Regulación del combustible metabólico

Se denomina homeostasis calórica al mantenimiento de flujo de combustible son citarles a los tejidos. Se logra mediante la integración
entre diferentes tejidos a través de tres vías:
 La concentración de nutrientes en la sangre afecta a la velocidad con la cual son utilizados y almacenados a los diferentes
tejidos.
 Las hormonas comunican a los tejidos específicos del estado fisiológico del organismo y el aporte o demanda de nutrientes.
 El sistema nervioso central por medio de señales neurales controla el metabolismo directamente o mediante la liberación de
hormonas.

Variaciones los niveles de diferentes nutrientes en diferentes etapas -->Mientras la cetonemia y la concentración de ácidos grasos en
la sangre puede variar entre uno y dos órdenes de magnitud, la concentración de glucosa se mantiene dentro de límites muy ajustados--
> el organismo es capaz de regular la glucemia:
 Cuando la concentración de glucosa se aproxima al valor normal de la ayuno de 70 a 110 mg%( 2 hs de la ingesta), se activa
el proceso de glucógenolisis en el hígado.
 Luego La gluconeogénesis a partir de precursores (lactato producido en el músculo en ejercicio y glóbulos rojos, aminoácidos
de la degradación de proteínas del músculo, y glicerol cuando se movilizan depósitos de TAG).

Mecanismos homeostáticos --> más importante el control hormonal: Como respuesta directa al cambio de combustibles en la sangre:

Insulina: promueve almacenamiento de combustibles y su utilización para el crecimiento.

 Almacenamiento de glucosa como glucógeno en hígado y músculo.
 Conversión de glucosa en tríacilglicerol en hígado y su almacenamiento en tejido adiposo.
 Entrada de aminoácidos y síntesis de proteínas en músculo.
 Síntesis de proteínas en el hígado.
 Entrada de glucosa el músculo y el tejido adiposo --> promoviendo el reclutamiento de los transportadores de glucosa en
membrana celular. (cerebro y GR tienen un transportador que no se afecta por insulina).
 Inhibe la movilización de combustibles.

Glucagon: movilización de combustibles.

 Estimula la liberación de glucosa partir de glucógeno hepático.
 Estimula la gluconeogénesis hepática partir de lactato, glicerol y aminoácidos.
 Movilizan ácidos grasos de TAG del tejido adiposo.

Como respuestas de SNC a la hipoglucemia, ejercicio y estrés:

 Adrenalina
 Noradrenalina
 Cortisol

Saciedad: liberación de insulina por aumento de concentración de glucosa (también arginina y leucina la estimulan).
1. Ingesta rica en glúcidos disminuye concentración de glucagon.
2. Ingesta rica en proteínas aumenta la concentración de glucagon.
3. Ingesta mixta --> concentración de glucagon constante.
En saciedad, el hígado (180-360 mg%)oxida la glucosa para satisfacer su necesidades inmediatas y su exceso se almacena-->
Glucosa --> utilizarse en:
 Glucógenogénesis.
 Glucólisis --> lactato y piruvato --> acetilCoA, TAG, ciclo de Krebs.
 Vía de las pentosas--> NADPH .

La velocidad de fosforilación de la glucosa por las glucoquinasa( se induce con dietas ricas en carbohidratos x aumento de insulina)
aumenta por su elevado Km.
La insulina activa:
 la fosfodiesterasa, disminuyendo los niveles de AMPc
 las fosfatasa que desfosforila a la glucógeno sintasa ( desfosforilada es activa)
 enzimas que participan de GGL ( GF defosforilada es inactiva)
 síntesis de TAG que se liberan en el hígado como VLDL.

En el estado de saciedad el hígado utiliza la glucosa y no realiza GNG. Por lo tanto el ciclo de cori que involucra a la conversión
de glucosa a lactato a los tejidos periféricos y luego la conversión de lactato el glucosa en el hígado se interrumpe en la saciedad.
Todos los tejidos requieren glucosa para la vía de las pentosas y muchos usan glucosa para la síntesis de glucoproteínas y otros
compuestos que tienen carbohidratos.
En el músculo la insulina estimula fuertemente el transporte de glucosa y mientras que sólo estimula levemente transporte a las células
hepáticas.

