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Monografia Clínica

• Introdução . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 4

• Determinação da Amoxicilina + Sulbactam no Sangue após uma Dose Unica Oral. Cálculo de

Parâmetros Farmacocinéticos . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 11

• Farmacocinética da Associação Amoxicilina + Sulbactam: Correlação com a Atividade e

Velocidade Bactericida do Soro . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 13

• Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Cepas Produtoras de Beta-lactamases (Estudo in vitro)*. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 16

• Estudo Comparativo in vitro e in vivo de três Associações de Inibidores “Suicidas” de

Beta-lactamases com Aminopenicilinas. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 17

• Biodisponibilidade da Associação Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 17

• Meta-Análise Sobre a Atividade in vitro e in vivo. Eficácia e Tolerância da Combinação

Amoxicilina + Sulbactam em Humanos. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 18

• Farmacocinética e Farmacodinâmica de Amoxicilina + Sulbactam, uma nova Associação

de Aminopenicilina - Inibidor de b-Lactamase, Contra a Escherichia coli . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 19

• Níveis Plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam em Crianças. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 22

• Níveis Séricos de Amoxicilina + Sulbactam em Grávidas versus Não-Grávidas . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 23

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da Endometrite . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 29

• Bacteriologia em Endometrite Puerperal . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 33

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da Vaginite Bacteriana . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 37

• Tratamento de Infecções Agudas do Trato Urinário Inferior da Mulher com Monodose de Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 38

• Tratamento das Endometrites Agudas com Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 38

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Infecções Ginecológicas Bacterianas. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 39

• Profilaxia Antibiótica na Cesárea Intraparto - Amoxicilina + Sulbactam versus Cefuroxima. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 39

• Tratamento das Infecções Gineco-Obstétricas com Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 40

• Tratamento da Uretrite e Cervicite Gonocócica com Amoxicilina + Sulbactam . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 40

• Tratamento de um Dia com Amoxicilina + Sulbactam em Infecções agudas do Trato Urinário Inferior em Mulher . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 41

• Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Infecção Urinária. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 41

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Infecções Urinárias em Bahia Blanca . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 42

• Tratamento com Dose Única de Amoxicilina + Sulbactam em Gonorréia Aguda. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 43

• Amoxicilina + Sulbactam: Terapêutica de Primeira Linha nas Supurações Genitais Devido à Neisseria gonorrhoeae. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 43

• Colecistite Aguda: Seu Tratamento com Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 44

• Amoxicilina + Sulbactam em Infecções do Trato Urinário Inferior em Mulheres. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 45

• Eficácia de Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Infecções Urinárias. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 45

• Atividade Terapêutica da Associação Amoxicilina + Sulbactam Administrada a cada 12 Horas

em Crianças com Otites Médias Agudas. Estudo Multicêntrico . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 46

• Eficácia da Amoxicilina + Sulbactam Administrada a cada 12 Horas em Crianças com Otite Média Aguda (OMA). .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 48

• Sinusite Aguda Bacteriana e seu Tratamento com Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 52

• Eficácia Clínica da Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da Sinusite Aguda. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 53

• Otite Média Aguda. Eficácia e Tolerância da Associação Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 53

• Amoxicilina + Sulbactam e Tratamento da Otite Média Aguda em Pediatria com Dois Regimes de Dosificação. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 54

• Otite Média Supurada Prolongada em Crianças - Eficácia Terapêutica de Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 57

2 Monografia Clínica
• Eficácia de Amoxicilina-Sulbactam no Tratamento da Otite Média Aguda e Sinusite Aguda em Pediatria. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 57

• Amoxicilina + Sulbactam em Otite Média Aguda em Crianças . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 58

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das Infecções Respiratórias Agudas Bacterianas,

Altas e Baixas do Adulto, Adquiridas na Comunidade. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 58

• Farmacodinâmica das Associações de Aminopenicilina com Inibidor: Fundamentos para o Tratamento

das Infecções Respiratórias Adquiridas na Comunidade na Era de Resistência à Penicilina. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 59

• Exacerbação da Bronquite Crônica: Avaliação de seu Tratamento com Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 62

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das Pneumonias Bacterianas no Adulto. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 63

• Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Infecções Respiratórias do Trato Inferior em Crianças. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 63

• Tratamento das Infecções da Pele e dos Tecidos Moles Mediante a Associação Amoxicilina + Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 64

• Tratamento de Pneumonias em Pediatria Mediante a Associação Amoxicilina + Sulbactam . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 64

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Diversas Infecções. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 64

• Avaliação da Tolerância e Eficácia Clínicas da Associação Amoxicilina + Sulbactam

em Pediatria, em Ginecologia e em Clínica Médica. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 65

• Amoxicilina + Sulbactam em Infecções Bacterianas Agudas Comuns na Prática Diária.

Experiência Clínica em 37 Pacientes Ambulatoriais . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 65

• Profilaxia Perioperatória em Cirurgia Pediátrica: Avaliação da Associação Amoxicilina + Sulbactam . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 66

• Amoxicilina-Sulbactam: Estudo pós-marketing nas patologias respisratórias e

infecção de partes moles – Análise de 1410 casos . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 67

• Revisão dos Estudos da Farmacocinética, Farmacodinâmica e Clínicos com uma Moderna

Combinação de Amoxicilina/Sulbactam. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 68

• Estudo Farmacodinâmico Comparativo da Atividade Bactericida da atividade da Amoxicilina/Sulbactam,

Azitromicina, Doxiciclina e Levofloxacina em ex-vivo contra Streptococcus pneumoniae.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 69

Monografia Clínica 3
Introdução
Na mesma época em que surgiram os antibióticos, foi observada a presença de bactérias que eram resistentes aos mesmos.
A penicilina foi comercializada nos Estados Unidos, no início de 1940. Neste mesmo ano, Abraham e Chain comunicaram a
descoberta de uma cepa de E. Coli que era resistente à penicilina(1) e que tal resistência devia-se à produção de uma enzima
que chamaram de penicilinase, hoje denominada genericamente de “beta-lactamase”.

Isto quer dizer que, com o início da era antibiótica, a luta contra os germes, que parecia estar concluída, na verdade,
apenas começava.

O que poderíamos chamar de luta biológica foi-se desenvolvendo, de tal forma que, no início da década de 70, a resistência
da E. Coli aos beta-lactâmicos era de 40%(2) e, vinte anos mais tarde, no primeiro semestre de 1990, na Argentina, a resistência
média à penicilina ou amoxicilina chegava aos 55%, com cifras extremas em algumas regiões de 70%(3).

Nesta luta biológica, apareceu uma série de novos compostos que tende a superar as barreiras ou defesas que se opõem
às bactérias.

Por um lado, foram criados novos componentes que se apresentaram mais estáveis diante das beta-lactamases (algumas
penicilinas semi-sintéticas e cefalosporinas), de tal forma que pudessem superar tal barreira.

Por outro lado, começou-se a desenvolver a idéia de procurar substâncias que - independentemente de possuir ou não
atividade antibacteriana - tivessem a capacidade de bloquear, inibir ou destruir as beta-lactamases, de tal forma que,
associando-as a um antibiótico, este não sofresse a ação de enzimas bacterianas e pudesse exercer sua ação bactericida
(destruição da bactéria).

Assim, surgiram, no final da década de 60, derivados penicilínicos com atividade antibacteriana reduzida, mas com
a capacidade de inibir, de forma reversível, as beta-lactamases: cloxacilina e dicloxacilina. Isto é, podiam bloquear as
barreiras bacterianas, mas não destruí-Ias, o que, com o correr do tempo, exigia cada vez mais quantidade de inibidor
para bloquear a enzima.

Seguiu-se trabalhando na mesma linha de pesquisa e, no final da década de 70, começou a ser experimentado clinicamente
o primeiro inibidor irreversível “suicida” de beta-lactamases.

Paralelamente, apareceram as primeiras comunicações sobre o sulbactam, outro inibidor “suicida” de beta-lactamases, com
vantagens farmacodinâmicas e de tolerância clínica sobre o ácido clavulânico.

Em todo o mundo, realizavam-se pesquisas: A.R. English e colaboradores, N. Aswapokee e H. C. Neu, em 1978; K. P. Fu e H.
C. Neu, em 1979; G. Foulds e colaboradores, R. Wise e colaboradores e J. A. Retsema, em 1980; A. King e colaboradores, P. K.
W. Yu e J. A. Washington II (Clínica Mayo), em 1981; e B. I. Davies e colaboradores, em 1982, informaram sobre os primeiros
trabalhos com a combinação de sulbactam e derivados das penicilinas.

Em 1983, foi realizado o primeiro simpósio de bloqueadores beta-Iactâmicos durante o 13º Congresso Internacional de
Quimioterapia, realizado em Viena.

A este simpósio seguiu-se outro realizado no Cairo, em 1985, e outro na Coréia, em 1986.

Em 1984, na Argentina, o grupo que trabalha sob a orientação do Professor J. M. Casellas apresentou o primeiro informe
(o primeiro de nível internacional) sobre a combinação de Amoxicilina + Sulbactam, no 2º Congresso Panamericano de
Infectologia, realizado em Buenos Aires.(4)

Em 1987, o mesmo grupo, junto com a Dra. A. Mateucci e o Dr. R. Gonzalez Ortíz, do Serviço de Nefrologia do Hospital
Ferroviário Central, apresentou o segundo informe de nível internacional de um estudo realizado com tal combinação.(5)

Logo após, o Dr. N. Nocella e o Dr. Minc, por um lado, e os Drs. A. Luongo, A. Vago e E. Di Martino, por outro, avaliaram a
eficácia clínica e a segurança em mais de 300 pacientes de diferentes idades.

Posteriormente, foram efetuados, na Argentina, numerosos trabalhos clínicos controlados, em diferentes patologias
infecciosas, incluindo uma população de mais de 1.800 pacientes.

Estes trabalhos confirmaram, definitivamente, a utilidade clínica da combinação Amoxicilina + Sulbactam.

4 Monografia Clínica
Neles, o sulbactam foi utilizado combinado com um derivado penicilínico semi-sintético - a amoxicilina -, de tal forma que,
quando a associação entra em contato com a bactéria, o sulbactam é fixado, de forma irreversível à enzima, destruindo-a e
destruindo a si mesmo (inibição suicida), e, deste modo, a amoxicilina pode exercer sua ação bactericida matando a bactéria.

Esta nova estratégia, usada no controle de infecções causadas por germes resistentes à maioria dos antibióticos beta-
Iactâmicos, oferece as seguintes vantagens:

• Recupera - para o tratamento de tais infecções - bons e seguros antibióticos que haviam perdido parcialmente sua
importante atividade devido à resistência bacteriana.
• Utiliza tais antibióticos em doses menores, porque parece que se comportam como se tivessem começado a ser utilizados
recentemente.
• Controla algumas doenças infecciosas sem a necessidade de associar dois ou mais antibióticos (existem doenças
infecciosas para as quais são utilizados habitualmente três antibióticos).

Por que Amoxicilina + Sulbactam?

A amoxicilina apresenta um perfil farmacocinético melhor do que o da ampicilina. Este fato permite uma administração
com intervalos mais prolongados e possui, além disso, uma alta atividade bactericida contra o pneumococo. Devido a estas
características, foi selecionada para ser associada ao sulbactam.

A escolha do sulbactam no lugar do ácido clavulânico foi realizada baseada nos seguintes fatores:

• possui maior estabilidade em solução aquosa;


• não induz à geração de beta-lactamases bacterianas;
• exerce uma atividade bactericida própria sobre certas espécies (N. gonorrhoeae e Acinetobacter).

Mecanismo de Ação dos Inibidores de Beta-lactamases

Os beta-lactâmicos podem ser inativados por uma variedade de enzimas: acilases, esterases e beta-lactamases, sendo
estas últimas as de maior importância clínica. Tais enzimas hidrolisam irreversivelmente a união amida-anel beta-lactâmico,
inativando o antibiótico.

As beta-lactamases sintetizadas pelas bactérias Gram-positivas são secretadas pelas células e inativam o antibiótico suscetível
no meio extracelular. Os germes Gram-positivos as produzem em grande quantidade e esta produção pode ser rapidamente
induzida pelos antibióticos beta-lactâmicos.(6)

As bactérias Gram-negativas liberam as beta-lactamases no espaço periplasmático, razão pela qual precisam atacar o beta-
lactâmico, uma vez que este tenha penetrado na bactéria e antes que se una às PBPs.

A produção de beta-lactamases pode ser constitutiva ou induzida. A constitutiva ou não induzida não é afetada pela
exposição a antibióticos, mantendo-se relativamente estável no seu nível basal, independentemente do estímulo externo.

As beta-lactamases induzidas são produzidas em grande quantidade depois da exposição a um beta-lactâmico indutor. Esta
superprodução pode aumentar até 1.000 vezes e tem causado falhas terapêuticas ou recaídas entre 25 e 75% dos pacientes
infectados por microrganismos Gram-negativos, que caracteristicamente produzem estas enzimas induzidas.

Desta forma, as beta-lactamases cromossômicas de bactérias Gram-negativas podem ser induzidas em alto grau, em presença
de certos beta-lactâmicos. Por exemplo: alguns dos antibióticos, estáveis diante das beta-lactamases, são resistentes à
hidrólise, mas possuem uma elevada afinidade pelas beta-lactamases e capacidade para induzir a síntese enzimática. Esta
indução pode determinar resistência a outros lactâmicos menos estáveis, que são suscetíveis à hidrólise.

Um mecanismo particular de resistência por beta-lactamases é a seleção de mutantes Gram-negativos que - em forma
estável e não dependente da exposição a antibióticos indutores - produzem beta-lactamases. Estes mutantes podem ser
selecionados rapidamente durante a exposição a beta-lactâmicos, já que as não produtoras de enzimas são destruídas pelo
antibiótico e substituídas pelas mutantes produtoras de enzimas, as quais invadem o local de infecção.

Monografia Clínica 5
Classificação das beta-lactamases

Vários são os critérios que têm sido utilizados para classificar as beta-lactamases: atividade hidrolítica diante de diferentes
substratos, localização genética, sequência específica de aminoácidos, estrutura molecular, comportamento eletroforético
etc. Do ponto de vista clínico, parece razoável adotar a proposta de Richmond e Skyes(7), que inclui seis classes (Tabela 1),
sendo as incluídas nas classes III e V as mais importantes, posto que são as beta-Iactamases que com maior frequência são
detectadas nos isolamentos clínicos (Tabela 2).

Tabela 1 - Beta-lactamases - Classificação

Classe Localização Induzida (I) ou Produtores primários Inibidos por Substrato


Genética constitutiva (C) sulbactam maior
I Cromossômica I,C Enterobacter NÃO Cefalosporinas
Citrobacter
Serratia, Yersinia
Proteus vulgaris
Providencia
Pseudomonas
II Cromossômica I,C Pseudomonas SIM Penicilinas
Vibrio parahaemolyticus
III Plasmídica C E. coli, Shigella SIM Penicilinas
Salmonella, H. influenzae Cefalosporinas
Neisseria, Pseudomonas
IV Cromossômica C Klebisiella, Enterobacter SIM Penicilinas
Cefalosporinas
V Plasmídica C E. coli, Pseudomonas SIM Penicilinas
VI Cromossômica C Bacteroides SIM Cefalosporinas

Tabela 2 - Frequência aproximada das beta-lactamases mediadas por plasmídios


entre os isolamentos clínicos de enterobactérias

Beta-lactamases Classificação Richmond-Sykes Atividade do substrato % aproximado


TEM-1 III PAE 75
TEM-2 III PAE 3
OXA-1 V O 5
OXA-2 V O 3
OXA-3 V O 2
SHV-1 III PAE 2
PSE-1 V C
PSE-3 V C> 2
PSE-4 V C
CTX-1 ? Ce ?
Outras - - 3
TEM + outras enzimas - - 5
PAE: penicilina de amplo espectro O: oxacilinases C: carbenicilinases Ce: cefalosporinas

Entre as alternativas para superar a resistência por beta-Iactamases, foram desenvolvidos os inibidores suicidas de beta-
Iactamases, que se unem de forma irreversível às enzimas e, ao serem administrados conjuntamente com um antimicrobiano
beta-Iactâmico, permitem que este último não seja inativado pelas beta-lactamases e atue de acordo com seu espectro de
ação original.

Sulbactam e Pivsulbactam

Dentro do grupo destes inibidores, destaca-se o sulbactam, que tem um espectro amplo de inibição de beta-lactamases
(classes II a VI), penetrando rapidamente na parede bacteriana e inibindo tais beta-lactamases.

No Trifamox IBL, estão associados sulbactam com amoxicilina, com o que é recuperada a atividade original desta última e sua
maior atividade antimicrobiana manifesta-se diante dos estreptococos (incluindo os enterococos) H. influenzae, B. catarrhalis,
E. coli, Proteus sp, Klebsiella sp, B. fragilis e S. aureus. Sua utilidade clínica mais importante está no tratamento de otite, sinusite,
bronquite, infecções do trato urinário, infecções tocoginecológicas e intra-abdominais e de pele e tecidos moles.

6 Monografia Clínica
Os estudos in vitro comprovaram a potenciação da associação diante de germes resistentes, o que se evidencia com a
diminuição significativa da CIM(4).

Os estudos pré-clínicos (toxicidade aguda e crônica) comprovaram a boa relação risco/benefício.

O sulbactam é um inibidor irreversível (suicida) das beta-lactamases, derivado do ácido 6-aminopenicilânico.

Quando administrado por via parenteral, sua biodisponibilidade é ótima. Alcança níveis tissulares terapeuticamente úteis e
é excretado pela urina entre 75 e 80%.(8.9)

Após a administração intramuscular de 500mg de sulbactam, foi obtido um pico plasmático de 8mcg/ml depois de 45
minutos. Com a administração de 1g de sulbactam, foi obtido um pico plasmático de aproximadamente 14mcg/ml(10).

Após sua administração oral, ao contrário, a biodisponibilidade do sulbactam é baixa, devido à sua pobre absorção
gastrointestinal: administrado em ratazanas (10mg/kg), o pico plasmático máximo foi de 0,7mcg/ml(11). Em humanos, uma
dose de 500mg produziu pico de concentrações plasmáticas de 1 ,4mcg/ml(12).

A melhoria de sua biodisponibilidade tem sido pesquisada através da síntese de diversas pró-drogas. Nesta busca, seguiu-se
um caminho similar ao desenvolvimento realizado para ampicilina e outras penicilinas semi-sintéticas.

Historicamente, a ampicilina foi a primeira penicilina semi-sintética introduzida na medicina humana (1961) com boa
atividade antibacteriana diante de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.

Apesar da boa estabilidade e adequada solubilidade no trato gastrointestinal, sua absorção oral demonstrou ser incompleta.
Somente 30 a 40% da dose administrada é eliminada pela urina.

A ausência de problemas de estabilidade ou baixa solubilidade no meio estomacal tornou aconselhável atribuir a pobre
absorção oral relativa à sua baixa solubilidade em lipídios.

Esta hipótese de trabalho foi um guia adequado para o futuro desenvolvimento de pró-drogas de ampicilina(13,14). Entre
elas, destacam-se três que foram comercializadas: o éster pivaloiloximetil da ampicilina (pivampicilina), descrito por Daehne
et al.(15) e comercializado por Leo Pharmaceuticals, em 1972. Posteriormente, em 1975, o éster de ftalidil de ampicilina
(talampicilina), descrito em duas publicações independentes por Clayton et al.(16) e Shiobara et al.(17), comercializado por
Beecham Pharmaceuticals, e o éster etoxicarbinil etil bacampicillina, descrito por Bodin et al.(18), lançado em 1977 por
Astra Pharmaceuticals.

Os níveis de ampicilina no sangue alcançados após uma dose oral de cada uma das pró-drogas (pivampicilina, talampicilina
ou bacampicilina) foram de duas a três vezes superiores aos obtidos após a administração oral de quantidades equivalentes
de ampicilina.

As três pró-drogas em contato com esterases inespecíficas (existentes no conteúdo intestinal, na parede intestinal, no fígado,
no sangue etc.) comprovaram que liberam muito rapidamente a ampicilina, sendo praticamente impossível encontrar as
pró-drogas intactas no sangue ou nos tecidos.

No caso da pivampicilina, também são liberados formaldeído e ácido piválico durante a hidrólise(19,20).

Shindo et al.(19,20) sugeriram que, como consequência do alto conteúdo de enterase na parede intestinal, a hidrólise de
pivampicilina a ampicilina, formaldeído e ácido piválico ocorre antes de sua entrada na corrente sanguínea. Com efeito, o
estudo em humanos comprovou que apenas uma quantidade insignificante de pivampicilina, administrada oralmente, alcança
a circulação geral. Foi comprovado, também, que a hidrólise, em humanos, ocorre principalmente na parede intestinal(21).

O formaldeído liberado pela hidrólise de pivampicilina foi objeto de interesse particular do ponto de vista toxicológico.
Shindo et al.(20) comprovaram que tal formaldeído, liberado por hidrólise, é eliminado parcialmente como anidrido carbônico
durante a respiração e, também, que é eliminado parcialmente pela incorporação ao metabolismo normal como unidade de
carbono em vários tecidos, incluindo o intestino.

A evidência clínica comprovou que não existiu problema algum vinculado com hepatotoxicidade, em humanos, devido ao
curto período de tempo que o tratamento terapêutico com pivampicilina requer.

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Também não foi observado um aumento de efeitos secundários atribuídos normalmente à ampicilina(22). Observou-se, até
mesmo, que alguns deles, como a diarréia, diminuíram.

O caminho para a obtenção de pró-drogas de sulbactam foi similar ao percorrido no âmbito das penicilinas semi-sintéticas.
Foram descritas e testadas numerosas substâncias. Entre elas, destaca-se claramente o comportamento de sulbactam pivoxil,
por sua analogia com a pivampicilina.

Entre os duplos-ésteres, foram descritas pró-drogas de sulbactam que apresentam um ácido carboxílico livre (adipoiloxi) metil
penicilinato sulfona, (glutaroiloxi) metil penicilinato sulfona e (meloniloxi) metil penicilinato sulfona e seus benzil-ésteres.

Os parâmetros farmacocinéticos das pró-drogas foram avaliados, após a administração oral em ratazanas (Tabela 3), por
English A. R. e colaboradores(11). Os níveis séricos de sulbactam foram determinados por bioensaio em diferentes tempos e
logo foram calculadas a meia-vida em soro, a concentração máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC).

Tabela 3 - Dados Farmacocinéticos de Várias Pró-drogas de Sulbactam


Administradas em Ratazanas por Via Oral (equivalente a 10mg/kg de sulbactam)

Composto T1/2 (h) Cmax Sulbactam (mg/ml) AUC (mg/ml/h)


Sulbactam 1,2 0,7 1,4
Pivsulbactam 1,5 6,2 8,5
Composto 8a 0,8 2,0 3,5
Composto 8b 1,0 3,9 6,2
Composto 8c 1,1 8,2 10,0
Composto 8d 1,0 5,2 7,5
AUC: área sob a curva Cmax: pico máximo T1/2: meia-vida

O pivoxil sulbactam (pivosulbactam) foi definido como o padrão destas pró-drogas.

De acordo com os resultados obtidos, todas as pró-drogas em estudo foram efetivas para liberar sulbactam por via oral. Além
disso, todas resultaram mais efetivas do que o sulbactam oral.

Como é possível observar nos dados obtidos por English e colaboradores (Tabela 3), várias das pró-drogas de sulbactam
estudadas apresentaram uma biodisponibilidade adequada. Entre elas, o pivsulbactam produziu ótimos níveis de sulbactam:
pico máximo de 6,2mcg/ml.

G. Foulds e colaboradores(12), do Departamento de Metabolismo de Drogas Pfizer, observaram que a administração de um


tablete de pivsulbactam equivalente a 250mg de sulbactam, em humanos, produziu um pico plasmático de 4,9mcg/ml
de sulbactam. Assim mesmo, comprovaram que mais de 85% do pivsulbactam administrado é absorvido e liberado na
circulação periférica.

Dall e colaboradores(23), por sua parte, trabalhando com voluntários sadios, administraram comprimidos contendo
pivsulbactam em dose equivalente a 250mg de sulbactam mais 250mg de amoxicilina e determinaram por HPLC os níveis
séricos de cada um dos fármacos. Detectaram a concentração máxima para ambos aos 90 minutos e os valores foram os
seguintes: sulbactam 4,5 + 0,78mcg/ml e amoxicilina 6,18 + 1,45mcg/ml.

Mais recentemente, Arenoso e colaboradores(24) realizaram, em voluntários sadios, um estudo comparativo entre as três
combinações de inibidores de beta-lactamases com aminopenicilinas que se encontram em uso clínico na Argentina:
ampicilina-sulbactam (Ap + Su), Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb) e Amoxicilina-Clavulanato (Ax + C). Foram estudados os
níveis séricos da aminopenicilina correspondente, alcançados com cada combinação, o poder bactericida do soro para cada
caso e as curvas de mortalidade obtidas em soro e urina diante de um mesmo gérmen.

No caso dos níveis séricos, viu-se que, comparando Ap + Su vs Ax + Sb (em doses equivalentes em seu conteúdo de
aminopenicilinas), o primeiro provoca um pico máximo mais precoce, porém, mais baixo, e com níveis rapidamente
decrescentes. A comparação entre Ax + Sb e Ax + C (também em doses equivalentes) produziu curvas superpostas
(Figura 1).

8 Monografia Clínica
mg/l

7 Figura 1 - Média das concentrações séricas


de Amoxicilina (Ax) de Ampicilina (Ap) após
6 a administração oral de Ax + Sb 500, Ax +
Sb 1.000, Ax + C e Ap + Sb.
5

4 Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg

Amoxicilina 500mg + Ácido Clavulânico 125mg


3
Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg
2
Ampicilina 220mg + Sulbactam 145mg

0:00 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00 4:30 5:00 5:30 6:00 6:30 7:00 7:30 8:00
Horas

O poder bactericida do soro esteve, em relação aos níveis séricos obtidos: mais alto para Ax + Sb e Ax + C e mais baixo para
Ap + Sb (Tabelas 4 e 5).

Quanto às curvas de mortalidade no soro, foi observado, em todos os casos, que não houve recrescimento dentro das 8
horas de incubação com soro dos voluntários.

