BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Osteogenesis imperfekta (OI) adalah kelainan genetik yang ditandai oleh
tulang yang mudah fraktur, secara harfiah berarti "tulang yang terbentuk tidak
sempurna" (Alharbi, 2016). OI adalah suatu kelainan genetik autosomal dominan
karena adanya defek pada kolagen tipe I dengan karakteristik meningkatnya fragilitas
tulang (Ratya, Kania, dan Anggraini, 2016). Orang dengan OI memiliki kelainan
genetik yang mengganggu kemampuan tubuh untuk membentuk tulang yang kuat. Hal
ini juga disebut sebagai "penyakit tulang rapuh". Pada kondisi yang berat, pasien
dapat mengalami fraktur multiple sejak kecil, spontan dan berhubungan dengan
trauma minimal, dan anak yang paling parah terkena dampak biasanya meninggal
pada masa neonatal. OI adalah penyakit klinis yang jarang terjadi, terjadi di antara
1:10.000 dan 1:25.000 di seluruh dunia (Alharbi, 2016).
Tingkat keparahan secara klinis pada OI sangat bervariasi. Dalam bentuk yang
ringan (tipe I), fraktur terjadi sesekali sebelum pubertas, kelainan bentuk minimal, dan
perawakannya normal. Dalam bentuknya yang lebih parah (tipe II), fraktur saat dalam
uterus menyebabkan insufisiensi paru, akibatnya terjadi kematian perinatal. Pada tipe
III OI, frekuensi fraktur tulang yang tinggi menyebabkan kelainan bentuk dan
perawakan yang pendek, sedangkan pada tipe IV, adanya kelainan bentuk dan
dwarfisme namun tidak terlalu parah. Pada sebagian besar anak-anak dengan tipe III
dan banyak dengan tipe IV OI, kelainan ini bersifat progresif, dengan peningkatan
kelainan pada tungkai dan tulang belakang, ketergantungan pada orang lain untuk
bantuan dalam berjalan kaki, dan rasa sakit yang kronis (Glorieux dkk., 2017).
Kurangnya pemahaman yang baik tentang kesulitan dalam diagnosis,
perawatan optimal, dan kemajuan terkini tentang penyakit di dunia yang berkaitan
dengan masalah kesehatan pasien OI berpotensi mengakibatkan masalah bagi dokter
(Alharbi, 2016). Oleh karena itu, penulis tetarik untuk membahas OI dan mengkajinya
dalam tinjauan pustaka ini.

B. Rumusan Masalah
1. Apa itu Osteogenesis Imperfekta?
2. Bagaimana cara mendiagnosis Osteogenesis Imperfekta?

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 1

 3. Bagaimana penatalaksanaan pada Osteogenesis Imperfekta?

C. Tujuan
1. Menjelaskan apa itu Osteogenesis Imperfekta.
2. Menjelaskan cara mendiagnosis Osteogenesis Imperfekta.
3. Menjelaskan penetalaksanaan Osteogenesis Imperfekta.

D. Metode Penulisan
Referat ini menggunakan metode tinjauan kepustakaan dengan mengacu
kepada beberapa literatur.

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 2

 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
Osteogenesis imperfekta (OI) adalah kelainan genetik yang ditandai oleh tulang
yang mudah fraktur, seringkali tanpa sebab yang jelas. Sistem klasifikasi perbedaan
jenis OI biasanya digunakan untuk membantu menggambarkan seberapa parah
seseorang dengan pengaruh OI. Misalnya, seseorang mungkin hanya memiliki sedikit
atau ratusan kali peluang terjadinya fraktur tulang dalam hidupnya (NIH, 2015).

B. Epidemiologi
OI adalah penyakit klinis yang jarang terjadi, terjadi di antara 1:10.000 dan
1:25.000 di seluruh dunia (Alharbi, 2016). Insiden terjadinya OI diperkirakan 0,5
sampai 1:10.000 kelahiran dan prevalensi 5:100 000 orang di Norwegia. Insiden dan
prevalensi bervariasi dengan jenis OI yang berbeda-beda. Norwegia Asosiasi
Osteogenesis Imperfecta (NFOI) memiliki sekitar 400 anggota, di mana sekitar 170
anggota menderita OI. Suatu studi telah menunjukkan peningkatan insiden OI tipe III
pada salah satu suku di Zimbabwe-Afrika (Marvik, 2013).
Menurut Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI) tahun 2016, OI merupakan suatu
penyakit genetik langka yang membuat tulang rapuh dan mudah fraktur. Hingga saat
ini jumlah pasti penderita OI tidak dapat dipastikan, namun dapat diperkirakan bahwa
angka kejadian OI di dunia adalah 1:20.000 kelahiran hidup dan tidak terpengaruh
jenis kelamin. Usia penderita dapat bervariasi ketika gejala OI timbul, dapat muncul
ketika masa sekolah, balita, bahkan sejak dalam kandungan. Gejala sangat bervariasi
antara satu penderita dengan penderita lainnya, namun gejala yang umum terjadi
adalah mudahnya terjadi fraktur pada tulang, bahkan dengan benturan minimal dan
blue sclera. Sehingga jika seorang anak mengalami mudah patah tulang terutama saat
belajar merangkak, berjalan, maupun pada masa balita dan sekolah, perlu dicurigai
adanya OI (IDAI, 2016).