Proteínas hidrolizadas en la digestión-->

El intestino metaboliza los aminoácidos aspartato, asparagina, glutamato y glutamina y libera alanina, lactato,citrulina ( se transforma
en arginina en riñón) y prolina a la sangre po tal.
En el hígado Sólo se metabolizan los aminoácidos cuando su concentración es excesiva ( Km alto). Entonces el esqueleto carbonado de
los aminoácidos--> CO2 y H2O o lipogénesis. Y el grupo amino se convierte en urea. Tiene baja capacidad de transaminación de
aminoácidos ramificados pero es muy eficiente en decarboxidar oxidativamente a sus cetoácidos liberados por el músculo.
En los demás tejidos los aa--> síntesis proteica o ATP.
La arginina formada en el riñón se utiliza para sintetizar urea y Ornitina lo que aumenta la capacidad del hígado de producir urea
luego de una ingesta rica en proteínas.

Músculo esquelético y cardiaco--> alta capacidad de transaminar aminoácidos y oxidar cetoácidos resultantes a CO2 y H2O.
El músculo utiliza los aminoácidos ramificado para sintetizar alanina y glutamina.

Lípidos:
Los Qm y VLDL circulan hasta que son sustrato de la lipoproteín lipasa que produce liberación de se grasos por hidrólisis de su TAG.
Los AG son tomados por los Adipócitos reesterificados con glicerol 3-fosfato( se genera en los a depósitos a partir de glucosa donde la
glicerol 3-fosfato deshidrogenasa reduce la DHAP a glicerol- 3P) para formar TAG.

Ayuno:
1. Estimulación de la glucógenolisis:

Unión de glucagon a receptores--> AC --> aumento de AMPc dentro de hepatocitos .-->

Activación de proteínas quinasa A
 Fosforilación e inactivación de glucógeno sintasa . ( disminuye síntesis de glucógeno).
 Fosforilación y activación de fosforilasa quinasa--> fosforila y activa glucógeno fosforilaza . Ésta fosforila el glucógeno
produciendo glucosa-1-fosfato que es reconvierte el glucosa-6 fosfato que por la fosfatasa se convierte en glucosa libre.

2. Estimulación de la gluconeogénesis: después de 4 horas de una comida.

Se inactivan las enzimas glucolítica piruvato quinasa, fosfofructo quinasa 1, y glucosa quinasa:
 El piruvato (derivado de lactato y alanina) --> FEP y, la fosforilación estimulada por glucagon inhibe a la piruvato
quinasa que no se reconvierte en piruvato --> fructosa 1,6 difosfato .
 La fructosa 1,6 difosfato --> fructosa 6 fosfato la bifosfatasa ( FFQ1 inactiva por bajos niveles de F2,6 bifosfato,
entonces la fructosa 6 fosfato no se convierte en fructosa 1,6 difosfato)--> glucosa 6-P convertida en glucosa libre
por la fosfatasa..
 Dado que la glucoquinasa tiene un alto Km para la glucosa y las concentraciones son bajas en el que hepatocito
durante el ayuno, la glucosa se libera a la sangre.

Piruvato carboxilasa está activa por acetilCoA.

FEP carboxiquinasa, fructosa 1,6 bifosfatasa y glucosa6- fosfatasa están inducidas y aumentadas.
Fructosa 1,6 bifosfatasa --> activa por bajos niveles de fructosa 2,6 difosfato.

Se hace importante el ciclo de Cori y de la alanina. En estos ciclos no se produce síntesis neta de glucosa, sólo se reemplaza a la
utilizada por tejidos periféricos. Otros tejidos, cerebro oxidan completamente la glucosa por lo que es obligatoria su síntesis. Los
ácidos grasos no pueden utilizarse para la síntesis de glucosa porque la acetilCoA no puede convertirse en los intermediarios de 3
carbonos de la GNG. El riñón y el músculo oxidan ácidos grasos antes que glucosa.

El músculo libera alanina (sustrato GNG mas importante) glutamina (convertida en alanina en epitelio intestinal )y glicina en
grandes cantidades. En metabolismo de los demás aminoácidos--> intermediarios ( piruvato, alfa-cetoglutarato) --> alanina y
glutamina ( tomados por el hígado o el riñón que los convierten en glucosa).
El hígado a partir de cetoácidos formados en intestino sintetiza:
 Glucosa a partir de cetoácido de valina
 Cuerpos cetónicos a partir el cetoácido de la leucina
 Glucosa y cuerpos cetónicos a partir de cetoácido de isoleucina.

3. Estimulación de la lipolisis:
 Baja relación insulina: glucagon--> AG + glicerol.
En el corazón y el músculo, la oxidación de los AG inhibe la glucólisis. En el cerebro no se oxidan porque no atraviesan la barrera
hematoencefálica.
La beta-oxidación de ácidos grasos en el hígado genera ATP requerido para que se produzca la GNG y acetilCoA. La mayor parte de
acetilCoA no entra al ciclo de Krebs sino que se convierte en cuerpos cetónicos( CC, acetoacetato y beta-hidroxibutirato) , porque los
niveles de oxalacetato hepáticos son muy bajos dado que se está utilizando para la síntesis de glucosa. Los cuerpos cetónicos sólo se
utilizan preferentemente a la glucosa en muchos tejidos y pueden atravesar la barrera hematoencefálica pero no reemplazan
completamente la necesidad de glucosa del cerebro.
Los CC inhibe la proteólisis del músculo. El ayuno reduce la formación de T3 lo que reduce el requerimiento basal de energía hasta
25%.

