Menor tamaño  Mayor fricción  Menor flujo

Los estados metaestables presentan mayor velocidad de disolución (debido a que tienen una organización con
interacciones intermoleculares más débiles)

Estudios granulométricos

 Tamaño de partículas
o Tamizaje, útil para partículas > 50μm  se halla la distribución del tamaño de partícula
o Microscopia, permite además conocer la forma de las partículas (amorfa o cristalina)
 Forma de la partícula
o Amorfos  posee mayor energia interna (menor punto de fusión) y son más solubles
 Tg: Propiedad de los amorfos (temperatura a partir de la cual se comienza a dar el cambio a un
estado cristalino)
 T<Tg  el amorfo se vuelve quebradizo
 T=Tg  el amorfo se vuelve gomoso
 T>Tg  aumenta la movilidad y la velocidad de transformación a la forma cristalina
o Hidratos  menos solubles que las formas anhidras

Propiedades de flujo

 Las partículas más densas son menos cohesivas, ya que fluyen más por influencia de la gravedad
 Los poros intraparticulares afectan poco en la fluidez, a pesar de que generan mayor área superficial
 Ángulo de reposo
o <25º, fluye libremente
o >45º, sustancia cohesiva
 Cómo mejorar el flujo?
o Si el polvo no fluye
 Hay dificultades en la fabricación
 Alta variación de peso y dureza de las tabletas
 Baja uniformidad de los componentes de la formulación
o Modificar el tamaño de partícula y su distribución (evitar polvos finos)
o Modificación de la forma y textura de la partícula
 Spray drying, para obtener partículas más esféricas y lisas
 Cristalización por ciclos de temperatura
o Polo a tierra para evitar las cargas electroestáticas
o Uso de deslizantes, los cuales disminuyen las interacciones electroestáticas, cohesión y adhesión de
polvos (Ej. Dióxido de silicio coloidal, talco)

Estabilidad

 Reacción de Maillard: se lleva a cabo entre azúcares (glucosa, fructosa, maltosa y lactosa) y aminas
(principalmente primarias
Operaciones unitarias

1. Molienda: Reducción del tamaño de partícula del API, para mejorar su solubilidad

Teoría de pulverización

 Solidos elásticos: se deforman con una fuerza, pero retoman la forma original cuando se deja de ejercer
 Solidos plásticos: a partir de un punto se deforman de forma permanente (más difíciles de fracturar, ya que se
pueden reorganizar después del límite elástico, generando un empaquetamiento estable antes de llegar al
punto de fractura)
o Sólidos cristalinos: comportamiento elástico, que requieren de mucha energia para llegar al punto de
fractura
 Como facilitar la pulverización de solidos plásticos?
o Temperatura baja, para evitar el movimiento y reorganización de las partículas
o Aplicación de fuerza rápida, para que no haya tiempo de reorganizarse

Mecanismos de pulverización

Límite inferior TP
Tipo Mecanismo Material apto Material no apto
(μm)
Fibrosos, adhesivos y
Molino de martillo Impacto y roce 40 Quebradizos termolábiles (ya que
aumenta la T)
Molino de bolas
Hay una velocidad crítica (la V no
puede ser ni muy lenta ni muy
rápida) Duros y
Impacto y roce 10 Fibrosos y blandos
Entre mayor tamaño de las bolas, abrasivos
mayor es la fuerza de impacto y
menor de roce (porque tienen
menor área superficial)
Duros, friables y
Molino de cuchillas Corte 100 Fibrosos
abrasivos
Molino de rodillos Compresión 75 Blandos Abrasivos y fibrosos
Duros y Fibrosis y adhesivos
Micronizadores
friables No se puede usar
Para usarlo las partículas deben
Roce e impacto 0,5 Apto para para una granulación
tener antes un tamaño de mínimo
productos húmeda o solidos
50 μm (pulverización previa)
termolábiles muy blandos

2. Separación de partículas en función de su tamaño

Tamizaje

Factores que afectan el proceso de tamizaje

 Tiempo de tamización insuficiente

 Muestra muy pequeña o muy grande
 Fuerzas electroestáticas
 3. Mezclado de sólidos

Tipo Mecanismo Material apto Material no apto

Mezclador móvil
(mezclador en V)
Mayor eficacia cuando se Difusivo Friables Polvos cohesivos
llena máximo hasta ¾ de la
capacidad del equipo
Mezclador estático con
Polvos cohesivos
agitación interna Conectivo Polvos friables
Para humectar polvos
(mezclador de paletas)
Mezclas con alta tendencia
a segregarse
Mezclador estático
Polvos friable o poco
cohesivos

Índice de mezcla (M)

 Cuantifica la homogeneidad de la mezcla

 Se mide la cantidad de API en 10 muestras (las cuales se toman de distintos lugares del mezclador y deben pesar
los mismo que la tableta final) y se obtiene σ

𝜎𝑜 = √𝑥̅ (1 − 𝑥̅ )

𝑥̅ (1 − 𝑥̅ )
𝜎𝑅 = √
𝑁

𝜎𝑅
𝑀=
𝜎

 Mezcla homogénea
o M aumenta
o σ disminuye y se acerca a σR
o El valor máximo de M es 1 (valor de índice ideal)

Tiempo de mezclado: Se determina en la etapa de investigación y escalonamiento

 Se toman muestras y se mide el índice de mezcla cada 10 minutos (estos datos se grafican, y así se halla el
tiempo en el que se da el índice de mezcla más cercano a 1)
o Normalmente para APIs con concentración pequeña se requieren mayores tiempos de mezclado

