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o Un cáncer nace a partir de un pequeño numero de células -> monoclonal. Estas células van
sufriendo una serie de alteraciones genéticas que se van sucediendo de manera continua, de
manera que un tumor cuando alcanza un gran tamaño va a tener una población celular
policlonal porque se forman subpoblaciones celulares.
o La metástasis implica que un grupo de células tumorales que tienen ciertas aptitudes
especiales son las q tienen la capacidad de dar metástasis.
o Existen daños genéticos no letales, lo q implica q hay alguna alteración genética q confiere
cierta predisposición, como un retinoblastoma, en el q se produce un daño genético no letal.
La persona nace fenotipicamente normal, pero tiene daño en un gen q la va a predisponer a
desarrollar un cáncer mas adelante.
o La expansión clonal, en una celula quiescente, se puede dar a nivel de 4 tipos de genes:
Existen genes q van a inducir a q una celula de manera normal empiece una división
celular, y estos van a ser conocidos como protooncogenes.
Existen genes que suprimen e inducen a q una celula no se divida: genes supresores de
tumor. El equilibrio entre ambos es lo q permite q una celula se divida o no, dentro de un
ciclo celular normal.
Hay un tercer grupo de genes, que tienen q ver con la apoptosis. El p53, regula la
apoptosis, y hace q se suspenda el ciclo celular en caso de q haya algún daño genético
cuando la celula se esta dividiendo. Una vez q se suspende el ciclo celular, vienen los
genes reparadores del ADN, reparan el defecto y el ciclo celular continua. Si estas
alteraciones no se pueden reparar, el p53 hace que la celula entre en apoptosis.
Genes reparadores del ADN: tienen q ver con una forma particular de tumores.
Miriam Fernández
o La carcinogénesis se da tanto a nivel genotípico como fenotípico. Cuanto mas se parecen las
células al tej del q se han originado son clasificados como tumores bien diferenciados, y los q
no son poco diferenciados. Los tumores menos diferenciados son los q acumulan mayor
cantidad d alteraciones genéticas, y por lo tanto son mucho mas agresivos.
COMPLEJO CINASA-CDK:
o Otro mecanismo regulatorio es el q esta mediado por el gen Rb, que es otra forma de gen
supresor de tumor (genes supresores de tumor: p53, gen Rb).
o Normalmente este mecanismo actua de manera hipofosforilada. Este gen esta unido al gen
E2F, y de esa manera impide q la celula progrese dentro del ciclo celular, pero cuando se
hiperfosforila, se separa y de esa manera facilita la progresión en el ciclo celular. Este
mecanismo también puede sufrir alguna alteración genética, como cuando se altera el gen
Rb. Ejem: en el cáncer de cuello uterino, el gen Rb se une a una fracción d PVH, y se altera,
haciendo que este mecanismo también se altere.
INHIBIDORES DE CDK:
o Asi como hay proteínas q promueven el ciclo celular, existen otras proteínas con el
mecanismo opuesto, y se pueden agrupar en 2 tipos de proteínas:
Inhibidores q empiezan con el p16: complejo p16 -> Cip/Kip: p21, p27, p57
Inhibidores q empiezan con el p21: complejo p21 -> INK4/ARF: p16INK4a y p14ARF
o El gen p53 actua con el complejo p21. Directamente el p53 no induce el bloqueo, si no q
trabaja en conjunto con este complejo, y de esa manera bloquea para q se pueda reparar el
daño.
Miriam Fernández
complejos q inducen a q la celula entre en un ciclo celular permanente o constante de
manera desregulada.
o Para q este mecanismo de control normal en el ciclo celular progrese y se induzca una
transformación maligna, deben haber una serie de pasos:
Pueden haber alteraciones dentro del complejo que esta en la parte citosolica de la
membrana, y q son los genes transductores de señales.
Pueden haber alteraciones a nivel de genes q tienen q ver con la síntesis de DNA.
Los complejos p16 y p21, se pueden alterar, condicionando una falta de sensibilidad a
señales inhibidoras.
El p53 puede mutar o alterarse, e inducir una evasión de la apoptosis. Es una de las
transformaciones malignas mas frecuentes en las neoplasias.
Potencial replicativo ilimitado: las células neoplasicas al igual q las células madre, tienen
la telomerasa -> capacidad de sintetizar el telomero, evitan q el telomero se acorte y
evitan q la celula envejezca.
o Los epitelios q van a constituir los carcinomas o adenocarcinomas, están delimitados por una
membrana basal, esta membrana basal es factible de sufrir una degradación. Cuando las
células tumorales degradan la membrana basal, irrumpen hacia el tejido conectivo, hacia el
estroma, y de esa manera un tumor se hace invasivo, tiene la capacidad de ingresar a la
circulación vascular o linfática, y provocar metástasis.
PROTOONCOGENES:
Miriam Fernández
Proteinas de transducción de señales: q están en el dominio intracelular de la membrana
citoplasmática, y su función es traducir la señal q lleva el factor de crecimiento para la
celula.