A respeito das curvas de mortalidade na urina, as três combinações produziram a morte da cepa de E. Coli utilizada dentro das
8 horas de incubação. Além disso, os níveis de aminopenicilinas alcançados na urina parecem ser suficientes para eliminar
cepas bacterianas com uma CIM < 64mg/L.

Recentemente, Jasovich e colaboradores(25) estudaram as concentrações de Amoxicilina + Sulbactam alcançadas em soro e


urina, quando administrados simultaneamente 500mg de cada fármaco e a atividade bactericida do soro é da urina diante
de germes patógenos.

Os autores concluíram que os altos níveis alcançados na urina correspondem a uma atividade bactericida ótima contra cepas
suscetíveis e que os mesmos provaram sua capacidade para inibir a maioria das cepas clínicas informadas comumente como
resistentes pelos critérios de ponto de corte.

Tabela 4 - Poder Bactericida do Soro (PBS) Encontrado após a Administração das Associações Ax + C, Ax + Sb 500 e Ap + Sb
em Nove Voluntários Sadios

Voluntário PBS
Cepa A Cepa B
S. aureus ATCC 29213 S. aureus ATCC 1785
Ax + C Ax + Sb 500 Ap + Sb Ax + C Ax + Sb 500 Ap + Sb
(&) (#) ($) (!)
RUB 64 8 2 48 6 2
MAF 64 16 2 16 8 2
AMA 6 4 2 6 6 <2
LIB 48 16 <2 16 12 <2
ML 16 16 <2 8 8 <2
IF 48 16 2 8 4 2
GG 12 16 2 8 8 2
NC 32 12 <2 8 8 <2
AK 32 12 2 8 4 2
X+ E.S 5,7+7 12,9+1,5 1,7+0,2 14+4,4 7,1+1,2 1,6+0,2
Média 32 16 2 8 8 2
X+erro padrão; (*) Para o tratamento estatístico foram utilizados Iogaritmos base 2 dos dados; (&) vs. Ax = Sb 500: p < 0,05 - vs. Ap + Sb p < 0,001; (#) vs. Ap + Sb: p <
0,001; ($) vs. Ax + Sb 500 N.S. - cs. Ap + Sb p < 0,001; (!) vs. Ap + Sb: p < 0,001; Ax + C: Amoxicilina 500mg + ácido clavulânico 125mg; AXS 500: Amoxicilina 250mg +
Sulbactam 250mg; APS: sultamicilina (375mg)

Monografia Clínica 9
Tabela 5 - Poder Bactericida do Soro (PBS) Encontrados Após a Administração das Associações Ax + C e Ax + Sb 1.000 em
Nove Voluntários Sadios (*)

Voluntário PBS
Cepa A Cepa B
S. aureus ATCC 29213 S. aureus ATCC 1785
Ax + C Ax + Sb 1000 Ax + C Ax + Sb 1000
ARE 48 32 16 32
JOS 24 48 12 12
FIG 16 48 16 32
DEP 16 32 16 12
RC 32 32 8 12
GV 32 16 8 12
RM 24 48 16 24
FB 32 32 6 16
SC 16 8 12 4
X+ E.S 26,7+3,5 32,9+4,7 12,2+1,3 17,3+3,3
Mediana 24 32 12 12
X+DP: média + erro padrão
Ax + C: Amoxicilina 500mg + ácido clavulânico 125mg
Ax + Sb 1.000: Amoxicilina 500mg + sulbactam 500mg
(*) Para o tratamento estatístico, foram utilizados os logaritmos base 2 dos dados. Não foram observadas diferenças significativas entre as duas associações.

Por outro lado, Mansilla e colaboradores(26) administraram o equivalente a 50mg/kg/dia de cada componente, em crianças,
em dose única por via oral e determinaram os picos plasmáticos correspondentes: amoxicilina 10,97mg/ml e sulbactam
8,23mg/ml, verificando uma boa biodisponibilidade para ambas as drogas.

Após a avaliação clínica controlada em mais de 1.400 pacientes e do uso terapêutico na prática médica, durante mais de nove
anos, que significou mais de 12.300.000 dias de tratamento (ver Tabela 6), foi corroborada a utilidade clínica da associação
Amoxicilina + Sulbactam (Trifamox IBL) em infecções ginecológicas, obstétricas, urinárias, gonocócicas, de pele e de tecidos
moles, tanto em pacientes adultos como pediátricos.

Tabela 6 - Amoxicilina + Sulbactam; Amoxicilina-Pivsulbactam; Trifamox IBL (Resumo de sua Utilização Terapêutica Pós-
marketing na Argentina Durante nove Anos 1988-2000)

Produto Forma farmacêutica Dias de tratamento


Trifamox IBL 500 Comprimidos 10.008.857
Trifamox IBL 1.000 Comprimidos 889.063
Trifamox IBL 250 Suspensão 3.964.000
Trifamox IBL 500 Suspensão 3.410.000
Trifamox IBL 750 Injetável 316.364
Trifamox IBL 1.500 Injetável 460.096
Total dias de tratamento 18.994.380
Fonte: dados de arquivo.

10 Monografia Clínica
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Latinoamericano de Infectologia Pediatrica Y III Congreso Venezolano de Infectologia “Dr. Raul Isturiz”, Caracas, Venezuela, 9-12 de Noviembro 1997.

Determinação da Amoxicilina + Sulbactam


no Sangue após uma Dose Unica Oral.
Cálculo de Parâmetros Farmacocinéticos
Luis L. Dall1, Hector A. Andreeta1, Jorge L. Soutric2, Hector J. Arenoso2
1
Desarrolo Analítico y Famacéutico Laboratorios Bagó - La Plata; 2Médico Farmacólogo - Departamento Médico Laboratorios Bagó - Buenos Aires.
La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 11-14.

Resumo
Foram determinados os níveis plasmáticos e efetuados os cálculos dos parâmetros farmacocinéticos em sete voluntários
sadios do sexo masculino, logo após a ingestão de uma dose única de um comprimido de Amoxicilina 250mg + Sulbactam
250mg.

A análise dos parâmetros farmacocinéticos, assim como os níveis de concentração encontrados no sangue, está em
concordância com os encontrados por outros autores.

Monografia Clínica 11
Conclui-se, portanto, que as cinéticas de ambos os fármacos são comparáveis (o que garante uma ação simultânea) e que os
níveis plasmáticos obtidos permitem supor que são terapeuticamente úteis, fato que a experiência deverá corroborar:

6
Concentração plasmática (mcg/ml)

5 Figura 1 - Média (+DP) das


concentrações plasmáticas de
4 amoxicilina em 7 voluntários sadios,
após a ingestão de um comprimido
3 de 250mg de amoxicilina e 250mg de
sulbactam.
2

0 1 2 3 4 5 6 7 Horas

Tabela 1 - Níveis de Amoxicilina no plasma, após a ingestão de um comprimido de 250mg de Amoxicilina + 250mg de Sulbactam

C (mg/mI) Valores de eliminacão


do Log. C vs t.-
t(horas) 1 1,5 2 4 6 (ABCi)1 Ke (h-1) t 1/2 (ABCi)1
Indivíduos
A 4,65 8,50 6,70 4,90 2,80 28,71 0,230 3,01 40,88
B 6,45 7,00 - 2,10 14,08 0,269 2,58 21,82
C 3,70 5,30 3,75 2,80 1,80 17,51 0,216 3,21 25,84
D 3,55 4,65 3,20 2,35 2,00 15,69 0,168 4,12 27,58
E 2,95 4,70 4,10 2,45 2,25 16,94 0,170 4,08 50,17
F 4,05 7,55 5,45 2,95 2,15 21,67 0,271 2,56 29,60
G 5,85 6,10 5,30 2,95 2,45 22,41 0,210 3,30 34,07
Média + DP 4,12: + 1,10 6,18 + 1,45 5,07 + 1,46 3,07 + 0,93 2,22 + 0,32 19,54 + 5,04 0,220 + 0,042 3,27 + 0,64 30,0 + 6,13
tmáx. 1,5
Cmáx. 6,18 + 0,51

Tabela 2 - Níveis de Sulbactam no plasma, após a ingestão de um comprimido de 250mg + 250mg de Amoxicilina

C (mg/mI) Valores de eliminacão


do Log. C vs t.-
t(horas) 1 1,5 2 4 6 (ABCi)1 Ke (h-1) t 1/2 (ABCi)1
Indivíduos
A 4,20 5,62 4,90 2,20 0,65 17,13 0,382 1,81 18,83
B 2,60 3,50 2,05 2,40 1,15 12,21 0,219 3,16 17,46
C 2,75 4,25 2,90 2,70 0,65 13,86 0,140 4,95 18,50
D 5,75 4,90 2,10 1,55 0,82 13,30 0,373 1,86 15,50
E 5,10 3,55 2,45 1,50 0,85 12,51 0,315 2,20 15,21
F 4,00 4,65 2,55 2,00 1,15’ 13,66 0,265 2,61 18,00
G 5,75 5,00 2,80 2,40 2,20 17,31 0,143 4,85 32,69
Média + DP 4,31: + 1,31 4,50 + 0,78 2,82 + 0,97 2,11 + 0,38 1,07 + 0,54 14,28 + 2,09 0,262 + 0,087 3,06 + 1,34 17,25 + 1,54
tmáx. 1,5
Cmáx. 4,50 + 0,78

12 Monografia Clínica
7

6
Concentração plasmática (mcg/ml)

3 Figura 2 - Média (+ DP) das


concentrações plasmáticas de
2 sulbactam em 7 voluntários
sadios, após a ingestão de
1 um comprimido de 250mg
de Amoxicilina + 250mg de
Sulbactam.
0 1 2 3 4 5 6 Horas

Farmacocinética da Associação
Amoxicilina + Sulbactam: Correlação com a Atividade
e Velocidade Bactericida do Soro
A. Jasovich1, C. Bantar2, HJ. Arenoso3, L Soria1, F. Nicola2, R.D. Dana4, H. Bianchini2
1
Antartida Hosp. Priv.; 2CEMIC; 3Laboratorios Bagó - Buenos Aires; 4C.F.C.A. - La Plata - Argentina
VI Congresso Mundial de Farmacologia Clínica e Terapêutica. Buenos Aires, 4-9 Agosto 1996.

Objetivo

Determinar os níveis séricos e urinários de Amoxicilina + Sulbactam e a atividade bactericida em ambos os humores contra
germes patogênicos, após a administração de Amoxicilina + Sulbactam, em voluntários sadios.

Material

• Voluntários:
- 12 voluntários sadios (6 homens e 6 mulheres)
- Idade média: 34 anos
- Peso médio: 69,9kg
• Sem antecedentes de alergia ou perturbações digestivas.
• Sem tratamento antimicrobiano nos sete dias anteriores ao início do estudo.
• Consentimento escrito.

Metodologia

Após 10 horas de jejum, no Tempo 0, foram colhidas amostras de sangue e urina para análise clínica de laboratório, estudos
bacteriológicos e determinação da concentração de Amoxicilina + Sulbactam.

Doses

• Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg em dose única por via oral com 200ml de água.
• Trinta minutos após, os voluntários tomaram um café da manhã leve e, em seguida, foi estabelecida uma dieta

Monografia Clínica 13
normocalórica e de baixo conteúdo lípídico até finalizar o estudo.
• Permaneceram em descanso relativo durante 12 horas.
• Foram avaliados os níveis de Amoxicilina + Sulbactam mediante HPLC.
• Estudos farmacodinâmicos: foram realizados com três cepas de E. Coli, descritas na tabela 1.

Tabela 1
Antibiótico CIM (mg/ml)a
ATCC 25922 ATCC 35218 Clinicalb
Amoxicilina 2 - 4 > 16 > 16
Amoxicilina + Sulbactam 2 - 4 4 - 16 2-8
a
As categorias representam os valores das concentrações inibitórias mínimas observadas com maior freqüência depois de vários ensaios.
b
Cepa clínica, isolada na urina.

Tabela 2 - Mapa horário de acompanhamento


Amostras Estudo Tempo (h)
0 1:30 2 4 6 8 10 12
Níveis de Amoxicilina + X X X X X X
Sulbactam
Soro Cinética bactericida X X X X
Atividade bactericida sérica X X X X
0 0 a 2 2 a 4 4 a 6 6 a 8 8 a 10 10 a 12
Urina Níveis de Amoxicilina + X X X X X X X
Sulbactam
Atividade bacteriostática X

A) Estudos de tempo de letalidade: foram levados a cabo para o soro correspondente às 0h, 1h 30min, 8h, 12h posteriores
à dose. Os tubos, que continham soro, foram inoculados com o gérmen na fase logarítmica, a fim de que se alcançasse
uma concentração bacteriana final de aproximadamente 5 x 106UFC/ml. No tempo 0, 8 e 24 posterior à inoculação, foram
contadas as bactérias viáveis e foi estabelecida a curva de letalidade de 24 horas para cada cepa e para cada voluntário.

B) Atividade bactericida do soro: foi realizada de acordo com o procedimento padrão para os 12 voluntários contra as três
cepas descritas na tabela mencionada anteriormente.

C) Atividade bacteriostática da urina: foi avaliada com urina diluída 1/3 correspondente ao intervalo de 2-4 horas
posteriores à dose, contra 48 cepas de E. Coli resistentes à associação Amoxicilina + Sulbactam (CIMC90 128) isoladas da
urina de pacientes com infecções do trato urinário.

Resultados (ver figs. 1 a 5)

Atividade Bacteriostática da Urina


• A urina de 10 dos 12 voluntários diluída 1/3 pode inibir a totalidade das 48 cepas resistentes.
• A urina dos voluntários restantes foi capaz de inibir: 46/48 cepas (voluntário nº 1) e 45/48 (voluntário nº 12).

12

10

8 Figura 1 - Níveis séricos de


Amoxicilína + Sulbactam.
ug/ml

6 Doses: Ax 500mg + Sb 500mg


via oral.
4
Amoxiciina
2
Sulbactam
0 1:30 2 4 8 12

14 Monografia Clínica
2000
1800
1600
1400
1200 Figura 2 - Níveis urinários de
ug/ml

1000
Amoxicilína + Sulbactam.
Doses: Ax 500mg + Sb 500mg
800
via oral.
600
400 Amoxiciina
200
Sulbactam
0 2 4 6 8 10 12
Tempo (h)

10 20
9 18
8 16 Figura 3 - Relação entre níveis
séricos de Amoxicilína + Sulbactam
Sobreviventes (log ufc/ml)

7 14
Concentração (ug/ml) e índice de atividade bactericida.
6 12
5 10 E. coli ATCC 25922
4 8 Isolamento clínico
3 6 E. coli ATCC 35218
2 4 Amoxicilina
1 2 Sulbactam
0 1:30 8 12
Tempo depis da 1ª dose (h)

12
Sobreviventes (log ufc/ml)

6 Figura 4 - Cinética bactericida do


soro 1:30h depois da administração
oral de Amoxicilína + Sulbactam.
3 E. coli ATCC 35218
Isolamento clínico
E. coli ATCC 25922
0 8 16 24
Tempo de incubação (h)

Monografia Clínica 15
100 92

80 75 75
Voluntários (%)

60

Figura 5 - Atividade bactericida


40 sérica depois da administração
25 25 oral de Amoxicilína + Sulbactam.

20 E. coli ATCC 35218


8 Isolamento clínico
0 0 0 E. coli ATCC 25922
0 1/4 1/2 < 1/2
Atividade bactericida sérica

Conclusões

• Observamos altos níveis de Amoxicilina + Sulbactam em soro e urina, que se correspondem com uma atividade
bactericida ótima contra cepas suscetíveis.
• Os níveis de Amoxicilina + Sulbactam, na urina, provaram sua capacidade para inibir a maioria das cepas clínicas
comumente informadas como resistentes pelos critérios de .

Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam


em Cepas Produtoras de Beta-lactamases (Estudo in vitro)*
E.M. D’Andrea1, S. Guaycochea1, J.M. Casellas1,2
1
Laboratorio de Análisis Microbiológicas, Buenos Aires; 2Instituto de Ciencias de Ia Salud, Universidad Católica Argentina, Buenos Aires.
*II Congreso Panamericano de lnfectología e I Congreso de Ia Sociedad Argentina de lnfectología, Nov de 1984, Buenos Aires, Argentina.

Mais de 50% das enterobactérias e Staphylococcus, isolados de materiais clínicos em nosso meio, são resistentes às
aminopenicilinas. Este fato dificulta seu uso “às cegas” em infecções urinárias (IU) e respiratórias (R).

Esta resistência deve-se, fundamentalmente, a uma beta-lactamase (BL) plasmídica.

O sulbactam (Sb) é um inibidor irreversível de BL II a V de Richmond e apresenta vantagens farmacocinéticas e de estabilidade


sobre o ácido clavulânico.

Estudamos a atividade in vitro da associação Amoxicilina (Ax)-Sb sobre 120 cepas aeróbias ou facultativas produtoras de BL,
sucessivamente recuperadas de materiais de IU ou IR. A produção de BL foi determinada pelos métodos de iodo amido e
nitrocefim e foi conftrmada pelo método biológico.

Quando necessário, a BL foi induzida com concentrações sub CIM de Ax ou meticilina. A CIM para Ax, Ax + Sb mais 10mg/L Sb
foi determinada pela diluição em ágar (NCCLS). Todas as cepas produtoras de BL resultaram resistentes a Ax (CIM > 16mg/L)
e 61% foram sensíveis a Ax + Sb (CIM Ax < 8mg/L). A eficácia de Ax + Sb diante de cepas produtoras de BL resistentes
a Ax foi de 78% para Escherichia coli, 83% em Klebsiella spp e 91% em Staphylococcus. A combinação não resultou eficaz
para Pseudomonas, Enterobacter cloacae nem Serratia. Uma cepa de Haemophilus influenzae resistente a Ax e cloranfenicol
resultou sensível.

16 Monografia Clínica
Estudo Comparativo in vitro
e in vivo de três Associações de
Inibidores “Suicidas” de Beta-lactamases
com Aminopenicilinas
J. M. Casellas1, H.J. Arenoso2, J. L. Soutric2, G. Tomé3, M. Golberg3
1
Prof Adjunto Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Postgrado, Ciencias de Ia Salud UCA, Argentina. 2Médico Farmacólogo, Dpto. Médico Laboratorios
Bagó S.A., Argentina. 3Centro de Estudio en Antimicrobianos y Sanatorio San Lucas, San Isidro, Provincia de Buenos Aires, Argentina.
Rev. Esp. Quimioterap. Diciembre 1993; vol. 6(4): 289-297, J. R. Prous, S.A. -Sociedade Española de Quimioterapia.

Com a finalidade de determinar se existem diferenças referentes à biodisponibilidade e atividade antibacteriana in vitro e in
vivo entre as três associações de aminopenicilinas com inibidores de beta-lactamases que existem na Argentina (Amoxicilina
+ Ácido Clavulânico, Amoxicilina + Sulbactam e Ampicilina + Sulbactam), foi feito um estudo comparativo in vitro e in vivo
entre tais associações. Foram determinadas: 1) a concentração inibitória mínima (CIM) para as três associações diante de
patógenos isolados sucessivamente de pacientes, ambulatoriais e hospitalares, e 2) a atividade in vitro diante de diferentes
patógenos (E. coli, P. mirabilis e Klebsiella sp.), mediante os métodos de diluição e de difusão por disco. Foram administradas as
três associações em estudo com 18 voluntários sadios e foram avaliados: 1) os níveis séricos de cada uma das aminopenicilinas
que compõem as associações e 2) o poder bactericida do soro diante de cepas-padrão. Foram realizadas, também, curvas de
letalidade com o soro e a urina dos voluntários diante de uma cepa de E. coli isolada de um paciente portador de infecção
urinária. As três associações estudadas mostraram uma ação antibacteriana in vitro superposta frente à E. Coli, Klebsiella sp., S.
aureus sensível à meticilina, H. influenzae, M. catarrhalis e P. mirabilis, enquanto as associações com sulbactam evidenciaram
vantagens frente a A. baumannii e B.fragilis. A boa correlação existente entre CIM e disco das duas combinações com sulbactam
(Ap + Sb e Ax + Sb) e a ausência de diferenças significativas entre ambas permitem afirmar que os resultados in vitro que
sejam obtidos com uma delas sejam extrapoláveis para a outra. Nossos resultados avaliam a vantagem de levar o ponto de
corte para determinar a sensibilidade por disco a 17mm. Os estudos in vivo permitem concluir que, para as três associações,
a biodisponibilidade (expressa pelos níveis séricos e pelo poder bactericida do soro) é a adequada, com as diferenças óbvias
motivadas pelas diferentes doses administradas. Os dados das curvas de letalidade permitem supor que as três associações
seriam eficazes, diante dos patógenos utilizados, em caso de infecções urinárias baixas. Isto não ocorreria no soro ou nos
tecidos em geral, onde Ax + C e Ax + Sb seriam também eficazes com as posologias recomendadas, enquanto no caso de
Ap + Sb, os intervalos entre as doses não deveriam superar 6-8 horas.

Biodisponibilidade da Associação
Amoxicilina + Sulbactam
Hector Julio Arenoso1, Jorge Luis Soutric2
1
Farmacologista clínico - Diretor Médico dos Laboratórios Bagó S. A., 2 Farmacologista clínico - Chefe de Pesquisas Clínicas dos Laboratórios Bagó SA.
La Prensa Médica Argentina. 1995; 82: 471-478.

Apresentamos uma revisão dos dados de biodisponibilidade da associação antibacteriana Amoxicilina + Sulbactam
administrada por via oral. Comparamos os níveis plasmáticos com os obtidos com cada fármaco individualmente e com
outras associações similares (Amoxicilina + Ácido Clavulânico e Ampicilina + Sulbactam).

São apresentados os dados de poder bactericida do soro diante de cepas padrões e curvas de letalidade no soro e na urina
diante de uma cepa isolada de um paciente.

Finalmente, são relacionados os níveis plasmáticos com as CIM de bactérias frequentes na prática diária.

Conclusões

1) A maioria dos isolamentos bacteriológicos foram Strep. Grupo A em FA e de Strep. pneumonial. em IRE.
2) Elevada incidência de atípicos, apesar de que a resposta clínica foi boa.

Monografia Clínica 17
3) A associação Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg mostrou-se efetiva em 98% dos pacientes tratados com uma
tolerabilidade de 89%. As reações adversas vinculadas ao tratamento foram registradas em 12 pacientes (9%), obrigando à
suspensão do tratamento em um caso.

Meta-Análise Sobre a Atividade in vitro e in vivo.


Eficácia e Tolerância da Combinação
Amoxicilina + Sulbactam em Humanos
Pensotti, Claudia; Arduino, Roberto; Giannone Carlos; Stamboulian, Daniel
Fundação del Centro de Estudios Infectológicos (FUNCEI), Bs. As., Argentina.
Apresentado en el VIII Congreso Panamericano de Irifectología y X Congresso Brasileiro de
Infectologia -18 a 23/ Mayo/ 1997 -São Salvador-Bahia -Brasil.
Publicado en La Prensa Médica Argentina Nº 4, Vol. 85, pago 515-522, 1998.

Objetivo

Avaliar a atividade in vitro e a eficácia e a tolerância in vivo de Am + Sb, analisando os trabalhos publicados entre 1989 e
1996.

Materiais e métodos

Dois pesquisadores escolheram, independentemente, os trabalhos a incluir com base na informação e na qualidade do
estudo.

Estudos in vitro

Onze trabalhos que apresentavam a sensibilidade em distintas séries bacterianas obtidas de amostras diversas. A resposta
bacteriológica foi classificada como sensível (S) ou resistente (R).

Estudos in vivo

Trinta trabalhos com diferentes séries de pacientes com diversas patologias infecciosas: ginecológicas, urinárias, gonocócicas
não disseminadas, intra-abdominais, respiratórias superiores e inferiores, pele e partes moles e profilaxia cirúrgica, que
haviam recebido Am + Sb (oral ou injetável).

Foi estimada a eficácia, aplicando o critério de “intenção de tratar” e não o critério “por protocolo”, recalculando a eficácia
clínica, se este parâmetro não estava indicado no estudo “por intenção de tratar”.

Resultados

Nos estudos in vitro, a porcentagem de sensibilidade a Am + Sb foi para E. coli, 76%; infecções polimicrobianas, 93%; B.fragilis,
100%. Os estudos in vivo mostraram que a Am + Sb foi altamente efetiva (> 90%) nas diferentes patologias avaliadas. A
incidência de efeitos adversos foi somente de 9,8% com 1% de abandonos.

Conclusão

A Am + Sb mostrou uma excelente atividade in vitro diante de anaeróbios e a maioria dos aeróbios (exceto S. aureus oxa-R,
P. Aeruginosa e algumas bactérias multirresistentes). Tanto por via oral como injetável, a Am + Sb tem uma evidente utilidade

18 Monografia Clínica
clínica, especialmente nas infecções mistas, tais como abdominais e ginecológicas, além das respiratórias, urinárias, de pele
e partes brandas, entre outras. Am + Sb é bem tolerada, sendo observadas manifestações gastrointestinais (10%) com uma
taxa de abandono de 1%.

Farmacocinética e Farmacodinâmica de
Amoxicilina + Sulbactam, uma nova Associação
de Aminopenicilina - Inibidor de
b-Lactamase, Contra a Escherichia coli
Carlos Bantar1, *Federico Nicola1, Hector J. Arenoso2, Marcelo Galas3, Liliana Soria4, Diego Dana5, Alicia Rossi3, Hebe
Bianchini1 e Abel Jasovich4
1
Centro de Educação Médica e Pesquisas Clínicas, 2 Laboratórios Bagó SA, 3 Instituto Nacional de Microbiologia “Carfos Malbrán “, 4 Hospital Privado Antártida, e
Centro de Farmacologia Clínica Aplicada, Buenos Aires, Argentina.
5

Antimicrobial Agentes and Chemotherapy, June 1999, p. 1503-1504.

Avaliamos a farmacocinética e a farmacodinâmica de Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb), uma nova associação
medicamentosa, contra a Escherichia coli em 12 voluntários que receberam uma única dose oral (1.000mg). Na maioria dos
voluntários, observou-se picos de atividade sérica bactericida e atividade urinária inibitória contra cepas de E. coli para as
quais as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de Ax + Sb eram baixas (2 a 4mg/litro) (2 cepas) e altas (> 16mg/litro)
(47 cepas), respectivamente.