C. Etiologi
Osteogenesis imperfekta atau disebut juga dengan brittle bone disease adalah
kelainan genetik dengan karakteristik rapuhnya tulang dan rendahnya masa densitas
tulang berdasarkan abnormalitas kolagen tipe 1 baik secara kuantitatif dan atau

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 3

 kualitatif. Pada 90% kasus pasien dengan kelainan kolagen tipe 1, yaitu adanya mutasi
pada gen COL1A1 atau COL1A2, mengkode rantai pro-alfa 1 dan pro-alfa 2. Rantai
polipeptida ini membentuk tripel helix dari prokolagen tipe 1 intraseluler yang
merupakan prekursor kolagen tipe 1 ekstraseluler (Ratya, Kania, dan Anggraini,
2016).
Kolagen merupakan glikoprotein fibrous utama yang terdapat dalam matriks
ekstraseluler dan pada jaringan ikat seperti tulang rawan, matriks organik tulang,
tendon, dan mereka mempertahankan kekuatan jaringan ini. Kolagen terbagi menjadi
kolagen tipe I, II, III, V, dan XI. Kolagen tipe I merupakan protein yang paling
penting pada tubuh manusia. Gen COL1A1 yang terletak pada kromosom 17 dan gen
COL1A2 yang terletak pada kromosom 73 merupakan gen yang mengkode 2 rantai
kolagen tipe I (Prameswari, Sjafei, dan Winoto, 2011).

D. Patofisiologi
Perubahan patologis pada OI terlihat pada semua jaringan kolagen tipe 1 yang
merupakan penyusun penting (misalnya tulang, ligamen, dentin, dan sklera). Dasar
kecacatannya adalah salah satu pengurangan secara kualitatif atau kuantitatif dari
kolagen tipe 1. Mutasi gen yang mengkodekan kolagen tipe 1 memengaruhi
pengkodean salah satu dari dua gen tersebut, terhitung pada sekitar 80% kasus OI
(Ramachandran, 2016).
Sebagian besar kasus OI, yang sebelumnya dianggap resesif autosomal,
sekarang diketahui timbul dari mutasi dominan autosomal. Mutasi ini diwariskan
secara genetik ataupun baru. Mutasi yang diwariskan memiliki risiko kekambuhan
pada kehamilan berikutnya sebesar 50% jika orang tua terpengaruh, sedangkan mutasi
baru memiliki risiko kekambuhan yang tidak dapat diprediksi. Sejumlah kecil kasus
yang sebelumnya dianggap resesif autosomal sekarang terbukti dengan analisis
molekuler dan keterkaitan menjadi sekunder akibat gonad mosaik. Risiko
kekambuhan untuk kasus ini juga tidak dapat diprediksi. Tingkat perubahan histologis
pada tulang berkorelasi baik dengan tingkat keparahan klinis penyakit. Penyakit ini
memengaruhi pengerasan endochondral dan intramembranous (Ramachandran,
2016).
Bentuk ringan dari penyakit OI diakibatkan karena kelainan secara kuantitatif
dari kolagen tipe 1. Pada pemeriksaan mikroskop cahaya, didapatkan osteoporosis
pada tulang dengan lapisan osteoid yang tebal dan matriks interselular yang

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 4

 berkurang. Jumlah osteoklas dan osteosit masih normal. Tulang trabekula tipis dan
tidak terorganisir. Tulang lamelar terlihat pada diafisis dan metafisis. Pada mikroskop
elektron, osteoblas menunjukkan pembesaran pada retikulum endoplasma kasar
(mungkin karena akumulasi molekul pro-kolagen yang tidak lengkap), dan serat
kolagen memiliki diameter yang lebih rendah (Ramachandran, 2016).
Bentuk parah dari penyakit OI diakibatkan karena kelainan secara kualitatif dari
kolagen tipe 1. Pemeriksaan mikroskopi cahaya mengungkapkan bahwa adanya
hyperosteocytosis dan peningkatan vaskularisasi. Temuan lainnya adalah
berkurangnya ketebalan tulang kortikal, berkurangnya pembentukan tulang kortikal
yang normal, dan disorganisasi growth plate. Susunan tulang terlihat, dengan tulang
osteoid minimal dan tidak ada tulang lamelar. Pemeriksaan mikroskop elektron
menunjukkan adanya osteoblas yang tidak terpelihara dengan baik dan bundel
kolagen dengan diameter yang bervariasi, terutama pada bentuk OI yang lebih letal.
Epifisis dan fisis cenderung luas dan tidak beraturan, dengan disorganisasi zona
proliferatif dan hipertrofi serta hilangnya susunan kolumnar yang khas. Penipisan
zona tulang rawan kalsifikasi terlihat jelas, bersamaan dengan defisiensi spongiosa
primer metafisis dan penundaan sekunder dari pusat osifikasi dalam epifisis.
Berhubungan dengan kejadian kerangka aksial, skoliosis dan kifosis. Bentuk vertebra
cenderung terjepit, tembus, dan dangkal. Adanya penipisan pada skull dan beberapa di
pusat osifikasi (wormian bones), terutama pada oksiput (Ramachandran, 2016).
Prokolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun matriks tulang
dan jaringan fibrous lainnya, seperti kapsul organ, fasia, kornea, sklera, tendon,
selaput otak dan dermis. Sekitar 30% berat badan manusia terdiri dari prokolagen tipe
I. Secara struktural, molekul prokolagen tipe I berbentuk triple helix, terdiri dari 2
rantai pro-α1 (I) (disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai pro-α2 (I)
(disebut COL1A2, dikode pada kromosom 7). Masing-masing rantai triple helix itu
dibentuk oleh rangkaian 388 asam amino Gly-X-Y yang berulang. Prolin sering
berada di posisi X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi
Y (Adhisty, 2012).
Glisin (Gly) merupakan asam amino terkecil yang mempunyai struktur cukup
padat dan berperan penting sebagai poros dari helix sehingga bila terjadi mutasi akan
sangat mengganggu struktur dan produksi helix. Prokolagen yang abnormal akan
membentuk cetakan yang tidak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tidak
normal dan tersusun tidak beraturan. Beberapa protein bukan kolagen dari matriks