ONCOGENES Y CANCER:
o Los oncogenes son la parte mutada de los protooncogenes, y pueden sufrir alteraciones
genéticas mediante diferentes mecanismos.
Amplificaciones
Transducc. Unión GTP ras Mutación puntual Ca. Pulmón, colon, panc.
Miriam Fernández
Rojo: protooncogenes
Azul: genes supresores
o Los protooncogenes son genes dominantes: normalmente los genes actúan de manera
apareada, basta q uno de los pares este alterado para q un protooncogen se transforme en un
oncogen e induzca una neoplasia.
o Los genes supresores de tumor son recesivos: no basta con q se altere un solo gen para q
induzca un tumor. Es necesario q ambos pares estén alterados para q se pueda producir un
tumor.
Miriam Fernández
Localización Gen Función Cáncer
o Los genes q tienen q ver con el ciclo celular, genes supresores de tumor, de la apoptosis, o
genes reparadores del ADN, pueden sufrir diversos tipos d alteraciones genéticas, y estas
condicionar o inducir alguna forma de tumor particular.
APOPTOSIS:
o Via intrínseca: tienen q ver directamente con las caspasas. Las caspasas son las q van a
escindir el citoesqueleto, e inducen la apoptosis. Regulado a través de las mitocondrias con la
familia del Bcl2, q es un antiapoptotico.
o Checkpoints:
2 puntos de control:
El p53 actua controlando el ciclo celular, cuando ve un daño actua sobre el p21 para q
inhiba el ciclo, se conecta al defecto genético y permite q la celula continue en la división
celular.
o Controlan el emparejamiento entre ambas células del ADN, si este emparejamiento normal
no es el adecuado, los genes reparadores del ADN, hacen q se desdoble la hebra, corrigen el
triplete defectuoso y lo vuelven a emparejar.
Miriam Fernández
o Cuando estos genes se dañan, se producen enfermedades por 3 sistemas:
TELOMEROS Y TELOMERASAS:
o Los telomeros son el reloj biológico, y q el cáncer libera las telomerasa para evitar q los
telomeros se acorten.
RESUMEN:
o Un cáncer se va a desarrollar porque una celula normal, por diferentes agentes externos, sean
químicos, físicos o virales, que inducen un daño a nivel de protooncogenes, genes supresores
de tumor, etc. Este daño puede inducir una serie de mutaciones en el ADN, que van a hacer q
los protooncogenes muten a oncogenes, que los genes supresores de tumor sean inactivados,
o q se alteren los genes reguladores de la apoptosis. Estas alteraciones a estos niveles, van a
inducir una proliferación celular no regulada, una apoptosis disminuida, y por lo tanto, una
expansión clonal.
o La expansión clonal por las células tumorales que tienen la capacidad de liberar sustancias
angiogenicas tienen la capacidad de inhibir o contener nuestra respuesta inmunológica
normal.
o Se pueden suceder otras mutaciones, q van a originar q este tumor progrese, se transforme
en un tumor maligno. Este tumor maligno rompe la membrana basal, induce una neoplasia
maligna, y esta ya tiene capacidad de dar metástasis.
Miriam Fernández
ANGIOGENESIS MANTENIDA:
o Los tratamientos actuales son los tratamientos Target, como los tratamientos
antiantiogenicos. El tumor muere por falta de irrigación. La angiogenesis es importante
porque sirve como blanco terapéutico.
o Existen una serie de factores q van a tener como resultado q este tumor empiece a tener mas
neovasos.
Miriam Fernández
INVASION Y METASTASIS:
Separacion de las células tumorales: ejem: las E-cadherinas q tienen q ver con las
uniones intracelulares, se pueden alterar, y al alterarse, las células ya no están muy
unidas unas a otras.
Migracion de las células tumorales: una vez q la celula ya migro, viaja emitiendo
pseudópodos a través de la MEC, se adhiere a la membrana basal endotelial, por un
mecanismo de transmigración atraviesa y entra a la circulación.
Diseminacion vascular y alojamiento de las células tumorales a distancia: Una vez q entra
a la vascularización, para q puedan viabilizarse tienen q ser unidas a las plaquetas, y asi
viajan en grupos formando un embolo -> embolos tumorales. Estos embolos una vez que
llegan al órgano diana, liberan una serie de receptores para adherirse al endotelio del
tejido al cual quieren dar la metástasis. Nuevamente degradan la pared del vaso
sanguíneo, invaden la matriz del tej nuevo y empiezan a proliferar. Aparentemente
existen receptores específicos. Las quimiocinas tienen función en determinar los órganos
diana para la metástasis. A veces el tejido diana puede constituir un ambiente no
permisivo.
o El estroma no solamente es el tej conectivo de sustento para los tejidos. El tej conectivo tiene
multiples funciones, aparentemente es importante el microambiente en el que el tumor se va
a desarrollar. Por ejem:
Componentes:
Miriam Fernández