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FACULDADE DE EDUCAÇÃO E MEIO AMBIENTE

Instituto Superior de Educação – ISE/FAEMA

TOXICOLOGIA BÁSICA

Profº Ms. André Tomaz Terra Júnior


AGENTE QUÍMICO
FASES DA INTOXICAÇÃO AR
ÁGUA
ALIMENTOS
FASE DE EXPOSIÇÃO AVALIAÇÃO
AMBIENTAL

VIAS DE INTRODUÇÃO

ABSORÇÃO
FASE
TOXICOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO
ELIMINAÇÃO AVALIAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOLÓGICA
FASE LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS
TOXICODINÂMICA CRÍTICAS NÃO-CRÍTICAS

EFEITOS ADVERSOS EFEITOS NÃO ADVERSOS

FASE CLÍNICA
LESÕES PRÉ-CLINICA VIGILÂNCIA DA
SAÚDE
LESÕES CLINICA
FÁRMACO

VIA GÁSTRICA
VIA DÉRMICA
MUCOSA
BUCAL OUTRAS VIAS
VIA PULMONAR
TGI

DEPÓSITOS DE
FÍGADO SANGUE
ARMAZENAMENTO
Proteínas do plasma

BILE
RINS
SÍTIOS
DE AÇÃO
FEZES URINA

RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)


Fases da intoxicação
FASES DA INTOXICAÇÃO

 Fase de Toxicocinética  inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade


química e a concentração do agente nos diferente tecidos do organismo. Intervém nessa fase a
Absorção, Distribuição, Armazenamento, Biotransformação e a Excreção das substâncias químicas.
As propriedades físico-químicas dos toxicantes determinam o grau de acesso aos órgãos-alvos, assim
como a velocidade de sua eliminação do organismo.
FASES DA INTOXICAÇÃO

 Fatores relacionados com a membrana

 Estrutura da membrana  membrana biológica é constituída de camada lipídica bimolecular,


contendo em ambos os lados, moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta
camada. Os ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura cristalina rígida,
ao contrário, na temperatura fisiológica eles têm características quase fluídas. Portanto, o caráter
fluído das membranas (permeabilidade) é determinado principalmente pela estrutura e proporção
relativa de ácidos graxos insaturados presentes na região
 Este modelo denominado de “mosaico fluído”, foi proposto por SINGER & NICOLSON em 1972 e
é o mais aceito atualmente.
FASES DA INTOXICAÇÃO

 Mosaico fluído  proposto por SINGER & NICOLSON em 1972


FASES DA INTOXICAÇÃO

 Fatores relacionados com a substância química:

 Lipossolubilidade:

 Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas, as substâncias químicas

Lipossolúveis, ou seja, Apolares, terão capacidade de transpor facilmente por Difusão

passiva.

 Substâncias Hidrossolúveis, Polares, não ultrapassaram estas membranas, a não ser que

tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas, através dos poros aquosos.
FASES DA INTOXICAÇÃO

 Fatores relacionados com a substância química:

 Coeficiente de partição óleo/água:


 É o parâmetro que permite avaliar o Grau de Lipossolubilidade das substâncias químicas.
 Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e
água (em condições de pH e temperatura controladas).
 As substâncias polares, hidrossolúveis, se concentram na fase aquosa e as apolares,
lipossolúveis, na fase orgânica.
 Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica, maior será a sua
Lipossolubilidade. Ex.: Coeficiente de partição n-octanol/água a 37° C e pH 7,4 de algumas
substâncias:
 Clorpromazina = 79,7;
 AAS = 11,7;
 Paracetamol = 1,79.
FASES DA INTOXICAÇÃO

 Fatores relacionados com a substância química:

 Grau de ionização ou de dissociação:


 Os agentes tóxicos são, em sua maioria, ácidos fracos ou bases fracas que possuem um ou
mais grupos funcionais capazes de se ionizarem.
 A extensão desta ionização dependerá do pH do meio em que a substância está presente e do
seu próprio pKa.
 É importante relembrar que a forma ionizada é polar, hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma
capacidade de transpor membranas por difusão passiva.
 O grau de ionização das substâncias, em diferentes pH, poderá ser obtido através da aplicação
da fórmula de Henderson-Hasselbach, para ácidos fracos e bases fracas.
FASES DA INTOXICAÇÃO

 Fatores relacionados com a substância química:

 Grau de ionização ou de dissociação:


 Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto, a metade deste estará na forma ionizada
e a outra metade na forma não-ionizada.
 Importante ressaltar que o pKa sozinho não indica se um composto tem caráter ácido ou básico,
já que os ácidos fracos tem pKa elevado, mas as bases fortes também.
 Da mesma maneira os ácidos fortes tem pKa baixo assim como as bases fracas.