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 5

 tulang juga berkurang. Hal ini menyebabkan adanya penurunan pembentukan tulang,
osteopenia, dan terjadi kerapuhan sehingga meningkatkan angka fraktur (Adhisty,
2012).
Lebih dari 200 mutasi yang berbeda memengaruhi sintesis atau struktur
prokolagen tipe I ditemukan pada penderita OI. Jika mutasi tersebut menurunkan
produksi atau sintesis prokolagen tipe I, maka terjadi OI fenotip ringan (OI tipe I),
namun jika mutasi menyebabkan gangguan struktur prokolagen tipe I maka akan
terjadi OI fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan IV). Kelainan struktur itu pada
dasarnya terbagi menjadi dua macam, yaitu 85% karena point mutation akibat glisin
digantikan oleh asam amino lain dan sisanya karena kelainan single exon splicing.
Struktur normal prokolagen tipe I. Masing-masing rantai kolagen sebagai triple helix
prokolagen, disekresikan ke ruang ekstraseluler. Domain amino- dan carboxyl-
terminal dipecah di ruang ekstraseluler, mengalami maturitas, kemudian dirangkai, di
tulang akan mengalami mineralisasi (Adhisty, 2012).
Bentuk fenotip yang ringan dari tipe I autosomal dominan, walaupun molekul
normal yang terbentuk hanya separuh dari keseluruhan, secara kualitas akan tampak
normal. Semakin berat mutasi yang terjadi akan tampak pada stoichiometri pada
pembentukan defek rantai pro-α1 (I) kolagen tipe I yang terdiri dari 2 rantai pro-α1
dan 1 rantai pro-α2. Jika separuh rantai pro-α1 (I) adalah abnormal, 3 dari 4 kolagen
tipe I akan mempunyai minimal 1 rantai abnormal. Sebaliknya jika separuh rantai pro-
α1 (I) mengalami defek, maka yang terkena mutasi hanya 1 dari 2 molekul. Mutasi
pada rantai pro-α1 (I) adalah dominant negative alelle (pro-α1M), karena mereka
memengaruhi kerusakan kedua rantai yaitu pro-α1 dan pro-α2. Dengan kata lain
pengaruh mutan alel diperkuat dengan adanya betuk polimer alamiah dari molekul
kolagen, khususnya untuk penyakit autosomal dominan seperti OI ini, akan lebih baik
jika terjadi mutasi yang nantinya tidak memproduksi gen dari pada harus
menghasilkan produk gen abnormal (Adhisty, 2012).
Meskipun mutasi yang menghasilkan struktur abnormal rantai pro-α2 bisa
menurunkan jumlah normal molekul kolagen tipe I hingga separuh, penurunan jumlah
ini tidak selamanya jelek. Seperti pada kasus beberapa mutasi yang menyebabkan
bentuk fenotip perinatal yang letal, kebanyakan bayi dengan OI tipe II, bentuk letal
mempunyai dominasi mutasi yang baru, yang mana kaitannya dalam keluarga untuk
terjadi kejadian berulang sangat rendah (Adhisty, 2012).

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 6

 Cartilage-associated protein (CRTAP) merupakan protein yang dibutuhkan
untuk hidroksilasi-prolil-3. Hilangnya CRTAP pada tikus menyebabkan
osteochondroplasia yang dikarakterisasi dengan osteoporosis berat dan penurunan
produksi osteoid. Pada manusia, mutasi CRTAP dapat menyebabkan modifikasi post-
translasional dari kolagen yang berlebihan sehingga dapat menyebabkan gejala klinis
yang mirip dengan OI (Adhisty, 2012).

E. Manifestasi Klinis
Osteogenesis Imperfekta (OI) bisa berkisar dari ringan sampai berat.
Kebanyakan orang dengan OI mengalami tulang yang rapuh dan kehilangan
pendengaran. Bayi dengan OI berat biasanya lahir dengan banyak tulang yang fraktur,
kemungkinan skull yang terlalu lunak sehingga otak tidak terlindungi dari tekanan
yang mengenai kepala selama kelahiran bayi. Dengan OI sederhana, tulang seringkali
retak setelah luka yang sangat kecil, biasanya ketika anak mulai berjalan. Anak
dengan OI ringan bisa menahan beberapa tulang yang fraktur selama masa kanak-
kanak dan bahkan beberapa setelah pubertas, ketika tulang lebih kuat. Kadangkala
penyakit jantung atau paru-paru terbentuk pada anak dengan OI (Hasanah, 2014).

Gambar 1. Fraktur Os. Humerus pada OI

Sumber: Marvik, 2013

Masalah kesehatan sering terlihat pada anak-anak dan orang dewasa yang
memiliki OI meliputi: bertubuh pendek, lemah jaringan, kulit rapuh, kelemahan otot,

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 7

 sendi longgar, perdarahan, mudah memar, sering mimisan, dalam jumlah kecil
mengalami perdarahan berat dari luka, gangguan pendengaran dapat dimulai pada
masa kanak-kanak dan mempengaruhi sekitar 50% orang dewasa, masalah
pernapasan, insiden yang lebih tinggi dari asma ditambah risiko untuk masalah paru-
paru lainnya, dan tulang belakang melengkung. Selain fraktur tulang, penderita OI
sering memiliki kelemahan otot, gangguan pendengaran, kelelahan, kelemahan sendi,
tulang melengkung, skoliosis, blue sclera, dentinogenesis imperfecta (gigi keropos),
dan perawakan pendek. Penyakit paru restriktif terjadi pada orang yang terkena lebih
parah (Hasanah, 2014).

Gambar 2. Tulang lengkung pada OI

Sumber: Marvik, 2013

Gambar 3. Blue sclera pada OI Gambar 4. Dentinogenesis pada OI

Sumber: Marvik, 2013 Sumber: Marvik, 2013
Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 8
 OI disebabkan oleh kesalahan yang disebut mutasi pada gen yang memengaruhi
produksi tubuh dari kolagen yang ditemukan di tulang, dan jaringan lainnya. Hal ini
tidak disebabkan oleh jumlah kalsium yang terlalu sedikit atau gizi buruk. Masalah
medis tertentu seseorang akan tergantung pada tingkat keparahan. Orang dengan OI
ringan mungkin mengalami fraktur tulang dalam jumlah beberapa saja, sementara
mereka dengan bentuk-bentuk yang parah mungkin memiliki ratusan dalam seumur
hidup (Hasanah, 2014).

