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Condutas

em Infectologia
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Condutas
em Infectologia

EDITORES

Sérgio Cimerman
Doutor em Infectologia pela Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM. Médico Assistente da 4.ª Unidade
de Internação do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo. Médico Infectologista do Hospital Israelita Albert
Einstein, Unidade Avançada Alphaville. Fellow do American Society Clinical Pathology, ASCP.
Vice-presidente do Departamento de Infectologia da Associação Paulista de Medicina, APM. Vice-presidente de Eventos
da Sociedade Paulista de Infectologia (SPI-2004/2005). Delegado do Brasil perante a Associación
Panamericana de Infectologia (API-2003/2005). Delegado Titular do Brasil na Federação Latino-americana
de Parasitologia (FLAP-2003/2005). Presidente do Comitê de Publicações Científicas da API (2003/2005).
Editor Chefe da Revista Panamericana de Infectologia

Benjamin Cimerman
Professor Titular de Parasitologia da Faculdade de Enfermagem da Escola de Saúde do Hospital Israelita Albert Einstein.
Ex-professor Titular de Parasitologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes
e da Faculdade de Ciências Biológicas de Araras e de Odontologia da Universidade de Guarulhos.
Ex-diretor do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de Mogi das Cruzes. Mestre em Parasitologia
pela Universidade de São Paulo, USP. Ex-presidente da Federação Latino-americana
de Parasitologia, FLAP, e da Sociedade Brasileira de Parasitologia, SBP

São Paulo • Rio de Janeiro • Ribeirão Preto • Belo Horizonte

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EDITORA ATHENEU São Paulo — Rua Jesuíno Pascoal, 30
Tels.: (11) 3331-9186 • 223-0143 •
222-4199 (R. 25, 27, 28 e 30)
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PLANEJAMENTO GRÁFICO/CAPA: Equipe Atheneu

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)


(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Condutas em infectologia/editores Sérgio Cimerman,


Benjamin Cimerman. — São Paulo: Editora Atheneu, 2004.

Vários colaboradores.
ISBN 85-7379-705-3

1. Condutas médicas 2. Doenças transmissíveis 3. Infecções


4. Medicina - Prática I. Cimerman, Sérgio. II. Cimerman, Benjamin.

CDD-616.929
04-4490 NLM-WC 100

Índices para catálogo sistemático:


1. Condutas em infectologia : Medicina 616.929

CIMERMAN, S.; CIMERMAN, B.


Condutas em Infectologia

© Direitos reservados à EDITORA ATHENEU — São Paulo, Rio de Janeiro, Ribeirão Preto, Belo Horizonte, 2004

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Colaboradores

Adilson Joaquim Westheimer Cavalcante


Médico Residente (R3) de Infectologia do Hospital Heliópolis, São Paulo.

Aércio Sebastião Borges


Professor Assistente de Doenças Infecciosas da Universidade Federal de Uberlândia, Minas Gerais.

Alberto Frisoli Junior


Médico Assistente e Doutor da Disciplina de Geriatria e Gerontologia da Universidade
Federal São Paulo, Unifesp-EPM.

Alcyone Artioli Machado


Médica, Infectologista, Professora Doutora do Departamento de Clínica Médica da Faculdade
de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo,USP, área de Moléstias Infecciosas.

Alexandre Ely Campéas


Médico da 4.ª unidade de internação do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”. Mestre em Doenças
Infecciosas e Parasitárias pela Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM. Professor Assistente
em Doenças Infecciosas e Parasitárias da Universidade de Taubaté, Unitau.

Alexandre Fraige
Cirurgião-dentista.

Alexandre Leite de Souza


Médico Residente da UTI do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.

Alexandre Naime Barbosa


Médico Viajante do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo. Mestrando do Programa
de Pós-graduação de Doenças Tropicais da FMB-Unesp.

André Villela Lomar


Professor Titular da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina
da Universidade de Mogi das Cruzes. Médico da Divisão Científica do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.
Médico no Hospital Israelita Albert Einstein. Membro do American College of Physichians.

Anete Sevciovic Grumach


Médica Pesquisadora do Laboratório de Investigação Médica em Alergia e Imunologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP. Doutora em Pediatria.

Anna Maria Zaragoza Gagliardi


Mestre em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Universidade Federal de São Paulo,Unifesp-EPM.
Médica Assistente da Disciplina de Geriatria e Gerontologia da Unifesp.

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Anna Sara Shaferman Levin
Professora Associada do Departamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo, FMUSP. Coordenadora do Grupo de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, HC-FMUSP.

Antonio Alci Barone


Professor Associado do Departamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo, FMUSP. Presidente da Comissão de Controle de Infecção
Hospitalar do Hospital das Clínicas da FMUSP, HC-FMUSP.

Antonio Meliço Silvestre


Diretor do Departamento de Doenças Infecciosas dos Hospitais da Universidade de Coimbra.

Arnaldo Lopes Colombo


Professor Associado da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Universidade Federal
de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Unifesp-EPM.

Augusto César Penalva-de-Oliveira


Doutor em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas, Unicamp. Coordenador do Serviço
de Neurologia do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, Ambulatório HTLV.
Unidade de Pesquisa Clínica, UPC, em Retroviroses Humanas, Divisão de Moléstias Infecciosas
do Departamento de Medicina Interna da Universidade Estadual de Campinas, São Paulo.

Benedito Barraviera
Professor Titular do Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem
da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Pesquisador do Centro de Estudos
de Venenos e Animais Peçonhentos, CEVAP-Unesp.

Clarisse Martins Machado


Pesquisadora do Laboratório de Virologia do Instituto de Medicina Tropical
de São Paulo da Universidade de São Paulo, USP.

Claudia Regina Figueiredo


Médica Pós-graduanda na Disciplina de Otorrinolaringologia Pediátrica
pela Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Unifesp-EPM.

Clineu de Mello Almada


Professor Doutor da Disciplina de Geriatria e Gerontologia da Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.

Cor Jesus Fontes


Professor Adjunto de Clínica Médica. Núcleo de Doenças Infecciosas e Tropicais de Mato Grosso
da Universidade Federal de Mato Grosso.

Cristina Mucioli
Professora Livre-docente, Afiliada. Chefe do Setor de Uveítes/AIDS. Chefe do Setor de Pesquisa Clínica.
Departamento de Oftalmologia Unifesp.

David Everson Uip


Professor Titular de Medicina de Urgência da Faculdade de Medicina do ABC. Professor
Livre-docente do Departamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP.

David Salomão Lewi


Professor Adjunto da Disciplina de Doenças Infecciosas da Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.

Décio Diament
Professor Adjunto da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da Faculdade
de Medicina de Jundiaí, São Paulo. Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.
Médico da Unidade de Terapia Intensiva do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.

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Eliana Battaggia Gutierrez
Médica Assistente responsável pelo Ambulatório dos Viajantes da Divisão de Moléstias Infecciosas
e Parasitárias do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HC-FMUSP.

Enio Buffolo
Professor Titular da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular e Chefe do Departamento de Cirurgia
da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.

Evaldo Stanistau Affonso de Araújo


Mestre em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Faculade de Medicina da Universidade
de São Paulo, FMUSP. Doutorando DIP-FMUSP. Médico Assistente da Divisão de Moléstias Infecciosas
do HC-FMUSP. Médico do Laboratório de Hepatites LIM-47 da FMUSP.
Coordenador da Área Temática de Hepatites da SMS, São Paulo

Fabio Boucault Tranchitella


Médico Assistente da Disciplina de Ortopedia e Traumatologia das Faculdades de Medicina
e Fisioterapia da Universidade de Santo Amaro. Ortopedista em atuação voluntária
do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

Fabio Leoncio Bornstein Martinelli


Médico Infectologista da 1.a Unidade de Internação do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

Flavio de Queiroz Telles Filho / Flavio Queiroz Telles


Professor Adjunto de Doenças Infecciosas e Parasitárias. Médico Consultor do Laboratório
de Micologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná, UFPR.

Francisco Bonasser Filho


Médico Infectologista da 6.ª Unidade de Internação do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

Gerusa Dreyer
Médica Pesquisadora do Núcleo de Ensino, Pesquisa e Assistência em Filariose, NEPAF,
CCS da Universidade Federal de Pernambuco, UFPE. Coordenadora do Centro Internacional
de Treinamento em Filariose Linfática, CCS/UFPE. Professora Adjunta de Doenças Infecciosas e Parasitárias, CCS/UFPE.
Pesquisadora Titular do Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães, FIOCRUZ Recife, Pernambuco.

Guilherme Berenhauser Leite


Professor Doutor pela Universidade de Campinas, Unicamp. Doutor em Medicina
e Cirurgia pela Universidade Complutense de Madrid, Espanha. Médico no Hospital Israelita Albert Einstein.

Hélio Arthur Bacha


Médico Infectologista do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”. Mestre em Doenças Infecciosas
pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP.

Hélio Vasconcellos Lopes


Professor Titular da Disciplina de Infectologia da Faculdade de Medicina da Fundação do ABC.
Chefe do Serviço de Infecção Hospitalar do Hospital Heliópolis, São Paulo. Chefe da Enfermaria
de Infectologia do Hospital Estadual “Mário Covas”, Santo André, São Paulo. Presidente
do Departamento de Infectologia da Associação Paulista de Medicina.

Henrique Lecour
Professor Catedrático Jubilado da Faculdade de Medicina do Porto, Portugal. Antigo Diretor do Serviço
de Doenças Infecciosas do Hospital de São João, Porto. Membro da Academia Portuguesa de Medicina.

Iris Ricardo Rossim


Médico Infectologista. Médico Assistente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto. Pós-graduando do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto, USP, na área de moléstias infecciosas.

Ivan de Oliveira Castro


Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade de Taubaté. Médico e Ex-diretor Clínico
do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.

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Jairo Aparecido Ayres
Professor Assistente Doutor do Departamento de Enfermagem da Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp.

Jaques Sztajnbok
Médico Assistente Diarista da Unidade de Terapia Intensiva do IIER. Médico Assistente da UTI
pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo, HC-FMUSP. Coordenador Clínico da UTI pediátrica do Hospital da Cruz Azul, São Paulo,
e Hospital Nossa Senhora da Penha. Título de Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB.

João Paulo Salomão


Assistente Estrangeiro da Faculdade de Medicina de Necker Enfants Malades, Paris, França.
Médico no Hospital Israelita Albert Einstein. Médico no Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

João Toniolo Neto


Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.
Chefe da Disciplina de Geriatria e Gerontologia da Unifesp-EPM.

Joaquim Norões
Médico Pesquisador e Coordenador do Núcleo de Ensino Pesquisa e Assistência em Filariose, NEPAF,
CCS da Universidade Fedrral de Pernambuco, UFPE. Professor da Disciplina
de Cirurgia Urológica do Departamento de Cirurgia, CCS/UFPE

Jorge Casseb
Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP. Médico Infectologista
do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, Ambulatório HTLV e Centro de Referência em DST-AIDS
de Säo Paulo — Comitê de Ética em Pesquisa. Médico Pesquisador do Laboratório de Alergia
e Imunologia Clínica do Departamento de Dermatologia da FMUSP.

Jorge M. Buchdid Amarante


Médico Infectologista, MD, MsC. Mestre em Doenças Infecciosas - Universidade de São Paulo.
Coordenador da CCIH do Hospital Samaritano de São Paulo. Coordenador da CCIH do Hospital Maternidade Leonor
M de Barros. Médico-sócio da Clínica Especializada em Doenças Infecciosas Parasitárias e Imunizações - CEDIPI

José Jorge Namura


Médico da UTI do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”. Médico Preceptor da Enfermaria
de Clínica Médica do Hospital Municipal Universitário de São Bernardo do Campo da Faculdade
de Medicina do ABC. Médico do Serviço de Infectologia do Hospital Estadual Santo André.

José Maria Cardoso Salles


Professor de Terapêutica Clínica da Universidade Federal do Pará

Jussara Marcondes-Machado
Professora Adjunta Livre-docente do Departamento de Doenças Tropicais da FMB-UNESP.
Vice-coordenadora do Programa de Pós-graduação de Doenças Tropicais da FMB-UNESP.

Juvencio José Duailibe Furtado


Médico Infectologista. Chefe do Serviço de Infectologia do Hospital Heliópolis, São Paulo.
Professor da Disciplina de Infectologia da Faculdade de Medicina do ABC, Santo André.

Karyne Freitas Barbosa


Médica da Unidade de Diabetes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo, HC-FMUSP. Pós-graduanda da Disciplina de Endocrinologia do HC-FMUSP.

Leandro Botelho Hanna


Cirurgião-dentista. Especialista em Estomatologia

Luis Alberto Turatti


Médico da Unidade de Diabetes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo, HC-FMUSP. Doutor em Endocrinologia pela FMUSP.

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Luiz Alberto Costa Barra
Médico Infectologista da 1.a Unidade de Internação do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.

Luiz Carlos Arias Araújo


Cirurgião-dentista. Mestre em Patologia Bucal.

Luiz Jacintho da Silva


Professor Titular do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp.
Superintendente da Superintendência de Controle de Endemias, Sucen, da Secretaria Estadual da Saúde de São Paulo.
Membro da Comissão Assessora Permanente em Imunizações da Secretaria Estadual da Saúde de São Paulo.

Luiz Tadeu Moraes Figueiredo


Professor Associado da Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais do Departamento de Clínica
Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, USP.

Luiza Keiko Matsuka Oyafuso


Médico Dermatologista. Chefe do Serviço de Dermatologia do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

Manoel Reinardo Schmal


Médico Patologista Clínico. Professor Doutor da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias
da Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM. Médico do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

Marcelo Eduardo Moreira Goulart


Chefe do Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Naval Marcílio Dias.
Mestre em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ.
Professor Adjunto da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina de Valença.
Membro da Diretoria da Sociedade de Infectologia do Estado do Rio de Janeiro.

Marcelo Luiz Abramczyk


Mestre em pediatria pela Escola Paulista de Medicina-Universidade Federal de São Paulo.

Marcelo Marcucci
Cirurgião-dentista. Mestre em Cirurgia Bucomaxilofacial.

Marcelo Ricardo Tiso Zamunaro


Cirurgião-dentista.

Marcelo Simão Ferreira


Professor Titular de Doenças Infecciosas da Universidade Federal de Uberlândia, Minas Gerais.

Marcio Nucci
Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica na Disciplina de Hematologia da Faculdade
de Medicina. Chefe do Laboratório de Micologia do Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ.

Maria Aparecida dos Santos Teixeira


Médica Coordenadora da Unidade de Controle de Infecção do Instituto do Coração
do Distrito Federal, Fundação Zerbini.

Maria Aparecida Shikanay Yassuda


Professora Titular do Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo, FMUSP. Diretora Técnica da Divisão de Clínica de Moléstias Infecciosas e Parasitárias
do Hospital das Clínicas da FMUSP, HC-FMUSP. Responsável pelo Laboratório de Imunologia do HC-FMUSP.

Maria Luiza Moretti-Branchini


Professora Titular da Disciplina de Infectologia da Faculdade de Ciências Médicas
da Universidade de Campinas,Unicamp.

Mariceli Araujo Ribeiro


Professora Adjunta de Microbiologia/Micologia Médica do Departamento de Patologia
da Universidade Federal do Espírito Santo.

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Marília de Abreu Silva
Professora Adjunta da Universidade do Rio Janeiro, UNI-RIO. Membro da Diretoria da Sociedade
Brasileira de Infectologia e da Sociedade de Infectologia do Estado do Rio de Janeiro.

Marisa Virginia de Simone Campéas


Médica Neonatologista do Hospital e Maternidade Leonor Mendes de Barros. Diretora da Unidade Básica
de Saúde Chora Menino, Distrito de Saúde de Santana da Prefeitura Municipal de São Paulo.

Mauro José Costa Salles


Mestre em Biologia Molecular. Professor da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.

Morton Scheinberg
Médico Clínico e Pesquisador em Reumatologia e Imunologia do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita
Albert Einstein. PhD pela Boston University. Livre Docente em Imunologia pela Universidade de São Paulo.

Moysés Mincis
Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo,
Escola Paulista de Medicina, Unifesp-EPM. Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia
da Faculdade de Ciências Médicas de Santos.

Pedro Luiz Tauil


Professor Adjunto da Faculdade de Medicina, área de Medicina Social da Universidade de Brasília, UnB.

Pedro Paulo Chieffi


Professor Titular de Parasitologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
Professor Assistente Doutor do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (LIM 06).

Regina Célia de Menezes Succi


Professora Adjunta do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista
de Medicina, Unifesp-EPM. Presidente do Departamento de Infectologia da Sociedade Brasileira de Pediatria

Renato Korkes
Médico do Corpo Clínico do Hospital Israelita Albert Einstein. Cardiologista do São Paulo Cor-Centro Cardiológico

Renato Satovschi Grinbaum


Doutor em DIP pela Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM. Coordenador do
Grupo de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo.
Infectologista do Hospital da Beneficência Portuguesa.

Reynaldo Dietze
Doutor em Doenças Infecciosas. Coordenador do Núcleo de Doenças Infecciosas. Professor Adjunto
da Universidade Federal do Espírito Santo. Associate Professor of Medicine, Duke University.

Ricardo A. F. Salvadori
Cardiologista Clínico do Hospital São Luiz Morumbi e do São Paulo Cor-Centro Cardiológico.

Ricardo Mincis
Professor Mestre da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Ciências Médicas de Santos.
Mestre em Gastroenterologia pelo Instituto Brasileiro de Estudos e Pesquisas de Gastroenterologia.

Ricardo Negroni
Professor Doutor e Chefe da Unidade de Micologia do Hospital de Infecciosas
“Francisco Javier Muñiz”, Buenos Aires, Argentina.

Rinaldo Poncio Mendes


Professor Titular da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do Departamento de Doenças Tropicais
e Diagnóstico por Imagem da Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista.

Roberta Schiavon Nogueira


Médico Infectologista da 6.ª Unidade de Internação do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

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Roberto Catani
Professor Assistente e Chefe da Disciplina de Cirurgia Cardiovascular da Escola Paulista
de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.

Roberto Martinez
Médico Infectologista. Professor Associado do Departamento de Clínica Médica da Faculdade
de Medicina de Ribeirão Preto, USP, área de Moléstias Infecicosas.

Ronaldo César Borges Gryschek


Prof. Asistente Doutor do Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP (LIM O6).

Rubens Belfort
Professor Titular de Oftalmologia da UNIFESP/EPM.

Rui Sarmento e Castro


Chefe de Serviço de Doenças Infecciosas. Mestre em Saúde Pública, Porto, Portugal.

Rui Seabra Ferreira Júnior


Médico Veterinário e Pesquisador do Centro de Estudos de Venenos e Animais Peçonhentos, CEVAP, UNESP.

Sérgio Funari
Cirurgião-dentista do Departamento de Saúde Bucal do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”, São Paulo.

Shirley Shizue Nagata Pignatari


Professora Adjunta. Disciplina de Otorrinolaringologia Pediátrica da Universidade Federal de São Paulo,
Escola Paulista de Medicina, Unifesp-EPM. Responsável pelo Setor de Otorrinolaringologia Infantil,
Centro de ORL de São Paulo, Hospital “Professor Edmundo Vasconcelos”.

Sílvia Regina Catharino Sartori Barraviera


Professora Assistente Doutora do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade
de Medicina de Botucatu, Unesp. Diretora do Centro de Estudos de Venenos e Animais Peçonhentos da Unesp.

Silvia Regina Marques


Supervisora Técnica da III Unidade de Internação do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.
Mestre em Ciências na Área de Infectologia em Saúde Pública, Coordenação dos Institutos
de Pesquisa da Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo.

Silvio Alencar Marques


Livre-docente do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp.

Tuba Milstein Kuschnaroff


Professor Titular de Moléstias Infectuosas e Parasitárias da Faculdade de Ciências Médicas
da Santa Casa de São Paulo. Médica e Ex-diretora do Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.

Valeria Petri
Professor Titular da Disciplina de Dermatologia Infecciosa e Parasitária do Departamento
de Dermatologia da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.

Vicente Amato Neto


Professor Titular aposentado do Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP, e Laboratório de
Parasitologia do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (LIM 46).

Walter Tavares
Professor Titular de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina de Valença da Fundação Educacional
Dom André Arcoverde. Professor Titular do Curso de Medicina do Centro de Ciências Biomédicas da Fundação Educacional
Serra dos Órgãos, Teresópolis. Professor Titular do Curso de Medicina do Centro Universitário de Volta Redonda da Fundação
Oswaldo Aranha, RJ. Ex-professor Titular de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade
Federal Fluminense, UFF, e da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ.
Doutor em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro. Diploma em Tropical Medicine and Hygiene,
Liverpool School of Tropical Medicine, University of Liverpool.

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Dedicatórias

A meus pais, por me ensinarem a arte de viver plenamente,


fontes de sabedoria e grandeza, exemplos de vida e luta

À Daniela, minha amada companheira, pelo amor, dedicação,


carinho e compreensão com que me acompanhou nessa aventura

A meu filho Felipe, por meu amor incondicional

Se podes olhar, vê.


Se podes ver, repara

José Samarango

Sérgio Cimerman

À Sarah, companheira, ao longo desta vida,


toda a minha gratidão, amor e respeito

Benjamin Cimerman

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Prefácio

Esta não é mais uma obra do acaso. Benjamin e Sérgio Cimerman pertencem ao tipo humano que persegue objeti-
vos claros, éticos, desenvolvendo sempre seu potencial na busca de beneficiar seus semelhantes. Conheço bem os edito-
res da obra. Benjamin, com sua sólida formação humanística e técnica, e Sérgio, com sua incrível dinâmica de atuação
no campo médico e associativo. Ambos oferecem o substrato para a elaboração desta excelente edição. Sinto-me honra-
do em poder recomendá-los.
A conduta médica resulta de múltiplos fatores. Alguns intrínsecos ao profissional que assiste seu paciente. Eles de-
correm da extensão e profundidade do conhecimento técnico-científico, da postura ética, do bom senso, do equilíbrio
na avaliação risco-benefício e custo-benefício, e de fatores imponderáveis de cada relação médico-paciente no campo
psicoemocional, sociocultural e muitos etcéteras. Outros fatores dizem respeito a condutas ditas “consensuais”, as quais
resultam de proposições sugeridas pela literatura contemporânea de cada região geográfica, diversidade de recursos es-
truturais na assistência médica, aceitação bioética dos procedimentos propedêuticos, terapêuticos e profiláticos. Por vezes
ocorrem centenas de “consensos” relatados a indicar a ausência de um verdadeiro consenso.
Pois, nesse emaranhado de situações em que vive o médico no seu mister diário, quiseram os autores reunir um gru-
po de elite em cada subespecialidade da infectologia para expor suas sugestões gerais de condutas. Trata-se de um grupo
selecionado e respeitado na área médica e muitos na área acadêmica, os quais possuem excelente background para res-
paldar suas indicações de condutas. Todas respeitáveis. Todas recomendáveis.
Méritos incontáveis aos autores. Aplausos aos editores.

Roberto Focaccia

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Introdução

Falar a respeito de um novo livro é sempre bastante gratificante, e ainda mais quando se trata de um sonho. Sonho
este vivenciado na prática clínica diária nas moléstias infecciosas e parasitárias no Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”.
Durante minha formação na residência médica notava a falta de um manual de condutas que fosse abrangente e pu-
desse suprir os anseios e necessidades direcionados ao diagnóstico e ao tratamento das principais patologias infecciosas
de acometimentos em humanos.
Assim, surgiu esta obra com o objetivo de orientar a educação médica continuada, inserindo as experiências pes-
soais de seus colaboradores na elaboração dos vários capítulos que a compõem.
No entanto, é importante destacar que não pretendemos esgotar o assunto, e a divulgação dos conhecimentos para a
atualização da classe médica constitui um dever para quem atua voltado à área acadêmica.

Sérgio Cimerman

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Sumário

PARTE I. GENERALIDADES
1. Visão Geral do Laboratório em Infectologia, 3
Manoel Reinardo Schmal

2. Uso de Antimicrobianos na Prática Clínica, 12


Walter Tavares

3. Conceitos Básicos no Controle de Infecção Hospitalar, 25


Antonio Alci Barone
Anna Sara Shaferman Levin

4. Abordagem de Medicina dos Viajantes, 36


Eliana Battaggia Gutierrez

5. Princípios de Imunização, 43
Jorge M. Buchdid Amarante

PARTE II. DOENÇAS CAUSADAS POR VÍRUS


6. AIDS
6.1. Tratamento Anti-retroviral em AIDS, 55
Sérgio Cimerman
André Villela Lomar
David Salomão Lewi
6.2. Diagnóstico e Tratamento das Principais Infecções Oportunistas em AIDS, 63
David Everson Uip
Maria Aparecida dos Santos Teixeira

7. AIDS Pediátrico, 71
Regina Célia de Menezes Succi
Silvia Regina Marques

8. Dengue, 82
Gustavo Kourí
José Luis Pelegrino
Maria Guadalupe Guzmán

9. Febre Amarela, 90
Luiz Jacintho da Silva

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10. Hepatites Virais
10.1. Hepatites Virais (A, B, D), 95
Marcelo Simão Ferreira
Aércio Sebastião Borges
10.2. Hepatite C, 113
Evaldo Stanistau Affonso de Araújo

11. Hantavirose, 123


Luiz Tadeu Moraes Figueiredo

12. HTLV, 133


Augusto César Penalva-de-Oliveira
Jorge Casseb

13. Papilomavirose, 139


Luiza Keiko Matsuka Oyafuso
Valeria Petri

14. Raiva, 143


Jussara Marcondes-Machado
Alexandre Naime Barbosa

15. Vírus Varicela-zoster, 151


Augusto César Penalva-de-Oliveira
Jorge Casseb

16. Doenças Exantemáticas, 157


Marcelo Luiz Abramczyk

17. Influenza, 164


João Toniolo Neto
Anna Maria Zaragoza Gagliardi

PARTE III. DOENÇAS CAUSADAS POR BACTÉRIAS


18. Antraz (Carbúnculo), 173
Henrique Lecour

19. Botulismo, 183


Rui Sarmento e Castro

20. Bartoneloses, 192


Francisco Bonasser Filho
Roberta Schiavon Nogueira

21. Difteria, 202


Marinela Della Negra

22. Endocardite Infecciosa, 206


Roberto Catani
Renato Korkes
Ricardo A. F. Salvadori
Enio Buffolo

23. Estreptococcias, 223


Juvencio José Duailibe Furtado
Adilson Joaquim Westheimer Cavalcante

24. Febre Tifóide, 239


Marília de Abreu Silva
Marcelo Eduardo Moreira Goulart

20
25. Helicobacter pilory, 245
Ricardo Mincis
Moysés Mincis

26. Meningite
26.1. Meningite Meningocócica - Histórico, 251
Tuba Milstein Kuschnaroff
Ivan de Oliveira Castro
Anete Sevciovic Grumach
Augusto César Penalva-de-Oliveira
Alexandre Leite de Souza

26.2. Meningites Bacterianas, 254


Alexandre Ely Campéas
Marisa Virginia de Simone Campéas

27. Tétano, 262


Jairo Aparecido Ayres
Benedito Barraviera

28. Tuberculose, 272


Hélio Arthur Bacha

PARTE IV. DOENÇAS CAUSADAS POR PARASITAS


29. Cisticercose, 283
Raúl E. Istúriz
Jaime Torres R.

30. Tripanossomíase Americana (Doença de Chagas), 288


Maria Aparecida Shikanay Yassuda

31. Filariose Bancroftiana, 296


Gerusa Dreyer
Joaquim Norões

32. Oncocercose, 305


Alexandre Ely Campéas
Marisa Virginia de Simone Campéas

33. Leishmaniose, 311


Reynaldo Dietze

34. Malária, 323


Pedro Luiz Tauil
Cor Jesus Fontes

35. Parasitoses Intestinais


35.1. Protozooses, 329
Sérgio Cimerman
Benjamin Cimerman
35.2. Helmintoses, 343
Pedro Paulo Chieffi
Ronaldo César Borges Gryschek
Vicente Amato Neto

36. Toxoplasmose, 350


Jussara Marcondes-Machado

21
PARTE V. DOENÇAS CAUSADAS POR FUNGOS
37. Candidíase, 359
Maria Luiza Moretti-Branchini
Arnaldo Lopes Colombo

38. Criptococose, 367


Flavio de Queiroz Telles Filho
Maria Luiza Moretti-Branchini

39. Histoplasmose, 376


Ricardo Negroni

40. Paracoccidioidomicose, 384


Rinaldo Poncio Mendes

41. Pneumocistose, 400


Alcyone Artioli Machado
Roberto Martinez

42. Aspergilose e Hialo-hifomicoses, 407


Marcio Nucci

43. Esporotricose, 415


Silvio Alencar Marques

44. Drogas Antifúngicas, 420


Rinaldo Poncio Mendes
Mariceli Araujo Ribeiro

PARTE VI. SÍNDROMES CLÍNICAS


45. Infecções em Diabéticos, 439
Karyne Freitas Barbosa
Luis Alberto Turatti

46. Pneumonias Adquiridas na Comunidade, 446


Renato Satovschi Grinbaum

47. Infecções Oculares, 458


Cristina Mucioli
Rubens Belfort

48. Infecções Abdominais, 467


Guilherme Berenhauser Leite
João Paulo Salomão

49. Infecções em Transplantados, 474


Clarisse Martins Machado

50. Infecções em Idosos, 489


Alberto Frisoli Junior
Clineu de Mello Almada

51. Infecções de Trato Urinário, 495


Hélio Vasconcellos Lopes
Walter Tavares

52. Infecções em Pacientes Neutropênicos, 503


Hélio Vasconcellos Lopes
José Jorge Namura

22
53. Diarréias Infecciosas de Causa Não-parasitária, 510
Antonio Meliço Silvestre

54. Infecções Otorrinolaringológicas, 525


Shirley Shizue Nagata Pignatari
Claudia Regina Figueiredo

55. Infecções em Odontologia, 533


Leandro Botelho Hanna
Alexandre Fraige
Luiz Carlos Arias Araújo
Marcelo Marcucci
Marcelo Ricardo Tiso Zamunaro
Sérgio Funari

56. Furunculoses e Celulites, 550


Valeria Petri
Luiza Keiko Matsuka Oyafuso

PARTE VII. MISCELÂNEA


57. Doenças Sexualmente Transmissíveis, 555
Sílvia Regina Catharino Sartori Barraviera

58. Leptospirose, 563


André Villela Lomar
Décio Diament

59. Osteomielite, 570


Luiz Alberto Costa Barra
Fabio Barcault Tranchitella
Fabio Leoncio Bornstein Martinelli

60. Artrite Infecciosa, 580


Morton Scheinberg

61. Sepses, 585


Jaques Sztajnbok
Alexandre Leite de Souza

62. Exposição Ocupacional a Material Biológico Potencialmente Contaminado, 591


Alcyone Artioli Machado
Iris Ricardo Rosin

63. Fasciite Necrotizante, 599


Mauro José Costa Salles
José Maria Cardoso Salles

64. Acidentes por Animais Peçonhentos, 605


Rui Seabra Ferreira Júnior
Benedito Barraviera

23
24
1
PA R T E

Generalidades

Capítulo 1 1
2 Capítulo 1
Visão Geral do Laboratório
em Infectologia
Manoel Reinardo Schmal 1
INTRODUÇÃO também antigos, entre eles a reação de VDRL e ASLO. Exis-
te atualmente em situações de emergência, à beira de lei-
Nas últimas décadas houve um imenso progresso no tos ou em consultórios, a tendência a se realizar testes
diagnóstico laboratorial devido ao desenvolvimento das com dispositivos (point of care testing) para realizar o di-
diversas ciências da vida, tais como a biologia, a biofísica agnóstico de uma determinada doença infecciosa e, então,
e a bioquímica, associado ao grande avanço no estudo de poder adotar conduta terapêutica adequada ou medidas
fenômenos naturais. Isso propiciou um avanço tecnológi- profiláticas ou de interesse epidemiológico. Deve-se ter
co aplicado em diferentes técnicas laboratoriais que, con- muito cuidado na interpretação desses testes, que poderão
seqüentemente, ajudaram a aperfeiçoar o diagnóstico em dar resultados ambíguos ou falsamente positivos e negati-
diversas especialidades clínicas incluindo a infectologia. vos e que dependerão da experiência do executante bem
Assim houve a possibilidade de detecção de diversos como da qualidade dos sistemas de diagnóstico.
analitos em quantidades muito ínfimas na grandeza de
picogramas (1012) ou menores. Algumas descobertas fo- Algumas doenças infecciosas possuem quadros clínicos
ram essenciais para o desenvolvimento do diagnóstico la- bem característicos, inclusive associados a antecedentes
boratorial, entre as quais podem ser citados a técnica de epidemiológicos, cujo diagnóstico se torna mais fácil. É
obtenção de anticorpos monoclonais, o desenvolvimento bom lembrar que doenças exantemáticas, de diagnósti-
do imunoensaio em todas as suas fases, a utilização do co mais raro, tornaram-se mais freqüentes quando algu-
laser, a descoberta de enzimas de restrição e o aperfeiçoa- mas doenças infecciosas foram praticamente erradicadas
mento de outra técnicas de biologia molecular, como a pela vacinação da população. Como exemplo temos as
amplificação de seqüência de nucleotídeos (PCR). Diver- doenças exantemáticas mais freqüentes com a erra-
sos métodos laboratoriais amplamente empregados há dicação do sarampo. Diversas doenças infecciosas têm
mais de 40 anos são já considerados de um passado histó- um largo espectro de sintomas e sinais clínicos de diver-
rico, obsoletos e que caíram completamente em desuso, sas síndromes clínicas. Muitas vezes há também a ocor-
devido à sua falta de sensibilidade, especificidade e às ve- rência de diversas doenças infecciosas com, praticamen-
zes por seu empirismo ou a complexidade técnica na sua te, uma síndrome clínica. Como exemplo podemos citar
execução. Atualmente a maioria dos laboratórios clínicos as varias infecções respiratórias que poderão ser originá-
trabalha com equipamentos automatizados, de alta tecno- rias tanto de agentes infecciosos virais, bacterianos,
logia, que permitem o processamento de maior quantida- fúngicos ou parasitários. Convém lembrar que ocorrem
de de amostras com menor volume de fluidos biológicos quadros atípicos de doenças infecciosas com sintomatolo-
com maior rapidez, melhor desempenho, diminuindo o gia frusta ou modificada, em decorrência de vacinação
erro humano por erro de pipetagem, troca de amostras e prévia que já perdeu a eficácia ou à qual o hospedeiro não
leitura errônea, beneficiando assim o usuário final e o so- teve resposta imunitária eficiente. Pacientes imunodepri-
licitante dos exames de laboratório. Mas existem diversos midos por diversos fatores, como prematuridade, senilida-
exames laboratoriais que, com o correr do tempo, ainda de, desnutrição severa, doenças crônicas, imunossupressão
são amplamente utilizados em infectologia e, às vezes, ain- química ou decorrente de síndromes de imunodeficiência
da considerados insubstituíveis, como o método de colo- congênita ou adquirida, poderão ter quadro clínico de
ração de Gram (1893), ou outros métodos diagnósticos doenças infecciosas diferente do de indivíduos normais.

Capítulo 1 3
Lembremo-nos da existência de doenças emergentes ou A MOSTRA
reemergentes decorrentes de diversos fatores como muta-
ção no agente etiológico, alterações ambientais, globali- O sucesso do isolamento do agente causador da doen-
zação, bioterrorismo, entre outras causas que deverão ser ça infecciosa depende das condições da amostra, do seu
identificadas rapidamente, para as quais devem ser toma- manuseio, dos meios de transporte, armazenamento,
das medidas curativas e de contenção. Pelos diversos fato- bem como da fase clinica da infecção. As amostras de lí-
res anteriormente citados, é impensável prescindir o uso quidos biológicos estéreis deverão ser coletadas em fras-
do laboratório para identificação do agente etiológico pe- cos estéreis e conforme a suspeita de bacteremia, de in-
los diversos recursos técnicos que o laboratório fornece- fecções por bactérias anaeróbias, fungemia ou viremia
rá, como ajuda para diagnóstico, tratamento e profilaxia deverão ter procedimentos especiais de coleta. Amostras
na área da Infectologia. de regiões do organismo não estéreis deverão ser
semeadas em meios apropriados contendo inibidores
para favorecer o crescimento do microrganismo que se
OBJETIVOS queira identificar. Convém sempre consultar manuais de
A utilização dos exames laboratoriais em Infectologia, coleta de amostras microbiológicas ou pedir informações
bem como em outras especialidades médicas, não substi- ao laboratório de apoio. Além da coleta correta depen-
tui a história e o exame laboratório clínico do paciente, dem do sucesso na obtenção de um diagnóstico o trans-
bem como os antecedentes pessoais, familiares ou epide- porte e a conservação da amostra em meios de transpor-
miológicos na realização do diagnóstico da doença infec- tes adequados, a conservação desta amostra clínica em
ciosa, mas é considerada um elemento complementar para ótimas condições e a chegada rápida do material a ser exa-
efetuar ou confirmar o diagnóstico bem como fornecer minado ao laboratório. Fator técnico que deve ser obser-
subsídios para a orientação terapêutica e controle evolu- vado, além de precisão, exatidão, reprodutibilidade, sen-
tivo do paciente. sibilidade e especificidade analítica dos elementos a se-
Os exames laboratoriais nas doenças infecciosas e pa- rem pesquisados, é a analise clínica dos testes labora-
rasitárias são utilizados para: toriais empregados, que compreende a sensibilidade e
• definir os sistemas, órgãos ou líquidos biológicos com- especificidade clínica ou diagnóstica.
prometidos pela doença infecciosa;
• avaliar o paciente do ponto de vista hidroeletrolítico e S ENSIBILIDADE C LÍNICA
metabólico;
A sensibilidade clínica de um teste é a proporção de
• auxiliar na interpretação de alterações inespecíficas
casos positivos de um total de pessoas que têm uma deter-
peculiares a doenças infecciosas agudas, tais como al-
minada doença. A freqüência de resultados positivos de um
terações hematológicas, que comumente ocorrem em
doenças bacterianas e virais agudas, dosagem quantita- total de casos da doença é conhecido como resultado ver-
tiva de analitos de proteínas de reação de fase aguda, dadeiramente positivo (VP) e é expresso em porcentagem.
que geralmente estão alteradas em processos infeccio- Os resultados negativos dos casos positivos de doença são
sos e inflamatórios agudos, como pré-albumina, α-gli- conhecidos como falso-negativos (FN). A fórmula para
coproteína ácida, β2 microglobulinas, proteína C rea- expressão de sensibilidade em porcentagem é: % = (VP/VP
tiva, TNF (fator de necrose tumoral), interleucinas, + FN) × 100.
fatores de coagulação etc.;
• fornecer dados relevantes para o controle da evolu- E SPECIFICIDADE C LÍNICA
ção clínica e prognóstico do paciente infectado e in-
formações sobre o estado imune do doente pela re- A especificidade clínica de um teste é a proporção de
alização de fenotipagem linfocitária e pela detecção valores negativos de um total de pessoas sem uma determi-
de marcadores antigênicos e sua quantificação quan- nada doença. A freqüência de resultados negativos de um
do possível; total de casos livres da doença é conhecido como resulta-
• objetivar diagnóstico etiológico das infecções clíni- do verdadeiramente negativo (VN) e é expresso em por-
cas, assim como fornecer, quando possível, subsídios centagem. Os resultados positivos dos casos livres de doen-
para a terapêutica adequada para a cura clínica ou mi- ça são conhecidos como falso-positivos. Especificidade em
crobiológica. % = (VN/VN + FP) × 100.

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO V ALOR P REDITIVO P OSITIVO


É conseguido pela descoberta do agente causador da O valor preditivo positivo (VPP) de um teste é defini-
doença ou infecção em paciente com suspeita de doença do como a probabilidade de um paciente com um teste
infecciosa. Para isso, devemos considerar os fatores pré- positivo apresentar a doença.
analíticos que poderão nos ajudar na pesquisa do agente
causador dessa doença, tais como antecedentes epidemio- V ALOR P REDITIVO N EGATIVO
lógicos, vigência de surto epidêmico, contato com doentes,
animais, vetores, viagens, condições de habitação, alaga- O valor preditivo negativo (VPN) de um teste é defini-
mentos, alimentos suspeitos de estarem contaminados, uso do como a probabilidade de um paciente com um teste
de medicamentos etc. negativo estar isento da doença.