Glucemia durante el ayuno prolongado:

Como resultado de la reducción en la utilización de glucosa, la velocidad de la GNG en el hígado disminuye y también lo hace la producción de urea.
Las proteínas del músculo y otros tejidos, por lo tanto no se degradan porque hay menor necesidad de aminoácidos para la GNG. Esto permite la
supervivencia por largos períodos sin ingerir alimentos ya que resulta en la no degradación de proteínas.

¿De donde proviene la glucosa de la sangre?

Glúcidos de la dieta.
 Ayuno de 12 horas --> glucógenolisis
 Ayuno de 16 horas --> glucógenolisis + GNG
 Ayuno de 30 horas --> GNG.

Glucemia durante el ejercicio:

 Uso de combustibles endógenos:
Ca-Calmodulina ( REL)
Fosforilasa quinasa 
Ejercicio intenso

Fosforilación Glucógeno  fosforilación

Adrenalina AMPc ↑ PQA

 fosforilasa b a
Fosforilación

Adenilato quinasa
2 ADP ATP + AMP ↑
Contracción G-1-P
Muscular

ADP + Pi
G-6-P

FFQ-1

Piruvato

 Uso de combustibles de la sangre: cuando se comienza un ejercicio de leerle a moderados utilizan la Creatina fosfato
( creatina quinasa) y el glucógeno para generar ATP. La velocidad de glucólisis excede la reserva de oxígeno del
músculo y se produce glucólisis anaeróbica.--> lactato--> GNG.
Cuando el flujo sanguíneo hacia el músculo en ejercicio aumenta, el combustible (glucosa y AG) llega hacia el músculo a través de la
sangre. El aporte de glucosa de la sangre debe ser restaurado. (GGL y GNG). Principal sustrato para la GNG en ejercicio que es el
lactato pero también se utilizan aminoácidos y glicerol.
La adrenalina liberada en el ejercicio estimula la GGL y GNG hepática produciendo un aumento de AMPc.
Como consecuencia de la lipólisis de los TAG del tejido adiposo el músculo oxidan también AG y CC.
En ejercicio prolongado el principal combustibles a los socios grasos. En el estrés la situaciones similares y es mediada por
catecolaminas.

Metabolismo intermedio los distintos tejidos:

Corazón: Completamente aeróbico. Sin reserva apreciable de combustibles metabólicos aunque presenta una pequeña cantidad de fosfocreatina. El
corazón puede utilizar tanto ácidos grasos como cuerpos cetónicos, glucosa y lactato. En condiciones extremas puede realizar glucólisis anaerobica.
Cerebro: Totalmente aeróbico. No posee reservas apreciables de glucógeno y otros combustibles y durante el ayuno progresivo del cerebro comienza
utilizar cuerpos cetónicos como combustible alternativo reduciendo el consumo de glucosa.

Tejido adiposo: El transporte de glucosa depender de insulina. Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetilCoA que proviene del piruvat o de La
glucólisis y del NADPH. Glicerol 3 fosfato necesaria para la síntesis de TAG proviene de la reducción de la de didroxiacetona fosfato, ya que los
adipócitos carecían de la capacidad de fosforilar al glicerol pues no posee en la enzima glicerol quinasa.
Cuando los niveles de glucosa son adecuados se produce a glicerol 3 fosfato y cuando los niveles son bajos los ácidos grasos sintetizados se liberan.

Eritrocitos: La falta de mitocondrias le impide metabolismo aerobico. Con formación de lactato que puede usarse como combustible por el corazón o
como precursor GNG. Los requerimientos energéticos se basan en el mantenimiento de su forma bicóncava que asegura un transporte adecuado de
gases que impide la remoción por las células del sistema retículo endotelial) de su ambiente y iónico interno. También utiliz a la glucosa para obtener
NADPH para evitar la oxidación del hierro de la hemoglobina. Además para mantener elevados los niveles de glutatión reducido que se emplea como
defensa contra radicales libres de oxígeno. La glucosa también es utilizada para sintetizar 2,3 difosfoglicerato a partir de 1,3 difosfo glicerato que
disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno permitiendo la liberación más completa de oxígeno a los tejidos.