F. Klasifikasi
Berdasarkan tanda klinis, klasifikasi OI pertama kali dikemukakan oleh David
Sillence pada tahun 1979. Ia membagi OI menjadi empat jenis (tipe I sampai IV).
Mayoritas kasus OI (± 85-90%) disebabkan oleh mutasi dominan pada pengkodean
gen untuk kolagen tipe 1. Klasifikasi ini digunakan hingga saat ini. Dan sekarang
telah ditambahkan lagi empat tipe baru (tipe V sampai VIII) (Alharbi, 2016).
Tipe I adalah bentuk paling ringan dari OI, ditandai dengan adanya beberapa
fraktur, blue sclera, brittle teeth, dan gangguan pendengaran. Fraktur sering terjadi
pada masa neonatal, tapi jarang terjadi saat di dalam rahim atau setelah dewasa. Tipe
II adalah tipe yang paling parah, sering menyebabkan kematian saat lahir atau sesaat
setelah lahir karena masalah pernafasan. Deformitas tulang yang parah, mineralisasi
yang buruk, beading of ribs, pemendekan tulang panjang, dan beberapa fraktur. Tipe
III adalah jenis yang paling parah pada anak-anak. Blue sclera jarang terjadi pada tipe
ini, triangular face, skoliosis (garis tulang belakang yang abnormal), brittle teeth,
kemungkinan terjadi gangguan pendengaran dan seringnya terjadi deformitas tulang.
Tipe IV mirip dengan tipe 1 namun dengan deformitas tulang ringan sampai sedang.
Pasien tidak mengalami blue sclerae, kepala besar, mudah memar dan terjadinya
pemendekan tulang panjang yang lebih jelas setelah usia dewasa (Alharbi, 2016).
Klasifikasi genetik molekuler OI telah terbukti sangat heterogen, dengan pola
pewarisan yang berbeda dan variabilitas klinis yang luas. Dengan mempelajari
penampilan tulang OI di bawah mikroskop, penyidik memperhatikan bahwa beberapa
orang yang secara klinis berada dalam kelompok tipe IV memiliki pola yang berbeda
pada tulang mereka. Ketika mereka meninjau riwayat kesehatan penuh dari orang-
orang ini, mereka menemukan kelompok tipe V dan tipe VI OI. Mutasi yang
menyebabkan bentuk OI ini belum teridentifikasi, namun orang-orang dalam kedua
kelompok ini tidak memiliki mutasi pada gen kolagen tipe 1. Tipe V mirip dengan

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 9

 Tipe IV OI dalam penampilan dan gejalanya. Sclera berwarna normal. Kalus yang
tidak biasa dengan ukuran yang besar, disebut sebagai hipertropik kalus, pada lokasi
fraktur atau prosedur bedah. "Mesh-like" adalah bentuk penampilan pada tulang bila
dilihat di bawah mikroskop. Pada tahun 2012, mutasi IFITM5 diidentifikasi pada
pasien dengan tipe V OI, gen yang mengkodekan interferon-induced transmembran
protein 5, dengan urutan seluruh exome (Alharbi, 2016).

Gambar 5. Kifoskoliosis pada OI tipe III

Sumber: Marvik, 2013

Tipe VI adalah bentuk resesif autosomal penyakit yang dapat disebabkan oleh
mutasi homozigot pada gen SERPINF1 pada kromosom 17p13.3, yang menyebabkan
kelainan pada mineralisasi tulang rawan. Kekhasan "fish scale" adalah bentukan yang
ada pada tulang bila dilihat di bawah mikroskop. Setelah bertahun-tahun penelitian,
pada tahun 2006, para ilmuwan menemukan dua bentuk OI yang diwarisi secara
resesif. Gen yang memengaruhi pembentukan kolagen menyebabkan kedua jenis
tersebut. Penemuan bentuk baru OI ini memberikan informasi untuk orang-orang
yang memiliki OI parah atau sedang tetapi tidak memiliki mutasi kolagen primer
(Alharbi, 2016).
Tipe VII adalah tipe yang berasal dari pewarisan resesif dari mutasi pada gen
CRTAP pada homozigositas atau heterozigositas campuran pada kromosom 3p22.
Ekspresi parsial CRTAP menyebabkan displasia tulang sedang. Kelainan skeletal dan
kerapuhan tulang. Jenis ini menyumbang 2-3% pada kasus OI yang bersifat letal
(Alharbi, 2016).

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 10

 Tipe VIII merupakan defisiensi pertumbuhan yang parah dan defisiensi skeletal
ekstrem di bawah mineralisasi. Hal ini disebabkan oleh tidak adanya atau kekurangan
aktivitas prolyl 3-hydroxylase karena mutasi pada gen LEPRE-1 pada kromosom
1p34.2 yang terkait dengan OI parah atau letal (Alharbi, 2016).
Tipe IX adalah bentuk resesif autosomal dari OI yang klinisnya berat mirip
dengan tipe II/III dan merupakan klasifikasi dari Sillence. Hal ini disebabkan karena
mutasi homogen pada gen PPIB pada kromosom 15q22.31. Tidak ada laporan tentang
dentinogenesis imperfecta. Tipe X adalah bentuk resesif autosomal dari penyakit yang
dapat disebabkan oleh mutasi homozigot pada gen SERPINH1 pada kromosom
11q13.5. Hal ini ditandai dengan deformitas tulang dan beberapa fraktur tulang,
osteopenia generalisata, dentinogenesis imperfecta, dan blue sclera (Alharbi, 2016).
Tipe XI-XV dijelaskan pada tabel 1.

