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Revisão

Tratamento clínico da gravidez


ectópica com metotrexato
Medical treatment of ectopic pregnancy with methotrexate

Resumo
Milena Bastos Brito1
Júlio César Rosa e Silva2
A gravidez ectópica é uma importante causa de morbimortalidade materna
Hermes de Freitas Barbosa1
Omero Benedicto Poli Neto3 no primeiro trimestre gestacional. As dosagens hormonais seriadas e a ultrassonografia endovaginal, realizadas
Francisco José Cândido dos Reis4 atualmente, facilitaram o diagnóstico e tratamento da gravidez ectópica, antes que ocorresse a ruptura tubária.
Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva3 O tratamento clínico medicamentoso com o metotrexato, um antagonista do ácido fólico altamente tóxico a
Antônio Alberto Nogueira3 tecidos em rápida replicação, é bastante utilizado em gestações ectópicas íntegras, adequadamente selecionadas.
Muitos estudos vêm sendo realizados a fim de tentar definir quais grupos de pacientes se beneficiariam desse
Palavras-chave tratamento e, qual seria o melhor esquema de administração dessa droga, com redução dos efeitos colaterais
Gravidez ectópica/diagnóstico e melhores taxas de sucesso. Esta revisão expõe as opções de tratamento medicamentoso mais estudadas para
Gravidez ectópica/terapia
tratamento da gravidez ectópica íntegra, com ênfase nas taxas de sucesso de tratamento (cura, persistência de
Metotrexato
Gravidez tubária tecido trofoblástico e permeabilidade tubária) e no prognóstico a longo prazo.

Keywords
Pregnancy, ectopic/diagnosis
Pregnancy, ectopic/therapy
Methotrexate
Pregnancy, tubal
Abstract Ectopic pregnancy is a significant cause of morbity and mortality in the
first trimester of pregnancy. Serial hormone assays and transvaginal ultrasonography facilitate the diagnosis and
treatment of ectopic pregnancy before rupture occurs. Early nonsurgical diagnosis and appropiate treatment
have resulted in diversity of management options and decline in mortality, due to this pathology. Treatment with
methotrexate, a folic acid antagonist, highly toxic to rapidly replicating tissues, can be applied on selected patients
with non-ruptured ectopic pregnancy. Many studies have been developed intending to define which patients
would be benefited by this treatment and how to administer this drug, with low side effects and good successful
rates. This review refers to the best practice on non-ruptured ectopic pregnancy, with emphasis on treatment
success rates (cure rate, incidence of persistent trophoblast and tubal patency) and long-term prognosis.

1
Mestres em Tocoginecologia
2
Doutor em Tocoginecologia
3
Professores doutores
4
Professor-associado
Brito MB, Silva JCR, Barbosa HF, Poli Neto OB, Reis FJC, Silva ACJSR, Nogueira AA

