica las células !acunares. Es propio de mujeres
jóvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito
(MIR 06-07, 108).
3. Celularidad mixta. Entre el 20-40% de los casos. Como su nombre in­
dica, existen proporciones similares de células reactivas inflamatorias
(neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de Reed-Sternberg o
de Hodgkin. Es de pronóstico intermedio. Aparece sobre todo en per­
sonas de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y con
enfermedad extendida. 111
4. Depleción linfocítica. Representa el 5-15% de los casos. Es la variedad
de peor pronóstico (MIR 03-04, 65). Se caracteriza por presencia de
abundantes células neoplásicas de Reed-Sternberg y de Hodgkin y es­ IV
casos linfocitos pequeños reactivos acompañantes. Se suele acompa­
ñar de síntomas B, diseminación y edad avanzada.

Las variantes 1 y 2 reciben el nombre de histologías favorables, por su buen


pronóstico; las variantes 3 y 4, histologías desfavorables, por su mal pronós­
tico. Figura 26. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds

Predominio linfocítico
Infiltrado linfocítico difuso

Célula
de Reed·Sternberg

Célula lacunar

Figura 25. Clasificación histológica en la enfermedad de Hodgkin

1 3 · Linfoma de Hodgkin
11
p
Hematología 1 13
IMM+I Una sola área ganglionar
Areas afectadas

IE Una localización extralinfática (afectación localizada)


II Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma
IIE Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),
más una o más áreas ganglionares al mismo lado
del diafragma
III Áreas ganglionares a ambos lados del diafragma
111 1 Limitado a abdomen superior (ganglios portales, celíacos,
esplénicos y bazo)
111 2 Afectación de ganglios abdominales inferiores (paraaórticos,
ilíacos, inguinales, mesentéricos), con o sin afectación
de abdomen superior
IIIE Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),
más afectación de áreas ganglionares a ambos lados
del diafragma
Figura 27. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento mediastínico
1115 Afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares
a ambos lados del diafragma
Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficiencia
IIISE Un órgano o localización extralinfática (localizada) y afectación celular, pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas (hongos,
esplénica, más afectación de áreas ganglionares a ambos Pneumocystis, Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. Es una excepción el
lados del diafragma
herpes zóster que sí aparece con mucha frecuencia tanto en pacientes tra­
IV Afección difusa o diseminada de uno o más órganos tados como no tratados.
extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar, por ej. , hígado,
médula ósea u otros sitios extranodales no contiguos
a los ganglios
En general, E es afectación de una única zona extranodal de forma localizada RECUERDA
y que es contigua o proximal a la zona ganglionar afectada Inmunodeficiencias:
A o B según ausencia o presencia de síntomas BX masa Bulky Celular: LH, tricoleucemia.
· Humoral: LLC, MM.
Tabla 24. Estadificación de Ann-Arbor-Cotswolds

Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya respectivamente


ausencia o presencia de síntomas B. Se denominan síntomas B a presen­ 1 3.5. Pruebas de laboratorio/técnicas
cia de fiebre tumoral, sudoración nocturna y pérdida de peso inexplicada
superior al 10% del peso previo en los 6 últimos meses. El prurito, que con de imagen
frecuencia acompaña a los síntomas B, por sí solo no se considera un sín­
toma B. El sufijo X implica enfermedad voluminosa o Bulky (masa mayor Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos cróni­
de 10 cm o masa mediastínica que ocupe más de un tercio del diámetro cos. Otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con eosinofi­
intratorácico). Se consideran áreas linfáticas: anillo de Waldeyer, cervical-su­ lia o neutrofilia, y en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimen­
praclavicular-occipital y preauricular. infraclavicular, axilar y pectoral, hiliar, tación globular se encuentra incrementada y es un parámetro útil para la
mediastínica, epitroclear, paraaórtica, mesentérica, ilíaca, inguinal y femoral, valoración de recidivas.
poplítea, y finalmente, el bazo.

RECUERDA
1 3.4. Clínica El LH no se expresa en el hemograma. No leucemiza. A mós avanza­
do, mayor linfopenia (merman los linfocitos sanos). A diferencia del
LNH (sobre todo bajo grado): a mós avanzado, mayor linfocitosis.
La mayoría de los pacientes se presentan con la aparición de adenopatías
periféricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar, mediastínicas
(Figura 27), no dolorosas, a veces incluso con fluctuación espontánea. La El diagnóstico se basa en la anatomía patológica del ganglio. Para el estudio
afectación mediastínica es típica de la variedad esclerosis nodular mientras de extensión se utilizan distintas técnicas complementarias: TC, resonancia
que la afectación esplénica y abdominal son más frecuentes en el subtipo magnética nuclear (RM), gammagrafía con galio y PET. La TC y la RM presen­
de celularidad mixta. Es típico en el linfoma de Hodgkin que las adenopatías tan el inconveniente de que los ganglios que no han aumentado de tama­
se vuelvan dolorosas por la ingesta de alcohol (MIR 07-08, 1 1 2). ño, pero que se encuentran infiltrados, no son detectados, mientras que la
gammagrafia con galio y la PET detectan actividad tumoral, por lo que ade­
Pueden existir síntomas B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tumoral, más son útiles en la valoración de masas residuales y de la respuesta al trata­
sudoración nocturna y pérdida de peso superior al 10%). El prurito es otro miento. La valoración de la médula ósea con PET/TC hace menos necesaria
síntoma típico de esta enfermedad. Existe afectación esplénica en el 30% de la biopsia que en el pasado. La laparotomía de estadificación se realizaba
los casos y hepática en el 5%, siempre con afectación esplénica previa. antiguamente con gran frecuencia, pero en la actualidad no está indicada.

11·
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

1 3.6. Tratamiento (Tabla 25) Complicaciones del tratamiento


La radioterapia en mediastino puede producir hipotiroidismo, lesión pulmo­
Tratamiento de estadios limitados {IA y IIA) nar y cardíaca, y aparición de segundas neoplasias. La quimioterapia puede
dar lugar a esterilidad, fibrosis pulmonar (bleomicina), lesión cardíaca (adria­
En la actualidad el estándar es el tratamiento combinado con 2-4 ciclos de micina) y también aparición de segundos tumores. En general existe un 1%
quimioterapia con esquema tipo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblasti­ de posibilidades de desarrollar leucemia aguda mieloblástica o síndromes
na, dacarbacina) más radioterapia de campo afectado en una dosis total de mielodisplásicos (MIR 09-1 O, 1 09; MIR 06-07, 1 1 1 ; MIR 03-04, 70) tras una
20-30 Gy o sólo 4-6 ciclos ABVD (MIR 13-14, 1 08). Clásicamente se realiza­ media de 5 años después de radioterapia o quimioterapia. Otros tumores
ban tratamientos con radioterapia sola en campos ampliados que irradiaban que pueden aparecer son otros linfomas y tumores de mama tras radiote­
todas las estructuras linfáticas afectadas, pero esta práctica se ha abandona­ rapia.
do por su gran toxicidad.

Otro esquema de quimioterapia que ha sido utilizado en el tratamiento del 1 3.7. Pronóstico
linfoma de Hodgkin es el MOPP (mostaza, vincristina, procarbacina y pred­
nisona), pero éste produce con gran frecuencia esterilidad (azoospermia en
el 100% de los varones) y segundas neoplasias, por lo que ya no se usa, en Según el índice pronóstico internacional (IPS) para estadios avanzados, son
favor del ABVD, que es el tratamiento de elección (MIR 06-07, 1 1 2). factores pronósticos adversos:
Sexo masculino.
Tratamiento de estadios avanzados Edad > 45 años.
(111 y IV o síntomas B o masa Bulky) Estadio IV.
Hemoglobina < 1 0,5 g/dl.
Leucocitos > 1 5.000/mm3.
El tratamiento estándar para conseguir la remisión completa mantenida es Linfocitos < 600/mm3.
de 6-8 ciclos de ABVD. Otro esquema utilizado con buenos resultados es la Albúmina sérica < 4 g/dl.
quimioterapia tipo BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclo­
fosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona). Es más tóxico que el es­ El IPS divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de riesgo
quema ABVD, por lo que en general se reserva para los pacientes con peor según su supervivencia esperada:
pronóstico (véase Apartado 1 3.7). Bajo riesgo: puntuación O, 1 .
Riesgo intermedio: puntuación 2,3.
Se denomina gran masa tumoral o enfermedad voluminosa o masa Bulky a Alto riesgo: puntuación mayor o igual a 4 (4-7).
la presencia de una masa de más de 1 0 cm de diámetro, o la aparición en la
radiografía de tórax de una masa que ocupe más de un tercio del diámetro Otros factores desfavorables generales son:
de la radiografía. En-este caso se debe completar el tratamiento con radiote­ Histologías de celularidad mixta y depleción linfocitaria.
rapia de campo afectado sobre la masa. Síntomas B.
Prurito pertinaz.
Tratamiento de recidivas Masa voluminosa o Bulky.
Aumento de la VSG.
Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de pro­ Lesión E (extranodal).
genitores hematopoyéticos de sangre periférica. Afectación de tres o más áreas ganglionares.

La PET realizada al final del tratamiento parece tener implicación pronóstica.


Estadios limitados IA y IIA ABVD x 4 + RT campo afectado Predice remisión prolongada si es negativa. Mucho más discutido es el valor
(sin síntomas B ni masa Bulky) de la PET realizada a la mitad del tratamiento.
ABVD x 6-8
Estadios avanzados III y IV; RT campo afectado sobre masa Bulky
I y II con síntomas B BEACOPP segunda opción, sobre todo
o masa Bulky
../ MIR 1 3-14, 108
en pacientes de mal pronóstico ../ MIR 09-10, 1 09, 2 1 2, 231
(IPS > 4) (régimen con > toxicidad) ./ MIR 08-09, 1 07
PoliQT intensiva + autotrasplante ./ MIR 0 7 -08, 1 1 2
Recidivas de médula ósea ../ MIR 06-07, 1 08, 1 1 1 , 1 1 2
./ MIR 03-04, 65, 70
Tabla 25. Tratamiento del linfoma de Hodgkin

16
" Presentan marcadores CD1 5 y CD30 o Ki-1.
, I d e a s c l ave
" Clínica inicial: adenopatías (generalmente supradiafragmáticas) en
" Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinal linfoide (cé­ personas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegalia y síntomas B
lulas Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hodgkin). No es pa­ (pérdida de peso, sudoración profusa, fiebre tumoral).
tognomónica.

1 3 · Linfoma de H o d g k i n
p
Hematología 1 13
" caracte rístico Hodgkin: diseminación linfática por contigüidad " Celularidad mixta: proporción similar de células neoplásicas y reac­
(a diferencia de LNH). tivas. Síntomas avanzados al diagnóstico.

" El diagnóstico del linfoma se define por biopsia ganglionar para ver " Es conveniente aprenderse la clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
la arqu itectura y definir tipo. (Tabla 24) con la Figura 26.

" Esclerosis nodular: la más frecuente. Es la segunda de mejor pro­ " Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autólogo (a diferencia de
nóstico. La única más frecuente en mujer. Presentación masa me­ leucemias) si no hay buena respuesta o en recidivas.
diastínica. "Esclerosis nodula r = célula !acunar''.

" Predominio linfocítico: mejor pronóstico. Depleción linfocitaria:


peor pronóstico.

Mujer de 25 años con adenopatías cervicales y mediastínicas. Se ob­


C a s o s e I í n i e o s / ;' tiene una biopsia de una de las adenopatías cervicales. La descripción
histopatológica de la muestra, fijada en formol e incluida en parafina,
Un hombre mayor presenta adenopatías múltiples. El estudio mor­ refiere la alteración de la arquitectura ganglionar por presencia de
fológico de una de ellas muestra arquitectura borrada por la pre­ una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que forma nódulos y
sencia de un componente celular polimorfo, con abundantes célu­ con células que presentan un espacio claro circundante con núcleos
las mononucleadas y binucleadas con nucléolo evidente, que son grandes, junto a algunas células grandes de núcleo bilobulado y nu­
CDl 5+ y CD30+. Entre ellas se disponen numerosos linfocitos CD3+, cléolos eosinófilos en espejo. El resto corresponde a una población
así como numerosos eosinófilos, histiocitos y células plasmáticas. linfoide reactiva con eosinófilos. Dicha descripción corresponde a:
¿Cuál es el diagnóstico?
2) Linfoma de Hodgkin de alto grado.
1) Ganglio reactivo patrón mixto. 3) Linfoma de Hodgkin de bajo grado.
2) Linfoma B de células grandes anaplásico CD30+. 4) Sarcoidosis.
3) Linfoma T periférico. 5) Enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico forma nodular.
4) Enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta. 6) Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular.
5) Enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfocítico.
RC: 5
RC: 4

--- - 1111-
Hematología

LINFOMAS NO H ODGKIN

1 Tema complejo, en el que conviene resaltar


14.3. Clasificación (Figura 28)
O RIENTACIÓN
MIR la especial importancia del /infama folicular
y de los principales factores pronósticos.
En la actualidad la clasificación más usada es la de la OMS.

Clasificación de la OMS (versión 2008)


Los linfomas no Hodgkin son neoplasias de origen linfoide B, T y NK. Las más
frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas T son menos l. Neoplasias de células B:
frecuentes, excepto en la infancia, donde es al revés. a) De células precursoras:
Leucemia/linfoma linfoblástico<*>.
Constituyen el 2-3% de todas las neoplasias, siendo cuatro veces más fre­
cuentes que la enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones de edad b) De células maduras:
media. El subtipo histológico más frecuente es el difuso de células B grandes Predominantemente diseminadas y/o leucémicasC**>:
(MIR 1 1 - 1 2, 98), seguido del folicular. Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de célula pequeña.
Leucemia prolinfocíticaC*>.
Tricoleucemia.
14.1. Etiología Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenstróm).
Linfoma de la zona marginal esplénica.
Enfermedades de cadenas pesadas.
Disfunción inmunológica previa: inmunodeficiencia combinada grave, Neoplasias de célula plasmática:
ataxia-telangiectasia, Wiskott- Aldrich, inmunodeficiencia variable co­ Gammapatía monoclonal de significado incierto.
mún, trasplantes, SIDA. Mieloma múltiple.
Radioterapia o quimioterapia previas. Plasmocitoma.
Virus: VEB, en relación con el linfoma de Burkitt, linfomas en inmunode­ Enfermedades por depósito de inmunoglobulina monoclo­
ficiencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin. HTLV-1, en relación con nal.
la leucemia/linfoma de célula T del adulto. Virus C de la hepatitis en el
linfoma marginal esplénico o de células vellosas. Procesos primarios extraganglionares<**>:
Helicobacter pylori en linfoma marginal gástrico asociado a mucosas Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido linfoide
(MALT). asociado a mucosas (MALT).

Predominantemente ganglionares:
14.2. Alteraciones citogenéticas Linfoma de células del manto<*>.
Linfoma folicular<**> (Figura 29).
Linfoma de la zona marginal gangliona�**>.
Existen alteraciones citogenéticas características de algunos linfomas no Linfoma difuso de células grandes<*>: variantes más comunes:
Hodgkin: Subtipo rico en células T.
t(8;14), que afecta al oncogén c -myc, característica del linfoma de Burkitt. Subtipo primario del SNC.
t(1 1 ;1 4), propia del linfoma del manto (MIR 08-09, 1 1 1 ). Primario mediastínico.
t(14;18), característica del linfoma folicular, afecta al oncogén bc/-2 Subtipo intravascular.
(MIR 04-05, 1 1 4). Linfoma plasmablástico (típico VIH).
t(2;5), proteína Alk, propia del linfoma T anaplásico de células grandes Asociado a Castleman multicéntrico (típico VIH, HHV8+).
CD30+ o Alk positivo. Primario de cavidades (típico VIH).