4. Granulación

 Se mejora la fluidez, debido al incremento del TP y a la uniformidad de este

 Aumento de la compresibilidad
Vía húmeda

 Se utiliza un aglutinante en solución acuosa, hidroalcohólica o alcohol

A) Humectación del polvo con el líquido (que contiene aglutinante, diluente y disolvente)
o Exceso de disolvente:
 Adherencia en el tamiz
 Tiempo largo de desecación (granulado árido y demasiado duro)
o Cantidad insuficiente de disolvente:
 Granulado friable
 Alta proporción de polvos
B) Granulación o tamizado del polvo húmedo
o Se aplica una presión sobre la masa húmeda para pasarla a través de un tamiz
C) Secado
o Para eliminar el exceso de humedad
o Se da una temperatura de 5º por debajo del punto de fusión más bajo que se tenga en la formulación
 Equipos de secado:
o Por convección
 Lecho estático de secado (secador de bandeja)
 Proceso de secado muy lento y poco eficiente
 Se requieren altas temperaturas (se usa para materiales muy estables)
 Lecho fluido (el sólido se mantiene parcialmente suspendido en el flujo de un gas)
 El secado ocurre en la superficie de todos los gránulos de forma individual
 Se producen gránulos esféricos
 No se requiere aplicar temperaturas altas
 Desventajas: Se puede causar el desgaste de las partículas, además de producirse
estática
o Por conducción
 Horno de vacío (a bajas presiones el agua se evapora a 25-35 ºC)
o Por radiación
 Secador de microondas

Vía seca

A) Las partículas primarias se adhieren mediante la aplicación de una presión alta

o Formación de lingotes o tabletones (doble compresión)
o Formación de lámina (compactación por rodillos)
B) Los lingotes o laminas se muelen y tamizan para alcanzar el tamaño de partícula deseado

Compresión directa

 Se requiere que las materias primas tengan buenas características de TP, forma de partícula, contenido de
humedad, fluidez y compresibilidad (muy pocos APIs sirven para emplear este método)
 Vía húmeda Vía seca
Poco cohesivos Bajos puntos de fusión
API no susceptible a hidrolisis Termolábiles
API poco hidrosoluble
Susceptibles a hidrólisis
APIs termoresistentes

5. Compresión

 Se da la adición de deslizantes y lubricantes antes de la compresión

Tipos de tableteadoras

 Tableteadora excéntrica (bajo rendimiento)

o La eyección del aire no es eficiente (se pueden laminar las tabletas)
 Tableteadora rotativa (mayor rendimiento)
o Se da una compresión gradual (el aire se expulsa de forma más eficiente)
 Comprimidos con mayor dureza, más resistentes al desgaste, porosidad más homogénea en la
tableta (ya que la presión se ejerce de forma simétrica)

Tiempo de desintegración depende de:

o Tipo de aglutinante
o El uso de lubricantes hidrófobos
o Dureza de la tableta
o Tipo y cantidad de desintegrante

Formulación de excipientes

Tipo de excipiente Función % Ejemplos

Captan por adsorción
Adsorbente Carbón activado, celulosa en polvo
componentes líquidos o humedad
1-5% en polvo
Almidón (se debe preparar una pasta
Aglutinante Cohesividad a los polvos 10-20% en
con agua), PVP, HPMC
solución
Antiadherente Evita la formación de aglomerados 1-5% Talco, aerosil
Evita que el granulado se quede
Estearato de magnesio, acido esteárico,
Lubricante pegado a las superficies de los 1-2%
talco
equipos
Permite un mejor flujo (menor Talco, almidón de maíz, aerosil
Deslizante 5%
fricción) después de la granulación
Celulosa microcristalina, lactosa,
Diluyente Proporcionan volumen a la tableta 10-50% almidón de maíz, glucosa, celulosa en
polvo
Permiten la disgregación de un
Almidón, avicel, HPMC, CMC y
Desintegrante comprimido, aumentando la 5-15%
crospovidona (superdesintegrantes)
porosidad
En el caso en el que se haga una
compresión por vía húmeda y se BHA, metilparabeno, fenol, ácido
Conservantes
emplea almidón (que retiene benzoico
humedad)
Recubrimiento de comprimidos

Recubrimiento pelicular

1. El líquido de recubrimiento (con el material polimérico) se nebuliza sobre el núcleo

2. Proceso de secado, mediante el cual se elimina el solvente

Formulación de la suspensión de recubrimiento

 Polímero
o Debe tener buena solubilidad en líquidos acuosos
o Baja viscosidad a una concentración dada, lo que permitirá la vaporización sencilla de sus soluciones
(nebulización)
 Plastificante
o Le brindan mayor flexibilidad a los sistemas poliméricos (se intercalan a nivel molecular entre las
cadenas)
 Colorante
o Se utilizan pigmentos insolubles en agua (para ayudar a la impermeabilidad del recubrimiento)
 Disolvente

Requisitos para el recubrimiento pelicular

 Medios adecuados de atomización

 Mezclado y agitación homogéneos en el lecho de los comprimidos
 Entrada de calor suficiente
 Adecuada ventilación para la eliminación de residuos

Recubrimiento con azúcar

 Aplicación sucesiva de soluciones de sacarosa

Etapas del recubrimiento

1. Sellado de los núcleos  Con un polímero polar disuelto en una solución de azúcar
2. Sobrecubrimiento  Recubrimiento con la solución de azúcar
3. Alisamiento  Se aplica una capa de cera