A farmacodinâmica, a farmacocinética, a segurança e a eficácia das associações Ampicilina-Sulbactam e Amoxicilina-


Ácido clavulânico têm sido amplamente avaliadas(3,5,6,11). A resistência da amoxicilina (Ax) à hidrólise ácida aumenta sua
biodisponibilidade em comparação à ampicilina quando ambas são administradas por via oral. Além disso, o sulbactam (Sb)
possui atividade contra determinados patógenos, como Acinetobacter spp(10). Neste trabalho, avaliamos a farmacocinética e
a farmacodinâmica de uma nova associação, a saber, Ax + Sb, contra a Escherichia coli.

Foram incluídos neste estudo doze voluntários sadios (seis homens) (idade média, 34 anos; faixa etária, 23 a 45 anos; peso
médio, 69,9kg e faixa de peso, 56 a 90kg). Os participantes não tinham recebido nenhum agente antimicrobiano na semana
anterior. Depois de um jejum de 10h, foram colhidas amostras de sangue e urina (controle, 0h) e administrado a cada
voluntário um comprimido contendo 500mg de Ax e 500mg de Sb pivaloil-oximetil éster (Trifamox IBL; Laboratórios Bagó,
Buenos Aires, Argentina). Foram obtidas amostras de sangue 1,5, 2, 4, 8 e 12h após a administração. Colheram-se amostras
de urina 0 a 2, 2 a 4, 4 a 6, 6 a 8, 8 a 10 e 10 a 12h após a administração.

Determinaram-se os níveis de Ax + Sb no soro e na urina utilizando-se cromatografia líquida de alto desempenho, conforme
descrito previamente(4). Utilizou-se um pool de soro, que incluiu as amostras de 0h de todos os voluntários, para preparar
padrões de concentrações de drogas conhecidas. O limite inferior de detecção e as variações intra- e interdiárias da
concentração das drogas foram 0,4mg/litro e 3,5 e 4,0% para Ax e 0,8mg/litro e 4,3 e 4,8% para Sb, respectivamente.

Determinaram-se as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de Ax e Ax + Sb (razão 2:1) (Laboratórios Bagó) com o ágar
Mueller-Hinton (Difco, Detroit, Mich.) de acordo com as diretrizes do Comitê Nacional de Padrões Laboratoriais Clínicos(8).

Os títulos bactericidas séricos (TBS) contra E. coli ATCC 25922 (CIM de AMC, 2mg/litro; CIM de Ax + Sb, 2mg/litro), E. coli ATCC
35218 (CIM de AMC, 1.024mg/litro; CIM de Ax + Sb, 8mg/litro) e um isolado de E. coli (Ecc) obtido na urina (CIM de AMC, 512mg/
litro; CIM de Ax + Sb, 4mg/litro) foram determinados pelo método de macrodiluição, de acordo com as recomendações do
Comitê Nacional de Padrões Laboratoriais Clínicos(9). Em resumo, diluições duplas (1:2 a 1:128) das amostras de 0, 1,5, 8 e 12h
foram inoculadas com volumes iguais da suspensão do organismo, que continha grosseiramente 106 unidades formadoras
de colônia (UFC)/ml em fase log. Após incubação durante 24 horas a 35°C, todas as amostras foram submetidas a subcultura
em meio ágar sangue para contagens de células viáveis. Os TBS foram determinados como a menor diluição do soro que
conseguiu matar 99,9% do inóculo inicial. Além disso, foram feitas contagens de células viáveis das amostras de pico depois
de incubações de 8h e 24h para estabelecer uma curva tempo-destruição de 24h, como se descreveu previamente(2).

As amostras de urina esterilizadas por filtro correspondentes ao intervalo de 0h (controle de crescimento) e aos intervalos
de 0 a 2h após a administração foram diluídas em razão de 1 para 3 com ágar de Mueller-Hinton aquecido, escorridas e

Monografia Clínica 19
deixadas para secar. As placas foram inoculadas (inóculo final, 104 UFC por ponto) com as três cepas usadas no ensaio sérico
e com 47 outras cepas de E. coli que haviam sido isoladas da urina de pacientes ambulatoriais com infecções urinárias e cujas
CIMs de Ax eram muito altas 2(CIM na qual 50% dos isolados são inibidos [CIM50], CIM90 e faixa, > 1.024, > 1.024 e 1.024
a > 1.024mg/litro, respectivamente) e cujas CIMs de Ax + Sb eram elevadas (CIM50, CIM90 e faixa, 32, 128 e 16 a 256mg/
litro, respectivamente). Definiu-se atividade inibitória da urina como ausência de qualquer crescimento no ágar depois de
incubação a 35°C por 24 horas.

A caracterização das b-lactamases foi feita por focalização isoelétrica em géis de poliacrilamida (Pharmacia Biotech, Inc.,
Piscataway, NJ.) e a atividade da b-lactamase foi subsequentemente localizada no gel, utilizando-se o método iodimétrico,
cujos substratos eram penicilina e cefaloridina(7). Estimaram-se os valores de pI comparando-os com os das b-lactamases
conhecidas. A identidade no nível de família foi estabelecida por PCR com primers específicos para sequências TEM, SHV e
ampC, conforme descrito em outra parte(1).

Quarenta e sete cepas, entre elas E. coli ATCC 35218 e E. coli Ecc, albergavam b-lactamase TEM-1-like (pI = 5,4). Um isolado
tinha provável b-lactamase OXA (pI = 7,65) e outro mostrava enzima derivada da TEM (pI = 5,5), diferente da TEM-1 e da
TEM-2. Não foi encontrada nenhuma cepa que produzisse mais de uma b-lactamase detectável.

A Figura 1 mostra os níveis de Ax + Sb no soro em diferentes momentos após a administração. A concentração máxima foi
atingida 1,5h (em sete pacientes) e 2h (em cinco pacientes) depois da administração. Os picos de concentração (médias +
desvios-padrão [DP]) (miligramas por litro) de Ax + Sb no soro foram 11,3 + 2,6 e 9,1 + 2,7, variando de 7,1 a 16,2 e de 5 a 12,6,
respectivamente. As respectivas áreas sob a curva de concentração-tempo foram 56,3 e 41,9mg.h/litro.

14
Figura 1 - Níveis de Amoxicilina
12 e Sulbactam no soro. Os
Concentração (mg/mL)

valores são médias + DP de


10 12 voluntários que receberam
doses orais únicas de 1.000mg
8
de Ax + Sb. A curva do Sb foi
6 movida 0,3h em relação à da
Ax no gráfico para evitar a
4 superposição das barras de DP.

2 Amoxicilina
Sulbactam
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Dose após intervalo (h)

Os níveis das drogas na urina são mostrados na Figura 2. Observaram-se concentrações máximas dentro das primeiras duas
horas após a administração em 10 voluntários. As médias + DP para os valores de pico (miligramas por litro) foram 1.716 +
744 (faixa, 704 a 3.194) e 1.890 + 922 (faixa, 557 a 3.150) para a Ax e o Sb, respectivamente. Doze horas após a administração,
os respectivos valores (miligramas por litro) foram 70,9 + 37,6 (faixa, 25 a 182) e 87,9 + 31,8 (faixa, 20 a 144).

Os TBS correspondentes à amostra de 1,5h contra E. coli ATCC 25922 foram 1:2 e 1:4 em oito e quatro voluntários,
respectivamente. Os TBS contra a E. coli Ecc foram 1:2 em 11 voluntários e < 1:2 no 12º. Os títulos contra E. coli ATCC 35218
foram 1:2 e < 1:2 em quatro e oito voluntários, respectivamente. As amostras de soro obtidas de todos os voluntários até 0,
8 e 12h após a administração exibiram um título <1:2 contra todas as três cepas.

Os estudos de tempo até destruição (time-kill) com picos de concentração de amostras de soro mostraram atividade
bactericida contra E. coli ATCC 25922 e E. Coli Ecc, já que revelaram diminuições médias brutas de 4 log UFC/ml do número
de células viáveis do inóculo inicial, depois de incubações de oito e 24 horas. Em contraste, as contagens de células viáveis
(log médio de UFC por mililitro + DP) da E. coli ATCC 35218 foram 7,4 + 2,8 e 8,9 + 4,6 depois de incubações de oito e 24 horas,
respectivamente (p < 0,01 em comparação com as duas cepas acima pelo teste t de Student). O crescimento das três cepas
de E. coli não foi afetado por nenhuma das amostras de soro de 0, 8 ou 12 horas.

A urina colhida de 10 dos 12 voluntários no intervalo de 0h a 2h após a administração foi capaz de inibir todos os 47 isolados
para os quais as CIMs de Ax + Sb eram elevadas (ou seja, >16mg/litro), bem como as três cepas para as quais as CIMs eram
baixas (2 a 8mg/litro). As amostras de urina dos outros dois voluntários (que haviam mostrado excreções retardadas de Ax +
Sb) foram incapazes de inibir os dois isolados para os quais se observavam as maiores CIMs de Ax + Sb (ou seja, 256mg/litro).

20 Monografia Clínica
2700
Figura 2 - Níveis de Amoxicilina
e Sulbactam na urina. Os
2100
valores são médias + DP de
12 voluntários que receberam
Concentração (mg/ml)

1500 doses orais únicas de 1.000mg


de Ax + Sb. A curva do Sb foi
movida 0,3h em relação à da
900 Ax no gráfico para evitar a
superposição das barras de DP.
300
Amoxicilina
Sulbactam
0-2 2-4 4- 6-8 8-10 10-12
Dose após intervalo (h)

Assim como as outras associações de aminopenicilina-inibidor de b-lactamase, a associação Ax + Sb mostrou boa


biodisponibilidade quando administrada por via oral. Tinham sido descritos previamente resultados semelhantes com a
dose de 250mg, que atingiu picos de concentração de Ax + Sb no soro de 6,2 e 4,5mg/litro, respectivamente(4).

A maioria dos isolados de E. coli selecionados para testar a atividade inibitória da urina possuía b-lactamase TEM-1-like e as
CIMs de Ax + Sb desses isolados eram elevadas. Essa resistência havia sido encontrada em 25% das cepas de E. coli isoladas
de mulheres jovens com cistite em nossa instituição em 1997 (dados não publicados). No entanto, os picos de concentração
nas amostras de urina da maioria dos voluntários inibiram essas cepas. Portanto, esse estudo pode fornecer a base para a
avaliação do “ponto de corte urinário” das associações de aminopenicilina com inibidor de b-lactamase, já que este tipo de
droga pode ser uma das poucas opções para o tratamento das infecções urinárias em mulheres grávidas.

Em resumo, a associação Ax + Sb exibiu propriedades que a tornam adequada para que os ensaios clínicos realizados avaliem
sua eficácia contra algumas infecções, especialmente contra as que acometem o trato urinário inferior.

Obteve-se um termo de consentimento pós-informação dos voluntários antes do arrolamento. O estudo foi conduzido em
conformidade com as diretrizes da Declaração de Helsinki e recebeu a aprovação do Comitê de Ética do Hospital Privado
Antártida, em Buenos Aires, na Argentina.

Referências
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high-Ievel gentamicin and streptomycin resistance.) Clin MicrobioI1993;31:1921-1923.
3. Campoli-Richards DM, RN Brogden. Sulbactamlampicillin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and thempeutic use. Drugs
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4. Dali LL, HA Andreeta, )L Soutric, H) Arenoso. Determinación en sangre de amoxicilina y sulbactama luego de una dosis oral ún’ifa. Cálculo de parámetros
farmacocinéticos. Prensa Med Argent 1990;77:11-14. )
5. Foulds G. Pharmacokinetics of sulbactamlampicillin in humans: a review. Rev Infect Dis 1986;8CSuppl. 5):S503-S511.
6. Jacobs MR, SC Aronoff, S )ohenning, DM Shlaes, S. Yamabe. Comparàtive activities of the j3-1actamase inhibitors YTR 830, clavulanate, and sulbactam
combined with ampicillin and broad-spectrum penicillins against defined b-lactamase-producing aerobic gram-negative bacilli. Antimicrob Agents
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7. Labia R, M Barthélémy. L’enzymogmmme des beta-lactamases: adaptation en gel de Ia methode iodometrique. Ann Inst Pasteur MicrobioI1979;130B:295-
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8. National Comminee for Clinical Laboratory Standard~. Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically.
Approved standard M7-A4. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa, 1997.
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Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa, 1997.
10. Retsema )A, AR English, A Gimrd, et aI. Sulbactamlampicillin: in vitro spectrum potency, and activity in models of acute infections. Rev Infect Dis
1986;8CSuppl. 5):S528-S534.
11. Slocombe B, AS Beale, R) Boom, KE Griffin, R) Masters, R Sutherland, et aI. Antibacterial activity in vitro and in vivo of amoxycillin in the presence
of clavulanic acid, p. 29-49. In McGraw-Hill Ced.), Progress and perspectives on beta-lactamase inhibition: a review of Augmentin. Post-gmduate
medicine. Custom communications, New York, N.Y., 1984.

Monografia Clínica 21
Níveis Plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam em Crianças
Dr. Enrique Mansilla1
1
Chefe de Consultório Externo de ORL Infantil
Serviço de ORL. Hospital das Clinicas, Universidade de Buenos Aires. (Comunicação preliminar apresentada no Simpósio lnternácional “Avanços em
lnibidores de Beta-lactamases”, Abril 1997 - Santiago do Chile)

Objetivo

Determinar os níveis plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam alcançados quando administrados conjuntamente os dois
fármacos, em crianças.

Pacientes

Crianças que seriam submetidas à cirurgia ORL com anestesia geral e às quais deviam ser administradas Amoxicilina +
Sulbactam pré-operatórios como profilaxia.

Metodologia
No momento de canalizar uma veia do membro superior, ao iniciar a anestesia, foi tomada uma mostra de 3ml de sangue para
determinação da concentração plasmática de Amoxicilina + Sulbactam. A fim de obter amostras de diferentes tempos pós-
administração, tomou-se, como tempo fixo, o momento da punção venosa, modificando os tempos à custa do momento da
administração pré-operatória do antibiótico. Deste modo, foram obtidas amostras de 1, 1:30, 2, 2:30, 3, 3:30 e 4 horas entre a
administração e a obtenção da mostra de sangue.

16 n=7

14
Amoxicilina x Sulbactam (ug/ml-1)

12 n=6
n=10
Figura 1 - Níveis plasmáticos
10
n=7 de Amoxicilina + Sulbactam
8 n=7
em crianças. Dose única:
n=4 n=8
(Ax 17mg + Sb 17 mg)/kg
6 corresponde a (Ax 50mg + Sb
50mg/kg/dia).
4
Amoxicilina
2
Sulbactam
0:00 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00
Tempo (h)

Foi administrado, em cada criança, 1/3 da dose total diária, que equivale à dose unitária a cada 8 horas correspondente ao
seu peso corporal.

Dose total diária: (Ax 50mg + Sb 50mg)/kg.

1/3 da dose total diária: (Ax 17mg + Sb 17mg)/kg.

Resultados

Foram processadas 49 amostras de outros tantos pacientes, com cujos resultados foram confeccionadas as curvas
correspondentes a ambos os fármacos (Figura 1).

A Cmax para Ax foi de 10,96mg/ml e para Sb de 8,23mg/ml e foram obtidos em 1:30h (Tmax).

22 Monografia Clínica
Estes valores são similares aos obtidos em adultos com a associação e aos referidos na literatura para ambos os fármacos
separadamente.

Ambas as curvas desenvolveram um trajeto quase paralelo. Este fato avaliza a administração conjunta dos dois fármacos do
ponto de vista farmacocinético.

Níveis Séricos de Amoxicilina + Sulbactam


em Grávidas versus Não-Grávidas
R. Guntin, C.R. Ortega Soler, E. Gambaro, H. Arenoso, J.L Soutric, R.M. Heguilén, N.G. Caruso
Servicio de Tocoginecología, Hospital Interzonal General de Agudos “Dr. Diego Paroissien” Buenos Aires, Argentina.
Apresentado nas XVI Jornadas de Ginecologia e Obstetrícia de Buenos Aires (5 a 8 de Julho de 1998)
Publicado em Ginecologia e Obstetrícia Latino-Americanas Nº 3 -Ano 1998 - Vol. 56 - Págs. 149-156.

Introdução

As múltiplas mudanças fisiológicas, que se produzem na mulher grávida, podem conduzir à diminuição da biodisponibilidade
dos fármacos. Este fato induziria ao aumento da dose a ser administrada.

Paradoxalmente, pensando-se na toxicidade fetal, a tendência foi a de utilizar doses mais baixas, dos mesmos, nas mulheres
grávidas.

Durante a gravidez normal, ocorre uma série de modificações fisiológicas com significativos efeitos na farmacocinética dos
agentes antimicrobianos(1,2).

As razões pelas quais a concentração sérica dos antibióticos, na mulher gestante, poderia ser menor baseia-se nas seguintes
observações:
1. A expansão do volume plasmático, que chega a aumentar até 50%(3) até o final da gestação, aumenta o volume de
distribuição das proteínas plasmáticas.
2. O fluxo plasmático renal e a filtração glomerular chegam a aumentar até 50% na mulher grávida(3). Este fato gera um
aumento do clearance de antibióticos que são excretados por via renal.
3. O aumento da progesterona registrado durante a gestação, por um lado, diminui a motilidade gastrointestinal, o que
poderia conduzir a uma absorção imprevisível daqueles antibióticos administrados por via oral, e, por outro, aumenta o
metabolismo hepático e, por conseguinte, o clearance extra-renal das drogas.
4. A difusão do antibiótico até a unidade fetoplacentária diminuiria a concentração da droga disponível para a mãe.

As dificuldades técnicas e éticas têm complicado o estudo farmacocinético dos antibióticos nas grávidas, até o ponto em
que a maioria das pesquisas levadas a cabo para determinar as concentrações séricas de agentes antimicóticos é submetida
a rigorosas críticas.

Objetivos

Analisar alguns parâmetros farmacocinéticos após a administração parenteral (intramuscular) de uma dose única da
combinação Amoxicilina + Sulbactam em mulheres não-grávidas e grávidas a termo, com o objetivo de determinar o
comportamento desta associação antibiótica no sangue materno.

Material e Métodos

O presente estudo contou com aprovação do Comitê de Docência e Pesquisa do Hospital Paroissien.

Todas as pacientes incorporadas foram informadas do procedimento que se levaria a cabo com seu consentimento.

Monografia Clínica 23
População

Vinte e quatro mulheres com idades entre 15 e 45 anos, assistidas no Serviço de Tocoginecologia do H.I.G.A. “C. Major Dr.
Diego Paroissien” e agrupadas de acordo com as seguintes características:

Grupo E (n:12) = Mulheres grávidas entre 30 e 36 semanas de gestação, portadoras de infecção do trato urinário ou ruptura
prematura de membranas passíveis de ser tratadas com Ax + Sb (Amoxicilina + Sulbactam), constituindo a amostra em
estudo.
Grupo NE (n:12) = Mulheres que seriam submetidas a intervenções cirúrgicas ginecológicas e requereram profilaxia
antibiótica com Ax + Sb. Grupo-controle.

Foram excluídas

• pacientes com redução do filtrado glomerular,


• pacientes portadoras de hepatopatias;
• pacientes com antecedentes de hipersensibilidade aos beta-lactâmicos.

Metodologia

Todas as pacientes tinham um jejum de, pelo menos, seis horas e nenhuma delas havia recebido medicação antibacteriana
dentro dos sete dias anteriores ao presente estudo.

A dose administrada por via intramuscular foi de Amoxicilina 1.000mg + Sulbactam 500mg em ampola. As amostras de
sangue foram obtidas após colocar uma agulha do tipo Butterfly intermitente em uma veia do antebraço ou no dorso da mão,
e naquelas que previamente estiveram canalizadas ou com veno puntura, através das mesmas. Em todos os casos, foi tomada
uma amostra única em cada tempo de 3ml logo após descartar os primeiros 0,5 a 1ml de sangue.

Foram obtidas, assim, amostras a tempo 0 (imediatamente antes da administração do fármaco) e às 1, 1:30, 2 e 4 horas
posteriores a mesma.

Cada amostra foi transpassada a um tubo de centrífuga que continha uma gota de uma solução a 10% de heparina sódica.
O material foi centrifugado a 2.000 r.p.m. durante 5 minutos, sendo separado logo do plasma e colocado em tubos de
vidro com tampa de rosca. O mesmo foi conservado em freezer à temperatura inferior a -20°C até a transferência para seu
processamento. Tal transferência foi efetuada em caixas de tergopol com gelo seco.

Determinações de Amoxicilina + Sulbactam

Ambas as drogas foram determinadas por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). A técnica para tal procedimento é
a seguinte:
Amoxicilina: Agrega-se 1ml de diclorometano a 1ml de plasma, seguido de 20ml de ácido perclórico a 70%, agita-se em
Vortex durante 30s. Centrifugar o conteúdo a 2.000 r.p.m. durante cinco minutos. Extrai-se a fase aquosa e injetam-se 25m
diretamente no cromatógrafo.
SuIbactam: Agrega-se 250ml de Hcl 1 N a 1ml de plasma. Agregam-se 5ml de éter etílico e agita-se em Vortex durante 30
segundos; posteriormente, centrifugar durante 10 minutos a 5.000 r.p.m. Transfere-se o material em suspensão para outro
tubo e evapora-se até secagem sob corrente de nitrogênio.

Todas as operações são realizadas sob cronômetro.

O produto levado à secagem recompõe-se com 150ml de fase móvel e são injetadas, no cromatógrafo, alíquotas de 25ml cada uma.

As determinações foram levadas a cabo no “Centro de Farmacologia Aplicada”, D. Dana. La Plata. Argentina.

Metodologia Estatística

Para a análise dos dados demográficos, foi utilizado o Teste de Student, enquanto para os parâmetros farmacocinéticos
empregou-se a Análise de variância.

24 Monografia Clínica
Resultados

Observam-se, a seguir, os dados demográficos da amostra estudada.

Quadro 1 - Dados demográficos

Grávidas (n = 12) Não-grávidas (n = 12)


Idade 24 + 1,73 34 + 2,59
Peso 63 + 2,31 69 + 4,62
Tamanho 1,59 + 0,01 1,62 + 0,02

H.l.GA. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998.

Os resultados dos níveis plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam em ambos os grupos são mostrados nas tabelas 1, 2, 3 e 4.

Na figura 1, são observados os níveis séricos médios (Ax + Sb) obtidos em ambos os grupos nos diferentes horários de
extração que estão expressos nas tabelas 1, 2, 3 e 4.

Os dados correspondentes aos parâmetros farmacocinéticos estudados - Tmax (tempo que o antibiótico demora para
alcançar a concentração sérica máxima desde sua administração); Cmax (concentração sérica máxima) e AUC (área sob a
curva) - encontram-se nos quadros 2 e 3.

Tabela 1 - Amoxicilina - grávidas


Pacientes
Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP
0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00
0:30 3,39 3,57 3,48 0,09
1:00 11,68 4,57 5,6 5,18 5,63 6,09 16,9 8,38 13,3 5,2 7,3 7,82 8,13 1,11
1:30 13,19 8,51 7,91 10,28 6,39 7,4 18,1 15,34 16,4 7,65 10,6 11,5 11,10 1,12
2:00 9,39 4 7,11 11,31 5,98 5,3 17,7 17,5 12,2 6,25 9,15 9,1 9,58 1,29
4:00 7,61 2,4 2,7 4,5 3,5 3,59 7,28 11,28 5,39 3,36 6,25 5,2 5,26 0,74

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

Tabela 2 - Sulbactam - grávidas

Pacientes
Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP
0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00
0:30 1,55 1,17 1,36 0,19
1:00 9,5 2,8 3,3 2,18 3,12 4,11 14,7 6,25 11,9 3,28 4,82 5,1 5,91 1,15
1:30 11,61 6,86 5,55 7,89 3,6 5,65 16,2 13,18 13,2 5,52 8,18 9 8,87 1,20
2:00 6,65 2,41 4,79 8,69 2,56 3,82 15,3 15,28 9,93 3,46 6,8 6,6 7,19 1,28
4:00 4,99 1,4 1,56 2,59 1,48 2,04 5,5 9,57 2,76 2,07 3,4 3,2 3,38 0,68

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

Monografia Clínica 25
Tabela 3 - Amoxicilina - não-grávidas.

Pacientes
Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP
0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00
0:30
1:00 9,39 16,44 13,58 4,20 5,30 6,09 7,36 21,30 5,68 4,17 3,90 3,80 8,43 1,65
1:30 12,67 18,79 15,62 7,65 6,70 8,18 9,52 24,70 7,38 7,48 5,60 6,15 10,87 1,72
2:00 10,19 15,16 12,42 6,47 4,80 5,20 6,40 16,38 5,16 5,88 4,32 4,25 8,05 1,26
4:00 5,53 9,13 7,73 3,38 2,70 2,92 4,00 11,41 3,80 3,30 2,50 2,60 4,92 0,85

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

Tabela 4 - Sulbactam - não-grávidas

Pacientes
Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP
0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00
0:30
1:00 7,48 13,38 11,2 2,2 3,6 4,3 5 16,3 3,25 2,4 2 1,47 6,05 1,43
1:30 10,12 15,74 13,3 5,39 5,05 5,67 7,33 18,68 5,18 4,9 3,5 3,8 8,22 1,50
2:00 7,84 12,48 10,4 3,9 2,4 3,52 4,26 13,63 3,58 2,4 2,68 2,4 5,79 1,21
4:00 3,44 6,67 5,5 2,67 1,15 1,49 2,4 9,56 2,07 1,57 1,17 1,8 3,29 0,76

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

12,00
Níveis plasmáticos (ug/ml-1)

10,00
Figura 1 - Farmacocinética
8,00 de Amoxicilina e Sulbactam
em mulheres grávidas e não-
6,00
grávidas.

4,00 Ax grávidas
Ax não-grávidas
2,00 Sb grávidas
Sb não-grávidas
Basal 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00
Tempo (h)

Quadro 2 - Parâmetros farmacocinéticos em grávidas

Tmax (h) Cmax (mg mI-1) AUC 0-4 (mg mI-1 h-1)
Ax Sb Ax Sb Ax Sb
1:30 1:30 11,1 + 1,1 8,87 + 1,2 44,9 + 3,8 22,9 + 0,3
H.I.CA. Dr. D. Paroissien. S.TC. 1998.