-
Hematología 1 14
Médula ósea Gánglio linfático

..
Precursores B Células linfoides B maduras

Progenitor linfoide B
o Zona interfolicular
Neoplasias linfoides B

O
Tejido linfoide periférico
maduras de origen Timo
. ganglio, bazo, mucosa, piel, etc.
Célula 8 Naive precentrogerminal:

J(Q)
Célula pre-8 Linfoma del manto Leucemia/linfoma linfoblástico T Leucemias y !infamas T y NK maduros
AG
Célula del manto folicular

Célula 8 inmadura
Zona folicular
Neoplasias linfoides B
Timocito (g Células NK

º
maduras de origen
Neoplasias de precursores 8
Leucemia/linfoma linfoblástico 8
centrogerminal:
Linfoma folicular
Progenitor linfoide T;
Protimocito
(g Linfocito T yo

Linfoma/leucemia CD4+ CDS+


de Burkitt «P
Linfoma B difuso Memoria
Naive CDS+ CDS+
de célula grande
Linfoma de Hodgkin <
CDs+ - o Efector
o
Zona perifolicular CDS+
Neoplasias linfoides 8
maduras de origen
poscentrogerminal:
AG
__,, O Memoria
CD4+
CD4+ - �

------
Linfoma de zona
marginal y MALT Na1ve
. CD4+ o Efector
CD4+
--------

Linfoma
Célula B linfoplasmocitoide
Célula plasmática
de memoria/ LLC-B
de zona Plasmocitoma
marginal Linfoma 8 difuso
(A) de célula grande (B)

Figura 28. (A) Estadios madurativos linfoides B; relación con síndromes linfoproliferativos. (8) Estadios madurativos linfoides T; relación
con síndromes l infoproliferativos

11. Neoplasias de células T:


a) De células precursoras:
Leucemia/linfoma linfoblásticoi">.

b) De células T/NK maduras:


Predominantemente diseminadas. leucémicas:
Leucemia prolinfocítica r<*>.
Leucemia linfocítica de células T grandes granulares(*"'·
Linfoproliferativo crónico de células NK("">.
Leucemia NK agresiva (VEB positivo)'*>.
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-1 positivo)(*>.

Figura 29. Linfoma folicular Procesos primarios extraganglionares(">:


Linfoma T/NK nasal (VEB positivo)(">.
Linfoma de Burkitt1*> (Figura 30). Linfoma asociado a enteropatía("'·
Linfomas de célula B inclasificables intermedios entre linfoma B Linfoma hepatoesplénico y-8(*>.
difuso de célula grande y linfoma de Burkitt(*>. Linfoma subcutáneo tipo pseudopaniculítico.
M icosis fungoides/síndrome de Sézary1**l (Figura 31 ).
Linfoma anaplásico de células grandes CD30+ primario cutáneo(*>.

Figura 30. Linfoma de Burkitt: imagen en cielo estrellado Figura 31. Linfoma T cutáneo

11

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Predominantemente ganglionares<*1: L. Hodgkin , LNH


Linfomas T periféricos<*>. Enfermedad localizada
Linfoma angioinmunoblástico (VEB positivo)<*1.
Linfoma T anaplásico de células grandes CD30+ o Alk positivo. Síntomas B
<*1 Agresivo pero buen pronóstico. Alteración citogenética típi­
Mediastino
ca t(2;5) (Proteína Alk) (Figura 32).
Retroperitoneo-mesenterio
<•> Agresivo; <••> Indolente MO

Enfermedad extralinfática
Leucemia
Para proteína
Tabla 26. Características del linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin

Es más frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad de


Hodgkin: enfermedad extralinfática, adenopatías mesentéricas, infiltración
hepática sin afección esplénica, infiltración de médula ósea, expresión leu­
cémica (células malignas en sangre periférica), presencia de paraproteína
(de todos los linfomas no hodgkinianos, el que presenta paraproteína con
mayor frecuencia es el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma, que
presenta de tipo lgM en el 30% de los casos).

Es menos frecuente en los linfomas no Hodgkin que en la enfermedad


Figura 32. Linfoma anaplásico de célula grande: positividad CD30 de Hodgkin: síntomas B, enfermedad localizada, participación del me­
diastino.
En resumen, las neoplasias indolentes más importantes son:
Linfomas B: Aunque hay algunas características clínicas especiales en algunos subti­
Linfomas de origen marginal (esplénico, ganglionar y asociado a pos histológicos determinados de linfomas (que luego se desarrollarán),
mucosas o MALT). la clínica de subtipos histológicos de la misma agresividad es bastante
Linfoma folicular. parecida entre sí.
Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldenstróm.

LinfomasT: RECUERDA
Expansiones crónicas de linfocitos granulares o citotóxicos:
Leucemia linfocítica de células T grandes granulares. Masas mediastfnicas en hematología:
Timoma (asociado a eritroblastopenia).
Linfoproliferativo crónico de células NK.
EH esclerosis nodular (poco agresiva).
Leucemia/linfoma linfoblóstico T (muy agresivo).
Micosis fungoide (linfoma cutáneo). Linfoma esclerosan te mediastfnico (muy agresivo: célula grande 8).

Las neoplasias agresivas más importantes son:


Linfomas B: Clínica general de los linfomas
Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras B). de baja agresividad o indolentes
Linfoma del manto.
Linfoma B difuso de célula grande.
Linfoma de Burkitt. Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante pare­
Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B difuso de cé­ cido al de las células benignas de las que derivan. Por dicha razón, las cé­
lula grande y linfoma de Burkitt. lulas recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la médula
ósea, de ahí que el linfoma suele estar diseminado (adenopatías periféri­
LinfomasT: cas, expresión leucémica, esplenomegalia) en el momento del diagnósti­
Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras T). co. Ya que se trata de linfomas de lenta reduplicación (baja agresividad),
En general todos los linfoproliferativos T de células maduras excep­ el tumor tiene un crecimiento lento e historia clínica prolongada con e s ­
to la micosis fungoide. casez de síntomas iniciales. Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida
de peso y fiebre) son infrecuentes y deben hacer pensar en una transfor­
mación a formas agresivas.
1 4.4. Clínica
Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pronóstico
de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible a la
Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñas diferencias quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la curación. Pueden progresar
en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas (Tabla 26). a formas agresivas (MIR 05-06, 1 1 7).

1 4 · Linfomas no Hodgkin
11
Hematología 1 14
Es conveniente recordar que en el linfoma de la zona marginal extragan­ Algunos de ellos, sin embargo, tienen mal pronóstico a largo plazo por la alta
glionar, de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), su presentación más frecuencia de recaída: linfoma del manto, leucemia/linfoma T del adulto, linfo­
frecuente es la afectación gástrica (MIR 1 2-1 3, 97). mas T periféricos, linfoma T angioinmunoblástico, linfoma T hepatoesplénico.

La micosis fungoide es un linfoma T de localización cutánea. Con el


tiempo evoluciona a su forma leucémica, que se denomina síndrome 1 4.5. Tratamiento
de Sézary.

Clínica general de los linfomas Linfomas indolentes o de baja agresividad


de alta agresividad
En pacientes asintomáticos y en estadios no avanzados, una opción es la acti­
tud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan síntomas. En estadios
Dado que son tumores de rápida proliferación, los pacientes presentan localizados, puede plantearse radioterapia local con o sin quimioterapia.
historias de corta evolución y gran sintomatología general (síntomas B). Se
pueden presentar con síntomas dolorosos u obstructivos (por ejemplo, sín­ Cuando se decide iniciar tratamiento en estadios avanzados. éste suele ser
drome de vena cava superior por afectación mediastínica masiva). Asimis­ de quimioterapia, ya sea en monoterapia o en combinaciones. El tratamien­
mo, el crecimiento de las adenopatías y las megalias es muy rápido. Además to tradicional de los linfomas de baja agresividad ha sido el clorambucilo o
es bastante frecuente la diseminación extralinfática. quimioterapias poco agresivas. asociadas generalmente a esteroides. En la
actualidad, se realizan tratamientos con poliquimioterapia, siempre asocia­
Hay que recordar como afectaciones extraganglionares típicas en los linfo­ dos en los procesos de estirpe B con el anticuerpo monoclonal anti-CD20
mas B agresivos: o rituximab, que ha mejorado las respuestas frente a la quimioterapia sola
Linfoma del manto. Frecuente afectación intestinal (poliposis linfoma­ en todos los subtipos de linfoma (MIR 0 6 -07, 1 1 5). Los protocolos de qui­
toide). mioterapia más usados son el CHOP, COP o CVP, y aquéllos basados en flu­
Linfoma B difuso de célula grande con afectación primaria del SNC y darabina (FC, FCM). Los linfomas gástricos tipo MALT estadio IE, asociados
mediastínica (Figura 33). a infección por He/icobacter pylori, responden a la erradicación del germen.
Linfoma primario de cavidades con derrames serosos pleuropericár­
dicos. Linfomas agresivos
El tratamiento se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva como, por
ejemplo, CHOP, EPOCH, MACOP-B siempre asociada a rituximab o anti-CD20
en linfomas B, con o sin autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.

Factores desfavorables en el índice pronóstico internacional (IPI)


(MIR 09-1 o, 1 1 O) para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 años,
estadios 111 y IV, mala situación general (performance status ECOG � 2 o
equivalente*). dos o más localizaciones extralinfáticas y elevación de LDH
sérica (riesgo bajo 0-1, intermedio 2-3 y alto 4-5).

En pacientes menores de 60 años ha demostrado ser más útil el IPI ajustado


a edad, que sólo contempla las variables de estado general o performance
status � 2, estadio 111 o IV y elevación de la LDH (riesgo bajo O, intermedio­
bajo 1, intermedio-alto 2, alto 3).

cidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para cualquier trabajo


• ECOG de 2 tienen los pacientes con cama/sillón menor del 50% de las horas despierto, capa­
.

1 4.6. Linfoma de Burkitt


Figura 33. Infiltración del SNC por linfoma

Algunas manifestaciones clínicas típicas en los linfomas T agresivos son: Se trata de una variante de linfoma centrogerminal B. Citológicamente se
Hipercalcemia, lesiones óseas y eosinofilia: linfoma/leucemia T del observan células de tamaño intermedio-grande con citoplasma muy ba­
adulto. sófilo y vacuolado que expresan CDl 9, CD20 y CD10. En su histología, es
Afectación nasofaríngea en linfoma NK/T tipo nasal. bastante característica la denominada imagen de cielo estrellado (que no es
Hepatoesplenomegalia masiva en linfoma T hepatoesplénico. patognomónica de este linfoma, ya que se observa también en otros linfo­
Hipergammaglobulinemia policlonal, rash cutáneo, autoinmunidad y mas de alta agresividad). Se caracteriza por reordenamiento c-myc y t(8;14),
adenopatías en linfoma T angioinmunoblástico. t(2;8) o t(8;22) (MIR 1 1 -12, 99; MIR 07-08, 1 1 4).

Por tener rápido crecimiento, el pronóstico es malo si no se realiza trata­ Existen tres formas clinicoepidemiológicas:
miento, pero con el tratamiento en general se consiguen remisiones com­ Variedad africana o endémica. Con gran relación con el VEB, con fre­
pletas hasta en el 80% de los casos. cuencia tumores extranodales, frecuentemente en la mandíbula y tam-

11
s
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

bién en vísceras abdominales (sobre todo, riñón, ovarios y retroperito­ 1 4.7. Leucemia/linfoma de célula T
neo) y meninges.
Variedad no endémica u occidental. Tiene menos relación con el VEB,
del adulto
con escasa frecuencia tiene participación mandibular y, sin embargo, es
frecuente la afectación de vísceras abdominales. Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-1, endémico en Ja­
Variedad epidémica asociada al SIDA. Es similar a la variante no en­ pón, Caribe e Hispanoamérica. Hay que recordar que es el linfoma más agre­
démica u occidental. sivo, tras el linfoma de Burkitt. y que presenta con frecuencia hipercalcemia
y lesiones óseas (de forma similar al mieloma múltiple). En el tratamiento se
El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma, teniendo un tiempo ha empleado zidovudina con interferón y poliquimioterapia tipo CHOP.
de duplicación tumoral in vivo de 1 2-24 horas. Por este motivo, la respues­
ta a la quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consi­
guiente síndrome de lisis tumoral. Para evitar dicha situación, se aconseja ,/ MIR 1 2-1 3, 97
hidratación importante previa a la quimioterapia, alcalinización de la orina ,/ MIR 1 1 -1 2, 98, 99
y administración de alopurinol, para evitar la nefropatía por ácido úrico o ./ MIR 09-10, 1 1 0
mejor rasburicasa, urato oxidasa recombinante que convierte ácido úrico en ./ MIR 08-09, 1 1 1
,/ MIR 07-08, 1 1 4
alantoína, más fácilmente eliminable por riñón. Se trata con regímenes de
,/ MIR 06-07, 1 1 5
quimioterapia intensiva como Hyper-CVAD en combinación con anti-CD20
,/ MIR 05-06, 1 1 7
(rituximab) y quimioterapia intratecal, con muy buena respuesta y supervi­ ,/ MIR 04-05, 1 1 4
vencias de hasta el 80%.

nicas de linfocitos grandes granulares y N K (leucemia l infocítica de


I d e a s c l a v e RS células T grandes granulares, y linfoproliferativo crónico de células
NK).
" Neoplasias de origen linfoide extramedular.
" Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rápido por
" Generalmente de estirpe 8, salvo en la infancia en que son más fre­ su gran replicación, mal pronóstico sin tratamiento por su agresivi­
cuentes los linfomas T. dad pero buena respuesta a la quimioterapia con respuestas com­
pletas. El pronóstico a largo plazo es variable según la frecuencia de
" Recordar: t(8;14) linfoma de Burkitt; t(1 1 ;14) (oncogén bcl- 1) linfo­ recaídas.
ma de células del manto; t(14;18) (oncogén bc/-2) linfoma folicular.
" Es frecuente la transformación de linfomas indolentes a agresivos.
" En general los linfomas de célula pequeña son indolentes. El más
frecuente es el linfoma folicular. Otros indolentes son los linfomas " Clínicamente se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente
de origen marginal y el linfoma linfoplasmocitoide. Clínica larvada participación infradiafragmática, extralinfática, leucémica y ocasio­
de larga evolución. Mala respuesta a tratamiento por baja duplica­ nal presencia de paraproteína (véase la Tabla 26).
ción, con pocas respuestas completas y tendencia a recaídas, pero
pronóstico de supervivencia largo. " Recordar el linfoma Burkitt como forma más agresiva de linfoma.
Por su alta duplicación, tiene aspecto en "cielo estrellado" (no pa­
" Los linfomas linfoblásticos B yT y linfomas B difusos de célula gran­ tognomónico) y riesgo de síndrome de lisis tumoral en su trata­
de son agresivos. miento (tratamiento: hidratar, alopurinol). Relación con VEB.

" Son también agresivos el linfoma del manto y prácticamente todos " Leucemia/linfoma T del adulto: asociación con HTLV-1. Segundo en
los linfomas T excepto la micosis fungoide y las proliferaciones eró- agresividad. Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesiones óseas.

Un paciente de 63 años presenta adenopatías laterocervicales, axila­


Casos clínicos ., · res e inguinales. La biopsia de una adenopatía axilar muestra la pre­
sencia de células pequeñas hendidas y células grandes no hendidas
Un paciente VIH positivo presenta una gran masa abdominal, ade­ con un patrón nodular, CD19 y CD20 positivas, CDS negativas, pre­
nopatías a nivel supra e infradiafragmático, sudoración nocturna y sentando la traslocación t(14;18). En relación con la enfermedad que
fiebre. La biopsia ganglionar muestra una proliferación difusa de presenta el paciente, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es FALSA?
células de mediano tamaño no hendidas, con un citoplasma inten­
samente basófilo con vacuolas, CD19 y CD20 positivas, y reordena­ 1 ) En el momento del diagnóstico, la mayor parte de los pacientes se
miento del protooncogén C-MYC. De entre las siguientes entidades, hallan en u n estadio avanzado (111 o IV).
¿cuál es el diagnóstico más probable? 2) Desde el punto de vista clínico, es un linfoma generalmente indo­
lente.
1) Linfoma folicular. 3) La curación de los enfermos es muy improbable, sobre todo para
2) Enfermedad de Hodgkin. los de estadio avanzado.
3) Linfoma de Burkitt. 4) La mayoría de los enfermos no presentan síntomas B al diagnóstico.
4) Linfoma de células del manto. 5) Su transformación histológica a un l infoma agresivo es muy infre­
S) Linfoma T hepatoesplénico. cuente.

RC: 3; MIR 07-08, 1 1 4 RC: 5; MIR 05-06, 1 1 7

1 4 · Linfomas n o Hodgkin
11
p

Hematología

,
M IELOMA MULTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS
, ,
DE LAS CELULAS PLASMATICAS

Tema muy importante, en especial y epífisis de huesos largos. Ocasionalmente no existen lesiones osteo­
O RIENTACIÓN líticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el MM debe estar en el
M I R la clfnica, los hallazgos de laboratorio
y el diagnóstico diferencial con la GMSI. diagnóstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.
Como consecuencia de las lesiones óseas, puede haber compresión ra­
dicular o medular por aplastamientos vertebrales.
En ocasiones puede existir lesión ósea esclerótica, fundamentalmente
1 S.1 . M ieloma múltiple en una variedad de mieloma que forma parte del síndrome POEMS (po­
lineuropatía, organomegalias, endocrinopatía, pico monoclonal sérico,
alteraciones cutáneas).
Concepto
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que deri­
van de un mismo clon.

Epidemiología
La incidencia del mieloma múltiple aumenta con la edad, siendo la mediana
en el momento del diagnóstico 68 años. Afecta más a varones que a mujeres
y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca. Representa el
1% de todos los cánceres y el 13% de las neoplasias hematológicas. Su etio­
logía es desconocida.