Introdução risco de gravidez ectópica deve ter acompanhamento médico


cuidadoso até elucidação diagnóstica.4,5
A gravidez ectópica é uma das principais causas de mor- Na presença de estabilidade hemodinâmica, deve-se fazer
bimortalidade no primeiro trimestre de gestação. Nos países o diagnóstico antes da ruptura tubária, sem laparoscopia. No
desenvolvidos, a sua mortalidade é baixa, em torno de 3,8/10.000 entanto, se houver instabilidade hemodinâmica, a cirurgia
gestações nos Estados Unidos e 3/10.000 gestações no Reino imediatamente será diagnóstica e terapêutica.4,5
Unido,1 porém, na maioria dos países subdesenvolvidos ou A dosagem sérica quantitativa do ß-hCG, a ultrassonografia
em desenvolvimento, a mesma permanece alta (100 a 300 transvaginal e, em alguns casos, a curetagem uterina facilitam
óbitos/10.000 gestações em Camarões).2 o diagnóstico precoce de gravidez ectópica.4
A associação entre a dosagem sérica quantitativa da subu- O saco gestacional pode ser visualizado pela ultrassonografia
nidade beta da gonadotrofina coriônica humana (ß-hCG) e a transvaginal a partir de 5,5 a 6 semanas de atraso menstrual.6
ultrassonografia endovaginal possui alta especificidade (95%) e Quando a data da última menstruação for desconhecida, os níveis
sensibilidade (97%),3 resultando em diagnósticos mais precoces séricos de ß-hCG podem definir a idade gestacional e ajudar na
e permitindo opções de tratamentos mais conservadores, antes interpretação da ultrassonografia. Se os valores séricos de ß-hCG
que ocorra ruptura tubária, reduzindo, desta forma, a morbi- forem superiores a 1.500 mUI/mL a 2.500 mUI/mL (zona discri-
mortalidade associada a essa doença. minatória, com ponto de corte variável, conforme a experiência de
Os principais fatores de risco de gravidez ectópica são: gra- cada serviço), à ultrassonografia deve-se visualizar uma gestação
videz ectópica prévia, história de cirurgia tubária incluindo a intrauterina normal.4,5 Caso contrário, a investigação de gestação
laqueadura, infecção tubária, doenças sexualmente transmissíveis, fora da cavidade uterina é mandatória, lembrando-se sempre de
aderências pélvicas, uso de dispositivo intrauterino, técnicas de que os níveis de ß-hCG são mais elevados em gestação múltipla
reprodução assistida, tabagismo, entre outros. O conhecimento inicial e em abortamento recente de gravidez tópica. A dúvida
destes é muito importante porque, assim, pode-se monitorizar surge quando não se visualiza saco gestacional intrauterino à
pacientes com potencial risco de gravidez ectópica.4 ultrassonografia e os níveis séricos de ß-hCG estão abaixo da
Desta forma, é importante o diagnóstico precoce e a ava- zona discriminatória. Neste caso, deve-se seriar os níveis séricos
liação clínica detalhada para definição do melhor tratamento a de ß-hCG para definição de gestação potencialmente viável ou
ser realizado. Entre as opções de tratamento, o manejo clínico inviável.4,7 Barnhart et al.7 avaliaram a curva de crescimento
com administração do metotrexato (MTX) é o tema mais con- do ß-hCG sérico em 286 pacientes que evoluíram para gestação
troverso na literatura. Sendo assim, propôs-se uma revisão sobre intrauterina viável. A curva de crescimento encontrada do ß-hCG
o tema, enfatizando as indicações, contraindicações, formas de sérico variou entre 50 a 24% em 24 horas e 124 a 53% em 48
administração e complicações relacionadas ao uso do MTX na horas, com intervalo de confiança de 99%. Deve-se atentar,
gravidez ectópica íntegra. então, para esses valores a fim de não se realizarem intervenções
Foram pesquisados no banco de dados Medline (Pubmed), desnecessárias em uma possível gravidez viável.
os artigos sobre o tema até julho de 2007, utilizando as se-
guintes palavras-chave: gravidez ectópica, diagnóstico, terapia, Tratamento
tratamento, MTX, tratamento clínico. Uma pesquisa manual
das referências listadas nos artigos, para encontrar mais dados, A gravidez ectópica nas trompas de Falópio, se não tratada,
também foi realizada. Finalmente, foram selecionados os artigos pode evoluir para ruptura tubária, com extravasamento de
relevantes na literatura sobre conduta clínica com MTX na sangue para a cavidade intra-abdominal e até para um quadro
gravidez ectópica. grave de choque hemorrágico, se não for diagnosticada e tratada
prontamente. As opções de tratamento existentes são: cirurgia,
Diagnóstico tratamento medicamentoso e conduta expectante. Diante de
diagnósticos mais precoces, métodos menos invasivos; a possi-
O diagnóstico precoce da gravidez ectópica é importante bilidade de diminuição da morbidade; o custo e a preservação
para reduzir o risco de ruptura tubária e aumentar as taxas do futuro reprodutivo há mais interesse pelos tratamentos
de sucesso nas condutas mais conservadoras. Toda mulher no não-cirúrgicos, sendo necessário adequado conhecimento dessas
menacme que apresente atraso menstrual, sangramento vaginal opções, especialmente o uso do MTX, o qual é a droga mais
anormal, com ou sem dor abdominal, associados a fatores de utilizada, sendo estes os objetivos destas revisões.4