26 Monografia Clínica
Quadro 3 - Parâmetros farmacocinéticos em não-grávidas

Tmax (h) Cmax (mg mI-1) AUC 0-4 (mg mI-1 h-1)
Ax Sb Ax Sb Ax Sb
1:30 1:30 10,8 + 1,7 8,22 + 1,5 33,3 + 3,5 21,6 + 1,2
H.I.CA. Dr. D. Paroissien. S.TC. 1998.

Discussão

A terapia antimicrobiana na mulher grávida inclui todo o período de gestação e o puerpério, englobando tratamentos de
infecções genitais, urinárias, respiratórias, ruptura prematura de membranas, endometrites puerperais, mastites e outras.

Nestes casos, a farmacologia assume características especiais pela influência que os antibióticos podem ter sobre o feto(3,4,5,6,7)
e o recém-nascido.

Baseado em numerosos estudos, Philipson(8) descreveu a farmacologia clínica dos antibióticos na mulher grávida, ressaltando
os parâmetros farmacocinéticos. Pesquisadores como Bernard, Hirsch, Ledger, Matsuda, MacAulay e outros estudaram a
passagem transplacentária de agentes antimicrobianos beta-Iactâmicos e aminoglicosídeos(9-20) e inibidores de beta-
lactamases, como o sulbactam(21).

Agneta Philipson publicou, em 1977, uma pesquisa feita em 26 pacientes grávidas, observando o comportamento
farmacocinético da ampicilina após sua administração oral e intravenosa. Após o parto destas pacientes (3 a 12 meses),
voltou a medir os parâmetros farmacocinéticos, concluindo que os níveis plasmáticos de ampicilina foram significativamente
menores nas mulheres durante sua gravidez do que os obtidos posteriormente.

Muitos dos trabalhos mencionados estão sujeitos a numerosas críticas. Em algumas pesquisas, foi dado às pacientes uma
simples dose do antibiótico em estudo e, logo, foi obtida uma só amostra de sangue materno usualmente durante o trabalho
de parto e o período placentário, sem considerar que as mudanças circulatórias, que ocorreram no momento do parto,
podem influenciar por si mesmas os níveis plasmáticos obtidos.

Em outros estudos, as determinações dos níveis séricos de antibióticos foram levadas a cabo em um baixo número de
pacientes (3 ou 4).

Vários dos ensaios realizados foram executados sem considerar a idade gestacional da mulher, desconhecendo as grandes
diferenças que podem surgir nas gestações prematuras ou tardias.

Em pesquisas mais recentes, foram comparados os níveis séricos de antibióticos em grávidas com os níveis médios em não-
grávidas de diferentes populações e diferentes laboratórios.

Quase todas as pesquisas analisadas, com críticas incluídas, mostraram uma tendência a obter concentrações séricas e meia-
vida de antimicrobianos menores em relação aos valores obtidos em mulheres não-grávidas, ainda que não tenham sido
encontradas diferenças significativas na excreção urinária.

No caso das penicilinas, foi possível observar uma tendência ao aumento do volume de distribuição e do clearance. Quando
foi administrada ampicilina, as concentrações séricas e a área sob a curva obtidas foram menores que na mulher não-grávida,
mas os dados para confirmar estas conclusões são insuficientes.

Muitos pesquisadores, entretanto, estão em desacordo com a observação de “menor concentração sérica” na mulher grávida,
sugerindo que não existe uma diferença significativa entre ambos os grupos.

Considerando todas estas críticas, enfocamos nosso estudo com a metodologia detalhada em “material e métodos”, com o
propósito de minimizar os erros ao interpretar os resultados.

Foram estudados dados demográficos com o objetivo de comparar ambas as populações. No Quadro 4 está relacionada a
amostra com o grupo de controle.

Monografia Clínica 27
Quadro 4 - Dados demográficos

Grávidas (n=12) Não-Grávidas (n=12) P


Idade 24 + 1,73 34 + 2,59 < 0,01
Peso 63 + 2,31 69 + 4,62 NS
Tamanho 1,59 + 0,01 1,62 + 0,02 NS
H.I.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998.

No que diz respeito à idade, os resultados obtidos revelam uma diferença significativa (p < 0,01) que, consideramos, não
invalidam a pesquisa, porque, nestes grupos etários, não é habitual observar mudanças farmacocinéticas.

O que, sim, é importante é o peso e o tamanho, porquanto estes parâmetros podem provocar mudanças nos valores
farmacocinéticos estudados, e, neste caso, ambos os grupos são comparáveis, já que não há diferenças estatisticamente
significativas.

Em segundo lugar, foram estudados o Tmax, Cmax e AUC, por serem considerados os mais representativos no momento de
avaliar o comportamento farmacocinético dos antibióticos.

A análise estatística não revelou diferenças significativas entre ambos os grupos nestas circunstâncias, como expresso no
Quadro 5.

Quadro 5 - Parâmetros farmacocinéticos

Tmax (h) Cmax (mg mI-1) AVC 0-4 (mg mI-1 h-1)
Ax Sb Ax Sb Ax Sb
Grávidas 1:30 1:30 11,1 + 1,1 8,87 + 1,2 44,9 + 3,8 22,9 + 0,3
Não-grávidas 1:30 1:30 10,8 + 1,7 8,22 + 1,5 33,3 + 3,5 21,6 + 1,2
H.I.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998.

Comentários

Futuras pesquisas talvez permitirão que se determine por que o comportamento farmacocinético desta aminopenicilina
(Amoxicilina) junto com o Sulbactam não é o mesmo observado com outras aminopenicilinas, como a Ampicilina, já que,
segundo as publicações mencionadas anteriormente, revelam concentrações séricas menores nas grávidas do que nas
mulheres não-grávidas.

Conclusão

A) Os parâmetros farmacocinéticos de ambas as drogas são similares no grupo de grávidas e não-grávidas.

B) As doses recomendadas desta associação antimicrobiana, em mulheres gestantes, não deve diferir das doses padrão.

Um agradecimento especial ao Dr. Juan Carlos Giménez por sua colaboração no tratamento estatístico dos dados do
presente trabalho.

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28 Monografia Clínica
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Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da Endometrite


A. Farinat1; C. Ortega Soler2; P. Pucheta1; M. Jugo1; R. Guntin2; G. Peñalba1
1
Cátedra de Infectología y Microbiología Clínica. Universidad Católica Argentina; 2Servicio de Tocoginecología. Hospital D. Paroissien. Buenos Aires, Argentina.
VI Congreso MundiaI de Farmacología Clínica y Terapéutica. Buenos Aires, 4-9/Agosto/1996.

Introdução

A endometrite é uma infecção comum em mulheres sexualmente ativas. Está associada, principalmente, à prática de
realização de cesáreas (13-39%), aos partos vaginais (1-4%) e ao trabalho de parto prolongado ou à ruptura prematura de
membrana. A obesidade, o diabete mellitus e as perturbações imunológicas são fatores que predispõem à endometrite.

Como agentes etiológicos, podem ser encontrados Enterobacteriaceae (EB), anaeróbios Gram-positivos e Gram-negativos,
cocos Gram-positivos, Chlamydia trachomatis e Mycoplasma spp, muitos dos quais são produtores de beta-Iactamases
(Escherichia coli, outras EB e bacilos anaeróbios Gram-negativos).

Seu tratamento é dificultoso devido à etiologia polimicrobiana. Por esta razão, geralmente utilizam-se combinações
antibióticas para o mesmo.

Neste estudo aberto, avaliamos a eficácia e a tolerância de Amoxicilina (Ax) e Sulbactam (Sb) [Trifamox IBL - Bagó] (um
inibidor suicida de beta-Iactamases), como terapia única antimicrobiana empírica em pacientes com endometrite.

Material

• Ensaio: aberto
• Número de pacientes: 25
• Idade: mulheres sexualmente ativas
• Pacientes: mulheres com endometrite após parto vaginal, cesárea ou parto com fórceps.

Critério de Inclusão

• Mulheres maiores de 13 anos.


• Diagnóstico clínico de endometrite: temperatura corporal superior a 38°C, lóquios grossos e fétidos, com úteros macios,
dolorosos e sub-involuídos com colo uterino aberto. Sem tratamento antimicrobiano, por, pelo menos, 72 horas antes
de sua admissão.

Monografia Clínica 29
Critério de exclusão

• Hipersensibilidade aos antibióticos beta-lactâmicos. . Insuficiência hepática ou renal.


• Choque.
• Estado imunodeprimido.
• Neoplasia ginecológica.

Período de acompanhamento

• 5 a 10 dias.

Metodologia

No momento de sua admissão, todas as mulheres foram submetidas a:

• Avaliação clínica.
• Exame ginecológico.
• Análise de laboratório.
• Análise bacteriológica: culturas de sangue, urina e das cavidades endocervical e endometrial (esta última amostra foi
tomada por esfregaço endometrial ou curetagem quando foi necessário).

Após haverem sido colhidas as amostras, as pacientes iniciaram o tratamento com a associação Amoxicilina 1.000mg +
Sulbactam 500mg (Ax + Sb), com administração endovenosa em bolo, três vezes ao dia, durante cinco dias. Posteriormente,
foi empregado Ax + Sb 500 + 500mg três vezes ao dia, por via oral, durante cinco dias.

As pacientes foram avaliadas diariamente. Se a condição clínica melhorava, mantinha-se o tratamento inicial; se piorava ou
se as bactérias isoladas mostravam resistência à associação Ax + Sb, agregava-se o tratamento aminoglicosídeo ao esquema
inicial.
A resposta clínica foi considerada como:
• Melhora: quando diminuiu a febre e normalizou a frequência cardíaca, a aparência do fluxo vaginal, o tamanho do útero
e a quantidade de glóbulos brancos.
• Piora: quando a paciente permaneceu febril, aumentou a quantidade de glóbulos brancos e não foi obtida melhora nos
parâmetros clínicos e de laboratório.

O resultado clínico final foi avaliado, tendo sido considerados os seguinte critérios:

• Melhora com o esquema de tratamento inicial.


• Melhora com o esquema de tratamento inicial mais aminoglicosídeo.
• Melhora com o esquema de tratamento inicial mais tratamento anti-Chlamydia.
• Fracasso: quando a paciente não melhorou com nenhum dos tratamentos mencionados anteriormente.

39

38,5

38
Figura 1 - Temperatura
Corporal (ºC).
37,5
37,5 37,2

37 36,7
36,6
36,5 36,4
36,5

Inicial 24 48 72 96 120
Horas

30 Monografia Clínica
Bactérias isoladas de diferentes origens

Germens Simultâneos Endocérvice Endométrio Cultura de sangue Urina


E. coli 5 0 1 0 2*
Enterobacter 1 0 0 0 1
Klebsiella sp 1 0 0 0 0
P. mirabilis 2 0 1 0 0
Staph. coag. nego 1 1 3 1 0
S. faecalis 2 0 0 0 0
Flora habitual 4 4 0 - -
C. albicans 0 2 0 0 0
P. vulgaris 0 1 0 0 0
Clostridium 0 0 3 0 0
Peptostreptococcus 0 0 1 0 0
S. agalactiae 0 0 0 1 0
S. aureus Meticil. Resist. 0 0 0 1 0
Mycoplasma 4 5 3 -
Chlamydia 0 1 0 -
• Ambos E. coli foram isolados de pacientes com E. coli em cavidades endoceroical e endometrial.

Culturas de sangue positivas


Relação entre os isolamentos de endocérvice e endométrio
Culturas de sangue EC EM
S. coagulase neg. E. coli E. coli
S. agalactiae E. coli E. coli
S. aureus (Metic R) Coryneb. sp N/D

14

12

10
Recuperados (n)

8 Figura 2 - Germens isolados de


EC e EM.
6
Enterobacter
4 Anaeróbios
2
Mycoplasma
Outros
Endocérvice Endométrio

10

5
Figura 3 - Bactérias isoladas de
4
EC e EM.
3

2 Mycoplasma
1 Chlamydia

Endocérvice Endométrio

Monografia Clínica 31
14

12

10
Recuperados (n)

6 Figura 4 - Bactérias isoladas de


EC e EM.
4
Endocérvice
2 Endométrio
Enterobacter Anaeróbios Mycoplasma Outros

Ax + Sb + Ag
8%
Figura 5 - Tratamento requerido.

Ax + Sb + Ag:
Amoxicilina + Sulbactam +
Aminoglicosídeo

Ax + Sb + Ag:
Amoxicilina + Sulbactam
Ax + Sb
92%

Conclusões

1) É frequente a existência de uma etiologia mista nas infecções genitais.

Principais Resultados Clínicos

Pacientes (n): 25
Gravidez prévia (média): 1 (-5)
Abortos prévios (média): 0 (0-2)
Parto normaVcesárea (n): 24/1
Dor abdominal (n): 15-25
Fluxo vaginal (S/N): 25/0
Curetagem (n): 6/25
Temperatura corporal inicial: 37,5 + 0,8º C
Temperatura corporal após 48h: 36,6 + 0,2º C
Quantidade inicial de glóbulos brancos: 10,9 + 3 (x 103/mm3)
Quantidade inicial de glóbulos brancos após 48h: 9,2 + 2,5 (x 103/mm3)
Sucesso com o tratamento inicial (n): 23/25
Sucesso ao agregar aminoglicosídeos (n): 2/25
Fracassos: Nenhum

2) O Ureaplasma urealyticum foi isolado como microrganismo único de uma amostra de endométrio.

3) A Ax + Sb por via perenteral/oral foi segura e efetiva como terapia única no tratamento da endometrite.

32 Monografia Clínica
Bacteriologia em Endometrite puerperal
C.R. Ortega Soler, E. Gambaro, R. Guntin, A. Farinati, J.L. Soutric, N.G. Caruso
Servicio de Tocoginecología, Hospital Interzonal General de Agudos “Dr. Diego Paroissien” Buenos Aires Argentina.
Revista de Ia Sociedad de Obstetricia y Ginecologia en Ia Provincia de Buenos Aires.

Introdução

Se denomina endometrite o processo infeccioso intra-uterino que ocorre nas primeiras 72 horas pós-parto, natural ou
cesárea, podendo surgir até 10 dias depois. Sua etiologia é, normalmente, polimicrobiana(1).

Segundo a bibliografia internacional, a incidência de infecções pós-parto alcança 5 a 7% sendo mais frequentes e severas em
mulheres submetidas a cesárea(2,3.4).

A EP se produz em consequência da disseminação de microrganismos em uma área que tenha sofrido traumatismo dos
tecidos. A infecção puerperal, como qualquer outra infecção depende da relação entre os mecanismos de defesa do
hospedeiro e a virulência dos agentes patogênicos(5). Quanto maior o traumatismo maior o risco de infecção, daí as infecções
mais graves aparecerem depois de cesáreas.

Ledger considera que existe um sub-registro de EP, argumentando que os obstetras, como outros cirurgiões, subestimam a
infecções hospitalares, e indicam antibióticos apenas em presença de febre, sem diagnóstico mais profundo.

A EP se deve, geralmente, a bactérias com baixa virulência, e geralmente pertencem à flora normal do trato geniturinário da
paciente e raramente, são multirresistentes, o que facilita a terapia antibiótica.

Identificar o gérmen causal da EP pode ser difícil e geralmente a infecção se resolve com antibióticos betalactâmicos em
associação com inibidores das beta-lactamases(8).

Objetivos

Em primeiro lugar, determinar a bacteriologia da EP e confirmar se a mesma é responsável pela infecção, comparando os
microrganismos encontrados nos casos de EP clinicamente diagnosticados, com aqueles identificados pela patologia.

Material e métodos

Foram estudadas de forma prospectiva, 58 pacientes que ingressaram em um protocolo de investigação que incluiu
endometrite puerperal pós-parto e pós-cesárea. O diagnóstico de endometrite foi clínico, seguindo os critérios abaixo:

• temperatura corporal > 38ºC


• lóquios espessos, purulentos e/ou fétidos
• útero sub-involuído, macio, doloroso, com orifício externo, canal cervical e orifício interno entreabertos

Critérios de exclusão
• hipersensibilidade aos beta-lactâmicos
• insuficiência renal ou hepática
• choque
• imunossupressão
• neoplasias do aparelho genital

Estudos bacteriológicos

Foram efetuados: culturas de sangue, urina e de material endocervical e endometrial.

No caso de esfregaço uterino, o material foi enviado para estudo histopatológico.

Monografia Clínica 33
Tratamento

Uma vez efetuado o diagnóstico clínico de EP foi indicado tratamento antibiótico com Amoxicilina 1.000mg + Sulbactam
500mg por via intramuscular ou intravenosa, a cada 8 horas durante 5 dias. A partir daí, foi empregado Amoxicilina 500mg +
Sulbactam 500mg, 1 comprimido a cada 8 horas durante os 5 dias subsequentes.

Avaliação estatística

Foi realizado mediante a aplicação do teste X2.

Resultados

Foram avaliadas 58 pacientes, maiores de 13 anos de idade, internadas no Serviço de Tocoginecologia do Hospital Oiego
Paroissien.

A endometrite foi precedida em 56 pacientes por parto vaginal e em dois por cesárea.

Em 18% dos casos, a infecção foi diagnosticada nas primeiras 48 horas do pós-parto; 50% entre o 3o e 5o dia; 24% entre o 6o
e o 10o dia e os 8% restantes depois do 10o dia pós-parto.

Em 16 das 58 pacientes (27%) foi recolhido material para estudo histopatológico. Em 12 delas se confirmou o diagnóstico de
endometrite puerperal, e nas quatro restantes não se observaram glândulas endometriais nos preparados.

Foram estabelecidos dois grupos: um de 46 pacientes com diagnóstico clínico de endometrite puerperal (DCEP) e outro
de 12 pacientes, cujo diagnóstico clínico foi confirmado por estudos histopatológicos (EHEP). A identificação precisa dos
agentes patógenos responsáveis é difícil.

Os critérios bacteriológicos levados em conta para atribuir responsabilidade dos microrganismos isolados nos diferentes
cultivos, como agentes causais da endometrite, foram os seguintes:

1. Para germes que integram ou podem integrar a flora cérvico-vaginal normal:

a) Isolamento do microrganismo apenas no endométrio;


b) Isolamento do microrganismo no endométrio e endocérvice com resposta inflamatória em ambos (> 10 leucócitos
por campo de 400 X);
c) Isolamento do microrganismo em duas amostras de hemocultura mesmo que não haja desenvolvimento na
endocérvice ou endométrio.

2. Para germes que não integram a flora cérvico-vaginal normal:

a) Recuperação do microrganismo a partir do endométrio e/ou endocérvice.

Com base nestes critérios, 42 pacientes (72,4%), apresentaram culturas positivas. Nas 27,6% restantes, não se isolaram germes
ou os isolados não foram responsáveis pela endometrite de acordo com os critérios expostos. Das 42 pacientes com culturas
positivas, em 62% se isolou apenas um microrganismo responsável, e nas 38% restantes, dois ou mais germes.

Na tabela 1 estão relacionadas as bactérias responsáveis pela EP de acordo com os critérios estabelecidos.

Tabela 1 - Bacteriologia responsável pela EP.

Endocérvice Endométrio Hemocultivo


Escherichia coli 12 13
Proteus mirabilis 4 5
Esterococcus faecalis 4 6
Ureaplasma urealyticum 5 4
Staphylococcus epidermis 2 2
Streptococcus pyogenes 2 2
Bacteroides 1 3
Clostridium peifringens 1 2 1

34 Monografia Clínica
Dos microrganismos isolados no endométrio, 47% foram enterobactérias, predominando a Escherichia coli e Proteus mirabilis;
24% cocos Gram+ aeróbios e 20% anaeróbios.

No grupo com diagnóstico exclusivamente clínico de EP, se obtiveram os resultados bacteriológicos mostrados na tabela 2.

Tabela 2 - Cultivo de material endometrial no grupo D.C.E.P


Cultivo de material endometrial Grupo D.C.E.P.
Enterobactérias 16 (49%)
Cocos Gram+ 9 (27%)
Anaeróbios 6 (18%)
U. urealyticum 2 (6%)
H.l.G.A. Dr. D. Paroissien, S.T.G. 1998.

6%
Figura 1 - Cultivo de material
endometrial em grupo D.C.E.P.
18% H.I.C.A. Dr. D.
Paroissien. S. TC. 1998.

49% Enterobactérias
Cocos Gram+
Anaeróbios
27%
U. Urealyticum

No outro grupo onde o diagnóstico clínico foi confirmado pela anatomia patológica, se obtiveram os resultados
bacteriológicos mostrados na tabela 3.

Tabela 3 - Cultivo de material endometrial em grupo E.H.E.P

Cultivo de material endometrial Grupo E.H.E.P.


Enterobactérias 5 (39%)
Cocos Gram+ 3 (23%)
Anaeróbios 3 (23%)
U. urealyticum 2 (15%)
H.l.G.A. Dr. D. Paroissien, S.T.G. 1998.

15%
Figura 2 - Cultivo de material
endometrial em grupo H.PE.P.
H.I.G.A. Dr D. Paroissien. S.T.G. 1998.
39%
23% Enterobactérias
Cocos Gram+
Anaeróbios
U. Urealyticum

23%

Monografia Clínica 35
Discussão
Em nossa casuística, nos 58 casos, 62% apresentaram um só microrganismo responsável e 38%, dois ou mais germes. Foram
isolados 58,5% de Gram- e 41,5% de Gram+. Os germes mais frequentes foram: Escherichia coli, 29%; Enterocaccus faecalis,
13%; e Proteus mirabilis, 11%.

As hemoculturas foram positivas em 7% das pacientes, embora a maioria dos autores concorde que a incidência de
bacteremias oscila entre 10 e 20%(2,4,13).

Os resultados bacteriológicos obtidos em nossa investigação permitiram comparar os achados no grupo de pacientes com
diagnóstico clínico de EP com o outro grupo no qual o diagnóstico clínico foi confirmado com estudos histopatológicos,
conforme se observa na tabela 4:

Tabela 4 - Bacteriologia comparativa entre os grupos D.C.E.P. e E.H.E.P.

Cultivo de material endometrial Grupo DCEP Grupo E.H.E.P.


Enterobactérias 16 (49%) 5 (39%)
Cocos Gram+ 9 (27%) 3 (23%)
Anaerobios 6 (18%) 3 (23%)
U. urealyticum 2 (6%) 2 (15%)
H.I.GA. Dr. D. Paroissien, S.TG. 1998.

Ficou demonstrado que aproximadamente 90% dos microrganismos responsáveis pela EP correspondem à flora normal do
trato genital inferior. Isto tem um enorme significado do ponto de vista do atendimento médico, pois as infecções puerperais
têm como agente etiológico os próprios germes da paciente(16).

O emprego empírico da Amoxicilina + Sulbactam demonstra ter eficácia clínica cobrindo quase todos os germes implicados
na endometrite puerperal e confirmando que os estudos microbiológicos são prescindíveis nesta patologia. Isto nos
permite concluir que o tratamento antibiótico na EP pode ser utilizado sem a necessidade de se conhecer previamente
os germes envolvidos(8).

Conclusões

Os resultados obtidos no grupo com avaliação histopatológica (EHEP) permitem reafirmar o valor do resgate bacteriológico,
que foi similar ao observado no grupo submetido apenas a diagnóstico clínico (DCEP).

Em nossa investigação, utilizando Amoxicilina + Sulbactam, obtivemos uma eficácia terapêutica de 94%.

A maioria dos casos de EP é provocada por bactérias do trato genital inferior comum, o que tem enorme implicação na
prática do ginecologista.

Referências
1. Gibbs RS, Blanco JD. Streptococcal infections in pregnancy, a study of 48 bacteremias. AmJ Obstet GynecoI1982;140:405.
2. Duff P. Pathophysiology and management of post cesarean endomyometritis. Obstet GynecoI1986;67:269-76.
3. Nielsen TF, Hokegard KH. Post opera tive cesarean section morbidity: a prospective study. ArnJ Obstet GynecoI1983;146:911-16.
4. William CM, Okada DM, Marshall JR, Chow A W. Clinical and microbiologic risk valuation for post cesarean section andometritis by multivariate
discriminant analysis: role of intraoperative Mycoplasma, aerobes, and anaerobes. Am J Obstet Gynecol 1987;156:967-74.
5. Charles J, Charles D. Infecciones obstétricas y perinatales. Ed. Mosby-Doyma Libros. Madrid, pág. 61, 1994.
6. Gibbs RS. Severe infections in pregnancy. Med Clin North Am 1989;73:713-21.
7. Ledger W. Puerperal endometritis. In: Bennett JV and Brachman PS. Hospital infections (3rd edition) Boston, Masach: Litde Brown and Company; 659-
71, 1992.
8. William CM. Obstetricia. Ed. Med. Panam. Espana, pág. 513, 1998.
9. Gibbs R, O’Dell T, Mac Gregor R, et aI. Puerperal endometritis: a prospective microbiologic study. AmJ Obstet GynecoI1975;121:919-23.
10. Louria DB, Sen P. Anaerobic infections of the pelvis. Obstet Gynecol 1980;55: 114-118.
11. Rosene K, Eschenbach DA, Tompkins LS, et aI. Polymicrobial early postpartum endometritis with facultative and anaerobic bacteria, genital mycoplasmas
and C. trdchomatis; treatrnent with piperacillin or cefoxitin. J Infect Dis 1986;153:1028.
12. Martín E, Crespin S, Arbona Jc. Tratamiento de Ias endometritis agudas con Arnoxicilina + Sulbactam. La Prensa Méd Arg 1992; vol. 79:12-15.
13. Bosch J. Pericot A, Amoros M, Ros R. Puerperal endometritis: study of 52 clinically and microbiologically diagnosed cases. Enferm Infecc Microbiol Clin
1995;13:203-8.
14. Cunningham FG, et aI. Infectious morbility following cesarean: comparison of two treatrnent regimens. Obstet GynecoI1978;52:656.
15. Di Zerega G, et aI. A comparison of clindamycin-gentamicin, and penicillin-gentamicin in the treatrnent of post-cesarean section endometritis. Am J
Obstet GynecoI1979;134:238.
16. Casavilla F, et aI. Probabilidad de litis judicial por infección perinatológica no previsible. Premio SOGBA de Obstetricia. 1988.