Patogenia y clínica
Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su diag­
nóstico es casual, al encontrarse una velocidad de sedimentación globular Figura 34. Mieloma múltiple. Lesiones osteolíticas en cráneo (MIR 1 2-1 3, 31;
elevada, anemia leve o presencia de una paraproteína en la sangre. En algu­ MIR 12-13, 32)
nos casos, el mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominándose
entonces mieloma indolente o quiescente. Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad hu­
Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas. La moral, disminución de la concentración de inmunoglobulinas normales
osteólisis se produce como consecuencia de la proliferación de células y tratamiento con corticoides y agentes quimioterápicos, aumenta el
tumorales y de la destrucción del hueso por parte de los osteoclastos riesgo de padecer infecciones, generalmente por gérmenes encapsula­
activados por la acción de factores estimulantes de los osteoclastos se­ dos, fundamentalmente neumonía y pielonefritis, siendo los patógenos
gregados por las propias células tumorales. El dolor óseo es el síntoma habituales Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus aureus y K/ebsiel/a
más frecuente del MM (MIR 06-07, 1 1 0) (aparece en el 70% de los pa­ pneumoniae, en los pulmones; y Escherichia coli y otros gramnegativos
cientes). Se manifiesta como dolores de espalda y costillas que empeo­ en el riñón.
ran con los movimientos (a diferencia de los dolores de las metástasis Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamen­
de tumor sólido que duelen por la noche). Ante un dolor localizado y talmente de:
persistente en un paciente con mieloma hay que sospechar una fractu­ Hipercalcemia: produce hipercalciuria y diuresis osmótica que
ra patológica. conduce a una depleción de volumen y a un fallo renal prerrenal.
Las lesiones osteolíticas del mieloma predominan en huesos hemato­ También puede producir depósitos de calcio conduciendo a una
poyéticos, tales como el cráneo (Figura 34), costillas, vértebras, pelvis nefritis intersticial.

-11

Manua l CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de insuficien­ Aspirado/biopsia de m é d u l a ósea


cia renal en MM): proteinuria de Bence-Jones, su mecanismo de
nefrotoxicidad es desconocido. La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas superior al
Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia, 1 0%, siendo criterio mayor cuando es más del 30%.
amiloidosis, pielonefritis de repetición, síndrome de hiperviscosidad,
consumo de AINE e infiltración del riñón por células plasmáticas. E s t u d i o d e l c o m p o nente m o n o c l o n a l

Hasta en el 50% de los casos de mi eloma existe insuficiencia renal, que es Presente en suero u orina en u n 97% de los pacientes.
la segunda causa de muerte después de las infecciones (MIR 03-04, 62). Estudios en sangre:
La característica histológica del mieloma en el riñón recibe el nom­ Electroforesis de proteínas séricas: se obtiene un proteinograma don­
bre de riñón de mieloma, que presenta cilindros eosinófilos en los de se objetiva una banda densa que corresponde a la paraproteína
túbulos contorneados distales y colectores. Estos cilindros están (pico monoclonal) o componente M.
compuestos por cadenas ligeras monoclonales rodeadas por células lnmunofijación: caracteriza el tipo de componente monoclonal. En or­
gigantes. La manifestación más precoz de la lesión tubular es un sín­ den de frecuencia, en sangre se objetiva lgG en el 50% de los casos, lgA
drome de Fanconi del adulto (acidosis tubular proximal renal tipo 11). en el 20%, cadenas ligeras en el 209ú, lgD (el mieloma lgD puede manifes­
Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia como consecuen­ tarse como un mieloma de cadenas ligeras), lgE, lgM y biclonales < 10%.
cia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula ósea por las Alrededor del 3% de los mielomas no son secretores de paraproteína.
células plasmáticas. Cuantificación de las inmunoglobulinas: la nefelometría es el mé­
Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa todo más utilizado; es útil para cuantificar lgG, lgA e lgM pero no es
tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales como astenia, anorexia, exacta en la cuantificación del componente M.
náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión. Cuantificación de cadenas ligeras y componente monoclonal libres en
Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la macroglobulinemia. plasma: permite obtener valores cuantitativos de los picos monoclo­
Aparece fundamentalmente en mielomas lgM (que son excepciona­ nales. Es una de las mayores aportaciones en el campo del diagnóstico
les) y en mielomas de tipo lgG 3, y con menos frecuencia, mieloma y respuesta al tratamiento del MM en los últimos años.
lgA. El síndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de
alteraciones neurológicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas Estudios en orina:
y dilatadas), alteraciones hemorrágicas, insuficiencia cardíaca y circu­ Detección del componente monoclonal mediante electroforesis
latoria. en orina de 24 horas.
Detección de cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de proteinu­
ria de Bence-Jones. Se realiza mediante electroforesis.
RECUERDA Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.
Hay dos formas de hiperviscosidad sanguínea:
Sérico: t paraprotefna (enfermedad de Waldestrom): diótesis he- - · B i o q u ím i c a sérica
morrógica. Tratamiento: plasmaféresis. �
�.
Celular: eritrocitos (policitemia vera): diótesis trombótica.
Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia y elevación de la viscosi­
Tratamiento: anticoagulación.
dad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la P2-microglobulina,
cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de mieloma (dicha
Plasmocitomas extramedulares. Son masas tumorales que aparecen proteína no es patognomónica del mieloma múltiple, apareciendo también
fuera de la médula ósea y son especialmente frecuentes en el tejido en otras neoplasias del sistema linfático tales como linfomas, e incluso en pro­
linfoide ORL. Es de destacar que en el mieloma no suele haber adeno­ cesos linfoides no neoplásicos, como ocurre en el SIDA).
patías ni otras organomegalias.
E s t u d i o radiol ógico
Pruebas complementarias !MIR 1 3-14, 106; MIR o4-os, 1 1 s¡
Serie ósea. En el estudio de las lesiones óseas del mieloma, es funda­
H em ograma y frotis d e sa ngre periférica mental la realización de radiografías.
Gammagrafía ósea. Tiene menos utilidad, a consecuencia de la supre­
Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normocítica sión de la formación osteoblástica de hueso nuevo asociada a mieloma,
normocrómica con una gran elevación de la velocidad de sedimentación glo­ que impide la captación de isótopos por el hueso.
bular (hay que recordar que, en personas ancianas, anemia y velocidad de se­ Resonancia magnética nuclear. Es un método sensible para compro­
dimentación elevada también pueden significar arteritis de células gigantes). bar si existe compresión medular o de raíces nerviosas en pacientes con
síndromes dolorosos.
En fases avanzadas, como consecuencia de la mieloptisis, se produce leuco­
penia y trombopenia, y además aparecen células plasmáticas en la sangre Diagnóstico
periférica (leucemia de células plasmáticas).
Criterios de Kyle (Tabla 27). Se exige presencia de más del 1 0% de células
Estudio d e l a hemostasia plasmáticas en médula ósea o demostración de plasmocitoma más uno de
los siguientes:
Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como prolongación del Componente M en suero: lgG > 3 g/dl, lgA > 2 g/dl.
tiempo de hemorragia por alteración plaquetaria por la paraproteína (en­ Cadenas ligeras en orina > 1 g/24 h.
fermedad de von Willebrand adquirida). y también un efecto antitrombina. Lesiones osteolíticas.

1 5 · Mieloma múltiple y otras neoplasias


d e l a s células ri l a s m á t i c a s
11--
>
Hematología 115
Criterios de Kyle Variantes clínicas del mieloma múltiple
Más del 10% de células plasmáticas en médula ósea
2 Demostración de plasmocitoma Mieloma Smoldering (quiescente o indolente). Forma poco frecuente
Componente M en suero: lgG > 3 g/dl, lgA > 2 g/dl de mieloma en estadio 1, asintomático, de muy lenta evolución y larguí­
3
sima supervivencia, que no requiere tratamiento, comportándose en
Cadenas ligeras en orina > 1 g/24 h este sentido de forma parecida a la gammapatía monoclonal de signi­
Lesiones osteolíticas ficado incierto.
Tabla 27. Criterios diagnósticos de mieloma múltiple Mieloma no secretor. Representa aproximadamente un 3% de los
mielomas. En ellos existe ausencia de proteína M.
Tratamiento Leucemia de células plasmáticas. Representa entre un 2-5% de los
casos de mieloma. Se caracteriza por la presencia de más de un 20%
En fases iniciales, cuando el paciente no presenta sintomatología y no de células plasmáticas (del total de leucocitos) en la sangre perifé­
tiene lesiones orgánicas, no es imprescindible el tratamiento, ya que no rica. Puede ser primaria o aparecer en la evolución de un mieloma
es beneficioso (MIR 07-08, 1 1 5; MIR 05-06, 1 1 9). Tampoco requiere (generalmente lgD o lgE). Es una enfermedad agresiva con una corta
tratamiento el denominado mieloma latente o quiescente. supervivencia.

Pronóstico
RECUERDA
Fundamentalmente ligado al estadio del Sistema de Estadificación Interna­
En hemato/ogía, de las enfermedades que no se tratan en estadios
asintomáticos se ha visto el MM y la LLC. Otros ejemplos en el MIR
cional (Tabla 29) y la citogenética.
son hiperuricemia, sarcoidosis, Paget. . .

Nivel ¡3-2 Albúmina Supervivencia


Si hay manifestaciones clínicas o daño orgánico, debe empezarse trata­ < 3,5 mg/dl � 3,5 g/dl 62 meses
miento farmacológico, con consolidación con autotrasplante de progeni­ 11 44 meses
< 3,5 mg/dl < 3,5 g/dl
tores hematopoyéticos en pacientes menores de 70 años (MIR 08-09, 1 1 2).
o 3,5-5,5 mg/dl
El esquema de tratamiento se muestra en la Tabla 28. Para pacientes con
insuficiencia renal aguda, la referencia es bortezomib-dexametasona. Las 111 > 5,5 mg/dl 29 meses
reacciones adversas de estos fármacos pueden condicionar el esquema Tabla 29. Pronóstico del MM
de tratamiento, siendo las más conocidas: talidomida produce trombosis
y neuropatía periférica; lenalidomida, trombosis y citopenias; las complica­ Las alteraciones citogenéticas empeoran el pronóstico respecto al cariotipo
ciones más frecuentes asociadas al bortezomib son la neuropatía periférica normal, especialmente hipodiploidía, t(4;14), del(l7p13) o alteraciones en
y la diarrea. Es necesario instaurar tratamiento profilático con AAS o HBPM cromosoma 1.
debido al riesgo trombótico inducido por talidomida y lenalidomida.
Los bifosfonatos, como el zolendronato, se han demostrado útiles en la
prevención y manejo de la enfermedad ósea. 1 5.2. Gammapatía monoclonal
La clínica derivada de la compresión medular aguda por plasmocitoma
vertebral es indicación de radioterapia urgente.
d e significado incierto (GMS I/MG U S)

Se considera remisión completa la ausencia de paraproteína en suero y orina, Afecta al 1% de la población mayor de SO años y al 3% de los mayores de 70
determinada por inmunofijación y mantenida un mínimo de 6 semanas, des­ años. A diferencia del resto de enfermedades por paraproteínas, la persona
aparición de plasmocitomas, existencia de menos del 5% de células plasmáticas se encuentra asintomática y no hay signos de enfermedad (anemia, insufi·
en médula ósea y la estabilización del número y tamaño de lesiones osteolíticas. ciencia renal, lesiones osteolíticas, hipercalcemia).

Inducción 3 fármacos Bortezomib + Dexametasona + Ciclofosfamida


(3-6 ciclos) Doxorrubicina
Lenalidomida Auto - TPH
Inducción 2 fármacos Dexametasona + Bortezomib (3-6 ciclos)
Lenalidomida (4 ciclos)
Inducción 3 fármacos Melfalán + Prednisona + Talidomida (6-12 ciclos)
Bortezomib (9 ciclos)
Lenalidomida (9 ciclos)
Inducción 2 fármacos Dexametasona + Bortezomib (8 ciclos)
Lenalidomida (hasta
progresión o intolerancia)
Para todos Mantenimiento Lenalidomida hasta progresión o intoleracia
Tabla 28. Tratamiento de mieloma múltiple

11
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

El componente monoclonal en suero es escaso (lgG < 3 g/dl, lgA < 2 g/dl), la vejiga, SNC, mama, tiroides, testículos y piel. Dan clínica relacionada
proteinuria de Bence-Jones es mínima o negativa y la plasmocitosis medular con la ocupación de espacio. Menos de la mitad expresan proteína M.
es inferior al 10%. Hay que recordar que hasta un 25% de los casos desa­ Diagnóstico diferencial con linfoma (MALT) de la zona marginal.
rrollan otras enfermedades asociadas a paraproteínas, tales como el MM, la
macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento. Enfermedades por depósito
de inmunoglobulinas monoclonales (Tabla 3 1 ¡
La Tabla 30 sintetiza las principales diferencias entre MM y GMSI.
Amiloidosis primaria. Depósito de amiloide tipo AL, constituido por
cadenas ligeras, que se tiñen con la tinción del rojo Congo.
Gammapatía Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, riñón
Mieloma múltiple monoclonal con síndrome nefrótico, corazón y alteraciones de la coagulación por
de significado incierto
alteración del factor X.
Frecuencia + ++++ El tratamiento es el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
Síntomas, signos Dolor óseo, lesiones óseas, Asintomático Enfermedad de las cadenas pesadas:
y complicaciones compresión radicular por definición Enfermedad de las cadenas pesadas y (o enfermedad de
o medular, polineuropatía, No hay anemia
infecciones, insuficiencia Franklin). Se trata de un linfoma agresivo con frecuente participa­
insuficiencia renal,
renal, insuficiencia de la MO, hipercalcemia ción del anillo linfático de Waldeyer.
hipercalcemia, hiperviscosidad ni lesión ósea Enfermedad de las cadenas pesadas a. (o enfermedad de Selig­
(alt. neurológicas, visuales, man). Denominado también linfoma mediterráneo, es dos veces
hemorrágicas, ICC. . .) más frecuente que la enfermedad de Franklin, también de curso
Proteinuria ++ Menos frecuente agresivo. Ocasiona malabsorción con frecuencia y no suele presen­
de Bence-Jones e intensa tar un pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraproteína
Celularidad > 10% < 10% queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con lo
plasmática en MO que el diagnóstico suele ser difícil.
Epidemiología Más frecuente en edad 1% de la población Enfermedad de las cadenas pesadas µ. Se trata de casos excep­
media o avanzada > 50 años cionales de leucemia linfática crónica B. Presenta cadenas ligeras
10% de la población en orina, a diferencia de los procesos anteriores.
> 75 años
Componente M Pico monoclonal sérico > Pico monoclonal Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome de Crow-Fukase).
3,5 g/dl si es lgG, 2 g/dl sérico < 3 g/dl Enfermedad de Waldenstrom (MIR 1 2- 13, 99). Se trata de un tumor
si es lgA, o proteinuria Proteinuria
de cadenas ligeras mayor linfoplasmocitario secretor de lgM con infiltración de médula ósea mayor
de Bence-Jones
de 1 g al día (criterio en orina del 10%. Presenta síndrome de hiperviscosidad con más frecuencia que
mayor) generalmente el MM, así como adenopatías y esplenomegalia, rasgos que no presenta
Pico monoclonal sérico negativa el mieloma (MIR 13-14, 231 ). También puede existir anemia inmunohe­
inferior al criterio mayor molítica por crioaglutininas. Respecto al tratamiento, se realiza plasmafé­
(criterio menor) resis si existe hiperviscosidad y quimioinmunoterapia (ciclofosfamida más
Pronóstico Malo Bueno dexametasona más rituximab) o análogos de purinas como fludarabina o
Tratamiento Asintomático y sin daño No requiere cladribina. Los casos asintomáticos no precisan tratamiento.
orgánico, no requiere; resto tratamiento
de casos, sí 25% evolucionan
a mieloma Médula ósea
Tabla 30. Diferencias entre MM y GMSI
Mieloma +++ G,A,cadenas Células plasmáticas
ligeras
1 5.3. Otros trastornos Waldenstrom No o poca M Células infoplasmocitarias

de las cél u las plasmáticas Gammapatía No o poca Cualquiera Células plasmáticas


monoclonal
significado
incierto
Plasmocitomas Tabla 31. Gammapatías monoclonales

Representan el 3-5% de las neoplasias de células plasmáticas. Más frecuen­


tes en varones de mediana edad (55 años), se suelen tratar, al menos inicial­ ./ MIR 13-14, 106, 231
mente, con radioterapia local. ./ MIR 12-1 3, 31, 32, 99
Solitario del hueso. Se localiza en huesos con actividad hematopoyética. ./ MIR 08-09, 112
Por frecuencia: vértebras (dorsales), costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula ./ MIR 0?-08, 115
y escápula. Se presenta como dolor localizado en el lugar de la lesión o ./ MIR 06-07, 1 1O
./ MIR 05-06, 119
secundario a fractura patológica. La mayoría presentan proteína M.
./ MIR 04-05, 1 18
Extraóseo (o extramedular). La mayoría aparece en el tracto respira­ ./ MIR 03-04, 62
torio superior. Otros lugares son: tracto digestivo, ganglios linfáticos,

11
1 5 · Mieloma múltiple y otras neoplasias
de las células plasmáticas
Hematología 1 15
" La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la alte­
ración de la inmunidad humoral (= LLC).

ular de células plasmáticas (infiltración .:: 1 0%).