4 Capítulo 1
M ÉTODO D IRETO uma doença infecciosa deve preencher os postulados de
Koch, ou seja, o agente microbiano deve ser observado nas
Como o isolamento do microrganismo pode demorar lesões em caso de doença, cultivado e subcultivado em
muito tempo, para realizar o diagnóstico de certeza deve- meios de cultura artificiais e reproduzir a doença quando
mos usar métodos diretos que poderão dar uma idéia ou, inoculado em animal de experimentação susceptível. Esse
às vezes, o provável diagnóstico do processo infeccioso. critério não é mais absoluto, pois existem microrganis-
Baseia-se na visualização do agente etiológico direta- mos que não são cultiváveis e não reproduzem a doença
mente da amostra clínica. Em geral, coloca-se o material em animal de experimentação. Pela identificação de se-
biológico na lâmina de vidro ou realiza-se um esfregaço, qüências gênicas específicas de microrganismos, por téc-
utilizando-se um sistema óptico para visualização direta nicas de biologia molecular, consegue-se confirmar o diag-
do agente etiológico que, na maioria das vezes, é realiza- nóstico de agentes causadores de doença, outrora não
da em microscópio normal. O material a fresco colocado identificados. O isolamento de agente infeccioso causador
em lâmina poderá ser visualizado em campo escuro para de doença clínica é obtido pelo cultivo da amostra em
detecção de espiroquetas ou espirilos na amostra. Quando meio de cultura adequado e deverá ser orientado de acor-
se examinam estruturas maiores utilizamos lupa invertida do com a suspeita de doença. Assim, o médico deverá for-
apropriada. Normalmente empregam-se métodos de colo- necer dados para o diagnóstico laboratorial, pois os pro-
ração dependendo da suspeita clínica. Como exemplo veja cedimentos para pesquisa de bactérias aeróbias, anaeróbias,
a Tabela 1.1. leveduras, fungos, vírus e outros agentes infecciosos não são
Vantagens do método: Orientação rápida para o diagnós- universais e são peculiares para cada grupamento. Dados
tico, terapêutica e medidas profiláticas de saúde coletiva. epidemiológicos e de estádio da doença clínica são funda-
Desvantagens: Em geral, falta de sensibilidade, pois no mentais. Assim, fatores como o tempo de incubação, tem-
caso de microrganismos pequenos, deverá haver uma con- peratura, pH, osmolaridade, atmosfera, aditivos, inibidores
centração muito grande deles para serem visualizados em enzimáticos e antibióticos do meio de cultura, soluções
campo microscópico, em grande aumento (concentração salinas ou linhagens celulares empregadas devem ser ri-
maior que 105 bactérias por mL). A especificidade diagnós- gorosamente observados para se obter êxito nesse intento.
tica somente é boa com estruturas mais nítidas, como no A vantagem do cultivo desde que se obtenha resultados po-
caso de protozoários e metazoários, que poderão ser mais bem sitivos nos diversos tipos de amostras clínicas, tais como
visualizados em pequeno e médio aumento ou com lupa sangue total, plasma, liquor, urina, transudatos, exsudatos,
ou de alguns tipos de vírus em microscopia eletrônica. secreções, fezes, biópsia e outros, e que sejam preenchidos
quando possível preceitos anteriormente referidos, é o diag-
nóstico de certeza da doença. A cultura de microrganismos,
I DENTIFICAÇÃO DO A GENTE E TIOLÓGICO quando eficientemente efetuada, é altamente sensível e es-
Para se identificar o agente etiológico causador de pecífica. A desvantagem é que a cultura da amostra, depen-
doença infecciosa, é necessário isolá-lo para possível iden- dendo do agente etiológico e do método de cultivo, pode
tificação posterior por métodos bioquímicos, ópticos, ser muito morosa para se tomar uma conduta terapêutica,
imunológicos, moleculares, entre outros. Inicialmente, de- quando necessário. A positividade depende também da
pendendo de se o microrganismo foi isolado de áreas do concentração de microrganismos na amostra analisada.
corpo não estéreis, é necessário saber se o mesmo micror-
ganismo não é patogênico e faz parte da flora normal do M ÉTODOS I NDIRETOS
indivíduo. Em líquidos estéreis, como liquor, sangue, uri-
na etc., o isolamento de um microrganismo é significati- Detecção antigênica: em virtude da demora em se reali-
vo, isto é, afastando-se hipótese de contaminação da amos- zar o diagnóstico devido ao tempo maior necessário para
tra clínica processada. Classicamente, o diagnóstico de se obter um resultado da cultura e da impossibilidade de

Tabela 1.1
Métodos de Coloração Comumente Empregados em Infectologia

Método Finalidade
Coloração de Gram Diferenciar bactérias por morfologia e Coloração
Método de Ziehl-Nielsen Detectar bacilos álcool-ácido-resistentes
Auramina-rodamina BAAR por autofluorescência
Alaranjado de acridina (AO) Bactérias em sangue por autofluorescência
Lugol Protozoários e metazoários
KOH a 10% Fungos
Coloração de Giemsa Protozoários em sangue e inclusões virais
Azul de toluidina Pesquisa de pneumocistose em secreção
Azul de metileno Leucócitos em fezes e secreções
Método de Albert Corpúsculos metacromáticos
Tinta da China Cápsula em criptococo
Imunofluorescência direta Bactérias, leveduras, vírus
Microscopia eletrônica Morfologia de partículas virais

Capítulo 1 5
se obter resultado pelo método direto de identificação do dispositivo plástico com filtros. Aplica-se a amostra clí-
microrganismo responsável pela doença, devido a baixa nica sobre a membrana e, a seguir, um anticorpo con-
concentração deste ou pela ausência do mesmo devido ao jugado a uma enzima, fazendo-se, em seguida, a revela-
uso de antibióticos ou outros fatores, como a conservação ção com substrato precipitante. Se houver reação antí-
ou transporte deficiente do material para estudo, ou está- geno-anticorpo, a área aplicada da membrana ficará co-
gio mais tardio da doença clínica quando o isolamento do rada, sendo facilmente evidenciada. Outro método
agente infeccioso se torna mais difícil, poderemos ainda também utilizado é o teste de Elisa indireto. Desvanta-
encontrar antígenos ou metabólitos produzidos por esses gens dos métodos indiretos são a sensibilidade depen-
microrganismos ou partes de suas estruturas moleculares, dente da quantidade de antígenos e a especificidade di-
que poderão fornecer subsídios valiosos para o diagnósti- minuída, devida a qualidade do anticorpo e reações
co do agente infectante. Nessas condições, recomenda-se cruzadas entre diversos antígenos, e condições da
o uso de testes rápidos e de fácil execução à beira do lei- amostra clínica, como a quantidade de proteínas,
to, extremamente rápidos e de sensibilidade e especifici- enzimas proteolíticas entre outros fatores interferentes.
dade geralmente elevadas. Para a detecção de antígenos de
agentes infecciosos em amostras clínicas, os testes mais
utilizados são reações de aglutinação, precipitação e a Pesquisa de Anticorpos por Métodos
imunofluorescência direta e o imunodot. Os testes de elei- Imunológicos ou Sorológicos
ção de mais simples execução são as reações imunológi- Os testes sorológicos são utilizados para confirmar
cas de aglutinação de partículas, como látex, gelatina, he- uma doença infecciosa indiretamente, quando o agente etio-
mácias, sensibilizadas com anticorpos. lógico não pode ser observado por método direto ou cul-
• Teste do látex: caracteriza-se por partículas de látex tivado para realizar o diagnóstico de certeza. Também po-
revestidas de anticorpos específicos para o antígeno dem diferenciar uma infecção primária de uma secundária
que se quer demonstrar existente na amostra. Misturan- pelo perfil das imunoglobulinas encontradas. Auxiliam no
do-se o anticorpo específico para determinado antíge- diagnóstico de infecção congênita e neonatal. São úteis
no ligado ao látex com a amostra clínica em uma lâmi- no controle evolutivo de uma infecção e para demonstrar
na verificamos reação de aglutinação observada cronicidade de uma infecção pela persistência de antíge-
visualmente, quando há reação antígeno-anticorpo. nos. Estudos epidemiológicos de incidência e prevalência
• Teste de coaglutinação: é constituído de “proteína A” da de infecções clínicas e subclínicas em grupos populacio-
parede de cepa de estafilococos ligada a anticorpo es- nais são de estimado valor. Permitem verificar a eficácia de
pecífico pela fração cristalizável da imunoglobulina. imunizações em saúde coletiva ou em indivíduos de dife-
Nesse teste também se observa reação de aglutinação rentes grupos etários. Em casos de infecções assintomáti-
observada visualmente quando há reação antígeno-an- cas, imunossupressão por doença ou por agentes terapêu-
ticorpo. As reações de precipitação mais comuns são os ticos, bem como em transplantes de órgãos, a determinação
testes de difusão simples ou dupla, imunodifusão radial de anticorpos de doenças oportunistas é essencial para
e a contraimunoeletroforese (CIE). Nas reações de pre- controle profilático e terapêutica adequada. Para a detec-
cipitação, o encontro do antígeno (amostra clínica) ção de anticorpos produzidos pela infecção do antígeno
com anticorpo específico em uma placa de agarose re- causador da doença clínica são empregados diversos tipos
sulta em uma reação de precipitação visível e identifi- de testes imunológicos dependentes da facilidade de uso,
cada a olho nu. número de amostras a serem testadas, sensibilidade e es-
pecificidade dos mesmos e a habilitação tecnológica de se
• Contraimunoeletroforese (CIE): método que já foi mui- elaborar antígenos específicos para o anticorpo a ser tes-
to utilizado, porém mais complexo, que é uma reação tado ou quantificado, quando possível. O teste mais anti-
de precipitação sob corrente elétrica. Tem a desvanta- go para estudo sorológico de doença infecciosa é a “reação
gem da necessidade de técnica de mais difícil execu- de Widal” para diagnóstico sorológico da febre tifóide,
ção, aparelhagem e maior quantidade de anti-soros e criado na última década do século XIX. Consistia em rea-
amostra. Nesse teste, quando a reação é positiva, temos ção de aglutinação direta, na qual o carreador da reação
uma linha de precipitação no encontro do antígeno da era a própria bactéria Salmonella tiphy com antígenos fi-
amostra com o anticorpo soro-específico, observada vi- sicoquimicamente tratados que reagiam com o soro de
sualmente quando há reação antígeno-anticorpo. paciente seriadamente diluído em diversas concentrações
• Reação de imunofluorescência direta (IFD): a amostra é padronizadas. A maior diluição em que ocorria aglutina-
fixada em lâmina e o anticorpo específico é conjuga- ção de partículas era considerada título de anticorpos pre-
do a material fluorescente, que geralmente é a fluores- sentes. Os testes sorológicos mais comumente utilizados,
ceína. Se houver encontro do antígeno da amostra com aqui descritos resumidamente, são: reações de aglutinação
o anticorpo soro-específico, é exibida fluorescência de direta, cujo exemplo foi citado anteriormente e quando os
estruturas celulares, observada em microscópio fluo- antígenos pertencem ou ocorrem em células de agentes
rescente quando há reação antígeno-anticorpo. Quan- infecciosos ou em hemácias; reação de aglutinação indireta,
do o conjugado é a peroxidase, a reação é feita pela re- quando os carreadores de antígenos podem ser: partículas
velação da enzima com substrato precipitante e poderá de poliestireno (látex), hemácias naturais ou tratadas qui-
ser observada em microscópio óptico comum. micamente de diversas espécies de animais, gelatina,
• Imunodot ou Imunocromatografia: o anticorpo ou pro- bentonita etc., e que na presença de anticorpos específicos
teína específica de um agente etiológico é fixado em demonstrarão aglutinação de partículas visíveis a olho nu
uma membrana plástica, geralmente nitrocelulose ou ou em microscopia ótica; reações de precipitação, que com-

6 Capítulo 1
preendem os métodos de imunodifusão simples, dupla e a reação expressa em densidade óptica ou absorbância e
radial, CIE, entre outros, e nessas reações o antígeno solú- comparada a um controle chamado de branco. Por méto-
vel se encontra com o anticorpo formando banda de pre- dos estatísticos ou outros calcula-se o valor de corte ou cut
cipitação; testes de floculação, que é uma reação de preci- off, também chamado de limiar de reatividade mínima.
pitação com propriedades de aglutinação, formando-se na Valores acima deste cut off são considerados positivos e
reação antígeno-anticorpo grumos e precipitados de partí- abaixo negativos. Quando a reação de cor for intensa, po-
culas finas, sendo o antígeno da reação não solúvel, como derá ser visualizada a olho nu. As variantes do teste são
por exemplo VDRL e RPR; reações de fixação de complemen- grandes, o que permitiu melhorar o desempenho dos resul-
to (RFC), que já foram muito usadas antigamente, mas são tados, aumento de sensibilidade e especificidade dos tes-
ainda muito valiosas para o diagnóstico de certos vírus res- te e diminuição do tempo de latência da detecção de imu-
piratórios e enterovírus. É um teste composto por duas fa- noglobulinas. Outra variante comum é a detecção do
ses, sendo a primeira o sistema teste formado por soro de anticorpo por método competitivo. Neste, em uma cavida-
paciente, antígeno e complemento, e a segunda, pelo sis- de da placa adiciona-se quantidade conhecida de anticor-
tema indicador constituído por hemácias de carneiro, po em solução com a amostra a ser testada. Se houver
hemolisina e complemento de cobaia. Se houver anticor- antígeno presente nessa solução, ele competirá com o an-
po específico ao antígeno, não se observa hemólise na re- ticorpo presente inibindo a reação deste com o antígeno fi-
ação; reações de neutralização principalmente usadas, em xado na cavidade da microplaca, resultando em diminui-
laboratório de virologia, onde se utilizam anti-soros espe- ção ou ausência de reação em caso de positividade do
cíficos para determinar ausência de efeito citopático de ví- teste. Um teste muito usado para determinação de anticor-
rus em linhagens celulares; reações de inibição de hemaglu- pos anti-IgM é o método de captura para IgM, que consiste
tinação (IHA), que se baseia na propriedade de certos vírus na fixação em cavidades de microplacas ou pérolas de an-
produzirem hemólise. Na presença de anticorpos especí- ticorpos anti-IgM humano que se ligam ao IgM existente na
ficos essa hemólise é inibida; testes de imunofluorescência amostra. A seguir é adicionado o antígeno e então um an-
ou imunoperoxidase indireta, quando se fixam células em lâ- ticorpo contra o antígeno conjugado a enzima ou outro
mina e a amostra com anticorpo se liga ao antígeno. Exe- marcador. Uma das desvantagens do ELISA é que a
cuta-se lavagem da lâmina para eliminação de anticorpos absorbância não se correlaciona sempre quantitativamente
inespecíficos não ligados e adiciona-se, a seguir, antiimu- com a taxa de anticorpos. Atualmente o imunoensaio,
noglobulina humana total ou anti-IgG, IgM ou IgA conju- quando possível, por sua facilidade de execução e pela
gada a material fluorescente e analisa-se a existência de possibilidade de processar grande número de amostras, e
fluorescência dessas estruturas na lâmina fixada. No caso pela possibilidade de automação e sua alta sensibilidade
de o conjugado ser a peroxidase, a reação é feita pela re- de automação tornou-se o método de escolha para de-
velação da enzima com substrato precipitante e poderá ser tecção de anticorpos. Considerando-se doenças infeccio-
observada em microscópio óptico comum. Imunoensaios sas, que requerem diagnóstico de certeza por sua gravida-
tendo conjugados marcados com enzimas – ensaio imu- de e transmissibilidade, quanto mais precoce o diagnóstico
noenzimático (EIE) –, cujos marcadores da reação podem sorológico e tentando-se diminuir o período de detecção
ser enzimas ELISA (Enzime Linked Immuno Sorbent Assay) de anticorpos ou janela imunológica, foram desenvolvidos
ou isótopos radiativos radioimunoensaio (RIA) ou subs- testes mais sensíveis e específicos. Atualmente, para algu-
trato quimioluminescente e fluorogênicos. mas infecções como HIV e outras, a sensibilidade e espe-
O teste ELISA indireto, com as diferentes variações, é, cificidade desejável é de 100% ou valor próximo. Foram
atualmente, o teste preferido para a determinação de an- desenvolvidos testes em que houve mudança tecnológica
ticorpos específicos para determinado agente infeccioso, e em praticamente todas as suas fases. Assim, em vez de o
sua vantagem é a sua sensibilidade, o uso de pequenas antígeno ligar-se a pérolas, liga-se a micropartículas de
quantidades de amostra clínica e reagentes e a possibilida- poliestireno para aumentar a superfície de adsorção a
de de execução de grande quantidades de amostras clíni- anticorpos. Os antígenos são proteínas específicas produ-
cas, proporcionando economia de tempo e de custos. Além zidas por técnica de gene recombinante ou são peptídeos
disso, o teste pode ser completamente automatizado em sintéticos. O anticorpo secundário reage especificamen-
todas as etapas. É o teste ideal para inquéritos epidemioló- te contra o antígeno e é conjugado a um sistema de am-
gicos populacionais. Baseia-se na aplicação de antígeno em plificação tipo avidina-biotina dirigido ao antígeno (a
suporte de material plástico geralmente em superfície de biotina é aderida à superfície da imunoglobulina e tem
cavidades de microplacas ou pérolas de poliestireno. Após alta avidez pela avidina conjugada à enzima, e o substrato
lavagem, aplica-se amostra clínica de material biológico e é quimioluminescente para melhorar a sensibilidade). As-
incuba-se a determinada temperatura para haver união de sim o teste clássico de ELISA indireto é chamado de primei-
antígeno com anticorpo específico. Novamente procede-se ra geração. No teste de ELISA de segunda geração, os
a lavagem para retirada de anticorpos inespecíficos que antígenos são proteínas ou glicoproteínas por gene DNA
possam interferir no resultado. Na próxima etapa há adi- recombinante e a imunoglobulina conjugada ainda é anti-
ção de antiglobulina humana denominada conjugado, liga- humana, podendo ser por método amplificado, como anti-
da a enzima que freqüentemente é a peroxidase ou fosfa- corpo biotinilado e avidina peroxidase. No ELISA de tercei-
tase alcalina. O próximo passo é o emprego de um ra geração, o suporte do antígeno pode ser melhorado pela
substrato que reagirá com a enzima, e após incubação ocor- ligação antigênica a micropartículas e os antígenos são
re uma reação de cor proporcional à quantidade de anti- proteínas por gene recombinante ou sintéticos específicos
corpos presentes na reação quando se efetua a leitura em para os diferentes anticorpos, e esses, quando capturados
leitor de placas a determinado comprimento de onda, sendo pelos antígenos, são detectados por proteínas e peptídeos

Capítulo 1 7
específicos ligados a enzima, e o substrato pode ser intradérmica de diluição padronizada de antíigenos com
quimioluminescente, por ser mais sensível. Testes rápidos leitura após 48 horas do halo de eritema ou enduração
para detecção de anticorpos contra HIV ou outros antíge- para verificar imunidade celular, e são de valor diagnósti-
nos infecciosos já são comercializados e são úteis para co ou para verificar prevalência de infecção específica em
orientação em condutas médicas ou terapêuticas de urgên- estudos populacionais.
cia, como por exemplo em cirurgias de urgência ou início
de tratamento antimicrobiano, em que são executados
pelo método imunoenzimático. Demonstração de Metabólitos de Agentes
Infecciosos na Amostra Clínica
Imunodot ou Imunocromatografia: os antígenos ou pro-
teínas específicos de um agente etiológico são fixados em A demonstração de metabólitos constitui-se em método
uma membrana plástica, geralmente a nitrocelulose ou de valia para o diagnóstico de uma infecção. Os métodos
dispositivo plástico com filtros. Aplica-se a amostra clíni- mais utilizados são: cromatografia líquida gasosa (GLC),
ca sobre a membrana e, a seguir, um anticorpo conjugado cromatografia líquida de alta pressão ou performance
a uma enzima, fazendo-se, sem seguida, a revelação com (HPLC) ou métodos enzimáticos ou bioquímicos. Como
substrato precipitante. Se houver reação antígeno-anticor- exemplos podemos citar o estudo do perfil de ácidos
po, a área aplicada da membrana ficará corada, sendo fa- graxos para o diagnóstico de espécies bacterianas
cilmente evidenciada. O teste deverá ser feito no mesmo anaeróbias, classificação de espécies bacterianas, fração
dispositivo com controles positivos e negativos. A vanta- ramificada 10 ME-C18:0 de ácido tuberculosteárico para
gem desses testes é a alta rapidez de execução, e sensibili- diagnóstico de Mycobacterium tuberculosis etc. Os méto-
dade e especificidade comparável ao teste de ELISA. dos cromatográficos não têm aplicação clínica grande,
Teste de Western Blot: o material do agente etiológico pois são mais utilizados em centros de pesquisa por exi-
isolado é submetido a lise por ação de detergente (SDS) e girem equipamentos mais completos e treinamento espe-
realizada eletroforese em poliacrilamida (PAGE), que se- cializado. Como método empírico para diagnóstico de
para as proteínas por peso molecular e carga elétrica. En- tuberculose em líquidos biológicos, citamos a determina-
tão esse mesmo material é transferido para tiras de ção da aminodeaminase (ADA).
nitrocelulose. Estas são incubadas com soro de paciente e
soro controle-positivo com todas as bandas presente, ligei- Diagnóstico Molecular pela Utilização de
ramente positivo e negativo. Os anticorpos reagirão com Sondas (probes) Genéticas
as proteínas existentes no soro. A seguir realiza-se lavagem
da tira para retirar material inespecífico e incuba-se a tira Entende-se como sonda genética uma seqüência de áci-
com anticorpo anti-humano conjugado a enzima. Adicio- dos nucleicos marcada complementar a uma seqüência a
nando-se o substrato precipitável, é possível observar ban- ser detectada e que é denominada alvo (target), que pode ser
das de proteínas ou glicoproteínas correspondentes a an- de ADN ou ARN. Hibridização molecular é a formação de
ticorpos específicos ao agente infeccioso. O resultado deve uma dupla fita de moléculas de ácido nucleico comple-
ser comparado com soros controles. mentar a uma simples fita de moléculas de ácido nucléi-
A escolha do teste imunológico a ser usado depende do co. O material a ser testado, que pode ser uma cultura bac-
custo, da facilidade de execução e da existência de equi- teriana ou amostra clínica, é geralmente aplicado a um
pamentos especializados, bem como da habilidade e do suporte sólido que, normalmente, é um filtro de náilon ou
treinamento do executante dos testes e do desempenho lâmina. Esse material é tratado para se tornar uma fita
dos testes em relação ao padrão ouro (gold standard). Além simples de DNA. A sonda, que é uma fita simples de ADN,
da sensibilidade e especificidade das diferentes técnicas reage com o material genético fixado se eles forem com-
podem haver variações no desempenho dos testes de diver- plementares entre si, isto é, se houver hibridização. A po-
sos fabricantes ou variações em diversos lotes, daí a neces- sitividade da reação no filtro é verificada quando o marca-
sidade de haver em execução em cada rotina de soro con- dor da sonda, que pode ser de material radioativo, en-
troles positivos e negativos, além de controles de qualidade zimas, substâncias quimioluminescentes ou de outra na-
internos e externos de kits de exames. Deve-se ficar aten- tureza, for revelado ou processado, o que pode resultar
to principalmente a técnicas de aglutinação e precipitação em pontos densos em radiografias ou reação de cor. A
a fenômenos “prozona” (excesso de antígeno em relação hibridização também poderá ser realizada em meio líqui-
a anticorpo), e em geral também a reações cruzadas e fa- do ou in situ, quando é demonstrada em células e cortes
tores interferentes das reações antígeno-anticorpo, tais histológicos. A vantagem do teste é que o material fixado,
como avidez, afinidade e emprego de insumos de qualida- sendo ADN, é estável por longo período e não precisa ser
de. É preferível o uso de antigenos purificados ou sintéti- viável ou não cultivável, como o HPV. O método tem des-
cos e anticorpos monoclonais nas técnicas de detecção de vantagens, pois pode haver reação cruzada e a sensibilida-
anticorpos por métodos imunológicos. Os testes de labo- de é baixa; em geral há necessidade de cultivo do micror-
ratório estão sujeitos a erros devido a fatores humanos ou ganismo a ser testado. Há marcadores, sendo os radiativos
de instrumentação ou do tipo de amostra, tendo-se a neces- mais sensíveis. Os marcadores que se equiparam aos
sidade de sempre interpretar os resultados baseando-se em radiativos são os quimioluminicentes. Já existem diversos
dados clínicos e hipóteses de diagnóstico, e, quando hou- sistemas no mercado dirigidos para microrganismos de
ver dúvidas, deve-se rever o caso. difícil cultivo. As vantagens do uso de probes ou sondas
Convém lembrar que para diagnóstico individual ou comercializadas são: especificidade, rapidez no diagnósti-
inquéritos epidemiológicos podem ser empregados testes co, padronização e detecção de infecções quando o mi-
de intradermorreação tardia, que consistem em injeção crorganismo não for detectável e não viável.

8 Capítulo 1
Diagnóstico Molecular por Amplificação que se possa cultivar as bactérias em meios de cultura ade-
Gênica quados, fatores já assinalados no tópico Diagnóstico Etio-
lógico. Em caso de dúvidas sobre coleta, transporte de ma-
Há agentes etiológicos de infecções que não são culti- terial, tempo necessário para que ele seja entregue ao
váveis e que são de difícil isolamento quando têm cresci- laboratório, esse material deverá ser consultado e espera-
mento lento ou presença escassa em amostras clínicas, se que esses tópicos sejam relatados em manuais de cole-
como por exemplo vírus de papilomavírus (HPV), hepati- ta. Cuidados deverão ser maiores em amostras estéreis e
te C, algumas micobacterioses e outros organismos fasti- naquelas em que há suspeita de bactérias fastidiosas, que
diosos como do gênero Erlichia, Borrelia, Treponema entre são sensíveis a alteração de temperatura e deverão ser ra-
outros. Atualmente por meio de técnicas de amplificação pidamente processadas. Como exemplo podemos citar as
gênica é possível o diagnóstico etiológico a partir de amos- Neisserias e Haemophilus encontráveis em liquor de pa-
tras de material genético. Na amplificação gênica, a partir cientes com suspeita de meningite bacteriana. Para isola-
de primers, ou iniciadores específicos, podemos pelo en- mento de bactérias anaeróbias os meios de transporte e
contro de seqüência específica de ADN ou ARN amplificar culturas são especiais, sendo que convém avisar previa-
o segmento por mais de 25 ciclos em progressão geomé- mente o laboratório para que se programe para esse pro-
trica e conseguir demonstrar a seqüência molecular espe- cedimento. Em suspeita de bacteremia ou septicemia
cífica do agente etiológico procurado. O método mais co- usam-se frascos apropriados para coleta e também exclu-
nhecido é a Reação em Cadeia da Polimerase (do inglês, sivos quando são processados para equipamentos de
polimerase chain reaction – PCRÔ), pelo qual se consegue hemocultura automatizados. Cuidados pré-analíticos de
um aumento exponencial de uma seqüência de DNA pes- assepsia na coleta de material, volume mínimo de sangue
quisada, específica para o agente etiológico procurado. É colhido, temperatura do frasco de coleta, tempo de envio
uma técnica dependente de primers e de temperaturas ele- ao laboratório deverão ser observados para se obter resul-
vadas para realizar a amplificação de uma seqüência espe- tados satisfatórios. Nunca se devem coletar amostras de lí-
cífica de DNA. Para efetuar essa reação são necessários o quidos biológicos normalmente estéreis em frascos não es-
DNA da amostra testada, o controle da reação, a solução terilizados ou com lacre violado ou prazo de validade
salina contendo desoxinucleotídeos (dATP, dCTP, dTTP, vencido. Em geral, os procedimentos utilizados para iso-
dGTP), um par de primers que correm em sentido oposto lar e caracterizar agentes bacterianos seguem as regras nor-
para anelamento e a enzima Taq polimerase ou enzima de mais, ou seja, são efetuadas as bacterioscopias por diver-
polimerização termorresistente. Cada ciclo de reação se sos métodos de acordo com a hipótese diagnóstica,
processa em três etapas: a. Desnaturação do DNAds de du- culturas em meios sólidos, semi-sólidos, líquidos não se-
pla banda (ds) a 94ºC para formar duas bandas simples letivos, enriquecidos, seletivos, inibidores específicos e di-
(ss) de DNAss; b. anelamento dos primers às regiões com- ferenciais e incubados em aerobiose ou anaerobiose ou
plementares a 55ºC; c. extensão a 72ºC, quando ocorre a
ambientes capnéicos e em temperaturas adequadas, confor-
síntese do DNAds sob ação da polimerase. Após 25 a 40
me a bactéria a ser isolada, como requisitos para isolamen-
ciclos é feita a detecção do produto amplificado por gel
to de colônias puras. A identificação de bactérias é efetua-
eletroforese em agarose ou por outros métodos. A presen-
ça de seqüência de DNA deve ser interpretada criterio- da pelo estudo da sua ação sobre uma série de meios
samente, associada a critérios clínicos. Deve se tomar cui- bioquímicos, incluindo fermentação, oxidação, degrada-
dado com falsos-positivos devido à contaminação por ção de açúcares, aminoácidos, ação enzimática sobre dife-
problemas técnicos. Existem diversas formas de reação de rentes substratos, sorotipagem e, finalmente, testes de sus-
PCR, tais como RT PCR para RNA, Nested PCR com dois cetibilidade a antibióticos e quimioterápicos para fins
pares de primers, Multiplex com vários primers, AP-PCR terapêuticos ou detecção de perfis de resistência de gêne-
com primers arbritrários e atualmente se realiza o PCR ros ou espécies patogênicas. Os meios de identificação di-
quantitativo, ou seja, carga viral, um teste importante para ferem de acordo com o grupo bacteriano isolado e se di-
quantificar infecções virais para estadiamento e controle ferenciam pela morfologia e coloração pelo método de
clínico de doença. O método do PCR é utilizado para en- Gram, hemólise, tamanho e aspecto de colônias bacteria-
contro de microrganismos não-cultiváveis, microrganis- nas. Existem perfis de resultados característicos para dife-
mos de crescimento vagaroso ou microrganismos desco- renciar gêneros e espécies das diversas cepas bacterianas
nhecidos, caso em que se usam primers universais para isoladas. Há equipamentos automatizados com dispositi-
bactérias ou pelo seqüenciamento de fração 16S de RNA vos apropriados para colocação de amostras e que permi-
ribossômico. Pode ser empregado para subtipagem de mi- tem leitura rápida dos resultados em relação aos métodos
crorganismos como por exemplo HBV, HPV, hepatite C e convencionais, que inclui a identificação da espécie bac-
HIV. É recomendado para detecção de resistência a qui- teriana com o auxílio da realização de antibiograma. Em
mioterápicos antimicrobianos e a determinação de carga geral o antibiograma clássico é realizado pelo método de
viral, como hepatite C e HIV. discodifusão de Kirby Bauer, cujos discos de papel de filtro
seguem normas internacionais e possuem diâmetro e con-
Peculiaridades no Diagnóstico de Infecções centração de antibióticos padronizados e inclusive tabelas
contendo a variação de diâmetro de halos para conceituar
Bacterianas
sensibilidade ou resistência a cada antibiótico. Em casos es-
Para o diagnóstico clínico de infecções bacterianas in- peciais podem ser empregados métodos de diluição em
formações da história clínica e aspectos epidemiológicos tubo e difusão em disco por gradiente denominado “E test”.
deverão ser fornecidos pelo médico para que o material de Dependendo do agente etiológico e do perfil de resistên-
pesquisa enviado seja corretamente manipulado e para cia, a presença de β-lactamase ou ESBL (betalactamase de

Capítulo 1 9
espectro estendido) dessa bactéria, ou sensibilidade a celulares ou em camundongos recém-nascidos ou ovos
novobiocina ou meticilina é testada. Em casos especiais embrionados ou em outros sistemas hospedeiros. O siste-
pode-se verificar a existência de fatores de resistência por ma mais conveniente é a cultura do vírus em culturas ce-
intermédio de métodos moleculares genéticos, como por lulares de monocamada quando se observa o efeito citopá-
exemplo PCR, sondas genéticas ou ainda o encontro de tico (CPE) no tubo de cultura por exame do material em
plasmídeos entre outros, a qual é relevante em estudos microscópio comum, que é variável para diferentes grupos
epidemiológicos de infecções hospitalares. Em casos espe- de vírus. Podem ser observados agrupamentos de células
ciais, como em renais crônicos, há a possibilidade de se inchadas, refringentes, arredondamento, lise ou formas
dosar a quantidade de antibiótico presente no soro para sinciciais de células. A sensibilidade de linhagens de cul-
detectar níveis tóxicos ou subinibitórios de concentração turas celulares pode ser diferente nos diversos tipos de ví-
dos antibióticos. rus. Alguns vírus não produzem efeito citopático ou neces-
sitam de sistema indicador para serem evidenciados, como
hemácias para verificar o evento de hemadsorção comum
Diagnóstico Laboratorial em Doenças aos vírus influenza e parainfluenza ou a demonstração de
Fúngicas placas quando a monocamada de células é recoberta com
Nessas doenças o exame direto da amostra em micros- meio semi-sólido e a formação de placas evidenciada por
copia por métodos citados é mais fácil devido ao fato de corante representa lise celular e são expressas como uni-
as estruturas, por serem maiores, serem facilmente iden- dades formadoras de placas (PFU). A utilização de linhagem
tificáveis, bem como no exame do material de colônias de linfócitos humanos é corrente no isolamento de
desenvolvidas em meio de cultura para fungos, apesar de Epstein-Barr, de alguns vírus do grupo herpes, do HIV e do
exigirem bom treinamento do técnico para realizar esse HTLV1 e 2 em laboratórios de pesquisa.
diagnóstico. A hemocultura é desejável na suspeita clíni- Método Shell Vial de Centrifugação de Culturas: é um
ca de candidíase, principalmente em pacientes imunode- método que permitiu um avanço no diagnóstico mais rá-
primidos. Em suspeita de pneumocistose a pesquisa de pido de infecções, principalmente do grupo herpes, que é
Pneumocystis é executada com técnica de coloração espe- de gravidade maior em paciente imunossuprimidos. Con-
cial de amostras de secreção brônquica. Em casos especiais, siste em tubo com lâmina com monocamada de linhagem
principalmente em espécies de Candida, é indicado o fun- celular com meio de cultura. Ao mesmo adiciona-se a
gigrama, para determinação de resistência. A pesquisa de amostra clínica e realiza-se então centrifugação em baixa
antígeno por Criptococcus é realizada por meio de teste de rotação do tubo por 30 minutos. Após incubação por pe-
látex. A detecção de anticorpos é realizada nas seguintes ríodo de 24 a 48 horas a 37ºC, fixa-se conjugado imuno-
doenças sistêmicas: imunodifusão em paracoccidioido- fluorescente antiantígeno do vírus na lâmina do tubo e
micose e histoplasmose e Elisa indireto, indicado para então examina-se a mesma em microscópio de imunofluo-
suspeitas clínicas de histoplasmose, coccidioidomicose, rescência para detectar o antígeno. Assim, por exemplo,
assim como testes de intradermorreação, indicados para uma infecção citomegálica, que por método clássico demo-
estudos populacionais de incidência de infecção ou para ra de três a quatro semanas para ser detectada, pode ser de-
casos isolados. monstrada em até 24 horas. Por método direto de diagnós-
tico temos a detecção de inclusões citoplasmáticas e
nucleares por microscopia ótica de amostras, cuja sensibi-
Diagnóstico de Infecções Virais lidade e especificidade não são elevadas, e pela identifica-
O diagnóstico de infecções virais tornou-se mais inte- ção por microscopia eletrônica de estruturas virais que é
ressante e primordial com o incremento da aplicação da indicada para: diagnóstico de lesões vesiculares de pele
terapia antiviral e o aperfeiçoamento de recursos de diag- como varicela, herpes, vaccínia etc.; vírus dificilmente cul-
nóstico laboratorial dessas doenças. A indicação do diagnós- tiváveis, como os relacionados a gastroenterites (por exem-
tico viral é realizada principalmente para confirmação do plo, Norwalk, adenovírus, rotavírus); vírus presentes em
diagnóstico clínico, para introdução de terapia viral, para secreções brônquicas, bem como aqueles que podem ser
tomada de decisões urgentes dependentes desse diagnós- encontrados em outros tipos de secreções. As vantagens da
tico e para fins epidemiológicos. O isolamento de vírus microscopia eletrônica são a rapidez e a desnecessidade de
por cultura, apesar de ser lento e necessitar de infra-estru- cultura, e as desvantagens seriam a sensibilidade pequena,
tura para manutenção de linhagens celulares, técnicos a dificuldade em distinguir estruturas semelhantes e tam-
especializados e ter custo elevado, é ainda o método ideal bém a necessidade de operador com alta experiência, as-
para o diagnóstico de certeza da infecção viral em amos- sim como o custo elevado, daí esses procedimentos serem
tras biológicas, devido à sua alta especificidade. Como realizados principalmente em centros de pesquisa e univer-
existem vírus que não são cultiváveis, ou cuja cultura é sidades. A imunofluorescência direta também é emprega-
muito difícil, utilizam-se técnicas de genética molecular da para diagnóstico de algumas infecções respiratórias das
para realizar tal diagnóstico. Como exemplo citamos os quais destacamos o vírus sincicial respiratório, influenza,
vírus que causam gastroenterite, o papilomavírus e os ví- adenovírus e parainfluenza. As vantagens são a sensibilida-
rus de hepatites. Assim, em caso de pandemias potenciais, de e rapidez e as desvantagens seriam a dificuldade de co-
quando se necessita da detecção rápida do agente infecci- leta, experiência técnica e reagentes caros. A detecção de
oso viral ou para efetuar medidas preventivas para evitar antígeno é executa por aglutinação de partículas, imuno-
sua disseminação, esse recurso torna-se muito útil para de- fluorescência indireta, ensaio imunoenzimático ou Elisa
tecção do agente etiológico. Para o isolamento primário de indireto, imunodot e RIA. Para detecção de anticorpos uti-
um vírus requer-se a inoculação da amostra em linhagens lizamos vários métodos imunológicos semelhantes aos

10 Capítulo 1
empregados para detecção de antígenos. Encontramos di- nadas e classificadas a olho nu ou com lupa ou microscó-
ficuldades já mencionadas anteriormente, como a não-de- pio tipo invertido com pequeno aumento, como por exem-
tecção de anticorpos nos períodos iniciais da infecção, di- plo larvas de nematóides ou proglotes de cestódeos. Nor-
ferenciação de infecção primária da secundária, definição malmente, a maioria dos parasitas intestinais pode ser
de infecção atual e pregressa e comportamento diferente de observada no microscópio comum com material fecal
anticorpos em infecções congênitas e imunodepressão. montado em lâmina a fresco ou examinada com coloração
Para detecção de anticorpos, ainda é utilizado como pa- permanente. Conforme o tipo de parasita fecal, existem
drão para algumas infecções virais a reação de fixação de métodos de concentração de fezes característicos para sua
complemento, e as reações de neutralização são ainda usa- detecção. Técnicas de coloração são diferentes dependen-
das rotineiramente. Nelas utilizam-se anti-soros específi- do das espécies procuradas, como por exemplo para espé-
cos para neutralizar vírus específicos em amostras simples cies de Cryptosporidium, Isospora amebae e Microsporidia.
ou pareadas, assim como se empregam também reações de Para o diagnóstico de espécies que parasitam o sangue,
inibição de hemaglutinação para detecção de anticorpos, medula óssea e sistema retículo-endotelial usam-se proce-
principalmente para os vírus influenza, parainfluenza, den- dimentos de coletas e coloração especiais como coloração
gue e mixovírus. Os métodos de eleição para a determina- de Giemsa e gota espessa para malária. Geralmente, na
ção de anticorpos virais são o ensaio enzimático de prefe- maioria das parasitoses, o método de diagnóstico do agente
rência com metodologia atualizada e a reação enzimática etiológico é direto, sendo outros menos utilizados. A cul-
amplificada de reação antígeno-anticorpo; são empregados tura dos parasitas é menos usada. O diagnóstico sorológico
para diagnóstico de HIV, infecções do tipo TORCH (“toxo- é mais empregado para infecções sistêmicas, dentre as
plasmose” não viral), rubéola, citomegalovírus, herpes), quais as principais são determinação de anticorpos para o
HTLV, dengue, hepatites A, B, C, D, E etc. Grandes proble- diagnóstico de leishmaniose visceral, doença de Chagas,
mas da determinação de anticorpo são a reação cruzada, toxoplasmose e amebíase extraintestinal. Há no mercado
presença de fator reumatóide, a avidez de anticorpos e fal- kits para diagnóstico por aglutinação indireta e hema-
so IgM, devido a excesso de IgG competindo com o IgM, glutinação indireta, imunofluorescência indireta e Elisa ou
que podem ser diminuídos pelo método de Elisa de cap- EIE para IgG e IgM dos agentes etiológicos anteriormente
tura já anteriormente descrito. Testes para demonstrar re- referidos. Métodos moleculares de amplificação como o
sistência a quimioterápicos antivirais já são usados em PCR para parasitas de isolamento difíceis já foram desen-
condições especiais e experimentais. volvidos, mas não foram introduzidos em testes de rotina
Métodos moleculares: sondas marcadas (probes) são am- laboratorial.
plamente usadas no diagnóstico por meio de técnicas de
hibridização de papilomavírus humanos (HPV), e é feita a BIBLIOGRAFIA
subtipagem para verificar subtipos potencialmente onco-
gênicos. Para fins diagnósticos são utilizados métodos de 1. Baron EJ, Peterson LR, Finegold SM. Bailey and Scott’s diagnos-
amplificação gênica qualitativos para HIV, hepatites B, C e tic microbiology. 9th ed. St. Louis: Mosby-Yearbook, 1994.
G, e para controle terapêutico e de evolução clínica são efe- 2. Granoff A, Webster RG (Eds.). Encyclopedia of virology. 2nd
tuadas a determinação do número de partículas virais ed. v.1. San Diego: Academic Press. 1999; 676p. p. 395-402.
replicadas ou carga viral por testes quantitativos descritos 3. Henry JB, M.D. (Ed.). Clinical diagnosis and management by
no tópico Diagnóstico Molecular por Amplificação Gênica. laboratory methods. 19th ed. Philadelphia: WB Saunders
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Considerações no Diagnóstico Laboratorial
Atlas and textbook of diagnostic microbiology. 4 th ed.
de Doenças Parasitárias Philadelphia: JB Lippincott, 1992.
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material devem ser observadas tanto para fezes como para biology. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Co.,1995.
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ças parasitárias de origem animal, devemos levar em con- Chanock RM, Hirsch MS, Melnick JL, Monath TP, Roizman
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finidos ou de eliminação pelas fezes de forma cíclica, como Press, 1999.
filária, giárdia, áscaris etc. Estruturas macroscópicas de 9. Murray PR, Koabayshi GS, Pfaller MA, Rosenthal KS. Medical
larvas ou de ovos de certas parasitoses podem ser exami- microbiology. 2nd ed. London: Mosby Co.,1994, p. 755.