36 Monografia Clínica
Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento
da Vaginite Bacteriana
Tilli M.1; Di Denko S.1; Farinati A.2
1
Policlínico Eva Perón. Pcia Bs. As. Argentina; 2 Facultad de Posgrado en Ciencias de Ia Salud. Universidad Católica Argentina. Bs. As. Argentina.
VII Congreso Panamericano de Infectología. VI Congreso Latinoamericano de Infectología Pediátrica. VI Congreso Colombiano de Infectología.
Cartagena de Ias Indias - Colômbia.

Introdução

A vaginite bacteriana foi tratada tradicionalmente com aminopenicilinas. Se considerannos que a etiologia se deve a um
complexo de microrganismos (GAMM: G. vaginalis, Anaeróbios, Mobiluncus spp., Mycoplasma spp.), no qual os anaeróbios
cumprem um papel fundamental, é óbvio pensar que os fracassos observados sejam atribuídos ao fato de que a maior parte
deles é produtora de beta-Iactamases.

Objetivo

Tratar dos grupos de pacientes com:


a) um derivado imidazólico (lZ);
b) Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb) e comparar os resultados (eficácia, tolerância e recorrência).

Materiais e métodos

Foram internadas 30 pacientes com vaginite comprovada (critérios bacterioscópicos, pH, teste de aminas) e foram colocadas,
de fonna aleatória, no grupo A (Ax + Sb, 1.000mg com 12 horas, cinco dias) ou no grupo B (metronidazol, (MZ), 500mg com
12 horas, sete dias).

Os estudos microbiológicos incluíram culturas de fundo de saco e endocérvice em meios habituais (detecção de G. vaginalis
e outros microrganismos: Mycoplasma spp., Candida spp. etc.) e em meios adicionados com MZ (13,8mg/ml) e Ax + Sb
(1/1mg/ml) para avaliar a redução do número de UFC/ml comparado com as placas sem antibióticos. Os controles clínico-
bacteriológicos foram efetuados após 48 horas e tendo sido mediada uma menstruação.

Resultados

O motivo de consulta mais comum foi o fluxo genital e não houve diferenças significativas nos métodos contraceptivos,
casais, relações e higiene sexual etc. entre os grupos.

Foi obtido 86% de cura bacteriológica no grupo Ax + Sb vs 100% do grupo MZ. Clinicamente, o resultado foi de 9/14 vs
12/14, respectivamente, observando-se dois casos com persistência dos sintomas no grupo Ax + Sb e dois no grupo MZ. O
tratamento positivo ou negativo dos casais de cada grupo não influenciou a evolução das pacientes.

O desenvolvimento, in vitro, de microrganismos nas placas com Amoxicilina + Sulbactam foi negativo em todos os casos,
enquanto com metronidazol, desenvolveram-se algumas enterobactérias e enterococos.

Conclusões

Considerando que os derivados imidazólicos não podem ser empregados durante a gravidez, a Amoxicilina + Sulbactam é
uma boa alternativa para o tratamento da vaginite bacteriana, em qualquer período, da mulher sexualmente ativa, com uma
duração de tratamento de cinco dias, mais breve do que os sete dias habituais.

Monografia Clínica 37
Tratamento de Infecções Agudas do Trato Urinário Inferior
da Mulher com Monodose de Amoxicilina + Sulbactam
Helio Sanchez Velazco1; Laura Bíganni2; Ernesto E. Delgado3
1
Chefe do Servicio de Ginecología y Extensíon de Cátedra deI Hospital Roque Sáenz Pena. Rosario, Argentina; 2Chefe do Servicio de Bacteriología deI Hospital Roque
Sáenz Pena. Rosario, Argentina; 3Chefe e Residente de Tocoginecología deI Hospital Roque Sáenz Pena. Rosario, Argentina.
La Prensa Argentina, 1990 (77): 44-47.

Foi realizado um estudo aberto, não-comparativo, para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam
no tratamento de infecções agudas do trato urinário inferior da mulher.

Participaram 52 pacientes, de idades compreendidas entre 16 e 43 anos, cujos pesos oscilaram entre 40 e 83kg.

Todas as pacientes apresentaram disúria e polaciúria, associadas em alguns casos ao tenesmo vesical, dor hipogástrica e em
fossa ilíaca direita.

Foram isolados 53 microrganismos, sendo o mais frequente a Escherichia coli (88,7%), seguida, em ordem decrescente, pela
Klebsiella pneumoniae, pelo Staphylococcus coagulase negativo, Proteus mirabilis e Enterobacter cloacae.

Somente 64% das cepas isoladas foram sensíveis à ampicilina in vitro e 100% das mesmas foram igualmente sensíveis in vitro,
à Ampicilina-Sulbactam.

O único efeito adverso observado foi diarréia em 6% dos casos, sendo autolimitada e de fácil controle.

Foi obtida a cura clínica em 90% dos casos tratados e a erradicação bacteriológica em 98%. Por esta razão, a associação
Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser altamente efetiva e muito bem tolerada no tratamento das infecções urinárias
baixas da mulher, com o esquema posológico de duas doses administradas em um mesmo dia.

Tratamento das Endometrites Agudas


com Amoxicilina + Sulbactam
Martin, Evaristo1; Crespin, Saul1; Arbona, Juan Carlos1
1
Servicio de Obstetrícia. Hospital Dr. Luís C. Lagomaggiore, Mendoza
La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 12-16.

Participaram do estudo 28 pacientes com idades compreendidas entre 15 e 37 anos (média: 24 anos), internadas no Serviço
de Obstetrícia do Hospital Dr. Luis C. Lagomaggiore. Estas pacientes apresentaram uma endometrite aguda pós-parto
(vaginal e cesária) ou pós-aborto (espontâneo ou provocado).

Foram feitas análises hematológicas (hemograma, eritrossedimentação), de urina e culturas de material cervicovaginal e
endometrial.

Foram isoladas 29 cepas de 16 culturas positivas (de 22 pacientes). Foram consideradas responsáveis: Escherichia coli, 10;
Streptococcus, 4; Staphylococcus epidermidis, 2; Proteus mirabilis, 1; e Neisseria gonorrhoeae, 1.

Oitenta e cinco por cento dos microrganismos avaliados foram sensíveis, in vitro, à associação Aminopenicilina-Sulbactam.

As pacientes foram tratadas com Amoxicilina + Sulbactam, empregada exclusivamente por via IM, ou combinando IM inicial
e, em seguida, oral.

A duração do tratamento foi nitidamente menor do que o habitualmente recomendado (dois a três dias: 29%; quatro a cinco
dias: 14%; seis a sete dias: 53%).

Todas as pacientes evoluíram favoravelmente.

Foi apresentado somente um efeito adverso, diarréia, em apenas uma paciente.

A associação Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e muito bem tolerada no tratamento da endometrite aguda.

38 Monografia Clínica
Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento
de Infecções Ginecológicas Bacterianas
Gassibe, Elias1; Ampuero, Pedro2; Rodriguez, Graciela M.3; Crespin, Cesar3
1
Professor Adjunto e Chefe do Servicio de Ginecología. Hospital Dr. Luis C. Lagomaggiore Mendoza; 2Chefe do Departamento de Análisis Clínicos. Hospital Dr. Luis
C. Lagomaggiore, Mendoza; 3Médica Residente de Tocoginecología. Hospital Dr. Luis C. Lagomaggiore. Mendonza.
La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 3-6.

Participaram 29 pacientes com idades compreendidas entre 15 e 48 anos (média: 27,7 anos), internadas no Serviço de
Ginecologia do Hospital Dr. Luis C. Lagomaggiore, que apresentavam as seguintes patologias infecciosas: endometrite,
abscesso vulvar e/ou de glândula de Bartholin, abscesso de parede abdominal, abscesso do tubo ovariano, mastite direita,
mioma infectado.

Foram realizadas análises hematológicas (hemograma eritrossedimentação, glicemia), de urina e culturas, segundo o lugar
comprometido.

Foram isolados 41 microrganismos, dos quais somente foi possível considerar como responsáveis aqueles recuperados de
material purulento (25% do total).

Oitenta e nove por cento do total das cepas isoladas foram sensíveis, in vitro, à associação Aminopenicilina-Sulbactam.

O tratamento realizado como Amoxicilina + Sulbactam foi administrado por via oral, exclusivamente, em 17 pacientes
(58%). Em 11 casos, foi iniciado por via IM, sendo continuado por via oral. Em uma paciente, foi iniciado por via IV e, logo
após, continuado por via oral. A evolução clínica foi favorável em todos os casos tratados, não tendo sido registrado
nenhum efeito adverso.

A associação Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e muito bem tolerada no tratamento das infecções ginecológicas de
etiologia bacteriana.

Profilaxia Antibiótica na Cesárea Intraparto - Amoxicilina +


Sulbactam versus Cefuroxima
Dr. C.R. Ortega Soler; Dr. R. Guntin; Dr. N. Bos; Dra. F. Lartigue; Dr. R. Acebedo; Dr. N. Caruso
Apresentado na XXXV Reunión Nacional Anual de Ia Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y Obstetrícia - 19 a 22 de Setembro de 1998- Cidade de
Santa Fé- Argentina.

O desenho do ensaio foi simples-cego, randomizado. As pacientes receberam imediatamente, após o corte do cordão
umbilical e por via intravenosa, administrados lentamente: Amoxicilina 1.000mg + Sulbactam 500mg (Ax + Sb) ou Cefuroxima
1.500mg (CF), de forma randomizada, conforme já foi mencionado. A dose inicial foi repetida após oito horas, podendo a
segunda administração ser por via intravenosa ou intramuscular.

Foram avaliadas 144 pacientes grávidas, com idades compreendidas entre 15 e 44 anos (média de 27 anos). Setenta e quatro
delas receberam CF como profilaxia e 70 receberam Ax + Sb, as quais foram submetidas a cesarianas intraparto.

A evolução pós-operatória deu-se mediante o controle de parâmetros vitais gerais, exame físico diário e avaliação do corte
cirúrgico. Assim mesmo, foi avaliado o aparecimento de efeitos adversos vinculados à medicação recebida. Foram registrados
efeitos adversos em apenas uma das 144 pacientes envolvidas. A mesma, pertencente ao grupo cefuroxima, apresentou
erupção cutânea.

Uma paciente do grupo CF e duas do grupo Ax + Sb apresentaram infecção do corte cirúrgico. Foram agregados, nestes
casos, o Metronidazol e a Ciprofloxacina, de acordo com as indicações efetuadas pelo infectologista.

A tolerância e a eficácia foram muito boas em ambos os grupos, não tendo sido encontradas diferenças estatisticamente
significativas entre os mesmos. Os resultados obtidos no presente estudo sugerem que a profilaxia antibiótica de cesarianas
intraparto, feitas com Ax + Sb, é segura e eficaz.

Monografia Clínica 39
Tratamento das Infecções Gineco-Obstétricas com
Amoxicilina + Sulbactam
Kremer Muller, Rogelio U.1; Olmos, José Maria2; Monzo, Alejandro, Obstetra2; Casero, Rodolfo D., Bioquímico3
1
Obstetra, Jefe de Sala de Embarazadas. Consultorios Externos de Puérperas, Maternidad Provincial, Ciudad de Córdoba. Pcia. de Córdoba. Centro Médico de
Obstetrícia y Ginecología, Ciudad de Córdoba, Pcia. de Córdoba; 2Consultorios Externos de Puérperas, Maternidad Provincial, Ciudad de Córdoba. Pcia. de Córdoba.
Centro Médico de Obstetrícia y Ginecología, Ciudad de Córdoba, Pcia. de Córdoba; 3Centro Médico de Obstetrícia y Ginecologia, Ciudad de Córdoba, Pcia. de
Córdoba.
La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 7-11.

Participaram 31 pacientes com idade compreendida entre 18 e 42 anos (média: 28 anos), portadoras de endometrite aguda
ou infecções ginecológicas não-endometriais (vaginites, ferida cirúrgica pós-cesárea e abscesso da glândula de Bartholin).

Foram realizados exames clínicos de laboratório (hemograma, eritrossedimentação e exame de urina) e bacteriológicos
(hemocultura e cultura de material obtido do endocérvix). Os microrganismos isolados foram: Escherichia coli, Staphylococcus
aureus, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Streptococcus pyogenes, Clostridium sp, Peptococcus sp, Peptococcus spp,
Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus e Citrobacter freundii.

As pacientes receberam como tratamento a associação Amoxicilina + Sulbactam por via oral (1:1) e parenteral (2:1).

A eficácia clínica foi de 92%. Foram registrados possíveis efeitos colaterais em quatro pacientes (erupções cutâneas e
náuseas) de leve a moderada intensidade e de breve duração. A associação Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e segura para
o tratamento das infecções bacterianas gineco-obstétricas estudadas.

Tratamento da Uretrite e Cervicite Gonocócica


com Amoxicilina + Sulbactam
Lago, Jorge J.1, Goyberg, Jorge I.2, Aimar, Francisco A.2, Fernandez, Eduardo D.3, Marguet, Emilio R.4
1
Chefe do Departamento de Control de Patología Prevalentes SiproSalub, Pcia. del Chubut; 2Chefe da División de Enfermedades Transmisibles del Hospital Zonal
de Trelew; 3Bioquímico, Chefe do Laboratorio del Departamento de Control de Patologías Prevalentes. SiproSalub. Pcia. del Chubut; 4Bioquímico, Chefe do Servicio
de Bacteriología. Hospital Zonal de Trelew.
La Prensa Médica argentina, 1992, (79): 24-27.

No Serviço de Doenças Transmissíveis do Hospital Zonal de Trew (Pcia. deI Chubut), foram tratados 101 pacientes
ambulatoriais, de idades compreendidas entre 16 e 63 anos, sendo 97 do sexo masculino e quatro de sexo feminino, com
uretrite ou cervicite gonocócica.

Foi administrado a todos os pacientes a assodação Amoxicilina + Sulbactam (1:1), 3g de cada componente, numa só dose
em forma de comprimidos.

Em todos os casos, foi isolada em cultura Neisseria, sendo 41% delas produtoras de beta-Iactamases, cifra similar à obtida em
outros estudos nacionais.

Além disso, foram efetua dos os exames: VDRL, MHA-TP, HIV.

A cura clínica foi confirmada em 94% dos pacientes tratados. Nos 6% restantes, a interpretação foi de que ocorreu uma
reinfecção, a julgar pelos critérios clínicos.

A administração da associação foi muito bem tolerada, não tendo sido observado nenhum efeito adverso.

A associação Amoxicilina + Sulbactam foi efetiva, como monodose, no tratamento da uretrite e cervicite gonocócicas.

40 Monografia Clínica
Tratamento de um Dia com
Amoxicilina + Sulbactam em Infecções
agudas do Trato Urinário Inferior em Mulher
Lopez, Carlos Rafael1; Contos, Jordan2
1
Médico Ginecólogo, Instituto Privado Modelo de Ginecología y Obstetrícia. Ciudad de Córdoba, Córdoba; 2Bioquímico
La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 17-20.

Foi realizado um estudo aberto não comparativo para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilína + Sulbactam
(3g de cada componente), administrada por via oral, num mesmo dia, no tratamento das infecções agudas do trato urinário
inferior da mulher.

Participaram 26 pacientes sexualmente ativas, com idade entre 18 e 45 anos, com um quadro clínico compatível com cistite
aguda e urocultura positivo. Foram realizados controles clínicos e de laboratório (sedimento urinário e urocultura) nos dias
0, 2 e 7. Os microrganismos encontrados em ordem de frequência foram: Escherichia coli, Staphylococcus coagulase negativo,
Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus e bacilos Gram-negativos não identificados.

Foi obtida a cura clínica em 22 pacientes (84%) e erradicação bacteriológica em 18 de 25 casos avaliados (72%). Em quatro
casos, foi constatada a falta de resposta clínica e bacteriológica ao tratamento, sendo produzidos pelo mesmo tipo de
gérmen, Escherichia coli.

Os efeitos colaterais, descritos nos controles após o tratamento, estiveram localizados no trato gastrointestinal, foram de
caráter leve, apareceram tardiamente e foram facilmente controlados.

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser eficaz e bem tolerada no tratamento de apenas um dia, nas infecções
urinárias baixas agudas da mulher.

Resultados bacteriológicos e estudos in vitro

Microrganismo (N=) Sensibilidade


Ampicilina Ampicllina + Sulbactam
Sensível Resistente Sensível Resistente
Escherichia coli (17)* 5 11 12 4
Proteus mirabilis (3)* 2 - 2 -
Staphylococcus coagulase negativo (3) 3 - 3 -
Staphylococcus aureus (1) 1 - 1 -
Bacilos Gram-negativos não identificados (2) 1 1 2 -
*Não foram realizados estudos de sensibilidade em uma cepa.

Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam


em Infecção Urinária
A. Mateucci1, E.M. D’Ándrea2, R. Gonzales Ortiz1, M.A. lribarren2, J.M. Casellas2
Servicio de Nefrología del Policlínico. Ferroviario Central; 2Instituto de Ciencias de Ia Salub. Universidad Católica Argentina
1

Apresentado no Congreso Internacional de SADEBAC - Antimicrobianos 87.

Foram estudados 32 pacientes, entre 20 e 65 anos, seis homens e 26 mulheres, os quais foram divididos, segundo estudos
clínicos, radiológicos e de laboratório, em dois grupos:

1) Quatorze pacientes com suspeita de IU baixa (IUB);

2) Dezoito pacientes com suspeita de IU alta (IUA).

Monografia Clínica 41
Os resultados globais são mostrados na tabela abaixo.

Pacientes tratados Curados Persistências Reinfecções


lUA 18 12 4 2
IUB 14 12 - 3

A associação Ax + Sb é uma boa alternativa terapêutica em IU produzidas por bactérias BL+, com um índice de 100% de
erradicação do gérmen responsável por IUB e de 75% em IUA. Destacam-se a eficácia e a boa tolerância por via oral. Estes
resultados estimulam a realizar estudos comparativos com monodoses em IUB ou diferenciais da síndrome uretral feminina.

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento


de Infecções Urinárias em Bahia Blanca
Bogado, Humberto1; Perez, Susana M.1; Gabbarini, Margarita M.2
1
Especialista Jerarquizado en Urología; 2 Bacterióloga
La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 21-23.

Foi realizado um estudo aberto, não-comparativo, para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam
no tratamento das cistites agudas ou recidivantes e das pielonefrites.

Participaram 30 pacientes de ambos os sexos, sem limites de idade, cujo peso oscilou entre 39 e 78kg.

Os diagnósticos confirmados foram 28 cistites (22 cistites agudas, três cistites recorrentes, três cistites agudas com prostatite
e duas pielonefrites).

Foram isolados 30 germes, sendo a Escherichia coli o mais frequente (83,3%).

Somente 16 cepas (53,3%) foram sensíveis à ampicilina e 29 cepas (96,6%) foram sensíveis à Ampicilina + Sulbactam.

Dos 30 pacientes observados, cinco apresentaram efeitos adversos: náuseas, fezes amolecidas e diarréia. Somente um caso
de diarréia obrigou a descontinuidade do tratamento.

A cura clínica foi obtida em 28 pacientes (93,3% dos casos tratados) e a erradicação bacteriológica foi confirmada em 25
pacientes (83,3%), donde é possível concluir que a associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser efetiva e bem
tolerada com o esquema posológico utilizado: 500mg de Amoxicilina + 500mg de Sulbactam a cada oito horas.

Gérmen Sensibilidade inicial Cultivos negativos


AMP/AMP + SBA após sete dias
pós-tratamento
Escherichia coli S 14 (56%) 24 20*
R 11 (44%) 1**
Proteus mirabilis S 1 (33%) 3 3
R 2 (66%)
Citrobacter freundii S 100.000 1 1
R
Streptococcus grupo B S 100.000 1 1
R
**Por falta de melhoria clínica e em concordância com a resistência observada in vitro foi mudado o tratamento 48 horas depois de iniciado.
*Não foram realizadas quatro culturas.

42 Monografia Clínica
Tratamento com Dose Única de Amoxicilina + Sulbactam em
Gonorréia Aguda
Pedro Cahn1, Sara Kayfman2, Liliana Guelfand2, Irma Valdez2, Nora Grinberg1, Arnaldo Castro1, Hector Perez1
1
Hospital de Agudos Juan A. Fernández. Servicio de infectología. Buenos Aires; 2Hospital de Agudos Juan A. Fernández. Laboratorio de Análisis Clínicos, Sección de
Microbiología, Buenos Aires.
La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 24-27.

Foram estudadas amostras de 100 pacientes portadores de gonorréia aguda não complicada, confirmada por
bacterioscopia prévia.

Foi isolada Neisseria gonorrhoeae dos 100 pacientes que apresentaram as seguintes características: sensíveis à penicilina,
59; resistentes às beta-Iactamases, 39; resistentes às beta-Iactamases negativas, 2; sensíveis à Amoxicilina + Sulbactam, 100.
Todos os pacientes foram tratados com uma dose única de 60ml de uma suspensão que contém 3.000mg de Amoxicilina
+ 3.000mg de Sulbactam (inibidor “suicida” das beta-Iactamases). Sete dos pacientes não retomaram ao controle. Os 93
restantes obtiveram cura clínica e bacteriológica.

Quanto à tolerância, não houve reações de hipersensibilidade; 21 pacientes apresentaram um ou mais sintomas digestivos,
que não foram considerados importantes, já que foram transitórios e autolimitados. É provável que o fracionamento da dose
possa minimizar os mesmos.

Em síntese, a combinação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou, em nossa experiência, ser efetiva in vitro e in vivo e constitui
uma opção terapêutica de interesse para o tratamento das infecções gonocócicas não-complicadas.

Amoxicilina + Sulbactam: Terapêutica de Primeira Linha nas


Supurações Genitais Devido à Neisseria gonorrhoeae
Michaan, M1, Contarelli, J1, Alberich, G1, Massera, L.1, Cabrera, R.2
1
Servicio de Enfermedades Infecciosas; 2Servicio de Microbiologia, Hospital San Juan de Dios, 27 Esq. 70 1900 La Plata, Pcia. Buenos Aires, Rca. Argentina.
II Congreso de Ia Sociedad Argentina de lnfectología. Buenos Aires, 26-29/Abril/1992.

A uretrite causada por Neisseria gonorrhoeae (NG) é uma doença frequente na prática médica. Representa 1,5 a 2% de nossa
consulta externa mensal.

Nos últimos anos, observou-se um aumento nos isolamentos de cepas produtoras de beta-lactamases (NGPB), o que
condiciona uma alta probabilidade de fracasso com os tratamentos convencionais (superior a 50% em nossa experiência).

Objetivo
Estabelecer a utilidade da combinação Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da uretrite por Neisseria gonorrhoeae:

1. Determinar a resposta clínica e microbiológica à associação.


2. Conhecer a utilidade da monodose e da via oral.
3. Avaliar a aceitabilidade, a tolerância e os efeitos adversos do esquema proposto.

Material e Métodos

Foram tratados consecutivamente 32 pacientes com uretrite purulenta. Apresentaram:

• Supurações 32 (100%)
• Disúria 21 (65%);
• Adenite 1 (3,1%);
• Febre 2 (6,2%).

Monografia Clínica 43
Foi realizado esfregaço e coloração de Gram, cultura, pesquisa de beta-Iactamases pelo método iodométrico e antibiograma
por difusão em cada caso - 32/32 foram NG, 17/32 NGPB (53%).

Os doentes foram tratados por via oral com uma dose única de 3g da combinação Ax + Sb (1,5g de Amoxicilina + 1,5g de
Sulbactam), na primeira entrevista, logo após obter o resultado do exame direto.

Resultados

Foi obtida cura clínica e bacteriológica em 28 doentes (87,5%). Verificaram-se falhas na resposta clínica e/ou bacteriológica
em quatro doentes (12,5%). Não foram registrados efeitos colaterais ou indesejáveis em nenhum caso.

Conclusão

A alta taxa de resposta com o esquema proposto, a boa aceitabilidade por parte do doente, a ausência de efeitos colaterais e
a alta prevalência de NGPB em nosso meio justificam a inclusão de Ax + Sb como alternativa terapêutica de primeira linha.

Colecistite Aguda: Seu Tratamento


com Amoxicilina + Sulbactam
Perera, Santiago G.1; Lovesio Carlos2; Fusaro, Juan Jose3; Gasali, Fernando4; Madaria, Miguel4; Serafia, Mabel A.5;
Corradini, Conrado A.5; Santos, Graciela, E.5; Molteni, Raul6
1
Professor Titular de Cirurgía. Ex Jefe del Servicio de Cirurgía Complejo. Médico Policial Churruca - Visca, Bs. As; 2Servicio de Terapia Intensiva. Sanatorio Parque, Rosario
Pcia. de Santa Fe; 3Medico de Planta. Complejo Médico Policial Churruca - Visca, Bs. As; 4Médico residente, Servicio de Cirurgía. Complejo Médico Policial Churruca -
Visca, Bs. As; 5Bioquímica, Laboratorio Central. Complejo Médico Policial Churruca - Visca, Bs. As; 6Bioquímico, Sanatorio Parque. Rosario, Pcia. de Santa Fé.
La Prensa MédiaJ Argentina, 1992, (79): 28-32.

Foi realizado um estudo aberto não-comparativo para avaliar a eficácia e a tolerância de Amoxicilina + Sulbactam no
tratamento da colecistite aguda.

Participaram 32 pacientes de ambos os sexos, com idades compreendidas entre 19 e 88 anos (média: 53 anos), os quais
receberam tratamento com Amoxicilina + Sulbactam por via parenteral (2:1) e por via oral (1:1).

Foram realizadas culturas de bilis em 13 pacientes, isolando-se cinco microrganismos do líquido biliar: Escherichia coli,
Streptococcus beta-hemolítico, Klebsiella pneumoniae, Peptostreptococcus e Enterobacter cloacae, tendo sido este último
patógeno o responsável pelo único fracasso do tratamento com a associação, em um paciente portador de um carcinoma
de vesícula, invasor das vias biliares hepáticas.

O resultado foi muito bom em 75% dos casos e bom em 22%.

Um único efeito adverso foi apresentado: diarréia de moderada intensidade.

A Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e segura no tratamento de pacientes com colecistite aguda.

44 Monografia Clínica
Amoxicilina + Sulbactam em Infecções
do Trato Urinário Inferior em Mulheres
S. Alonso1; A. Farinati2; V. Thoroughgood1; M. Goldberg2; L Piccirilli1; J.M. Casellas2
1
Servicio de Ginecología Hospital Municipal de Vicente López “Dr. Bernardo Houssay”; 2 Departamento de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.
Univerdad Católica Argentina.
Ginecol. y Reprod.; 1990 2 (1): 27-35.

A síndrome disúria-frequência (SDF) na mulher pode corresponder a uma infecção urinária baixa (IUB), a uma infecção
urinária renal (IUR), a uma vaginite ou uretrite.

Estudamos 58 mulheres com SDF maiores de 15 anos de idade em dois grupos de 29. Em um grupo foi feita a urocultura
convencional e, no outro, foi feito, também, o estudo microbiológico do conteúdo cervicovaginal e uretra. Após a
coleta das amostras para a cultura, foi administrada, de forma empírica, a todas elas, uma dose de Sulbactam dividida
em duas tomadas.

Houve 36,2% de casos com disúria, sem causa infecciosa demonstrável.

Cem por cento das pacientes, com urocultura positiva ou NG na uretra, experimentaram cura clínica e em 95% foi obtida a
erradicação bacteriológica. Não se apresentaram efeitos colaterais importantes.

Destacamos que a monodose com Amoxicilina + Sulbactam é efetiva nas pacientes com SDF devido à IUB, mas não é
aconselhável nos casos de IUB recorrente, nem nos de IUR, nos quais o tratamento deve ser prolongado.

Nas pacientes que logo após a administração da monodose não respondem adequadamente ao tratamento, deve ser
efetuado um estudo microbiológico de uretra e vagina para descartar outros agentes etiológicos.

Eficácia de Amoxicilina + Sulbactam


no Tratamento de Infecções Urinárias
R. Exeni1; J.M. Casellas2; I. Grimoldi1; G. Contreras2; J. Baigorri1; A. Amore1; M. Laso1; M. Antonuccio1; M. Brandi1;
S. Arduino2; M. Goldberg2; A. Farinati2
1
Hospital de Niños de San Justo; 2Centro de Estudios en Anumicrobianos, Martínez
28º Congreso Argentino de Pediatría, Nov. 1988. Bs. As. Argentina.

O estudo teve por objeto determinar a eficácia e a tolerância da associação de Amoxicilina (Ax) com Sulbactam (Sb) no
tratamento de infecção urinária (IU) em crianças. Participaram sucessivamente do estudo aqueles pacientes com sinais e
sintomas de IU que não haviam recebido antibióticos até 15 dias antes do estudo. Foram efetuadas uroculturas, concentração
inibitória mínima para Amoxicilina e para Amoxicilina mais Sulbactam (2:1). Foi elaborado um “escore” clínico e de laboratório
para diferenciar IU alta de baixa, baseado em 10 itens: dor lombar, temperatura acima de 38°, VHS maior que 20mm ou PCR
positiva, leucócitos acima de 10.000/mm3, densidade urinária menor que 1.015, anticorpos ligados positivos, anticorpos
circulantes acima de 1/5.000, cilindros leucocitários, hemoaglutinação manosa resistente, hemólise da cepa, atribuindo um
ponto a cada item. Foram consideradas IU altas quando o “escore” foi maior que 6/10. O tratamento foi efetuado por 15 dias
em base de 60-100mg/kg/d de Amoxicilina + Sulbactam (30-50mg/kg/d de cada componente em forma de suspensão oral).
Após 3/5 dias e após 18/23 dias de iniciado o tratamento, foram efetuados controles bacteriológicos. Foi definida persistência
como recuperação do mesmo biotipo (nove ensaios especiais para E. coli) e antibiotipo (antibióticos de resistência inerente).
Dos 36 pacientes estudados, 31 meninas (média: 6,4 anos) e cinco meninos (média: 3,2 anos) erradicaram o gérmen inicial
em 88,9% dos casos. Foram erradicados 91,3% e 84,6% de IU baixas e altas, respectivamente, coincidindo com a clínica.
Houve duas persistências em cada grupo. Em oito dos nove casos de reinfecção, esta ocorreu devido a patógeno resistente
à Ax + Sb. Cinco pacientes apresentaram diarréia moderada.

Monografia Clínica 45
Atividade Terapêutica da Associação Amoxicilina +
Sulbactam Administrada a cada 12 Horas em Crianças
com Otites Médias Agudas. Estudo Multicêntrico
Ernesto Désio1, Sérgio López Mina2, Omar Meder3, Rafael Páez4, Aquiles Salinas5, Viviana Zanzi6, Enrique Mansilla7,
Andrés Sibbald8
1
Hospital de Niños de Paraná, 2Santa Rosa, La Pampa, 3Hospital Dr. J. Penna. Bahía Blanca, 4Hospital de Niños Jesús, Tucumán, 5Hospital San Roque, Cordoba,
6
Hospital de Niños Eva Perón, Catamarca, 7Jefe de Consultorios Externos de Otorrinolaringología Pediátrica, Haspital de Clínicas UBA, Buenos Aires, 8Jefe del
Departamento de Pediatría, Hospital Británico, Buenos Aires.
Revista de Enfermidades lnfecciosas en Pediatria, Vol. XIV, Núm, 53 Julio-Septiembre 2000

Introdução
A otite média aguda (OMA) é motivo frequente de consulta na prática pediátrica e otorrinolaringológica. Os antibióticos
beta-Iactâmicos são agentes de eleição para o tratamento da OMA de etiologia bacteriana, pois o crescente aparecimento
de cepas produtoras de beta-Iactamases obriga a associá-Ios com um inibidor das mesmas.

Objetivos
Avaliar a eficácia e tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam, administrada a cada 12 horas em crianças portadoras
de OMA de etiologia presumivelmente bacteriana.

Material e métodos
Estudo aberto, multicêntrico. Os pacientes receberam Amoxicilina + Sulbactam (50/50 mg/kg/dia) em doses divididas em
duas tomadas diárias durante 10 dias. Foram avaliados (dias 1, 4, 10 e 40): otalgia, hipertermia, irritabilidade e otorréia. Foi
realizada otomicroscopia; em alguns casos, foi realizada meringotomia terapêutica e para resgate de gerrnens, além do
controle do surgimento de eventos adversos. Foram determinadas eficácia clínica e tolerabilidade.

Resultados
Os sete centros participantes incluíram um total de 231 pacientes, 222 dos quais (92 SF e 130 SM) foram avaliáveis para a
finalidade do presente ensaio clínico. As idades estiveram compreendidas entre 3 e 120 meses (X = 37 meses) e os pesos
entre 5,1 e 30 kg (X = 15kg).

Em 41 pacientes foi realizada miringotomia. Os germes isolados foram:

S. pneumoniae 20
H. influenzae 8
M. catarrhalis 3
Haemophilus sp 4
S. aureus 1
Pseudomonas sp 1
Bacilos Gram-negativos não-identificados 1

Em seis pacientes se isolaram dois germes e em nove pacientes não houve desenvolvimento de patógenos.
Setenta e seis pacientes apresentaram eventos adversos.

Tabela 1 - Eventos adversos


Pacientes (n)*
Diarréia 39
Fezes amolecidas 30
Dor abdominal 2
Vômitos 2
Epigastralgia 2
Anorexia 1
Eritema de fralda 1
*Um paciente apresentou dois eventos adversos simultaneamente.

46 Monografia Clínica
A tolerabilidade ao fármaco administrado é apresentada na figura 1.

2%
8%
Figura 1 - Resultados de
tolerabilidade

Excelente
25% Boa
Regular

65%

Os resultados da evolução clínica e otomicroscópica são apresentados na tabela 2.

Tabela 2 - Evolução clínica e otomicroscópica

Evolução clínica* Evolução otomicroscópica*


(Categorias de 0 a 2) (Categorias de 0 a 2)
Início 1,75 + 0,03 2,05 + 0,09
Dia 3 0,5 + 0,04 1,05 + 0,07
Dia 10 0,014 + 0,01 0,21 + 0,04
Dia 40 0,052 + 0,021 0,08 + 0,03

*P < 0,001 Teste de Friedman

A avaliação global do tratamento se observa na figura 2.

1.4
100%
2.3
24.4 9 Figura 2 - Avaliação global do
80% tratamento.

Cura
60%
Melhora
75.6
Recidiva
40% 87.3
Dado não disponível

20%

Dia 10 Dia 40

Discussão

Em nossa casuística, a associação Ax + Sb, fracionada em duas doses diárias (cada 12 horas) resultou útil e segura para
o tratamento da OMA. A sintomatologia se reduziu em mais de 50% ao terceiro dia de tratamento e houve uma notável
melhora no quadro otomicroscópico. Ao finalizar o tratamento-se obteve, cura ou melhoria na totalidade dos pacientes
estudados. Da mesma forma, a tolerância à associação foi globalmente boa. O índice de eventos adversos foi similar aos
reportados em estudos anteriores e em ensaios, utilizando outros esquemas antibióticos e, deve-se destacar, em apenas dois
pacientes o evento foi de intensidade tal que obrigou a suspensão do tratamento.

Monografia Clínica 47
Conclusão

Amoxicilina + Sulbactam, em doses fracionadas a cada 12 horas, mostrou-se uma alternativa eficaz e segura para o tratamento
da OMA em crianças.

Bibliografia
1. Teele DW; Klein )0; Rosner BA. Epidemiology of otitis media in ehildren. Ann Otol Rhinol Laryngol 1980;89:5-6.
2. Mansilla E; Vinent M; Chalup M; Sturla S. Efeetividad de Amoxicilina + Sulbactam (AMS) administrada cada 12 horas en ninos eon otitis media aguda
(OMA). VII Congreso Latinoamerieano de Infeetología Pediátrica y III Congreso Venezolano de Infeetologia “Dr Raúl Istúriz”. Cardeas, Venezuela.
Noviembre de 1997.
3. Craig W A. Pharmaeokinetic/Pharmaeodynamic parameters: rationale for antibaeterial dosing of miee and men. Clin Infeet Dis 1998;26:1-12.
4. Me Grath PA. Pain in ehildren: nature, assessment and treatment. NY. Guilford 1990.
5. Teele DW; Klein )0; Rosner B, et aI. Burden and the practice of pediatrics: middle ear disease during the first 5 years of life.)AMA 1983;249:1026-1029.
6. Freeman BA; Parkins C. The prevalenee of middle ear disease among leaming impaired ehildren. Clin Pediatr 1979;18:205-212.
7. Institute for Clinical Systems Integration. Otitis media in ehildren. Diagnosis, treatment and prevention. Postgraduate Medicine 1998;103(3}197-204.
8. MeLinn Se. A clinician’s perspeetive of acute otitis media in ehildren. En “The contemporary treatment of otitis media. An interim report on 20000
patientes”. Data on file. Laboratorios pfizer.

Eficácia da Amoxicilina + Sulbactam


Administrada a cada 12 Horas em Crianças
com Otite Média Aguda (OMA)
E. Mansilla; M. Vinent; M. Chalup; S. Sturla
Consultorios Externos de O.R.L Infantil. Servicio de O.R.L - Hospital de Clínicas. Universidad de Buenos Aires - Argentina.
Apresentado no VII Congreso Latinoamericano de Infectología Pediátrica y III Congreso Venezolano de lnfectología “Dr. Raúl Istúriz”. 9 a 12 de
Novembro de 1997 - Caracas - Venezuela. (Poster)

Introdução

A otite média aguda (OMA) é uma das doenças mais comuns na população pediátrica. Ainda que aproximadamente
20% dos episódios sejam provocados por agentes virais, a etiologia bacteriana é intensamente mais frequente, sendo
os microrganismos mais comumente resgatados do ouvido dos pacientes afetados: S. pneumoniae, M. catarrhalis e
H. influenzae.

Há uma crescente prevalência de cepas produtoras de beta-Iactamases como agentes infecciosos do ouvido médio e
vários estudos demonstraram que o uso de antibióticos beta-Iactâmicos com o agregado de fármacos inibidores de beta-
Iactamases (Ampicilina + Sulbactam, Ampicilina + Clavulanato de potássio e, mais recentemente, Amoxicilina + Sulbactam)
é rápido e efetivo na resolução da doença.

Entretanto, um inconveniente a ser considerado é o relacionado com o cumprimento das tomadas repetidas da medicação
indicada, seja por parte da criança, seja por parte de quem é o encarregado de administrá-Ia. O uso de administrações em
intervalos de tempo mais longos poderia melhorar a “aderência” e, eventualmente, reduzir a frequência de eventos adversos
gastrointestinais provocados pelos antimicrobianos.

Considerando o que foi dito anteriormente e baseado nas características farmacocinéticas da associação Ax + Sb, foi
estabelecida, no presente ensaio clínico, aberto, monocêntrico, a avaliação da eficácia e da tolerância desta associação,
fracionando a dose total diária em administrações a cada 12 horas, no tratamento de crianças com OMA de etiologia
supostamente bacteriana.

48 Monografia Clínica
Material e Métodos

Desenho

Estudo aberto, monocêntrico.

Pacientes

Participaram 58 pacientes de ambos os sexos (27 meninas e 31 meninos), com idades compreendidas entre seis meses e 10
anos (49,3 + 4,1 meses) e pesos entre 7,300 e 35,000kg (17,500 + 0,850kg). Todos tinham claro diagnóstico suspeito de OMA
estabelecido sobre bases clínicas e exames físicos e otoscópicos - abaulamento, eritema generalizado e/ou diminuição do
reflexo luminoso da membrana timpânica (MT). Quando foi possível, foi procedido o isolamento bacteriano.

Critérios de Exclusão

• Antecedentes de hipersensibilidade aos beta-Iactâmicos.


• Tratamento antimicrobiano nos sete dias prévios à consulta.
• História de doença gastrointestinal crônica.
• Doença sistêmica concomitante.
• Presença de outro foco infeccioso além da OMA.
• História de cirurgia otológica prévia.
• Otite média colesteatomatosa.
• Tubos de ventilação.
• Otorréia de mais de 13 horas de evolução.
• Qualquer situação que não garantisse o cumprimento do presente protocolo.

Exame Período
Inicial 3 dias 10 dias 30 dias
Exame clínico x x x x
Exame ORL x x x x
Otoscopia x x x x
Otalgia (teste de figuras faciais) x x x x
Resposta ao tratamento - x x x
Eventos adversos - x x x
Resgate x x x x
Aderência - x x -
Eficácia global - - x x
Recaídas - - - x

19%
Figura 1 - Antecedentes de OMA na
mostra estudada.

1º Episódio
Reincidência
81%

Monografia Clínica 49
6

5 Figura 2 - Evolução da
(expressões faciais)
Intensidade da dor

intensidade da dor. (teste das


4
* figuras faciais).
3
*p < 0,001 versus inicial
2 *

1 *

Inícial 3 10 30
Tempo (dias)

39
Figura 3 - Evolução do quadro
38,5 térmico.

38 *p < 0,001 versus inicial


Temperatura (º C)

37,5 *

* *
37

36,5

Início 3 10 30
Tempo (dias)

Tabela 1 - Resultados de efetividade

Cura Melhora Recorrência Fracasso


Pacientes 52 5 0 1
(%) (89,7) (8,6) (0) (1,7)

Tabela 2 - Resultados de tolerância

Muito boa Boa Regular Má/nula


Pacientes 43 13 2 0
(%) (74,1) (22,4) (3,5) (0)

Tabela 3 - Evolução final da eficácia do tratamento. Opinião dos pais

Muito boa Boa Regular Nula Não disponível


Pacientes 40 16 0 0 2
(%) (68,9) (27,6) (0) (0) (3,5)

50 Monografia Clínica
Metodologia

Tratamento

Amoxicilina + Sulbactam (Trifamox IBL 500) 50/50mg/kg-1 .dia-1 fracionados em administrações a cada 12 horas,
imediatamente após as refeições, durante 10 dias.

Foram realizados controles nos dias três, 10 e 30 de internação.

Foi permitido o uso de acetaminofeno ou anti-histamínicos como medicação sintomática de resgate.

A avaliação da intensidade da dor ótica foi efetuada mediante o teste das figuras faciais com pontuações de um a nove.

A avaliação clínica otorrinolaringológica foi categorizada como:

• C0: paciente normal.


• C1: Possível otalgia. Paciente febril, irritável ou inquieto.
• C2: Otalgia. Paciente febril, sintomático, com mal-estar, irritabilidade, apatia, anorexia e insônia.

A avaliação otomicroscópica foi graduada:

• O0: Ouvido normal.


• O1: MT despolida ou abaulada, com líquido, mas sem sinais de flogose.
• 03: MT com sinais de infecção, hiperemia, alterações em seus relevos e com conteúdo líquido no ouvido.

A eficácia global do tratamento foi valorizada utilizando-se a seguinte escala:

• C0-O0: Cura clínica.


• C0-O1: Melhora. Melhora da signosintomatologia, mas com persistência de fluido no ouvido médio.
• C1-O1: Fracasso. Persistência da signosintomatologia.
• C2-O2: Recorrência. Reaparecimento da signosintomatologia de OMA durante o período de seguimento, logo após
haver documentado a cura ou a melhora ao finalizar o tratamento.

Avaliação da resposta ao tratamento:

Muito boa: Desaparecimento do quadro de OMA.


Boa: Melhora franca da signosintomatologia.
Regular: Somente ligeira melhora do quadro.
Nula: Sem alterações clínicas.

A tolerância ao tratamento foi qualificada como:

Muito boa: Sem intolerância.


Boa: Intolerância leve; não obrigou a modificar o tratamento.
Regular: Intolerância moderada. Obrigou a reduzir a dose da medicação em estudo.
Má: Intolerância severa. Obrigou a suspender a medicação em estudo e a administrar tratamento.

Resultados

Antes de iniciar o tratamento com Ax + Sb, nove crianças apresentavam sintomas digestivos que poderiam ser relacionados
aos eventos adversos do fármaco administrado, se não houvessem sido pesquisados. Quatro crianças apresentavam vômitos,
duas, diarréia, uma, fezes pastosas, e duas, náuseas.

A totalidade das crianças que participaram do estudo apresentava otalgia ao iniciar seu quadro clínico. Ao terceiro dia de
tratamento, esta havia sido praticamente sanada em 95% dos casos.

Monografia Clínica 51
Quatorze pacientes apresentavam otorréia desde o início da doença. Em nove deles, a mesma era purulenta e o resto, serosa.
Em dois pacientes foi efetuada a paracentese. Na cultura do líquido recuperado, desenvolveu-se S. pneumoniae em um
paciente e H. influenzae no outro.

A condição clínica do paciente, estimada na escala de um a três, melhorou entre o momento da consulta inicial até o terceiro
dia de tratamento desde um valor M:2 a M:1 (p < 0,00002), enquanto a estimativa otoscópica se fez durante o mesmo
período também desde um valor de dois a um valor de um (p < 0,00001). (Wilcoxon-Mann Whitney Test.)

A hipertemia retrocedeu de 37,9 + 0,11°C (inicial) até 36,9 + 0,06°C (terceiro dia). P < 0,001.

Tolerância

Foram registrados eventos adversos em 17 pacientes (29,3%), de intensidade leve em 12 e moderada em cinco deles.
O detalhe dos eventos adversos é apresentado a seguir:

Epigastralgia 2
Diarréia 4
Diarréia + náuseas e vômitos 3
Vômitos 2
Fezes pastosas 2
Fezes escuras 1
Erupção cutânea 1
Sonolência 1
Ardência faríngea 1

Dos pacientes que apresentaram diarréia, três deles tinham náuseas e/ou vômitos antes de iniciar o tratamento.
Não foi necessário suspender o tratamento em nenhum caso.

Conclusões

Na casuística estudada, a associação Amoxicilina + Sulbactam, cuja dose total diária foi fracionada em duas tomadas e
administrada a cada 12 horas, resultou útil e segura para o tratamento da otite média aguda.

O regime de administração, a cada 12 horas, é conveniente tanto para a criança, como para os pais, e poderia contribuir para
melhorar a tolerância gastrointestinal e para a aderência do paciente.

Sinusite Aguda Bacteriana e seu Tratamento


com Amoxicilina + Sulbactam
Carlos A. Clavero
Cátedra de ORL, Univ. Nacional de Córdoba
Comahue Médico, 1990; XX (106): 24

Participaram 32 pacientes que atenderam adequadamente aos critérios de inclusão. A idade média desta população foi de
35,4 anos e incluiu 13 pacientes femininos e 19 masculinos.

Os pacientes receberam a medicação de estudo em dose que oscilou entre Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg e
Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg, por via oral e a cada oito horas.

Dois pacientes receberam a medicação por via IM (Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg), com o mesmo intervalo de
dose.

52 Monografia Clínica
A duração do tratamento foi entre cinco e 10 dias (média de 7,16 dias).

Todos os pacientes estavam assintomáticos ao finalizar o tratamento, sendo registrada franca melhora, já no primeiro
controle (48-72 horas de tratamento). O único efeito adverso registrado foi diarréia em seis casos de caráter leve a moderado
e que não obrigou à suspensão da medicação. Em nenhum caso, a diarréia se prolongou por mais de 48 horas.

Concluiu-se que a associação Amoxicilina + Sulbactam é útil como terapia antibiótica inicial da sinusite bacteriana aguda,
entidade na qual a identificação do agente causal não é frequente na prática médica e, portanto, na qual é necessário iniciar
o tratamento com um antimicrobiano capaz de cobrir o espectro dos germes mais comumente envolvidos, sejam ou não
produtores de beta-lactamases.

Eficácia Clínica da Amoxicilina + Sulbactam


no Tratamento da Sinusite Aguda
Guevara Sánchez, M. y De Ia Torre, M.
Serviço de ORL. Hospital Carlos Andrade Marín. Quito.
Apresentado em parte no XXV Congreso Panamericano de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello. Cartagena de lndias - Colômbia.
Novembro 20-23 de 1996.

Apresentamos um estudo sobre a eficácia clínica e a tolerância da Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da sinusite
bacteriana aguda, em um ensaio prospectivo, aberto e não-comparativo, no qual foram incluídos 30 pacientes adultos,
de idades compreendidas entre 22 e 57 anos. Todos os pacientes se submeteram a um protocolo que incluiu o estudo
dos antecedentes, quadro clínico, exame O.R.L., exames complementares (biometria hemática, radiografia simples de seios
paranasais e coleta de amostra de cultura).

Foi administrada Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg por via oral, de 8/8 horas, durante 10 dias. Os controles foram
realizados após 10 e 30 dias. A eficácia clínica comprovada foi de 90% e se objetivou melhoria parcial em 10%. A tolerância
foi excelente e foram registrados unicamente dois casos de diarréia moderada, atribuída ao tratamento. Os resultados
bacteriológicos assinalam um predomínio do Staphylococcus aureus, provavelmente devido a uma contaminação da amostra,
mas, independentemente disso, o tratamento foi altamente eficaz.

Conclui-se que Amoxicilina + Sulbactam constitui-se num antibiótico de primeira linha para o tratamento da sinusite
bacteriana aguda, possuindo um razoável equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade.

Otite Média Aguda. Eficácia e Tolerância da Associação


Amoxicilina + Sulbactam
Carlos A. Clavero
Chefe de Trabalhos Práticos, Cátedra de Otorrinolaringología, Universidad Nacional de Córdoba.
La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 20-23.

Foram tratados 30 pacientes portadores de otite média aguda, de idades compreendidas entre 1 mês e 58 anos, de ambos
os sexos, aos quais foi indicado como tratamento antibiótico a associação Amoxicilina + Sulbactam (1:1).

A avaliação dos resultados obtidos foi clínica e otoscópica, sendo obtida a cura em 100% dos casos tratados, com
a presença de apenas um efeito adverso em alguns pacientes: diarréia aguda, autolimitada, que não interferiu na
continuidade da terapêutica.

Monografia Clínica 53
Amoxicilina + Sulbactame Tratamento da Otite Média Aguda
em Pediatria com Dois Regimes de Dosificação
J.L. Lanoel1; G. Fernández Mc Laughlin1; H. Rodriguez1; F. Milberg1; G. Costa1; O. Vanzetti1; J.L. Soutric2
1
Paideia, Centro de Medicina del Niño y del Adolescente; 2Laboratoríos Bagó S.A., Buenos Aires, Argentina.
VI Congreso Mundial de Farmacología Clfnica y Terapéutica. Buenos Aires, 4-9/ Agosto/1996.

Introdução

Da mesma forma que as outras associações de inibidores de beta-Iactamases com aminopenicilinas, a associação Amoxicilina
+ Sulbactam (Trifamox IBL Bagó) tem demonstrado sua utilidade no tratamento de infecções causadas por germes
produtores de beta-Iactamases.

Em um estudo prévio, comprovamos sua utilidade no tratamento da otite média aguda em crianças, utilizando uma dose de
100mg/kg/dia da associação, baseada nas doses padrão de Amoxicilina (50mg/kg/dia).

Objetivo

O objetivo deste estudo foi o de determinar se doses menores do que as doses padrão conseguiriam eficácia similar e
melhor tolerância no tratamento da otite média aguda.

Material

• Estudo: Aberto, comparativo, aleatório.


• Pacientes: Participaram 70 pacientes ambulatórios, 39 meninos e 31 meninas com idades de quatro a 108 meses (Tabela
1), com diagnóstico clínico e otoscópico de otite média aguda, sem tratamento antibiótico durante os sete dias prévios
a serem incluídos neste presente ensaio. Foi pedido aos pais o consentimento oral para participar do estudo. Foram
excluídas as crianças que padeciam de imunodepressão, má nutrição ou antecedentes de alergia às penicilinas e/ou
cefalosporinas.

Tabela 1 - Dados demográficos dos pacientes

Grupo A Grupo B Total


Homens 20 19 39
Mulheres 16 15 31
Idade média (meses) 29 29 29
Peso médio (kg) 11,9 13,4 12,6

Metodologia

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em cada um dos seguintes grupos:

Grupo A: 50mg/kg/dia da associação (25mg/kg/dia de amoxicilina).

Grupo B: 100mg/kg/dia da associação (50mg/kg/dia de amoxicilina).