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Tratamento clínico da gravidez ectópica com metotrexato

Terapêutica clínica com MTX esperado nos níveis do ß-hCG, realiza-se dosagem semanal desse
hormônio até que se torne negativo.3,13
No manejo clínico da gravidez ectópica íntegra, a droga Klauser et al.14 publicaram um trial randomizado comparando
mais estudada é o MTX, um antagonista do ácido fólico. O os regimes de dose única e múltipla em 51 pacientes, com níveis
ácido fólico normalmente é reduzido a tetrahidrofolato pela séricos de ß-hCG inferiores a 10.000 mUI/mL. A taxa de sucesso
enzima dihidrofolato-redutase (DHFR), um passo na síntese de do esquema de dose única foi de 90% e o de dose múltipla de
precursores de DNA e RNA. O MTX inibe a DHFR, causando 86%. Não se encontrou diferença no tempo de resolução ou nos
depleção de cofatores necessários à síntese de DNA e RNA. Como efeitos colaterais. Outro trial, comparando os dois protocolos,
resultado, sua ação é mais marcante em populações celulares em selecionou 108 pacientes com ß-hCG abaixo de 15.000 mUI/mL,
fase de crescimento exponencial, o que explica a suscetibilidade hemodinamicamente estáveis, com massa anexial menor que 3,5
do trofoblasto a essa substância. O ácido folínico (ACFOL) é cm, ausência de batimentos cardíacos fetais e também não constatou
antagonista do MTX e pode minimizar os efeitos adversos deste, diferença estatística nas taxas de sucesso entre os esquemas (89%
particularmente quando são administradas altas doses. A meia- dose única versus 93% múltiplas doses) ou nos efeitos colaterais
vida do MTX é de 8 a 15 horas para doses >30 mg/m.2,8 (28% dose única versus 37% doses múltiplas, p=0,3).15
O MTX pode ser administrado por via sistêmica ou local, A eficácia dos esquemas foi resumida em uma metanálise que
guiado por ultrassonografia (USG) ou laparoscopia, com taxas de incluiu 23 artigos e 1.327 casos. A taxa de sucesso definida como a
sucesso muito semelhantes: 70 a 90% versus 85 a 94%, respec- não-necessidade de cirurgia subsequente no esquema de múltiplas
tivamente, porém a administração local é mais onerosa e expõe doses foi de 92,7% (p=0,035), estatisticamente mais alta que
a paciente ao risco de procedimento cirúrgico e anestésico.9,10
Quadro 1 - Critérios de elegibilidade para o uso de MTX em
Atualmente, o tratamento medicamentoso, quando indicado, pacientes com gravidez ectópica
é administrado pela via intramuscular. Absolutos:
Protocolos para uso do MTX foram inicialmente estabelecidos • estabilidade hemodinâmica, ausência de hemoperitônio
em 1982 e rapidamente aceitos como primeira linha de tratamento • diagnóstico não-laparoscópico
na gravidez ectópica íntegra, em um grupo selecionado de pacientes, • desejo de permanecer fértil
descritos no Quadro 1. A candidata ideal para uso do MTX deve • alto risco para anestesia geral
encontrar-se hemodinamicamente estável, sem persistência de • apta a realizar o seguimento
dor abdominal, comprometida com o seguimento adequado até a • ausência de contraindicações ao MTX
resolução completa do quadro clínico e ter funções renal e hepática Relativos:
normais.4 Antes de indicar o tratamento com MTX, deve-se solicitar • massa anexial íntegra <3,5 cm
hemograma completo, enzimas hepáticas (TGO – transaminase • ausência de atividade cardíaca fetal
glutâmico-oxalacética e TGP – transaminase glutâmico-pirúvica), • níveis de ß-hCG <15.000 UI/L
uréia, creatinina, tipagem sanguínea e fator Rh.11 Se a paciente
referir história prévia de doença pulmonar, solicita-se RX de tórax,
devido ao risco de pneumonite intersticial.4 Existem dois regimes 
Dia 1
Exames laboratoriais normais
 β-hCG quantitativo
de administração do MTX utilizados mais comumente: o de dose  MTX (50 mg/m2) IM

única e o de múltiplas doses, os quais estão descritos a seguir.