Capítulo 1 11
Uso de Antimicrobianos
na Prática Clínica
Walter Tavares 2
INTRODUÇÃO • Como fazê-lo?
O uso dos antibióticos e quimioterápicos antiinfeccio- • É necessário algum cuidado especial na seleção e uso
sos com fins terapêuticos e profiláticos em medicina e do antimicrobiano em meu paciente?
odontologia humana e em medicina veterinária é, na atua- • Por quanto tempo deve o antimicrobiano ser usado?
lidade, complementado com sua utilização para fins in- • Que conseqüências adversas poderão resultar do em-
dustriais na preservação de alimentos, no maior aprovei- prego da droga?
tamento ponderal de animais que servem à alimentação • Qual o custo para o paciente?
humana, no tratamento e na prevenção de infecções em
plantas, no controle biológico das fermentações e no iso- As respostas adequadas a essas indagações permitirão
lamento de microrganismos em meios de cultivo. O em- ao médico o emprego racional das substâncias antimicro-
prego ampliado dos antimicrobianos e os diversos fatores bianas, possibilitando a obtenção dos resultados satisfató-
envolvidos nessa utilização, como o uso indiscriminado na rios desejados com o mínimo de malefícios para o paciente
medicina e odontologia humana e veterinária, a administra- e para o ambiente.
ção de doses inadequadas, o uso para fins industriais e
agropecuários de drogas úteis à terapêutica, o desperdício ESTÁ INDICADO O USO DE UM
dessas substâncias no meio ambiente ao se prepararem so-
luções injetáveis ou orais, certamente são os elementos que ANTIMICROBIANO?
mais contribuem para a seleção de microrganismos resisten- O primeiro princípio do uso clínico de substâncias an-
tes aos antimicrobianos e sua distribuição no ambiente. timicrobianas na terapêutica é o estabelecimento do diag-
Reconhecidamente, o mau emprego das substâncias nóstico sindrômico e anatômico de um processo infeccio-
antimicrobianas na terapêutica e na profilaxia de infecções so. Por mais primária que possa parecer tal afirmativa, não
humanas constitui uma das principais causas do aumento rara é a prescrição de antibióticos a pacientes que apresen-
da resistência bacteriana. A esse sério problema, deve-se tam quadros febris, na suposição de que a presença da fe-
acrescentar o risco de efeitos adversos destas drogas, a ine- bre significa sempre um processo infeccioso. Esquece-se,
ficácia terapêutica dos medicamentos prescritos de manei- quem assim procede, de que uma série de doenças não in-
ra errônea e o custo que representam para a economia dos fecciosas apresenta em seu cortejo sintomático a presença
pacientes ou do Estado. Dessa forma, é necessário ao pro- de febre, citando-se como exemplos as leucemias, os linfo-
fissional médico o conhecimento de clínica das infecções, mas, o hipertireoidismo, as doenças tromboembólicas, as
de seus agentes e dos medicamentos ativos contra eles. colagenoses e várias outras doenças metabólicas, degene-
Frente a um processo infeccioso, é raciocínio imedia- rativas e por hipersensibilidade. Sendo assim, a simples
to do médico que a correção de tal estado envolve o uso presença de febre não diagnostica infecção e os antibió-
de antibióticos. Tal conduta deve, no entanto, ser precedi- ticos e quimioterápicos antiinfecciosos não podem ser
da de um juízo crítico, no sentido de indagar: administrados como se fossem antitérmicos, proprieda-
de, inclusive, que não possuem. Por outro lado, vale re-
• Está indicado o uso de um antimicrobiano? cordar que pacientes idosos, recém-nascidos e imunode-
• Qual a droga a ser empregada? primidos podem estar com infecção e não ter febre.

12 Capítulo 2
O diagnóstico de uma síndrome infecciosa (pneumo- ticas de freqüência, como as que indicam ser o Streptococ-
nia, otite média, infecção urinária, apendicite, meningoen- cus pneumoniae a causa mais comum de pneumonia lobar
cefalite etc.) é realizado após uma boa anamnese, avalia- comunitária em um paciente jovem, ou os bacilos Gram-
ção de dados epidemiológicos, perfeito exame físico e, negativos entéricos, particularmente a Escherichia coli,
muitas vezes, após exames laboratoriais. Deve o médico como os agentes habituais das infecções urinárias baixas
esforçar-se para localizar topograficamente o foco ou os comunitárias, não complicadas. Podem-se ainda citar os
focos de infecção, pois tal localização é importante não só pacientes adultos ou crianças acima dos cinco anos de
para a avaliação da gravidade do caso como dos possíveis idade com clínica de meningoencefalite aguda com
agentes etiológicos, mas também para a utilização do an- liquor purulento e lesões cutâneas de vasculite, indican-
tibiótico mais adequado. do como primeiro diagnóstico etiológico o meningoco-
Uma vez estabelecido o diagnóstico sindrômico de co, e os enfermos com quadro séptico, com lesões pulmo-
doença infecciosa e a localização da infecção, o médico nares e ósseas ou endocárdicas, cujo foco primário é
deve tentar estabelecer o diagnóstico etiológico. Tal con- furunculose, conduzindo ao diagnóstico etiológico de
duta é fundamental, pois nem todo agente infeccioso é sus- estafilococcia.
cetível de sofrer a ação dos antibióticos. Além disso, é o Em muitas outras doenças bacterianas não é possível,
estabelecimento ou a presunção da etiologia da infecção a priori, reconhecer a etiologia do processo, sendo nesse
que direcionará a escolha do antimicrobiano em função da caso indispensável a realização de culturas de materiais
sua sensibilidade às drogas. colhidos no paciente (sangue, secreções, liquor) para a
identificação do germe, possibilitando a terapêutica mais
O diagnóstico etiológico de uma infecção pode, em vá-
orientada. É o caso das meningoencefalites purulentas em
rias condições, ser presumido com grande margem de cer-
lactentes, das broncopneumonias, das peritonites, das
teza pela sintomatologia apresentada pelo paciente. Isso
sepses com porta de entrada desconhecida, das infecções
torna dispensáveis os exames de laboratório que visam ao
no hospedeiro imunocomprometido e outras. É certo que
isolamento do germe, em geral custosos e não acessíveis
na maioria dessas infecções o médico deve iniciar uma te-
em muitas partes de nosso país. Nas infecções por helmin-
tos e protozoários, a sintomatologia pode ser reveladora da rapêutica antimicrobiana empírica, devido à gravidade do
causa (por exemplo, leishmaniose tegumentar, amebíase, caso, que não possibilita a espera do resultado das cultu-
oxiuríase), mas em geral é necessário o exame laboratorial ras. Entretanto, o princípio a ser seguido é o de estabele-
de fezes, sangue ou de material de lesão para o esclareci- cer um diagnóstico etiológico presuntivo, colher o mate-
mento da etiologia. O mesmo ocorre nas infecções por rial para culturas antes de iniciar a terapêutica empírica e
fungos, em que geralmente o exame direto e/ou cultura de que esta deva ser orientada para os possíveis patógenos da
material da lesão é fundamental para o perfeito esclareci- situação clínica em causa.
mento da causa, embora em algumas delas as característi- Na presunção da etiologia de um processo infeccioso,
cas clínicas permitam a suspeita etiológica (tinhas, can- vários parâmetros devem ser considerados, destacando-se
didíases, pitiríase versicolor). o quadro clínico, a porta de entrada ou foco inicial da in-
Objetivamente, na maioria das doenças infecciosas fecção, a faixa etária, a origem comunitária ou hospitalar
causadas por vírus e por bactérias o diagnóstico etiológi- da infecção, o ambiente onde o paciente se infectou, con-
co é presuntivo, fundamentado no quadro clínico apresen- tatos, ocorrência de casos similares onde o paciente habi-
tado pelo enfermo, em características epidemiológicas do ta, a associação com outros processos mórbidos ou condu-
caso e em exames complementares que auxiliam na con- tas terapêuticas.
dução do diagnóstico. Algumas viroses têm sintomatologia O diagnóstico etiológico, presuntivo ou confirmado
característica, facilitando o seu diagnóstico, como, por constitui o princípio fundamental do emprego dos anti-
exemplo, o sarampo, a varicela, a caxumba e a hepatite bióticos. Deve-se enfatizar que esses medicamentos são
por vírus. Em outras doenças viróticas, no entanto, o diag- utilizados para combater o agente agressor e, em decor-
nóstico etiológico é difícil de ser realizado em nosso meio, rência, a manifestação clínica resultante da infecção.
na maioria das vezes chegando-se somente ao diagnóstico Como já exposto, a etiologia de um processo infeccioso
sindrômico, com presunção de virose, após terem sido pode ser facilmente estabelecida para alguns parasitas,
afastadas outras causas. É assim nas viroses respiratórias, seja pelo quadro clínico característico ou por exames la-
em muitas viroses exantemáticas e em meningites virais, boratoriais mínimos, enquanto para outros há a necessi-
entidades clínicas cuja metodologia para o diagnóstico dade de exames laboratoriais mais elaborados ou sofis-
etiológico amiúde não está disponível na rotina clínica, es- ticados, nem sempre possíveis de serem realizados. Tendo
tabelecendo-se, quando muito, o diagnóstico sindrômico em vista as dificuldades que podem surgir para o estabe-
de uma infecção viral. lecimento etiológico das infecções, muitas vezes o médi-
No que se refere às infecções bacterianas, muitas têm co sente-se tentado a usar um antibiótico logo no início
o diagnóstico etiológico subentendido no diagnóstico clí- de um processo febril. Tornam-se necessários muita sere-
nico, dispensando o auxílio do laboratório para seu es- nidade e bom julgamento clínico do caso, devendo ser
clarecimento. Assim, a presença de amigdalite aguda evitado o uso das drogas sem justa causa. É preciso ter em
com febre elevada e pontos purulentos destacáveis nas mente que os antibióticos não só não agirão sobre inúme-
amígdalas leva ao diagnóstico de infecção estreptocócica; ros agentes infecciosos como, pelo contrário, podem ser
um paciente com erisipela ou escarlatina também conduz a causa de infecções bacterianas secundárias, às vezes mais
para a etiologia estreptocócica. Em algumas condições, o graves que o processo inicial, por germes selecionados pelo
agente etiológico pode ser presumido baseado em estatís- uso indiscriminado da droga.

Capítulo 2 13
QUAL A DROGA A SER EMPREGADA? tica associada, existindo antibióticos, como a espiramici-
na e a clindamicina, de escolha secundária para casos es-
Uma vez estabelecida ou presumida a etiologia do qua- pecíficos, como a toxoplasmose da gestante ou a alergia às
dro infeccioso, deve-se definir o antimicrobiano a ser em- sulfas.
pregado para a terapêutica, indicando-o ou a associação de
drogas que exerça atividade sobre o agente infeccioso, ou Nas infecções causadas por fungos, três são os grupos
seja, será empregada a droga ou drogas às quais o agente de antimicrobianos mais utilizados. Para as micoses super-
infeccioso apresente sensibilidade. ficiais causadas por fungos dos gêneros Epidermophyton,
Trichophyton e Microsporum (tinhas e onicomicoses), atual-
A seleção do antimicrobiano a ser utilizado na tera- mente se prefere o emprego de quimioterápicos azóicos
pêutica é ditada pelo agente causador da doença infeccio- para o tratamento, muito embora a griseofulvina também
sa, sua sensibilidade/resistência às drogas, localização do seja eficaz. Para infecções superficiais causadas pela
processo mórbido e gravidade da doença. Mas é influencia- Candida albicans (candidíase de pele e mucosas), o antibió-
da, também, por fatores ligados a particularidades do en- tico específico é a nistatina, estando seu uso restrito à can-
fermo, tais como idade, estado de consciência, capacida- didíase superficial; mas, também aqui, os azóis antifúngi-
de de absorção do antimicrobiano por via oral, doenças de cos vêm sendo usados com grande eficácia. Nas micoses
base, utilização concomitante de outros medicamentos, profundas o antibiótico utilizado é a anfotericina B, parti-
gestação, aleitamento, estado de choque, falência de ór- cularmente indicada nas formas graves da paracoccidioi-
gãos, bem como à farmacocinética da droga, sua toxicida- domicose, na blastomicose norte-americana, histoplasmo-
de, disponibilidade do fármaco na rede de atenção públi- se, criptococose, coccidioidomicose e candidíase sistêmica.
ca à saúde e custo. A anfotericina B veio provocar verdadeira revolução no
Neste item analisaremos os fatores que influenciam na tratamento dessas doenças, a maioria delas com mau prog-
seleção do antimicrobiano relacionado ao agente infeccio- nóstico antes de sua descoberta (excetuando-se a paracoc-
so e sua sensibilidade às drogas antimicrobianas e à loca- cidioidomicose, em que as sulfas ainda constituem o tra-
lização e gravidade do quadro. tamento de escolha). Apesar de, na atualidade, existirem
quimioterápicos antifúngicos com ação sistêmica, como o
cetoconazol e o fluconazol, e, embora a anfotericina B seja
S ELEÇÃO DO A NTIMICROBIANO R ELACIONADA AO
muito tóxica e irritante para o endotélio venoso, esse an-
A GENTE I NFECCIOSO tibiótico continua a ser a arma mais eficaz contra fungos
Os agentes infecciosos passíveis de responder à terapia causadores de micoses profundas, principalmente no hos-
antimicrobiana são fundamentalmente os vírus, protozoá- pedeiro imunocomprometido. Lembre-se, ainda, da utili-
rios, fungos e bactérias. Na grande maioria das infecções zação do cotrimoxazol ou da pentamidina no tratamento
virais não se empregam drogas antimicrobianas, conside- da infecção pelo Pneumocystis carinii.
rando que poucas substâncias mostram eficácia contra os Conquanto existam substâncias antimicrobianas de in-
vírus, o que torna limitada a terapêutica antiinfecciosa dicação precisa nas infecções micóticas e, com menor im-
contra tais agentes. Entretanto, em algumas viroses, parti- portância, em infecções causadas por protozoários, é no
cularmente as causadas por vírus do grupo herpes, são dis- campo das infecções bacterianas (incluindo riquétsias, ac-
poníveis quimioterápicos ativos na terapêutica, tais como tinomicetos, micoplasmas e clamídias) que tais medica-
o aciclovir e substâncias análogas, o ganciclovir e o mentos encontram o mais freqüente emprego. E é no par-
foscarnet. Igualmente, na infecção pelo vírus da imunode- ticular das infecções bacterianas que será dada maior
ficiência humana é atualmente disponível um arsenal te- ênfase à discussão dessas drogas.
rapêutico de drogas anti-retrovirais que, se não erradica o As bactérias apresentam grande variação de sensibili-
vírus, provoca a redução da carga viral no organismo hu- dade aos antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos, de
mano. Por fim, deve-se comentar a introdução recente de acordo com os grupos em que são divididas. Existem al-
fármacos que limitam ou previnem a infecção pelo vírus guns grupos bacterianos que apresentam sensibilidade
influenza (oseltamivir e zanamivir) e a possibilidade, em constante, sendo excepcional o encontro de raças resisten-
breve, de quimioterápicos ativos contra rinovírus e ente- tes aos antibióticos tradicionalmente ativos contra elas.
rovírus (pleconaril e outros). Mas, como se vê, são limita- Dessa maneira, quando se chega ao diagnóstico etiológico
das as condutas terapêuticas específicas nas viroses. desses germes, automaticamente se conclui pela sua sen-
Nas infecções causadas por protozoários, os quimiote- sibilidade e quais drogas devem ser utilizadas para seu
rápicos antiinfecciosos com ação específica têm maior uti- combate. Esse é o caso dos estreptococos do grupo A, dos
lização que os antibióticos. Assim, na amebíase, giardíase, treponemas e das leptospiras, do bacilo diftérico, do
tricomoníase, balantidíase dispõe-se de drogas como o Clostridium tetani e outros clostrídios, do meningococo,
metronidazol ou o secnidazol ou o teclozan (amebíase). cuja sensibilidade às penicilinas e a seus substitutos (ma-
No caso das leishmanioses (visceral e tegumentar), a tera- crolídeos, por exemplo) tem se mantido, na maioria dos
pêutica é realizada eletivamente com os antimoniais casos, inalterada. A sensibilidade habitual é ainda encon-
pentavalentes, reservando-se um antibiótico, a anfoterici- trada nas riquétsias, micoplasmas e clamídias em relação
na B, para os casos resistentes à terapêutica antimonial. Na às tetraciclinas e ao cloranfenicol e nas brucelas e
malária são utilizados diferentes quimioterápicos depen- pasteurelas em relação às tetraciclinas e à estreptomicina.
dendo da espécie (cloroquina + primaquina para o P. vivax; Frente a infecções por esses germes é dispensável a reali-
quinina + artemisinina ou clindamicina ou tetraciclina zação do antibiograma, pois a experiência clínica e labo-
para o P. falciparum). Por fim, na toxoplasmose, as drogas ratorial nos informa a sua sensibilidade, além do que a
mais utilizadas são as sulfas e a pirimetamina em terapêu- ocorrência de resistência às drogas clássicas é pouco fre-

14 Capítulo 2
qüente. Mesmo o Streptococcus pneumoniae, cuja resistên- Infecção Hospitalar, conhecedoras da epidemiologia infec-
cia à penicilina constitui problema sério em alguns países, ciosa local, capazes de avaliar a microbiota prevalecente
no Brasil ainda mantém a sua sensibilidade na maior par- e a resistência microbiana local, auxiliando e orientando
te das regiões; e, ainda que a resistência intermediária do para a terapêutica antimicrobiana mais adequada.
pneumococo já seja notável em alguns locais entre nós, as Quando houver as facilidades para a realização dos
penicilinas, particularmente a amoxicilina, continuam a exames laboratoriais, a terapêutica empírica dos casos
ser drogas úteis na terapêutica de infecções respiratórias. graves deve ser precedida da colheita de sangue para hemo-
No entanto, nas cidades onde já é elevada a resistência in- culturas e do material dos focos de infecção e encaminha-
termediária do pneumococo, as meningites por essa bac- mento desses materiais para a identificação do microrga-
téria devem ser tratadas com ceftriaxona, e não mais com nismo e de sua sensibilidade. Uma vez recebido o resultado
penicilinas. dos exames, o médico decidirá a conduta terapêutica a ser
Ao contrário do que vimos anteriormente, existem vá- seguida.
rios outros agentes bacterianos cuja sensibilidade aos an- Entretanto, o resultado do exame laboratorial deve ser
tibióticos é imprevisível, devido ao desenvolvimento de judiciosamente interpretado, valorizando-se o microrga-
resistência a uma ou mais drogas. Tais germes são repre- nismo isolado em função da suspeita clínica. Quando o
sentados sobretudo pelas enterobactérias (E. coli, Shigella, resultado do laboratório não confirma essa suspeita, mas
Enterobacter, Klebsiella, Proteus etc.), a Pseudomonas aerugi- o germe foi escrupulosamente isolado do sangue ou do lí-
nosa, o Acinetobacter baumanii e os estafilococos. Esses quido cefalorraquiano ou de um derrame pleural ou de
microrganismos apresentam uma grande variação na sus- outra localização normalmente isenta de bactérias e não
cetibilidade aos antimicrobianos, tornando-se, por isso, exposta ao meio externo, o resultado deve ser considera-
aconselhável a realização dos antibiogramas para a deter- do pelo médico assistente do caso.
minação dos antibióticos ativos, possibilitando o tratamen-
Porém, se o microrganismo isolado é de todo inespe-
to adequado. O mesmo aplica-se a alguns microrganismos,
rado e existe a possibilidade de ter ocorrido contaminação
como o gonococo e o hemófilo, que até poucos anos atrás
do material colhido, o resultado não será valorizado.
se mostravam sensíveis às drogas tradicionalmente ativas,
Essa interpretação do resultado do exame laboratorial
como a penicilina, para o gonococo, e a ampicilina ou o
microbiológico também se aplica ao antibiograma. Re-
cloranfenicol, para o hemófilo, mas que na atualidade, in-
sultados conflitantes do laboratório devem ser despre-
clusive no Brasil, apresentam crescente resistência a estes
zados se a resposta clínica à terapêutica iniciada é boa.
antimicrobianos.
Mesmo tendo um resultado coerente e correto, a mudan-
Nem sempre, porém, o médico encontra condições ça da terapêutica inicial que se mostra eficaz só é justi-
para a identificação microbiológica do microrganismo. ficada se a informação do isolamento microbiológico e
Ademais, nos processos infecciosos graves, caracterizando do antibiograma indica para antibióticos menos tóxicos
urgências infecciosas, não se pode aguardar o resultado e menos dispendiosos.
das culturas e do antibiograma para iniciar o tratamento.
Como vemos, o perfeito emprego dos antibióticos exige
É na eventualidade de um processo bacteriano grave, como
o conhecimento de noções mínimas de clínica das doen-
as meningoencefalites purulentas, broncopneumonias (so-
ças infecciosas, bem como o conhecimento de vários pa-
bretudo da infância e da senescência), peritonites, sepses
râmetros ligados ao uso das drogas, tais como mecanismos
agudas e outros quadros infecciosos graves, que o médico
de ação, doses, para-efeitos e outros que veremos a seguir.
se vê obrigado ao uso de um antibiótico de modo empíri-
É o conhecimento desses itens que diferenciará o bom te-
co, antes mesmo de saber a etiologia ou a sensibilidade do
rapeuta e evitará os abusos e erros, por vezes funestos, do
germe. Também é essa a conduta quando, clinicando em
uso insensato dos antibióticos. Essas drogas devem ser en-
um local onde não existam as facilidades laboratoriais para
caradas pelo médico como a arma que ele tem para o com-
a identificação dos microrganismos, o médico se vê impos-
bate a um inimigo invasor; tal arma não pode ser usada
sibilitado de uma terapêutica com melhor orientação
indiscriminadamente, sem o conhecimento ou a pressupo-
etiológica. Nessas condições, o tratamento deverá ser
sição desse inimigo e sem o conhecimento do seu preciso
orientado pela etiologia mais provável da moléstia. Nos
tratamento e dos efeitos colaterais que possa provocar.
casos em que a etiologia não pode ser avaliada com segu-
rança é indicado o uso dos antibióticos de amplo espectro
ou de associações de antibióticos, no sentido de usar armas S ELEÇÃO DO A NTIMICROBIANO R ELACIONADA À
potentes contra um inimigo que é desconhecido. De qual- L OCALIZAÇÃO E À G RAVIDADE DO Q UADRO
quer modo, a terapêutica deve ser realizada de maneira I NFECCIOSO
criteriosa, utilizando-se os antimicrobianos mais indicados
para o caso, de acordo com a localização do processo in- A localização do quadro infeccioso orienta para os pro-
feccioso, evitando-se as drogas mais tóxicas e as associa- váveis agentes causadores do processo mórbido e, também,
ções inadequadas e com acompanhamento clínico rigoro- a escolha de drogas que atinjam concentração terapêutica
so, a fim de seguir a melhora ou a piora do paciente e local. A gravidade estabelece a urgência do tratamento e,
fazer os ajustes necessários. Na terapia antimicrobiana juntamente com a diminuição da imunidade do paciente,
empírica de um paciente com infecção adquirida em um a seleção de drogas bactericidas.
hospital é fundamental a informação sobre as bactérias O efeito terapêutico de um antimicrobiano está rela-
que ali predominam, a variação local da sensibilidade cionado com a concentração atingida pela droga no local
bacteriana e as drogas mais ativas. Nesse contexto, é neces- da infecção. É, portanto, necessário o emprego do antimi-
sário destacar a importância das Comissões de Controle de crobiano que tenha uma farmacocinética favorável, que

Capítulo 2 15
possibilita sua chegada em adequada concentração no lo- Nesse caso, a resolução do processo infeccioso fica na de-
cal onde está o agente infeccioso, e a utilização de dose pendência da resistência orgânica, representada pela fago-
correta da droga, para o alcance da concentração terapêu- citose e imunidade. Já no enfermo que apresenta suas de-
tica desejada no local. Esses dois parâmetros serão desen- fesas orgânicas deficientes, o antibiótico bacteriostático
volvidos nos itens sobre como empregar o antimicrobia- pode ser ineficiente para a cura do quadro infeccioso. Des-
no e o cálculo da dose. Para exemplificar a importância da sa maneira, o uso de antibióticos bactericidas é particular-
caracterização do local da infecção na escolha da droga, mente importante e necessário nos pacientes com defi-
recorde-se que na terapia de um paciente com meningite ciências em sua imunidade, incluindo os recém-nascidos,
causada pelo meningococo a eritromicina não é eficaz, o paciente idoso, a gestante, os grandes queimados, os pa-
porque não atinge concentração liquórica, ainda que o cientes com colagenoses e outras doenças que alteram a
meningococo seja sensível a essa droga in vitro. Por outro imunidade ou estão em uso de drogas imunossupressoras
lado, no tratamento de uma paciente com cistite não com- e os enfermos com doenças graves, sistêmicas, como as
plicada, é suficiente o emprego de um antimicrobiano que meningoencefalites, as sepses e as endocardites.
dê concentração elevada em via urinária baixa, como a
norfloxacina ou o ácido pipemídico, não sendo necessário
o uso de uma quinolona de ação sistêmica. COMO EMPREGAR O
Na localização da infecção, deve ainda ser considera- ANTIMICROBIANO?
da a presença de coleções purulentas, abscessos, corpos Para que os antimicrobianos exerçam sua ação é pre-
estranhos, fios de sutura, próteses, seqüestros ósseos, de- ciso que atinjam concentração ativa contra o microrganis-
pósitos de fibrina, tecido necrosado, que podem provocar mo no local onde está situado o agente infeccioso. Para que
menor concentração do antimicrobiano no local e tornar isso ocorra, devem ser empregados em dose adequada para
ineficaz o seu emprego. Nessas situações, torna-se necessá- a obtenção da concentração terapêutica e administrados por
rio assegurar perfeita circulação sangüínea no foco infec- uma via que permita sua absorção e difusão nos tecidos e
cioso, com retirada do corpo estranho, desbridamento ci- órgãos onde está localizada a infecção. Após sua distribui-
rúrgico do tecido desvitalizado e drenagem do pus coleta- ção, são eliminados, em forma ativa ou não e em tempo va-
do, permitindo, com isso, melhor ação do medicamento. riável com a droga, habitualmente alcançando concentrações
Já mencionamos que a maior gravidade da doença in- elevadas nas vias de eliminação. É necessário, portanto, o
fecciosa determina a presteza no estabelecimento da tera- conhecimento da farmacocinética dos antimicrobianos, isto
pia. Ademais, determina a preferência pelo emprego de um é, do modo de absorção, distribuição, metabolismo e elimi-
antimicrobiano bactericida. O efeito bactericida ou bacte- nação desses medicamentos, a fim de que se mantenham
riostático é a manifestação do mecanismo de ação do an- concentrações sangüíneas e tissulares ativas contra os mi-
timicrobiano e depende da concentração atingida pela dro- crorganismos causadores da infecção. Além disso, o conhe-
ga e da sensibilidade apresentada pela cepa do germe. cimento da farmacocinética da droga pode influenciar na
Como regra geral na terapêutica humana, são considera- dose a ser administrada, para evitar que ocorram concen-
dos bactericidas as penicilinas, cefalosporinas, carbape- trações tóxicas nos pacientes cuja via de metabolização
nemas, monobactâmicos, glicopeptídeos, polimixinas, e/ou eliminação da substância esteja lesada.
fosfomicina e aminoglicosídeos. A ciclosserina e a anfo-
tericina B, embora apresentem mecanismos de ação que, A DMINISTRAÇÃO DOS A NTIMICROBIANOS :
respectivamente, provocam efeito bactericida e fungicida, B IODISPONIBILIDADE
podem ter uma ação somente bacteriostática e fungistá-
tica, devido às baixas concentrações em que são utiliza- A administração dos antibióticos pode ser feita por via
das, por causa dos efeitos tóxicos obtidos com doses oral, intramuscular, intravenosa, retal, intrarraquiana, in-
maiores. Quanto à bacitracina, à tirotricina e à nistatina, traventricular, aerossol, intracavitária, em perfusão tissu-
também germicidas in vitro, não são utilizadas nas infec- lar e uso tópico. De todas essas vias, as mais utilizadas nas
ções sistêmicas, devido a sua toxicidade. infecções sistêmicas são as três primeiras.
As quinolonas também têm efeito bactericida, enquanto A quantidade do fármaco absorvida, sua velocidade de
as sulfonamidas são bacteriostáticas se usadas isoladamente. absorção e a quantidade de droga ativa presente no plas-
ma disponível para um efeito biológico constituem a de-
Os antibióticos considerados bacteriostáticos são tetra- nominada biodisponibilidade da droga. Embora a biodis-
ciclinas, cloranfenicol, tianfenicol, macrolídeos e lincosa- ponibilidade de uma substância possa ser estudada para
midas. As rifamicinas, embora tenham mecanismo primá- diferentes vias de administração, habitualmente é referida
rio de ação que provoca efeito bacteriostático, alcançam para os medicamentos administrados por via oral que têm
elevada concentração sérica e o seu efeito em geral é bac- um efeito sistêmico. A biodisponibilidade oral é uma ca-
tericida. Também o cloranfenicol exerce ação bactericida racterística dos diferentes fármacos, variando de acordo
contra meningococo, pneumococo e hemófilo, devido à com a composição química da substância. Assim, sabe-se
alta sensibilidade desses patógenos, e a clindamicina pode que os aminoglicosídeos têm mínima absorção por via
ser bactericida contra estafilococos de localização intrace- oral, sendo desprezível sua biodisponibilidade por essa via.
lular, considerando sua elevada concentração no interior A clindamicina é absorvida rápida e quase integralmente
de células. por via oral, apresentando a biodisponibilidade oral pró-
Num paciente imunocompetente, com infecção locali- xima de 100%. Ao contrário, a lincomicina é pouco absor-
zada, de gravidade menor, o antibiótico bacteriostático vida por via oral, tendo uma biodisponibilidade de somente
atua imobilizando o germe, não havendo sua destruição. 10% a 20% ao ser administrada em jejum.

16 Capítulo 2
O estudo da biodisponibilidade das drogas inclui, so- a circulação geral, distribuindo-se pelos tecidos orgânicos.
bretudo, a determinação da concentração sangüínea máxi- Alguns antimicrobianos, durante sua passagem pela muco-
ma, o tempo em que essa concentração é atingida e o tem- sa gastrointestinal, sofrem biotransformações que alteram
po em que a droga permanece na circulação ou nos tecidos. sua concentração como droga ativa na circulação sistêmi-
A biodisponibilidade de um medicamento pode sofrer a ca. Essas transformações se devem a enzimas microsso-
influência de diversos fatores, tais como a apresentação mais, como o citocromo P-450 presente nas células das vi-
farmacêutica (drágeas, comprimidos, cápsulas gelatinosas, losidades duodenais, ou a esteares presente na mucosa
suspensão etc.), apresentação química (sais e ésteres da digestiva. Devido a essa ação enzimática, antimicrobianos
substância básica), estado de repleção gástrica do pacien- administrados sob forma inativa (pró-drogas) são biotrans-
te (influência dos alimentos na absorção), idade do enfer- formados, liberando-se a forma ativa da droga. É o que
mo, estado gestacional e outros, que serão discutidos ao ocorre com a bacampicilina ou a pivampicilina, ésteres
longo deste livro. inativos da ampicilina, mais bem absorvidos que a subs-
tância original, uma vez que sofrem degradação pela ação
enzimática tissular, liberando a ampicilina ativa na corren-
Antimicrobianos por Via Oral te circulatória. Comparativamente, o nível de ampicilina
A via oral é a mais recomendada e preferida para a ad- circulante é maior com a administração oral da bacampi-
ministração dos antimicrobianos pela sua comodidade, cilina do que com a administração oral da própria ampici-
não necessidade de seringas e outros materiais para a ad- lina. O mesmo ocorre com os ésteres do cloranfenicol, da
ministração do medicamento, ausência de dor ou descon- cefuroxima, da cefpodoxima ou da eritromicina. Deve-se
forto observado com o uso parenteral, fácil administração mencionar, por fim, que as alterações tróficas da mucosa
pelo próprio paciente e ausência de complicações causa- intestinal afetam negativamente a absorção dos medica-
das com o uso de injeções (hepatite sérica, acidentes vas- mentos administrados por via oral, observando-se diminui-
culares, tétano). A via oral sofre limitações devidas à dro- ção na absorção e, conseqüentemente, menor concentra-
ga ou ao paciente. Assim, em pacientes graves, para os ção sangüínea das drogas em pacientes com espru tropical,
quais é necessário o alcance de rápidas concentrações san- desnutrição protéica e jejum prolongado. As doenças
güíneas, ou nos casos em que a situação do paciente impe- diarréicas ou o uso de laxativos também podem reduzir a
de o uso da via oral (vômitos, coma etc.), deve-se utilizar absorção, ao acelerarem o trânsito intestinal.
a via parenteral. Também nos pacientes com acloridria, a
absorção de alguns antibióticos sofre redução, como é o
Antimicrobianos por Via Parenteral
caso do itraconazol, do cetoconazol e das sulfonas. Quan-
to às limitações devidas à droga, vários antibióticos não são A via parenteral é recomendada para os antimicrobia-
absorvidos pela mucosa digestiva e outros são inativados nos que não são bem absorvidos por via oral e para a te-
pela ação dos sucos digestivos, não podendo ser utilizados rapia de infecções graves, nas quais há a necessidade de
por via oral para o tratamento de uma infecção sistêmica. rápidas e mantidas concentrações de droga, ou em trata-
Assim, a estreptomicina e outros aminoglicosídeos, poli- mentos prolongados com medicamentos não absorvíveis
mixinas, nistatina, anfotericina B, não são absorvidos pela por via oral. Deve-se enfatizar que a absorção dos antibió-
mucosa intestinal, sendo seu uso por via oral recomenda- ticos administrados por via oral pode sofrer variações de
do somente quando se deseja um efeito tópico na luz in- um indivíduo para outro, o que recomenda que nas infec-
testinal. Já com a penicilina G, o uso por via oral não en- ções graves a terapêutica inicial seja realizada por via pa-
contra aplicação devido à sua pequena absorção e renteral. No entanto, para as drogas que produzem níveis
inativação pelo suco gástrico e bactérias intestinais. séricos e tissulares praticamente iguais, seja por via pa-
Um outro aspecto de importância na utilização da via renteral ou oral, com o uso de doses similares, não há di-
oral está ligado à interferência na absorção da droga, cau- ferença na eficácia terapêutica com a administração da dro-
sada por alimentos ou outros medicamentos. É sabido, por ga por via oral, desde que o paciente esteja apto a absorver
exemplo, que o nível sérico das tetraciclinas, rifampicina, o medicamento. É essa propriedade que permite, em casos
ampicilina, oxacilina, azitromicina sofre redução quando indicados, rapidamente converter a terapia antiinfecciosa
os medicamentos são administrados junto aos alimentos; intravenosa para a oral, quando se usa drogas de elevada
as tetraciclinas sofrem, também, interferência na absorção absorção oral. A conversão da terapia antiinfecciosa é par-
quando dadas com cálcio ou magnésio, inclusive o leite. ticularmente possível com cloranfenicol, fluconazol, clin-
Também as quinolonas, a azitromicina e o cetoconazol damicina, metronidazol, doxiciclina, pefloxacino, levoflo-
têm sua absorção reduzida por via oral quando adminis- xacino, ofloxacino, sulfametoxazol + trimetoprima que
trados junto a antiácidos orais. Sendo assim, deve o médi- têm biodisponibilidade por via oral próxima de 100%. A
co ter o conhecimento da interferência dos alimentos na administração parenteral dos antimicrobianos se faz por
absorção da droga prescrita, recomendando, se for o caso, via intramuscular e intravenosa.
que o medicamento seja tomado fora das refeições (pelo A administração por via intramuscular é recomendada
menos uma hora antes ou duas horas depois). para antimicrobianos que não são absorvidos por via oral,
Os antimicrobianos administrados por via oral sofrem havendo várias drogas que são preferencialmente utiliza-
absorção em sua maior parte no intestino delgado, princi- das por essa via, como por exemplo a estreptomicina e de-
palmente no duodeno e jejuno, sendo pequena a absorção mais aminoglicosídeos, a teicoplanina e as polimixinas.
pelo estômago e pelo colo. A droga administrada, após atra- Para a penicilina G-benzatina e a penicilina G-procaína, a
vessar as membranas celulares do trato gastrointestinal, via intramuscular é a única via de administração. A via in-
chega ao fígado pelo sistema porta e, em seguida, alcança tramuscular sofre limitações devidas à necessidade de se-