I sia med " La segunda causa de muerte es por insuficiencia renal. Recordar
11 NeoP ª proteinuria de Bence-Jones, riñón del mieloma, síndrome de Fan­
ue pen
sar en rnieloma ante una analítica de un varón de edad coni.
11 HaY q da con anemia con tVSG (Dd. arteritis de células gigantes),
avan Zª o de rouleaux, hipercalcemia, pico monoclonal o hiper­ " El mieloma en estadio asintomático (= LLC) o en estadio quiescente
en
fen ó globulinem ia. no se trata. El tratamiento ideal es el trasplante autólogo.
�a
garn
sta nte, ante u n paciente con paraproteína o pico monoclonal " Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. Recordar la
11 N_0 �b
lo más frecuente es la gammapatía monoclonal de signifi­ P2-microglobulina como i ndicador de la masa tumoral.
a s1 do,
, ·ncie rto (plasmocitosis < 1 0%), que no se trata.
cad o ,
" Hay que pensar en enfermedad de Waldenstrom ante un tumor
ielorna, a nivel clínico, el síntoma más frecuente es el dolor linfoplasmocitario con infiltración medular 2! 1 0%, secretor de lgM
11 En eI rn lisis en huesos hematopoyéticos, recordar las 3 "C": crá­
(o steó (pentamérica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma,
óseo
, c osti llas, columna). ¡¡No sirve la gammagrafía para localizar el causa adenopatías y esplenomegalia.
neo
Hay que hacer Rx.
miel o rna!!

Una mujer de 62 años consulta por dolores óseos, fundamentalmen­


easos e I í n i e o s C- ,/ te en la espalda. En el hemograma se detecta anemia normocítica.
La VSG es normal y la electroforesis de proteínas muestra hipogam­
años, fumador, sin otros antecedentes significativos, con-
Un varón de 76 maglobulinemia severa, pero no componente monoclonal . En el es­
r un c adro de ma 1estar genera 1, d1snea
' y do1ores oseos
, genera- tudio morfológico de la médula ósea, se detecta un 45% de células
It p o
t cuadro se ha desarrollado de forma gradual en los últimos 2
u

:
,za O s E l plasmáticas. La función renal está alterada y el paciente no refiere
meses. 'La exploración física no ,
aporta datos significativos. Hemograma: otra sintomatología. Su sospecha diagnóstica principal es:
·
neutrofilos, 1 o/o cayados, 22% 1·inf0C1tos,
Ie ocitos 6.500 (29% So/o mo-
u�tos , 2% eosinófilos, 1 o/o basófilos), hemoglobina 8,2 g/dl, VCM 90 fL, 1) Amiloidosis.
noci
I q etas 1 1 s.000, VSG 120. En el autoanahzador, destaca una urea de 2) H ipogammaglobulinemia policlonal.
�S� �g/dl (normal < 60), creatinina 2,8 ';'g:dl (normal < 1 ,5), proteínas 3) Mieloma de Bence-Jones.
t t les 8,5 g/dl (normal: 5,5-8), y una albumina 2,3 g/dl (normal: 3,5-5,5). 4) Enfermedad de cadenas pesadas.
t asª ruebas de función hepática son normales. El ionograma muestra
N 1�5 mEq/1, K 5,3 mEq/1, CI 101 mEq/1, Ca 1 0,8 mg/dl. En la orina ele-
5) Macroglobulinemia de Waldenstrom.

ªental, se observa una proteinuria de 4,0 g/1. La placa de tórax muestra RC: 3
� erinsuflación pulmonar, aumento de los hilios pulmonares que se
in�erpreta como secundario a hipertensión pulmonar, y osteoporosis Indique cuál de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en re­
vertebral. ¿Cu ál sería su propuesta? lación con un paciente asintomático que reúne los criterios de una
gammapatía monoclonal de significado incierto:
l ) Solicitar un proteinograma y una serie ósea para completar el es­
tudio. 1) La plasmocitosis medular es inferior al 1 0%.
2¡ Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento con 2) Puede asociarse con un síndrome nefrótico por amiloidosis AL.
esteroides . 3) El índice de timidina tritiada es inferior al 1 %.
J) Solicitar una citología de esputo y un estudio de sangre oculta en 4) La incidencia aumenta con la edad.
heces. 5) En más del 1 0% se observa progresión a mieloma múltiple a largo
4) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrología. plazo.
5) Solicita r una determinación de antígeno prostático específico.
RC: 2
RC: 1

----
º'

Hematología

H EMOSTASIA. GENERALIDADES

PFA 100
O R I E N TA C I Ó N Interesa entender la fisiología básica
MIR
(COL-EPI/COL-ADP)
y las principales pruebas de laboratorio.

1 6.1 . Fisiología de la hemostasia


Gp. llb-llla
Hemostasia primaria {Figura 3 5 y Figura 36)
Se trata de la respuesta inicial a la ruptura vascular, como consecuencia de
la acción del propio vaso sanguíneo y de las plaquetas, y comprende los
siguientes fenómenos:
Contracción vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo ner­
vioso iniciado por el dolor y el traumatismo (contracción miógena de la Factor Endotelio
pared vascular por lesión directa). von Willebrand Test de la ristocetina
Adhesión plaquetaria. Al colágeno subendotelial expuesto tras el
traumatismo, a través de la glucoproteína de membrana plaquetaria lb, Figura 35. Hemostasia primaria: pruebas de laboratorio
y mediado por el factor von Willebrand (factor vW) sintetizado en el
endotelio {MIR 05-06, 247).

l:���;i;�:
Activación plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al en­
dotelio se activan (también lo hacen por la trombina), ocurriendo una
Trifusal, dipiridamol ADP Anti-llb/llla Lamiñbán
Tiroñbán
serie de hechos trascendentales:
Eptiñbatida
Clopidogrel - j
Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emiten

1
ticlopidina
múltiples pseudópodos, y al mismo tiempo reorganizan el citoes­
prasugrel, \ !
AMPc -- ADP GP llb/llla - Fibrinógeno
ticagrelor
queleto celular.
Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través de la enzima

J-l:,'::�,:I�
ciclooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A2 (TxA2), que
a su vez induce a vasoconstricción y agregación plaquetaria. e

Reordenamiento de fosfolipoproteínas de membrana, con capaci­

�:� _ TxA2
dad de ligar el factor X y activar la coagulación sanguínea.
Secreción de gránulos plaquetarios (ADP, PDGF, serotonina, calcio, Trombma
etc.), con capacidad de reclutar más plaquetas, aumentar la activi­
Ciclooxigenasa

1-
dad plaquetaria y reclutar células inflamatorias y fibroblastos para
el proceso de reparación. GPlb
/
FvW
AAS, trifusal
Agregación plaquetaria (MIR 08-09, 235). Cuando las plaquetas son
expuestas a alguno de los agonistas que inician la activación (ADP, TxA2,
trombina, colágeno), comienzan a expresar glicoproteína llb/llla en su Colágeno

superficie, que reconoce dos secuencias presentes en el fibrinógeno y


permite formar puentes entre plaquetas activadas. Figura 36. Adhesión y activación plaquetarias

11
jiiiP

Hematología 1 16
Hemostasia secundaria (Figura 37) Además de estos factores de coagulación, que son proteínas plasmáticas,
son necesarios fosfolípidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que actúa
Llamada también plasmática, coagulación propiamente dicha. Su finalidad como puente entre ambos grupos.
es la formación de un coágulo estable de fibrina.
Existen varias vías de la coagulación (MIR 04-05, 249):
Los factores de la coagulación se pueden subdividir en los siguientes gru­ Vía intrínseca de la coagulación. Constituida por la activación se­
pos: cuencial de los factores XII, XI, IX, VIII, X y V.
Factores dependientes de la vitamina K. Tienen síntesis hepática, Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencial de trombo­
actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la car­ plastina o factor tisular o factor 111, VII, X y V.
boxilación del ácido glutámico, imprescindible para reaccionar con
el calcio y con los fosfolípidos plaquetarios y tisulares. Son factores Tras la convergencia de ambas vías en los factores X y V, se produce poste­
dependientes de la vitamina K la protrombina o factor 11, VII, IX, X y las riormente la activación de la protrombina o factor 11 en trombina, que a su
proteínas C y S. vez dará lugar a:
Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor 1, y los factores Formación de fibrina a partir de fibrinógeno o factor l.
V, VIII, XI y XIII. Además, activa la proteína C. Agregación plaquetaria y secreción de gránulos plaquetarios (es decir,
Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con una la trombina produce una nueva reactivación de la hemostasia primaria).
superficie eléctricamente negativa). Constituyen los primeros pasos de Activación de los factores V, VIII, XI y XIII.
la coagulación y son los factores XII, XI, quininógeno de alto peso mole­ Activación de la proteína C.
cular y precalicreína. Activación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI).

WMl!i:tiih INiiiiii:HSE
Factor tisular (111)

· ·+
+,<---·.x11a, PC, KAPM

--- Xla

L 1xa
.
TP (Quick)

.>- e.i '-,---


1
"-x

�\,
TTPA Calcio Vlla + Calcio
�e .. . . . . . . . . · · ·
T. cefalina - ._ VIII --+-
· · · . .8 . .................. ...
· . .
' · · · ·--·�--- �
··.,.
Proct. C + Pro�\-. s,__ . Anticoagulantes ¡

r
Xa
AT III · ·Anticoag. lúpico
é + e· · ·
HEPARINA ·· ··· orales ......... I
·

Va+ FP3 + Calcio
1

\
( PROTROMBINA- 8
-�_ ¡_ �
_8
--, TR���r�

FIBRINÓGENO ---------

T. trombina
monómero (la)
(Ua)
F:,R:NA << .............. .

Polímero fibrina
Solubilidad del coágulo
con urea SM

!
t-PA, PC, XII
Estab�:�: con enlaces cruzados
UK,SK
G
Ac. aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)
,.,ra,dó 'º''"'º
r
PLASMINÓGENO ---.-
e
PLASMINA
PDF · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
a2-antiplasmina ····
a2-macroglobulina ······ 8
PAl-1 Test de leis
de las euglobinas lnhibidores

Figura 37. Hemostasia secundaria

11
Man ual CTO de Medicina y Cirugía, 9." edición

Sistema de la fibrinólisis Número de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia es


la causa más frecuente de trastorno hemorrágico.
Tiene como finalidad la destrucción de la fibrina. dando lugar a los llamados Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado tiem­
productos de degradación de la fibrina. Esta acción se realiza por medio del po de lvy). Mide la actividad de la hemostasia primaria y, por tanto, se
plasminógeno activado a plasmina. altera en enfermedades del vaso sanguíneo. trombopenias y enferme­
dades de la función plaquetaria.
La activación del plasminógeno tiene lugar fundamentalmente por los lla­ Test de funcionalismo plaquetario PFA 1 OO. Sustituye al tiempo de
mados activadores tisulares del plasminógeno (t-PA, de origen endotelial), hemorragia y valora el tiempo de obturación (en segundos) de una ven­
y también por otros factores como el factor XII activado. el sistema de las tana en presencia de colágeno-epinefrina y colágeno-ADP (COL-EPI/
quininas y la calicreína. COL-ADP). El PFA 1 00 COL-EPI puede estar prolongado con el uso de
AAS, por lo que es necesaria una correcta anamnesis. La trombopenia
lnhibidores fisiológicos de la coagulación es la causa más frecuente de prolongación del tiempo de hemorragia.
y fibrinólisis Si no existe trombopenia, hay que considerar la enfermedad de von
Willebrand.
Tiempo de protrombina (TP) (una de sus variantes es el índice de
El más importante es la antitrombina 111 (AT-111), que produce una inhibi­ Quick). Mide la actividad en la coagulación extrínseca y sirve para el
ción de la trombina, actividad que se acelera por la acción de la heparina control de la anticoagulación oral. ya que el primer factor que disminu­
o de sustancias heparinoides de las células endoteliales. Como otros fac­ ye al actuar los anticoagulantes orales es el factor VII.
tores inhibidores de la coagulación están la proteína C, la proteína S y el Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) (tiempo de cefa­
inhibidor de la vía del factor tisular. La proteína C se une a la proteína S y lina-kaolin). Mide la actividad de la coagulación intrínseca y sirve para
produce una inactivación del factor V y del factor VIII, y además aumenta monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada.
la liberación del t-PA. Tiempo de trombina. Mide la actividad del fibrinógeno.

Estudio de la función hemostásica


P R E G U N TA S ./ MIR 08-09, 235
Entre las diferentes pruebas de laboratorio para el estudio de la función he­
mostásica destacan las siguientes:
MIR ./ MIR 05-06, 247
./ MIR 04-05, 249

" Vía extrínseca: VII. Prueba: TP o Quick (inciden anticoagulantes ora­


Ideas clave � les como warfarina).

" Hemostasia primaria: interacción vaso lesionado y plaquetas. Prue­ " Vía común: X, V, 11 y l. Pruebas: TTPA, TP y TT.
ba: tiempo de hemorragia, lvy. Su alteración: sangrado en piel y mu­
cosas. " Factores vitamina K-dependientes: 11, VII, IX, X, proteína C y S.

" Hemostasia secundaria: coagulación. Su alteración: hemorragia te­ " Fibrinólisis: plasminógeno activado por t-PA fundamentalmente.
jidos blandos (hematoma psoas, hemartros . . . ). Da PDF.

" Vía intrínseca: factores XII, XI, IX y VIII. Prueba: TTPA, cefalina (incide " lnhibidores de la coagulación: antitrombina 111, el más importante.
la heparina). También proteínas C y S.

1 6 · Hemostasia Generalidades
11
Hematología

ALTERACIONES PLAQUETARIAS

Trombopenia central Trombopenia periférica


O R I E N TA C I Ó N En este tema, la PTI y la PTT son
No aumentan los megacariocitos Sí aumentan
M I R enfermedades muy importantes
y de estudio rentable. en médula ósea Presencia de esquistocitos
si es por consumo

Tabla 32. Tipos de trombopenia


1 7 .1 . Trombopenia o trombocitopenia
Trombopenia Causa más frecuente de trastorno hemorrágico
Se considera trombopenia a la disminución del número de plaquetas por de­
,J, de la producción ,J, N. megacariocitos
bajo de aproximadamente 1 00.000 plaquetas/mm3. Disminuciones inferiores
0

de plaquetas · Trombopoyesis ineficaz


a 50.000 plaquetas/mm3 facilitan el sangrado postraumático, y por debajo de Central
20.000 plaquetas/mm3. se facilita la aparición de sangrado espontáneo. Etanol. Fármacos: tiacidas,
estrógenos, QT
Etiopatogenia de la trombopenia i Destrucción:
fármacos, VIH,
H i p oproducción d e pla q u etas autoinmunitaria,
( tro m b o p e n i a s centrales) (Tabla 32 y Tabla 33)
esplenomegalia
i Consumo: CID, PTT,
SHU
Disminución en el número de megacariocitos. Infiltración de la Secuestro:
esplenomegalia
médula ósea, aplasia, enfermedad de Fanconi, síndrome TAR (trom­
bopenia y ausencia de radio), trombopenia cíclica, rubéola congénita. Tabla 33. Etiología de las trombopenias
Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias
megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos. Púrpura trombopénica
inmunitaria (PTI) (MIR 12-n, 98)
D i s m i n u c i ó n d e s u pervivencia p l a q u etaria
(tro m b o p e n i a s periféricas) (Tabla 32 y Tabla 33)
Como su nombre indica, se trata de una trombopenia de origen inmuno­
lógico.
Destrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria nor­
mal es de alrededor de 1O días). Fármacos, púrpura trombopénica idiopá­ Formas c l ín i c a s
tica, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secundaria (sobre
todo en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas), infección por VIH. PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos
Se produce una destrucción periférica de plaquetas, que ocasiona un sexos y habitualmente aparece después de procesos víricos de vía
incremento en la formación de las mismas mediante un aumento del respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos, tal es el antecedente).
número de megacariocitos (MIR 03-04, 61 ). La mayor parte de los casos tienen una recuperación espontánea y
Hiperconsumo plaquetario. Púrpura trombopénica trombótica, coagu­ existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofi­
lación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, síndrome he­ lia y linfocitosis sanguínea. Generalmente, no precisan tratamiento
molítico urémico, infecciones agudas. (MIR 06-07, 1 89).
Secuestro plaquetario. PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica de adultos jóve­