Teoria Meio ácido Meio básico


Droga ácida [HA] [A-]
Droga básica [A-] [HA]
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

Coeficiente de
pKa
ionização

Equação de Henderson-Hasselbach

HA + H2O = A- + H3O+

[espécie ionizada] [H3O+][A-]


pKa = pH - Ka =
log [espécie não ionizada] [HA]
pH dos compartimentos biológicos

• Mucosa gástrica  pH 1
• Mucosa intestinal  pH 5
• Plasma  pH 7,4

A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do


comportamento farmacocinético de fármacos

HA
Meio Meio
extracelular intracelular
H3O+ + A-
TOXICOCINÉTICA

 É o estudo da relação que o toxicante e o organismo estabelecem entre si (interação) durante a


movimentação do agente através dos fluidos biológicos, ou seja, para dentro (absorção), dentro e
inclusive no tecido alvo (distribuição) e para fora do sistema (excreção).

 O termo Toxicocinética refere-se ao modelo e descrição matemática do curso de tempo de


disposição de xenobióticos no organismo.
Exposição X Efeitos

 Para que se produzam efeitos tóxicos é necessário que os agentes ou seus


subprodutos atinjam os sítios apropriados do organismo, em concentração e tempo
suficientes.

 Na maioria das vezes, quanto maior a concentração do AT, mais intenso é o efeito
produzido.
DISTRIBUIÇÃO
ABSORÇÃO

Pele e Pulmão
TGI

Circulação sanguínea e Biotransformação


Fígado Linfática
Subprodutos

Bile Armazenamento Rim Pulmão


Fluido Extracelular

Órgãos e Ossos DISTRIBUIÇÃO


Tecidos gordurosos BIOTRANSFORMAÇÃO

Fezes Urina Ar expirado


EXCREÇÃO
ABSORÇÃO

 É o transporte do agente tóxico através de membranas, do meio externo para o meio interno.
 Ocorre principalmente no intestino delgado, mas pode ocorrer também no estômago  TGI
LIPOFILICIDADE

 É a habilidade de um composto químico dissolver-se em gorduras, óleos vegetais, lipídios em


geral.
 Em outras palavras, a substância dita lipofílica é a que tem afinidade e é solúvel em lipídios.
 É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica.

 Coeficiente de partição :

Corg Corg
K =
Caq
Caq
LIPOFILICIDADE
O2
MOLÉCULAS CO2
HIDROFÓBICAS N2
(APOLARES) Benzeno

H2O
MOLÉCULAS POLARES < 10% H2O
PEQUENAS NÃO CARREGADAS Uréia PASSA POR
ELETRICAMENTE DIFUSÃO
Glicerol

MOLÉCULAS Glicose PODEM ATRAVESSAR A


GRANDES NÃO MEMBRANA SE
CARREGADAS Sacarose
ASSOCIANDO A
PROTEÍNAS NA
H+, Na+ SUPERFÍCIE, QUE ATUAM
HCO3-, K+, COMO CANAIS: DIFUSÃO
Íons FACILITADA,
Ca+2, Cl-,
Mg+2 TRANSPORTE ATIVO, OU
PINOCITOSE
LIPOFILICIDADE

 Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco, está relacionada a


Absorção, Distribuição, Potência e Eliminação.
 Interfere em todas as seguintes propriedades biológicas ou físico-químicas:
 Solubilidade
 Absorção  Clearance renal e biliar
 Ligação proteína plasmáticas  Penetração SNC
 Clearance metabólico  Depósito em tecido
 Volume de distribuição  Biodisponibilidade
 Interação com alvo  Toxicidade
Transporte Ativo
 As substâncias são transportadas com gasto de energia (Hidrólise do ATP), podendo ocorrer
do local de menor para o de maior concentração (contra o gradiente de concentração).
 Esse gradiente pode ser químico ou elétrico, como no transporte de íons.
 Bomba de Na+ / K+  liga-se em um íon Na+ na face interna da membrana e o libera na face
externa, que se liga a um íon K+ e o libera na face externa.
Transporte Ativo
Pinocitose
 É absorção de fluidos por células vivas, através de prolongamentos e invaginações da membrana
plasmática;
 É um processo de endocitose em que a célula ingere líquidos ou pequenas partículas inespecíficas em
solução aquosa, sem ser por difusão, mas por transporte em massa através da membrana plasmática.
 É um sistema de alimentação celular complementar à fagocitose. É uma das formas como as células
recebem grandes proteínas, inclusive hormônios, e como os pequenos vasos sanguíneos obtêm sua
nutrição.
TRANSPORTES NA MP
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:

 Inicia-se com a absorção e mostra o caminho percorrido pelo agente no


organismo.
 Divide-se em:
 Absorção
 Distribuição
 Armazenamento
 Biotransformação
 Eliminação
FASES DA INTOXICAÇÃO

II - TOXICOCINÉTICA:
 ABSORÇÃO
Passagem da substância química da via de exposição até à corrente sanguínea.

Fatores relacionados ao agente tóxico que influenciam a absorção:


Solubilidade
Grau de ionização
FASES DA INTOXICAÇÃO

II - TOXICOCINÉTICA:
 ABSORÇÃO
Transporte através da membrana:
 Transporte passivo
 Transporte especiais
 Difusão facilitada
 Transporte ativo
 Difusão por troca
 Filtração simples
FASES DA INTOXICAÇÃO

II - TOXICOCINÉTICA:
 DISTRIBUIÇÃO
Fatores que influenciam a distribuição:
 Solubilidade do agente tóxico
 Grau de ionização no meio biológico
 Afinidade química do xenobiótico com o organismo
 Vascularização no local
 Composição aquosa e lipídica do órgão ou tecido
 Capacidade de biotransformação do organismo
 Condições físicas do organismo
FASES DA INTOXICAÇÃO

II - TOXICOCINÉTICA:
 ARMAZENAMENTO:
Depende das propriedades físico-químicas, da meia-vida biológica e da
concentração do agente no organismo.
Os principais locais são:
 Proteínas plasmáticas
 Lipídios
 Ossos
 Fígado e rins
FASES DA INTOXICAÇÃO

II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
Transformação que a substância sofre no organismo visando torna-la mais
hidrossolúvel.

 FATORES QUE INFLUENCIAM:  REAÇÕES ENVOLVIDAS:


 Idade,  Oxidação
 Sexo,  Redução
 Patologias,  Hidrólise
 Nutrição,  Conjugação
 Espécie,
 Raça,  OUTROS FATORES: Indução e Inibição enzimática.
 Gravidez,etc.
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Alcançada a corrente sanguínea, o Agente Tóxico deverá, mais uma vez, atravessar
inúmeras barreiras representadas por membranas biológicas, a fim de alcançar seu sítio
de ação.
 Este deslocamento depende:
 Habilidade do agente químico em atravessar estas barreiras
 Afinidade do Agente Tóxico pelos diferentes tecidos
 Vascularização dos tecidos
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Transformação que a substância sofre no organismo visando torna-la mais hidrossolúvel.