Em cada caso, o tratamento teve uma duração de sete dias.

Vinte e nove pacientes foram submetidos à timpanocentese para estudo bacteriológico.

Foi realizado um diagnóstico timpanométrico em outros 27 pacientes.

Foram realizados três controles clínicos: 3° a 5°, 10° e 28° dias posteriores ao início do tratamento.

Foi avaliada a eficácia de acordo com a seguinte escala:

54 Monografia Clínica
• Cura: Desaparecimento de sinais e de sintomas.
• Melhora: Desaparecimento parcial de sinais e de sintomas.
• Fracasso: Sem alteração ou piora de sinais e de sintomas.
• Recorrência: Cura ou melhora, seguida pelo reaparecimento dos sintomas.

Foram registradas reações adversas, indicando, em cada caso e tipo, a intensidade, a duração, o grau de reação com a droga,
a necessidade de tratamento sintomático e/ou de sua interrupção.

Resultados

Dos 70 pacientes incluídos no ensaio, 36 receberam Tratamento A e 34, o Tratamento B.

Dos 29 pacientes que foram submetidos à timpanocentese, 15 pertenciam ao Grupo A e 14, ao Grupo B; 20, dos 29 os
estudos bacteriológicos, foram positivos (69%):

S. pneumoniae 11 55%
H. influenzae 8 40%
S. pyogenes 1 5%

Todos eram sensíveis à associação Amoxicilina + Sulbactam. As Tabelas 2 e 3 mostram a evolução dos pacientes.

Sessenta e nove dos pacientes incluídos foram avaliados, posto que cumpriam com os requisitos do ensaio.

Bons resultados foram obtidos (cura e melhora) em 30 pacientes do Grupo A (85,7%) e 30 do Grupo B (88,2%).

A diferença entre ambos não foi significativa (p > 0,05).

Tabela 2 - Distribuição dos pacientes de acordo com a resposta terapêutica e método de avaliação
Método Grupo A (n=36) Grupo B (n = 34)
Resposta Clínica Timpanocentese Clínica Timpanocentese
Cura 14 5 15 9
Melhora 3 8 2 4
Fracasso 2 2 2 1
Recorrência 1 - 1
Não-avaliável 1

Tabela 3 - Resumo de resposta terapêutica


Resposta Grupo A (n=36) Grupo B (n=34)
n= % n= %
Cura 19 85,7 24 88,2
Melhora 11 6
Fracasso 4 11,4 3 8,8
Recorrência 1 2,8 1 2,9
Não avaliável 1 - - -

40% Figura 1 - Achados bacteriológicos.


55%
S. pneumoniae
H. influenzae
S. pyogenes

5%

Monografia Clínica 55
Dentro dos casos nos quais foi realizada a timpanocentese, a porcentagem de bons resultados foi similar em ambos os
grupos, 13/15 no Grupo A e 13/14 no Grupo B (X2 com correção de Yates: p > 0,05).

Se os resultados obtidos nos pacientes com timpanocentese forem comparados com os pacientes sem timpanocentese,
poderá se obseIVar que a diferença não é estatisticamente significativa (X2 com correção de Yates: p > 0,05).

No Grupo A, houve dois casos de diarréia leve, 11 casos de diarréia autolimitada, dos quais somente dois foram de
intensidade moderada à severa (provavelmente relacionada com a droga) e um com erupção cutânea (relação remota).

No Grupo B, houve seis casos de diarréia leve, oito de diarréia autolimitada, três dos quais foram de intensidade moderada
a severa (provavelmente, relacionada com o tratamento).

A respeito da incidência de diarréia, a diferença não é estatisticamente significativa (p > 0,05).

Discussão

O uso de aminopenicilinas junto com inibidores de beta-lactamases expandiu-se e, desta forma, as associações Ampicilina +
Sulbactam e Amoxicilina + Clavulanato alcançaram uma ampla difusão no mundo.

Em nosso país, uma terceira combinação foi incorporada à terapêutica Amoxicilina + Sulbactam a qual possui algumas
vantagens sobre as já existentes: melhor e maior absorção oral de amoxicilina comparada com a ampicilina, ausência de
indução de beta-lactamases e a possibilidade de ser administrada tanto de forma oral como intramuscular de Sulbactam
comparada com o clavulanato.

Comprovamos, em um estudo prévio, a eficácia de Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da otite média aguda em
crianças, utilizando uma dose de 100mg/kg/dia da associação (equivalente a 50mg/kg/dia de amoxicilina), dose utilizada
para a associação na prática diária.

Recentemente, formulamos a seguinte hipótese: se, com uma dose inferior, podíamos alcançar efetividade similar e melhora
da tolerância. Foi com estes objetivos que levamos a cabo o presente ensaio clínico.

Os resultados permitiram verificar novamente a eficácia da associação no tratamento da otite média aguda, já que 60 dos 69
pacientes avaliados tiveram uma boa resposta (89,9%).

Esta resposta foi similar para ambos os regimes de dosificação: 85,7% no Grupo A e 88,2% no Grupo B. Isto corroboraria a
hipótese de que é possível alcançar eficácia similar com doses menores do que as padrão.

Com respeito às reações adversas, foi constatada diarréia autolimitada em forma similar nos dois grupos e nenhum paciente
suspendeu o tratamento.

Além disso, as reações adversas consideradas globalmente não diferem das cifras informadas com Ampicilina + Sulbactam e
Amoxicilina + Clavulanato, pela bibliografia internacional, ainda que neste estudo seja superior à detectada no anterior.

Conclusões

• Ambas as posologias são efetivas no tratamento da otite média aguda em crianças (Grupo A, 30/35, e Grupo B, 30/34).
• A realização de timpanocentese não parece interferir no resultado terapêutico.
• A ocorrência de diarréia, como reação adversa do tratamento, é geralmente um fenômeno auto limitado.

A frequência da ocorrência de diarréia não difere das cifras obtidas com as associações Ampicilina + Sulbactam e
Amoxicilina + Clavulanato na bibliografia internacional, ainda que neste estudo a frequência tenha sido superior à detectada
num estudo prévio.

56 Monografia Clínica
Otite Média Supurada Prolongada em Crianças - Eficácia
Terapêutica de Amoxicilina + Sulbactam
Cristina Miro1; Maria Cristina Lura2
1
Especialista en ORL. Ex Residente del Servicio de ORL. Hospital J. B. Iturraspe, Santa Fé; 2Chefe da Sección Bacteriología. Hospital J. B. Iturraspe, Santa Fe.
La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 36-39.

Foi realizado um estudo aberto, não-controlado, para avaliar a eficácia e a segurança da associação Amoxicilina + Sulbactam
em pacientes pediátricos, portadores de uma otite supurada prolongada, nos quais os tratamentos antibióticos prévios
haviam fracassado.

Participaram 32 pacientes de ambos os sexos, de idades compreendidas entre quatro meses e 13 anos (média: quatro anos),
dos quais 25 (78%) foram eutróficos e sete (22%) distróficos de I e II graus.

A duração da doença atual foi de 10 a 180 dias (média: 29 dias) e nenhum apresentou mastoidite.

Foram avaliados 31 pacientes, dado que um foi excluído do estudo pelo desenvolvimento de uma otite externa a
patógeno resistente.

Em todos os casos, obteve-se a interrupção da supuração ouvido médio. A cultura das secreções careceu, praticamente,
de valor, pela alta contaminação por bactérias do conduto auditivo externo e pela impossibilidade de realizar estudo
para anaeróbios.

A associação Amoxicilina + Sulbactam utilizou-se de uma dose média de 40mg/kg/dia de cada componente (80mg/kg da
associação), durante um período que oscilou entre 10 e 21 dias (média: 14 dias).

Foi apresentado um único efeito adverso, diarréia, em quatro pacientes, que foi bem tolerada e cedeu com o
tratamento sintomático.

A associação Amoxicilina + Sulbactam mostrou-se muito efetiva e bem tolerada no tratamento das supurações de ouvido
médio prolongadas.

Eficácia de Amoxicilina-Sulbactam no Tratamento da Otite


Média Aguda e Sinusite Aguda em Pediatria
Herrera, Emilio1; Moyano, Hugo Mario2
1
Médico del Servicio de Terapia Intensiva. Hospital Materno Infantil San Roque. Paraná, Pcia. de Entre Rios; 2Servicio de ORL. Hospital Materno Infantil San Roque,
Paraná. Pcia. de Entre Rios.
La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 38-41.

Foi realizado um estudo aberto não-comparativo para avaliar a eficácia e a segurança da associação Amoxicilina + Sulbactam
no tratamento da otite média aguda (OMA) e sinusite aguda (SA) de etiologia provavelmente bacteriana.

Participaram 29 pacientes de ambos os sexos, 16 com OMA e 13 com SA. Foi empregada a associação Amoxicilina + Sulbactam
(1: 1) em suspensão. No primeiro grupo, a idade oscilou entre sete meses e 14 anos (média: 4:4 anos), apresentando, 13
deles, uma otorréia purulenta. A associação foi administrada em uma dose de 27-63mg/kg/dia de cada componente,
durante sete dias.

Os resultados obtidos foram: muito bom em 62,5% dos casos, bom em 25%, regular em 6,25% e nulo em 6,25%.

No segundo grupo, a idade oscilou entre três e 12 anos (média: 6:7 anos). A dose utilizada de cada componente da associação
esteve entre 25 e 50mg/kg/dia, durante sete a 14 dias, em 100% dos casos.

Foi apresentado um único efeito adverso em três pacientes, sobre o total deles: diarréia de intensidade leve a moderada, que
induziu à suspensão do tratamento em dois casos, sem interferir no sucesso do tratamento.

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser eficaz e segura no tratamento da otite média aguda e a sinusite
aguda de etiologia provavelmente bacteriana.

Monografia Clínica 57
Amoxicilina + Sulbactam em Otite
Média Aguda em Crianças
J.L Lanöel1; G. Fernandez Mc Laughlin1; D.Stamboulian1
1
Paideia, Centro de Medicina del Niño y el Adolescente
La Prensa Médica Argentina, 1989, 76, (4/5): 235-237.

Participaram 30 crianças de ambos os sexos, de idade entre seis meses e 13 anos de idade (média: três anos e dois meses),
com diagnóstico clínico e otoscópico de otite média aguda, de etiologia supostamente bacteriana.

Todos os pacientes receberam uma associação de Amoxicilina + Sulbactam em forma de suspensão, contendo 50mg de
Amoxicilina + 50mg de Sulbactam por mililitro (Trifamox IBL 500 - Bagó). A dose foi calculada com base na Amoxicilina, na
razão de 50mg/kg/dia, e foi administrada durante seis a 14 dias (média: 10 dias). Foi obtida a cura clínica e otoscópica em
todos os pacientes.

Como efeitos adversos foram constatados: diarréia e erupção cutânea (um caso); diarréias (dois casos); náuseas e vômitos
(um caso). Sua presença não obrigou a descontinuidade do tratamento, salvo em um caso no qual a mãe mudou para a
administração isolada da Amoxicilina, por decisão própria.

Conclui-se que a Amoxicilina + Sulbactam é uma combinação antibiótica eficaz e segura para o tratamento de crianças com
otite média aguda, em especial, pelo aparecimento de um número crescente de germes resistentes por produção de beta-
Iactamases entre os responsáveis por esta patologia.

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das Infecções


Respiratórias Agudas Bacterianas,
Altas e Baixas do Adulto, Adquiridas na Comunidade
Dr. A. Velázquez1, Dr. J. Lasserra2, Dr. W. Pedreira3, Dr. H. Bagnulo4
Assistente Clínica Médica, Assistência Primária de Saúde- Faculdade de Medicina. Montevidéu; 2Médico M.S.P - Montevidéu; 3Diretor Depto. Bacteriologia Hospital
1

Maciel, M.S.P - Montevidéu; 4Diretor C.T.I. Hospital Maciel, M.S.P - Montevidéu.


Arch. Med. lnt. (Montevideo) 1998: 2:55-63

Introdução

As infecções respiratórias constituem o principal motivo de consulta na assistência primária de saúde. O tratamento mediante
antibióticos das infecções respiratórias bacterianas altas e baixas, adquiridas na comunidade, tem recebido atenção de
diversos pesquisadores em nosso meio.

Objetivos

• Analisar a incidência de bactérias patógenas do aparelho respiratório “clássicas e atípicas”, através de técnicas
microbiológicas por cultura e por sorologia;
• Analisar a eficácia clínica e a segurança terapêutica de Amoxicilina + Sulbactam por via oral, em pacientes adultos
ambulatoriais em uma policlínica de assistência primária suburbana.

Pacientes e Métodos

Estudo prospectivo, aberto, não-comparativo, de 13 meses de duração (08/96-09/97), de 134 pacientes adultos portadores
de infecções agudas bacterianas altas e baixas do trato respiratório, adquiridas na comunidade com base em dados clínicos,
radiológicos e microbiológicos (culturas e sorologia): faringite aguda (FA), 46; sinusite maxilar aguda (SMA) , 18; bronquite

58 Monografia Clínica
aguda (BA) , 29; exacerbação aguda de bronquite crônica (EABC), 20, e pneumonia aguda comunitária (NAC), 21. Foram
realizados, sistematicamente, estudos sorológicos para pesquisa de Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae em
95/134, não sendo pesquisado vírus. O tratamento antimicrobiano foi Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg, em duas
doses diárias em FA, BA e EABC, durante sete dias, três doses diárias em SMA e NAC, durante 10 dias. Conseguiu-se diagnóstico
microbiológico (cultura + sorologia) em 39,4% da amostra, sendo detectada uma baixa porcentagem de bactérias na
cultura (22%, assim como uma alta incidência de atípicos (27%)). Os microrganismos potencialmente causadores foram:
Strep. pneumonias., 9; Strep. GrupoA, 8; Klebsiellapneumonial., 4; Morax. catarrhalis, 4; Hemoph. irifluenza, 1; predominando
o Strep. Grupo A em FA e o Strep. pneumonial em infecções respiratórias baixas (IRB). A sorologia mostrou positividade para
Mycoplasma pneumonial15/95 (15%) e Chalm. pneumonial 11/95 (11%). Foram associadas culturas positivas e sorologia
positiva em sete pacientes (7%). Em relação à eficácia do antibiótico, 126 pacientes obtiveram cura (94%), cinco melhoraram
(4%) e houve três fracassos (3%). A droga demonstrou uma boa tolerabilidade 119/134 (89%). A diarréia foi o evento adverso
de maior frequência (seis pacientes: 4,5%), seguida de prurido vulvar e anal (cinco pacientes: 4%).

Farmacodinâmica das Associações de Aminopenicilina


com Inibidor: Fundamentos para o Tratamento das
Infecções Respiratórias Adquiridas na Comunidade
na Era de Resistência à Penicilina
Carlos Bantar1*, Federico Nicola1, Liliana Fernandez Canigia1,2, Hector J. Arenoso3, Jorge Soutric3, Mariana Montoto2,
Marcela Blanco2, Jorgelina Smayevsky1 e Abel Jasovich4
1
Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas, 2 Hospital Alemán, 3 Laboratórios Bagó SA., 4Hospital Bocalandro, Buenos Aires, Argentina.

Resumo

Avaliamos a farmacodinâmica da associação Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb) contra cepas sensíveis e resistentes de
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis em 12 voluntários que receberam uma única dose
oral. A atividade bactericida sérica foi avaliada por estudos time-kill. Os resultados sugerem que a associação Ax + Sb ainda
é uma opção adequada para o tratamento das infecções do trato respiratório inferior adquiridas na comunidade, mesmo na
era de organismos resistentes à penicilina.

Introdução

As infecções do trato respiratório inferior adquiridas na comunidade (como, p. ex., pneumonia bacteriana e agudização da
bronquite crônica) representam um dos grupos de doenças infecciosas mais preocupantes que acometem os pacientes
adultos em todo o mundo. Na maioria dos pacientes, descrevem-se como agentes etiológicos o Streptococcus pneumoniae, o
Haemophilus influenzae e, em menor grau, a Moraxella catarrhalis(1,2,3). Portanto, a associação de aminopenicilina com inibidor
de b-Iactamase deve representar uma opção adequada para cobrir a maior parte dessas infecções. No entanto, a maioria
dos estudos farmacodinâmicos das associações aminopenicilina-inibidor, especialmente Amoxicilina + Clavulanato, só tem
abordado o S. pneumoniae, um organismo incapaz de produzir b-Iactamase. Além disso, com exceção de alguns estudos(1,6),
essa associação não tem sido amplamente avaliada no contexto da “era de organismos resistentes à penicilina”.

Descrevemos recentemente um modelo farmacodinâmico para corroborar o uso de um esquema de duas doses diárias de
Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb), uma nova formulação oral de 875mg/125mg a ser comercializada na América Latina,
no tratamento de infecções respiratórias inferiores adquiridas na comunidade(7). No entanto, uma formulação prévia dessa
associação, ou seja, Ax + Sb 500mg/500mg, vem sendo comercializada na Argentina desde 1988, estando, no momento,
disponível em 17 países. De fato, de 1988 a 1999, só na Argentina, cerca de um milhão de pacientes com infecções do trato
urinário ou respiratório já foram tratados com essa associação (dados dos arquivos dos Laboratórios Bagó, S.A., Argentina).
Portanto, avaliamos neste trabalho a farmacodinâmica de Ax + Sb 500mg/500mg contra cepas sensíveis e resistentes de S.
pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis.

Monografia Clínica 59
Foram incluídos nesse estudo 12 voluntários sadios (sete homens) (idade média, 30 anos; faixa etária, 20 a 41; peso
médio, 67,5kg e faixa de peso, 52 a 86kg). Os indivíduos não haviam recebido nenhuma droga na semana anterior. Após
jejum de 10 horas, foram colhidas amostras de sangue (controle, 0h) dos voluntários e administrado a cada um deles
um comprimido contendo 500mg de amoxicilina triidratada (Ax) e 500mg de sulbactam, como pivaloil-oximetil éster
(Trifamox IBL, Laboratórios Bagó, Buenos Aires, Argentina). Foram obtidas amostras de sangue 1,5, 6,8 e 12h após a
administração da dose.

Determinaram-se os níveis de Ax no soro por método de bioensaio, descrito em outra parte(8). Foram feitos estudos time-kill
com todo o soro dos voluntários, conforme se descreveu antes(7), contra os isolados obtidos de pacientes ambulatoriais com
infecção do trato respiratório inferior, a saber, três cepas de S. pneumoniae (uma sensível à penicilina, uma com resistência
intermediária e outra resistente; CIMs de 0,03, 0,25 e 2mg/ml, respectivamente), duas de H. influenzae não tipável (uma
b-lactamase-positiva e outra b-lactamase-negativa; CIMs > 256mg/ml, 2mg/ml e 0,5mg/ml, 0,5mg/ml para Ax e Ax + Sb,
respectivamente) e uma cepa de M. catarrhalis produtora de b-lactamase (CIMs de 2mg/ml e < 0,125mg/ml para Ax e Ax + Sb,
respectivamente).

Os níveis de Ax (médias + desvios-padrão [DP]) (mg/ml) 1,5 e 6h após a dose foram de 7,61 + 1,68 e 0,36 + 0,20,
respectivamente. A maioria dos valores do soro de 8 e 12h foi < 0,1mg/ml. Os resultados dos estudos time-kill contra as três
cepas de S. pneumoniae são fornecidos na tabela 1. O soro de 1,5-, 6- e 8h após a administração da dose exibiu atividade
bactericida (ou seja, diminuição média > 3 log UFC/ml das contagens de células viáveis do inóculo inicial) contra uma cepa
de Streptococcus pneumoniae sensível à penicilina. Essa característica também foi mostrada pelo soro de 1,5- e 6h contra
uma cepa de S. pneumoniae de resistência intermediária, enquanto o soro de 8h se mostrou inibitório. Somente as amostras
de 1,5h mostraram atividade bactericida contra a cepa resistente à penicilina. Os dados relativos ao H. influenzae e à M.
catarrhalis são exibidos na tabela 2. Tanto as amostras de 1,5h quanto de 6h exibiram atividade bactericida contra a M.
catarrhalis, enquanto o soro de 8h se mostrou inibitório. Somente o soro de 1,5h mostrou atividade bactericida contra o H.
influenzae, embora o soro de 6h tenha se provado inibitório contra a cepa b-lactamase-negativa. Tanto as amostras de 0h
(controle de crescimento) quanto as de 12h se mostraram inativas contra todos os isolados.

Embora as aminopenicilinas, associadas ou não a inibidor de b-lactamase, tenham sido consideradas por muitos anos uma
das opções mais adequadas para o tratamento das infecções do trato respiratório inferior adquiridas na comunidade(9), as
evidências crescentes de cepas de S. pneumoniae com

Tabela 1 - Atividade bactericida do soro de 12 voluntários que receberam um comprimido de Amoxicilina + Sulbactam
(500mg cada) contra três isolados clínicos de S. pneumoniae.

Cepa* e soro no Contagem de células viáveis (log ufc/mI) após o seguinte


seguinte momento tempo de incubação*:
após a dose: 0h 2h 4h 6h 8h 24h
S. pneumoniae S
0h (controle) 6,2+0,5 6,5+0,6 7,8+0,9 8,9+0,3 9,6+0,4 9,6+0,8
1.5h 6,2+0,5 4,3+1,0 3,3+1,1 2,6+0,8 2,3+0,4 2,0+0,1
6h 6,2+0,5 4,4+1,0 3,6+1,1 2,9+0,8 2,4+0,6 2,0+0,1
8h 6,2+0,5 4,8+1,0 3,9+1,2 3, 1+ 1,3 3,1+1,5 3,0+2,1
12h 6,2+0,5 6,1+0,7 7,4+1,1 8,2+0,8 9,1+0,5 8,7+0,7
S. pneumoniae I
0h (controle) 6,1+0,6 6,5+0,5 8,0+0,7 9,2+0,7 10,1+0,8 9,9+0,7
1.5h 6,1+0,6 4,2+ 1,3 3,3+1,2 2,8+0,9 2,5+0,7 2,0+0,1
6h 6,1.+0,6 4,4+1,4 3,7+1,2 3,0+1,1 3,0+1,1 3,2+1,8
8h 6,1+0,6 5,5+1,3 6,2+1,8 6,6+1,9 7,2+2,2 6,7+2,0
12h 6,1+0,6 6,4+0,6 8,0+0,7 8,8+0,7 9,3+1,0 9,0+0,9
S. pneumoniae R
0h (controle) 6,1+0,5 6,7+0,6 8,0+0,9 9,4+0,7 10,3+0,8 10,2+0,9
1.5h 6,1+0,5 4,8+0,8 3,9+0,8 3,1+0,9 2,8+0,8 2,5+0,8
6h 6,1+0,5 6,4+0,6 8,0+0,8 9,1+0,8 9,5+0,8 8,9+1,0
8h 6,1+0,5 6,5+0,7 0,8+1,0 9,1+0,7 9,6+0,9 9,4+0,9
12h 6,1+0,5 6,5+0,7 8,1+0,9 9,3+0,5 10,0+0,8 9,8+1,0
“S. pneumoniae 5, I e R representam cepas sensíveis (ClM = O,03glml), de resistência intermediária (CIM = O,25glml) e resistentes (CIM = 2Jlglml) à penicilina,
respectivamente.
*
Os valores são fornecidos como média + DP.

60 Monografia Clínica
sensibilidade reduzida às penicilinas “diminuiu” a utilidade dessas drogas. De fato, essa situação fez com que vários autores
recomendassem outras opções de tratamento, como macrolídeos, doxicilina, ceftriaxona ou até vancomicina(3,10). Além disso,
a atividade in vitro das novas quinolonas (p. ex., levofloxacina e gatifloxacina) contra cepas de S. pneumoniae, H. influenzae
e M. catarrhalis resistentes à aminopenicilina(11,12), bem como a eficácia dessas drogas contra alguns “patógenos atípicos”
prevalentes (p. ex., espécies de Legionella e Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae), descrita nos países desenvolvidos, fazem
delas uma opção adequada para o tratamento empírico inicial das infecções respiratórias adquiridas na comunidade(3). No
entanto, o Grupo de Trabalho Terapêutico com Streptococcus pneumoniae resistentes às drogas ressaltou recentemente a
necessidade de se utilizar as novas quinolonas com prudência, para limitar o surgimento de isolados resistentes(13). De fato,
esses autores sugeriram que o uso de quinolonas se limitasse a adultos em que os esquemas iniciais falharam, a indivíduos
alérgicos a outros agentes ou a pacientes com infecção documentada por pneumococos altamente resistentes à penicilina (ou
seja, CIM > 4mg/ml). Os especialistas também definiram um ponto de corte clínico de resistência à penicilina na pneumonia
causada por Streptococcus pneumoniae. Afirmam que as cepas que exibem CIMs de penicilina não superiores a 1mg/ml e
iguais a 2mg/ml podem ser consideradas sensíveis e de resistência intermediária,

Tabela 2. Atividade bactericida do soro de 12 voluntários que receberam um comprimido de Amoxicilina + Sulbactam
(500mg cada) contra H. influenzae e M. catarrhalis.