Gambar 6. Osteopenia pada OI

Sumber: Marvik, 2013

Tabel 1. Klasifikasi Osteogenesis Imperfekta (OI)

Tipe OI Karakteristik Gen Pewarisan

Tipe I Non-deformitas COL1A1, COLIA2 AD
Bentuk yang paling umum dari OI.
Osteoporosis tingkat sedang, relatif sedikit
fraktur tulang dan lebih sedikit malformasi,
blue sclera, jarang dentinogenesis

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 11

 imperfecta
Tipe II Perinatal – letal COL1A1, COL1A2 AD
Jenis yang paling parah, paling letal di
anatara periode perinatal.Multipel fraktur
tulang yang serius dan cacat saat lahir, skull
lunak dan besar (ping-pong ball), frog leg
position, lisis/blue sclera, adanya
dentinogenesis imperfecta
Tipe III Berat – deformitas progresif COL1A1, COL1A2 AD
Jenis yang paling serius kedua, setelah tipe
II. Multipel fraktur yang kemungkinan
muncul sebelum lahir, deformitas progresif,
perawakan pendek/kerdil, triangular face,
grey or blue sclera, dentinogenesis
imperfecta,
Tipe IV Deformitas sedang COL1A1, COL1A2 AD
Sebuah kelompok yang sangat heterogen.
Didapatkan beberapa fraktur tulang,
deformasi sedang, perawakan pendek/kerdil,
grey or blue sclera, dentinogenesis
imperfecta yang luas.
Tipe V Deformitas sedang IFITM5 AD
Beberapa fraktur tulang, deformitas sedang,
gangguan pertumbuhan sedang, dislokasi
dari caput radii (siku), demineralisasi dari
membrana interosseus, hiperplasia kalus,
sklera normal, tidak ada dentinogenesis
imperfecta.
Tipe VI Deformitas sedang menuju berat SERPINF1 AR
Beberapa fraktur tulang, sedang sampai
cacat berat, perawakan pendek/kerdil
sedang, normal/blue sclera, tidak ada
dentinogenesis imperfecta, gambaran
histologi tulang (fish-scale pattern),
kelainan mineralisasi, kadar alkali fosfatase

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 12

 sedikit tinggi.
Tipe VII Deformitas sedang CRTAP AR
Beberapa fraktur tulang, kelainan bentuk
sedang, perawakan sedikit pendek,
pemendekan tulang humerus dan femoralis,
coccygeus, sklera normal, tidak ada
dentinogenesis imperfecta.
Tipe VIII Berat – fatal LEPREI AR
Beberapa fraktur tulang, deformitas berat,
perawakan pendek/kerdil yang nyata, sklera
normal, tidak ada dentinogenesis imperfecta.
Tipe IX Sedang PPIB AR
Beberapa fraktur tulang yang fatal,
deformitas berat, gangguan pertumbuhan
yang nyata, grey sclera, dentinogenesis
imperfecta.
Tipe X Berat SERPINH1 AR
Beberapa fraktur tulang, cacat sedang
sampai berat, perawakan pendek//kerdil
yang nyata, blue sclera, dentinogenesis
imperfecta.
Tipe XI Deformitas progresif FKBP10 AR
Beberapa fraktur tulang, deformitas
progresif, grey white sclera, tidak ada
dentinogenesis imperfecta.
Tipe XII Sedang SP7 AR
Beberapa fraktur tulang, deformitas ringan,
sklera normal, tidak ada dentinogenesis
imperfecta.
Tipe XIII Berat BMP1 AR
Beberapa fraktur tulang, deformitas berat,
perawakan pendek/kerdil yang nyata, blue
sclera, tidak ada dentinogenesis imperfecta.

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 13

 Tipe XIV Sedang sampai berat TMEM38B AR
Derajat fraktur tulang serius yang bervariasi
dan osteopenia, fraktur terjadi saat perinatal
pertama atau usia 6 tahun, sklera normal,
tidak dentinogenesis imperfecta.
Tipe XV Sedang WNT1 AR
Deformitas progresif, onset awal fraktur
tulang berulang, deformitas, perawakan
pendek, beberapa mengalami blue sclera,
tidak ada dentinogenesis imperfecta.
Sumber: Marvik, 2013

G. Diagnosis
Diagnosis OI berdasarkan pada anamnesis dan pemeriksaan fisik yang terkait
dengan analisis genetik, pemeriksaan radiologi dan pemeriksaan laboratorium.
Mungkin sulit untuk membuat diagnosis klinis dari OI bentuk ringan pada penderita
usia bayi dan anak-anak. Beberapa pasien memiliki riwayat keluarga menderita OI,
namun kebanyakan kasus disebabkan oleh mutasi baru. Yang terpenting dari
anamnesis dan pemeriksaan fisik pada pasien dengan OI meliputi: riwayat keluarga
yang terinci tentang penyakit tulang, adanya fraktur pada tulang yang terdeteksi ketika
masih dalam kandungan atau pada periode neonatal; sifat, kronologi, dan hasil dari
fraktur pada tulang; kecepatan pertumbuhan, tinggi badan saat ini dan proporsi
skeletal; keadaan dan perkembangan deformitas tulang. Perbedaan antara jenis
penyakit ringan, sedang, dan berat didasarkan pada jumlah fraktur, tingkat kelainan
bentuk tulang dan penurunan pertumbuhan, serta usia di mana penyakit ini pertama
kali dikenali (Gliga dkk., 2015).
Untuk mengkonfirmasi diagnosis OI dalam beberapa situasi dapat dilakukan tes
biokimia (kolagen) dan molekular (DNA). Tes ini umumnya memerlukan waktu
dalam beberapa minggu sebelum hasilnya diketahui. Baik tes biopsi kolagen dan tes
DNA diperkirakan dapat mendeteksi hampir 90% dari mutasi kolagen tipe 1. Skrining
prenatal rutin dengan ultrasonografi (USG) atau tes genetik dapat mencapai hasil yang
baik untuk pasien dengan riwayat keluarga yang positif. Namun tingkat deteksinya
sangat rendah pada keadaan di mana tidak ada riwayat keluarga, yang dapat