Capítulo 2 17
ringas e de um técnico para a aplicação; às reações dolo- rar que esse efeito varia com a droga e o microrganismo e
rosas e ao desconforto provocado pela injeção; à absorção tem duração irregular. Assim, os aminoglicosídeos e as
muitas vezes irregular ou, mesmo, ausente em pacientes fluoroquinolonas exercem um efeito supressivo persistente
chocados. A injeção deve ser realizada com cuidados de do crescimento de bacilos Gram-negativos após a exposi-
técnica, a fim de não serem atingidos nervos e outras es- ção das bactérias às drogas. Ao contrário, os antibióticos
truturas nobres. É da máxima importância a verificação de betalactâmicos, com exceção das carbapenemas, não exer-
não ter sido atingido um vaso sangüíneo, pois a injeção de cem este efeito pós-antibiótico nos Gram-negativos. No en-
certos antibióticos no interior de vasos, especialmente a tanto, nos estafilococos, os betalactâmicos produzem o
penicilina G-benzatina e a penicilina-procaína, pode levar efeito pós-antibiótico, da mesma maneira que outros an-
a complicações graves, incluindo a gangrena. tibióticos. Do ponto de vista prático, o efeito pós-antibió-
A via intramuscular deve ser evitada em pacientes com tico pode influenciar favoravelmente o esquema de admi-
tendência a sangramento ou nos que estão recebendo an- nistração de doses dos aminoglicosídeos no tratamento de
ticoagulantes. Também não deve ser utilizada em pacien- infecções por bacilos Gram-negativos entéricos e dos ma-
tes em estado de choque, pois nessa contingência não ocor- crolídeos, especialmente azitromicina, contra estreptoco-
re a absorção das drogas injetadas no músculo devido à cos, estafilococos e hemófilos. O mesmo ocorre com a van-
intensa vasoconstrição periférica. Pacientes com diabetes comicina, que, por ter efeito pós-antibiótico prolongado,
também podem apresentar redução na absorção intramus- pode ter seu esquema de administração de dose fracionado
cular de antibióticos, devido a alterações vasculares. Por em tempo maior que o de sua meia-vida sérica.
fim, a via intramuscular pode ser difícil de ser utilizada em Em particular, a manutenção regular de concentrações
recém-nascidos ou em pacientes caquéticos, devido a pou- ativas no foco de infecção ou na corrente circulatória, aci-
ca massa muscular. ma da concentração inibitória mínima, é fundamental para
A via intravenosa é a única via de administração de que ocorra a atividade antimicrobiana in vivo dos antibió-
poucos antimicrobianos, destacando-se a anfotericina B, ticos betalactâmicos. Com o uso desses antibióticos, a du-
que não é absorvida por via oral nem intramuscular, ou a ração das concentrações ativas é mais importante do que
vancomicina, que é altamente dolorosa e pode causar le- concentrações elevadas para a efetivação da ação antimi-
são tissular local se injetada por via IM. Frente a certas si- crobiana. Portanto, a ação dos betalactâmicos é tempo-de-
tuações clínicas, o uso intravenoso contínuo do antibióti- pendente, e na sua utilização é essencial a administração
co é necessário, especialmente quando está indicado o regular das doses fracionadas durante o dia, de acordo com
emprego de penicilina G cristalina em altas doses. Para as a meia-vida da substância em uso, para que seja mantida
polimixinas não é a via recomendada, devido ao fato de a constante a concentração sérica e tissular acima da concen-
concentração não se manter em níveis terapêuticos por tração inibitória ativa contra o microrganismo. Ao contrá-
longo tempo, além do perigo de intoxicação aguda. As rio, os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas apresentam
polimixinas e os aminoglicosídeos são usualmente ad- atividade antimicrobiana na dependência da concentração
ministrados por via intramuscular. Entretanto, em certas da droga, sendo maior sua ação quando é rapidamente atin-
circunstâncias, como no paciente em choque ou com ma- gida a concentração elevada da substância. Especialmen-
nifestações hemorrágicas, ou nos tratamentos prolongados, te com os aminoglicosídeos, concentrações mais elevadas
os aminoglicosídeos podem ser administrados por via IV terão atividade antimicrobiana mais eficaz contra os baci-
diluídos em certa quantidade de solvente (50 a 100 ml em los Gram-negativos do que concentrações menores. Tendo
adultos) e aplicados em gotejamento lento por meia hora em vista que os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas
a uma hora, a cada dose. têm efeito pós-antibiótico prolongado contra bactérias
Gram-negativas, continuando sua ação antimicrobiana du-
D ISTRIBUIÇÃO DOS A NTIMICROBIANOS : E FEITO rante algum tempo, mesmo quando a concentração sérica
ou tissular da droga está abaixo da concentração inibitó-
P ÓS - ANTIBIÓTICO ria mínima, esses antibióticos podem beneficiar-se do uso
Para ser eficaz contra um microrganismo causador de de doses maiores, administradas em uma única tomada
um processo infeccioso, o antimicrobiano ativo deve al- durante o dia. A administração de aminoglicosídeos em
cançar, no foco de infecção, concentração suficiente para dose única diária pode, inclusive, diminuir a nefrotoxici-
matar ou inibir o agente patogênico. As drogas absorvidas dade desses fármacos. A suposição de que a dose mais ele-
distribuem-se pelos tecidos através da corrente circulató- vada pudesse causar toxicidade renal maior não ocorreu,
ria, verificando-se que, em geral, os antibióticos que alcan- visto que a velocidade de captação dos aminoglicosídeos
çam boa concentração no sangue atingem, também, con- pelas células da córtex renal é saturável e o acúmulo intra-
centrações eficazes no sistema linfático, pulmões, rins, celular dessas drogas é menor quando administradas em
fígado, sistema hematopoiético e as serosas. É necessário uma única e elevada dose. Ou seja, não há correlação en-
que o antimicrobiano se mantenha no foco infeccioso em tre a concentração sangüínea alta e a nefrotoxicidade. Ao
concentração acima da concentração inibitória mínima contrário, o emprego de doses menores, repetidas em in-
ativa contra o agente em causa, pois, caso contrário, pode tervalos mais curtos, provoca maior acúmulo dos amino-
ocorrer a multiplicação das bactérias sobreviventes, resul- glicosídeos nas células tubulares renais e, conseqüente-
tando em falha da terapêutica ou recorrência da infecção. mente, maior nefrotoxicidade.
Mesmo considerando que algumas substâncias mantêm No entanto, não há redução da ototoxicidade, sendo
sua atividade antimicrobiana por um período de tempo motivo de dúvida a potencialidade ototóxica de dose ele-
variável após a redução da concentração inibitória míni- vada dos aminoglicosídeos. Por outro lado, o estudo rea-
ma – o chamado efeito pós-antibiótico – deve-se conside- lizado por Fantin e Carbon na endocardite experimental

18 Capítulo 2
pelo Enterococcus faecalis revelou que a terapêutica com tuberculosas; a griseofulvina se combina com a queratina,
penicilina associada a aminoglicosídeo administrado em com isso sendo útil no tratamento das dermatofitoses; o
regime de múltiplas doses diárias foi mais eficaz do que ácido nalidíxico, o norfloxacino e a nitrofurantoína não
o regime de dose única diária, na redução das vegetações mantêm concentração sérica, porém alcançam elevada
bacterianas. concentração no sistema urinário. A azitromicina mantém
A manutenção de níveis elevados com ação bacterici- elevada concentração tissular por tempo mais prolongado
da é particularmente importante no paciente neutropênico, do que a concentração sangüínea.
bem como em pacientes idosos, recém-nascidos e nas in- Enquanto na maioria dos tecidos os antibióticos se di-
fecções sistêmicas graves, em que as defesas imunes es- fundem passivamente através dos capilares, em alguns lo-
tão comprometidas. O mesmo se aplica a infecções loca- cais a penetração dessas drogas não se faz de maneira ade-
lizadas em sítios nos quais os mecanismos normais de quada. Esses locais incluem o tecido cerebral, a próstata,
defesa celular e humoral são pouco ativos, como as estru- os humores vítreo e aquoso e o líquido cefalorraquidiano.
turas internas do olho, o líquido cefalorraquidiano e as Em relação ao pâncreas, diversos autores verificaram
válvulas cardíacas. que as fluoroquinolonas, os betalactâmicos, a clindamici-
Nem sempre a concentração sangüínea de um antimi- na, o metronidazol, a rifampicina e os glicopeptídeos al-
crobiano corresponde à sua concentração tissular, obser- cançam concentração efetiva contra microrganismos sen-
vando-se com muitas drogas que a concentração no exsu- síveis, o que não acontece com os aminoglicosídeos, as
dato inflamatório se mantém em níveis ativos por tempo tetraciclinas e a eritromicina.
mais prolongado que no sangue. Esse fato explica a ação Para ocorrer a rápida ação antimicrobiana e esteriliza-
terapêutica de antimicrobianos, mesmo quando ocorrem ção do líquido cefalorraquidiano nas meningites bacteria-
atrasos ou incorreções no fracionamento diário das doses nas, a concentração do antibiótico ou quimioterápico deve
a serem administradas. Para as drogas eliminadas por via ser superior a dez vezes a concentração inibitória ativa da
renal, a manutenção de níveis elevados e prolongados nas droga contra o microrganismo. A passagem de substâncias
vias urinárias justifica, também, que a freqüência diária de orgânicas do sangue para o liquor se faz através da barrei-
administração do fármaco possa ser mais espaçada que a ra hemoliquórica, constituída basicamente pelo epitélio do
recomendada para infecções em outra parte do organismo. plexo coróide, que é impermeável para a maioria dos an-
A penetração dos antimicrobianos no interior das cé- timicrobianos. Fazem exceção o cloranfenicol, o metroni-
lulas é um outro aspecto da farmacocinética de importân- dazol, as fluoroquinolonas, a sulfadiazina e a rifampicina.
cia no combate a microrganismos de localização intrace- Como, porém, nos processos inflamatórios das meninges
lular. Vale lembrar que os agentes infecciosos que se essa barreira fica alterada, antibióticos que normalmente
localizam no interior de células não sofrem a atividade an- não a ultrapassariam de modo satisfatório são agora capa-
timicrobiana de drogas que não penetram nas células tis- zes de se difundirem bem. É o que acontece com as peni-
sulares, ainda que in vitro sejam sensíveis a elas. É o clás- cilinas, grande parte das cefalosporinas de terceira geração,
sico exemplo da Legionella pneumophila, sensível em testes a fosfomicina, o imipenem e o aztreonam. A vancomicina
laboratoriais à gentamicina e às penicilinas e cefalospori- e a anfotericina B penetram em pequena quantidade atra-
nas, mas que não responde in vivo à terapêutica com esses vés da barreira hemoencefálica, podendo exercer ativida-
antibióticos devido à sua localização intracelular. No tra- de antimicrobiana sobre patógenos com alta sensibilidade
tamento da infecção por Legionella, as drogas de eleição são às drogas, como o estafilococo e o C. neoformans, respec-
macrolídeos, fluoroquinolonas e rifampicina, antimicro- tivamente. Já os aminoglicosídeos, as polimixinas, as lin-
bianos ativos contra essa bactéria e capazes de atingir ele- cosamidas, os macrolídeos, as tetraciclinas, com exceção
vada concentração no interior das células. As clamídias, da doxiciclina, não atravessam de maneira regular a bar-
brucelas e riquétsias são, igualmente, patógenos de locali- reira hemoliquórica, mesmo quando as meninges estão
zação intracelular que exigem para o seu tratamento o clo- inflamadas, sendo baixas e variáveis as concentrações
ranfenicol e as tetraciclinas, drogas ativas no interior das liquóricas com seu uso por via oral ou parenteral. Sendo
células. Os macrolídeos atuam também contra as clamí- assim, esses antimicrobianos não devem ser indicados para
dias, porém a eritromicina é inativa contra riquétsias. o tratamento das meningoencefalites purulentas.
Também nas infecções por estafilococos, salmonelas, mi- Nos pacientes com abscesso cerebral, penicilina G, clo-
coplasmas e hemófilos, microrganismos que, ao lado de ranfenicol, cefalotina, ciprofloxacino, ofloxacino, efloxa-
sua situação extracelular podem ter uma localização intra- cino, clindamicina, lincomicina, fucidina (ácido fusídico)
celular, sobretudo nas infecções crônicas ou recidivantes, e trimetoprima atingem concentração terapêutica. O me-
o uso de antimicrobianos que se concentram no interior de tronidazol, quimioterápico ativo contra o Bacteroides
células pode ser vantajoso comparativamente ao daqueles fragilis e outros anaeróbios, também atinge concentração
que não atingem concentração intracelular. terapêutica em abscessos cerebrais.
A difusão dos antibióticos pelos tecidos é variável com Poucos são os antimicrobianos capazes de atingir con-
a droga, com os órgãos e com alterações promovidas pelo centração no tecido prostático e que se mostram ativos
processo inflamatório. Existem alguns antibióticos que contra os microrganismos mais freqüentemente envolvidos
apresentam particular concentração em determinados te- na gênese das prostatites, isto é, os bacilos Gram-negativos
cidos. Assim, a clindamicina, o ciprofloxacino e a rifam- e as clamídias. Os antibióticos betalactâmicos, as tetraci-
picina apresentam elevada concentração óssea, fato apro- clinas, as sulfonamidas e os aminoglicosídeos habitual-
veitado no tratamento das osteomielites; a estreptomicina mente não atingem nível adequado no líquido prostático
se concentra por tempo prolongado nas lesões e cavernas normal. Entretanto, nas prostatites agudas, devido à inten-

Capítulo 2 19
sa reação inflamatória, vários antimicrobianos atingem E LIMINAÇÃO DOS A NTIMICROBIANOS
concentração no tecido prostático, entre os quais o cotri-
moxazol, o ácido pipemídico, as fluoroquinolonas, os Após sua absorção e difusão nos tecidos os antibióticos
aminoglicosídeos, o tianfenicol, as tetraciclinas e os ma- são eliminados do organismo, podendo ou não sofrer pro-
crolídeos. Na prática clínica, os três primeiros são usados cessos de metabolização. Alguns são eliminados quase to-
preferencialmente nas prostatites agudas. Problema maior talmente sob forma natural, ativa, não sofrendo alterações
é o das prostatites crônicas, considerando que a secreção metabólicas importantes. É o que ocorre com penicilinas,
prostática é dez vezes mais ácida que o plasma, o que pre- cefalosporinas, aminoglicosídeos, glicopeptídeos e polimi-
judica a difusão das drogas ativas pelo epitélio prostático. xinas. Outros, porém, sofrem metabolização nos tecidos,
Entre as drogas eficazes nas prostatites crônicas causadas sendo eliminados parcialmente sob forma natural, ativa, e,
por enterobactérias e estafilococos situa-se a associação do em parte, como metabólitos, os quais podem ou não exer-
sulfametoxazol com a trimetoprima (cotrimoxazol) e as cer atividade antimicrobiana. Assim, o cloranfenicol sofre
fluoroquinolonas. O tianfenicol é capaz de agir nas infecções metabolização no fígado, sendo eliminado pelo rim em
estafilocócicas e gonocócicas. Nas prostatites crônicas cau- 90% a 95% sob forma inativa, como um conjugado gli-
sadas por clamídias e micoplasmas, a eritromicina e outros curônico. A rifampicina é quase totalmente desacetilada
macrolídeos mostram-se ativos, considerando sua elevada no fígado, originando um metabólito que mantém integral-
concentração no tecido prostático. mente a atividade contra germes Gram-negativos e o bacilo
tuberculoso, porém é menos eficaz contra germes Gram-
Em relação à penetração intra-ocular dos antimicro- positivos que a rifampicina natural. As tetraciclinas, os
bianos, é também conhecido que poucas substâncias são macrolídeos, a lincomicina e a clindamicina sofrem dife-
capazes de atingir concentração terapêutica no interior do rentes processos de metabolização, responsáveis por sua
olho quando administradas por via sistêmica. Assim, as eliminação parcialmente sob forma inativa.
penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídeos têm pene-
tração insignificante para o humor vítreo, e, mesmo em A eliminação dos antimicrobianos se faz principalmen-
presença de inflamação, a concentração nesse local é infe- te por via renal e biliar. As penicilinas, cefalosporinas, car-
rior a 10% da existente no sangue. Já o cloranfenicol, a bapenemas, glicopeptídeos, aminoglicosídeos, polimixinas,
doxiciclina, a minociclina e a clindamicina são capazes de claritromicina, a maioria das quinolonas e, em parte, tetra-
atingir concentração intra-ocular correspondente a cerca ciclinas são eliminados por via renal. Entre os antimicro-
de 20% da sangüínea. Essa concentração pode ser insufi- bianos que têm boa eliminação biliar estão as rifamicinas,
ciente para agir contra os agentes patogênicos de endoftal- ampicilina, eritromicina, espiramicina, azitromicina, clin-
mites bacterianas, além de essas drogas serem bacteriostá- damicina e, em menor proporção, as tetraciclinas.
ticas. Por tal motivo, nos processos de endoftalmite A eliminação urinária dos antibióticos e quimioterápi-
bacteriana os antibióticos ativos devem ser injetados cos antiinfecciosos está prejudicada em pacientes com in-
intravítreo pelo especialista, juntamente com a terapêuti- suficiência renal, bem como nas crianças recém-nascidas,
ca sistêmica e tópica. Nas endoftalmites por fungos (sobre- devido à imaturidade renal, e nos idosos, pela deficiente
tudo por espécies de Candida), até recentemente a terapêu- circulação renal e pela redução na filtração glomerular e
tica repousava na administração sistêmica da anfotericina secreção tubular. Nos dois primeiros tipos de pacientes, a
B associada à injeção intravítreo desse antibiótico, pois sua utilização de antibióticos eliminados por via renal deve ser
passagem do sangue para o humor vítreo é mínima. Atual- seguida de cuidados, fazendo-se ajustes nas doses e seu fra-
mente, as infecções fúngicas intra-oculares são tratadas de cionamento de acordo com o grau da insuficiência renal
início com o fluconazol por via oral ou IV, pois esse azol ou a idade da criança; nos indivíduos idosos, deve-se evi-
antifúngico é capaz de atingir concentração no vítreo e na tar o emprego de doses elevadas desses antimicrobianos.
coróide aproximadamente igual a 50% da concentração Em qualquer circunstância, é necessário acompanhar a
sangüínea. Nos casos de coriorretinite por toxoplasma, a evolução do caso clínico para surpreender precocemente
administração por via oral da sulfadiazina associada com o aparecimento de efeitos colaterais resultantes da acumu-
a pirimetamina constitui a terapêutica de escolha. A clin- lação tóxica da droga.
damicina associada com a sulfadiazina ou a pirimetamina Nos pacientes com insuficiência renal, os antimicro-
pode também se mostrar eficaz. bianos eliminados por via renal devem ter suas doses di-
Uma palavra final a respeito da passagem de antibióti- minuídas ou espaçadas, a fim de se evitar o acúmulo de
cos pela placenta. Em princípio, devem ser evitados na concentrações tóxicas. O mesmo se aplica aos eliminados
gestante os que atravessam a barreira placentária e podem por via biliar, que podem sofrer acúmulo no organismo
causar algum problema tóxico ou má formação no feto. Dos nos processos obstrutivos de vias biliares. Sendo assim, é
antibióticos mais empregados na prática, penicilinas, cefa- possível a ocorrência de concentrações tóxicas, especial-
losporinas, tetraciclinas, cloranfenicol e aminoglicosídeos mente quando o funcionamento hepático encontra-se alte-
apresentam boa passagem pela placenta, atingindo concen- rado ou é deficiente, impedindo a metabolização normal
trações terapêuticas no feto e no líquido amniótico. Contu- das drogas.
do, tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos e quinolo-
nas podem causar efeitos tóxicos no feto, o que limita seu D OSE : C OMODIDADE P OSOLÓGICA
uso em gestantes. Os antimicrobianos que oferecem maior
segurança de uso na grávida são os betalactâmicos e os ma- O efeito terapêutico de um antimicrobiano está direta-
crolídeos, devendo-se notar, porém, que estes últimos não mente relacionado com a concentração atingida pela dro-
atravessam a barreira placentária em concentração adequa- ga no foco de infecção. Fundamentalmente, a concentração
da para garantir efeito terapêutico no feto. sangüínea e a tissular de um antimicrobiano estão relacio-

20 Capítulo 2
nadas com a dose administrada, sofrendo variações de da infecção, sua gravidade e o estado de competência imu-
acordo com a via de administração, localização do proces- nológica do paciente.
so infeccioso, apresentação química do medicamento, e Em relação ao hospedeiro, deve-se também levar em
com o indivíduo. consideração características especiais de sua biologia, tais
A dose terapêutica dos antimicrobianos é determinada como a função renal e hepática, a idade, a obesidade, o es-
visando às concentrações ativas contra o microrganismo, tado de gestação e aleitamento. O emprego de antimicro-
mas que não produzem intoxicação para o hospedeiro in- bianos nessas situações especiais já foi também desenvol-
fectado. Tais doses devem ser, preferivelmente, calculadas vido no item anterior. Recorde-se, aqui, que em pacientes
em função do peso do paciente, pois, dessa maneira, esta- com função renal deficiente ou em crianças no período
belece-se um padrão que permite medicar corretamente neonatal, a circulação dos antibióticos se faz por tempo
tanto crianças como adultos. As doses não são estabelecidas mais prolongado, o que impõe a redução das doses ou seu
de maneira fixa, sendo calculadas, na maioria dos antibió- fracionamento mais espaçado. Também em pacientes com
ticos, dentro de uma faixa que permite o ajuste necessário função hepática alterada deve-se tomar cuidado com o uso
à gravidade do caso. A dose diária deve ser regularmente de drogas que são metabolizadas no fígado ou que tenham
dividida nas 24 horas, de acordo com o tempo de circula- eliminação por via biliar.
ção e eliminação da droga. Ou seja, é necessário que a dro- Deve-se, portanto, refletir sobre o cuidado na seleção
ga permaneça circulando em concentração eficaz. de drogas nesses pacientes, evitando-se o uso dos antimi-
O tempo da circulação das substâncias antimicrobianas crobianos nefrotóxicos e hepatotóxicos, respectivamente,
varia em função da meia-vida do medicamento, da norma- nos doentes com insuficiência renal e hepática; ajustando
lidade de sua metabolização e via de eliminação, de carac- a dose ou o intervalo entre as doses em enfermos com al-
terísticas próprias do paciente e da apresentação química teração da função renal ou hepática; evitando o emprego
da droga. Obviamente, quanto maior a meia-vida do anti- de drogas na gestante e na nutriz que possam ser maléfi-
microbiano, menor é o fracionamento da dose diária, pos- cas para o feto ou o lactente, respectivamente; selecionan-
sibilitando melhor comodidade posológica. Alguns anti- do os antimicrobianos no paciente idoso, considerando
bióticos são eliminados em tempo muito curto, tornando os possíveis déficits orgânicos resultantes da senescência
necessária sua administração a cada quatro horas, tais e atentando para intercorrências medicamentosas possí-
como a penicilina G cristalina ou a oxacilina; outros de- veis em decorrência da multiplicidade de medicamentos
vem ter a dose diária fracionada em seis horas, como a que o paciente possa estar usando. No recém-nascido,
ampicilina, o cloranfenicol ou a eritromicina (podendo o tendo em vista a gravidade que assumem as infecções, ha-
estolato de eritromicina ser fracionado de 8/8 horas); ou- bitualmente empregam-se antimicrobianos bactericidas
tros em tempo mais prolongado de 8/8 ou 12/12 horas, por via intravenosa, sendo necessário ajustar a dose e seu
como a amoxicilina e a claritromicina e os aminoglicosí- intervalo de administração à maturidade das funções bi-
deos em sua administração clássica. Por fim, alguns anti- ológicas da criança. Igualmente, no enfermo em estado
microbianos são administrados em dose única diária, con- de choque, a medicação necessariamente tem que ser ad-
siderando a manutenção de níveis circulantes prolongados, ministrada por via intravenosa, selecionando-se drogas
tais como a azitromicina, o levofloxacino, o gatifloxacino bactericidas.
e o moxifloxacino.
Em resumo, o médico deve adaptar a terapêutica
Como já mencionado, no caso dos aminoglicosídeos antiinfecciosa às características fisiológicas e patológicas
ultimamente vem sendo dada preferência à administração do hospedeiro, individualizando a terapêutica às condi-
de dose única diária, visando ser atingida rápida e eleva- ções biológicas de seu paciente, de maneira a obter a má-
da concentração, mais ativa contra os bacilos Gram-nega- xima eficácia com o mínimo de efeitos indesejáveis.
tivos, sendo verificado que esse esquema de administra-
ção pode, inclusive, diminuir a toxicidade renal desses
fármacos. A suposição de que a dose mais elevada pudes- POR QUANTO TEMPO USAR O
se causar toxicidade renal maior não é verdadeira, visto ANTIMICROBIANO?
que a velocidade de captação dos aminoglicosídeos, pe-
las células do córtex renal é saturável e o acúmulo intra- O tempo de uso de um antibiótico é extremamente va-
celular dessas drogas é menor quando administradas em riável em função do quadro clínico e da resposta terapêu-
uma única e elevada dose. Ou seja, não há correlação en- tica. Para algumas infecções pode-se estabelecer um tem-
tre a concentração sangüínea alta e a nefrotoxicidade. Ao po mínimo de tratamento; para outras, porém, a duração
contrário, o emprego de doses menores, repetidas em in- é absolutamente imprevisível. Assim, nas infecções
tervalos mais curtos, provoca maior acúmulo dos amino- faringoamigdalianas devidas ao Streptococcus do grupo A é
glicosídeos nas células tubulares renais e, conseqüente- recomendado o uso da penicilina V por um tempo de dez
mente, maior nefrotoxicidade. dias, mesmo que já tenha ocorrido remissão dos sintomas.
Também na erisipela e no impetigo estreptocócico, é reco-
mendado o uso de uma penicilina ou droga alternativa por,
É NECESSÁRIO ALGUM CUIDADO pelo menos, dez dias. Ressalte-se que recentes trabalhos de-
ESPECIAL NA SELEÇÃO E USO DO monstram que nas infecções estreptocócicas da faringe e
ANTIMICROBIANO EM MEU PACIENTE? amígdalas esse prazo pode ser reduzido para cinco dias ao
se utilizar cefalosporinas orais de segunda e terceira gera-
Já discutimos que os primeiros elementos a serem con- ções, ou a azitromicina ou, mesmo, o estolato de eritromi-
siderados na escolha do antimicrobiano são a localização cina. Também a amoxicilina utilizada durante seis dias

Capítulo 2 21
provoca resultados terapêuticos similares à penicilina V as espécies de microrganismos presentes em um determi-
por dez dias. Nas infecções urinárias (sobretudo as recor- nado local geográfico ou provocando a seleção de micror-
rentes, as crônicas, as que ocorrem em homens e as com- ganismos resistentes em um local, região ou país. Quanto
plicadas), é estabelecido um prazo mínimo de uma a duas mais generalizado e indiscriminado for o uso dos antibió-
semanas; nas infecções estafilocócicas do pulmão e sistê- ticos e quimioterápicos antiinfecciosos, maior será a pos-
micas deve-se utilizar a terapêutica por quatro a seis sema- sibilidade da emergência e instalação de estirpes microbia-
nas. Já em um paciente com meningoencefalite purulenta, nas no local ou região. Foi, e continua sendo, o observado
a duração da terapêutica estará condicionada à melhora nos ambientes hospitalares, onde, no correr dos anos, mo-
clínica e liquórica. Da mesma maneira, em vários outros dificam-se as espécies bacterianas causadoras de infecção,
processos infecciosos (sepses, infecções intestinais, bem como sua sensibilidade às drogas antimicrobianas.
osteomielites, piodermites, abscessos etc.) a suspensão do Foi, e é, o observado no meio extra-hospitalar, onde pa-
antibiótico está condicionada à cura clínica e normaliza- drões de sensibilidade às drogas vêm se modificando em
ção dos exames laboratoriais. vários microrganismos, como os estafilococos, as shigelas
Por outro lado, existem quadros infecciosos que po- e salmonelas, o pneumococo e o gonococo.
dem ser tratados com dose única de determinados antimi- Recordando palavras de Long et al., em 1949, “com
crobianos, tais como a uretrite gonocócica, tratada com múltiplos antibióticos à sua disposição, o médico deve es-
dose única de amoxicilina ou de norfloxacino; a angina colher cuidadosamente e sabiamente entre eles, para que
estreptocócica, tratada com dose única de penicilina- seu paciente possa receber a mais efetiva e econômica an-
benzatina; a uretrite por clamídia e o cancro mole, trata- tibioticoterapia”. E, poderíamos acrescentar, a que provo-
dos com dose única de azitromicina. que menos malefício para o enfermo e para o meio am-
biente.
QUE CONSEQÜÊNCIAS ADVERSAS
PODERÃO RESULTAR DA QUAL O CUSTO PARA O PACIENTE?
TERAPÊUTICA? A última preocupação do médico ao selecionar uma
Os antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos são droga antimicrobiana para a terapia de um processo infec-
substâncias estranhas ao organismo humano e, como tais, cioso diz respeito ao custo do medicamento. É a última,
podem causar efeitos adversos quando de sua utilização. porém não menos importante, considerando que grande
Tais efeitos podem resultar da reação química no local de parte dos antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos é
sua administração, ou de fenômenos de hipersensibilida- constituída por medicamentos dispendiosos. É a última,
de do hospedeiro à droga ou de ação tóxica do antimicro- porque, na seleção de uma droga terapêutica, o médico
biano ou de modificações na microbiota endógena e outras deve privilegiar a gravidade do caso, a atividade antimicro-
alterações biológicas causadas pelo medicamento. Os efei- biana do fármaco e a comodidade posológica (facilidade
de uso pelo paciente, considerando nesse item o uso por
tos colaterais dos antimicrobianos dependem da droga, do
via oral e em menor número de tomadas diárias). Contu-
sal em que é formulada, da apresentação farmacêutica, da
do, o custo deve ser valorizado na prescrição de medica-
dose, da duração do tratamento, da via de administração mentos, considerando que muitos fármacos estão atual-
e do indivíduo, incluindo sua idade, peso, doenças conco- mente disponíveis na rede pública de atenção à saúde,
mitantes e hipersensibilidade ou idiossincrasia ao medica- possibilitando ao enfermo conseguir a medicação gratui-
mento. Entretanto, a potencialidade iatrogênica dos anti- tamente; considerando que, na atualidade, no Brasil, vári-
microbianos pode, muitas vezes, ser prevista, permitindo os antimicrobianos são disponíveis sob a forma genérica,
que os efeitos adversos sejam evitados, minimizados ou diminuindo o custo do fármaco; considerando que, não
neutralizados em sua evolução. Sobretudo, o médico deve raro, existem alternativas terapêuticas que podem ser mais
saber que essas substâncias, extraordinárias no combate às acessíveis ao bolso do enfermo.
infecções, podem ser também lesivas ao organismo huma- É certo que o dispêndio na aquisição de uma substân-
no, o que é um dos principais elementos contrários ao seu cia antimicrobiana não deve influenciar na qualidade da
uso indiscriminado. Sendo assim, é dever do médico estar terapia. Porém, em situações em que existam alternativas
ciente da possibilidade de sua ocorrência e, ao selecionar igualmente válidas para o tratamento, o custo da medica-
o antimicrobiano para a terapêutica, considerar: ção deve ser levado em consideração, tanto para a terapia
• Utilizar, quando possível, drogas menos tóxicas e irri- individual, em consultório, como para a terapia em órgãos
tantes; de atendimento à saúde publica.
• Evitar o emprego de uma substância à qual o paciente
tenha hipersensibilidade; CONSIDERAÇÕES FINAIS
• Acompanhar a evolução da terapêutica para surpreen-
der precocemente o efeito indesejável; O uso clínico dos antimicrobianos exige um conheci-
mento mínimo da patologia infecciosa e da terapia antimi-
• Tomar medidas necessárias, caso ocorram os efeitos crobiana. Essas drogas não podem ser utilizadas indiscrimi-
colaterais. nadamente sem que o médico tenha exata noção do que está
Além dos efeitos adversos individuais a quem utiliza os receitando, incluindo os efeitos adversos que poderão advir
antimicrobianos, essas drogas podem causar efeitos inde- com essa terapêutica, e por que está receitando. Se possível,
sejáveis que interessam à coletividade. Tal ocorre ao pro- o médico deve considerar os custos da aquisição e adminis-
vocarem modificações na ecologia microbiana, alterando tração do medicamento, utilizando alternativas menos

22 Capítulo 2
dispendiosas, garantida a qualidade da terapêutica. Cuida- 14. D’Apice M. Antibióticos em medicina veterinária. In: Lacaz CS.
do especial deve ser reservado à continuidade do tratamen- Antibióticos. São Paulo, Fundo Edit. Procienx, 1965. p.400.
to, evitando-se as intermitências observadas em hospitais, 15. Davey P. Tissue penetration. Practitioner 1990; 234: 1067-69.
onde o paciente recebe a cada dia o medicamento disponí- 16. DeLucia R & Sertié JAA. Absorção, biodisponibilidade e
vel no dia ou a medicação é modificada de acordo com a bioequivalência de fármacos. In: Valle LBS et al. Farmacolo-
preferência do médico plantonista. É preciso, por fim, que gia Integrada. Vol. I. Princípios Básicos. Rio de Janeiro:
o médico tenha serenidade para aguardar o resultado do es- Atheneu, 1988. p. 61.
quema terapêutico prescrito, evitando-se as suspensões ou 17. Domingue GJ & Hellstrom WJG. Prostatitis. Clin Microbiol
mudanças precipitadas antes de transcorrido um prazo mí- Rev 1998; 11: 604-13.
nimo de espera para que as drogas prescritas possam agir. 18. Dubos R et al. The effect of antibacterial drugs on the weight
of mice. J Exper Med 1963; 117: 245-57.
Vale recordar que, já em 1945, por ocasião do lançamen- 19. DuPont HL & Steele JH. Use of antimicrobial agents in ani-
to da penicilina G para uso público, Falk e também Long et mal feeds: implications for human health. Rev Infect Dis
al. e Goodman manifestavam sua preocupação sobre o uso 1987; 9: 447-60.
indiscriminado desse antibiótico. Esses autores chamaram 20. Eben-Moussi E & Van Den Driessche J. Pharmacocinétique
a atenção para o fato de a penicilina não ser útil em várias des antibiotiques dans l ‘organisme humain. Anesth Analg
infecções, para a possibilidade de seu uso mascarar os sin- Rean 1971; 28: 671-87.
tomas de infecções específicas, para os riscos do emprego 21. Ebert SC & Craig WA. Pharmacodynamic properties of anti-
de doses inadequadas, para os efeitos adversos resultantes de biotics: application to drug monitoring and dosage regimen
seu uso, para o desenvolvimento de cepas resistentes à dro- design. Infect Control Hosp Epidemiol 1990; 11: 319-26.
ga e destacaram que “o perigo maior do uso indiscriminado 22. Eliopoulos GM & Moellering Jr. RC. Princípios da antibioti-
da penicilina é o desenvolvimento de uma falsa segurança”. coterapia. Clin Med Amer Norte janeiro 1982, p. 3-17.
As preocupações desses autores, manifestadas nos pri- 23. Falk LA. Will Penicillin be used indiscriminately? JAMA 1945;
mórdios da antibioticoterapia, permanecem mais do que 127: 670.
nunca válidas nos tempos modernos, quando a multiplici- 24. Fantin B & Carbon C. Importance of the aminoglycoside
dade de antimicrobianos existentes exige do médico, indi- dosing regimen in the penicillin-netilmicin combination for
vidualmente, um adequado conhecimento e um alto senso treatment of Enterococcus faecalis – induced experimental
crítico sobre o uso destes medicamentos. endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 2387-91.
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Capítulo 2 23
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24 Capítulo 2
Conceitos Básicos no Controle
de Infecção Hospitalar
Antonio Alci Barone
Anna Sara Shaferman Levin
3
DEFINIÇÃO Acredita-se que correspondem a menos de 30% das IH. Por
outro lado, as infecções endógenas são causadas por mi-
Define-se Infecção Hospitalar (IH) como aquela adqui- crorganismos que já colonizam previamente o paciente,
rida dentro do ambiente do hospital. Na prática, assume isto é, a partir da sua própria flora. Essas IH estão associa-
como tal as infecções que se manifestam 48 horas após a das à própria condição básica do paciente; geralmente são
admissão do paciente no hospital. mais graves e de controle e prevenção muito difíceis. Es-
É importante observar que essas infecções podem ocor- tão relacionadas a própria evolução dos procedimentos
rer não somente em pacientes mas também em funcioná- diagnósticos e terapêuticos e têm como principais fatores
rios, isto é, os trabalhadores da área da saúde, e mesmo em de risco a idade avançada, o tempo de internação prolon-
visitantes. Por outro lado, infecções adquiridas na comu- gado, as doenças de base como diabetes e obesidade, os
nidade podem manifestar-se após a internação no hospital; procedimentos invasivos, cateteres, ventilação mecânica,
por exemplo, uma criança em período de incubação de cirurgias, fatores imunossupressores como quimioterapia,
varicela pode manifestar a doença até três semanas após a transplante de órgãos ou tecidos, uso de antimicrobianos
internação, sem que esta seja uma IH. Por outro lado, um entre outros. Estima-se que representem 70% das IH.
paciente que recebe transfusão de sangue ou derivados
dentro do hospital e, seis meses após, apresenta uma hepa-
tite por vírus B, está apresentando uma IH. Outro exemplo MODOS DE TRANSMISSÃO
importante é o da infecção no sítio cirúrgico, que pode Consideram-se seis formas de transmissão de micror-
acontecer até 30 dias depois do ato cirúrgico, ou até um ganismos para pacientes durante a assistência à sua saúde:
ano após a colocação de uma prótese, e que será detecta-
• Por contato direto: ocorre pelo contato direto entre pes-
da após a alta hospitalar, geralmente no retorno ambula-
soas. Um exemplo seria a transmissão direta de escabiose
torial do paciente.
de um paciente para outro durante a internação.
Como hoje existe uma tendência ao tratamento de pa-
cientes fora do ambiente hospitalar, em hospitais dia e • Por contato indireto: ocorre através de objetos ou pelas
mesmo na residência do enfermo (home care, assistência mãos de profissionais de saúde, que portam microrga-
domiciliar), as infecções classicamente consideradas hos- nismos adquiridos de um paciente para outro. É pro-
pitalares estão ocorrendo nesses ambientes; surge a deno- vavelmente a forma mais freqüente de transmissão de
minação infecção associada à assistência à saúde. microrganismos no ambiente hospitalar, e a medida
mais importante para o seu controle é a lavagem ou
Podemos classificar as IH em exógenas e endógenas, higienização adequada das mãos.
com base no modo de aquisição das mesmas. As infecções
exógenas são adquiridas a partir de microrganismos exter- • Por fonte comum: ocorre quando há um objeto, produ-
nos ao paciente. É o caso das infecções por instrumentos to ou medicamento contaminado que é utilizado por
contaminados, inoculadas através de cateteres pelas mãos um ou mais pacientes. É relativamente rara, mas é res-
dos trabalhadores da saúde, lotes de medicamentos ou so- ponsável por surtos de infecção hospitalar.
ros contaminados, etc. Geralmente ocorrem como respon- • Por gotículas: ocorre através da produção de gotículas
sáveis por surtos e são de controle e prevenção mais fáceis. por um paciente, que atingem outro paciente. As gotí-