Dia 4

 β-hCG quantitativo
Esquemas de tratamento
Queda >15% do valor do β-hCG Aumento do β-hCG Queda < 15% valor do β-hCG

O protocolo dose única está esquematizado na Figura 1. Dia 7 Dia 7


Falência de tratamento =
Dia 7
 β-hCG quantitativo
 β-hCG quantitativo
Apesar da denominação de dose única, esse regime inclui doses encaminhar para
tratamento cirúrgico
 MTX (50 mg/m2) IM

adicionais do MTX quando há resposta inadequada; e os traba-


lhos mostram que pelo menos 13% dos pacientes necessitam Repete β-hCG semanalmente até
Reinicia tratamento de um
permanecer indetectável.
da segunda dose e 1% de uma terceira dose.11,12 Sucesso do tratamento.
novo Dia 1.

O protocolo de múltiplas doses (Quadro 2) envolve a admi-


nistração de MTX e ACFOL em dias alternados até a queda da
MTX: metotrexato; IM: Intramuscular.
concentração dos níveis séricos de ß-hCG. Após o decréscimo
Figura 1 - Protocolo de administração de MTX em dose única

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Brito MB, Silva JCR, Barbosa HF, Poli Neto OB, Reis FJC, Silva ACJSR, Nogueira AA

Quadro 2 - Protocolo de administração de MTX de dose múltipla


Dia Exames laboratoriais Evolução/intervenção
Pré-trata-mento hCG quantitativo, hemograma completo, função renal e hepática e Imunoglobulina anti-D, se Rh negativo
tipagem sanguínea
1 hCG MTX 1,0 mg/kg IM
2 ACFOL 0,1 mg/kg IM
3 hCG Se declínio do hCG <15%=MTX 1,0 mg/kg IM. Se >15%=parar
tratamento e iniciar vigilância
4 ACFOL 0,1 mg/kg IM
5 hCG Se declínio do hCG <15%=MTX 1,0 mg/kg IM. Se >15%=parar
tratamento e iniciar vigilância
6 ACFOL 0,1 mg/kg IM
7 hCG Se declínio do hCG <15%=MTX 1,0 mg/kg IM. Se >15%=parar
tratamento e iniciar vigilância
8 ACFOL 0,1 mg/kg IM
MTX: metotrexato; ACFOL: ácido folínico; IM: intramuscular.

no esquema de dose única (88,1%). Depois de controlar o valor Preditores de sucesso