Cepa e soro no Contagem de células viáveis (log. ufc/ml) após o seguinte


seguinte momento tempo de incubação*
após a dose 0h 2h 4h 6h 8h 24h
H. Influenzae
b-lactamase (-)
0h (controle) 6,1 +0,2 7,0+0,4 7,7+0,5 8,5+0,6 8,8+0,5 9,5+0,2
1.5h 6,1+0,2 5,8+0,4 5,0+0,5 4,3+0,5 3,6:t0,8 2,0+0,0
6h 6,1+0,2 6,5+0,4 7,0+0,7 7,2+1,1 7,2+1,6 7,3+2,3
8h 6,1+0,2 6,9+0,4 7,6+0,5 8,3+0,6 8,7+0,5 9,4+0,2
12h 6,1+0,2 7,0+0,4 7,6+0,5 8,5+0,6 8,8+0,5 9,3+0,3
H. Influenzae
b-lactamase (+)
Oh (controle) 6,4+0,2 6,9+0,4 7,7+0,6 8,4+0,6 8,9+0,5 9,5+0,3
1.5h 6,4+0,2 5,7+0,3 4,8+0,5 4,0+0,5 3,1+0,8 2,1+0,5
6h 6,4+0,2 6,5+0,4 7,2+0,6 7,8+0,8 8,4+0,6 9,2+0,2
8h 6,4+0,2 6,7+0,4 7,5+0,6 8,2+0,8 8,7+0,6 9,4+0,2
12h 6,4+0,2 6,8+0,3 7,6+0,6 8,3+0,7 8,8+0,6 9,4+0,3
M. Catarrhalis
b-lactamase (+)
0h (controle) 5,9+0,3 6,6+0,4 7,4+0,9 8,0+0,5 8,9+0,6 9,3+0,4
1.5h 5,9+0,3 3,3+0,7 2,4+0,8 2,0+0,1 2,0+0,0 2,0+0,0
6h 5,9+0,3 4,4+0,5 3,3+0,8 2,5+0,6 2,2+0,6 2,1+0,5
8h 5,9+0,3 5,8+0,7 5,4+1,0 4,7+2,2 4,6+2,3 5,9+2,5
12h 5,9+0,3 6,5+0,4 7,2+0,9 7,8+0,4 8,3+0,5 8,9+0,4
*Os valores sãnfornecidos como média+DP.

respectivamente. Uma CIM > 4 mg/ml deve ser considerada como resistência de alto nível à penicilina. A farmacodinâmica
exibida pela associação Ax + Sb contra o S. pneumoniae nesse estudo está de acordo com esses “pontos de corte respiratórios”,
já que o soro de 1,5- e 6h mostrou atividade bactericida após a administração da dose contra cepas sensíveis e de resistência
intermediária à penicilina (definidas pelos “pontos de corte microbiológicos”), enquanto essa característica só foi exibida
pelas amostras de 1,5h contra um isolado com CIM de penicilina de 2mg/ml. Não obstante, esses tipos de cepas não foram
isolados quando se fizeram ensaios clínicos de grande porte(2).

No momento, considera-se que o tempo durante o qual a concentração sérica de Ax permanece acima da CIM (T > CIM)
seja um dos parâmetros farmacodinâmicos mais confiáveis para se prever a eficácia clínica contra as infecções respiratórias
por pneumococos em modelos animais de infecção. Demonstrou-se que T > CIM > 40% do intervalo de administração
correlaciona-se com taxas de sobrevida de 90%-100%(4,5,6). A formulação de Ax + Sb testada aqui mostrou, nos estudos
time-kill, propriedades equivalentes a T > CIM > 50% de um intervalo de 12h contra cepas de S. pneumoniae sensíveis e
de resistência intermediária à penicilina. Em contraste, somente as amostras de 1,5h se mostraram ativas contra a cepa
resistente (CIM de penicilina, 2mg/ml) , o que corresponderia a um T > CIM de 18%. Esses achados estão de acordo com os

Monografia Clínica 61
descritos por Andes e Craig(1) e por Woodnutt e Beny(6) que descreveram redução da eficácia da Ax nas infecções após doses
simuladas de 500mg em modelos animais de infecções causadas por cepas resistentes de S. pneumoniae e melhora clínica
com doses mais elevadas. Do mesmo modo, demonstramos, recentemente, que o soro obtido 4h após a administração da
dose (ou seja, 50% e 33% de um intervalo de administração de 8h e 12h, respectivamente) de voluntários que receberam
uma dose maior de Ax (ou seja, 875mg) se mostrou inibitório contra a cepa resistente acima(7).

Os pontos de corte do parâmetro T > CIM para prever desfecho clínico ou bacteriológico favorável nas infecções do trato
respiratório causadas por H. influenzae e M. catarrhalis foram avaliados em menor extensão do que os do S. pneumoniae.
Apesar disso, um T > CIM em tomo de 40% foi considerado adequado para Ax ou Ax-clavulanato(5). Em nosso estudo, o soro
que correspondeu a 50% de um intervalo de administração de 12h mostrou atividade bactericida contra M. catarrhalis, ao
passo que somente o soro de 1,5h mostrou essa característica com as duas cepas de H. influenzae, embora o soro de 6h
(50% de um intervalo de administração de 12 h) tenha se mostrado inibitório contra o isolado b-lactamase-negativo. Como
descrevemos recentemente com a cepa de S. pneumoniae resistente à penicilina, o soro obtido 4h após a administração da
dose (ou seja, 50% e 33% do intervalo de administração de 8- e 12 h, respectivamente) dos voluntários que receberam a
formulação Ax + Sb 875mg/125mg se mostrou inibitório contra o isolado de H. influenzae b-lactamase-positivo(7).

Este estudo sugere que a associação Amoxicilina + Sulbactam (500mg/500mg) ainda é uma opção adequada para o
tratamento das infecções respiratórias inferiores adquiridas na comunidade, permitindo a administração de um esquema de
duas doses diárias para o combate a cepas de S. pneumoniae, H. influenzae b-lactamase-negativo e M. catarrhalis, sensíveis ou
de resistência intermediária à penicilina. Deve-se ter cautela nos casos de pneumonia causada por isolados de H. influenzae
b-lactamase-positivo ou S. pneumoniae resistente à penicilina (CIM > 2 mg/ml). Nessas situações, podem ser necessários
menores intervalos entre as doses ou maior conteúdo de amoxicilina na formulação.

Bibliografia
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12. Smayevsky J, Lopez 1-1, Di Chiara M, et a!. Activity of gatifloxacin compared to those of seven agents against bacteria recovered from outpatients with
respiratory tract infection. Diag Microbiol Infect Dis 2000;37:261-64.
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the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intem Med 2000;160:1399-408.

Exacerbação da Bronquite Crônica: Avaliação de


seu Tratamento com Amoxicilina + Sulbactam
Alberto L. Dolmann1, Roberto M. Gonzalez1, Jose Maria Casellas2
1
Hospital Zonal especializado em Agudos e Crônicos, “Dr. Antonio A. Cetrángolo”; 2Departamento de Enfermidades Infecciosas e Microbiologia Clínica, do Instituto
de Ciencias de Ia Salud, Universidad Católica Argentina.
La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 28-31.

Foi realizado um estudo aberto não-comparativo para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam
no tratamento da exacerbação bacteriana da bronquite crônica.

Participaram 35 pacientes de ambos os sexos, entre 26 e 80 anos de idade, dos quais foram avaliados 31. Em todos os
casos, foram efetuadas radiografias de tórax, estudos hematológicos (hemograma, eritrossedimentação), culturas a partir de
amostras de esputo para aeróbios e anaeróbios.

62 Monografia Clínica
O microrganismo isolado com maior frequência foi S. pneumoniae (14 casos). Em oito casos, foram isolados germes
Gram-negativos. Todos foram sensíveis à associação, com exceção do Pseudomonas aeruginosa, o que era previsível, e do
Citrobacter diversus.

A evolução foi boa em 29 pacientes. Dois doentes não responderam ao tratamento e quatro apresentaram reações adversas,
tendo três deles de abandonar a terapia.

A associação Amoxicilina + Sulbactam mostrou-se efetiva e bem tolerada no tratamento das exacerbações bacterianas da
bronquite crônica.

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das Pneumonias


Bacterianas no Adulto
Eduardo Oscar Calafell1, Maria Cristina Lura2
1
Médico Especialista de Pneumologia e Tisiologia. Docente Autorizado da Cátedra de Enfermidades Infecciosas, Faculdade de Ciencias Médicas, Rosário, Santa Fé;
2
Chefe do Setor de Bacteriologia, Hospital Iturraspe, Santa Fé.
La Prensa Médica Argentina, 1990, (70); 15-19.

Um total de 30 pacientes adultos, de ambos os sexos, portadores de pneumonia bacteriana, foram tratados com a associação
Amoxicilina + Sulbactam (1:1), administrada por via oral, durante um tempo médio de 9,56 dias. Em todos os pacientes foi
realizado hemograma, eritrossedimentação, PPD2 UT, radiografias de tórax, hemocultura e cultura de expectoração.

Foi obtida somente uma hemocultura positiva (S. grupo viridans), enquanto 90% das culturas de expectoração foram positivas,
correspondendo às descobertas mais frequentes a: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e S. grupo viridans.
Todos eles foram sensíveis à associação Amoxicilina + Sulbactam. A cura foi obtida em todos os pacientes tratados. Foi
apresentado um único efeito adverso, diarréia, que foi, de forma geral, bem tolerado, tendo sido o tratamento descontinuado,
por este motivo, somente em três casos.

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser efetiva e bem tolerada no tratamento das pneumonias bacterianas
do adulto.

Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Infecções


Respiratórias do Trato Inferior em Crianças
T. Pereira Silva1; L. Garcia1; E. Casanueva2; M. Goldberg3; P. Nardose3; A. Farinati3; J .M. Casellas3
1
Serviço de Pediatria. Hospital Municipal de Vicente López ‘’Dr. Bernardo Houssay’’; 2Serviço de Infectología. Hospital de Niños de San Justo; 3Instituto de Ciencias
de Ia Salud. Univerdad Católica Argentina.
Rev. Hospital Niños Bs.As.; 1989, XXXI (133):23-97.

Durante um período de 10 meses foram avaliadas a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam (1:1)
(Trifamox IBL - Bagó) em 56 pacientes, cujas idades oscilaram entre quatro meses e 9 anos, que apresentaram um episódio
infeccioso agudo das vias aéreas inferiores, de etiologia bacteriana e de origem extra-hospitalar.

Assim mesmo, foi determinada em todos os pacientes a utilidade do uso combinado dos seguintes métodos para o
diagnóstico etiológico: hemocultura (HEM), contraimunoeletroforese (CIE) e coloração com laranja-de-acridina (NA).

A associação antibiótica mostrou ser efetiva em todos os pacientes estudados, com resolução completa da
signosintomatologia, escassos efeitos adversos e boa tolerância.

A combinação de HEM, CIE e NA permitiu identificar o agente causal em aproximadamente metade dos casos.

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser útil no tratamento de pacientes com pneumonia aguda bacteriana
extra-hospitalar.

Monografia Clínica 63
Tratamento das Infecções da Pele e dos Tecidos Moles
Mediante a Associação Amoxicilina + Sulbactam
Jorge R. Nayar1; Mariano Gimenez2; Hercilia Copello2; Santiago Perera3; Pascual Ladelfa4
1
Médico residente del Servicio de Cirurgía. Complejo Médico Policial Churruca - Visca; 2Médico de Planta. Complejo Médico Policial Churruca- Visca; 3Chefe de
Servicio de Cirurgía. Complejo Médico Policial Curruca - Visca; 4Sección Bacteriología. Complejo Médico Policial Churruca - Visca.
La Prensa Médico Argentina, 1992, (79): 7-11.

Participaram 37 pacientes de ambos os sexos, com feridas cirúrgicas infectadas, localizadas, fundamentalmente, no hemi-
abdomen superior.

As bactérias isoladas com maior frequência foram: Staphylococcus aureus e Escherichia coli. O tratamento foi realizado com a
associação Amoxicilina + Sulbactam, comprimidos (1:1) e injetável (2:1), tendo sido obtido como resultado 94,6% (resultados
muito bom e bom) de eficácia clínica, com mínimos efeitos adversos.

A incorporação da associação Amoxicilina + Sulbactam, no tratamento das infecções de pele e dos tecidos moles, permitiu, na
população estudada, uma rápida resolução do processo infeccioso produzido por bactérias que, previamente sensíveis aos
antibióticos beta-Iactâmicos, desenvolveram resistência aos mesmos, através do aumento da produção de beta-Iactamases.

Este tratamento, associado à cura tópica da ferida, permitiria, portanto, a diminuição da morbilidade ocasionada por esta
complicação infecciosa.

Tratamento de Pneumonias em Pediatria


Mediante a Associação Amoxicilina + Sulbactam
Escipion Lobo Paz1; Marta Silman2; Ana Villagra de Trejo2
1
Chefe de Terapia Intensiva. Hospital del Niño Jesús, Tucumán; 2 Departamento de Epidemiología. Hospital del Niño Jesús, Tucumán
La Prensa Médica Argentina, 1990, (77):32-35.

Foi realizado um estudo aberto em 41 pacientes pediátricos, de ambos os sexos, de idade média de dois anos e um mês,
portadores de pneumonias bacterianas.

Como tratamento foi empregada a associação Amoxicilina + Sulbactam (inibidor de beta- lactamases).

Em 26 pacientes, os fármacos foram administrados por via oral (suspensão) e nos 15 restantes, o tratamento foi iniciado por
via parenteral e, logo, foi completado por via oral.

Foram isolados germes em 24 casos (hemoculturas e punção pleural), que em 96% dos casos foram Streptococcus pneumoniae
influenzae. Foi isolado num paciente Staphylococcus aureus, resistente à ampicilina e sensível à associação em estudo. O
único efeito adverso detectado foi diarréia leve a moderada em seis pacientes, que foi bem tolerada, de curta duração e não
interferiu no tratamento. Foi obtida a cura completa clínico-radiológica de todos os pacientes.

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento


de Diversas Infecções
Dr. Martino, Francisco Enrique1; Dra. Nasatsky, EIsa Gladys2; Dr. Martino, Gabrien Oario3
1
Especialista Jerarquizado en Terapia Intensiva, Jefe del Servicio de Terapia Intensiva, Sanatório Reconquista. Reconquista- Pcia. de Santa Fé; 2Especialista en
Ginecología y Obstetricia. Ex Jefe del Servicio de Ginecologia, Hospital de Reconquista. Reconquista - Pcia. de Santa Fé; 3Especialista en Cardiología. Subjefe del
Servicio de Terapia Intensiva. Sanatorio Reconquista. Reconquista - Santa Fé.
Comahue Médico, 1992, XXII; (117): 27-35.

64 Monografia Clínica
Foi realizado um estudo comparativo destinado a avaliar a eficácia e a segurança terapêutica da associação Amoxicilina +
Sulbactam administrada por via oral e parenteral.

Participaram 30 pacientes adultos, de ambos os sexos, com patologia infecciosa ginecológica, respiratória, urinária,
dermatológica e otorrinolaringológica.

A via de administração foi variável: exclusivamente oral, exclusivamente parenteral ou ambas combinadas. O tempo de
tratamento oscilou entre cinco e 18 dias.

A eficácia clínica obtida foi de 90%. Somente dois pacientes apresentaram efeitos adversos gastrointestinais, quando utilizada
a via oral. Não houve intolerância pela via parenteral.

Conclui-se que, no presente estudo realizado com a associação Amoxicilina + Sulbactam, os resultados de eficácia e
segurança apóiam seu emprego como tratamento inicial empírico em processos sépticos de diferentes localizações,
produzidos por bactérias que se encontram dentro do espectro de ação da amoxicilina e que potencialmente possam
haver desenvolvido resistência.

Avaliação da Tolerância e Eficácia Clínicas da Associação


Amoxicilina + Sulbactam em Pediatria, em Ginecologia e em
Clínica Médica
Tercillo A. Vago1; lreneo D’aquila2; EIsa di Martino3; AngeIa Luongo4
1
Director de Ia Unidade Sanitaria Nº 1 - Vila Domício - Dependiente de Ia Secretaria de Salud Pública de Ia Municipalidad de Avellaneda, Pcia. de Buenos Aires;
Médico Pediatra de Ia Unidad Sanitaria Nº 1; 3Médica Toco-ginecóloga de Ia Unidade Sanitaria Nº 1; 4Médica Clínica de Ia Unidad Sanitaria Nº 1.
2

Comahue Médú;o 1989; XIX (102): 51-54.

Foram tratados 226 pacientes de ambos os sexos, portadores de quadros infecciosos, com forte suspeita de ser de origem
bacteriana, de diferentes localizações, que foram agrupados de acordo com três especialidades: Pediatria, Ginecologia e
Clínica Médica. Foi utilizada, como único tratamento antimicrobiano, a associação de Amoxicilina + Sulbactam, administrada
por via oral (comprimidos e suspensão).

Em primeiro lugar, foi avaliada a tolerância clínica da associação, a qual resultou altamente satisfatória, já que somente 13
pacientes (5,7%) manifestaram algum tipo de efeito adverso e deles somente dois (0,8%) suspenderam o tratamento. Os
restantes o completaram sem inconvenientes.

Apesar de a avaliação da resposta terapêutica ter sido um objetivo secundário neste estudo, pela impossibilidade de
identificar o agente causal e sua sensibilidade antibiótica, o número de casos efetivamente tratados e avaliados, assim
como a grande concordância das respostas obtidas (somente 1% de falha terapêutica), permite afirmar que a associação
Amoxicilina + Sulbactam da e seguro do ponto de vista de sua tolerância clínica.

Amoxicilina + Sulbactam em Infecções Bacterianas Agudas


Comuns na Prática Diária. Experiência Clínica em 37
Pacientes Ambulatoriais
Horado Giurno
Chefe de Unidad de Guardia deI Hospital Municipal de Infecciosas F. J. Muniz
Comahue Médico; 1988, 18 (97): 17-19.

O objetivo deste ensaio foi o de avaliar a resposta terapêutica e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam no
tratamento de infecções bacterianas ambulatórias, comuns na prática diária.

Monografia Clínica 65
Esta associação foi utilizada num total de 37 pacientes, 20 do sexo masculino e 17 do sexo feminino. As idades dos mesmos
variaram de 15 a 71 anos (média: 36,8).

Todos os pacientes participantes do exame clínico possuíam uma infecção aguda, cuja etiologia bacteriana estava sustentada
pelos dados clínicos, exame físico e exames de laboratório (hemograma e/ou bacteriologia).

A posologia utilizada foi de um comprimido a cada oito horas da associação (Amoxicilina 250 ou 500mg + Sulbactam 250 ou
500mg por comprimido Trifamox IBL 500-1000 - Bagó).

Em 94% dos pacientes tratados houve uma resposta terapêutica clinicamente satisfatória.

Quanto à incidência de efeitos adversos, foram registrados seis casos de diarréia leve, de curta duração e autolimitadas,
como única manifestação colateral.

Conclui-se que a associação Amoxicilina + Sulbactam impressiona como uma alternativa eficaz e segura diante das infecções
bacterianas comuns na prática diária, na qual a resistência bacteriana é um fenômeno preocupante e em crescimento.

Profilaxia Perioperatória em Cirurgia Pediátrica:


Avaliação da Associação Amoxicilina + Sulbactam
Cecchini, Emilio1; Cobos, Marisa1
1
Hospital de Niños “Sor Maria Ludovica” Ia Plata, Buenos Aires.
La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 33-37.

Foram apresentados os resultados de um estudo, prospectivo, realizado em três serviços de cirurgia pediátrica, com as
associações: cloranfenicol/gentamicina vs Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb), em profilaxia perioperatória da cirurgia do
tubo disgestivo. As doses utilizadas foram: cloranfenicol 75mg/kg/dia (50mg/kg pré-cirúrgicos), gentamicina 5mg/kg/dia
(3mg/kg pré-cirúrgicos), AMS 100 mg/kg/dia (50 mg/kg/dia pré-cirúrgicos).

Cada um dos grupos que foram homologáveis esteve constituído por 15 pacientes com idades compreendidas entre cinco
meses e 14 anos. Treze meninas e 17 meninos.

As patologias que deram lugar à intervenção foram: 20 apendicites flemonosas, cinco fechamentos de colostomias e cinco
invaginações intestinais com sofrimento de asa.

Foram apresentadas duas complicações infecciosas (abscessos de parede) correspondendo uma a cada grupo, o que
significou uma taxa de infecção de 6,6%, considerada dentro do previsível neste tipo de cirurgia.

Não se observaram efeitos adversos.

Consideramos a associação Ax + Sb uma alternativa válida na profilaxia perioperatória de cirurgia do tubo digestivo em
idade pediátrica.

66 Monografia Clínica
Amoxicilina-Sulbactam: Estudo pós-marketing nas
patologias respisratórias e infecção de partes moles –
Análise de 1410 casos
Nucci F, M. Assessor Médico dos Laboratórios Bagó Ltda. Médico Hematologista. Mestre em Clinica Médica
(Hematologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.

A amoxacilina-sulbactam é um antibiótico cuja pesquisa foi desenvolvida na Argentina, e, posteriormente, em outros países
da América do Sul, com todos os testes de sensibilidade realizados em cepas oriundas de pacientes de nossa realidade. Esse
trabalho mostra o resultado clínico de Trifamox IBL em 1410 pacientes tratados no Brasil de junho a outubro de 2003.

Esse é um estudo de casos, prospectivo e aberto. Foi realizado por vários médicos das seguintes cidades: São Paulo, Rio
de Janeiro, Belo Horizonte, e Porto Alegre. Os médicos utilizaram Trifamox IBL no tratamento de 10 pacientes cada, que
apresentassem quadro bacteriano de otite, faringo-amigdalite, bronquite aguda ou agudização de bronquite crônica,
pneumonia ou infecção de partes moles.

Resultados de cura e falha no tratamento com TRIFAMOX IBL, por diferentes indicações.

Indicação Cura Falha Valor p/RR


Otite 250 7 NS
Sinusite 525 49 0,003 / 1,7
Faringo-amigdalite 403 9 0,01 / 0,43

Bronquite 126 2 NS
Pneumonia 55 2 NS
Infecção Partes Moles 27 2 NS
NS - não significativo

Dentre os inibidores da β-lactamase mais utilizados, o sulbactam tem a vantagem de ser melhor absorvido pelo trato
gastrintestinal, o que reduz os eventos adversos gástricos e de causar uma menor indução de resistência, quando comparado
à um outro inibidor da β-lactamase, o ácido clavulânico.

Conclusão:

A combinação de amoxacilina-sulbactam na dose de 500mg (amoxicilina 500mg + sulbactam 250mg) três vezes ao dia, pode
ser um antibiótico eficaz e tolerado, como primeira linha, para o tratamento das principais infecções que afetam os pacientes
ambulatoriais. Mesmo em pacientes que já vinham em tratamento prévio a taxa de cura foi comparável àquela obtida em
primeira linha de tratamento (94,8% vs. 94,2%).

100% 96,6 97,7 98,4 96,5


90,6 93

80% Otite
Sinusite
60% Faringo-amigdalite
Bronquite
40%
Pneumonia
20% Inf. Partes moles

0%
Taxa de cura

O fato de ser um antimicrobiano de pesquisa latino-americana, ou seja, testado em pacientes e cepas bacterianas de nossa
região, faz desse antibiótico uma excelente escolha para o tratamento dessas infecções na nossa região.

Monografia Clínica 67
Revisão dos Estudos da Farmacocinética, Farmacodinâmica
e Clínicos com uma Moderna Combinação de Amoxicilina/
Sulbactam
J. Soutrica C. Bantarb N. Carusoa R. Heguiléna J. M. Casellas Jr.c J. M. Casellas Jr.d A. Farinatie A. Jasovichf H. Arenosoa M.
Rodriguezg
a
Departamento Médico, Laboratórios Bagó SA Argentina, b Hospital San Martín, Paraná, c FUNCEI, d CEA, e Universidad del Salvador, f Hospital Bocalandro e g Centro
de Infectologia, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.
Chemotherapy 2006;52;200-204.

A Amoxicilina/sulbactam é um moderno composto antibiótico. Este composto mostrou-se útil no tratamento de várias
infecções causadas por diferentes microorganismos, especialmente pelas espécies produtoras de β-lactamase. Nesta revisão
apresentaremos as informações mais pertinentes com respeito à farmacocinética, farmacodinâmica e estudos clínicos
associadas a este uso.

14 Ax gestantes
Ax não-gestantes
12 Sb gestantes
Concentração de Plasma (mg/ml)

Sb não-gestantes
10

0
00:00 00:30 01:00 01:30 02:00 02:30 03:00 03:30 04:00
Tempo (h)

Fig. 3. A evolução dos níveis plasmáticos Ax/Sb em gestantes e não-gestantes após dose intramuscular única de Ax 1.000 mg/Sb 500 mg

Conclusões

Estudos Farmacocinéticos, Farmacodinâmicos e Clínicos mostram o benefício da associação de Ax/Sb em diferentes


concentrações para uma ampla faixa de quadros infecciosos, tais como OMA, infecções dos tratos respiratórios superior e
inferior, incluindo exacerbação de bronquite crônica e CAP, ITU inferior e superior, infecções obstetrícias e ginecológicas,
gonorréia, infecções cutâneas e de tecidos moles, além de infecções intra-abdominais.

O amplo espectro de ação bactericida do composto Ax/Sb significa que este pode ser usado como tratamento empírico
no sistema de saúde básico, onde nem sempre é possível realizar um diagnóstico microbiológico ‘a priori’, e seja necessário
iniciar o tratamento com um antibiótico eficiente contra microorganismos causais mais comuns.

Outro aspecto importante do composto As/Sb é o bom perfil de tolerabilidade. É possível detectar uma tolerabilidade
ainda mais favorável com a nova formulação a ser administrada em intervalos de 12 mhoras, o que ajuda no decorrer da
observância ao tratamento devido à sua utilização prática.

68 Monografia Clínica
Estudo Farmacodinâmico Comparativo da Atividade
Bactericida da atividade da Amoxicilina/Sulbactam,
Azitromicina, Doxiciclina e Levofloxacina em ex-vivo contra
Streptococcus pneumoniae.
Carlos Bantar1*, Federico Nicola2, Héctor Arenoso3, Jorge Soutric3, Norberto Caruso3, Liliana Fernández Canigia4
Laboratório Domingo I Nanni1 (Paraná); Laboratório Mutual Banco Provincia2, Laboratórios Bagó3, Hospital Alemán4 (Buenos Aires); Argentina.
Journal of Chemotherapy 2004, Vol. 16 – n. 3: pp. 248-254.

Este estudo teve como objetivo analisar comparativamente a farmacodinâmica em ex-vivo das seguintes drogas:
amoxicilina/sulbactam (AMX-SUL), azitromicina (AZM), doxiciclina (DOX) e levofloxacina (LVX) contra Streptococcus
pneumoniae ATCC 49619.

O presente estudo pode ajudar a entender a falha de tratamento da bacteremia pneumocócica durante o curso de terapia oral
com azitromicina em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade, bem como os fracassos crescentes observados
de tratamento como a levofloxacina, e a seleção bacteriana de resistência durante a terapia com ambas as drogas. Além
disso, ele fornece um sinal de aviso no uso de doxiciclina oral e confirma a eficácia da amoxicilina/sulbactam.

Monografia Clínica 69
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