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 14

 menyebabkan diagnosis yang tidak terjawab atau kesalahan diagnostik. Dokter harus
memiliki indeks kecurigaan yang tinggi untuk kasus semacam itu (Alharbi, 2016).
Prenatal test: diindikasikan untuk kehamilan yang berisiko tinggi (jika mutasi
telah diidentifikasi pada keluarga), dilakukan melalui analisis sintesis kolagen dari sel
janin yang diperoleh pada usia gestasi 12 minggu melalui sampel villi atau
amniosentesis. Pemeriksaan skrining ultrasonografi (USG) prenatal yang dilakukan
selama trimester kedua, pada kasus OI yang parah dapat menunjukkan hasil
melengkungnya tulang panjang, fraktur, pemendekan anggota badan, dan penurunan
echogenisitas skull (Gliga dkk., 2015).
Pemeriksaan radiologis dapat menunjukkan: osteopenia (kepadatan tulang
rendah) atau osteoporosis, fraktur pada tulang (baru, subklinis, atau penyembuhan
lama), melengkungnya tulang panjang, penekanan vertebralis, dan warmian bones
pada sutura skull (pada 60% pasien dengan OI) (Gliga dkk., 2015).

Gambar 7. Wormian Bones pada sutura Skull

Sumber: Marvik, 2013

DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry): memberikan informasi tentang

kuantitas tulang, bukan kualitas. Kerapatan mineral yang rendah mungkin prognostik
untuk predisposisi terhadap fraktur. Kerapatan mineral tulang mungkin lebih rendah
dari biasanya pada orang dengan OI. Pada anak skor Z digunakan untuk interpretasi
hasil (Gliga dkk., 2015).

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 15

 Biopsi tulang: dilakukan pada tulang iliaka, dapat mengidentifikasi semua jenis
OI. Sayangnya, biopsi tulang adalah prosedur invasif, membutuhkan anestesi umum
dan personil terlatih untuk memproses sampel dan membaca slide. Syaratnya berat
badan 10 kg. Biopsi tulang dapat diperoleh selama operasi ortopedi (Gliga dkk.,
2015).
Uji laboratorium (untuk yang bentuk dominan dan resesif OI):
a. Uji molekul kolagen  analisis berbasis DNA gen COL1A1 dan COL1A2 dari
sampel darah atau air liur.
b. Uji biokimia kolagen  analisis berbasis kultur protein fibroblas dari sampel
kulit.
c. Studi terpisah yang menggunakan biopsi kulit dan sekuensing gen untuk protein
tulang rawan kartilago (CRTAP) dan prolyl 3-hydroxylase (LEPRE1) untuk
menguji bentuk resesif OI (bila pengujian molekuler dan biokimia normal pada
anak yang menunjukkan gejala klinis maka didiagnosis OI) (Gliga dkk., 2015).

H. Penatalaksanaan
Menurut National Institutes of Health (2015) bahwa belum ada obat untuk OI.
Pengobatan ditujukan untuk mencegah atau mengendalikan gejala, memaksimalkan
mobilitas independen, mengembangkan massa tulang dan kekuatan otot yang optimal
(NIH, 2015). Selain itu tujuan pengobatan pada OI adalah untuk koreksi bedah
deformitas, meminimalkan rasa sakit dan memaksimalkan fungsi independen. Strategi
pengobatannya adalah multidisiplin dengan melibatkan tim ahli endokrinologi, ahli
bedah ortopedi, psikiater, dentinsts, dan lain-lain (Gliga dkk., 2015). Perawatan
fraktur, prosedur bedah dan gigi yang ekstensif, dan terapi fisik sering
direkomendasikan untuk penderita OI. Penggunaan kursi roda, kawat gigi, dan alat
bantu mobilitas lainnya biasa dilakukan, terutama (walaupun tidak eksklusif) di antara
orang-orang dengan jenis OI yang lebih parah (NIH, 2015).
Menurut Gliga dkk. (2015) metode pengobatan yang saat ini dianjurkan untuk
para penderita OI meliputi:
a. Modifikasi perilaku dan gaya hidup untuk menghindari situasi yang dapat
menyebabkan fraktur tulang.
b. Operasi ortopedi.
c. Manajemen skoliosis.

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 16

 d. Rehabilitasi fisik melalui fisioterapi dan hidroterapi (memperkuat otot dan
meningkatkan mobilitas dengan cara yang lembut).
e. Peralatan adaptif dan alat bantu ambulasi (kursi roda, kawat gigi, dan alat bantu
lainnya).
f. Manajemen berat badan.
g. Manajemen nyeri.
h. Pengobatan farmakologis dengan bifosfonat ('perawatan standar' untuk anak-anak
dengan OI).
i. Pengobatan dengan growth hormone (GH).
Dokter sering mempertimbangkan sebuah prosedur operasi yang disebut
"rodding" untuk orang dengan OI. Perawatan ini melibatkan memasukan metal rods
melalui panjang dari tulang panjang dengan maksud untuk memperkuat tulang
tersebut. Perawatan ini juga bertujuan untuk mencegah atau memperbaiki kelainan
bentuk dari tulang. Para ilmuwan mengeksplorasi beberapa obat dan pengobatan
lainnya untuk penggunaan potensial untuk mengobati OI. Termasuk pengobatan
hormon pertumbuhan, obat-obatan intravena dan oral yang disebut bifosfonat, obat
suntik yang disebut teriparatide (hanya untuk orang dewasa), dan terapi gen. Tidak
jelas apakah penderita OI resesif dan mereka yang memiliki OI dominan akan
menanggapi perawatan ini dengan cara yang sama (NIH, 2015).
Orang dengan OI dianjurkan untuk berolahraga sebanyak mungkin untuk
meningkatkan kekuatan otot dan tulang, hal ini dapat membantu mencegah terjadinya
fraktur pada tulang. Berenang dan terapi air merupakan pilihan latihan yang umum
bagi penderita OI, karena air memungkinkan gerakan independen dengan sedikit
risiko terjadinya fraktur tulang. Bagi mereka yang mampu berjalan (dengan atau tanpa
alat bantu mobilitas), berenang dan terapi air merupakan pilihan latihan yang sangat
baik untuk mereka. Orang dengan OI harus berkonsultasi dengan dokter atau ahli
terapi fisik untuk mendiskusikan latihan yang tepat dan aman. Anak-anak dan orang
dewasa dengan OI juga akan mendapatkan keuntungan dari mempertahankan berat
badan yang sehat, makan makanan bergizi, dan menghindari aktivitas seperti
merokok, konsumsi alkohol dan kafein berlebihan, dan minum obat steroid yang
semuanya dapat menguras komposisi tulang dan memperparah kerapuhan tulang
(NIH, 2015).
Pengobatan farmakologis