 VIAS:
 Renal (através da urina)  Suor

 Pulmonar (através do ar expirado)  Saliva

 Biliar (através da bile)  Leite


 Gastrintestinal (pelas fezes)
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Vascularização dos Tecidos  Há um maior deslocamento do AT para os tecidos mais
vascularizados.
 Considerando um indivíduo médio de 72 Kg
 Vísceras e órgãos: recebem 73% da irrigação (peso 10 Kg)
 Pele e tecidos de sustentação (ossos, músculos): recebem 24% da irrigação (50 Kg)
 Tecido adiposo: recebe 3% da irrigação (12 Kg)
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 O Agente Tóxico pode ser transportado na corrente sanguínea na forma livre ou ligado
à proteínas e hemácias (forma inativa, de armazenamento);
 A capacidade sequestrante das proteínas é limitada: uma vez saturados seus sítios
complexantes, haverá aumento da toxicidade do composto pelo desequilíbrio entre o
complexo e a forma livre do AT.
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Proteínas Transportadoras:
 Albumina
 Transferrina (metais tóxicos)
 Ceruloplasmina
 Lipoproteínas
 α1-glicoproteína ácida
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Objetivos
 Tornar a molécula mais polar
 Aumentar o tamanho e o peso molecular
 Facilitar a excreção
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Consequências
 Diminuição da meia vida biológica do Agente Tóxico;
 Redução do tempo de exposição;
 Redução da possibilidade de acumulação;
 Provável modificação na atividade biológica;
 Alteração na duração da atividade biológica;
 Bioativação;
 Biotransformação.
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 FASES DO METABOLISMO:
 REDUÇÃO
 HIDRÓLISE
 OXIDAÇÃO
 Resultam em produtos, geralmente, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas
vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original
 São reações enzimáticas  Sistema CYP450
 Preparam a droga para sofrer a reação de fase II.
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 FASES DO METABOLISMO:
 CONJUGAÇÃO
 Resultam normalmente em compostos inativos;
 Reações com o Acido Glicorônico.
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Fatores que interferem na biotransformação ( fatores internos):
 Espécie e Raça
 Fatores genéticos: Acetiladores rápidos (orientais) ou lentos (caucasianos)
 Gênero
 Idade
 Estado nutricional: vitaminas do complexo B, Cálcio, Zinco, Ferro, Cobre,
Magnésio participam das reações enzimáticas
 Estado patológico
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 BIOTRANSFORMAÇÃO:
 Fatores que interferem na biotransformação ( fatores externos):
 Inibição Enzimática  Fluoxetina, Omeprazol, Cimetidina, Cetoconazol.
 Indução Enzimática Fenobarbital, Rifampicina, Álcool, Carbamazepina.
FASES DA INTOXICAÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA:
 EXCREÇÃO:
 Eliminação da substância do organismo.
 VIAS DE EXCREÇÃO:
 Via renal  Filtração, reabsorção e secreção tubular
 Via digestiva  Biliar e fecal
 Via pulmonar (substâncias voláteis)‫ ‏‬ Passagem do agente tóxico dos alvéolos
para o ar
 Outras vias:
 Leite: Etanol, Diazepam, Tetraciclina, Estrogênio, AAS, Dicumarol, Teofilina,
Progesterona, Cloranfenicol, Fenitoína, Morfina, Clorpromazina, Fenobarbital, etc...
EXERCÍCIOS
1. Apresente uma definição para os seguintes termos:
 Alergia
 Efeito Colateral
 Idiossincrasia
 Tolerância
 Dependência
 Dose-Resposta
 Monitorização Terapêutica
 Fracionamento de Dose.
2. Quais são as principais vantagens das interações medicamentosas e seus efeitos negativos ao organismo?
3. Quais são as principais causas das intoxicações medicamentosas?
4. Quais as fases da Intoxicação?
5. Quais as principais fontes de Iatrogenia?
6. Quais os principais tipos de intoxicação de acordo, com:
 Severidade
 Tempo de Exposição
7. Como é feito o tratamento de um paciente intoxicado?
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 Fase da Toxicodinâmica é caracterizada pela presença, em sítios específicos, do agente tóxico
ou dos produtos da Biotransformação, que ao interagirem com as moléculas orgânicas
constituintes das células produzem alterações bioquímicas, morfológicas e funcionais que
caracterizam o processo de intoxicação.
 Estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o organismo, sob
o ponto de vista bioquímico e molecular.
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 Os mecanismos de ação englobam vários passos:
 Agente Tóxico
 É distribuído ao órgão alvo
 Interage com as moléculas endógenas
 Desencadeia alterações nas estruturas ou funções Celulares
 Mecanismos de reparo
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 Agente Tóxico  MOLÉCULAS ENDÓGENAS (alvo em potencial dos Xenobióticos)
 Podem atuar por diferentes mecanismos
 Podem interagir com diversas moléculas endógenas
 Aumentam a formação de radicais livres, realizam reações de oxidação, agem sobre
Enzimas, agem sobre Canais iônicos etc.
TOXICODINÂMICA
Toxicante