Capítulo 3 25
culas têm alcance de apenas 1 metro. Assim, deve ha- e os cuidados com a ferida operatória nas 24 horas após o
ver pequenas distâncias entre pacientes para que ocor- procedimento.
ra esse tipo de transmissão. Como exemplo, pode-se ci-
tar a transmissão de infecções respiratórias altas virais.
COMISSÕES DE CONTROLE DE
• Por aerossóis: ocorre em três doenças conhecidas – tu-
berculose, sarampo e varicela. O paciente infectado INFECÇÃO HOSPITALAR: JUSTIFICATIVA,
expele gotículas que, após ressecamento, se transfor- FUNÇÕES E LEGISLAÇÃO.
mam em núcleos de gotículas com dimensão menor Há uma legislação completa sobre a implantação e fun-
que 5 µm. Esses núcleos podem percorrer longas dis- cionamento da Comissão, Serviço e Programa de Contro-
tâncias e permanecer em suspensão no ar por longos le de Infecção Hospitalar (CIH).
períodos, até serem inalados por outras pessoas.
Está contida em uma lei e uma portaria que estão apre-
• Por vetores: ocorre raramente. Como exemplo pode-se sentadas na íntegra ao final deste capítulo.
citar a aquisição hospitalar de dengue.
São:
• Lei no. 9431 (06/01/1997)
SÍNDROMES MAIS IMPORTANTES E • Portaria 2616 (12/05/1998)
SUA PREVENÇÃO Além destas, há um roteiro de inspeção para esse as-
As síndromes mais importantes envolvendo infecções sunto, que é um instrumento de auditoria interna e exter-
de origem hospitalar, não só pela sua freqüência como na dos hospitais nessa área.
também pela gravidade que envolvem, do ponto de vista de
sua morbi-mortalidade, são as seguintes:
L EI N O. 9431:
• Infecções do trato urinário;
• Infecções das vias respiratórias; Em resumo essa lei determina que:
• Infecções da corrente sangüínea; • Todos os hospitais do País são obrigados a manter um
Programa de CIH (PCIH);
• Infecções do sítio cirúrgico;
• PCIH é o conjunto de ações desenvolvidas deliberada
• Outras localizações de infecções hospitalares. e sistematicamente para redução máxima da incidên-
Grande parte dessas infecções é decorrente de procedi- cia e gravidade das IH;
mentos invasivos e está relacionada com a colocação de • Para isso, devem constituir uma Comissão de Contro-
dispositivos que põem o meio interno dos pacientes em le de Infecção Hospitalar.
contato direto com o meio ambiente e que impedem o fun-
cionamento eficiente dos mecanismos de defesa do hospe-
deiro contra as agressões representadas pela sua flora en- P ORTARIA 2616:
dógena ou pela flora ambiental. Em resumo essa portaria determina que:
Assim, para a prevenção das infecções do trato uriná- • Deve ser constituída uma equipe que se divide em duas
rio, deve-se enfatizar os cuidados na instalação e na manu- partes:
tenção de cateteres uretro-vesicais, assim como levar em
consideração as indicações de troca do sistema fechado,
composto de cateter-tubo e saco coletor. A. Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH)
A prevenção das infecções respiratórias depende de Trata-se do poder “Legislativo”;
medidas gerais, como lavar as mãos, não usar de antibió- Faz reuniões periódicas;
ticos profiláticos, evitar o refluxo e aspiração de conteú-
Define os rumos; portanto deve elaborar um Programa
do gástrico e aspirar as secreções acima da região glótica
de Controle de Infecção Hospitalar para a instituição,
antes de manipulação do cuff da cânula endotraqueal. Da
baseado nas suas características, necessidades e priori-
mesma sorte, deve-se manter os cuidados padronizados
dades;
para intubação, realização de traqueostomia, uso de respi-
radores, assim como os cuidados com os equipamentos de • Tem como membros, no mínimo:
terapia respiratória e com a aspiração orotraqueal. – Presidente
Os cuidados para a prevenção da infecção da corrente – Representante do Serviço Médico
sangüínea estão relacionados com a passagem dos catete- – Representante do Serviço de Enfermagem
res, a manutenção e as indicações de troca desses disposi-
– Representante do Serviço de Farmácia
tivos intravasculares.
– Representante do Laboratório de Microbiologia
Já no que diz respeito às infecções do sítio cirúrgico, os
cuidados se iniciam com a preparação pré-operatória do – Representante da Administração
paciente, que deve ser internado o mais próximo possível Todo hospital deve ter uma CCIH própria
do momento da cirurgia. A preparação do paciente envol-
ve a remoção de pêlos, a desgermação e a anti-sepsia da
B. Serviço (SCIH)
pele dos pacientes. Levar em consideração a preparação
da equipe cirúrgica, o preparo e a manutenção da sala de ci- • Trata-se do poder “Executivo”;
rurgia, os princípios básicos da profilaxia antimicrobiana • É formado por uma equipe composta da seguinte forma:

26 Capítulo 3
– Dois profissionais (nível superior) para cada 200 Estima-se que o risco de adquirir uma infecção após
leitos ou fração. um acidente percutâneo com sangue contaminado seja de:
– Um desses profissionais deve ser, de preferência, 0,3% para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); 3 a
uma enfermeira. 10% para o vírus da hepatite C; e 30% ou mais para o ví-
rus da hepatitie B.
– Enfermeiras devem cumprir seis horas diárias.
Acidentes perfurocortantes com material biológico en-
– Outros profissionais devem cumprir quatro horas
tre profissionais de saúde não são raros. Uma tese defen-
diárias.
dida por Mariusa Basso em 1999 relatou os resultados de
• A cada dez leitos críticos devem ser acrescidas dez horas uma avaliação por questionário a 1096 profissionais no
semanais de trabalho (é considerado um leito crítico aque- Complexo Hospital das Clínicas de São Paulo: 21,5% re-
le em unidade de terapia intensiva, berçário de alto risco, lataram acidente no último ano e 4,9% no último mês.
unidade de queimados, de transplantes, de oncologia, ou
As categorias profissionais e a proporção de aciden-
leitos de síndrome de imunodeficiência do adulto);
tes que relataram no último mês e ano podem ser vistas
• Em hospitais com menos de 50 leitos, podem ser fei- na Tabela 3.1:
tos consórcios, com uma equipe prestando serviços
Os tipos de acidentes relatados foram:
para mais de um hospital;
• Funções: • 80,5% pérfuro-cortantes;
– Elaborar junto com a CCIH um Programa de CIH • 79,7% por sangue;
– Implantar o Programa de CIH • 83,1% nas mãos;
– Fazer vigilância das IH • 74,1% por agulha;
– Estabelecer e implantar normas e rotinas referentes • Mais comuns: cirurgia, punção de veia.
aos procedimentos e atos relevantes para o contro- Como base a prevenção de acidentes com material bio-
le e prevenção das IH lógico foram elaboradas as Precauções-padrão ou Básicas.
– Realizar a capacitação dos profissionais da institui- Considera-se que todos os pacientes são potenciais porta-
ção, nas áreas relevantes para o controle e preven- dores de infecções transmitidas pelo sangue e outros flui-
ção das IH dos corporais. Assim, deve-se sempre utilizar luvas em si-
– Estabelecer um programa racional de uso de anti- tuações e exposição a esses fluidos. As luvas não devem ser
microbianos, germicidas e materiais relevantes estéreis e devem ser descartadas após cada uso. Em situa-
para o controle e prevenção das IH ções de risco para respingos, utiliza-se avental, também
não estéril, e máscara e óculos de proteção, se houver ris-
– Avaliar dados da vigilância e propor medidas de
co de exposição de olhos e mucosas. Outras medidas im-
controle
portantes são:
– Investigar e controlar surtos
• Não reencapar agulhas após o seu uso, pois essa é uma
– Elaborar relatórios e fazer a divulgação das informa- situação de grande risco de acidentes.
ções relevantes para o controle e prevenção de IH,
para o corpo clínico, de enfermagem e diretoria • Descartar agulhas e outros materiais pérfuro-cortan-
tes em recipiente adequado, de paredes rígidas e im-
– Cooperar com órgão gestor do SUS permeável.
– Notificar doenças de notificação compulsória. • Não desconectar agulhas das seringas. Deve-se des-
cartá-las acopladas no recipiente apropriado.
SAÚDE OCUPACIONAL • Não dobrar agulhas.
Um dos problemas importantes no controle das infec- Ë fundamental também haver vacinação universal con-
ções hospitalares se refere à aquisição de infecções pelos tra a hepatite B para todos os profissionais da saúde.
profissionais da saúde. As duas principais vias são por Além disso, é necessário haver um programa para aten-
meio de exposição a sangue e a outros fluidos corporais e dimento pós-exposição a sangue e outros fluidos corporais,
de aerossóis, como no caso da tuberculose. uma vez que há medidas eficazes para diminuir a trans-

Tabela 3.1
Porcentagem de Acidentes Perfurocortantes na Diversas Categorias Profissionais

Categoria Profissional Acidente no Último Mês Acidente no Último Ano

Estudantes de medicina 9,9% 55,4%


Médicos residentes 12,3% 44,5%
Médicos assistentes 7,1% 24%
Auxilares/técnicos de enfermagem 2,7% 14,7%
Pessoal de limpeza 2,5% 11,3%
Técnicos de laboratório 2,6% 10,5%
Enfermeiros 1,6% 10,2%
Atendentes de enfermagem 0,7% 3,6%

Capítulo 3 27
missão pós-exposição de hepatite B (através de imunobio- A falha de um põe em risco o trabalho de todos.
lógicos) e HIV (através do uso de drogas anti-retrovirais), Há portanto dois desafios: o de levar a informação a
se o atendimento for precoce. quem de fato lida diretamente com os pacientes, através
Outra doença de importante transmissão hospitalar é de cursos, seminários e treinamentos; e transformar a
a tuberculose. Considera-se que as formas contagiosas são a informação adquirida pelos profissionais atuantes em
pulmonar e a laríngea. atitudes.
A transmissão ocorre através da inalação de aerossóis Atualmente discutem-se formas de avaliar o comporta-
que são produtos do dessecamento de gotículas expelidas mento e a criação de indicadores de comportamento em
pelos pacientes. Essas partículas, menores de 5 µm, ficam IH, embora esse assunto não seja ainda bem estudado e não
em suspensão no ar por longos períodos de tempo e po- haja até o momento uma série bem estabelecida de indi-
dem se disseminar por grandes distâncias, não ficando res- cadores de comportamento. Sugere-se que apresentem as
tritas apenas ao ambiente próximo ao paciente. seguintes características:
Como proteção contra a disseminação da tuberculose • Simplicidade;
no hospital, as seguintes medidas são importantes:
• Factibilidade;
• Diagnóstico precoce de casos suspeitos: considere a
possibilidade de tuberculose em todo e qualquer pa- • Comparabilidade.
ciente que apresentar tosse por três semanas ou mais. Os seus objetivos são:
Para todos esses pacientes deve ser solicitada a pesquisa • Avaliar os problemas pontuais;
direta de micobactérias no escarro. Assim, será possí- • Avaliar o efeito de intervenções.
vel a identificação e tratamento precoce dos pacientes,
que é a medida considerada mais importante no con- Como exemplo apresentamos um avaliação realizada
trole da disseminação da tubrculose. em 2001 numa Unidade de Terapia Intensiva, no Hospital
das Clínicas de São Paulo.
• Utilização de isolamento em quarto privativo de pa-
cientes com tuberculose enquanto esses forem bacilí- Foi aplicado um questionários para 53 profissionais de
feros. Esses quartos devem ter pressão negativa em re- diferentes categorias:
lação às outras áreas do hospital e ter 12 trocas de ar • Auxiliar de enfermagem: 23 (43%);
por hora. Além disso, o ar expelido desses quartos não • Enfermeira: 11 (21%);
deve ser recirculado, e, se o for, deverá sofrer filtragem
de alta eficiência (através de filtro HEPA). • Fisioterapeuta: 9 (17%);
• Médico: 8 (15%);
M ÁSCARA N95 PARA A E QUIPE • Outros: 2.
Esse questionário avaliou os seguintes pontos:
Os profisionais e visitantes aos pacientes bacilíferos de-
verão utilizar uma máscara especial denominada N95, que • A lavagem das mãos deve ser feita antes e depois do
filtra 95% das partículas com 0,3 µm ou mais. contato com o paciente (51 de 53 respostas foram cor-
retas, sendo 100% médicos, enfermeiros e fisioterapeu-
tas e 95% dos auxiliares de enfermagem).
M ÁSCARA C OMUM PARA O P ACIENTE • Não vou transmitir germes multi-resistentes se, antes e
O paciente, quando fora do seu quarto, como por depois do contato com o paciente, eu lavar as mãos
exemplo para realizar exames, deverá utilizar uma másca- (63% foram respostas corretas, sendo 72% entre os en-
ra cirúrgica comum. fermeiros, 60% entre auxiliares, 75% entre médicos e
O paciente deverá ser retirado do isolamento descrito 44% entre fisioterapeutas).
antes quando apresentar três pesquisas seguidas de escar- • Sei que posso transmitir bactérias multi-resistentes se
ro negativas, colhidas em dias diferentes. não lavar as mãos (88% foram respostas corretas, sen-
do 100% entre os enfermeiros, médicos e fisioterapeu-
tas e 83% entre auxiliares).
CONHECIMENTO E PRÁTICA
• Mesmo se eu usar luvas, preciso lavar as mãos (94% fo-
A implantação do Programa de Controle de Infecção ram respostas corretas, sendo 100% entre os enfermei-
Hospitalar apresenta um problema que merece atenção. ros, médicos e fisioterapeutas e 91% entre auxiliares).
Enquanto a Comissão e o Serviço elaboram o programa e • Os profissionais de saúde podem portar germes multi-
detêm o conhecimento sobre prevenção, quem lida com o resistentes nas mãos (86% foram respostas corretas,
paciente é o profissional à beira do leito, que nem sempre sendo 100% entre os enfermeiros, médicos e fisiotera-
tem o conhecimento das práticas pra a prevenção ou acre- peutas e 78% entre auxiliares).
dita na sua importância.
A seguir, na mesma unidade, foi realizada uma avalia-
O CIH é uma área multidisciplinar que envolve: ção das práticas desses profissionais, observando 500 atos
• profissionais que atuam diretamente com os pacientes; médicos ou de enfermagem com os pacientes, nos três tur-
• serviços de apoio; nos de trabalho (manhã, tarde e noite). A seguir listamos
as situações observadas e em que proporção dos contatos
• laboratório; com os pacientes foi realizada a lavagem das mãos antes
• amplo respaldo da administração. e depois do procedimento (Tabela 3.2).

28 Capítulo 3
Tabela 3.2 § 2.° Para os mesmos efeitos, entende-se por infecção
Lavagem das Mãos antes e depois de cada Procedimento hospitalar, também denominada institucional ou nosoco-
segundo o Tipo de Contato mial, qualquer infecção adquirida após a internação de um
paciente em hospital e que se manifeste durante a interna-
Tipo de Contato Antes Depois ção ou mesmo após a alta, quando puder ser relacionada
com a hospitalização.
Breve (26%) 8% 16%
Secreções (29%) 24% 32% Art. 2.o Objetivando a adequada execução de seu pro-
Objetos contaminados (10%) 23% 40% grama de controle de infecções hospitalares, os hospitais
Traqueostomia (6,4%) 16% 33% deverão constituir:
Coleta de exame (5,8%) 24% 38% I – Comissão de Controle de Infecções Hospitalares;
Cateter vascular (4,4%) 40% 27%
Banho (4,4%) 9% 33% II – (VETADO)
Excreções (3,2%) 7% 7% Art. 3. o (VETADO)
Ferida ou curativo(3,2%) 32% 43% Art. 4. o (VETADO)
Art. 5. o (VETADO)
Em resumo, foi realizada a lavagem das mãos antes de Art. 6. o (VETADO)
20% dos contatos e em 30% após. Essa proporção variou Art. 7. o (VETADO)
de acordo com a categoria porfissional (Tabela 3.3). Art. 8. o (VETADO)
Uso adequado de luvas foi feito em 68,6%. Não se uti- Art. 9. o Aos que infringirem as disposições desta Lei
lizou luvas quando era indicado em 11,3% e utilizou-se aplicam-se as penalidades previstas na Lei n. o 6.437, de 20
luvas de modo não indicado em 20,1% das ocasiões obser- de agosto de 1977.
vadas.
Art. 10. (VETADO)
Aqui ficou muito claro o bom nível de informação dos
Art. 11. Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação.
profissionais sobre a importância das mãos na transmissão
de germes e da lavagem delas, porém evidencia-se uma Art. 12. Revogam-se as disposições em contrário.
grande dissociação entre o conhecimento teórico e a prá- Brasília, 6 de janeiro de 1997; 176.º da Independência
tica diária. Essa questão talvez seja o maior desafio na área e 109.º da República.
de Controle e Infecção Hospitalar e as estratégias para FERNANDO HENRIQUE CARDOSO
minimizá-la devem ser a base dos Programas de CIH.
Portaria n.º 2.616/MS/GM, de 12 de maio de 1998
APÊNDICE: LEIS E PORTARIAS O Ministro de Estado da Saúde, Interino, no uso das atri-
COMPLETAS buições que lhe confere o art. 87, inciso II da Constituição, e
Lei n.º 9.431 de 6 de janeiro de 1997 considerando as determinações da lei n.º 9.431, de 6 de ja-
neiro de 1997, que dispõe sobre a obrigatoriedade da ma-
Dispõe sobre a obrigatoriedade da manutenção de pro-
nutenção pelos hospitais do país, de programa de con-
grama de controle de infecções hospitalares pelos hospi-
trole de infecções hospitalares;
tais do País.
O PRESIDENTE DA REPÚBLICA Considerando que as infecções hospitalares consti-
tuem risco significativo à saúde dos usuários dos hospitais,
Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu san- e sua prevenção e controle envolvem medidas de qualifi-
ciono a seguinte Lei: cação de assistência hospitalar, de vigilância sanitária e
Art. 1.º Os hospitais do País são obrigados a manter outras, tomadas no âmbito do Estado, do Município e de
Programa de Controle de Infecções Hospitalares – PCIH. cada hospital, atinentes ao seu funcionamento;
§ 1.° Considera-se programa de controle de infecções Considerando que o Capítulo I, art. 5.º e inciso III da Lei
hospitalares, para os efeitos desta Lei, o conjunto de ações n.º 8.080 de 19 de setembro de 1990, estabelece como ob-
desenvolvidas deliberada e sistematicamente com vistas à jetivo e atribuição do Sistema Único de Saúde (SUS), “a as-
redução máxima possível da incidência e da gravidade das sistência às pessoas por intermédio de ações de promoção,
infecções hospitalares. proteção e recuperação da Saúde com a realização integra-
da das ações assistenciais e das atividades preventivas”;
Tabela 3.3 Considerando que no exercício da atividade fiscaliza-
Lavagem das Mãos antes e depois segundo as Diversas dora os órgãos estaduais de saúde deverão observar, entre
Categorias Profissionais na Área de Saúde outros requisitos e condições, a adoção, pela instituição
prestadora de serviços, de meios de proteção capazes de
Categoria Antes Depois evitar efeitos nocivos à saúde dos agentes, clientes, pacien-
tes e dos circunstantes (Decreto n.º 77.052, de 19 de janei-
Auxiliar 18% 24%
ro de 1976, art. 2.º, inciso IV);
Enfermeira 18% 36%
Fisioterapeuta 32% 50% Considerando os avanços técnico-científicos, os resul-
Médico 12% 23% tados do Estudo Brasileiro da Magnitude das Infecções
Outro 8,3% 8,3% Hospitalares, Avaliação da Qualidade das Ações de Con-

Capítulo 3 29
trole de Infecção Hospitalar, o reconhecimento mundial 2.2.1. O presidente ou coordenador da CCIH será qual-
destas ações como as que implementam a melhoria da qua- quer um dos membros da mesma, indicado pela direção
lidade da assistência à Saúde, reduzem esforços, proble- do hospital.
mas, complicações e recursos; 2.3. Os membros consultores serão representantes, dos
Considerando a necessidade de informações e instru- seguintes serviços:
ção oficialmente constituída para respaldar a formação 2.3.1. Serviço médico;
técnico-profissional, resolve:
2.3.2. Serviço de enfermagem;
Art. 1.º Expedir, na forma dos anexos I, II, III, IV e V, di-
2.3.3. Serviço de farmácia;
retrizes e normas para a prevenção e o controle das infec-
ções hospitalares. 2.3.4. Laboratório de microbiologia;
Art. 2.º As ações mínimas necessárias, a serem desen- 2.3.5. Administração.
volvidas, deliberada e sistematicamente, com vistas à redu- 2.4. Os hospitais com número de leitos igual ou infe-
ção máxima possível da incidência e da gravidade das in- rior a 70 (setenta) atendem os números 2.3.1. e 2.3.2.
fecções dos hospitais, compõem o Programa de Controle 2.5. Os membros executores da CCIH representam o
de Infecções Hospitalares. Serviço de Controle de Infeção Hospitalar e, portanto, são
Art. 3.º A Secretaria de Políticas de Saúde, do Ministé- encarregados da execução das ações programadas de con-
rio da Saúde, prestará cooperação técnica às Secretarias trole de infecção hospitalar.
Estaduais e Municipais de Saúde, a fim de orientá-las so- 2.5.1. Os membros executores serão, no mínimo, 2
bre o exato cumprimento e interpretação das normas apro- (dois) técnicos de nível superior da área de saúde para cada
vadas por esta Portaria. 200 (duzentos) leitos ou fração deste número com carga
Art. 4.º As Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde horária diária, mínima de 6 (seis) horas para o enfermei-
poderão adequar as normas conforme prevê a Constituição ro e 4 (quatro) horas para os demais profissionais.
da República Federativa do Brasil de 1988. 2.5.1.1. Um dos membros executores deve ser, prefe-
Art. 5.º A inobservância ou o descumprimento das nor- rencialmente, um enfermeiro.
mas aprovadas por esta Portaria sujeitará o infrator ao pro- 2.5.1.2. A carga horária diária, dos membros executo-
cesso e às penalidades na Lei n.º 6.437, de 20 de agosto de res, deverá ser calculada na base da proporcionalidade de
1977, ou outra que a substitua, com encaminhamento dos leitos indicados no número 2.5.1.
casos ou ocorrências ao Ministério Público e órgãos de 2.5.1.3. Nos hospitais com leitos destinados a pacien-
defesa do consumidor para aplicação da legislação perti- tes críticos, a CCIH deverá ser acrescida de outros profis-
nente (Lei n.º 8.078/90 ou outra que a substitua). sionais de nível superior da área de saúde. Os membros
Art. 6.º Este regulamento deve ser adotado em todo ter- executores terão acrescidas 2 (duas) horas semanais de
ritório nacional, pelas pessoas jurídicas e físicas, de direi- trabalho para cada 10 (dez) leitos ou fração;
to público e privado envolvidas nas atividades hospitala- 2.5.1.3.1. Para fins desta Portaria, consideram-se pa-
res de assistência à saúde. cientes críticos:
Art. 7.º Esta Portaria entrará em vigor na data de sua 2.5.1.3.1.1. Pacientes de terapia intensiva (adulto, pe-
publicação. diátrico e neonatal);
Art. 8.º Fica revogada a Portaria n.º 930, de 27 de agosto 2.5.1.3.1.2. Pacientes de berçário de alto risco;
de 1992.
2.5.1.3.1.3. Pacientes queimados;
BARJAS NEGRI
2.5.1.3.1.4. Pacientes submetidos a transplantes de
Programa de Controle de Infecção Hospitalar órgãos;
2.5.1.3.1.5. Pacientes hemato-oncológicos;
ANEXO I
2.5.1.3.1.6. Pacientes com Síndrome da Imunodeficiên-
cia Adquirida.
ORGANIZAÇÃO 2.5.1.4. Admite-se, no caso do número 2.5.1.3, o au-
1. O Programa de Controle de Infecções Hospitalares mento do número de profissionais executores na CCIH, ou
(PCIH) é um conjunto de ações desenvolvidas deliberada a relativa adequação de carga horária de trabalho da equi-
e sistematicamente, com vistas à redução máxima possível pe original expressa no número 2.5.1;
da incidência e da gravidade das infecções hospitalares. 2.5.1.5. Em hospitais com regime exclusivo de interna-
1. Para a adequada execução do PCIH, os hospitais de- ção tipo paciente-dia, deve-se atender aos números 2.1, 2.2
verão contituir Comissão de Controle de Infecção Hospi- e 2.3, e com relação ao número 2.5.1., a carga de trabalho
talar (CCIH), órgão de assessoria à autoridade máxima da dos profissionais será de 2 (duas) horas diárias para o en-
instituição e de execução das ações de controle de infec- fermeiro e 1 (uma) hora para os demais profissionais, in-
ção hospitalar. dependentemente do número de leitos da instituição.
1.1. A CCIH deverá ser composta por profissionais da 2.5.1.6. Os hospitais poderão consorciar-se no sentido
área de saúde, de nível superior, formalmente designados. da utilização recíproca de recursos técnicos, materiais e
2.2 Os membros da CCIH serão de dois tipos: consul- humanos, com vistas à implantação e manutenção do Pro-
tores e executores. grama de Controle da Infecção Hospitalar.

30 Capítulo 3
2.5.1.7. Os hospitais consorciados deverão constituir 3.11. Notificar, na ausência de um núcleo de epidemio-
CCIH própria, conforme os números 2 e 2.1, com relação logia, ao organismo de gestão do SUS, os casos diagnosti-
aos membros consultores, e prover todos os recursos ne- cados ou suspeitos de outras doenças sob vigilância epide-
cessários à sua atuação. miológica (notificação compulsória), atendidos em
2.5.1.8. O consórcio deve ser formalizado entre os hos- qualquer dos serviços ou unidades do hospital, e atuar co-
pitais componentes. Os membros executores, no consórcio, operativamente com os serviços de saúde coletiva;
devem atender aos números 2.5.1, 2.5.1.1, 2.5.1.2, 2.5.1.3 3.12. Notificar ao Serviço de Vigilância Epidemiológi-
e 2.5.1.4. ca e Sanitária do organismo de gestão do SUS, os casos e
surtos diagnosticados ou suspeitos de infecções associadas
à utilização e/ou produtos industrializados.
COMPETÊNCIAS
4. Caberá à autoridade máxima da instituição:
3. A CCIH do hospital deverá:
4.1. Constituir formalmente a CCIH;
3.1. Elaborar, implementar, manter e avaliar programa
de controle de infecção hospitalar, adequado às caracterís- 4.2. Nomear os componentes da CCIH por meio de ato
ticas e necessidades da instituição, contemplando, no mí- próprio;
nimo, ações relativas a: 4.3. Propiciar a infra-estrutura necessária à correta
3.1.1. Implantação de um Sistema de Vigilância Epide- operacionalização da CCIH;
miológica das Infecções Hospitalares, de acordo com o 4.4. Aprovar e fazer respeitar o regimento interno da CCIH;
Anexo III; 4.5. Garantir a participação do Presidente da CCIH nos
3.1.2. Adequação, implementação e supervisão das nor- órgãos colegiados deliberativos e formuladores de políti-
mas e rotinas técnico-operacionais, visando à prevenção e ca da instituição, como, por exemplo, os conselhos técni-
controle das infecções hospitalares; cos, independentemente da natureza da entidade mantene-
3.1.3. Capacitação do quadro de funcionário e profis- dora da instituição de saúde;
sionais da instituição, no que diz respeito à prevenção e 4.6. Garantir o cumprimento das recomendações for-
controle das infecções hospitalares; muladas pela Coordenação Municipal, Estadual/Distrital
3.1.4. Uso racional de antimicrobianos, germicidas e de Controle de Infecção Hospitalar;
materiais médico-hospitalares. 4.7. Informar o órgão oficial municipal ou estadual
3.2. Avaliar, periódica e sistematicamente, as informa- quanto à composição da CCIH, e às alterações que venham
ções providas pelo Sistema de Vigilância Epidemiológica a ocorrer;
das infecções hospitalares e aprovar as medidas de contro- 4.8. Fomentar a educação e o treinamento de todo o
le propostas pelos membros executores da CCIH; pessoal hospitalar.
3.3. Realizar investigação epidemiológica de casos e 5. À Coordenação de Controle de Infecção Hospitalar,
surtos, sempre que indicado, e implantar medidas imedia- do Ministério da Saúde, compete:
tas de controle; 5.1. Definir diretrizes de ações de controle de infecção
3.4. Elaborar e divulgar, regularmente, relatórios e co- hospitalar;
municar, periodicamente, à autoridade máxima da institui- 5.2. Apoiar a descentralização das ações de prevenção
ção e às chefias de todos os setores do hospital, a situação e controle de infeção hospitalar;
do controle das infecções hospitalares, promovendo seu
amplo debate na comunidade hospitalar; 5.3. Coordenar as ações nacionais de prevenção e con-
trole de infecção hospitalar;
3.5. Elaborar, implementar e supervisionar a aplicação de
normas e rotinas técnico-operacionais, visando limitar a disse- 5.4. Estabelecer normas gerais para a prevenção e con-
minação de agentes presentes nas infecções em curso no hos- trole das infecções hospitalares;
pital, por meio de medidas de precaução e de isolamento; 5.5. Estabelecer critérios, parâmetros e métodos para
3.6. Adequar, implementar e supervisionar a aplicação o controle de infecção hospitalar;
de normas e rotinas técnico-operacionais, visando à pre- 5.6. Promover a articulação com órgãos formadores,
venção e ao tratamento das infecções hospitalares; com vistas à difusão do conteúdo de conhecimentos do
3.7. Definir, em cooperação com a Comissão de Farmá- controle de infecção hospitalar;
cia e Terapêutica, política de utilização de antimicrobia- 5.7. Cooperar com a capacitação dos profissionais de
nos, germicidas e materiais médico-hospitalares para a ins- saúde para o controle de infecção hospitalar;
tituição; 5.8. Identificar serviços municipais, estaduais e hospi-
3.8. Cooperar com o setor de treinamento ou respon- talares para o estabelecimento de padrões técnicos de re-
sabilizar-se pelo treinamento, com vistas a obter capacita- ferência nacional;
ção adequada do quadro de funcionários e profissionais, 5.9. Prestar cooperação técnica, política e financeira
no que diz respeito ao controle das infecções hospitalares; aos Estados e aos Municípios, para aperfeiçoamento da sua
3.9. Elaborar regimento interno para a Comissão de atuação em prevenção e controle de infecção hospitalar;
Controle de Infecção Hospitalar; 5.10. Acompanhar e avaliar as ações implementadas,
3.10. Cooperar com a ação do órgão de gestão do SUS, respeitadas as competências estaduais/distrital e munici-
bem como fornecer, prontamente, as informações epide- pais de atuação, na prevenção e controle das infecções hos-
miológicas solicitadas pelas autoridades competentes; pitalares;

Capítulo 3 31
5.11. Estabelecer sistema nacional de informações sobre 1.1.2.1. A infecção que está associada com complicação
infecção hospitalar na área de vigilância epidemiológica; ou extensão da infecção já presente na admissão, a menos
5.12. Estabelecer sistema de avaliação e divulgação na- que haja troca de microrganismos com sinais ou sintomas
cional dos indicadores da magnitude e gravidade das infec- fortemente sugestivos da aquisição de nova infecção;
ções hospitalares e da qualidade das ações de seu controle; 1.1.2.2. A infecção em recém-nascido, cuja aquisição
5.13. Planejar ações estratégicas em cooperação técni- por via transplacentária é conhecida ou foi comprovada e
ca com os Estados, Distrito Federal e os Municípios; que se tornou evidente logo após o nascimento (exemplo:
herpes simples, toxoplasmose, rubéola, citomegalovirose,
5.14. Acompanhar, avaliar e divulgar os indicadores
sífilis e AIDS);
epidemiológicos de infecção hospitalar.
1.1.2.3. As infecções de recém-nascidos associadas com
6. Às Coordenações Estaduais e Distrital de Controle
bolsa rota superior a 24 (vinte e quatro) horas.
de Infecção Hospitalar, compete:
1.2. Infecção hospitalar (IH):
6.1. Definir diretrizes de ação estadual/distrital, basea-
das na política nacional de controle de infecção hospitalar; 1.2.1. É aquela adquirida após a admissão do paciente
e que se manifeste durante a internação ou após a alta,
6.2. Estabelecer normas, em caráter suplementar, para
quando puder ser relacionada com a internação ou proce-
a prevenção e controle de infecção hospitalar;
dimentos hospitalares.
6.3. Descentralizar as ações de prevenção e controle de
2. Critérios para diagnóstico de infecção hospitalar,
infecção hospitalar dos Municípios;
previamente estabelecidos e descritos.
6.4. Prestar apoio técnico, financeiro e político aos
2.1. Princípios:
municípios, executando, supletivamente, ações e serviços
de saúde, caso necessário; 2.1.1. O diagnóstico das infecções hospitalares deverá
valorizar informações oriundas de:
6.5. Coordenar, acompanhar, controlar e avaliar as
ações de prevenção e controle de infecção hospitalar do 2.1.1.1. Evidência clínica, derivada da observação dire-
Estado e Distrito Federal; ta do paciente ou da análise de seu prontuário;
6.6. Acompanhar, avaliar e divulgar os indicadores epi- 2.1.1.2. Resultados de exames de laboratório, ressaltan-
demiológicos de infecção hospitalar; do-se os exames microbiológicos, a pesquisa de antígenos,
anticorpos e métodos de visualização realizados.
6.7. Informar, sistematicamente, à Coordenação de
Controle de Infecção Hospitalar, do Ministério da Saúde, 2.1.1.3. evidências de estudos com métodos de imagem;
a partir da rede distrital, municipal e hospitalar, os indica- 2.1.1.4. Endoscopia;
dores de infecção hospitalar estabelecidos. 2.1.1.5. Biópsia e outros.
7. Às Coordenações Municipais de Controle de Infec- 2.2. Critérios gerais:
ção Hospitalar, compete:
2.2.1. Quando, na mesma topografia em que foi diag-
7.1. Coordenar as ações de prevenção e controle de in- nosticada infecção comunitária, for isolado um germe di-
fecção hospitalar na rede hospitalar do Município; ferente, seguido do agravamento das condições clínicas do
7.2. Participar do planejamento, da programação e da paciente, o caso deverá ser considerado como infecção
organização da rede regionalizada e hierarquizada do SUS, hospitalar;
em articulação com a Coordenação Estadual de controle
2.2.2. Quando se desconhecer o período de incubação
de infecção hospitalar;
do microorganismo e não houver evidência clínica e/ou
7.3. Colaborar e acompanhar os hospitais na execução dado laboratorial de infecção no momento da internação,
das ações de controle de infecção hospitalar; convenciona-se infecção hospitalar toda manifestação
7.4. Prestar apoio técnico à CCIH dos hospitais; clínca de infecção que se apresentar a partir de 72 (seten-
7.5. Informar, sistematicamente, à Coordenação Esta- ta e duas) horas após a admissão;
dual de controle de infecção hospitalar do seu Estado, a 2.2.3. São também convencionadas infecções hospita-
partir da rede hospitalar, os indicadores de infecção hos- lares aquelas manifestadas antes de 72 (setenta e duas) ho-
pitalar estabelecidos. ras da internação, quando associadas a procedimentos diag-
Programa de Controle de Infecção Hospitalar nósticos e ou terapêuticos, realizados durante este período;
2.2.4. As infecções no recém-nascido são hospitalares,
ANEXO II com exceção das transmitidas de forma transplacentária e
aquelas associadas a bolsa rota superior a 24 (vinte e qua-
tro) horas;
CONCEITOS E CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DAS IN-
FECÇÕES HOSPITALARES 2.2.5. Os pacientes provenientes de outro hospital que
se internam com infecção são considerados portadores de
1. Conceitos básicos. infecção hospitalar do hospital de origem hospitalar. Neste
1.1. Infecção comunitária (IC): caso, a Coordenação Estadual/Distrital/Municipal e/ou o
1.1.1. É aquela constatada ou em incubação no ato de hospital de origem deverão ser informados para computar
admissão do paciente, desde que não relacionada com in- o episódio como infecção hospitalar naquele hospital.
ternação anterior no mesmo hospital. 3. Classificação das cirurgias por potencial de contami-
1.1.2. São também comunitárias: nação da incisão cirúrgica

32 Capítulo 3
3.1. As infecções pós-cirúrgicas devem ser analisadas 5. Os indicadores mais importantes a serem obtidos e
conforme o potencial de contaminação da ferida cirúrgi- analisados periodicamente no hospital e, especialmente,
ca, entendido como o número de microrganismos presen- nos serviços de Berçário de Alto Risco, UTI (adulto/pediá-
tes no tecido a ser operado; trica/neonatal) e Queimados, são:
3.2. A classificação das cirurgias deverá ser feita no fi- 5.1. Taxa de Infecção Hospitalar, calculada tomando
nal do ato cirúrgico, pelo cirurgião, de acordo com as se- como numerador o número de episódios de infecção hos-
guintes indicações: pitalar no período considerado e como denominador o to-
3.2.1. Cirugias Limpas – são aquelas realizadas em te- tal de saídas (altas, óbitos e transferências) ou entradas no
cidos estéreis ou passíveis de descontaminação, na ausên- mesmo período;
cia de processo infeccioso e inflamatório local ou falhas 5.2. Taxa de Pacientes com Infecção Hospitalar, calcu-
técnicas grosseiras, cirurgias eletivas com cicatrização de lada tomando como numerador o número de doentes que
primeira intenção e sem drenagem aberta. Cirurgias em apresentaram infecção hospitalar no período considerado,
que não ocorrem penetrações nos tratos digestivo, respira- e como denominador o total de saídas (altas, óbitos e
tório ou urinário; transferências) ou entradas no período;
3.2.2. Cirurgias Potencialmente Contaminadas – são 5.3. Distribuição Percentual das Infecções Hospitalares
aquelas realizadas em tecidos colonizados por flora micro- por localização topográfica no paciente, calculada tendo
biana pouco numerosa ou em tecidos de difícil desconta- como numerador o número de episódios de infecção hos-
minação, na ausência de processo infeccioso e inflamató- pitalar em cada topografia, no período considerado e como
rio e com falhas técnicas discretas no transoperatório. denominador o número total de episódios de infecção hos-
Cirurgias com drenagem aberta enquadram-se nesta cate- pitalar ocorridos no período;
goria. Ocorre penetração nos tratos digestivo, respiratório 5.4. Taxa de Infecções Hospitalares por Procedimento,
ou urinário sem contaminação significativa. calculada tendo como numerador o número de pacientes
3.2.3. Cirurgias Contaminadas – são aquelas realizadas submetidos a um procedimento de risco que desenvolve-
em tecidos recentemente traumatizados e abertos, coloni- ram infecção hospitalar e como denominador o total de
zados por flora bacteriana abundante, cuja descontamina- pacientes submetidos a este tipo de procedimento.
ção seja difícil ou impossível, bem como todas aquelas em Exemplos:
que tenham ocorrido falhas técnicas grosseiras, na ausên-
Taxa de infecção do sítio cirúrgico, de acordo com o
cia de supuração local. Na presença de inflamação aguda
potencial de contaminação.
na incisão e cicatrização de segunda intenção, ou grande
contaminação a partir do tubo digestivo. Obstrução biliar Taxa de infecção urinária após cateterismo vesical.
ou urinária também se incluem nesta categoria. Taxa de pneumonia após uso de respirador.
3.2.4. Cirurgias Infectadas – são todas as intervenções 5.5. Recomenda-se que os indicadores epidemiológicos
cirúrgicas realizadas em qualquer tecido ou órgão, em pre- dos números 5.1. e 5.2. sejam calculados utilizando-se no
sença de processo infeccioso (supuração local) e/ou teci- denominador o total de pacientes/dia, no período.
do necrótico. 5.5.1. O número de pacientes/dia é obtido somando-se
os dias totais de permanência de todos os pacientes no pe-
ANEXO III ríodo considerado.
5.6. Recomenda-se que o indicador do número 5.4 pos-
VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA E INDICADORES sa ser calculado utilizando-se como denominador o núme-
EPIDEMIOLÓGICOS DAS INFECÇÕES HOSPITALARES. ro total de procedimentos/dia.
1. Vigilância Epidemiológica das infecções hospitalares 5.6.1. O número de pacientes/dia é obtido somando-se
é a observação ativa, sistemática e contínua de sua ocorrên- o total de dias de permanência do procedimento realiza-
cia e de sua distribuição entre pacientes, hospitalizados ou do no período considerado.
não, e dos eventos e condições que afetam o risco de sua 5.7. Outros procedimentos de risco poderão ser avaliados,
ocorrência, com vistas à execução oportuna das ações de sempre que a ocorrência respectiva o indicar, da mesma for-
prevenção e controle. ma que é de utilidade o levantamento das taxas de infecção
2. A CCIH deverá escolher o método de Vigilância Epi- do sítio cirúrgico, por cirurgião e por especialidade.
demiológica mais adequado às características do hospital, 5.8. Freqüência das Infecções Hospitalares por Micror-
à estrutura de pessoal e à natureza do risco da assistência, ganismos ou por etiologias, calculada tendo como nume-
com base em critérios de magnitude, gravidade, redutibi- rador o número de episódios de infecção hospitalar por
lidade das taxas ou custo; microrganismos e como denominador o número de episó-
2.1. São indicados os métodos prospectivos e transver- dios de infecções hospitalares que ocorreram no período
sais, visando determinar taxas de inciência ou prevalência. considerado.
3. São recomendados os métodos de busca ativos de 5.9. Coeficiente de Sensibilidade aos Antimicrobianos,
coleta de dados para Vigilância Epidemiológica das infec- calculado tendo como numerador o número de cepas
ções hospitalares. bacterianas de um determinado microrganismo sensível a
4. Todas as alterações de comportamento epidemioló- determinado antimicrobiano e como denominador o nú-
gico deverão ser objeto de investigação epidemiológica mero total de cepas testadas do mesmo agente com anti-
específica. biograma realizado a partir das espécimes encontradas.