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 17

 Pengobatan dengan bifosfonat intravena pertama kali disarankan sebagai
pengobatan untuk memperbaiki kerapuhan tulang pada anak-anak dengan OI berat
pada tahun 1987 dan dengan cepat menjadi standar perawatan. Bila diberikan secara
oral atau parenteral, bifosfonat dengan cepat berikatan dengan kristal hidroksiapatit
dalam tulang dan menurunkan aktivitas dan jumlah osteoklas, menghambat resorpsi
tulang dan mengurangi pergantian tulang. Efek penting lain dari perawatan ini adalah
perbaikan rasa nyeri pada tulang, menjaga kesehatan dan pertumbuhan longitudinal,
peningkatan massa tulang vertebra dan tulang panjang dengan mengurangi tingkat
fraktur (Gliga dkk., 2015).
Pengobatan intravena siklik dengan pamidronat adalah satu-satunya pengobatan
yang diotorisasi di banyak negara untuk digunakan pada anak-anak dengan OI. Tidak
ada konsensus yang jelas mengenai dosis, frekuensi pemberian, penyesuaian dosis dan
kapan menghentikan pengobatan. Protokol yang digunakan di Rumania
merekomendasikan dimulainya pengobatan pada anak usia di atas 2 tahun dengan
dosis 1 mg/kg/hari dalam waktu 3 hari berturut-turut, diberikan infus intravenuos
lambat. Obatnya diulang setiap 3 bulan selama 2-4 tahun. Data dari literatur
menunjukkan bahwa kenaikan terbesar kepadatan tulang diperoleh setelah 2-4 tahun
terapi. Bagaimanapun, menurut pendapat banyak spesialis, tampaknya tidak
menguntungkan menghentikan pengobatan bifosfonat pada anak yang sedang tumbuh.
Pamidronate adalah golongan obat yang sama dengan bifosfonat, yang merupakan
agen anti-resorptif yang poten. Pamidronate bekerja dengan menggangu jalur
biosintesis kolesterol dari mevalonate di dalam osteoklas, yang kemudian
menghambat fungsi sel-sel ini namun tidak mengarah ke apoptosis. Terapi rehabilitasi
bersama dengan asupan Ca dan P yang adekuat selama perawatan ini bisa menjadi
cara lain untuk mencegah terjadinya fraktur tulang akibat kerapuhan tulang (Gliga
dkk., 2015).
Hormon dengan efek yang menguntungkan pada metabolisme tulang adalah
growth hormone (GH) yang memiliki efek positif pada pertumbuhan tulang dan
perputaran tulang dengan merangsang osteoblas, sintesis kolagen, dan pertumbuhan
tulang longitudinal. Pada kultur osteoblas, GH juga telah menunjukkan respon positif
pada metabolisme kolagen, dengan merangsang ekspresi protein pertumbuhan seperti
insulin (IGF-1) dan IGF-binding protein 3 (IGFBP-3), yang pada gilirannya mengatur
sintesis kolagen tipe I. Namun, hanya ada sedikit data literatur tentang pengalaman

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 18

 rekombinant human GH (rGH) untuk OI. Pada saat ini, GH tidak ditemukan dalam
pedoman pengobatan standar untuk OI (Gliga dkk., 2015).

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 19

 Pilihan terapi lainnya
a. Human recombinant PTH (teriparatid) yang belum disetuji untuk anak-anak
karena risiko osteosarcoma.
b. Transplantasi sumsum tulang: sumsum tulang hematopoietik mengandung
prekursor osteoblas, namun untuk mendukung produksi fibroblas dibutuhkan
jumlah yang sangat besar; dan juuga terapi imunosupresif yang diperlukan untuk
setiap transplantasi dapat menimbulkan gangguan pada tulang.
c. Terapi gen saat ini dalam keadaan eksperimental pada hewan: tujuannya adalah
untuk memblokir alel mutan pada gen COL-1 dan tidak mengganggu ekspresi alel
normal (mencegah translasi gen responsibel untuk kelainan kolagen), sehingga
bentuk OI yang parah dapat ditransformasikan ke dalam bentuk sedang (Gliga
dkk., 2015).
Operasi ortopedi
a. Tujuan perawatan ortopedi termasuk perawatan fraktur dan pencegahan atau
koreksi deformitas tulang.
b. Penggunaan bracing, splinting, dan orthotic support memiliki peran penting
dalam perawatan.
c. Penyisipan rods pada intramedulla atau kuku (biasanya di tungkai bawah) adalah
prosedur operasi yang paling umum untuk OI. Indikasinya meliputi pencegahan
fraktur rekuren dan koreksi deformitas (dengan osteotomi). Indikasi yang paling
umum untuk operasi tulang belakang adalah pencegahan progresi skoliosis.
Rincian manajemen tergantung pada tingkat keparahan skoliosis dan usia pasien
(Gliga dkk., 2015).
Rehabilitasi, terapi fisik, terapi okupasi, nutrisi dan aktivitas fisik
a. Sebagian besar anak-anak dengan OI mendapat manfaat dari aktivitas fisik.
Aktivitasnya meliputi penguatan otot, pengkondisian aerobik, dan jika mungkin
ambulasi yang terlindungi.
b. Pengaturan posisi sangatlah penting untuk menghindari kontraktur dan
malformasi. Penting untuk tidak meninggalkan anak dengan OI dalam posisi
tetap, baik telentang atau duduk dalam waktu yang lama.
c. Terapi post-fracture diperlukan untuk mengurangi efek imobilisasi pada
kepadatan dan kekuatan tulang.
d. Tujuan terapi fisik adalah untuk memperbaiki fungsi, kebugaran, dan gerakan
mandiri.