inicial do ß-hCG e atividade cardíaca embrionária, a falência no
tratamento de dose única foi ainda mais pronunciada (OR=4,75; Em mulheres hemodinamicamente estáveis, a concentração
IC95%=1,77-12,62). Observaram-se menos efeitos colaterais nas sérica de ß-hCG é o fator preditor para o sucesso do tratamento
pacientes em uso do protocolo de dose única (31,3% dose única medicamentoso mais importante.3 Em uma revisão de 23 es-
versus 41,2% dose múltipla) com OR=0,44; IC95%=0,31-0,63). tudos com 284 pacientes tratadas com ambos os esquemas, as
Entre as mulheres selecionadas para tratamento com dose única, taxas de insucesso foram de 3%, se ß-hCG era inferior a 10.000
14% necessitaram de duas ou mais doses.16 mUI/mL, e 32% se ß-hCG era superior a 10.000 mUI/mL.18
Apesar das evidências favorecerem o protocolo de doses múl- Apesar da limitação científica dos estudos existentes, a American
tiplas, pacientes com bons prognósticos provavelmente têm taxas College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) contraindica o uso de
de sucesso semelhantes a qualquer dos esquemas mencionados; e MTX se ß-hCG estiver acima de 10.000 mUI/mL.11 Estudos
deve-se lembrar que, apesar da diferença estatística, a relevância mais recentes observaram taxas de sucesso melhores quando se
clínica dessa diferença entre os esquemas é pequena.4 utiliza um ponto de corte menor do ß-hCG, especialmente para
Outra metanálise avaliando sucesso de tratamento, custo tratamento com dose única. Uma coorte retrospectiva avaliou 60
e futuro reprodutivo nos tratamentos para gravidez ectópica pacientes, que fizeram uso do esquema dose única, e descreveu
demonstrou que MTX sistêmico, dose múltipla tem boa relação falência de tratamento (definida como necessidade de cirurgia
custo-eficácia se os níveis ß-hCG sérico forem inferiores a 3.000 ou de mais doses de MTX) em 65% dos casos com níveis séricos
mUI/mL. Se as concentrações séricas do ß-hCG forem abaixo de ß-hCG acima de 4.000 mUI/mL versus 7,5% de falha com
de 1.500 mUI/mL, então o MTX sistêmico, em dose única, níveis séricos de ß-hCG abaixo desse número.19
tem melhor relação custo-eficácia. Outra opção interessante é Dilbaz et al.20,em avaliação com 58 pacientes, demonstraram
administrar o MTX profilático, dose única no pós-operatório que níveis séricos de ß-hCG, no primeiro dia tratamento, infe-
imediato de salpingostomia por laparoscopia, com redução riores ou iguais a 3.000 mUI/mL são bons preditores de sucesso
significativa da persistência de tecido trofoblástico (RR=0,89; e ausência de ruptura tubária no esquema MTX sistêmico, dose
IC95%=0,82-0,98).17 única (OR=27,1; IC95%=2,1-342 e p=0,01).20
Um número significativo de mulheres (14%) necessita de
uma segunda dose de MTX no protocolo “dose única” para Complicações do tratamento
alcançar sucesso com tratamento clínico.16 Similarmente, nem
todas as mulheres no protocolo “doses múltiplas” recebem as Os efeitos colaterais mais comuns do MTX são: náuseas
quatro doses preconizadas.17 e vômitos, estomatite, diarreia, elevação das transaminases,
Sabe-se, hoje, que as taxas de sucesso do tratamento clínico pneumonite transitória e reação de fotossensibilidade cutânea.
dependem de outros fatores, mais até do que o esquema do Os efeitos colaterais graves, como neutropenia e alopécia,
MTX administrado. Essas taxas são inversamente proporcio- são raros.4 A ocorrência desses efeitos está relacionada à dose
nais aos níveis séricos de ß-hCG e à presença de atividade utilizada e via de administração.5 As pacientes devem ser ad-
cardíaca embrionária. vertidas de que pode ocorrer sangramento vaginal e piora da

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Tratamento clínico da gravidez ectópica com metotrexato

dor nos primeiros três a sete dias, descrita em mais de 2/3 das Quadro 3 - Contraindicações ao uso do MTX
pacientes, e elevação do nível sérico de ß-hCG nos três primeiros Absolutas:
dias de tratamento. É importante monitorizar hemograma, • gravidez intrauterina
função renal e hepática antes e durante a administração do • evidência de imunodeficiência
MTX3. As principais contraindicações ao uso do MTX estão • anemia grave, leucopenia ou trombocitopenia
listadas no Quadro 3. • doença pulmonar em atividade

A fim de reduzir os efeitos colaterais do esquema de múltiplas • úlcera péptica em atividade

doses e aumentar a eficácia de dose única do MTX, Barhnart • disfunção hepática clinicamente importante

et al. propuseram um regime de duas doses: administraram 50 • disfunção renal clinicamente importante

mg/m2 de MTX nos dias D0 e D4, e doses adicionais foram Relativas:


• atividade cardíaca embrionária presente ao US
aplicadas em D7 e D11, caso não ocorresse queda >15% nos
• valores ß-hCG iniciais >5.000 mUI/mL
níveis séricos do ß-hCG. Foi obtida taxa de sucesso de 87%,
• massa anexial >4 cm
3% de ruptura tubária e apenas 12% necessitaram de mais que
• recusa de transfusão sanguínea, se necessário
as duas doses inicialmente preconizadas. O tratamento foi bem
• inapta ao seguimento
tolerado (90% de satisfação) e a maioria dos efeitos colaterais
MTX: metotrexato; US: ultrassom.
foi transitória. Os autores concluíram que esse esquema, sem
suplementação de ácido folínico, por uma semana é seguro e
eficaz para tratamento da gravidez ectópica íntegra.21 ciclo de indução de ovulação (10,3 versus 10,8), quantidade
de gonadotrofina coriônica administrada, número de oócitos
Preservação da fertilidade recrutados (12,1 versus 10,2), número de embriões obtidos (7,1
versus 6,5).25 Pode-se concluir que o MTX é uma boa opção para
Em mulheres que desejam preservar seu futuro reprodutivo, pacientes que desejem manter seu futuro reprodutivo.
o tratamento com MTX demonstra taxas de patência tubária e
de gestações subsequentes altas, semelhantes à salpingostomia Custo do tratamento
por laparoscopia.22,23 Um seguimento de 10 anos pós-tratamento
de gravidez ectópica íntegra com MTX detectou índice de Alguns autores investigaram, também, a redução do custo
fertilidade de 82% e intervalo de concepção após 9,4 meses do tratamento medicamentoso ambulatorial em comparação ao
de tratamento.22 A avaliação de patência tubária, por meio de cirúrgico (US$ 1.436 versus US$ 3.170, respectivamente) nos casos
histerossalpingografia pós-tratamento com MTX, demonstra bem selecionados, naqueles com baixos níveis de β-hCG e a au-
passagem de contraste de 55 a 84% na trompa ipsilateral e de 87 sência de batimentos cardíacos fetais (BCF) embrionários.11,17
a 90% na contralateral.23 Para avaliar se há diferença em relação à
patência tubária entre os esquemas de uso do MTX, Guven et al. Conclusões
estudaram, por intermédio da histerossalpingografia, a permeabi-
lidade em 61 pacientes após quatro a seis meses do tratamento e Diante de diagnósticos cada vez mais precoces de gravidez
observaram passagem de contraste na tuba ipsilateral em 56,7% ectópica, o tratamento com MTX já é uma conduta consagrada
das pacients que utilizaram dose múltipla versus 83,9% após para um grupo selecionado de pacientes. Os principais critérios
dose única (p=0,02). A patência da tuba contralateral também para sua indicação são: massa anexial menor que 3,5 cm, níveis
foi maior no esquema de dose única, porém sem significância séricos de β-hCG inferiores a 5.000 mUI/mL e ausência de BCF
estatística (96 versus 87%). Os autores concluíram que, apesar à ultrassonografia.
do número limitado de pacientes no estudo, o esquema de dose Embora o tratamento medicamentoso seja bastante difundido,
múltipla pode causar maior injúria epitelial, comprometendo, não há consenso em relação ao melhor esquema a ser adminis-
desta forma, a fertilidade futura das pacientes.24 trado. O protocolo de dose única é mais comumente utilizado
A reserva ovariana também não foi afetada com uso prévio devido à sua simplicidade e conveniência, tanto para médicos
de MTX.25 Avaliaram-se 25 pacientes submetidas à reprodução como para pacientes; porém, suas taxas de sucesso de tratamento
assistida, após tratamento com MTX por gestação ectópica são mais baixas que a de doses múltiplas. Os efeitos colaterais
prévia. Não foi encontrada diferença na dosagem sérica do mais prevalentes nos esquemas de doses múltiplas ocorrem em
hormônio antimülleriano (3,7 versus 3,9 ng/mL), nos dias de 36% das usuárias de MTX. Geralmente são menores, limitados

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e apresentam-se, na maioria das vezes, como elevação transitória de alguma alteração. Não se pode esquecer de que falência no
das enzimas hepáticas, estomatite e gastrenterite. manejo clínico pode levar a graves consequências à saúde da
No presente serviço, optou-se pelo uso de MTX; esquema de mulher, como: ruptura tubária, hemorragia intra-abdominal,
dose única com acompanhamento rigoroso; orientação de sinais necessidade de cirurgia de urgência e transfusão sanguínea.
de alerta como piora da dor abdominal; sangramento e sinais de Portanto, ao optar-se pelo manejo clínico, a paciente deve ser
hipovolemia. É permitido fácil acesso à unidade de saúde diante monitorizada regularmente.

Leituras suplementares
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