Capítulo 3 33
5.10. Indicadores de uso de antimicrobianos. te, sempre que envolver contato com diversos sitos corpo-
5.10.1. Percentual de pacientes que usaram antimicro- rais, entre cada uma das atividades.
bianos (uso profilático ou terapêutico) no período consi- 4.1. A lavagem e anti-sepsia cirúrgica das mãos é rea-
derado. Pode ser especificado por clínica de internação. É lizada sempre antes dos procedimentos cirúrgicos.
calculado tendo como numerador o total de pacientes em 5. A decisão para a lavagem das mãos com uso de anti-
uso de antimicrobiano e como denominador o número to- séptico deve considerar o tipo de contato, o grau de con-
tal de pacientes no período. taminação, as condições do paciente e o procedimento a
5.10.2. Freqüência com que cada antimicrobiano é ser realizado.
empregado em relação aos demais. É calculada tendo 5.1. A lavagem das mãos com anti-séptico é reco-
como numerador o total de tratamentos iniciados com de- mendada em: realização de procedimentos invasivos;
terminado antimicrobiano no período, e como denomina- prestação de cuidados a pacientes críticos; contato di-
dor o total de tratamentos com antimicrobianos iniciados reto com feridas e/ou dispositivos invasivos, tais como
no mesmo período. cateteres e drenos.
5.11. Taxa de letalidade associada a infecção hospita- 6. Devem ser empregadas medidas e recursos com o
lar é calculada tendo como numerador o número de pa- objetivo de incorporar a prática da lavagem das mãos em
cientes que desenvolveram infecção hospitalar no período. todos os níveis da assistência hospitalar.
5.12. Consideram-se obrigatórias as, informações rela- 6.1. A distribuição e a localização de unidades ou pias
tivas aos indicadores epidemiológicos 5.1, 5.2, 5.3 e 5.11, para lavagem das mãos, de forma a atender à necessidade
no mínimo com relação aos serviços de Berçário de alto nas diversas áreas hospitalares, além da presença dos pro-
risco, UTI (adulto/pediátrica/neonatal) e Queimados. dutos, é fundamental para a obrigatoriedade da prática.
6. Relatórios e Notificações Programa de Controle de Infecção Hospitalar
6.1. A CCIH deverá elaborar periodicamente um rela-
tório com os indicadores epidemiológicos interpretados e
ANEXO V
analisados. Esse relatório deverá ser divulgado a todos os
serviços e à direção, promovendo-se seu debate na comu-
nidade hospitalar. RECOMENDAÇÕES GERAIS
6.2. O relatório deverá conter informações sobre o ní- 1. A utilização dos anti-sépticos, desinfetantes e este-
vel endêmico das infecções hospitalares sob vigilância e as rilizantes seguirá as determinações da Portaria n.º 15, de
alterações de comportamento epidemiológicos detectadas, 23 de agosto de 1988, da Secretaria de Vigilância Sanitá-
bem como as medidas de controle adotadas e os resulta- ria (SVS) do Ministério da Saúde e o Processamento de
dos obtidos. Artigos e Superfícies em Estabelecimentos de Saúde/MS,
6.3. É desejavel que cada cirurgião receba, anualmen- 2.º edição, 1994, ou outras que as complementem ou
te, relatório com as taxas de infecção em cirurgias limpas substituam.
referentes às suas atividades, e a taxa média de infecção 1.1. Não são recomendadas, para a finalidade de anti-
de cirurgias limpas entre pacientes de outros cirurgiões de sepsia, as formulações contendo mercuriais orgânicos, ace-
mesma especialidade ou equivalente. tona, quaternário de amônio, líquido de Dakin, éter e clo-
6.4. O relatório da vigilância epidemiológica e os rela- rofórmio.
tórios de investigações epidemiológicas deverão ser envi- 2. As Normas de limpeza, desinfecção e esterilização
ados às Coordenações Estaduais/ Distrital / Municipais e são aquelas definidas pela publicação do Ministério da
à Coordenação de Controle de Infecção Hospitalar do Mi- Saúde, Processamento de Artigos e Superfícies em Estabe-
nistério da Saúde, conforme as normas específicas das re- lecimentos de Saúde, 2.º edição, 1994 – princípios ativos
feridas Coordenações. liberados conforme os definidos pela Portaria n.º 15, SVS,
Programa de Controle de Infecção Hospitalar de 23 de agosto de 1988, ou outras que as complementem
ou substituam.
ANEXO IV 3. As normas de procedimentos na área de Microbio-
logia são aquelas definidas pela publicação do Ministé-
rio da Saúde – Manual de Procedimentos Básicos em
LAVAGEM DAS MÃOS Microbiologia Clínica para o Controle de Infecção Hos-
1. Lavagem das mãos é a fricção manual vigorosa de toda pitalar, 1.º edição, 1991 ou outras que as complemen-
a superfície das mãos e punhos, utilizando-se sabão/deter- tem ou substituam.
gente, seguida de enxágüe abundante em água corrente. 4. As normas para lavanderia são aquelas definidas pela
2. A lavagem das mãos é, isoladamente, a ação mais publicação do Ministério da Saúde – Manual de Lavande-
importante para a prevenção e controle das infecções hos- ria Hospitalar, 1.º edição, 1986, ou outras que as comple-
pitalares. mentem ou substituam.
3. O uso de luvas não dispensa a lavagem das mãos antes 5. A Farmácia Hospitalar seguirá as orientação contidas
e após contatos que envolvam mucosas, sangue ou outros na publicação do Ministério da Saúde – Guia Básico para
fluidos corpóreos, secreções ou excreções. a Farmácia Hospitalar, 1.º edição, 1994, ou outras que as
4. A lavagem das mãos deve ser realizada tantas vezes complementem ou substituam.
quanto necessária, durante a assistência a um único pacien- (Of. N.º 31/98).

34 Capítulo 3
BIBLIOGRAFIA 9. Molina E. Limpeza, Desinfecção de Artigos e Áreas Hospita-
lares e Anti-Sepsia. São Paulo: APECIH, 1999.
1. Amarante JMB. Prevenção das Infecções Hospitalares do Trato 10. Padoveze MC e Del Monte MCC. Esterilização de Artigos em
Respiratório. São Paulo: APECIH, 1997. Unidades de Saúde. 2a edição. São Paulo: APECIH, 2003.
2. Andriolli ER. Precauções/Isolamento - São Paulo: APECIH, 11. Pereira CR. Epidemiologia Aplicada ao Controle de Infecçoes
1999. em Hospitais e Serviços Correlatos. São Paulo: APECIH,
3. Graziano KU, Manrique EI e Fernandes AT. Controle de In- 2000.
fecção na Prática Odontológica. São Paulo: APECIH, 2000. 12. Pereira CR - Orientações para o Controle de Infecções em Pes-
4. Grinbaum RS, Sader H, Medeiros EAS e Salomão R. Entero- soal da Área da Saúde. São Paulo: APECIH, 1998.
coco Resistente aos Glicopeptídeos. São Paulo: APECIH, 13. Pereira CR, Coutinho AP, Feijó RD. Prevenção e Controle de
1999. Infecções Associadas à Assistência Médica Extra-Hospitalar,
5. Grinbaun RS. Prevenção da Infecção de Sítio Cirúrgico. 2a Ambulatórios, Serviços Diagnósticos, Assistência Domiciliar e
Edição. São Paulo: APECIH, 2001. Serviços de Longa Permanência. São Paulo: APECIH, 2004.
6. Levy CE - Manual de Microbiologia Clínica Aplicada ao Con- 14. Richtmann R. Diagnóstico e Prevenção de Infecçao Hospita-
trole de Infecção Hospitalar. 2a edição. São Paulo: APECIH, lar em Neonatologia. São Paulo: APECIH, 2002.
2004. 15. Richtmann R, Levin AS. Infecção Relacionada ao uso de Ca-
7. Mangini C. Prevenção de Infecção do Trato Urinário Hospi- teteres Vasculares. 2a Edição. São Paulo: APECIH, 1999.
talar. São Paulo: APECIH, 2000. 16. Souza Dias MBG, Levin AS. Guia de Utilização de Antimicro-
8. Manrique EI, Mangini C. Melhorando o Uso de Antimicrobia- bianos e Recomendações para a Prevenção de Infecções Hos-
nos em Hospitais. São Paulo: APECIH, 2002. pitalares. São Paulo: Hospital das Clínicas da FMUSP, 2003.

Capítulo 3 35
Abordagem de Medicina
dos Viajantes
Eliana Battaggia Gutierrez 4
INTRODUÇÃO ORIENTAÇÃO PRÉ-VIAGEM
Febre, diarréia, dermatites e doenças sexualmente A orientação médica pré-viagem deve ser realizada,
transmissíveis constituem as manifestações de doença mais idealmente, quatro a seis semanas antes da viagem. Nessa
freqüentes nos viajantes. Entretanto, a sua grande impor- ocasião serão avaliadas a situação específica do viajante,
tância não se limita à manifestação individual de determi- seus antecedentes mórbidos e condições individuais de saú-
nada doença, mas ao fato de que o viajante muitas vezes é de, o destino a que se dirige, as condições de viagem, as ati-
responsável pela introdução da mesma em seu meio. A vidades que serão desenvolvidas, o tempo de permanência
doença do viajante passa então a apresentar uma dimensão e as condições de alojamento. A partir dessas informações
coletiva, de conseqüências muitas vezes incontroláveis. Na poderão ser feitas as orientações gerais e as específicas.
ocorrência de doenças emergentes e reemergentes os via- O viajante deve ser orientado quanto a melhor forma
jantes constituem elo essencial na transmissão para o novo de se adequar à situação a ser enfrentada para a continui-
ambiente. Embora essa não seja uma situação exatamen-
dade de seus hábitos, dietas e medicamentos regulares, a
te nova, visto a literatura atribuir ao tráfico de escravos da
reconhecer sinais ou sintomas de agravamento de patolo-
África para a América a chegada da febre amarela a esse
gias prévias e a identificar pelo nome genérico as medica-
continente, no século XVII, o avanço dos meios de trans-
ções utilizadas rotineiramente.
portes tornou essa uma situação muito mais freqüente. É
possível hoje atingir qualquer destino em 36 horas. Esti- As orientações gerais são as medidas de proteção rela-
ma-se em 1.647.000 o número de indivíduos que viajam cionadas aos riscos inerentes aos meios de transporte e
anualmente a turismo, trabalho, mudando de residência ou acidentes individuais, à exposição a agentes físicos e quí-
refugiando-se de situações de perigo, e em 50 milhões os micos, a água e alimentos, e contra picadas de insetos,
que viajam dos países industrializados para os países em doenças sexualmente transmissíveis, esclarecimento quan-
desenvolvimento. Essa situação trouxe a interligação de to a sinais e sintomas suspeitos de patologias endêmicas no
mercados mundiais com o aumento na circulação de mer- destino e orientação quanto a medidas de diagnóstico e
cadorias, alimentos, animais, vetores e doenças. tratamento adequadas e possíveis. De um modo simplifi-
A medicina do viajante estuda a ocorrência de doenças cado, pode-se dizer que o viajante para um país tropical e
relacionadas ao deslocamento da população humana, iden- pobre que permaneça por curto período, em ambientes
tifica o aparecimento de doenças emergentes ou reemergentes com ar-condicionado e restrito a áreas urbanas, terá riscos
e os fatores a elas relacionados e indica as medidas mais ade- diferentes daquele que, no mesmo país, permanecer por
quadas para a sua prevenção, profilaxia e tratamento. A pes- longo período, em áreas rurais ou silvestres, domiciliado
quisa dos aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos e nas mesmas condições que a população local.
terapêuticos e a busca de estratégias de prevenção, profilaxia,
proteção e controle das doenças dos viajantes se justificam ORIENTAÇÕES GERAIS
dentro desse contexto. Na prática médica, traduz-se na orien-
tação prévia aos viajantes, que inclui as recomendações pre- Orientações a respeito de água, alimentos, insetos, conta-
ventivas e profiláticas, em especial a imunização, e na adequa- tos sexuais e doenças preveníveis por vacinação constituem
da assistência aos pacientes que retornam doentes de viagem. o escopo das orientações gerais, úteis a todos os viajantes.

36 Capítulo 4
Á GUA E A LIMENTOS viajante o uso de preservativo em todas as relações sexuais,
de qualquer natureza, com parceiros casuais.
A contaminação da água e dos alimentos de forma pas-
siva, através de insetos, mãos ou do ambiente, com agen-
tes infecciosos contidos em matéria fecal, constitui a trans- IMUNIZAÇÕES
missão oral-fecal. É a principal causa da diarréia dos
viajantes, cuja melhor forma de prevenção é a ingestão de A imunização do viajante tem objetivo duplo: protegê-
água e alimentos de boa qualidade. A alimentação em ca- lo e impedir que ele sirva de meio para introdução ou
sas particulares é mais segura do que em estabelecimentos reintrodução de doenças imunopreveníveis em sua comu-
comerciais. Alimentos de vendedores de rua estão associa- nidade. A viagem é um excelente momento para atualiza-
dos a um risco muito elevado. ção do esquema de imunização recomendado para sua fai-
xa etária. Além do esquema básico de imunização, devem
A água torna-se segura para ingestão ou escovação de ser administradas as vacinas adequadas para a situação es-
dentes após fervura durante três minutos ou tratamento pecífica que o viajante irá enfrentar. Para avaliar a neces-
com compostos à base de cloro ou iodo. A água engarra- sidade de administração destas vacinas é necessário conhe-
fada costuma ser mais segura do que a água corrente, em- cer a história clínica e vacinal do viajante e a situação
bora também possa estar contaminada. As bebidas quen- epidemiológica de doenças preveníveis por vacinação no
tes, refrigerantes e bebidas enlatadas contendo gás local de destino.
carbônico trazem pequeno risco de doença. O gelo traz os
mesmos riscos que a água. Bebidas com gelo, sucos mistu- Salientamos que nem todas as vacinas recomendadas a
rados com água não engarrafada e bebidas enlatadas ou en- seguir são disponíveis, hoje, na rede pública de saúde. En-
garrafadas sem gás carbônico devem ser evitados. tretanto, havendo a recomendação de determinado imunó-
geno, o paciente deve ser informado, ficando a seu crité-
Os alimentos cozidos e quentes são, em geral, mais rio a decisão de obtê-lo por seus meios.
seguros do que os crus e/ou frios. As frutas devem ser
ingeridas se estiverem intactas e puderem ser descascadas.
Verduras cruas podem ser contaminadas com bactérias, I MUNIZAÇÃO DE R OTINA
protozoários e helmintos ou através da água usada na sua
Em nosso meio as vacinas que fazem parte do calendá-
limpeza. Comidas frias podem ser mais facilmente conta-
rio de vacinação na infância são: BCG, hepatite B, difteria/
minadas pelas mãos dos cozinheiros e pela água usada na
pertussis/tétano (DPT), antipoliomielite oral, Haemophilus
preparação. De modo geral a orientação para alimentação
influenzae tipo b, sarampo/caxumba/rubéola. Para o adulto
segura em viagem pode ser resumida ao seguinte: ingira
são recomendadas a difteria/tétano (dT) a cada dez anos e
apenas o que puder ferver, cozinhar ou descascar. Não se
as vacinas contra pneumococos e influenza, a partir dos 60
recomenda o uso de antibióticos profiláticos para preve-
anos de idade.
nir a diarréia do viajante.

P ICADAS DE I NSETOS I MUNIZAÇÃO R ECOMENDADA EM S ITUAÇÕES


E SPECIAIS
Malária, dengue, febre amarela, leishmaniose, encefa-
lite japonesa, febre do oeste do Nilo, filariose e tripanos- Febre Amarela
somíase são, entre outras, algumas das doenças transmiti- No Brasil, observamos atualmente a transição da área
das por picadas de insetos. A proteção contra picadas deve de transmissão de febre amarela, que se desloca para o les-
ser sempre recomendada. As medidas consideradas efica- te e para o sul, mantendo-se estritamente silvestre. A vaci-
zes são o uso de repelente à base de dietil-toluamida na é indicada a todos os viajantes para as regiões com ris-
(DEET) em todas as partes expostas do corpo, que deve ser co de transmissão da doença que não irão permanecer
reaplicado a cada duas horas; proteção mecânica, através exclusivamente em áreas urbanas. Pescadores, caminho-
de roupas com mangas e pernas longas; mosquiteiros im- neiros e ecoturistas constituem, atualmente, os grupos de
pregnados com permetrina, e permanência em ambientes maior risco.
com ar-condicionado ou ventiladores, medidas comprova- Vários países exigem a vacinação contra a febre ama-
damente protetoras. De acordo com a área para a qual o rela. De uma forma geral a vacina é exigida para viajantes
viajante se dirige devem ser feitas as orientações sobre os que se dirigem a países com transmissão da doença ou
horários de maior risco de picadas. provenientes de países onde a febre amarela ocorre e que
se destinam a países que possuam condições tais que per-
mitam a transmissão. A consulta a Agência Nacional de
D OENÇAS S EXUALMENTE T RANSMISSÍVEIS Vigilância Sanitária (ANVISA), no Brasil, ou a Organização
Constituem grande risco para os viajantes, sem distin- Mundial da Saúde (OMS) permite uma atualização da re-
ção de gênero. Estima-se que 5% das pessoas que viajam lação de países que fazem esta exigência.
pouco tempo e 50% dos que viajam por longos períodos A vacina é contra-indicada em pacientes com alergia a
têm relações sexuais com parceiros casuais, muitos dos ovo, crianças abaixo de seis meses, em gestantes e imuno-
quais são profissionais do sexo, e essas relações ocorrem, deprimidos, inclusive pacientes com infecção sintomática
freqüentemente, sem preservativos. O risco está direta- pelo HIV. Nas gestantes, embora a contra-indicação persista
mente associado à prevalência de doenças sexualmente na maioria dos casos, nas situações de grande risco de ex-
transmissíveis (DST) no local de destino e aos relaciona- posição ao vírus amarílico pode ser recomendada após a
mentos com profissionais do sexo. Recomenda-se a todo 12.a semana de gestação. A taxa de soroconversão das ges-

Capítulo 4 37
tantes é objeto de discussão na literatura médica, havendo Febre Tifóide
a hipótese de que a taxa de soroconversão é menor nesse
grupo. Por esse motivo recomenda-se que as gestantes va- Deve ser administrada aos viajantes que se deslocarem
cinadas realizem sorologia posteriormente ao parto e, em para regiões com péssimas condições de saneamento.
caso de demonstração de baixos títulos de anticorpos neu-
tralizantes, sejam revacinadas. Além disso, a gestação e o Encefalite Japonesa
concepto devem ser acompanhados cuidadosamente, a
despeito de não haver relato de má formação, transmissão Indicada para os viajantes que permanecerão 30 dias
uterina do vírus vacinal ou complicações da gestação e do ou mais nas áreas rurais dos países com transmissão, espe-
parto em gestantes inadvertidamente vacinadas. Não há cialmente na região do leste asiático.
relatos na literatura de transmissão do vírus vacinal atra-
vés do aleitamento materno. Em caso de necessidade reco- Poliomielite
menda-se a vacinação da nutriz. Aos pacientes para os
quais há contra-indicação da vacinação deve ser fornecido Em nosso meio, a cobertura vacinal contra a poliomie-
atestado médico dirigido à Vigilância Sanitária para obten- lite é elevada na infância. Os viajantes que se dirigem às
ção do Certificado Internacional de Dispensa de Vacinação regiões onde ainda há transmissão dos vírus selvagens e
contra a Febre Amarela. poliomielite e que não têm comprovação da vacinação
completa contra a doença devem receber uma dose de va-
cina contra a poliomielite. Lembramos que a vacina
Hepatite B inativada é a mais indicada para os adultos.
A vacina contra a hepatite B tem indicação universal em
nosso meio. Deve ser recomendada a todos os viajantes Sarampo
não imunes à hepatite B. Além de atividades específicas
que aumentam o risco de contato com secreções durante Deve ser administrada aos viajantes que não têm vaci-
a viagem, como as desenvolvidas por profissionais de saú- nação comprovada nem história de sarampo, quando se
de, humanitários e missionários, a elevada vulnerabili- dirigem a países com transmissão da doença.
dade dos viajantes a doenças sexualmente transmissíveis,
entre elas a hepatite B, é mais um fator que torna essa va-
cina necessária.
SÍNDROMES MAIS FREQÜENTES
ENTRE OS VIAJANTES
Hepatite A D IARRÉIA DOS V IAJANTES
A vacina é recomendada a todos os indivíduos suscep- A diarréia é o transtorno mais comum do viajante,
tíveis ao vírus da hepatite A que se deslocam para regiões acometendo até 50% dos que se dirigem a países subde-
com saneamento básico precário, considerando-se eleva- senvolvidos. Clinicamente se define como três ou mais
do o risco de infecção na ingestão de água e alimentos con- evacuações diárias de fezes não formadas, podendo ser
taminados. acompanhada de náuseas, vômitos, dor abdominal, cóli-
cas, tenesmo, eliminação de muco ou sangue. A maior
parte dos quadros é autolimitada, durando dois a três
Influenza e Pneumococcia dias, com temperatura até 38oC, raramente acompanha-
São indicadas para viajantes que se deslocam para re- da de vômitos. Entretanto, 10 a 15% têm sintomas por
giões de risco elevado, particularmente com a ocorrência mais de uma semana.
de surtos e epidemias, e que se encontram nos grupos O risco de diarréia está relacionado ao destino, idade,
etários e clínicos em que a sua utilização revelou vantagem modo de viagem, estação do ano e aos cuidados com comi-
quanto a morbidade e mortalidade. das e bebidas. África, Ásia, Oriente Médio e América Latina
são áreas de alto risco, enquanto Europa Central e Sul e al-
gumas ilhas do Caribe são de risco intermediário. A incidên-
Raiva cia é maior em crianças até dois anos e adultos jovens.
A profilaxia pré-exposição é indicada a viajantes para Na avaliação do paciente com diarréia, que deve ser
regiões com transmissão da raiva não controlada, que te- minuciosa, a história alimentar pode fornecer elementos
rão risco de exposição ao vírus rábico nas suas atividades valiosos para o esclarecimento do agente causador. Os pa-
profissionais ou de lazer, isto é, contato com animais do- tógenos causadores de diarréia nos viajantes mais freqüen-
mésticos e especialmente silvestres, em que não haja ga- temente são: E. coli enterotoxigênica (ETEC), Shigella sp.,
rantia de acesso a profilaxia anti-rábica pós-exposição. Campylobacter jejuni, Salmonella sp., Plesiomonas shigel-
loides, Vibrio sp. não-cólera e Aeromonas sp. Em 10 a 20%
dos casos é isolado mais de um patógeno. O rotavírus pode
Meningococcia A e C e Meningococcia ser encontrado em até 24% dos casos. Alguns alimentos
Conjugada C vêm sendo repetidamente associados a surtos por deter-
Recomendada a indivíduos que se deslocam para re- minados agentes: ovos e Salmonella, leite e Campylobacter,
giões com surtos ou epidemias pelos meningococos A e C, carne previamente preparada e Listeria.
para o chamado “cinturão da meningite” na África e para A diarréia aquosa aguda é a forma mais comum da diar-
os que realizam a peregrinação a Meca, na Arábia Saudita. réia do viajante, sendo de difícil diagnóstico etiológico.

38 Capítulo 4
Muitos casos são de gravidade moderada, resolvem-se es- nicas de concentração para melhorar a identificação de
pontaneamente e a ETEC é a causa mais freqüente. Vômi- Isospora sp. e Cyclospora sp., porque ambos respondem
tos, que podem estar presentes em 10 a 20% dos pacien- bem ao tratamento com sulfametoxazol e trimetoprim. A
tes, sugerem gastroenterite causada por vírus Norwalk, identificação de cepas de E. coli enteroinvasiva, enteroto-
astrovírus ou calicivírus. Diarréia aquosa explosiva com xigênica e enteroaderente é difícil na prática clínica. As-
curta duração pode ser causada por toxinas pré-formadas sim, tratamento de cinco a sete dias com fluoroquinolona
de Clostridium perfringens ou Bacillus cereus. Surtos de quando houver suspeita é aceitável. Nos casos em que há
doença causada por alimentos contaminados por toxinas persistência dos sintomas e não se alcança o diagnóstico,
pré-formadas, vírus Norwalk, ETEC e Shigella sp. são co- deve-se considerar a possibilidade de infecção por Cyclos-
muns em cruzeiros marítimos. Refeições de aviões já fo- pora ou Isospora, sendo apropriado um curso de tratamento
ram implicadas em surtos de shigelose e cólera. com sulfametoxazol-trimetoprim (SMZ-TMP). Outras
História de ingestão de frutos do mar sugere infecção possibilidades incluem Giardia, Balantidium coli e Clos-
por Vibrio parahaemolyticus, V. cholerae não O1, outros tridium difficile, sendo indicado tratamento empírico com
Vibrio sp., ou Aeromonas sp. Diarréia profusa levando a de- metronidazol.
sidratação pode ocasionalmente ser causada por V. cholerae
toxigênico O1 ou O139. A diarréia causada por Cryptos- F EBRE NO V IAJANTE
poridia sp. e Cyclospora sp. é freqüentemente aquosa, pro-
fusa e prolongada. Febre pode ocorrer em até 3% dos viajantes. Para o
A diarréia persistente, que dura 14 dias ou mais, aco- manuseio correto desses pacientes, além da história clíni-
mete até 3% dos viajantes, sendo a Giardia lamblia impor- ca e exame físico cuidadoso, deve-se investigar minuciosa-
tante causa de diarréia prolongada, freqüentemente asso- mente a história da viagem com vistas a esclarecer o período
ciada a má absorção e flatulência. Bactérias também podem provável de incubação, as exposições a agentes biológicos,
causar diarréia persistente, sendo as mais freqüentes a a imunização do viajante, o uso de medidas preventivas e
ETEC, Shigella sp., Campylobacter sp., P. shigelloides e Aero- profiláticas contra malária e outros medicamentos.
monas hydrophila. Em muitos pacientes com diarréia per- Nos pacientes que apresentam febre sem outros sinto-
sistente a etiologia não é esclarecida apesar da investigação mas mais proeminentes, as infecções mais prováveis são
intensa. Diarréia intermitente e dor abdominal após infec- malária, dengue, riquetsiose, leptospirose e febre tifóide.
ção entérica aguda em pacientes sem infecções, anormali- Na febre acompanhada de hemorragia deve-se suspeitar de
dades estruturais ou evidências de má absorção constituem menigococcemia, malária, leptospirose, riquetsiose, den-
a síndrome do cólon irritável pós-disentérica. Esses paci- gue e febre amarela. O envolvimento do sistema nervoso
entes geralmente melhoram com o tempo e respondem à central leva a suspeita de malária, meningite, encefalite
suplementação com fibras e modificação da dieta. viral, raiva e poliomielite. A presença de sintomas respira-
A reidratação deve ser realizada sempre que necessário. tórios sugere infecção por pneumococos, influenza,
Em diarréias brandas ou moderadas o uso de agentes an- legionelose, tuberculose, histoplasmose, síndrome de
tiperistálticos pode ser feito, desde que não haja sangue nas Loëfler. A exposição sexual pode acarretar várias doenças
fezes e que a temperatura não exceda 38,5oC. sexualmente transmissíveis que podem evoluir sem sinto-
mas genitais, entre elas, HIV e sífilis. A eosinofilia no pa-
Na doença leve, com poucos dias de duração, reidrata- ciente com febre é comumente observada em pacientes
ção e medicação antidiarréica geralmente são suficientes. com helmintíases.
Na diarréia aquosa aguda, moderada a grave, pode ser ado-
tado o tratamento antimicrobiano empírico. A ETEC é o
organismo mais provável nessa situação. O uso de antibió- Malária
ticos, nesses casos, controla os sintomas em um dia, em Malária é a causa mais importante de febre nos viajan-
média. Os antibióticos mais indicados são da classe das tes. É causada por protozoários do gênero Plasmodium,
quinolonas, usualmente utilizados por três dias. Se a diar- transmitidos ao homem através da picada de mosquito do
réia aquosa persiste mesmo com a antibioticoterapia em- gênero Anopheles spp. A área de transmissão atual abran-
pírica, deve-se considerar a infecção por Giardia, Cryptos- ge extensas áreas de clima tropical e subtropical. As qua-
poridium e Cyclospora. As pesquisas de antígenos para tro espécies de Plasmodium capazes de causar doença no
Giardia sp. e Cryptosporidium sp. são mais sensíveis do que homem se distribuem geograficamente, de forma que o P.
o exame de fezes rotineiro para pesquisa de ovos e para- falciparum predomina na África subsaariana e na Melanésia;
sitas e podem ser realizadas precocemente. Em situações o P. vivax na América do Sul e Central, norte da África,
de recursos limitados pode-se fazer tratamento empírico Oriente Médio e Índia; o P. ovale na região oeste africana e
com metronidazol para tratamento de Giardia. Para pa- o P. malariae na África, embora possa ocorrer em todos os
cientes com diarréia inflamatória ou disenteria, e naque- continentes. Malária causada por P. falciparum pode ser fa-
les sem resposta ao tratamento antimicrobiano, são indi- tal e seu diagnóstico deve ser pesquisado sempre, em to-
cados culturas de fezes para Shigella sp., Salmonella sp. e dos os pacientes febris que retornam de áreas com trans-
Campylobacter sp. e exame de três amostras de fezes para missão. Alguns pacientes se apresentam afebris no
pesquisa de ovos e parasitas. Deve-se pesquisar a toxina de primeiro contato com serviço de saúde, o que dificulta a
C. difficile nos pacientes que já fizeram uso de antibióticos. suspeita e o diagnóstico da doença.
A diarréia persistente requer avaliação mais completa. Embora o período de incubação possa ser de apenas
Deve ser obtida pelo menos uma coprocultura. O exame sete dias, a maioria dos pacientes apresenta os sintomas nos
parasitológico de três amostras de fezes deve incluir téc- primeiros 30 dias após o retorno. O sintoma mais proemi-

Capítulo 4 39
nente é febre, acompanhada de calafrios e cefaléia, segui- das vezes, adenomegalia, dores generalizadas e rash cutâ-
da de sudorese, permanecendo o paciente assintomático no neo fugaz. O hemograma é caracterizado por leucopenia
intervalo entre os episódios febris. Mialgia, diarréia, tosse e plaquetopenia.
e icterícia discreta podem ser outros sinais e sintomas da O dengue hemorrágico e a síndrome do choque por
doença. Ao exame físico é freqüente o encontro de esple- dengue, relacionados à hemoconcentração, com elevação
nomegalia; aos exames laboratoriais plaquetopenia sem do hematócrito, desidratação e alteração do equilíbrio hi-
leucocitose também é comum. droeletrolítico, raramente acometem os viajantes.
O diagnóstico específico é feito através da identificação O diagnóstico de dengue é feito tanto através da iden-
dos parasitas em sangue, preferencialmente através do exa- tificação de anticorpos específicos da classe IgM, sendo o
me da gota espessa corada pelo método de Giemsa. A pes- Mac Elisa a técnica mais empregada em nosso meio, como
quisa de parasitas em sangue periférico deve ser solicita- por meio do isolamento de vírus.
da à simples suspeita da doença, uma vez que se trata de
Não há tratamento específico para a doença. São pre-
procedimento não-invasivo, de grande sensibilidade e es-
conizadas medidas de suporte aos pacientes. Os salicilatos
pecificidade. O tratamento depende do parasita envolvido
devem ser evitados. Nos casos de dengue hemorrágico hi-
e do nível de resistência aos antimaláricos descrito na área
dratação e reposição de eletrólitos são medidas adequadas
onde ocorreu a transmissão. A precocidade do tratamen-
para evitar a evolução para a síndrome do choque.
to é essencial para o sucesso terapêutico.
A prevenção de epidemias é feita através do controle de
A prevenção da doença é feita através da adoção de
criadouros de Aedes aegypti. A proteção individual reco-
medidas que diminuem o risco de picadas dos anofelinos.
mendada aos viajantes é feita com repelentes tópicos con-
Além da proteção mecânica, descrita no item Orientações
tendo DEET.
Gerais, recomendamos evitar exposição externa ao anoi-
tecer e ao amanhecer, horário em que as fêmeas dos
anofelinos são mais ativas. A profilaxia da malária com Febre Tifóide e Paratifóde
medicamentos específicos depende das características da
viagem, do tempo de permanência e do acesso aos servi- As febre entéricas tifóide e paratifóide ocorrem de for-
ços de saúde para diagnóstico e tratamento de malária. No ma endêmica na Índia, África, América Central e América
Ambulatório dos Viajantes da DMIP da FMUSP recomenda- do Sul. São causadas pela Salmonella typhi e Salmonella
mos a profilaxia para os viajantes que permanecerão mais paratyphi, transmitidas através da via oral-fecal. O quadro
de 14 dias em áreas de transmissão de P. falciparum, sem clínico é insidioso. Após cinco a 21 dias de incubação os
acesso ao diagnóstico e tratamento de malária. Os medi- pacientes apresentam febre, cefaléia, dor abdominal e al-
camentos indicados dependem do perfil de sensibilidade terações do trânsito gastrointestinal: obstipação ou diar-
aos antimaláricos da área. A profilaxia deve ser iniciada réia. A dissociação pulso-temperatura nem sempre é ob-
antes do indivíduo se expor ao risco de transmissão, e deve servada. A roséola tífica ocorre em parcela variável dos
ser prolongada após o retorno. A aderência ao esquema de pacientes. Leucopenia e trombocitopenia podem estar pre-
quimioprofilaxia pode ser baixa, reduzindo a efetividade sentes. A doença evolui para cura na maioria dos pacien-
protetora. Mesmo quando a aderência é excelente a qui- tes tratados adequadamente. Pequena parcela evolui com
mioprofilaxia não impede totalmente a ocorrência de ma- complicações, sendo a perfuração ileal a mais temida. Até
lária, sendo essencial que esse fato fique completamente 10% dos pacientes têm recaídas num prazo de duas sema-
esclarecido aos viajantes que fizerem uso da quimioprofi- nas após a cura, mesmo quando corretamente tratados.
laxia. Outro instrumento que pode ser utilizado, em situa- Pequena parte dos pacientes, geralmente com colelitía-
ções de falta de acesso a diagnóstico e tratamento, é o tra- se, nefrolitíase ou hepatopatias, permanece excretando o
tamento auto-administrado, que deve ser utilizado pelo agente a despeito da cura clínica. São os chamados porta-
paciente aos primeiros sintomas de qualquer doença febril. dores crônicos.
Nesses casos recomenda-se que os pacientes se retirem da
área de transmissão o mais rapidamente possível, para O diagnóstico é feito através do isolamento da Salmo-
diagnóstico e tratamento adequados. nella em fezes, sangue, medula óssea, onde a positividade
é mais elevada, bile e das lesões cutâneas.
O tratamento é feito com antibióticos da classe das qui-
Dengue
nolonas que, além de altamente efetivas, reduzem a ocor-
Nos últimos anos observamos a reemergência de den- rência de recaídas e de portadores. As medidas de preven-
gue como a mais importante arbovirose que atinge o ho- ção incluem os cuidados com a ingestão de água e
mem, causadora de expressivas morbidade e letalidade. alimentos identificados anteriormente. A vacina para febre
Anualmente 50.000.000 de casos com 12.000 óbitos ocor- tifóide, disponível em nosso meio, diminui significativa-
rem em regiões tropicais e subtropicais. Recentemente epi- mente o risco de contrai-la.
demias de dengue atingiram o Brasil, Singapura, Porto
Rico e Havaí. É causado por quatro diferentes sorotipos de
flavivírus, dengues 1, 2, 3 e 4, transmitidos ao homem atra- Arboviroses
vés da picada da fêmea do Aedes aegypti, que se alimenta Menos comuns, mas com freqüência extremamente
preferencialmente durante o dia. graves, são as arboviroses, dentre as quais salientamos a fe-
Após incubação de três a oito dias manifesta-se como bre amarela, bastante conhecida em nosso meio e para a
febre moderada acompanhada de sintomas respiratórios. qual há prevenção através de vacina. Para outras não dis-
Em 50% dos pacientes há cefaléia, retrorbital na maioria pomos de vacinas, devendo a prevenção repousar sobre

40 Capítulo 4
medidas gerais de proteção. As viroses hemorrágicas de tações por elas causadas, mas também por facilitarem a
Lassa, Ebola, Marburg e Criméia-Congo, embora raras, transmissão de HIV, como já foi amplamente demonstra-
podem ser extremamente graves e de difícil diagnóstico. A do pela literatura.
permanência do paciente por três semanas ou mais em A sífilis, causada pelo Treponema pallidum, após incuba-
áreas de transmissão destas viroses, especialmente se acam- ção de uma a quatro semanas, apresenta-se, na maioria dos
pado em regiões rurais, em contato com animais doentes casos, como lesão única, arredondada, de bordas elevadas,
ou apresentando lesões produzidas por carrapatos, torna fundo limpo e indolor. Lembramos que em até 20% dos
esses diagnósticos mais prováveis. pacientes a infecção primária é assintomática e que, a des-
peito da descrição anteriormente dada, que se aplica à
D ERMATITES maioria dos casos, outras apresentações podem estar pre-
sentes. A sífilis secundária caracteriza-se pela apresentação
As dermatites são extremamente freqüentes entre os de reações sistêmicas, uma a 12 semanas após a manifes-
viajantes. Grande parte delas representa exacerbação de tação primária, com rash atingindo palmas e plantas e con-
doenças anteriores, devido às mudanças decorrentes da diloma lata. A sífilis terciária, relativamente incomum,
viagem. Outras são reações a drogas, e nestes casos lembra- apresenta sintomas de comprometimento do sistema ner-
mos que, além das medicações rotineiras, os viajantes fa- voso central e cardiovascular.
zem uso freqüente de quimioprofilaxia, que pode ser re-
lacionada a reações cutâneas. O cancróide, cujo agente é o Haemophilus ducreyi, tem
incubação de um a quatro dias, apresenta-se como múlti-
As pápulas pruriginosas, múltiplas, aglomeradas e em plas lesões ulcerativas, dolorosas, com aumento de gânglios
áreas expostas são as lesões mais comuns no viajante que inguinais que podem supurar.
retorna e, geralmente, estão relacionadas a picadas de in-
setos. Escabiose, pediculose dependem, para sua transmis- O herpes simples, causado pelo vírus Herpes simplex,
são, de contato íntimo entre as pessoas. A lesão ulcerosa após incubação de dois a sete dias, causa múltiplas ulce-
mais comum é o ectima, resultante de infecção bacteria- rações dolorosas, superficiais. A recorrência é muito co-
na secundária de lesão previamente provocada por picada mum nestas infecções. O desaparecimento das lesões
de inseto ou trauma. O impetigo é outra infecção comu- ocorre espontaneamente, até três semanas após o início
mente encontrada no viajante, sendo a face a região mais do quadro.
atingida. Embora não muito freqüente, a úlcera resultante A donovanose, cujo agente é o Calymmatobacterium
da leishmaniose cutaneomucosa, doença que ocorre no granulomatis, após uma a dez semanas de incubação, se ca-
Oriente Médio, África, América do Sul e Central e países racteriza por úlceras genitais de bordas arredondadas de
mediterrâneos, deve ser prontamente reconhecida e tratada. fundo limpo, indolores, avermelhadas.
A lesão serpiginosa e migratória resultante da larva O linfogranuloma venéreo, causado pela Chlamydia
migrans cutânea, causada por Ancylostoma braziliensis, A. trachomatis, pode levar ao aparecimento de úlceras que se
caninum e Uncinaria stenocephala, é associada a desloca- resolvem espontaneamente em poucos dias.
mentos para praias tropicais. Verrugas genitais, causadas pelo papilomavírus huma-
A presença de nódulos e edemas subcutâneos pode ser no, molusco contagioso e ectoparasitoses, são outras afec-
associada a miíase e tungíase. Abscessos são facilmente re- ções que também podem ser transmitidas sexualmente.
conhecidos por suas características inflamatórias. As infecções causadas pelos vírus HIV1, HIV2, hepati-
te B e HTLV-1 representam grande risco para os viajantes.
D OENÇAS T RANSMITIDAS S EXUALMENTE O principal meio de contato é o sexual e evoluem sem
manifestações genitais.
Grande número de doenças pode ser transmitido sexu-
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42 Capítulo 4
Princípios de Imunização
Jorge M. Buchdid Amarante 5
INTRODUÇÃO antígeno não necessariamente precisa estar vivo para que
ocorra esta resposta. Algumas proteínas, como o antígeno
Imunidade é a habilidade do organismo de tolerar a pre- de superfície do vírus da hepatite B, são facilmente reco-
sença de material que compõe estruturalmente o corpo nhecidas pelo sistema imune, ao passo que outros antíge-
humano (self) e de eliminar materiais estranhos a ele. nos, como os polissacarídeos (cadeias longas de uma mo-
Essa habilidade discriminatória leva à proteção contra lécula de açúcar que fazem parte da estrutura da parede
as doenças infecciosas, visto que muitos microrganismos celular bacteriana), são menos efetivos e o sistema imu-
são identificados pelo sistema imune como estranhos ao ne pode não ser ativado de maneira a produzir a proteção
self estrutural que compõe o corpo humano. adequada.
Existem dois mecanismos básicos para se adquirir
imunidade – mecanismo ativo e mecanismo passivo.
Chamamos imunidade ativa a proteção que é produzi-
IMUNIDADE PASSIVA
da pelo próprio sistema imune do indivíduo, e esse tipo de A imunidade passiva é a transferência de proteção con-
imunidade é com freqüencia de natureza permanente. seguida por um organismo, humano ou não, para um ou-
Chamamos imunidade passiva a proteção induzida pela tro organismo.
administração de produtos produzidos externamente Como característica tem natureza temporária, haven-
àquele organismo, podendo portanto ser transferida de um do a degradação dos anticorpos ao longo de semanas ou
para o outro. Habitualmente, esse tipo de imunidade tem na- poucos meses, tornando o indivíduo novamente susceptí-
tureza temporária, não perdurando no organismo e nem vel àquele antígeno.
sendo “arquivada” para resposta posterior quando da nova
exposição ao agente do qual se quis proteger. A forma mais comum de imunidade passiva é a que
ocorre com o recém-nascido por ocasião da recepção de
O sistema imune é um complexo imbricado de células
anticorpos maternos ao longo da gestação. Esses anticor-
que interagem entre si e cujo objetivo final é a identifica-
pos são transferidos da mãe, pela placenta, principal-
ção de substâncias que não fazem parte da estrutura orgâ-
nica, que são conhecidas como antígenos. Os antígenos mente nos últimos um a dois meses da gravidez. Como re-
podem ser vivos, como ocorre com vírus e bactérias, ou sultado, uma criança de termo terá o mesmo perfil anti-
substâncias inativadas. A via de atuação é desenvolver a córpico materno que irá protegê-la por até um ano após
defesa orgânica contra esses antígenos. Essa defesa é conhe- o nascimento. A proteção é mais eficiente contra algumas
cida como resposta imune e se caracteriza pela produção doenças (sarampo, rubéola e tétano) do que contra outras
de substâncias protéicas conhecidas como anticorpos ou (poliomielite e coqueluche).
imunoglobulinas. O sistema imune também se compõe de Anticorpos humanos homólogos são conhecidos como
células específicas, que medeiam a imunidade celular, cujo imunoglobulinas e produzidos pela combinação agrupada
propósito é facilitar a eliminação de substâncias estranhas (pooling) da fração IgG de anticorpos oriunda de milhares
ao organismo que se quer proteger. de pessoas adultas doadoras. Como é originário de muitos
As respostas imunes mais eficazes são geralmente as doadores diferentes, o produto contém anticorpos contra
produzidas em resposta a um antígeno vivo; entretanto um muitos antígenos diferentes. Esses produtos são principal-