-- - 11
Hiperesplenismo. nes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan
y,

Manual CTO de Medicina y C i rugía, 9.ª edición

recuperación espontánea y suelen existir recidivas de la enfermedad. en los macrófagos esplénicos, con lo que la plaqueta no puede unirse
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales como el al receptor macrofágico y no es destruida. Ya que la gammaglobulina
lupus eritematoso sistémico o los linfomas o infecciones por VIH, virus tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es durade­
de la hepatitis C o Helicobacter pylori. Sólo en el caso de no encontrar­ ro. Sin embargo, es el fármaco que consigue un aumento plaquetario
se una causa aparente, una trombopenia inmunológica debe recibir el más rápidamente (MIR 04-05, 1 1 3). Está indicado en hemorragias
nombre de idiopática. graves.
Danazol. Produce disminución de la destrucción plaquetaria, al dismi­
Patogenia nuir la expresión de receptores de la fracción constante de la lgG en la
membrana de los macrófagos.
Se trata de la aparición de anticuerpos de tipo lgG sobre la membrana pla­ Plasmaféresis. Elimina los autoanticuerpos.
quetaria, ya que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, tales como
las glucoproteínas lb y llb/llla. La destrucción de las plaquetas ocurre en los La transfusión de plaquetas se realiza en sangrados de especial grave­
macrófagos esplénicos. como consecuencia de la presencia de receptores dad.
para la fracción constante de lgG en la membrana de dichos macrófagos
esplénicos. La acción de los anticuerpos sobre los megacariocitos provoca Púrpura trombopénica trombótica (PTT)
disminución de producción plaquetaria.
o síndrome de Moschcowitz
Diagnóstico
Se trata de una trombopenia de causa desconocida y de diagnóstico clínico,
Se basa en la demostración de trombocitopenia tras descartar otras causas que cursa con una característica péntada (MIR 09-1 O, 105):
posibles. No se requiere la detección de anticuerpos antiplaquetarios por su 1. Trombopenia con sangrado ocasional.
escasa especificidad. 2. Anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos en la
sangre periférica).
Tra tamiento 3. Fiebre.
4. Afección neurológica transitoria y fluctuante.
S e inicia cuando existe sangrado activo independientemente del número 5. Disfunción renal.
de plaquetas, plaquetas < 15.000/mm3 sin sangrado (MIR 1 0- 1 1 , 84). Entre
15.000-30.000 plaquetas/mm3, se valorará en función de la edad del pacien­ La enfermedad suele tener un comienzo brusco. Es más frecuente en muje­
te, preferencias. ocupación laboral y comorbilidades asociadas. Otra indica­ res de edad media.
ción de tratamiento es si > 30.000 plaquetas/mm3 sin sangrado y el paciente
necesita terapia anticoagulante o antiagregación. La etiología es desconocida, aunque existen casos con antecedentes de
infecciones, relación con fármacos anovulatorios. antibióticos. embarazo
El primer paso consiste en la administración de esteroides. Suelen adminis­ (síndrome HELLP, consistente en hemólisis, alteración de enzimas hepáticas,
trarse a razón de 1 mg/kg de peso y día de prednisona (MIR 1 3-14, 109; trombopenia y preeclampsia). lupus eritematoso sistémico, ciclosporina y
MIR 07-08, 1 1 1 ), con lo que se produce una disminución de la fagocitosis mitomicina, neoplasias o trasplantes de progenitores hematopoyéticos u
por los macrófagos y una disminución de la síntesis de autoanticuerpos. A órgano sólido.
pesar de que se produce respuesta entre el 70-90% de los casos, un porcen­
taje importante de personas presentan recidiva de la trombopenia cuando La patogenia parece estar en relación con la existencia de anticuerpos con­
se disminuye progresivamente la dosis de esteroides. tra la metaloproteasa que degrada multímeros de alto peso molecular del
factor vW (proteína ADAMTS-13) (MIR 13-14, 1 04).
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe ad­
ministrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consi­ Anatomía patol ógica
guiente aparición de efectos secundarios. está justificada la realización
de esplenectomía como segundo paso en el tratamiento de la P T I. Por la Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido,
esplenectomía se produce eliminación del principal lugar de destrucción sin reacción inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis).
plaquetaria y de síntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los pacientes es­
plenectomizados tienen una mejoría de la trombopenia. En caso de que, Trata m i ento
tras esplenectomía, recidive la trombopenia, pueden volver a administrar­
se esteroides. Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80-90% de las
ocasiones. El tratamiento de elección es el recambio plasmático, que,
Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta a los dos por una parte, elimina los grandes multímeros del factor vW, liberados
primeros o no se realice la esplenectomía, se pueden administrar fármacos por las células endoteliales y los anticuerpos; y, por otra parte, aporta
inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina, vincristina, ciclospo­ ADAMTS-13 (MIR 05-06, 1 1 3).
rina, micofenolato, rituximab, o análogos de trombopoyetina como romi­
plostim o eltrombopag. Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectomía,
esteroides, antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y ticlopidina están con­
Otros tratamientos traindicados porque pueden ser causa de PTI). citostáticos, rituximab.

Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas (MIR 1 1 - 1 2, 21 7). La transfusión de plaquetas se reserva para sangrados de especial gra­
Realiza un bloqueo de los receptores de la fracción constante de lgG vedad.

1 7 · A l t eraciones p l a q u e t a r i a s
Hematología 1 17
1 7.2. Trombocitopatías Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lupus eritematoso sis­
témico, gammapatías monoclonales, procesos linfoproliferativos o hi­
pernefroma. La expresión clínica más frecuente de esta enfermedad es
Debe sosp echarse una alteración de la función plaq�etaria cuando el tiem- el sangrado ORL y las equimosis.
de hemorragia se encuentra prolongado y el numero de plaquetas es
po al Las trombo citopatías congénitas son trastornos infrecuentes, y den­
norm Tratamiento
tro de los trastornos adquiridos de la función plaquetaria, hay que recordar
la uremia. Crioprecipitados y en la forma l. acetato de desmopresina (DDAVP), que au­
menta la liberación de factor vW.
Enfermedad de Bernard-Soulier
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un (enfermedad de Rendu-Osler-Weber)
trastorno autosómico recesivo. Consiste en una alteración de las pla­
quetas para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la gluco­
proteína lb, que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el Se trata de un trastorno autosómico dominante, consistente en una mal­
factor vW. formación vascular congénita. con vasos reducidos a un simple endote­
lio, sin soporte anatómico ni capacidad contráctil.
como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaquetaria
con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no se Como consecuencia, se producen dilataciones vasculares. telangiecta­
corrige tras administrar plasma normal (ya que el problema está en la pla­ sias y fístulas arteriovenosas, que sangran espontáneamente o tras trau­
queta y no en el plasma). matismo mínimo (MIR 10-11, 1 9).

Trombastenia o enfermedad de Glanzmann Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encías, lengua. boca (a veces
no visibles hasta la edad adulta) (Figura 38), tracto gastrointestinal, genitou­
Es un trastorno también autosómico recesivo con morfología plaquetaria rinario, traqueobronquial (MIR 10-11, 20).
normal, a diferencia de la enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la
agregación de una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de mem­
brana GPllb/GPllla, que es el receptor para el fibrinógeno. Existe adhesión
plaqueta ria con ristocetina, pero no agregación con ADP, adrenalina o trom­
boxano.

1 7 .3. Otras enfermedades


de la hemostasia primaria

Enfermedad de von Willebrand


Es la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente (MIR 08-09, 1 1O).
Se debe a anomalías cuantitativas y/o cualitativas del factor vW (sinte­
tizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucoproteína que
circula en plasma ligada al factor VIII coagulante). En el laboratorio existe Figura 38. Enfermedad de Rendu-Osler-Weber
alteración de la adhesión plaquetaria con ristocetina, pero que se corrige
al administrar plasma normal. La enfermedad se caracteriza por sangrados múltiples de repetición de to­
das estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como anemia
Formas c l í n i c a s ferropénica si el sangrado no es aparente.

En los casos leves, la hemorragia solamente aparece tras cirugía o traumatis­


mos, siendo característico un tiempo de sangría prolongado con plaquetas ./ MIR 13-14, 104, 109
normales, disminución de la concentración de factor vW y actividad reduci­ ./ MIR 1 2-13, 98
da del factor VIII (MIR 10-1 1 , 96). ./ MIR 1 1 - 12, 217
Congénitas: ./ MIR 10-11, 19, 20, 84, 96
Tipo l. Autosómica dominante. Es un defecto cuantitativo (dismi­ ./ MIR 09-10, 105
./ MIR 08-09, 110
nución de la cantidad de factor vW). que se suele asociar a dismi­ ./ MIR 07-08, 1 1 1
nución del factor VIII. v' MIR 06-07, 189
Tipo 11. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vW que funciona ./ MIR 05-06, 113
de forma anormal). Suele ser un trastorno autosómico dominante. ./ MIR 04-05, 113
Tipo 111. Se trata de un trastorno de deficiencia severa, autosómico ./ MIR 03-04, 61
recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma más grave.

-11
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

" Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangiopática


I d e a s c l ave f!!'j (esquistocitos), fiebre y afectación neurológica y renal (compromi­
so red capilar).
" La causa más frecuente de prolongación del tiempo de hemorra­
gia es la trombopenia (< 1 00.000 plaquetas; sangrado postrauma < " Si predomina HTA y afectación renal: síndrome hemolítico-urémico.
50.000; espontáneo < 20.000).
" Tratamiento: recambio plasmático.
" Puede ser central o periférica.
" Si está aumentado el tiempo de hemorragia y el número de plaque­
" Hay que recordar a los fármacos, como la heparina, y el alcohol. tas es normal, hay que pensar en la enfermedad de von Willebrand,
diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente.
" La púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) se define como una
trombopenia autoinmunitaria periférica mediada por anticuerpos " Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones quirúr­
lgG contra receptores lb y llb/llla con destrucción en bazo. Altera­ gicas, traumatismos. Alteración en la agregación plaquetaria con
ción de la hemostasia primaria (hemorragia en piel y mucosas). ristocetina que corrige al admistrar plasma. Tratamiento: criopreci­
pitados (DDAVP en forma 1).
" Existen dos tipos: aguda (niños tras infección viral, autolimitada, buen
pronóstico) y crónica (mujeres de edad media con recidivas). Hay que " Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto
descartar procesos autoinmunitarios como LES, linfomas yVIH. glucoproteína lb. No agrega con ristocetina, sin corregir al añadir
plasma.
" Esplenomegalia es un dato en contra de PTI idiopática.
" Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo
" Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 30.000): corticoides en glucoproteínas llb/llla. No agregación con ADP, adrenalina o
� esplenectomía � inmunosupresores. Para un aumento agudo TXA2.
de plaquetas (rápido y transitorio), se usa gammaglobulina (casos
graves y urgentes). " Síndrome de Rendu-Osler-Weber: telangiectasia hemorrágica he­
reditaria. Malformación vascular congénita: vasos sin capacidad
" Síndrome de Moschcowitz o púrpura trombopénica trombótica (PTI): contráctil. Hemorragia en región perioral, tractos respiratorio y di­
múltiples etiologías que llevan a la no degradación del factor vW. gestivo.

1 ) Realizar diálisis renal, pues la evolución del cuadro renal marca la


Casos clínicos . evolución de este proceso.
2) Dada la cifra de Hb y de plaquetas, junto con el cuadro hemorrágico
Una mujer de 29 años consulta porque tiene menstruaciones muy florido, el tratamiento de elección es la transfusión inmediata de
abundantes, de duración normal, y porque las heridas le sangran más hematíes y plaquetas.
de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 años antes, tuvo una 3) Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el tratamiento
hemorragia posparto copiosa que retrasó el alta hospitalaria. Como an­ de elección.
tecedente familiar, destaca que su abuela materna también tuvo hemo­ 4) La realización de recambio plasmático con plasmaféresis diaria es el
rragias posparto inusuales. El hemograma fue completamente normal tratamiento de elección.
y el tiempo de hemorragia se prolongó hasta 1 O minutos. ¿Cuál es el 5) Se ha de iniciar cuanto antes el tratamiento con inmunosupreso­
trastorno de coagulación que padece? res.

1) Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). RC: 4; MIR 05-06, 1 1 3


2) Enfermedad de von Willebrand tipo l.
3) Enfermedad de von Willebrand tipo 111. Los pacientes con púrpura trombopénica autoinmunitaria se tratan
4) Hemofilia A. de inicio exclusivamente con corticosteroides, pero en situaciones
5) Ingestión de ácido acetilsalicílico. especiales se asocia al tratamiento altas dosis de gammaglobulina
por vía endovenosa. ¿En cuál de las siguientes situaciones puede es­
RC: 2 tar indicado el uso de gammaglobulina?

Un paciente de 35 años acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y 1) Pacientes mayores de 60 años.
disminución del nivel de consciencia, asociado a un cuadro de pete­ 2) Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 x 1 09/1.
quias y equimosis. En las pruebas analíticas se objetiva una anemia 3) En las pacientes gestantes con púrpura trombopénica autoinmunitaria.
con criterios de hemólisis microangiopática con una Hb de 8 g/dl 4) Brotes hemorrágicos graves.
y plaquetas de 30.000/mm3, junto con datos de insuficiencia renal. 5) Si el paciente es hipertenso.
El diagnóstico de sospecha es una púrpura trombopénica trombóti­
ca. En su opinión, ¿cuál de las siguientes sería la actitud terapéutica RC: 4; MIR 04-05, 1 1 3
más idónea en este paciente?

1 7 · A l t e r a c i o n e s p l aq u e t a r i a s ---11
Hematología

ALTERACIONES
, ,
DE LA COAGULACION SANGUINEA

Tratamiento
O R I E N TA C I Ó N Los estados protrombóticos son un tema
M I R muy importante y rentable.
Consiste en la administración del factor deficitario en forma de con­
centrado liofilizado, del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferible­
mente.

1 8.1 . H emofilia A Durante el tratamiento crónico pueden aparecer anticuerpos anti-factor VIII,
que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y dismi­
nuyen la rentabilidad del tratamiento. En dicho caso se aconseja factor VII
Concepto recombinante activado. En situaciones de emergencia, si no se dispone del
factor VIII, se puede administrar concentrado de complejo de protrombina,
Se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente dentro de las o preferiblemente, factor VII recombinante activado.
carencias de los factores de coagulación.
El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la síntesis del factor
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene VIII.
los genes para la síntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de fac­
tor IX o enfermedad de Christmas, también está ligada al cromosoma X, a En situaciones de emergencia se puede utilizar también ácido i;-aminocaproico
diferencia de la deficiencia del resto de factores, que suelen ser trastornos o tranexámico, que son antifibrinolíticos.
autosómicos recesivos).
En general, no se aconseja la punción de los hemartros ni la administra­
La gravedad clínica de la enfermedad es variable según familias, pero cons­ ción de AAS (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulación
tante en una familia dada. Se considera hemofilia leve cuando la actividad sanguínea).
en el factor VIII se encuentra en una concentración del 5-25% de lo normal,
hemofilia moderada cuando se encuentra una concentración del 1-5% y
grave cuando la actividad es inferior al 1o/o (menor de 0,01 Ul/ml). 1 8.2. Deficiencias de otros factores
Dado que las mujeres portadoras (al tener 2 cromosomas X, uno de ellos de la coagulación
afectado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, no
presentan sintomatología (hace falta un descenso al 25% para presentar sín­ No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos, excepto en
tomas). la deficiencia congénita de fibrinógeno, que paradójicamente no ocasiona
hemorragias graves, salvo las que ocurren tras cirugía.
Clínica (MIR 12-13, 94; MIR 09-1 0, 106)
La clínica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros, he­ 1 8.3. Trastornos congénitos
morragias internas de otros tipos, sangrado tras cirugía.
protrombóticos (MIR 1 1 -1 2, 101; MIR os-o9, 1 1 3)
Diagnóstico
Casi todos ellos son autosómicos dominantes. Pueden ocasionarse procesos
En el laboratorio, se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplastina protrombóticos primarios en las disfibrinogenemias, deficiencia de proteína
parcial alargada con un tiempo de protrombina normal. El diagnóstico se C y S, deficiencia de antitrombina 111, factor V Leiden, hiperhomocisteinemia,
verifica con la dosificación del factor VIII. exceso de factores de coagulación e inhibidores de fibrinólisis y la alteración
Manu al CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

genética protrombina 202 1 0 (MIR 03-04, 66). En la deficiencia grave de ATIII Embolismo de líquido amniótico.
hay que tener en cuenta que la heparina no fraccionada realiza su acción a Aborto séptico.
través de la antitrombina 111, en cuyo caso habría que asociar concentrado de Toxemia del embarazo.
antitrombina 111 a la heparina.
Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promielocí­
El factor V de Leiden consiste en una mutación del factor V que lo hace resis­ ticas. Hay que recordar la variedad de CID crónica en el resto de
tente a la acción de la proteína C y puede j ustificar hasta un 25% de casos de neoplasias.
trombosis de repetición (MIR 04-05, 120). Fenómenos autoinmunitarios.
Traumas masivos.
La deficiencia de ATIII es el trastorno con mayor riesgo relativo de trombo­
sis. Estos estados protrombóticos con frecuencia precisan un factor des­ Clínica
encadenante adquirido (embarazo, puerperio, anovulatorios) para que se
produzca el evento tromboembólico, que generalmente tiene lugar en Como consecuencia del consumo progresivo de factores de coagula­
territorios venosos similares a los de la población general, aunque es típi­ ción y plaquetas tras la activación, en las fases finales de la enfermedad
ca su aparición en localizaciones peculiares, como por ejemplo las venas se produce el fenómeno opuesto, consistente en hemorragias genera­
mesentéricas. lizadas.