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 20

 e. Tujuan nutrisi untuk individu dengan OI sama dengan individu lainnya: mencapai
kesehatan optimal dengan mengkonsumsi kalori yang memadai dan
mempertahankan berat badan yang ideal (Gliga dkk., 2015).

I. Prognosis
Prognosis bagi orang dengan OI sangat bervariasi tergantung pada jumlah dan
tingkat keparahan gejala klinis. Kegagalan pernafasan adalah penyebab kematian
yang paling sering terjadi pada orang dengan OI, diikuti oleh trauma yang tidak
disengaja. Meskipun banyak fraktur tulang, aktivitas terbatas, dan perawakan kecil,
kebanyakan orang dewasa dan anak-anak dengan OI dapat menjalani kehidupannya
dengan produktif dan sukses. Mereka masih dapat bersekolah, mengembangkan
hubungan sosial, berkarir, berkeluarga, berpartisipasi dalam olahraga dan kegiatan
rekreasi lainnya, dan menjadi anggota aktif dalam komunitasnya (NIH, 2015).

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 21

 BAB III
KESIMPULAN

Osteogenesis imperfekta (OI) adalah kelainan genetik yang ditandai oleh tulang yang
mudah fraktur, seringkali tanpa sebab yang jelas. OI adalah kelainan genetik yang disebabkan
abnormalitas dari kolagen tipe I secara kuantitatif dan kualitatif karena mutasi gen COL1A1
atau COL1A2. Manifestasi klinis OI meliputi tulang yang mudah fraktur bahkan dapat terjadi
multipel fraktur, kelemahan otot, gangguan pendengaran, kelelahan, kelemahan sendi, tulang
melengkung, skoliosis, blue sclera, dentinogenesis imperfecta (gigi keropos), dan perawakan
yang pendek. Pada awalnya OI diklasifikasikan menjadi IV tipe, namun berdasarkan
penemuan mutasi gen yang baru OI diklasifikasikan XV tipe. Diagnosis OI berdasarkan pada
anamnesis dan pemeriksaan fisik yang terkait dengan analisis genetik, pemeriksaan radiologi
dan pemeriksaan laboratorium. Penatalaksanaan OI meliputi: modifikasi perilaku dan gaya
hidup; operasi ortopedi; manajemen skoliosis; rehabilitasi fisik melalui fisioterapi dan
hidroterapi; peralatan adaptif dan alat bantu ambulasi; manajemen berat badan; manajemen
nyeri; pengobatan farmakologis dengan bifosfonat; dan pengobatan dengan growth hormone
(GH). Prognosis OI bervariasi tergantung tingkat keparahan dari klinisnya.

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 22

 DAFTAR PUSTAKA

Adhisty Retno Ayu. 2012. Osteogenesis Imperfecta. Fakultas Kedokteran Universitas

Brawijaya. Hal. 3-6.
Alharbi Samir A. 2016. A systematic Overview of Osteogenesis Imperfecta. Mol Biol.
Departement of Medical Laboratory Science Shaqra University Kingdom of Saudi
Arabia. Vol. 5. Hal. 1-9.
Gliga Camelia, Pascanu Ionela, Gliga Marius, dan Gliga Maximilian. 2015. Up-to-Date
Classification and Treatment in Osteogenesis Imperfecta. Jurnalul Pediatrului. Vol. 18.
No. 71-72. Hal. 64-67.
Glorieux Francis H. dkk., 2017. Cyclic Administration of Pamidronate in Children with
Severe Osteogenesis Imperfecta. The New England Journal of Medicine. Vol. 339. No.
14. Hal. 947-952.
Hasanah Uswatun. 2014. Mengenal Osteogenesis Imperfecta. Jurnal Keluarga Sehat
Sejahtera. Vol. 12. Hal. 50-55.
Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI). 2016. Mengenal Osteogenesis Imperfecta, Kelainan
Tulang Rapuh dan Mudah Patah. Diunduh pada 20 Mei 2017. Tersedia di
http://www.idai.or.id/artikel/seputar-kesehatan-anak/mengenal-osteogenesis-
imperfecta-kelainan-tulang-rapuh-dan-mudah-patah
Marvik Jarle. 2013. Osteogenesis Imperfecta. Medical Faculty of Osloensis University. Hal.
4.
National Institutes of Health (NIH). 2015. Osteogenesis Imperfecta Overview. NIH
Osteoporosis and Related Bone Disease National Resource Center. Hal. 1-5.
Prameswari Z. T., Sjafei A., dan Winoto E. R. 2011. Kelainan Gigi pada Pasien Osteogenesis
Imperfecta. Orthodontic Dental Journal. Vol. 2. No. 1. Hal. 16-25.
Ramachandran Manoj. 2016. Osteogenesis Imperfecta. Diunduh pada 20 Mei 2017. Tersedia
di http://emedicine.medscape.com/article/1256726-overview#a3
Ratya Annisa, Kania Tantry D., dan Anggraini Dian I. 2016. Gambaran Radiologis
Osteogfenesis Imperfekta Tipe II pada Bayi Laki-laki Usia 4 Hari. J Medula. Fakultas
Kedokteran Universitas Lampung. Vol. 5. No. 1.. Hal. 15-17.

Referat Osteogenesis Imperfekta (OI) 23