Regulación hormonal de la utilización del combustible metabólico

Hipoglucemia--> glucagon --> degradación de glucógeno hepático.
Hipoglucemia severa--> secreción de adrenalina--> movilización de glucógeno muscular con formación de lactato--> GNG
Glucagon y adrenalina--> lipólisis en tejido adiposo --> AG sustrato para la cetogénesis hepática.
Cortisol y glucagon--> GNG
Hiperglucemia--> insulina ( células beta y hepatocitos presentan transportador de glucosa de baja afinidad GLUT2 y enzima glucosa quinasa de baja
afinidad por la glucosa)--> sólo en presencia de alta concentraciones de glucosa se produce captación y fosforilación de la glucosa..

Insulina: promueve

 Aumento de permeabilidad a la glucosa en músculo y tejido adiposo por exposición del transportador GLUT4.
 Activación de La glucólisis y de la vía de las pentosas en el hígado y tejido adiposo por inducción de enzimas clave, lo que
permite la generación de energía y de precursores por la síntesis de AG( NADPH y acetilCoA) y de TAG ( glicerol-3-fosfato
proveniente de la reducción de DHAP).
 Activación de la síntesis de se grasos y trillizos dedos en hígado y tejido adiposo al aumentar el aporte de precursores y por
inducción de acetilCoA carboxilasa favoreciendo la formación de VLDL.
 Inhibición de la GNG en hígado al disminuir la actividad de la fructosa 1,6-difosfatasa y de PEP carboxiquinasa.
 Aumento de la síntesis e inhibición de la degradación de glucógeno en hígado y músculo.( en hígado hay una proteína quinasa
B que se activa por fosforilación desencadenada por insulina) está proteínas quinasa fosforila a una glucógeno sin tasa
quinasa inactivandola. De esta forma no fosforila la glucógeno sintasa y ésta se mantiene activa sintetizando glucógeno.
Tanto en hígado como músculo la activación de fosfodiesterasas disminuye los niveles de AMPc inactivándose la proteína
quinasa A Además la insulina activa la fosfatasa con lo cual disminuye el grado de fosforilación de la fosforilasa quinasa y de
la glucógeno fosforilasa inactivandose ambas.--> disminuye GGL.
 Efecto antilipolítico debido a la disminución de los niveles de AMPc. También contribuye a la activación de fosfatasa y en
consecuencia se inactiva la lipasa hormono sensible y deja de producirse la hidrólisis de el TAG en tejido adiposo.
 Aumento de captación de aminoácidos en músculo con aumento de síntesis de proteínas muscular.

Glucagon . Principal órgano blanco: hígado donde interactúa con receptores específicos acoplados a AC con aumento de AMPc.-->
activa GGL y se inhibe GGG. Por fosforilación de la FFQ2 disminuye la actividad de quinasa y aumenta su nivel de fosfatasa con lo
que se hidrólisis a la fructuosa 2,6 difosfato, se inhibe la glucólisis y se activan la GNG.
Inhibe la piruvato quinasa hepática (disminuye la actividad de la vía glucolítica )--> acumulación de PEP( promueve la GNG) y
disminución de piruvato.
Aumenta AMPc en tejido adiposo donde promueve la movilización de depósitos de TAG por activación de la lipólisis ( activa la lipasa
hormono sensible).
Al aumentar el nivel de AG en circulación y su captación por el hígado, los acilCoA inhiben la acetilCoA carboxilasa que también se
inhibe por fosforilación inducida por glucagon.--> se inhibe síntesis de ácidos grasos en hígado.

Catecolaminas La hipoglucemia es un estímulo para su liberación. En el músculo su receptores están acoplados a AC que aumenta los niveles de
AMPc activándose la GGL .--> disminuye captación de glucosa en músculo y glucemia aumenta . La adrenalina inhibe la liberación de insulina y
estimula la de glucagon. La adrenalina también estimula la lipólisis( vía proteína quinasa A).

Glucocorticoides Moduladores lentos del metabolismo de los combustibles circulantes. Sus efectos se relacionan con la regulación de la expresión de
enzimas clave. Inducen expresión de enzimas de la GNG: piruvato Peroxidasa,PEP carboxiquinasa, fructosa-1,6 difosfatasa y glucosa-6 fosfatasa.
Efectos catalíticos sobre proteínas de tisulares en estrés--> sustrato para la GNG.
Facilitan la lipólisis inducida por otros agentes como glucagon y catecolaminas.
Hormona del crecimiento Hiperglucemiante y lipolítica. Es decir disminuye utilización periférica de la glucosa y estimula su producción hepática
por GNG. Aumenta movilización de grasas.