Alcance do órgão-alvo

Interação com a Alteração do


molécula-alvo ambiente biológico

Disfunção Celular Toxicidade


Dano
Injuria
TOXICODINÂMICA
 BIOTRANSFORMAÇÃO E FASES DA INTOXICAÇÃO
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 Envolve a ação do AT sobre o organismo.
 AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o
EFEITO TÓXICO.
 O órgão onde se efetua a interação agente tóxico-receptor (sítio de ação) não é,
necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito.
 AT apresentar elevadas concentrações em um órgão, não significa obrigatoriamente, que
ocorrerá aí uma Ação Tóxica.
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 Geralmente os AT se concentram no Fígado e Rins (locais de eliminação) e no Tecido
Adiposo (local de armazenamento), sem que haja uma ação ou efeito tóxico detectável.
 Quando se considera a complexidade dos sistemas biológicos (do ponto de vista químico
e biológico), pode-se imaginar o elevado número de mecanismos de ação existentes para
os agentes tóxicos.
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 BIOTRANSFORMAÇÃO E FASES DA INTOXICAÇÃO
 Nessa etapa podem ocorrer interações de Adição, Sinergismo, Potenciação e
Antagonismo entre as substâncias.
 Essas interações poderão aumentar ou diminuir os efeitos tóxicos.
 Adição – quando o efeito induzido por dois ou mais compostos é igual à soma dos
efeitos de cada agente isolado.
 Sinergismo – o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a
soma dos efeitos de cada agente.
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 BIOTRANSFORMAÇÃO E FASES DA INTOXICAÇÃO
 Essas interações poderão aumentar ou diminuir os efeitos tóxicos.
 Potenciação – quando um agente que primariamente é desprovido de ação tóxica
aumenta a toxicidade de um agente tóxico.
 Antagonismo – o efeito de um agente é diminuído, inativado ou eliminado quando
combinado com outro agente.
TOXICODINÂMICA
II - TOXICODINÂMICA
 FASE TOXICODINÂMICA
 Exemplo  Formação de tumores.
 Qualquer molécula ou seu produto de Biotransformação, que possa agir com agente
Alquilante ou Arilante pode atacar o DNA provocando modificações na estrutura
molecular com consequentes mutações (mutagênese).
 Essas mutações são hereditárias quando ocorrem no nível de gametas e podem afetar
gerações futuras.
 Mutações somáticas são as que aparecem em outras células do organismo e podem
levar ao desenvolvimento de tumores benignos ou malignos.
TOXICODINÂMICA
SELETIVIDADE DE AÇÃO:
 As substâncias químicas tóxicas produzem seus efeitos alterando as condições
fisiológicas e bioquímicas das células.
 Causam injúrias a um tipo de órgão ou estrutura (estrutura-alvo), sem lesar outro.
 Estrutura-alvo:
 Enzimas
 Moléculas transportadoras
 Canais iônicos
 Receptores
TOXICODINÂMICA
SELETIVIDADE DE AÇÃO:
 Estrutura-alvo  Receptores
 Uma macromolécula ou parte de uma macromolécula que possui capacidade de
reconhecer uma substância química e codificar o sinal gerado pela ligação dessa
substância.
 Fisiologicamente, a estimulação de receptores é feita por um mediador específico
que promove efeitos biológicas característicos.
 Respostas Lentas  Hormônios, Muscarínicos, Adrenérgicos
 Respostas Rápidas  Nicotínicos, GABA, Glutamato.
TOXICODINÂMICA
SELETIVIDADE DE AÇÃO:
 Teoria de Ocupação de Clark:
 A magnitude de efeito de um AT é diretamente proporcional a concentração de
receptores ocupados.
 O efeito máximo é conseguido quando todos os receptores estiverem ocupados:
 Assim temos:
 0% de ocupação – 0% de Efeito
 100% de ocupação – 100% de Efeito ou Efeito Máximo
 Fração intermediária de receptores ocupados – Efeito Intermediário
 Essa teoria não explica porque alguns fármacos nunca produziam efeitos máximos,
mesmo que todos os receptores estivesses ocupados.
TOXICODINÂMICA
SELETIVIDADE DE AÇÃO:
 Teoria de Ariens:
 Inventou a constante de proporcionalidade (Atividade Intrínseca).
 Capacidade do fármaco de se ligar ao receptor, ativá-lo e de desencadear uma resposta.
 É a propriedade do agonista de produzir o “efeito pela unidade do complexo tóxico-
receptor.”