Capítulo 5 43
mente utilizados para profilaxia pós-exposição contra he- CLASSIFICAÇÃO DAS VACINAS
patite A e sarampo.
Existem dois tipos básicos de vacinas: vacinas com an-
Por outro lado, as globulinas hiperimunes humanas tígenos vivos e vacinas com antígenos inativados. As carac-
homólogas são produtos contendo altos títulos de anticor- terísticas entre elas são diferentes e determinam a manei-
pos específicos contra um determinado agente ou antíge- ra como devem ser utilizadas.
no. Esses produtos são sintetizados a partir de plasma de
doadores que apresentam altos níveis do anticorpo de in-
teresse. Entretanto, como essas globulinas são de origem V ACINAS COM A NTÍGENOS V IVOS A TENUADOS
humana, obviamente, esses produtos também apresentam
pequenas quantidades de anticorpos contra outros antíge- São vacinas produzidas pela modificação do compor-
tamento biológico de um agente causador de uma doença
nos. As imunoglobulinas hiperimunes são utilizadas para
infecciosa (vírus ou bactéria). O agente vacinal resultante
a profilaxia pós-exposição para várias doenças, incluindo a
permanece com habilidade replicativa e com potencial de
hepatite B, a raiva, o tétano e a varicela.
produzir imunidade, mas perde seu potencial patogênico
O soro hiperimune heterólogo ou antitoxina é um pro- de causar a doença.
duto oriundo de animais, mais freqüentemente cavalos, e
Em geral o processo de atenuação ocorre pelo cultivo
contém anticorpos contra somente um antígeno. Exemplos repetido do agente em laboratório; a cepa vacinal do sa-
de antitoxinas são as empregadas para o tratamento de bo- rampo por exemplo foi conseguida a partir do isolamen-
tulismo e difteria. Esses produtos, por serem heterólogos, to de uma criança com sarampo em 1954. Foram necessá-
ou seja, não serem produzidos em humanos, podem trazer rios quase dez anos de passagem seriada em meios de cul-
como conseqüência a doença do soro, reação produzida tura de tecido para transformar o vírus selvagem em vírus
pela anticorpogênese induzida pela administração de pro- atenuado vacinal.
teínas do cavalo.
Existem vacinas com antígeno vivo atenuado contra
vírus e bactérias.
IMUNIDADE ATIVA A resposta imunitária conseguida com uma vacina de
A imunidade ativa é a estimulação do sistema imune vírus vivo atenuado é praticamente idêntica à produzida
para a produção humoral (anticorpos) específica contra pela infecção natural. O sistema imune não diferencia ví-
rus atenuados de selvagens para montar o cerne da respos-
um antígeno com envolvimento da imunidade celular. Ao
ta imune, mas em virtude da capacidade replicativa do ví-
contrário da imunidade passiva, a imunidade ativa não é
rus vacinal ser habitualmente inferior a que ocorre na in-
temporária, sendo permanente.
fecção natural, o teor anticórpico induzido pela vacina ge-
Uma das maneiras de se adquirir imunidade ativa é ralmente é inferior ao conseguido pela infecção natural.
apresentando a infecção natural por um agente infeccio- As vacinas de vírus vivos atenuados podem causar rea-
so, e, em geral, quando da recuperação da doença, a imu- ções fatais ou graves como resultado de uma replicação
nidade permanece. Esta persistência da proteção por descontrolada, simulando a infecção natural. Esse fato so-
toda a vida é conhecida como memória imunológica. Se- mente ocorre em indivíduos imunodeprimidos, seja qual
guindo-se a exposição do sistema imune a um agente in- for a natureza dessa infecção (HIV, uso de imunodepresso-
feccioso, certas células, conhecidas como células B de res e doenças do sistema linfóide).
memória (linfócitos B), continuam a circular na corren-
te sangüínea, além de residirem na medula óssea por Uma vacina com vírus vivo atenuado pode teoricamen-
muitos anos. Após a reexposição ao antígeno, essas cé- te ter o vírus revertido para sua condição replicativa e pa-
togênica inicial (causador de doença), mas isto só se iden-
lulas de memória iniciam um processo replicativo e
tificou até o momento com a vacina oral contra a polio-
produzem anticorpos muito rapidamente, reestabele- mielite (Sabin).
cendo a proteção necessária.
Vale ressaltar que a imunidade induzida pelas vacinas
Outra maneira de se produzir imunidade ativa é com pode não se desenvolver devido a interferência de anticor-
o uso de vacinas. As vacinas interagem com o sistema imu- pos circulantes ao vírus vacinal. Um dos agentes mais sen-
ne e freqüentemente produzem resposta semelhante à pro- síveis a esse efeito é o vírus vacinal do sarampo.
duzida pela infecção natural, mas sem os riscos desta. As
Os vírus vivos atenuados são lábeis e podem ser dani-
vacinas produzem, na maior parte das vezes, memória
ficados pelo calor e pela luz. Produtos que contenham es-
imunológica semelhante à que ocorre com a infecção na- ses vírus devem ser acondicionados e manipulados com
tural. muito cuidado para não haver a perda da eficiência vacinal.
Como regra, quanto mais próxima uma vacina da doen- Entre os produtos disponíveis para vacinação com
ça natural que ela tenciona proteger, mais potente será seu agente vivos atenuados temos as vacinas contra sarampo,
efeito protetor. caxumba, rubéola, poliomielite, varicela e febre amarela.
Muitos fatores influenciam a resposta imune à vacina- A vacina contra o rotavírus recombinante vivo está licen-
ção. Nesses estão incluídas a presença de anticorpos ma- ciada nos EUA, mas não é comercializada devido à sua as-
ternos, a natureza do antígeno, a dose administrada, a via sociação com intussepção intestinal. Outra vacina recen-
de administração e a presença de adjuvantes (por exem- temente licenciada nos EUA é a vacina com vírus vivo ate-
plo, materiais contendo alumínio adicionados às vacinas, nuado contra o vírus influenza e que é administrada por
para aumentar sua potência). Fatores do hospedeiro como spray nasal. Vacinas com bactérias vivas atenuadas são
idade, estado nutricional, genética e doença co-existente aquelas dirigidas contra a tuberculose (BCG) e vacina oral
podem também afetar a resposta do organismo. contra a febre tifóide.

44 Capítulo 5
V ACINAS COM A NTÍGENOS I NATIVADOS V ACINAS R ECOMBINANTES
Estas vacinas podem ser compostas tanto por vírus As vacinas recombinantes são aquelas em que o antíge-
como bactérias ou frações destas. Vacinas fracionais são no atuante no produto foi feito por tecnologia de engenha-
constituídas geralmente por polissacarídeos ou proteínas. ria genética. O exemplo mais claro de vacina recombinan-
Vacinas protéicas incluem os toxóides (toxina bacteriana te é o produto para proteção contra hepatite B. As vacinas
inativada), enquanto as vacinas subunitárias incluem fra- contra hepatite B são produzidas pela inserção do segmen-
ções virais. A maioria das vacinas polissacarídicas é com- to do gene que codifica a síntese do antígeno de superfície
posta de polissacarídeos puros da parede celular da bacté- viral para ser expressado por uma levedura. O produto fi-
ria. As vacinas polissacarídicas conjugadas são produtos nal é extraído e a vacina comercializada. Essa tecnologia de
que se compõem de um núcleo polissacarídico ligado qui- produção de vacinas tem gerado produtos bastante seguros.
micamente a uma proteína. Essa ligação torna a vacina
polissacarídica uma vacina mais potente e capaz de indu- MOMENTO DE ADMINISTRAÇÃO E
zir memória imunológica.
ESPAÇAMENTO ENTRE VACINAS
As vacinas inativadas têm inóculo não-replicativo; por-
tanto, toda dose que se quer administrar já está presente Todas as vacinas com inóculo vivo precisam que o
por ocasião da injeção. agente sofra processo replicativo para que se consiga o efei-
to protetor. Quando anticorpos são injetados contra o an-
Entre as vacinas inativadas, a composição poderá ser
tígeno vacinal, a conseqüência é a perda de eficiência da
protéica ou polissacarídica.
vacina. Se uma vacina viva atenuada precisa ser adminis-
As vacinas polissacarídicas compõem-se de produtos trada em período próximo a uma imunoglobulina, deve ser
contendo moléculas com cadeias longas de açúcar que dado intervalo suficiente para que a imunoglobulina não
compõem a superfície da parede celular de certas bacté- interfira com a replicação viral da vacina. Se a vacina for
rias. As vacinas polissacarídicas puras estão disponíveis a primeira a ser administrada, a imunoglobulina deve ser
contra o pneumococo, o meningococo e o Haemophilus administrada somente após pelo menos duas semanas de
influenzae tipo b. Esta última não está mais disponível co- intervalo. Se a imunoglobulina for a primeira a ser admi-
mercialmente. nistrada, o intervalo a ser seguido para administração da
A resposta imune induzida por uma vacina polissaca- vacina posteriormente deverá ser programado de acordo
rídica é tipicamente independente de ativação de células com os títulos anticórpicos recebidos. A seguir, na Tabela
T, ou seja, essas vacinas são capazes de estimular uma res- 5.1, encontram-se alguns exemplos.
posta linfocitária B, sem o auxílio de células T. A conse-
qüência disso são respostas anticórpicas com predomínio
de IgM e pequena quantidade de IgG, e ausência de ativa- ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA E
ção de células de memória para posteriormente permitir NÃO-SIMULTÂNEA DE VACINAS
resposta anamnéstica (tipo booster – títulos anticórpicos Como regra geral, não existe nenhuma contra-indica-
progressivamente mais elevados após doses seriadas). No ção para a administração simultânea de qualquer vacina,
final dos anos 1980, foi descoberto o processo de conju- porém, se vacinas de vírus vivo atenuado (sarampo, caxum-
gação, manobra que altera uma resposta imune celular T- ba, rubéola, varicela e febre amarela) forem administradas
independente para T-dependente, frente a uma vacina de maneira não-simultânea, um intervalo mínimo de qua-
polissacarídica, levando a maior imunogenicidade em tro semanas deverá ser respeitado em virtude da interferên-
lactentes e formação de resposta com memória imunoló- cia que poderá ocorrer na eficácia da segunda vacina. A
gica. A primeira vacina conjugada foi contra o Haemo- única exceção para isso é a não necessidade desse interva-
philus influenzae tipo b, mas atualmente produtos volta- lo quando da administração da vacina contra febre amare-
dos para a proteção contra o pneumococo e contra o la e a contra o sarampo. Essa exceção não se aplica ao uso
meningoco também estão disponíveis. da vacina combinada do sarampo, caxumba e rubéola.

Tabela 5.1
Dose e Administração de Produtos Humanos Correlacionados com as Vacinas

Produto Dose Intervalo Sugerido

Synagis (Ac. Monoclonal contra VSR) 15 mg/kg IM Nenhum


Imunoglobulina antitetânica 250 unidades IM 3 meses
Imunoglobulina contra hepatite A 0,02 ml/kg IM 0,06 mL/kg IM 3 meses
Transfusão de hemácia lavada 10 mL/kg IV Nenhum
Sangue total 10 mL/kg IV 6 meses
Plasma/plaquetas 10 mL/kg IV 7 meses
Imunoglobulina intravenosa 300-400 mg/kg IV 2 g/kg IV 8 meses 11 meses

Os intervalos descritos acima são principalmente relacionados ao uso da vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola) e da vacina contra varicela.
Cabe considerar que no caso de gestantes que utilizaram a imunoglobulina anti-Rho(D) no período pós-parto não deverá ser postergada a vacinação
contra rubéola nas mulheres susceptíveis, pois a interferência dessa imunoglobulina com a vacina é irrelevante.

Capítulo 5 45
INTERVALO ENTRE DOSES DA MESMA compreendem a faixa mais abrangente do período repro-
VACINA dutivo. Esses dados mostram que as gestantes não imunes
dariam à luz uma criança sem nenhuma imunidade ao té-
Quando se administram doses de vacina com interva- tano e que permaneceria suscetível à doença pelo menos
los mais longos que os preconizados, não há comprome- até o quarto mês de vida, e qualquer descuido em relação
timento da eficácia vacinal; porém, quando se administram ao coto umbilical poderia trazer conseqüências absoluta-
doses de vacinas com intervalos menores que os recomen- mente evitáveis.
dados, a eficácia vacinal pode ser comprometida. Dado mais alarmante é que 81% das pessoas que desen-
Em geral, se uma diminuição de intervalo entre doses volveram tétano após um ferimento e que procuraram
tiver que ser utilizada, considerar que até quatro dias a me- atendimento médico não receberam profilaxia adequada
nos no intervalo não trará conseqüências para a eficácia conforme as recomendações correntes. A administração
vacinal. correta do toxóide leva à proteção em praticamente 100%
Se houver grandes intervalos entre as doses programa- dos casos. Quando se faz necessária a imunização passiva,
das para uma vacina, por qualquer que seja a razão e para a imunoglobulina hiperimune contra o tétano (IgT) na
qualquer vacina, o esquema não deverá ser reiniciado em dose de 250 U IM deve ser usada sem contra-indicações
razão desses longos intervalos. durante o período gestacional.
Em 1927, Ramon recomendou que a mulher grávida se
imunizasse contra o tétano de maneira a transferir passi-
VACINAÇÃO DO ADULTO E DE vamente, por via placentária, anticorpos para o feto, ha-
GESTANTES: VACINAS vendo proteção contra o tétano neonatal. Desde então, vá-
RECOMENDADAS rios estudos têm confirmado a transmissão da imunidade
As principais vacinas recomendadas para adultos, e in- materna para o feto, assim como a total segurança dessa
clui-se nessa perspectiva também a mulher grávida, são as vacina. Por tais motivos, hoje a OMS recomenda a vacina-
que se seguem: ção antitetânica durante a gestação.
Em relação à difteria, recentemente, entre 1993 e 1995,
se descreveu uma epidemia nos novos Estados Indepen-
T ÉTANO E D IFTERIA dentes da antiga União Soviética (Moscóvia, Ucrânia,
É uma das vacinas rotineiramente recomendadas para Armênia, Estônia, Lituânia, entre outros dos 14 novos Es-
uso em adultos e também é freqüentemente recomendada tados), acometendo crianças e adultos. A prevenção dessa
para administração durante a gestação. A vacina combina doença é realizada com o toxóide diftérico, habitualmen-
os toxóides contra o tétano e a difteria. É usada para a te combinado com o toxóide tetânico, quando para uso
imunização primária ou para os reforços em indivíduos em adultos (dT – dupla adulto). O uso deve ser preferivel-
previamente imunizados. mente combinado, pois já documentou-se que a ausência
Na Europa e nos EUA, o tétano obstétrico e umbilical de anticorpos contra a toxina diftérica com freqüência
praticamente desapareceu, entretanto, essa doença tem acompanha-se da ausência de anticorpos contra a toxina
sido bastante freqüente em países da África, Ásia e Améri- tetânica.
ca do Sul. Na Índia, os coeficientes de morbidade indicam Devem ser administradas duas doses da vacina dupla
que 8 a 30% dos casos de tétano ocorrem em recém-nas- no adulto (dT), sendo a primeira administrada o mais
cidos. El-Sherbini descreve que no Egito o Ministério da precoce possível e com intervalo não inferior a quatro
Saúde local notifica somente 10% dos casos de tétano semanas da segunda dose (idealmente oito a dez sema-
neonatal e que o uso da vacinação da gestante a partir do nas). No caso de gestantes, devemos ter o cuidado de re-
ano de 1989, sob forma de campanha pública, fez cair sig- alizar esta última, pelo menos duas a quatro semanas an-
nificativamente o número de internações e a gravidade do tes da data prevista do parto. É nas últimas semanas da
tétano neonatal. No Brasil, a cobertura vacinal de gestan- gestação que ocorre a transferência dos anticorpos sinte-
tes, em 1989, com o toxóide tetânico foi de 29%. tizados por ocasião da vacinação, e se a segunda ou ter-
Com base nos coeficientes de mortalidade da Organi- ceira dose for administrada muito próxima ao parto não
zação Mundial da Saúde (OMS) em 14 países sob vigilân- haverá tempo para essa transferência.
cia dessa entidade, estima-se que ocorram cerca de O intervalo para a administração da terceira dose do
500.000 mortes/ano causadas pelo tétano neonatal. Admi- esquema primário é de seis a 12 meses após a segunda.
tindo um coeficiente de mortalidade atribuída de 85%, Aplicadas três doses, um único reforço deve ser adminis-
pode-se estimar que ocorrem cerca de 600.000 casos/ano trado a cada cinco a dez anos. No adulto já imunizado com
de tétano neonatal nesses países. o esquema primário da infância ou durante qualquer pe-
Nos EUA, entre 1986 e 1989, ocorreram 48 a 64 casos/ ríodo da fase adulta, somente uma dose de reforço deve ser
ano de tétano, acometendo quase exclusivamente indiví- administrada ao final de dez anos, mas no caso de gestan-
duos não imunizados ou inadequadamente vacinados. No tes, deve ser administrada em torno do quarto mês da ges-
período de 1982-1989, indivíduos maiores de 20 anos de tação ou com pelo menos um mês de antecedência à data
idade totalizaram 95% dos 513 casos relatados no perío- provável do parto.
do, e desses 59% eram maiores de 60 anos de idade. Tais A Tabela 5.2 resume a conduta em relação ao uso da
números mostram que aproximadamente 30-35% dos ca- vacina contra a difteria-tétano (dT) em adultos e durante
sos incidiram em indivíduos entre 20 e 60 anos, sendo que a gestação, e a Tabela 5.3, as recomendações de vacina após
6 a 11% ocorreram em pessoas entre 18 e 39 anos, que exposição de risco para o tétano

46 Capítulo 5
Tabela 5.2
Vacinação contra a Difteria e o Tétano (dT – Dupla Adulto) em Adultos e durante o Período Gestacional*

Esquema Vacinal Primário Reforços da Vacina

Adultos ou gestantes nunca vacinados Duas doses de dT, administradas com Uma dose 6-12 meses após a segunda dose.
previamente contra difteria-tétano intervalo de 30-60 dias
Adultos ou gestantes com 1 ou 2 Completar série primária com duas doses Uma dose 6-12 meses após a segunda
doses previamente administradas
Adulto ou gestante com série primária ________ Administrar uma dose, se transcorrido mais de 5 anos da
completa (3 doses dT) última dose
*É aconselhável, mas não obrigatório, aguardar o segundo trimestre da gestação para o início da vacinação.

I NFLUENZA tege cerca de 95% dos vacinados adultos, induzindo imu-


nidade prolongada. Chui et al., em estudo realizado em
A gripe pode ser causada por dois tipos de vírus: in- uma sociedade de indivíduos com alto índice de vacina-
fluenza A e influenza B, e quando da ocorrência de uma ção contra o sarampo, avaliaram os níveis de anticorpos
epidemia, notamos aumento significativo da mortalidade, adquiridos passivamente, em crianças de 2-12 meses nas-
principalmente nos grupos de maior risco, como os indi- cidas de mães imunizadas na infância. Eles concluíram que
víduos idosos (> 65 anos de idade) e indivíduos com doen- 93% dessas crianças já não mais apresentavam anticorpos
ças pulmonares ou cardiopatias crônicas, tendo assim neutralizantes aos seis meses de vida e 100% delas aos 12
como indicação primordial essa população de pessoas. A meses de idade. Com base em relatos deste tipo, a Acade-
vacina é composta por vírus inativados e duas apresenta- mia Americana de Pediatria preconiza, no período entre os
ções são disponíveis: vacina com o vírion completo e a va- quatro a seis anos de idade, uma dose adicional da vacina do
cina com partículas subvirais purificadas (split-virus sarampo, além das doses habitualmente administradas na
vaccine). A eficácia vacinal é de 70 a 80% e é administra- infância precoce, e idealmente deve ser usada a vacina que
da aos adultos em dose única, que deve ser repetida anual- combina o sarampo, a caxumba e a rubéola (tríplice viral).
mente em razão da considerável variação antigênica que
ocorre principalmente nos vírus influenza A. Por ser vacina com vírus vivo atenuado, ela não deve
ser administrada no período gestacional. Na mulher não
Consideração especial deve ser feita em uma popula- grávida em que é administrada deverá haver a espera de
ção específica de adultos – as gestantes. As mulheres grá- pelo menos 30 dias antes de uma eventual gravidez.
vidas, assim como aquelas que apresentem as patologias de
risco anteriormente mencionadas, devem ser imunizadas,
pois a vacina é considerada segura para uso durante a ges- R UBÉOLA
tação. Estudos recentes indicam que a mulher durante o ter-
A vacina contra rubéola é produzida com vírus vivos
ceiro trimestre ou puerpério, mesmo na ausência de fatores
atenuados e foi introduzida para uso em 1969 e é capaz de
de co-morbidade associada, tem maior risco para compli-
cações e hospitalização em razão da infecção pelos vírus in- induzir imunidade duradoura em 95% dos vacinados. No
fluenza. Tal achado levou à recomendação de vacinação ro- adulto, o objetivo da vacina é prevenir a rubéola congêni-
tineira as mulheres com mais de 14 semanas de gestação e ta e, conseqüentemente, a síndrome da rubéola congênita.
que estarão passando pela estação de gripe, que, no Brasil, A vacina não deve ser usada durante a gestação, e após
começa no mês de março e se estende até o final de setem- sua administração em uma mulher não grávida recomen-
bro. Os efeitos adversos da vacina são relativamente raros, da-se que por um mês haja precauções contra a gravidez.
consistindo em dor e induração no local da aplicação, ocor- Essa recomendação deve ser seguida, apesar de os Centers
rendo nos primeiros dois dias após sua administração. Rea- for Disease Control and Prevention (CDC), em 1988, te-
ções sistêmicas como mal-estar e mialgias também são pas- rem monitorado 305 mulheres que acidentalmente foram
síveis de ocorrer, mas relatos de gripe após a vacina são me- vacinadas enquanto grávidas ou vieram a engravidar no
ramente coincidências e jamais se relacionam a ela. período dos três meses após a administração da vacina. O
resultado dessa amostra mostrou que nenhum dos con-
ceptos apresentou a síndrome da rubéola congênita, e hoje
S ARAMPO o risco estimado para esse tipo de acidente vacinal é me-
A vacina do sarampo é produzida com vírus vivo ate- nor que 1%, e tal ocorrência não deve ser motivo para in-
nuado e foi introduzida em 1963 para uso nos EUA e pro- terrupção da gestação.

Tabela 5.3
Guia para a Profilaxia contra o Tétano após Ferimentos de Risco

História Vacinal Pregressa Ferimentos Limpos ou Pequenos dT IgT Outros Ferimentos dT IgT

Desconhecida ou < 3 doses Sim Não Sim Sim


Mais ou igual a 3 doses Não Não Não Não

Capítulo 5 47
C AXUMBA tatos com a doença. Os indivíduos normais com mais de
13 anos têm 78% de soroconversão após a primeira dose
A vacina contra a caxumba é produzida com vírus vivo e 99% de soroconversão após a segunda dose (4 a 8 semanas
atenuado e foi introduzida em 1967, sendo capaz de indu-
após primeira). Nos casos de falha vacinal, houve atenua-
zir imunidade duradoura em mais de 90% dos vacinados.
ção da doença para menos de 50 vesículas, e a transmissão
Como vacina de vírus vivo atenuado, não deve ser usada no
secundária nos casos de falha foi de 12,2% com follow-up
período gestacional. Para adultos e crianças deve ser utili-
de 1-8 anos. A análise de contatos domiciliares (vacina até
zada na formulação que combina as vacinas da rubéola e
sarampo (tríplice viral), respeitando-se a recomendação de três dias do contato) mostra que zero de 26 (0%) vacinados
não engravidar por um mês após a administração da vacina. teve a doença e 19/19 (100%) controles tiveram a doença.
A incidência de herpes-zoster após a doença é de 77
casos/100.000/ano, enquanto a incidência de HZ após a
V ARICELA vacina é de 18 casos/100.000/ano.
A varicela tem alta taxa de ataque secundário (90- As recomendações são para pessoas com > 1 ano de
100%), com mortalidade variável entre cada faixa etária: idade e < 13 anos de idade deve-se administrar uma dose
0,75 caso/100.000 (1-14 anos); 6,23 casos/100.000 (< 1 de vacina que pode ser combinada com SCR simultanea-
ano); 2,70 casos/100.000 (15-19 anos); e 25,20 casos/ mente em locais separados, ou com intervalo > 30 dias se
100.000 (30-49 anos). administrados separadamente. Em pessoas > 13 anos de
idade deve-se administrar duas doses, SC, com intervalo de
Exposição Pré-Natal e Perinatal quatro a oito semanas. Deve-se evitar salicilatos por seis
semanas após cada dose de vacina.
A síndrome da varicela congênita se caracteriza por
A vacina contra a varicela é produzida com vírus vivo
microftalmia, cicatrizes cutâneas, hipotrofia de membros,
atenuado. Também recomenda-se que, após as doses admi-
coriorretinites, atrofia ótica/cortical e catarata e ocorre
nistradas, a mulher não grávida aguarde pelo menos um
com freqüência diferente em relação a idade gestacional
mês para uma nova gestação. Não é permitido seu uso du-
de ocorrência: 0 a 12 semanas gestação: 0,4%; 13 a 20 se-
manas gestação: 2%; 13 a 24 semanas: 0,8% e 25 a 36 se- rante qualquer período gestacional.
manas: 1,7%. O herpes-zoster também ocorre com mais
freqüência na infância. P OLIOMIELITE
A poliomielite é doença causada pelos poliovírus tipos
Vacinas 1, 2 e 3 e, desde 1992, não houve novos diagnósticos no
VZV CEPA OKA: Atualmente em uso. Brasil, dando a essa doença o status de doença eliminada
do país.
Cultivada em cultura de células pulmonares de em-
brião humano (recultivo 11x), recultivada em fibroblastos No Brasil, indivíduos acima dos 18 anos de idade são
embrionários de porco-da-índia (12x) e recultivo em cé- considerados imunes e, mesmo não tendo sido vacinados
lulas diplóides humanas (2x). As doses variam entre 1.000 na infância, não necessitariam sê-lo após essa idade, pois
e 2.000 PFU. já apresentariam imunidade conferida pela infecção inapa-
rente pelos poliovírus selvagens.
Dois tipos de vacina contra a poliomielite estão licen-
Imunogenicidade ciadas:
A imunogenicidade entre indivíduos normais entre 1- a. OPV (oral poliovirus vaccine – Sabin): vacina sinteti-
12 anos é de 97% com 100% de eficácia clínica para con- zada com poliovírus vivos e atenuados;
Tabela 5.4
Situações nas quais as Vacinas Sabin ou Salk Estariam Indicadas e suas Doses Preconizadas*

Situação de Exposição Situação Vacinal do Adulto Vacina e Número de Doses

• Viagem para área de alta endemicidade Nunca vacinada Salk: 2 doses com intervalo de 1 a 2 meses, e
• Profissionais que manipulam poliovírus terceira dose 6 a 12 meses após a segunda
• Contato estreito com excretores fecais de poliovírus
• Adultos não vacinados, cujos filhos receberão Sabin
• Viagem para área de alta endemicidade Parcialmente vacinado Salk: completar esquema primário de 3 doses,
• Profissionais que manipulam poliovírus como acima.
• Contato estreito com excretores fecais de poliovírus
• Adultos não vacinados, cujos filhos receberão Sabin
• Viagem para área de alta endemicidade Previamente vacinados com esquema Salk ou Sabin:1 dose de reforço
• Profissionais que manipulam poliovirus completo de Sabin ou Salk
• Contato estreito com excretores fecais de poliovírus
• Adultos não vacinados, cujos filhos receberão Sabin
*Red Book, 2000

48 Capítulo 5
b. IPV (enhanced-potency inactivated poliovírus vaccine – Quando realizada nas situações de profilaxia pós-expo-
Salk): vacina sintetizada com poliovírus inativados. sição (contatos sexuais com portadores crônicos ou traba-
A série primária de qualquer das vacinas leva a imuni- lhadores da área da saúde que tenham se exposto a aciden-
dade em > 95% dos indivíduos e consiste em três doses tes percutâneos com agulhas ou instrumental cirúrgico
para qualquer um dos dois tipos, variando somente o in- contaminado), devemos usá-la o mais precocemente pos-
tervalo entre as duas primeiras doses, que seria entre seis sível (até 14 dias na primeira situação e nas primeiras 24
e oito semanas para a vacina Sabin e quatro e oito sema- a 48 horas na segunda), usando-se o mesmo esquema de
nas para a vacina Salk. Os reforços são administrados 6 a doses, mas associando-se a gamaglobulina hiperimune
12 meses após a segunda dose de qualquer uma delas. (HBIg) na dose de 0,06 ml/kg ou 5 ml para adultos, em
dose única, intramuscular, e em locais diferentes.
No contexto de vacinação de adultos, é excepcional a
indicação da vacina contra a poliomielite e isso também Os efeitos colaterais mais freqüentes da vacina são dor
se aplica às gestantes. Quando da necessidade de doses da no local da aplicação e, mais raramente, febre de baixa in-
vacina contra a poliomielite, como ocorre em viagens para tensidade.
países com a doença ainda presente, o produto escolhido A gestação não deve ser considerada contra-indicação
é a vacina de vírus inativados, visto que o risco de polio- à vacina, embora dados sobre a segurança para o feto não
mielite induzida pelos vírus vivos da vacina Sabin é reco- estejam disponíveis. A vacina contém somente partículas
nhecido como maior em adultos. não infectantes de HBsAg e, em tese, não impõe nenhum
A Tabela 5.4 ilustra as situações de indicação da vaci- risco ao feto.
na contra a poliomielite.
Embora não haja evidência convincente dos efeitos ad- R AIVA
versos das vacinas contra a pólio em mulheres grávidas, a
imunização durante a gestação deve ser evitada por razões A raiva é uma doença cuja mortalidade atinge 100% e
de risco teórico. Entretanto, nas situações citadas, a vaci- atualmente é totalmente prevenível. Nos EUA, duas vaci-
na poderá ser realizada, mas preferivelmente após o pri- nas estão licenciadas para uso, que são: 1. HDCV (human
meiro trimestre da gestação. diploid cell vaccine), com vírus rábico inativado e cultiva-
do em fibroblastos humanos. Uma dose contém 1 ml de
liofilizado, que, reconstituído, deve ser aplicado por via
H EPATITE B intramuscular nos dias 0, 3, 7, 14 e 28 que se seguem à ex-
posição ao animal suspeito (profilaxia pós-vacinal). Tam-
A infecção pelo vírus B da hepatite em adultos pode re- bém está licenciada a formulação para uso em situações de
sultar no estado de portador crônico em 6 a 10% dos ca- pré-exposição, que deve ser administrado por via intradér-
sos, e, destes, cerca de 25% apresentam a forma mais agres- mica, nos dias 0, 7 e 28; e 2. Vacina com vírus inativado e
siva da infecção crônica, que resulta em cirrose, insuficiên- cultivados em células Vero, contendo 1 ml de liofilizado,
cia hepática ou carcinoma hepatocelular primário. que, reconstituído, deve ser aplicado por via intradérmica
Considerando que a mulher grávida infectada pode nos dias 0, 3, 7,14 e 28 e cuja intenção básica é a profila-
transmitir o vírus ao concepto em freqüência de até 95%, xia pós-exposição.
situação em que a mãe mostra positividade ao antígeno e A vacina produzida em células diplóides humanas ou
do vírus da hepatite, deveríamos nos atentar para a pesqui- Vero tem a vantagem de ser mais imunogênica e isenta das
sa sistemática do HBsAg no pré-natal, de maneira a iden- complicações neurológicas passíveis de ocorrer com a va-
tificarmos as mães portadoras, e para que o concepto, logo cina produzida em cérebros de camundongos lactentes,
ao nascimento, recebesse imunoprofilaxia específica, pois atualmente em uso no Brasil. A doença neurológica que
a criança infectada ao nascimento evolui na quase totali- ocorre complicando a administração desse tipo de vaci-
dade dos casos (> 90%) para o estado de portador crôni- na, ocorre em razão da indução de anticorpos contra a
co do vírus B, vindo a desenvolver, em idade muito jovem, mielina residual do camundongo que está presente no pro-
as complicações inflamatórias ou neoplásicas dessa infec- duto, levando a reações imunológicas cruzadas com a
ção viral. mielina humana. Não há citações na literatura médica de
Atualmente, a recomendação oficial é de imunização efeitos adversos ao feto quando da profilaxia contra a rai-
universal para os adultos e crianças, ou seja, logo após o va na gestante.
nascimento todos os neonatos devem ser vacinados. A vaci-
na disponível é sintetizada por engenharia genética, e o
componente imunizante (20 mg de HBsAg) se origina de re- C ÓLERA
combinação genética do Sacharomyces cerevisiae, vetor que O cólera recentemente voltou a ser problema de saú-
é inoculado com o gene codificador dessa partícula viral. de pública no Brasil e ainda é endêmico em outros países
Na profilaxia pré-exposição a dose recomendada são em desenvolvimento. A vacina disponível é inativada, ad-
três aplicações, sendo que as duas primeiras têm interva- ministrada em uma ou duas doses e com intervalos de uma
lo de um mês e a terceira deve ser realizada cinco meses a quatro semanas. A eficácia é de 50% e com duração de
após a segunda dose. Exceção se faz em pacientes com in- imunidade de três a seis meses, não prevenindo a transmis-
suficiência renal crônica, nos quais se preconiza o dobro são da doença. A administração freqüentemente resulta em
para cada dose (40 mg), e administração com zero, 30 e dor, hiperemia e induração no local aplicado por um a dois
60 dias e com um ano. A imunidade conferida em adultos dias, podendo ser acompanhada de febre, mal-estar e
sadios tem duração permanente, não sendo indicado o uso cefaléia. Não existe informação específica disponível so-
de doses adicionais de reforço. bre seu uso no período gestacional; mas, embora a cólera

Capítulo 5 49
seja doença grave durante a gravidez, o uso da vacina de- A segurança da vacina contra o Hib em mulheres grávi-
veria ser reservado a circunstâncias individuais com base das não foi estabelecida, mas em bases teóricas, evitar a va-
no risco atual da doença, pesando-se riscos e benefícios. cinação da gestante durante o primeiro trimestre e reserva-
la para situações de risco substancial (asplenia funcional ou
anatômica e infecções pelo HIV) é conduta prudente.
H AEMOPHILUS INFLUENZAE T IPO B
Adultos saudáveis não estão sob maior risco de doen- D OENÇA M ENINGOCÓCICA
ça invasiva pelo Haemophilus influenzae tipo b (Hib), pois
85% ocorrem em crianças menores de cinco anos de ida- A doença ocasionada pelo meningococo é endêmica em
de. Adultos de risco são aqueles que apresentam doença todo o mundo, podendo ocorrer epidemias. Os meningoco-
pulmonar crônica e condições subjacentes que predispo- cos do sorogrupo B e C são os causadores da maioria dos ca-
nham a infecções por bactérias encapsuladas (esplenecto- sos no Brasil e os sorogrupos A, Y e W135 são excepcionais.
mizados, com anemia falciforme, doença de Hodgkin e A vacina meningocócica é uma vacina polissacarídica
outras patologias hematológicas ou imunossupressoras). inativada e pode ser disponível como bivalente (A,C e B,C)
Os dados de eficácia em adultos são escassos, mas oscilam e quadrivalente (A,C,Y,W135). Em adultos é administrada
entre 87-100%. Glezen et al. administraram no terceiro tri- como dose única e induz imunidade sorogrupo-específica,
mestre da gestação, em estudo controlado com 215 mulhe- com duração de cerca de três a cinco anos. É indicada so-
mente em situações de epidemias ou indivíduos com de-
res, uma dose da vacina contra o Hib (PRP não conjugado)
ficiências de componentes terminais da cascata do comple-
e concluíram que as crianças nascidas de mães que rece- mento. Recentemente passou a ser disponível a vacina
beram a vacina tinham níveis de anticorpos protetores para conjugada contra o meningococo C, que, diferentemente
o Hib mais altos que as mães não imunizadas, e as estima- das vacinas polissa-carídicas combinadas convencionais,
tivas de proteção do recém-nascido, norteadas pelos títu- apresenta maior imunogenicidade, podendo ser iniciada a
los de anticorpos, eram em média de quatro meses, ao administração a partir dos dois meses de vida. Nessa situ-
contrário das mães não vacinadas, cujos conceptos esta- ação, a administração é realizada em três doses com inter-
vam protegidos por dois meses, em média. valos de dois meses entre elas.