En ocasiones se observan trombos en vasos de gran calibre.


RECUERDA
Diagnóstico
Trombosis en sitios inusuales: trombofilias hereditarias, HPN y NMPC.
Extensión de sangre periférica. Como consecuencia de la formación
de coágulos en la microcirculación, se produce una hemólisis microan­
Habría que sospechar un estado de trombofilia congénita en pacientes jó­ giopática (presencia de esquistocitos en sangre periférica).
venes con trombosis, y más si existen antecedentes familiares o recurrencia También se objetiva trombopenia.
trombótica (MIR 08-09, 1 1 3). Desde el punto de vista del laboratorio, se pueden encontrar las si­
guientes alteraciones:
El tratamiento del episodio agudo tromboembólico es similar al de la pobla­ Trombopenia.
ción general, manteniéndose anticoagulación indefinida en casos de trom­ Prolongación de los tiempos de hemorragia, protrombina, trombo­
bosis grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia como plastina parcial y trombina.
el déficit de ATIII o estado homocigoto de factor V Leiden. Descenso del fibrinógeno y de los factores de la coagulación.
Disminución de la antitrombina 111 (que se consume en un intento
de frenar el exceso de coagulación).
RECUERDA Incremento de PDF (productos de degradación de la fibrina) y
dímero D.
Algunos casos típicos de trombofilias: La coagulación intravascular diseminada suele ser un proceso agu­
Paciente que no responde a heparina: déficit de antitrombina ///.
do, aunque hay que recordar que, sobre todo en neoplasias, las ma­
Paciente con necrosis cutónea tras toma de anticoagulante oral:
déficit de proteína e o S. nifestaciones clínicas pueden ser crónicas.

Tratamiento
18.4. Síndromes de coagulación Puede administrarse HBPM para disminuir la coagulación sanguínea exacer­
bada en la forma de CID crónica y no en la aguda, por el riesgo de hemo­
intravascular diseminada rragia. Ya que se están consumiendo plaquetas y factores de coagulación,
se aconseja administración de plasma o plaquetas cuando se produce un
descenso llamativo o hay hemorragias.
Concepto
Una medida imprescindible es el tratamiento etiológico, que puede consul­
Consiste en trastornos en los que se produce una activación excesiva de tarse en la Figura 39, un algoritmo que esquematiza el diagnóstico diferen­
la coagulación sanguínea que ocasiona trombosis, consumo de plaque­ cial de los trastornos de coagulación.
tas y de factores de la coagulación, favoreciendo la aparición de hemo­
rragias.
../ MIR 12-13, 94
Etiología ../ MIR 1 1 -1 2, 101
../ MIR 09-1 O, 106
Infecciones, sobre todo, sepsis por gramnegativos. ../ MIR 08-09, 1 1 3
../ MIR 04-05, 120
Problemas obstétricos:
../ MIR 03-04, 66
Abruptio.
Retención de feto muerto.

1 8 · A l t e r a c i o n e s de la c o a g u l a c i ó n s a n g u í n e a
11
Hematología 1 18
HEMORRAGIA

i
1 .0 Historia clínica Defecto hemostasia primaria:
(antecedentes personales · Hemorragias piel y mucosas
y familiares, manipulacio es · Hemorragia en el momento del traumatismo o intervención quirúrgica
medicoquirúrgicas) · Fácil control con medidas locales
Exploración física
\

f Defecto hemostasia secundaria:


2.º Pruebas analíticas · Hematomas en tejidos blandos, hemartros, hematoma retroperitoneal
Hemorragia horas-días después de la agresión
I No hay respuesta al tratamiento local
t
Tiempo de hemorragia
(tiempo de lvy) o PFA 100

Prolongado tiempo de hemorragia


> 1 0 s o (PFA 100 > 1 5 5 s)
Número de plaquetas

Normal

Normal (150-400 x 1 03/mm3

Enfermedad
Disminuido (< 1 50.000/mml)
!
Tiempo de protrombina
INR
Trombopenia
de von Willebrand

Tipo 1: defecto cuantitativo ,l. Producción en médula ósea:


( ,l. F. vWy tF. VIII) aplasia, fibrosis, infiltración
Secuestro: esplenomegalia por Normal Alargado

Tipo 11: defecto cualitativo
HTP o tumoral (hepatopatía)
i Destrucción o consumo:
CID
Feos. heparina TIPA
/ �
TIPA
Sepsis nempo de cefalina nempo de cefalina
Prótesis valvulares
Autoinmunitaria

Alargado
i
Normal
Alargado
i
¿Administración de heparina?

SI NO
j
Cuantificación
de factor VIII
Valorar ingesta
de dicumarínicos

Otros efectos secundarios:


Necrosis cutánea (sobre
todo en pacientes con
Otros efectos
secundarios heparina:
Trombopenia inmunitaria
Cuantificar

Factores de coagulación
/�
Disminución grave Normal
déficit de proteínas C y S)
Malformaciones fetales
A dosis altas se prolonga

!
leve (1 5-20% casos) el TIPA
Osteoporosis t F.VIII-+-

j
Hemofilia A
Trombosis paradójica
Hipoaldosteronismo t F.1x - Hemofilia B
Puede prolongarse el Hepatopatía
tiempo de protrombina CID grave

Además:
,l. Todos los factores de la coagulación
t ATIII
!
Además:
,l. Factores K dependientes 11,
,l. Fibrinógeno y i PDF
VII, IX, X, proteínas C y S,
Antecedentes de:
y también de otros factores (V, XI)
Traumas obstétricos (desprendimiento prematuro de placenta,
Puede haber trombopenia
aborto diferido...)
Metástasis tumoral por esplenomegalia secundaria
Infección diseminada sobre todo por gramnegativos HTP
Leucemia promielocítica (M3 )
Síndrome de Kassabach Merrit

Figura 39. Diagnóstico diferencial de los trastornos de la coagulación

-- 11-
Manua l CTO de Medic ina y C irugía, 9.ª e dició n

" El déficit de antitrombina 111 es el trastorno más peligroso.


I d e a s c l a v e 16 " Se sospechará ante historia familiar, trombosis en sitios usuales e
" Como prototipo de alteración de la coagulación, hay que recordar inusuales, recurrencias.
la hemofilia A (déficit de factor VIII) y la B (déficit factor IX), ambas
de herencia recesiva ligada al X. " Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangiopáti­
ca, alargamiento de todos los tiempos, descenso de fibrinógeno y
" Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; ¡no puncionar!). todos los factores de la coagulación y aumento de PDF y dímero D.
Gravedad variable, pero constante dentro de la misma familia.
" Múltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio . . . ). Las neopla­
" Laboratorio: aumento TIPA con TP normal. Descenso concentra­ sias dan CID crónica. Tratamiento etiológico (el más importante) y
ción del factor. de soporte.

" Tratamiento con factores recombinantes. No dar AAS. Emergencias " Hay que recordar que, en la hepatopatía grave, la concentración de
complejo de protrombina, ácido ¡;-aminocaproico, tranexámico. factor VIII es normal (es de síntesis endotelial) a diferencia de la CID
(donde se consume).
" En las trombofilias, pensar en el factorV Leiden (resistencia a proteí­
na C activada) como trastorno más frecuente.

1) Síndrome de Marfan.
Casos eIínieos "
. / 2)
3)
Enfermedad de von Willebrand.
Enfermedad de Ehlers-Danlos.
Niño de 1 8 meses de edad, con calendario vacuna! completo hasta la 4) Hemofilia A.
fecha, que consulta en el Servicio de Urgencias por tumefacción de la 5) Enfermedad de Bernard-Soulier.
rodilla derecha tras jugar en el parque, sin traumatismo evidente. En la
anamnesis dirigida, la madre refiere que un tío de ella tenía problemas RC: 4; MIR 1 2-13, 94
similares. La exploración ecográfica es compatible con hemartros y en
la analítica que se realiza sólo destaca un alargamiento del APTI de 52"
(normal 25-35"). ¿Cuál es la hipótesis diagnóstica más probable?

1 8 · A l t e r a c i o n e s de l a c o a g u l a c i ó n s a n g u í n e a
11
-

Hematología

TERAPIA ANTICOAGULANTE

ORIENTACIÓN Muy importante el manejo práctico de la Sangrado activo.


MIR terapia anti-vitamina K y con heparinas. Hemorragia cerebral o subaracnoidea.
Cirugía ocular, cerebral o de médula espinal reciente.
Alergia al fármaco.
Trombocitopenia inducida por heparina con trombosis.
1 9. 1 . Heparina
Efectos secundarios de la heparina

Heparina no fraccionada y heparinas de bajo Hay que señalar los siguientes:


peso molecular El más frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localización
peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo. Ésta posee un cuadro
clínico característico con dolor lumbar, sudoración, signos de mala per­
La heparina no fraccionada (HNF) presenta un efecto anticoagulante en fusión periférica, disminución de la presión arterial, palidez, taquicardia
relación con la antitrombina 111. Se administra por vía intravenosa y tiene vida y anemia que se corrige con transfusiones.
media corta, por lo que se administra en bombas de infusión continua. Su Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 06-07, 1 1 6). Es un tras­
actividad se debe controlar mediante el TIPA (MIR 09-1 O, 1 1 2), que debe torno inmunitario producido por el desarrollo de anticuerpos lgG con­
mantenerse entre 1,5-2,5 veces el control. tra el complejo heparina- factor4 plaquetario que se presenta entre el
1-5% de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores con
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen características similares HBPM). La trombopenia suele ser moderada con una mediana de 50-60
a la HNF, pero con un menor riesgo hemorrágico al no presentar acción anti­ x 1 0 3/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de trombocitopenia
trombina, sino sólo anti-X activado. No pueden emplearse en la trombopenia grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son altos y se han ob­
inducida por heparina ya que presentan reactividad cruzada. También tienen servado complicaciones graves trombóticas venosas y arteriales. El mo­
menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. Se mento en el que se produce la trombopenia en relación con la heparina
administran por vía subcutánea, tienen una vida media más prolongada que las es de especial interés, pues el recuento plaquetario suele empezar a
HNF y no necesitan control de tiempo de coagulación (MIR 07-08, 1 1 6), aun­ caer a partir de los 5-1O días desde el inicio de la heparina. Se puede ob­
que su actividad puede ser controlada mediante la determinación de actividad servar una caída más rápida en el recuento de plaquetas en pacientes
anti- factor Xa en aquellos pacientes con el volumen de distribución alterado, que han estado expuestos recientemente a la heparina (en los 3 me­
en embarazadas y en pacientes que presentan eventos trombóticos a pesar del ses anteriores) debido a la presencia de Ac anti-heparina/FP4 o incluso
tratamiento con HBPM. Se pueden utilizar en embarazadas. caída de los recuentos días o semanas después de haber finalizado el
tratamiento con heparina (MIR 1 1 -12, 100). La TIH se caracteriza por
un aumento de complicaciones tromboembólicas (sobre todo veno­
RECUERDA sas). Aparecen entre el 20-50% de los casos. La unión del inmunocom­
plejo lgG-heparina-factor4 al receptor de trombina plaquetario activa
La HBPM no necesita control, excepto en pesos extremos y en insu­
las plaquetas, que liberan factor tisular y activan la coagulación. Se trata
ficiencia renal avanzada. La prueba a realizar en estos casos es la
inhibición del factorXa (anti-Xa). retirando la heparina (o productos que la contengan), y administrando
danaparoide, un análogo de heparina o inhibidores de trombina (arga­
trobán o fondaparinux).
Contra i n d i c a c i o n e s a b s o l utas Osteoporosis.
p a ra e l tratamiento c o n h e parina Hipersensibilidad.
Necrosis cutánea.
Alopecia.
Son las siguientes: Hipoaldosteronismo por disminución de síntesis suprarrenal de aldos­
Hipertensión arterial maligna. terona.
Man ua l CTO de Medici na y Cirugía , 9.ª edición

El antídoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razón razón, la recuperación de la función coagulante se demora unos días tras la
de 1 mg por cada 100 unidades de heparina recibidas en la última hora. suspensión del tratamiento a diferencia de la heparina intravenosa, que lo
hace en horas.
Fondaparinux
El control de la medicación anticoagulante se realiza por el tiempo de pro­
Es un análogo sintético de una única secuencia de pentasacáridos que"imita" trombina. El INR es una medida de normalización del tiempo de protrombi­
interacción heparina-antitrombina. Una vez que el complejo pentasacárido­ na internacional, y debe mantenerse entre 2-3 (MIR 1 1 -12, 199).
antitrombina se une al factor Xa, el pentasacárido se disocia del complejo
antitrombina- X a y puede ser reutilizado. Se administra por vía subcutánea El INR debe ser mayor en caso de válvulas protésicas mecánicas y embolias
(MIR 09-1 o, 1 1 2) y puede ser usado en caso de TIH como alternativa. No de repetición en el seno de tratamiento anticoagulante oral previo (2,5-3,5).
tiene antídoto, por lo que si existe sangrado en el contexto de tratamiento
con fondaparinux, hay que emplear concentrados de factor VII recombinan­ Efectos s e c u n d a rios d e l o s a nti-vit a m i n a K
te. El factor VII activa la coagulación mediante activación plaquetaria y de
factores tisulares. El más frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
Necrosis cutánea. Tiene lugar entre el tercer y octavo día de trata­
miento, como consecuencia de una trombosis extensa de vénulas y
19.2. Anticoagulantes orales capilares en el tejido celular subcutáneo. Es más frecuente en perso­
nas con deficiencia de proteína C y S, pero también aparece sin estos
defectos.
Anti-vitamina K (Tabla 34) Malformaciones fetales. óseas, microcefalia, ceguera, retraso mental
(denominada embriopatía por warfarina).
Inhiben el efecto de la vitamina K (MIR 1 3-14, 46) y, por tanto, la síntesis
hepática de los factores 11, VII, IX y X, dando lugar a moléculas sin efecto coa­ El antídoto es la administración de vitamina K y plasma cuando existen efec­
gulante denominadas PIVKA, que presentan falta de carboxilación del ácido tos secundarios graves como la hemorragia. Puesto que los fármacos an­
glutámico. Los anticoagulantes también alteran la síntesis de proteínas anti­ teriores tardan tiempo en revertir el efecto de los anti-vitamina K (12-24 h),
coagulantes C y S, que también dependen de la vitamina K. en situaciones de extrema urgencia se administra complejo protrombínico
(revierte el efecto en minutos).
Debe tenerse en cuenta que, dado su mecanismo de acción, el tiempo ne­
cesario para una anticoagulación eficaz es de varios días y que, por la misma Nuevos anticoagulantes orales
Potencian S/ACC Inhiben S/ACC Fármacos recomendados Apixabán. lnhibidor directo del factor Xa.
Cimetidina Espironolactona Almagato Rivaroxabán. lnhibidor directo del factor Xa.
Omeprazol Tiazidas Ranitidina Dabigatrán exilato. Profármaco del dabiga­
Amiodarona Colestiramina Famotidina trán, inhibidor de la trombina (libre y unida al
Quinidina Barbitúricos Pantoprazol coágulo).
Mayoría diuréticos Carbamacepina Verapamilo
Dipiridamol Haloperidol Diltiazem No requieren valoración de laboratorio para con­
Ticlopidina Fenitoína Nitroglicerina trol y carecen de antídoto, y ante sangrado se
Fibratos Primidona Fu rose mida aconseja administrar complejo protrombínico o
Estatinas Rifampicina Digoxina factor VII recombinante. Están indicados en profi­
Antiserotonínicos Captopril laxis tromboembólica en artroplastia de cadera o
IMAO
Anticonceptivos orales Propranolol rodilla y fibrilación auricular no valvular.
Esteroides
Tiroxina Antidepresivos tricíclicos Atenolol
Antidiabéticos orales Antihistamínicos Losartán
Cefalosporinas Vitamina K Diazepam
19.3. Tratamiento
Aminoglucósidos Xantinas lmipramina antiagregante
Eritromicina Levodopa
lsoniacida Amoxicilina plaquetario
Fluconazol Cloxacilina
Ampicilina Miconazol
AAS. Inhibe de manera irreversible la ci­
Sulfamidas Paracetamol clooxigenasa plaquetaria, acción que persiste
Tetraciclinas Codeína durante toda la vida de la plaqueta (1O días).
Cloranfenicol Diclofenaco De esta forma se produce una disminución
Quinolonas lbuprofeno de la síntesis de tromboxano A2, que es un
Metronidazol Difenhidramida agregante plaquetario.
Salicilatos Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, con lo
AINE (la mayoría) que se produce una disminución de la con­
Alcohol versión del AMP cíclico plaquetario en ADP
Tabla 34. Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K (que es un agregante plaquetario).