E‫‏=‏‬α‫‏‬x‫[‏‬DR]
Agonista total (α = 1)
Agonista parcial ou dualista (0 < α > 1)
Antagonista (α = 0)
TOXICODINÂMICA
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS (ENZIMAS)
 Inibição irreversível de enzimas:
 O exemplo clássico deste mecanismo são os Inseticidas Organofosforados, que inibem
irreversivelmente a Acetilcolinesterase (AChE).
 Estes inseticidas impedem, assim, que a Acetilcolina (Ach), um dos mais importantes
neurotransmissores do organismo, seja degradada em Colina + Ácido Acético, após
transmitir o impulso nervoso através da sinapse.
 Ocorrerá acúmulo de Ach e, consequentemente, os efeitos tóxicos decorrentes deste
acúmulo.
TOXICODINÂMICA
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS (ENZIMAS)
 Inibição reversível de enzimas
 AT que atuam através deste mecanismo são Antimetabólitos, ou seja, quimicamente
semelhantes ao substrato normal de uma enzima.
 Assim, o Agente Tóxico é captado pela enzima, mas não consegue ser transformado
por ela, interrompendo assim reações metabólicas essenciais para o organismo.
 É uma inibição reversível porque o próprio organismo ao final da exposição é capaz de
revertê-la, em velocidade não muito lenta.
TOXICODINÂMICA
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS (ENZIMAS)
 Inibição reversível de enzimas
 Inseticidas Carbamatos  que inibem também a AChE só que reversivelmente.
 Antagonistas do Ácido Fólico  usados no tratamento de tumores malignos e como
herbicidas.
 Estas substâncias inibem enzimas envolvidas na síntese das bases purínicas e
pirimidínicas, impedindo, consequentemente, que haja síntese de DNA e proliferação
celular.
 Como estes fármacos não tem ação seletiva, podem causar efeitos tóxicos em uma
série de tecidos e órgãos.
TOXICODINÂMICA
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS (ENZIMAS)
 Entre os Agentes Tóxicos que agem inibindo as enzimas temos:
 Inseticidas Organofosforados  Inativa as Colinesterases reforçando os efeitos da
estimulação dos nervos colinérgicos e os da acetilcolina exógena.
 Cianetos  Atuam sobre o sistema enzimático das mitocôndrias, responsável pela
respiração tecidual. Complexa - se com o heme do Citocromo a3, incapacitando-o de
fixar o oxigênio molecular.
 Monóxido de carbono  Fixa à forma reduzida do ferro na Hb, reduzindo o
transporte de oxigênio aos tecidos, além de combinar-se com o Citocromo oxidase
(Complexo IV da Cadeia Respiratória das Mitocôndrias).
TOXICODINÂMICA
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS (ENZIMAS)
 Entre os Agentes Tóxicos que agem inibindo as enzimas temos:
 Metais Pesados  Pb, Hg, Cd, As exercem suas atividades tóxicas complexando-se
com proteínas através dos grupos sulfidrilas livres de seus aminoácidos.
 Pb e Hg podem promover também porfírias (Distúrbios resultantes do acúmulo de
determinadas substâncias químicas relacionadas às proteínas de glóbulos vermelhos),
resultantes da inibição de enzimas específicas atuantes na síntese do heme
 Co, Be e Cd e Lantanídeo Praseodímio  são inibidores de diferentes isoenzimas do
Cit P450 e podem interferir na biotransformação de Xenobióticos lipofílicos,
retardando sua eliminação.
TOXICODINÂMICA
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
 Interferência com o transporte de oxigênio
 Hemoglobina (Hb), pigmento responsável pelo transporte de O2 dos alvéolos para os
tecidos e da retirada de CO2 dos tecidos para os pulmões, é constituída de uma parte
proteica (globina) e outra não proteica (heme).
 No grupo heme tem-se basicamente, uma molécula de Fe2+ ligada a quatro moléculas
de Protoporfirina  Complexo ferroprotoporfirínico responsável pela coloração
vermelha da Hb.
TOXICODINÂMICA
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
 Interferência com o transporte de oxigênio
 Existem alguns agentes tóxicos que alteram a Hb e, consequentemente, impedem o
transporte de O2 .
 São três os pigmentos anormais do sangue (formas de Hb) que são incapazes de
transportar O2.
 Carboxemoglobina (HbCO)  que pode ser causada pelo CO, Diclorometano, etc.
 Metemoglobina (MeHb)  resultante da exposição a Anilina, Acetaminofeno,
Nitritos, etc;
 Sulfemoglobina (SHb)  a droga oxidante Metaclorpramida é exemplo de um
agente sulfemoglobinizante.
TOXICODINÂMICA
SEQUESTRO DE METAIS ESSENCIAIS
 Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como os
Citocromos, envolvidos nos processos de oxirredução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co.
 ATs podem atuar como quelantes se ligam ou sequestram os Metais e impedem que
eles atuem como cofatores enzimáticos.
 Desta maneira, o processo biológico, no qual estas enzimas atuam, ficará prejudicado ou
mesmo interrompido.
 Ex.: Ditiocarbomatos  Ligam-se a metais  formam complexos lipossolúveis 
impedem a ação enzimática.
TOXICODINÂMICA
INTERFERÊNCIA COM AS FUNÇÕES GERAIS DAS CÉLULAS
 Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células
 AT se acumula na membrana, impedindo a passagem destes nutrientes
 Células mais sensíveis  SNC