1 9 · Te r a p i a a n ti c o a g u l a n t e
11
Hematología 1 19
Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregación plaquetaria depen­ ../ MIR 1 3-14, 46
diente de ADP. ./ MIR 1 1 -1 2, 1 00, 199
lnhibidores de la GP llb/llla. Abciximab, tirofibán, eptifibatida: su uso ../ MIR 09-1 O, 1 1 2
clínico se circunscribe sobre todo al contexto de los síndromes corona­ ./ MIR 07-08, 1 1 6
rios agudos o intolerancia a AAS. ../ MIR 06-07, 1 1 6

" Los anti-vitamina K inhiben el efecto de la vitamina K a nivel hepático


I d e a s c l ave � (factores K dependientes: 11, VII, IX, X, proteína C y S). ControlTP/INR (2-3).

" Heparina no fraccionada -intravenosas-: acción a través de AT- " Demora en alcanzar efecto y desaparición del mismo tras suspen­
111. Control: TTPA (entre 1 ,5-2,5). Vida media: aproximadamente sión (72-96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se administra hepa­
6 horas. rina y luego ACO.

" Efecto secundario más frecuente hemorragia (peculiar: retroperito­ " Múltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductor de
neal), trombopenia que a veces implica trombosis (cuyo tratamiento su metabolismo, ..J..concentración.
es análogos de heparina, inhibidores de trombina: fondaparinux, a r ­
gatrobán). " Efecto secundario más frecuente: hemorragia, necrosis cutánea,
malformaciones fetales.
" Antídoto: sulfato de protamina.
" Antídoto: vitamina K y plasma.
" Heparina fraccionada o de bajo peso molecular -subcutánea-: sólo
anti-factor Xa. Menor hemorragia y efectos secundarios. No precisa " AAS: inhibe la COX plaquetaria irreversible durante el tiempo de
controles generalmente. vida plaquetario (1 O días).

Un paciente, en el tercer día de su ingreso por una trombosis venosa


C a s o s c l í n i c o s .:- · > profunda, estando anticoagulado con heparina, presenta dolor lum­
bar y sudoración profusa. En la exploración presenta signos de mala
Un paciente con prótesis valvular cardíaca metálica, que recibe habi­ perfusión periférica, palidez, TA 90/60 (previa 1 40/80), 1 20 lpm, aus­
tualmente tratamiento anticoagulante oral, necesita ser sometido a cultación cardíaca y pulmonar normal, abdomen blando, sin ningún
cirugía programada por un problema abdominal. Ante el riesgo de san­ signo de irritación peritoneal y tacto rectal con heces de color normal.
grado durante la intervención, es necesario: Aspirado de sonda nasogástrica de características normales. Hto 29%
(previo 45%), Hb 10,5 g/dl (previa 1 5 g), tiempo de cefalina 3 veces
1 ) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde 1 día antes de la superior al valor basal. Tras ser transfundido, el paciente recupera las
operación. cifras deTA y mejora su cuadro de hipoperfusión. ¿Qué exploración se
2) Suspender el anticoagulante oral 6 horas antes de la operación. realizaría para establecer la causa del deterioro del paciente?
3) Poner transfusión de plasma fresco inmediatamente antes de
operar. 1) Gammagrafía pulmonar.
4) Realizar la intervención quirúrgica con sumo cuidado, exclusiva­ 2) Endoscopia digestiva alta.
mente. 3) Radiografía simple de abdomen en bipedestación.
5) Realizar la intervención previa sustitución del anticoagulante. 4) TC abdominal.
5) Laparotomía exploradora.
RC: 5
RC:4
Hematologí a

TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMOPOYÉTICOS (TP H )

Tumores sólidos de la edad pediátrica y adolescencia como tumo­


O RI E NTACIÓN Tema del que interesa entender
res germinales, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing y
MIR los aspectos básicos y conocer
las principales complicaciones. tumor de Wilms. En estos casos se realiza TPH autólogo.

20.3. Selección de donantes


20.1 . Tipos de trasplantes
Personas histocompatibles con el paciente según el sistema HLA; no es ne­
Singénico. El donante y el receptor son genéticamente idénticos (ge­ cesaria la compatibilidad eritrocitaria.
melos idénticos).
Alogénico. El donante y el receptor son genéticamente diferentes, aun­ Dentro de una familia, pueden existir 4 haplotipos (conjunto de genes del
que HLA compatibles (donantes familiares o no emparentados). cromosoma 6 que codifican antígenos del sistema HLA), 2 procedentes del
Autólogo. Del propio paciente. padre y 2 de la madre, por lo que. para un paciente dado, cada hermano
tiene 1 posibilidad entre 4 de ser HLA idéntico.

20.2. Selección de pacientes La tipificación se realiza a nivel molecular para 6 Ag en cada haplotipo,
los 3 de clase 1 (A, B y C) y los más polimórficos de la clase 11 (DR. DQ y
DP). de forma que para que un donante sea idéntico, debe compartir
En general, no se realizan alotrasplantes por encima de los 60 años, por pre­ los 12 alelos.
sentar mayor incidencia de complicaciones. La edad se puede ampliar hasta
75 años, en casos seleccionados de trasplante autólogo de progenitores he­ Se pueden aceptar donantes no idénticos si las diferencias se limitan a 1 o
mopoyéticos de sangre periférica con acondicionamiento no mieloablativo 2 loci, aunque estas diferencias aumentan el riesgo de enfermedad injerto
en pacientes sin comorbilidades importantes y enfermedades de alto riesgo. contra huésped.

Tipos de enfermedades
20.4. Preparación del paciente
Genéticas:
Inmunodeficiencias congénitas, granulomatosis crónica, síndrome
de Chediak-Higashi. Excepto en algunos casos de inmunodeficiencia congénita grave, es pre­
Enfermedades del hematíe: talasemia majar, drepanocitosis. ciso realizar un tratamiento de acondicionamiento inmunosupresor para
Insuficiencias medulares congénitas: anemia aplásica congénita o evitar el rechazo del alotrasplante por parte del sistema inmunitario del
anemia de Fanconi, síndrome de Blackfan-Diamond o eritroblastope­ receptor.
nia congénita, síndrome de Kostmann o agranulocitosis congénita.
Enfermedades metabólicas de depósito. Estos regímenes de acondicionamiento pueden ser:
Mieloablativos. Eliminan las células hemopoyéticas del paciente y crean
El trasplante en estos casos debe ser alogénico. un espacio medular para los nuevos PH. Son más intensos y tóxicos.
Anemia aplásica adquirida. Debe hacerse alotrasplante. No mieloablativos o de intensidad reducida. Se administran in­
Enfermedades malignas. Leucemias mieloides y linfoides, linfomas no munosupresores potentes y se produce una sustitución progresiva
hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, síndromes de las células del receptor por las del donante. Se utilizan por su me­
mielodisplásicos y algunos síndromes mieloproliferativos como mielofi­ nor toxicidad en pacientes por encima de los 50 años o con comor­
brosis. El trasplante puede ser alogénico o autólogo. bilidades.
Hematología J 2O
En los tratamientos de acondicionamiento mieloablativos se utilizan fárma­ Fallo o rechazo del injerto
cos como el busulfán, la ciclofosfamida y el melfalán en mielomas, y la irra­
diación corporal total. Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares con­
génitas, probablemente por alteraciones del microambiente medular.
Los regímenes no mieloablativos se basan entre otros fármacos en el uso de
fludarabina. Otras posibles causas son defectos o escasez de células pluripotenciales in­
fundidas, infiltración medular por la enfermedad de base . . .
Tras el acondicionamiento inmunosupresor, se realiza la infusión intravenosa
de los progenitores hemopoyéticos del donante, necesitándose entre 2-4 Infecciones (Tabla 35)
semanas para que éstos comiencen a funcionar adecuadamente; este tiem­
po puede reducirse con el uso de factores de crecimiento granulocitario. Véase la Sección de Enfermedades infecciosas.

Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguíneas que el recep­ Hay que recordar que, en términos generales, en el autotrasplante la recons­
tor recibe para evitar el riesgo de enfermedad injerto contra huésped pos­ titución inmunitaria es muy rápida por la no necesidad de inmunosupreso­
transfusional por prendimiento de los linfocitos incluidos en la transfusión res, y su principal factor de riesgo infeccioso es el periodo de neutropenia
en el paciente inmunodeprimido. Se debe irradiar la sangre y concentrados precoz hasta el prendimiento.
plaquetarios desde antes del TPH (normalmente el último mes) y posterior­
mente durante un periodo prolongado. En trasplante autólogo puede ser En el trasplante alogénico, por el contrario, es necesario mantener un tra­
de 6 meses a 1 año. En trasplante alogénico se debe mantener mientras exis­ tamiento inmunosupresor y la reconstitución inmunitaria es mucho más
ta tratamiento inmunosupresor; después no hay consenso y en ocasiones se lenta, por lo que los pacientes están sometidos además a un alto riesgo in­
mantiene indefinidamente. feccioso derivado de una inmunosupresión celular grave prolongada. Otras
circunstancias como la incidencia de enfermedad injerto contra huésped
Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra superior a producen aumento del riesgo fundamentalmente de infecciones fúngicas.
20.000/mm3 y de hematíes para mantener el hematocrito por encima del 25%.
Las transfusiones de granulocitos están en desuso actualmente por su elevada En general se realiza quimioprofilaxis:
complicación. Se podrían utilizar potencialmente sólo en casos de infecciones Antibacteriana con antibióticos absorbibles, fundamentalmente qui­
refractarias a tratamiento antibiótico en pacientes neutropénicos graves. nolonas, durante todo el periodo de neutropenia.
Antifúngica. Frente a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con
azoles, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol. Se debe reali­
20.5. Complicaciones (Figura 40) zar durante todo el periodo de neutropenia y al menos 2 meses postras­
plante en alo-TPH. Se debe prolongar en el tiempo en aquellos casos
de alo-TPH con alto riesgo de enfermedad injerto contra huésped y en
todos mientras esta complicación esté activa, ya que aumenta grave­
Síndrome de hemorragia EICH crónica mente el riego de infección fúngica por Aspergil/us y otros filamentosos.
alveolar difusa (tóxica) · Ojo seco
Antiviral con aciclovir. Frente a reactivaciones de virus herpes. Al me­
nos 1 mes postrasplante.
· Insuficiencia hepática
· Exantema/cambios
esclerodermiformes Con cotrimoxazol o pentamidina. Frente a Pneumocystis. Se realiza de
forma muy prolongada en alo-TPH, y nunca se debe suspender mien­
· Afectación pulmonar

tras exista tratamiento inmunosupresor o EICH activa.


Neumonía
porCMV
Otros datos a tener en cuenta es que la reactivación CMV se sigue de mane­
ra estrecha realizando determinaciones de antigenemia para tratar las posi­
tividades de forma precoz con ganciclovir o foscarnet. Hay que recordar que
el VEB produce síndromes linfoproliferativos postrasplante.

Enfermedad venooclusiva hepática


Recidiva tumoral También llamada síndrome de obstrucción sinusoidal hepático. Se produce
Rechazo trasplante
por toxicidad hepática debida a la quimioterapia (sobre todo, la ciclofosfa­
mida y el busulfán) y a la irradiación empleadas en el acondicionamiento
pretrasplante. Se caracteriza por la aparición de ictericia e hiperbilirrubine­
mia > 2 mg/dl, aumento de peso, hepatomegalia dolorosa y ascitis. Es una
complicación con frecuencia grave y se trata con defibrotida.

Enfermedad injerto
contra huésped (EICH) aguda
EICH aguda
Alteración
de función hepática
· Diarrea
· Exantema
Se produce por acción de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor
Figura 40. Complicaciones del trasplante de médula ósea en el trasplante alogénico (MIR 08-09, 1 1 5; MIR 06-07, 1 1 8). Se manifiesta

11
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Periodo postrasplante Recurrencia de la leucemia


Gérmenes más frecuentes
Causas inmunodeficiencia

Infecciones Periodo precoz. Relacionado Grampositivos S. aureus, estreptococo Es más frecuente en pacientes que no sufren
bacterianas con neutropenia grave, coagulasa negativo manifestaciones de enfermedad injerto contra
alteración de las barreras S. viridans huésped, lo que habla a favor de un efecto an­
por mucositis y catéteres tileucémico del injerto en trasplante alogénico
Enterococo
(MIR 04-05, 1 1 1 ).
Gramnegativos E. coli
P aeruginosa
Klebsiella
20.6. Fuentes
Periodo tardío. Primeros 2 años Encapsulados Neumococo
Hipoesplenia, déficit humoral H. influenzae
de progenitores
leve
hemopoyéticos
Infecciones Periodo precoz. Riesgo Levaduras Condida
fúngicas relacionado con neutropenia
prolongada y uso
Hongos Aspergí/tus (el más Médula ósea
de antibióticos
filamentosos frecuente)
Periodo tardío. Riesgo Otros: Fusarium, La extracción de médula ósea del donante se rea­
por inmunosupresión celular Scedosporium, Mucor
y humoral, enfermedad injerto liza, bajo anestesia general, mediante múltiples
contra huésped aspirados de médula de cresta ilíaca, hasta una
cantidad de 0,5-1 litro.
Infecciones lnmunosupresión celular grave Virus herpes CMV, HS, WZ, VHH-6
virales VEB (implicado
en síndromes
Sangre periférica
linfoproliferativos
postrasplante) Tiene una mayor velocidad de prendimiento del
injerto y mayor frecuencia de EICH crónica. Con la
Virus respiratorios Virus respiratorio sincitial,
utilización de QT y/o factores de crecimiento se
Influenza y Parainfluenza
consiguen movilizar precursores hemopoyéticos
Otros Relacionados Pneumocystis jiroveci, (células CD34) de la médula ósea a la sangre peri­
con inmunosupresión tuberculosis, toxoplasmosis,
férica, que pueden criopreservarse durante años
celular + humoral Nocardia, Listerio, Legionello
tras su extracción. Es la modalidad más frecuen­
Tabla 35. Gérmenes más frecuentemente implicados según el periodo postrasplante temente realizada de trasplante de progenitores
hemopoyéticos.
inicialmente por afección cutánea (rash) y luego intestinal (diarrea) y hepá­
tica (MIR 05-06, 1 1 1 ). Cordón umbilical
Los medicamentos utilizados frente a esta complicación deben ser inmuno­ Su principal aplicación es para pacientes que precisan trasplante alogénico
supresores y entre ellos destacan: y no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de enfermedad
Profilaxis de EICH. Los más utilizados son metotrexato y ciclosporina. injerto contra huésped.
Otras opciones son gammaglobulina antitimocítica y tacrolimus.
Tratamiento de la EICH aguda. El tratamiento se basa fundamental­
mente en el uso de esteroides. Otras opciones en refractariedad son el 20.7. Uso clínico de factores
micofenolato, la gammaglobulina antitimocítica y tratamientos en in­
vestigación como los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la fotoféresis
de crecimiento hemopoyéticos
extracorpórea y las células mesenquimales.

Esta complicación se observa aproximadamente en la mitad de los casos. G-CSF (factores de crecimiento
La depleción de linfocitos T del injerto disminuye la frecuencia y gravedad
granulocitario)
de la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de recaída (por la falta del
efecto injerto contra leucemia) y de fallo de injerto y produce un em­ Movilización de células madre de médula ósea a sangre periférica para
peoramiento de la reconstitución inmunitaria postrasplante (MIR 06-07, uso en trasplante de progenitores hematopoyéticos.
1 1 8). Neutropenia post-QT y otras (neutropenia cíclica, síndrome de Kost­
mann, SMD).
Enfermedad injerto contra huésped crónica SIDA.

Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esófa­ Eritropoyetina
go, intestino. hígado y pulmón, con alteraciones histológicas similares a las
conjuntivopatías. En su tratamiento se utilizan en primera línea esteroides y Anemia de la insuficiencia renal.
ciclosporina. Otras opciones son micofenolato, sirolimus, talidomida, tacro­ Anemia del cáncer.
limus. Anemia por QT.

2 0 · Tra s p l a n t e d e p r o g e n i t o r e s h e m o 11 o y é t i c o s ! T P H )
Hematología 1 2O
SMD. Experimentalmente en síndromes mielodisplásicos, recuperación de trom­
Para disminuir necesidad transfusional (cirugía, pacientes en UCI, enfer­ bopenias post - QT o en TPH.
medades crónicas. . . ).

Factores trombopoyéticos P R E G UNTAS ../ MIR 08-09, 1 1 5

Actualmente iniciándose su uso en la práctica clínica. Sólo aprobados en


MIR ../ MIR 06-07, 1 1 8
../ MIR 05-06, 1 1 1
purpura trombocitopénica idiopática. ../ MIR 04-05, 1 1 1

" La principal complicación de TPH alogénico es la enfermedad injer­


I d e a s c l ave Ji!S to contra huésped (afectación de piel, mucosas, intestino, hígado y
pulmón).
" Se realiza trasplante alogénico en aplasia y enfermedades genéti­
cas hereditarias (talasemia majar, drepanocitosis grave . . . ). " Existen otras fuentes de precursores hematopoyéticos al margen
de la médula ósea, como células de cordón umbilical y aisladas de
" Preferiblemente alogénico en leucemias por efecto injerto contra sangre periférica.
leucemia.
" Hay que recordar el uso clínico de factores de crecimiento hemo­
" Preferiblemente autólogo en linfomas y mieloma por menores poyético: G-CSF (uso en neutropenias), EPO (anemia secundaria a
complicaciones. insuficiencia renal, quimioterapia, cáncer. . . ).

easos e I í n i e o s :" 1
¿Cuál es el diagnóstico más probable?

1) Enfermedad injerto contra huésped aguda.


Niño de 8 años, diagnosticado de leucemia mieloblástica aguda, so­ 2) Enfermedad venooclusiva hepática.
metido a trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica, tras 3) Enfermedad por citomegalovirus.
acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal total. 4) Enfermedad por virus herpes.
El día +26 postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuen­ 5) Enfermedad injerto contra huésped crónica.
tes acompañadas de dolor abdominal, presenta un eritema en pal­
mas, antebrazos y tórax, y en la analítica se detecta un aumento de RC: 1
transaminasas discreto, con elevación importante de la bilirrubina.

-11-
Hematología

, ,
TRAN S FU S I O N SAN G U I N EA

Tema secundario. Lo más útil es entender Suelen ser lgG, no activan complemento y producen, por tanto, hemólisis
que la transfusión de hematíes se basa, extravascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden producir enfermedad
sobre todo, en la clínica del paciente hemolítica neonatal.
y que la complicación postransfusional
aguda grave hemolítica es por
incompatibilidad ABO.
2 1 .2. Transfusiones sanguíneas

2 1 . 1 . Grupos sanguíneos S e deben transfundir hematíes del mismo grupo ABO del receptor y, si esto
no es posible, hematíes contra los que el plasma del receptor no tenga Ac.
Para asegurar la compatibilidad, se realizan pruebas cruzadas pretransfusio­
Aunque se conocen más de 400 Ag eritrocitarios, los más importantes co­ nales, que mezclan in vitro hematíes del donante con suero del receptor. Las
rresponden a los sistemas ABO y Rh. personas de grupo O, al carecer de Ag A y B, son donantes "universales·: y los
de grupo AB, receptores "universales''.
Sistema ABO
Sangre completa
Los Ag del sistema ABO se encuentran no sólo en la membrana de los
hematíes, sino también de leucocitos y plaquetas, aunque en menor can­ Una unidad contiene 450 mi de sangre. Poco usada en la actualidad, puede
tidad, y en células epiteliales y endoteliales. Los genes A, B y O se encuen­ estar indicada en exanguinotransfusiones y en la anemia hemorrágica agu­
tran en el cromosoma 9. Los dos primeros producen enzimas que añaden da grave, aunque habitualmente en este contexto se utilizan concentrados
azúcares a una sustancia presente en la membrana de todos los hematíes de hematíes y expansores de volemia.
(sustancia H), que así se transforma en el Ag A o B. El gen O no ocasiona
ninguna enzima, por lo que en personas de grupo O permanece el Ag H Concentrados de hematíes
como tal en la membrana.
Dado que la adaptación de los pacientes a la anemia varía en función de la
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en los edad, la rapidez de la aparición de la anemia y la coexistencia de otras pato­
hematíes y, por tanto, tienen Ac naturales anti-A, anti-B y anti-H, que reac­ logías, es preferible valorar la transfusión en función de la clínica más que del
cionan contra los hematíes de personas tanto de grupo A, B como O, todas valor de la hemoglobina.
aquéllas que no tengan también fenotipo Bombay.
En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera nece­
En España, las frecuencias aproximadas de los grupos sanguíneos son: A y O sario transfundir es 7 g/dl, o siempre que haya clínica anémica grave como
alrededor del 40% cada uno de ellos, B (::: 9%) y AB (::: 3%). insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, disminución del nivel de
consciencia . . .
Sistema Rh
Algunos pacientes especiales, como aquéllos con cardiopatía de base o in­
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito más de 40 Ag aso­ suficiencia respiratoria crónica pueden precisar transfusión para mantener la
ciados al sistema, el más importante es el D, que es positivo en el 85% de hemoglobina en 1O g/dl.
las personas (Rh +), y negativo en el 15% (Rh -). Los genes del sistema se
encuentran en el cromosoma 1. Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no son Situaciones especiales en las que la transfusión no está indicada salvo que
naturales, sino que se forman tras estímulo antigénico, como un embarazo aparezcan niveles extremos de hemoglobina o clínica anémica muy grave
o transfusión). son la anemia megaloblástica y la anemia hemolítica.
Hematología J 21
Cada concentrado de hematíes incrementa la hemoglobina en 1 g/dl y el Complicaciones agudas
hematocrito en un 3%.
Reacción hemolítica aguda
Leucocitos
La más grave es la incompatibilidad ABO (MIR 06-07, 107). Cursa con fiebre,
Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neutropéni­ escalofríos, lumbalgia, hemólisis intravascular con hemoglobinuria, hipoten­
cos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicrobianos. sión, fracaso renal agudo y CID (MIR 07-08, 1 1 8).

La infusión de linfocitos del donante (ILD) se emplea en pacientes leucémi­ Se trata con hidratación, aumento de volemia, alcalinización urinaria para
cos con recaída tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos evitar la precipitación de la hemoglobina en los tú bulos renales y, en su caso,
por su efecto injerto contra leucemia. También se han empleado linfocitos medicamentos presores y manejo de la CID.
NK sensibilizados para neoplasias sólidas como el melanoma y el carcinoma
renal como inmunoterapia. Reacción febril no hemolítica

Plaquetas Cursa con fiebre y escalofríos, y es la complicación transfusional más fre­


cuente. Es motivada por sensibilización del paciente a antígenos leucocita­
Se utilizan con finalidad terapéutica en hemorragias graves por trombocito­ rios o plaquetarios o existencia de citocinas en la muestra transfundida.
penias o trombocitopatías, y con intención profiláctica en trombocitopenias
centrales graves (por debajo de 1O x 109 plaquetas/1). En general no está indi­ Reacción a l érgica
cada la transfusión profiláctica de plaquetas en trombocitopenias periféricas
de origen inmunitario (PTI y PTI). La dosis habitual es de 1 U por cada 1O kg En forma de prurito, urticaria, broncospasmo o incluso reacción anafiláctica.
peso del receptor. Se produce por alergia a proteínas del plasma. Ocurre fundamentalmente
en pacientes con deficiencia de lgA y Ac-anti-lgA.
Plasma
Lesión p u l monar
Fundamentalmente se utiliza para tratamiento o profilaxis de hemorragias
en situaciones como la CID, exceso de anticoagulación oral o hepatopatías Es la causa más frecuente de mortalidad secundaria a transfusión y es motivada
graves, y como reposición en recambios plasmáticos en la PTI. por Ac, generalmente del donante, antigranulocitarios que ocasionan acúmulo
leucocitario con degranulación y liberación de citocinas en la circulación pul­
Concentrados de factores de coagulación monar que produce aumento de permeabilidad vascular y edema pulmonar.

Procedentes del plasma o recombinantes, los hay de fibrinógeno, factor I nfecciones agudas por bacteriemia
VII, VIII, IX, XI, antitrombina, proteína C. plasminógeno. Para el tratamiento por sobrecrecimiento bacteriano
de las hemofilias se emplean sobre todo concentrados de factor VIII o IX e n las u n i d ades sanguíneas
recombinante y, si hay inhibidor plasmático de ellos, factor VII recombi­
nante.
Para este tipo de complicaciones agudas, es necesario remitirse a l a Sección
lnmunoglobulinas inespecíficas de Enfermedades infecciosas.

Como acción sustitutiva en inmunodeficiencias humorales congénitas o ad­ Complicaciones retardadas


quiridas.
Reacción hemolítica retardada
Como acción inmunomoduladora en enfermedades autoinmunitarias
como la púrpura trombopénica inmunitaria. El mecanismo de acción no Por incompatibilidad Rh o de otros antígenos eritrocitarios menores como el
es completamente conocido, pero incluye efectos como el bloqueo de Kell en pacientes inmunizados que desarrollan respuesta inmunitaria secun­
receptores Fe de los macrófagos, la disminución de síntesis de anticuer­ daria tras la transfusión. La hemólisis suele extravascular y leve.
pos, incremento de linfocitos T supresores y acción de Ac anti-idiotipo.
Enfermedad injert o contra huésped
postransfusional (MIR 09-10, 1 01)
21 .3. Complicaciones transfusionales
Por transfusión en las unidades de linfocitos T del donante que pueden pren­
La causa más frecuente de complicaciones es el error transfusional. Siempre der en pacientes inmunodeprimidos. No tiene tratamiento eficaz y, para su
que haya una reacción transfusional, debe detenerse la transfusión de forma prevención, se realiza irradiación gamma de las unidades transfundidas.
inmediata, mantener la vía para expandir la volemia y revisar si hay errores
en la sangre administrada. Está indicada la irradiación de los componentes sanguíneos celulares en los
pacientes con inmunosupresión celularT extrema:
Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para realizar la prue­ Trasplante autólogo y alogénico de progenitores hemopoyéticos.
ba de Coombs y recomprobación de grupo sanguíneo de paciente y Neonatos pretérmino o con bajo peso. Exanguinotransfusiones y trans­
muestra. fusiones intraútero.
M a nua l CTO de Med icina y Cirug ía, 9 .ª edic ión

Pacientes sometidos a tratamientos con alto efecto inmunosupresor T H emosiderosis


como fludarabina (tratamiento LLC), gammaglobulina antitimocítica,
etc. Esta última indicación es más discutida. Por acúmulo de hierro en pacientes con transfusiones múltiples de forma
Pacientes con linfoma de Hodgkin. crónica. Se trata con quelantes del hierro como desferroxiamina (subcutá­
nea) o deferasirox (oral).
Enfermedades infecciosas

Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, protozoos (paludismo, babesiosis, en­ P R E G U N TA S ./ MIR 09-1 0, 1 07
fermedad de (hagas y sífilis se pueden transmitir por vía transfusional), virus
(hepatitis B y C. retrovirus como VIH, parvovirus, CMV, VEB) y priones.
MIR ./ MIR 07-08, 1 1 8
./ MIR 06-07, 107

tenga anticuerpos contra los hematíes transfundidos (los del gru­


I deas clave � po ABO son naturales, los de Rh precisan contacto previo con el
antígeno).
" Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente (hematíes,
plaquetas, plasma o sus componentes), casi nunca sangre completa. " La reacción hemolítica aguda postransfusional grave es motivada
por incompatibilidad ABO.
" La necesidad transfusional depende, en las anemias, más de la si­
tuación clínica que del valor de hemoglobina del hemograma. " La fiebre es la complicación postransfusional más frecuente.

" En transfusiones de hematíes, hay que utilizar hematíes del mis­ " La lesión pulmonar es la causa más frecuente de mortalidad secun­
mo grupo sanguíneo del receptor, o al menos, que el receptor no daria a transfusión.

1 ) Actitud expectante, ya que sólo se debe transfundir la anemia sin-


C a s o s c l í n i c o s ,-· ,, tomática.
2) Transfundir hematíes.
Una mujer de 68 años, sin aparentes factores de riesgo cardiovascular, 3) Transfundir sangre total.
ingresa en la Unidad Coronaria del Hospital por un cuadro agudo de 4) Instaurar tratamiento con eritropoyetina.
cardiopatía isquémica. En la analítica realizada a su llegada, se objetiva 5) Administrar hierro intravenoso.
una anemia (Hb 8 g/dl) previamente no conocida. En este caso, la acti­
tud más adecuada con respecto a la anemia es: RC: 2

21 · Tra n s f u s i ó n s a n g u í n e a 1
Hematología I Bibliografía

Bibliografía
Hematología
l'.:J Alvarez-Larrán A, Cervantes F, Besses C. Tratamiento de la trombocite- r, Kelton JG, Arnold DM, Bates SM. Nonheparin anticoagulants for hepa­
mia esencial. Med C/in 201 3; 1 4 1 : 260-264. rin-induced thrombocytopenia. NEJM 2013; 368: 737-744.
r, Armitage JO. Current concepts: Early-stage Hodgkin 's lymphoma. NEJM r, Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. NEJM 2010; 362: 141 7-1429.
2010; 363: 653-662.
r, Maloney DJ. Anti-CD20 antibody therapy for 8-cell lymphomas. NEJM
r, Carreras E, Rovira M, Martínez C. Manual de trasplante hemopoyético, 4.ª 201 2; 366: 2008-201 6.
ed. Anta res, 201 O.
LII Online Features and Print (Hoffman, Hematology: Basic Principies and
r, Cortés JE, Kim DW, Pinilla-lbarz J, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Phi­ Practice). Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia. 2008.
ladelphia chromosome-positive leukemias. NEJM 201 3; 369: 1 783-1 796.
LII Palumbo A, Anderson K. Medical progress: Multiple myeloma. NEJM
Lil De la Rubia J, Contreras E, Del Río-Garma J. Púrpura trombótica trombo­ 201 1 ; 364: 1046-1 060.
citopénica. Med Clin 201 1 ; 1 36: 534-540.
LII Páramo JA. Coagulación intravascular diseminada. Med Clin 2006; 127:
r, De Paz R, Canales M, Hernández F. Anemia ferropénica. Med Clin 2006; 785-789.
1 27: 100-103.
LII Provan D, Stasi R, Newland AC et al. lnternational consensus report on
LJI Dearden C. Disease-Specific Complications of Chronic Lymphocytic the investigation and management of primary immune thrombocyto­
Leukemia. Hematology, 2008. penia. Blood 201 O; 1 1 5: 168-186.
r, Goldman JM. lnitial treatment for patients with CML. Hematology, 2009. r, Roldán Schilling V, Vicente García V. Características farmacodinámicas y
farmacocinéticas. Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes
r, Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. lnternational scoring system for orales. Med Clin 201 2 (Supl 2): 10-12.
evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1 997; 89:
2079-2088. LII San-Miguel JF, Mateos MV. How to treat a newly diagnosed young pa­
tient with multiple myeloma. Hematology, 2009.
Lil Grupo CTO. Manual CTO de Hematologfa, 8.ª ed. Madrid. CTO Edito­
rial, 2012. r, Stabler SP. Vitamin 8 12 deficiency. NEJM 2013; 368: 149-160.
r, Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK et al. JAK inhibition with ruxolitinib ver­ r, UNAIDS. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lym­
sus best available therapy for myelofibrosis. NEJM 2012; 366: 787-798. phoid Tissue (IARC WHO Classification of Tumours). WHO PRESS, Swit­
zerland. 2008.
r, Hernández JA, González M, Hernández JM. Leucemia linfática crónica.
Med Clin 201 O; 1 35: 172-1 78. Lil Urbano-lspizua A, Gaya A, Colado E et al. Diagnóstico y tratamiento de
la hemoglobinuria paroxística nocturna. Med Clin 201 1; 136: 1 2 1 -127.
r, Hoffman R, Heslop H, Furie 8, Edward J, Benz EJ (Jr) et al. Hematology:
Basic Principies and Practice, Expert Consult Premium Edition-Enhanced LII Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Advances in Understanding and
Online Features and Print (Hoffman, Hematology: Basic Principies and Management of Myeloproliferative Neoplasms. CA Cancer J Cfin 2009;
Practice). Philadelphia. Churchill Livingstone Elsevier, 2008. 59: 171-191.