INTERFERÊNCIA COM A NEUROTRANSMISSÃO


 Vários agentes tóxicos atuam alterando a transmissão neurológica através da
interferência com os neurotransmissores envolvidos.
 Esta interferência pode ocorrer a nível pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico.
TOXICODINÂMICA
INTERFERÊNCIA COM A NEUROTRANSMISSÃO
 Exemplos:
 Bloqueio dos receptores de diferentes sinapses  Curare;
Inibição do metabolismo dos NTs  Praguicidas Organofosforados;
Bloqueio na Síntese ou Metabolismo de NTs  Mercúrio;
Inibição da liberação da liberação pré-sináptica dos NTs  Toxina botulínica -
Clostridium botulinum;
Estimulação da liberação de NTs  Anfetamina;
Bloqueio da recaptura dos NTs para as células pré-sinápticas  Imipramina,
Anfetamina.
TOXICODINÂMICA
 IRRITAÇÃO DIRETA DOS TECIDOS
 Xenobióticos que tem ação irritante direta sobre os tecidos, reagem quimicamente, no local
de contato, com componentes destes tecidos.
 Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação, efeitos cáusticos ou
necrosantes.
 Sistemas mais afetados  Pele e mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar.
 Ex: Ação dos gases irritantes (fosgênio, gás mostarda, NO2, Cl) e Lacrimogênicos
(Acroleína, Br, Cl).
 Outra ação irritante de tecidos é a Dermatite Química  apresentam esta ação tóxica
lesam a pele e facilitam a penetração subsequente de outras substâncias químicas. Ex:
Substâncias vesicantes (Mostardas nitrogenadas) ou Agentes queratolíticos (Fenol).
FASES DA INTOXICAÇÃO

I II III IV
Xenobiótico
EXPOSIÇÃO TOXOCINÉTICA TOXODINÂMICA CLÍNICA

VIAS DE
INTRODUÇÃO Absorção Dano bioquímico SINAIS
Distribuição (Ação tóxica) SINTOMAS
LT Biotransformação
Armazenamento
DISPONIBILIDADE QUÍMICA Excreção

BIODISPONIBILIDADE EFEITO NOCIVO

ÍNDICES BIOLÓGICOS DE EXPOSIÇÃO

FASES DA AÇÃO TÓXICA


I II III IV V
ADEQUADA ACEITÁVEL EXCESSIVA PERIGOSA LETAL
INTENSIDADE LESÕES
DA RESPOSTA BIOQUÍMICAS MORTE

SINTOMAS
LESÕES CLÍNICOS
BIOQUÍMICAS IRREVERSÍVEIS

ALTERAÇÕES SINTOMAS
BIOQUÍMICAS CLÍNICOS
REVERSÍVEIS REVERSÍVEIS

AUSÊNCIA DE
SINTOMAS
CLÍNICOS

LTB
HOMEOSTASIA INTOXICAÇÃO

LT INTENSIDADE DA EXPOSIÇÃO

ESQUEMA DA CORRELAÇÃO EXPOSIÇÃO/ ABSORÇÃO/ EFEITO NOCIVO