Tabela 5.5
Sumário das Vacinas, Doses e Recomendação de Uso em Adultos e durante o Período Gestacional

Imunobiológico Esquema Primário e Reforços Uso Durante a Gestação

Tétano e Difteria Duas doses com intervalos de 4 semanas; terceira dose 6-12 meses Rotineiro
após a segunda e reforços a cada 10 anos
Sarampo Dose única Contra-indicado
Caxumba Dose única Contra-indicado
Rubéola Dose única Contra-indicado
Febre amarela Dose única pelo menos 10 dias antes da viagem e reforço a cada Evitar, mas se absolutamente necessária pode
10 anos ser administrada
Poliomielite *Duas doses (eIPV) com intervalo de 4 semanas e terceira dose Evitar, mas se absolutamente necessária
6-12 meses após a segunda. **Duas doses (OPV) com intervalo pode ser administrada
de 8 semanas e terceira dose 6-12 semanas após a segunda.
Reforços, quando necessários, podem ser realizados com qualquer
dos dois produtos
Hepatite B Duas doses com intervalo de 4 semanas e terceira dose 6 meses Indicada em situações especiais
após a primeira. Reforço a cada 7 anos
Influenza A e B (Gripe) Dose única e reforços anuais Rotineiro
Raiva Uma dose nos dias 0, 3, 7,14 e 28 de vida para profilaxia Indicada em situações especiais
pós-exposição e 1 dose nos dias 0, 7 e 28 para profilaxia pré-exposição
Cólera Duas doses com intervalo de 1-4 semanas e reforços a cada 6 meses Indicada em situações especiais
Haemophilus influenzae Dose ideal para adultos ainda não determinada, mas 1 dose muito Evitar, mas se absolutamente necessária pode
tipo b provavelmente é eficaz ser administrada
Meningococo Dose única com intervalo de reforços que variam para cada soro Evitar, mas se absolutamente necessária pode
grupo a que se destina a vacina ser administrada.
Pneumococo Dose única com eventuais reforços a cada 6 anos ou mais Evitar, mas se absolutamente necessária pode
ser administrada
Tuberculose Dose única Evitar, mas se absolutamente necessária pode
ser administrada

50 Capítulo 5
A segurança da vacina meningocócica em mulheres bre amarela selvagem ou não-urbana é doença viral trans-
grávidas não foi estabelecida. Em bases teóricas, reservá- mitida para hospedeiros não-humanos por uma variedade
la para situações de risco substancial é conduta prudente. de mosquitos e também pode ocorrer em humanos que se
exponham a áreas de florestas.
P NEUMOCOCO A vacina é produto constituído pela cepa 17D do vírus
vivo atenuado e cultivado em embriões de galinha. É ad-
Dados precisos de ocorrência de doença pneumocóci- ministrada em dose única, subcutânea, induz imunidade
ca no Brasil não são disponíveis, mas nos EUA o coeficien- com duração de dez anos ou mais e está indicada para via-
te de incidência de bacteremia pneumocócica está estima- jantes que irão à África, América Central e América do Sul,
do em 15-19 casos/100.000 habitantes/ano. A freqüência onde se inclui aí o Brasil, devendo ser aplicada pelo me-
de pneumonia é cerca de três a cinco vezes maior que os nos dez dias antes da viagem.
casos detectados de bacteremia. Informação específica não é disponível sobre os efeitos
Indivíduos com certas condições patológicas crônicas no feto em desenvolvimento, portanto parece razoável evi-
são de maior risco para a doença pneumocócica, assim tar a vacina nas gestantes, postergando quando possível a
como para sua maior gravidade. Nessas situações estão os viagem para o local que impõe o risco da doença. Se hou-
diabéticos, cardiopatas e pneumopatas crônicos, alcoóla- ver absoluta impossibilidade para o cancelamento da via-
tras, portadores do vírus da AIDS, cirróticos e asplênicos gem, a vacina pode ser administrada, em razão do risco de
anatômicos ou funcionais. aquisição e da gravidade da doença.
A vacina pneumocócica é produto polissacarídico que
contém material capsular purificado de 23 sorotipos do
Streptococcus pneumoniae, responsáveis por quase 90% dos
BIBLIOGRAFIA
casos de bacteremias pneumocócicas nos EUA. 1. Centers for Disease Control and Prevention – Epidemiology
A vacina é administrada em dose única, IM ou SC, com and prevention of vaccine-preventable diseases. Jan 2003.
a imunidade tendo início de duas a três semanas após a ad- 2. Centers for Disease Control and Prevention. Update on adult
ministração e durando, pelo menos, cinco anos quando immunization – Recommendations of the Immunization
aplicada em adultos sadios. As reações identificadas após Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1991;
a vacinação são leves (eritema e dor local) e ocorrem em 40(RR-12):1-93.
cerca de 50% dos casos. Reações mais severas (febre e 3. Chabala S, Williams M, Amenta R, Ognjan AF. Confirmed
mialgias) ocorrem em menos de 1% dos casos. rabies exposure during pregnancy: treatment with human
rabies immune globulin and human diploid cell vaccine. Am
A segurança da vacina pneumocócica entre as gestan- J Med 1991; 91(4):423-4.
tes não está ainda completamente avaliada e as mulheres
4. Chui LW, Marusyk RG, Pabst HF. Measles virus specific
de alto risco para a doença devem idealmente ser imuni- antibody in infants in a highly vaccinated society. J Med Virol
zadas antes da gestação ou logo após o parto. Lee et al. ad- 1991; 33(3):199-204.
ministraram uma dose da vacina pneumocócica 23 valen-
5. Committee on Infectious Diseases – American Academy of
te a fêmeas de camundongo grávidas e perceberam que os Pediatrics. Report of the committee on infectious diseases
filhotes delas apresentaram resposta anticórpica mais efi- (Red Book), 2000.
caz e rápida que os filhotes das não-imunizadas, concluin-
6. El-Sherbini A., Study of tetanus neonatorum in Tanta Fever
do que o uso dessa vacina durante a gestação poderia le-
Hospital, 1988-1989. J Trop Pediatr 1991; 37(5):262-3.
var a uma resposta rápida de anticorpos a imunógenos
polissacarídicos do pneumococo nos recém-nascidos. 7. Glezen WP, Englund JA, Siber GR, Six HR, Turner C, Shriver
D, Hinkley CM, Falcao O. Maternal immunization with the
capsular polysaccharide vaccine for Haemophilus influenzae
T UBERCULOSE type b. J Infect Dis 1992; Suppl 1P: S134-6.
8. Hall AJ, Greenwood BM, Whittle H., Modern vaccines.
A tuberculose continua sendo um grave problema de Practice in developing countries. Lancet 1990; Mar 31,
saúde pública no Brasil. A vacina usada é a BCG (Bacille 335(8692):774-7.
Calmette-Guérin) e é um produto composto por uma sus-
9. Hermógenes AW, Gross PA. Influenza virus vaccine: A need
pensão de Mycobacterium bovis vivo e atenuado, sendo ad- for emphasis. Semin Respir Infect 1992; 7(1):54-60.
ministrada por via intradérmica ou percutânea.
10. Lee CJ, Ching ED, Vickers JH. Maternal immunity and
Raramente é indicada para adultos e nenhum efeito antibody response of neonatal mice to pneumococcal type 19F
deletério foi observado no feto, mas evitar a vacinação du- polyssacharide. J Clin Microbiol 1991, 29(9):1904-9.
rante a gestação é conduta prudente. 11. Ramon G. Immunité acquise par la mère au moyen de
l’anatoxine tétanique et transmise au nouveau né. Quarente
F EBRE A MARELA annés de recherches et de travaux 1957; 454.
12. Rasul S, Rizvi S, Khurshid M, Rizvi J. Rubella susceptibility
Casos de febre amarela são relatados na África e Amé- and continuing risk of infection in pregnancy. J Pak Med
rica do Sul e duas formas clínicas, urbana e selvagem, são Assoc 1990; 40(5):102-3.
epidemiologicamente distintas, mas etiológica e clinica- 13. Scott LL, Hollier LM, Dias K. Perinatal herpesvirus infections
mente idênticas. A febre amarela urbana é doença viral – Herpes simplex, varicella and cytomegalovirus. Infections
transmitida pela picada do mosquito Aedes aegypti, e a fe- in obstetrics. Infect Dis Clin North America 1997; 11:27-53.

Capítulo 5 51
52 Capítulo 5
Doenças Causadas

2
PA R T E

por Vírus

Capítulo 6 53
54 Capítulo 6
AIDS
6
6.1. Tratamento Anti-retroviral em AIDS
Sérgio Cimerman
André Villela Lomar
David Salomão Lewi

INTRODUÇÃO específica, surgiu em 1987 e é um análogo nucleosídeo


inibidor da transcriptase reversa viral (INTR), que de-
O tratamento da AIDS visa ao combate específico ao HIV, monstrou eficácia pelo menos parcial na inibição da re-
a prevenção e o controle das inúmeras infecções oportunis- plicação viral. A dose hoje preconizada é de 500-600 mg/
tas (IO) que acometem o indivíduo, principalmente a par- dia, divididas em duas ou três tomadas. Outros anti-
tir do momento em que ele apresente deficiência imunoló- retrovirais análogos de nucleosídeos, com mecanismo de
gica grave. A avaliação dessa deficiência imunológica deve ação semelhante ao AZT, foram posteriormente aprova-
ser feita clínica e laboratorialmente, com mensuração pe- dos para uso clínico. São eles a didanosina ou ddl, a
riódica de linfócitos T auxiliadores (CD4) e, mais recente- estavudina ou d4T, a lamivudina ou 3TC e o abacavir.
mente, com a determinação da carga viral. Pacientes que Recentemente foi aprovado nos EUA o primeiro análogo
apresentem número de CD4 menor que 200 células/mm3 nucleotídeo da adenosina, tenofovir, aprovado com a
têm maior probabilidade de desenvolver qualquer uma des- vantagem de dose única diária.
sas infecções. Paralelamente, consideram-se indivíduos Estudos iniciais revelaram grandes controvérsias quan-
com níveis de carga viral acima de 20.000 cópias/ml (por to ao uso desses inibidores de transcriptase reversa em
PCR) como pessoas que apresentarão rápida deterioração do monoterapia ou em associação. No final de 1995 dois es-
sistema imune (queda no nível de linfócitos auxiliadores) tudos, ACTG 175 (americano) e Delta (europeu), defini-
e conseqüente deterioração clínica, caso inexista interven- ram a importância do uso associado dessas drogas, confir-
ção medicamentosa (Tabela 6.1.1). As recomendações para mando a idéia de terapia convergente (uso de pelo menos
início do tratamento anti-retroviral estão expressos na Ta- dois bloqueadores enzimáticos virais em sinergismo).
bela 6.1.2. Nos casos em que a contagem de células CD4 for Foi a partir de janeiro de 1996 que estudos multicên-
menor que 200/mm3, a profilaxia das IO deve ser instituí- tricos demonstraram a utilidade de uma nova classe de
da concomitantemente à terapia anti-retroviral, conforme antivirais, os inibidores de protease (IP, enzimas respon-
pode ser verificado em capítulo específico sobre o tema. sáveis pela clivagem da fita de poliproteína que dá ori-
gem ao novo vírion). Representam importante benefício
TRATAMENTO ESPECÍFICO DO HIV clínico, principalmente quando há associação desse gru-
po de drogas com os inibidores de transcriptase reversa
A zidovudina, ou AZT, primeira droga anti-retroviral (INTR). Estão disponíveis atualmente seis drogas que

Capítulo 6 55
Tabela 6.1.1
Classificação Revisada de Infecção pelo HIV para Adultos e Adolescentes (CDC 1992)
Categorias Clínicas
Células CD4 /mm3 A Assintomáticos ou linfadenopatia B* Sintomáticos não A ou C C** Condições indicadoras de AIDS
generalizada

= 500 A1 B1 C1
200-499 A2 B2 C2
< 200 A3 B3 C3

*B: doença constitucional - presença de um ou mais dos sintomas que seguem: febre persistente por mais de um mês, perda de mais de 10% do peso
corporal, diarréia persistente por mais de um mês. Ausência de qualquer outro achado clínico, com exceção da infecção pelo HIV, que justifique essas
alterações. Ou doenças neurológicas - presença de um ou mais dos sintomas que se seguem: demência, mielopatia, neuropatia periférica. Ausência de
qualquer condição clínica, com exceção da infecção pelo HIV, que justifique essas alterações.
**C: doenças infecciosas secundárias - ocorrência de uma doença indicativa de defeito na imunidade celular em indivíduo soropositivo para o HIV: pneumo-
nia por Pneumocystis carinii, criptosporidiose crônica, toxoplasmose, estrongiloidíase extra-intestinal, isosporíase, candidíase (esofágica, brônquica ou
pulmonar), criptococose, histoplasmose, micobacteriose por M. avium ou M. kansasii, citomegalovirose, herpes simples mucocutânea crônica ou dissemi-
nada, leucoencefalopatia progressiva multifocal (papovavírus), leucoplastia oral, herpes-zoster disseminado, bacteremia recorrente por salmonela,
nocardiose, tuberculose e candidíase oral. Neoplasias secundárias - sarcoma de Kaposi, linfoma primário do sistema nervoso central, linfoma não-Hodgkin.

atuam nesse sítio: saquinavir (SQV), ritonavir (RTV), É consenso, atualmente, que o tratamento anti-retro-
indinavir (IDV) nelfinavir (NFV), amprenavir (AMP) e viral específico deva ser composto por uma associação de
lopinavir/ritonavir (LPV/r). drogas. Essa combinação de drogas tem sido chamada de
Procurando novos e potentes medicamentos, um novo “coquetel anti-retroviral”, referindo-se a uma terapia alta-
grupo de drogas foi desenvolvido e liberado para uso clí- mente ativa (highly active antiretroviral therapy – HAART),
nico, também inibidor da transcriptase reversa, porém não que proporciona uma redução dos níveis plasmáticos de
análogos nucleosídeos (INNTR) para uso em associação RNA do HIV-1 para níveis abaixo da capacidade de detec-
com outros anti-retrovirais devido ao seu alto grau de in- ção dos testes específicos por PCR e, conseqüente, aumento
dução de resistência quando em monoterapia. Até o mo- da contagem de linfócitos T CD4+.
mento, três INNTR apresentam resultados clínicos e labo- A combinação de dois inibidores de transcriptase
ratoriais que comprovam supressão viral em grande reversa com um inibidor de protease é a associação mais
percentual de pacientes por tempo prolongado (mais de 48 freqüente e com maior experiência clínica acumulada.
semanas), porém somente duas encontram-se disponíveis A utilização de associação de dois inibidores de protea-
no mercado e disponibilizadas pelo governo brasileiro: se ao lado de dois inibidores de transcriptase reversa tem
nevirapina (NVP) e efavirenz (EFV), tendo esta última os sido empregada com o objetivo de melhorar o perfil
resultados clínicos e laboratoriais mais promissores. farmacocinético do IP, assim como de aumentar a adesão
Nas Tabelas 6.1.3 a 6.1.5 apresentamos uma relação do paciente fornecendo o IP em menos doses diárias. Nes-
dos medicamentos aprovados e disponíveis, posologia, ca- ses esquemas ocorre invariavelmente a associação de
racterísticas farmacocinéticas e efeitos colaterais. ritonavir (potente inibidor enzimático do citocromo P-450)

Tabela 6.1.2
Indicações para Início de Terapia em Pacientes cronicamente Infectados pelo HIV

Categoria Clínica CD 4 (células/mm3) Recomendação

Assintomáticos Sem mensuração disponível Não tratar (1)


Assintomáticos CD4 > 350 Não tratar
Assintomáticos 200 < CD4 > 350 Considerar tratamento (2)
Assintomáticos CD4 < 200 Tratar + Quimioprofilaxia (3)
Sintomáticos Qualquer valor Tratar + Quimioprofilaxia (3)

1. Em situações excepcionais, a introdução da terapia anti-retroviral (e de profilaxias primárias) deve ser considerada para pacientes que apresentam no
hemograma menos de 1.000 linfócitos totais/mm3, especialmente se hemoglobina for < 13 g/dl, pela grande probabilidade de a contagem de células
T-CD 4+ ser < 200/mm3.
2. Tendo em vista que o risco de desenvolvimento de infecções oportunistas em curto prazo é baixo, muitos especialistas preferem não iniciar o
tratamento e monitorar o paciente com realização de contagens de células T-CD4+ e quantificação da carga viral plasmática. No caso de se optar pelo
início do tratamento, é de grande importância considerar a motivação do paciente e a probabilidade de adesão antes de o iniciar. Para pacientes com
contagem de células T-CD4+ entre 200 e 350 pode-se postergar o tratamento inicial para quando o paciente apresentar contagem de células CD4
próxima de 200 células, especialmente se a CV for inferior a 10.000 cópias/ml. Para tanto, é necessário monitorar o paciente com contagens seriadas
de CD4+ e CV a cada 4 meses no máximo. Caso seja inviável essa periodicidade, deve-se iniciar o tratamento baseando-se apenas nas faixas de
contagem de CD4 expressos na tabela.
3. Principalmente por pneumonia por P. carinii (atualmente denominado P. jirovec) e toxoplasmose, e seguir diretrizes de acordo com profilaxia abordada
no capítulo específico deste livro.

56 Capítulo 6
Tabela 6.1.3
Agentes Anti-retrovirais Aprovados e Disponíveis em 2002

Anti-retroviral Nome Comercial Laboratório Farmacêutico Aprovação FDA (data)

Análogos Nucleosídeos da Transcriptase Reversa


Abacavir (ABC) Ziagen Glaxo-SmithKline 12/1998
AZT/3TC Biovir Glaxo-SmithKline 10/1997
AZT/3TC/ABC Triovir Glaxo-SmithKline 11/2000
Didanosina (ddI) Videx, Videx EC Brystol-Myers Squibb 10/1991
Lamivudina (3TC) Epivir Glaxo-SmithKline 11/1995
Estavudina (d4T) Zerit Brystol-Myers Squibb 06/1994
Zalcitabina (ddC) HIVID Roche 06/1992
Zidovudina (AZT) Retrovir Glaxo-SmithKline 03/1987
Análogo Nucleotídeo
Tenofovir (TDF) Viread Gilead (EUA) United Medical (BR) 10/2001
Inibidores da Protease
Amprenavir (AMP) Agenerase Glaxo-SmithKline 04/1999
Indinavir (IDV) Crixivan Merck 03/1996
Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Kaletra Abbott 09/2000
Nelfinavir (NFV) Viracept Agouron –Roche (BR) 03/1997
Ritonavir (RTV) Norvir Abbott 03/1996
Saquinavir (FTV) Fortovase Roche 11/1997
Saquinavir hardgel (SQV) Invirase Roche 12/1995

Não-análogos Nucleosídeos da Transcriptase Reversa


Delavirdina (DLV) Rescriptor Pharmacia 04/1997
Efavirenz (EFV) Sustiva, Stocrin Merck 09/1998
Nevirapina (NVP) Viramune Boehringer Ingelheim 06/1996
Outros
Hidroxiuréia (HU) T-20 Droxia, Hydrea Fuzeon Brystol-Myers Squibb Roche-Trimeris Sem data ainda definida

FDA: Food and Drugs Administration.

com saquinavir, indinavir, lopinavir e amprenavir, no qual se a lipodistrofia (perda de gordura facial, acúmulo de gordu-
o ritonavir atua somente como potente agente farmacoló- ra visceral abdominal, aumento de mamas e aumento do
gico capaz de aumentar a concentração e o tempo de eli- coxim dorso cervical – “giba de boi”) e os distúrbios meta-
minação do IP ao qual foi associado. O nelfinavir é o úni- bólicos (dislipidemias, hiperglicemias). Para minimizar esses
co IP que não melhora seu perfil farmacocinético quando efeitos adversos atribuídos aos inibidores de protease, é pos-
associado ao ritonavir (Tabela 6.1.6). sível associar dois INTR a um INNTR (geralmente o efavirenz
O uso dos IP está vinculado ao surgimento de efeitos in- ou a nevirapina), especificamente para indivíduos que nun-
desejáveis que emergem com seu uso prolongado. Destacam- ca haviam sido expostos a este grupo de drogas (INNTR).

Tabela 6.1.4
Comparação Farmacocinética de Análogos Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa

Característica Zidovudina (AZT) Didanosina (ddi) Zalcitabina (ddc) Estavudina (d4T) Lamivudina (3TC) Abacavir

Dose habitual 200 mg - 3×/dia, 200 mg- 2×/dia, ou, 0,75 mg - 3×/dia 40 mg - 2×/dia 150 mg - 2×/dia 300 mg - 2×/dia
ou 300 mg - 2×/dia 400 mg dose única
Interação alimentar Indiferente Jejum Indiferente Melhor absorção Melhor absorção Indiferente
com refeições com refeições
Biodispon. Oral 60% 40% 85% 86% 86% > 95%
Meia-vida sérica 1,1 h 1,6 h 1,2 h 1h 3-6 h 0,9-1,7 h
Meia-vida intracelular 3h 12 h 3h 3,5 h 12 h -
Penetração no SNC 60% 20% 20% 30-40% 10% Boa
Eliminação Renal Renal - 50% Renal - 70% Renal - 50% Renal Renal
Toxicidade Medular (anemia, Pancreatite, Estomatite, Neuropatia Mínima Hipersensibilida-
neutropenia) GI, neuropatia periférica neuropatia periférica de (2-5%), febre,
cefaléia, insônia periférica náusea
Mutações que 41, 67, 70, 215, 219 65, 69, 74, 75, 184 65, 69, 74, 75, 41, 50, 70, 75 65, 184 65, 74, 215
conferem resistência 184, 215
(códon)

Capítulo 6 57
Tabela 6.1.5
Comparação Farmacocinética de Inibidores de Protease

Característica Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/ritonavir


(Invirase) (Norvir) (Crixivan) (Viracept) (Agenerase) (Kaletra)

Forma 200 mg cp 100 mg cp 200-400 mg cp 250 mg cp 150 mg cp 133,3 mg LPV


+ 33,3 mg RTV
Dose habitual 600 mg- 3×/dia, 600 mg - 2×/dia, 800 mg - 3×/dia, 750 mg - 3×/dia, 1.200 mg – 2×/dia 400 mg LPV + 100 mg
as refeições as refeições em jejum as refeições RTV – 2×/dia,
533 mg LPV + 133 mg
RTV – 2×/dia se
associado a EFV ou
NVP com alimentos
Biodisponibilidade Cápsula dura: 4%, 70-90% 60-70% 60-80% 89% 97% para as cápsulas
Cápsula e 130% a solução oral
gelatinosa: 12%
Meia-vida sérica 1-2 h 3-4 h 1,5-2 h 3,5-5 h 7,1- 9,5 h 5-6 h
Penetração no SNC Pobre Pobre Moderada Moderada Moderada Ainda não estabelecida
Eliminação Metabolismo Metabolismo Metabolismo Metabolismo Metabolismo Metabolismo
biliar citocromo biliar citocromo biliar citocromo biliar citocromo biliar citocromo biliar citocromo
P-450 IIIA P-450 IIIA P-450 IIIA P-450 IIIA P-450 IIIA P-450 IIIA
Toxicidade GI (5%) GI (50%), GI (10-15%), Diarréia (30%), Náuseas, vômitos, Diarréia, náuseas,
Parestesias nefrolitíase (10%), > colesterol e erupção cutânea, vômitos, dor abdomi-
(10%), triglice- hiperbilirrubinemia, triglicerídeos, parestesia perioral/ nal, cefaléia, flatulên-
ridemia (60%), > colesterol e lipodistrofia oral > colesterol e cia, astenia, > coleste-
lipodistrofia triglicerídeos, triglicerideos, rol e triglicerídeos,
lipodistrofia lipodistrofia l lipodistrofia
Códons associados 10, 36, 48, 54, 10, 20, 36, 46, 10, 20, 24, 46, 30, 36, 46, 63, 10, 32,46,47, 50,84 10,32,46,47,50, 82,
com resistência 63, 71, 82, 84, 90 54, 63, 71, 82, 54, 63, 64, 71, 82, 71, 77, 88, 90 84, 91
84, 90 84, 90

Diversos grupos de pesquisadores vêm tentando padro- indivíduos que iniciam a terapia com número de CD4 maior
nizar e racionalizar as indicações e os esquemas terapêu- que 200 células/mm3.
ticos. Consensos realizados nos Estados Unidos, Europa e A Tabela 6.1.7 resume as recomendações básicas para
mesmo na América Latina, como aqui no Brasil e Argenti- tratamento antiretroviral altamente potente.
na, estabelecem padronização no tratamento adequada à
Admite-se que os pacientes que permanecem aderentes
realidade de cada país. Devido à constatação dos inúmeros
após instituição de terapia altamente potente possam obter
e crescentes efeitos colaterais atribuíveis aos anti-retrovi-
prolongados benefícios clínicos. Infelizmente, aderência ao
rais e à necessidade de uso prolongado dessas medicações,
tratamento anti-HIV é difícil devido às inúmeras interações
já que a interrupção implica recrudescência da viremia,
medicamentosas (Tabelas 6.1.8 a 6.1.10), à dificuldade de
existe praticamente unanimidade em se tratar todo pacien-
administração e aos efeitos colaterais diversos. Conseqüên-
te sintomático e assintomático com níveis de CD4 inferio-
cia da falta de aderência plena ao esquema terapêutico é a
res a 350 células/mm3. As controvérsias são grandes para
conhecida capacidade de desenvolvimento de resistência
o grupo de portadores assintomáticos com níveis de CD4
por parte do vírus. Há resistência muitas vezes cruzada en-
superiores a 350 células/mm3. Existe uma tendência mun-
tre as diferentes drogas de um mesmo grupo. Como resul-
dial em se propor o início do tratamento em valores pró-
tado final depara-se, hoje, com pacientes fortemente trata-
ximos, porém acima, da contagem de 200 células CD4/
dos e que não mais respondem aos esquemas clássicos,
mm3. Argumenta-se que introduzir a medicação quando a
exigindo complexos esquemas alternativos de resgate. Para
contagem de CD4 for abaixo de 200 células/mm3 implica-
tanto deve-se procurar esquema inicial de tratamento que
ria menor recuperação do sistema imune comparado aos
contemple menor número de efeitos adversos, de pílulas
por dia e de doses diárias. A seguir incluímos a Tabela
Tabela 6.1.6 6.1.11, para favorecer o médico na busca de interações medi-
Doses Recomendadas dos IP Associados ao RTV camentosas com a relação dos nomes comerciais dos princi-
pais medicamentos que sofrem interferência farmacológica
Drogas Doses
quando associados ao esquema anti-retroviral.
RTV + lopinavir 100 mg + 400 mg 2 vezes ao dia
RTV + saquinavir 400 mg + 400 mg 2 vezes ao dia
RTV + saquinavir 100 mg + 1000 mg 2 vezes ao dia
TRATAMENTO ANTI-RETROVIRAL PARA
RTV + indinavir 100 ou 200 mg + 800 mg 2 vezes ao dia PACIENTES EM FALHA TERAPÊUTICA
RTV + amprenavir 100 mg + 600 mg 2 vezes ao dia
A falha terapêutica pode ocorrer como conseqüência da
RTV + amprenavir 200 mg + 1.200 mg 1 vez ao dia
falta de adesão do paciente ao tratamento, farmacocinéti-

58 Capítulo 6
Tabela 6.1.7A
Esquemas Anti-retrovirais Preferenciais e Alternativos para Início de Tratamento

Situação Clínico-Laboratorial Esquemas Preferenciais1

Pacientes assintomáticos com contagem de células T-CD4+ 2 ITRN + EFZ3 ou NVP3


entre 200 e 350 células/mm3 ou
2 ITRN + IP
ou
AZT + 3TC + ABC2

Pacientes assintomáticos com contagem de células T-CD4+ 2 ITRN + EFV3


abaixo de 200 células/mm3.7 ou
Pacientes sintomáticos 2 ITRN + IP
Pacientes co-infectados com tuberculose 2 ITRN3 + EFZ
2 ITRN3 + SQV/RTV
AZT + 3TC + ABC2

1
Consideramos esquemas preferenciais os que apresentam maior potência, menor toxicidade e maior comodidade posológica, melhorando a adesão do
paciente ao tratamento. Os esquemas referidos na tabela estão em ordem de preferência. O uso de esquemas anti-retrovirais potentes está recomen-
dado para todos os pacientes em início de tratamento e não se deve mais empregar terapia dupla com 2 INTR isoladamente.
2
Em pacientes com carga viral muito elevada (> 100.000 cópias/ml) e/ou contagem de células T-CD4+ muito baixas (< 200 células/mm3), o esquema
com AZT + 3TC + ABC pode ter eficácia virológica inferior a outros esquemas. Tratamento inicial de Tb devido à interação da RMP.
3
Em pacientes em início de tratamento com ITRNN, sintomáticos, com carga viral maior que 100.000 cópias e/ou com contagem de células T-CD4+ <
200 células/mm3, deve-se preferir o efavirenz como o ITRNN de escolha, reservando-se a nevirapina como opção para situações de contra-indicação
ou intolerância ao primeiro. O efavirenz não deve ser empregado em grávidas ou em mulheres que desejam engravidar por apresentar potencial
teratogênico.

Tabela 6.1.7B
Recomendação de Drogas Anti-retrovirais para o Tratamento de Infecção pelo HIV

Coluna Aa,e Coluna Bh Coluna C Coluna Dd

ZDV + DDI ZDV + 3TC + ABC


ZDV + ABC IDV f D4T + 3TC + ABC
D4T + DDI NFV
D4T + 3TC RTV f
D4T + ABC AMP f
DDI + 3TC EFV SQVb,f + RTVc
DDI + ABC NVP AMPf + RTVc
ABC + 3TC IDVg + RTVc
TDF + 3TC LPV g /RTV
TDF + ZDV
TDF + D4T
TDF + DDI

Associar dois INTR da COLUNA A com uma droga da COLUNA B ou com um dos esquemas constantes na COLUNA C, observadas as
recomendações abaixo. O esquema da COLUNA D deve ser utilizado não associado a INNTR ou IP e de acordo com recomendações abaixo:
a
Associações não recomendadas: Monoterapia (exceção ao uso da ZDV em gestantes infectadas pelo HIV como profilaxia de transmissão do HIV) ou
terapia dupla de INTR, D4T + ZDV, DDC + DDI, DDC + D4T e DDC + 3TC.
b
O saquinavir não é recomendado para ser utilizado isoladamente como IP devido à sua baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral. Deve
ser usado somente em associação com o ritonavir.
c
Quando associado aos inibidores de protease, exceção feita ao nelfinavir, o ritonavir atua somente como adjuvante farmacológico aumentando os
níveis plasmáticos do IP usado na associação.
d
Esses esquemas somente devem ser empregados em pacientes com carga viral = 100.000, nos que apresentam aos INNTR e IP, naqueles em uso de
esquema antituberculose que inclui rifampicina e nos pacientes com insuficiência hepática grave.
e
Monoterapia ou terapia dupla de INTR não devem ser mais utilizadas, exceto o uso isolado da ZDV para quimioprofilaxia em gestantes infectadas pelo
HIV. O tenofovir deve ser preferencialmente usado em tratamento de resgate.
f
Muito embora o saquinavir, o amprenavir e o indinavir possam ser utilizados como esquemas iniciais, tem-se priorizado sua utilização em associação
com o ritonavir como adjuvante farmacológico. O amprenavir deve ser reservado para terapia de resgate, de preferência associado ao RTV. O uso
isolado do RTV é associado a muitos efeitos adversos.
g
O indinavir associado ao ritonavir e o lopinavir/ritonavir podem ser utilizados como esquema inicial ou como terapia de resgate.
h
Com cargas virais maiores que 100.000 e/ou contagem de CD4 < que 200 células/mm3, deve-se dar preferência ao efavirenz quando se escolher um
INNTR como parte do esquema terapêutico.

Capítulo 6 59
Tabela 6.1.8
Interações das Diversas Classes de Drogas com relação aos Agentes Anti-retrovirais (ART)

Classe de Droga Agentes Contra-indicados Agentes ART Contra-indicados Alternativa

Bloqueadores de canais de cálcio Bepridil RTV, APV


Anti-arrítmicos Flecainidina, propafenona, RTV, LPV/RTV RTV
amiodarona, quinidina
Agentes redutores de lipídios Sinvastatina, lovastatina Todos Ips, DLV Pravastatina, atorvastatina,
fluvastatina (possibilidade)
Antimicobacterianos Rifampicina IDV, NFV, APV, LPV/RTV, SQV Usar rifabutina com HAART ou
Rifabutina (a menos que com RTV), DLV, usar RMP com RTV/SQV ou EFV
Claritromicina NVP DLV, SQV EFV, RTV e DLV Outros anti-retrovirais
(ajustar dose por problemas de
insuficiência renal)
Anti-histamínicos Astemizol, terfenadina Todos IP, DLV, EFV Loratadina, fexofenadina ou cetirizina
Gastrointestinal Cisaprida, bloqueadores H2 Todos os IP, DLV, EFV, DLV
Neurolépticos Clozapina, pimozida RTV, LPV/RTV, RTV, APV
Psicotrópicos Midazolam, triazolam Todos os IPs, DLV, EFV Temazepam, zolpidem ou lorazepam
Alcalóides do ergot (vasoconstritores) Ergotamina, diidroergotamina Todos os IP, DLV, EFV
Ervas Erva-de-São-João Alho Todos os IP e NNRTI SQV Antidepressivos
Disfunção erétil Sildenafil IDV, SQV ou RTV (↑ 2 a 11×) Não ultrapassar dose de 25 mg e
evitar uso antes de 48 horas da
última administração
Contraceptivos orais Etinol estradiol e noretindrona Todos os IP Métodos alternativos e/ou adicionais
Antifúngicos Cetoconazol SQV, APV, RTV, LPV/RTV Fluconazol ou alteração da dose:
IDV 600 mg 8/8 h, e LPV/RTV não
usar o cetoconazol com dose
superiores a 200 mg/dia
Miscelânea Varfarina, Desipramina DLV, EFV RTV Todos outros ART ou monitorar se
for fazer uso com DLV ou EFV.
Todos outros ART
ART: Anti-retroviral; IP: inibidores da protease; HAART: terapia anti-retroviral altamente efetiva e potente; NNRTI: não análogos nucleosídeos da
transcriptase reversa; RMP: rifampicina.

ca inadequada do medicamento, interação entre as drogas Define-se falha terapêutica quando, na vigência de tra-
utilizadas, baixa potência antiviral do medicamento e con- tamento anti-retroviral, o paciente apresentar:
seqüente aquisição de resistência viral ao(s) medica- 1. Falha clínica pela presença de qualquer infecção opor-
mento(s) empregado(s). tunista;

Tabela 6.1.9
Interações Medicamentosas: Inibidoras de Protease e Inibidoras da Transcriptase Reversa Não-nucleosídeos e Doses Preconizadas

IP NVP DLV EFV

IDV IDV ↓ 28% e NVP sem efeito IDV ↑ 40% ; DLV: sem efeito IDV ↓ 31% Dose: IDV 1.000 mg 8/8h;
Dose: IDV 1.000 mg 8/8h; NVP padrão Dose: IDV 600 mg 8/8h e DLV convencional EFV 600 mg ao deitar
RTV RTV ↓ 11% e NVP sem efeito RTV ↑ 70% e DLV sem efeito RTV ↑ 18% e EFV ↑ 21%
Dose: convencional Dose: até o momento sem dados clínicos suficientes Dose: RTV 600 mg 12/12 h e
EFV 600 mg ao deitar
SQV SQV ↓ 25% NVP sem efeito SQV gel ↑ 5× e DLV sem efeito SQV ↓ 62% EFV ↓ 12% Não se reco-
Dose: sem informações concretas Dose: SQV 800 mg 8/8 h e DLV convencional menda essa associação até o momento
NFV NFV ↑ 10% e NVP sem efeito NFV ↑ 2× e DLV ↓ 50% Dose: NFV 1,250 g 12/12 h NFV ↑ 20% Dose padrão EFV
Dose: padrão para ambas as drogas e DLV 600 mg 12/12 h (dados limitados)
APV Sem dados até o presente momento Sem dados até o presente momento APV ↓ 36% Dose: APV: 1,2 g 8/8 h (se
único IP) ou 1,2 g 12/12h + EFV 600 mg/dia
LPV/RTV NVP ↓ 55% Dose: 4 cáps. 12/12 h e Sem dados até o presente momento LPV ↓ 40% ; EFV sem alterações Dose:
NVP padrão (dados bastantes limitados) 4 cáps. 12/12 h + EFV 600 mg ao deitar
↑ aumento; ↓ diminuição; cáps: cápsulas.

60 Capítulo 6
Tabela 6.1.10
Interações Medicamentosas: Combinação de Inibidores da Protease e Posologia Recomendada

IP RTV SQV NFV APV LPV/RTV

IDV IDV ↑ 2 a 5× Dose: IDV IDV sem modificação IDV ↑ 50% e NFV ↑ 80% IDV ↓ 38% e APV ↑ 33% ↑ IDV Dose: IDV 600 mg
400 MG 12/12 h + RTV SQV ↑ 4 a 7× (gel) Dose: IDV 1.200 mg Dose: IDV 800 mg 8/8 h 12/12 h + LPV/RTV
400 mg 12/12 h ou IDV Dose: dados clínicos 12/12 h + NFV 1,250g + APV 800 mg 8/8 h convencional
800 mg 12/12 h + RTV insuficientes 12/12 h (dados limitados)
100 mg 12/12 h
RTV – RTV sem efeito e RTV sem efeito e APV ↑ 2,5× e RTV sem Não é necessário. Já está
SQV ↑ 20% NFV ↑ 1,5× Dose: RTV alterações Dose: APV presente na formulação
Dose: SQV 400 mg 400 mg 12/12 h + NFV 600 mg a 1,2 g 12/12 h
12/12 h + RTV 500 a 750 mg 12/12 h + RTV 100 a 200 mg
400 mg 12/12 h (dados limitados) 12/12 h ou APV 1,2 g/dia
+ RTV 200 mg/dia
(dados insuficientes)
SQV – – SQV ↑ 3 -5× NFV ↑ 20% APV ↓ 32% e SQV ↓ 19% SQV ↑ Dose: 800 mg (gel)
Dose: padrão Dose: SQV 800 mg 8/8 h 12/12 h + LPV/RTV
+ APV 800 8/8 h convencional
(dados limitados)
NFV – – – NFV ↑ 15% APV ↑ 1,5× Sem dados até o momento
Dose: NFV 750 mg 8/8 h
+ APV 800 mg 8/8 h
(dados inconclusivos)
APV – – – – APV ↑ Dose: APV 750 mg
12/12 h + padrão de LPV/RTV
LPV/RTV – – – – –

Tabela 6.1.11
Relação de Substâncias Químicas e Nomes Comerciais Disponíveis no Mercado Brasileiro

Substância Química Nome Comercial ®

Amiodarona Ancoron, Atlansil, Miodaron


Astemizol Hismanal, Cilergil, Hisnot
Atorvastatina Citalor
Bepridil Não existe disponibilidade ainda no Brasil
Cetoconazol Nizoral, Cetonil, Cetonax, Candoral, Candicort, Novacort
Cetirizina Cetrizin, Zyrtec
Cisaprida Prepulsid, Pangest, Cispride, Enteropride, Cenetic
Claritromicina Klaricid, Lagur, Claritab, Clamicin
Clozapina Leponex
Desipramina Cloridrato de Desipramina
Diidroergotamina Cefalium, Cefaliv, Tonopan, Parcel
Ergotamina Migrane, Ormigrein
Etinol estradiol Femiane
Fexofenadina Alegra, Alegra D
Fluconazol Zoltec, Lertus, Unizol, Zolanix, Cardizol
Fluvastatina Lescol, Lescol XL
Loratidina Claritin, Histadin, Lorderg
Lorazepam Lorax, Lorium, Max-Pax, Mesmerin
Lovastatina Mevacor, Minor, Reducol
Midazolam Dormonid, Dormire, Zolidam
Noretindrona Ciclovulon, Micronor, Norestin
Pemozida Orap
Pravastatina Pravacol, Mevalotin
Propafenona Ritmonorm
Quinidina Quinicardina
Rifabutina Não existe disponibilização no Brasil
Rifampicina Rifaldin, Rifamp
Sildenafil Viagra
Sinvastatina Lovacor, Mivolen, Sinvasor, Zocor
Temazepam Não existe disponibilidade ainda no Brasil
Terfenadina Teldane, Histadane, Fenasil, Terfedrin
Triazolam Holcion
Varfarina Marevan
Zolpidem Stilnox, Lioram

Capítulo 6 61
2. Falha imunológica quando houver queda na contagem de IP ou por INNTR. Quando o vírus for resistente a um
células CD4 observadas em mais de uma contagem em INNTR será considerado resistente a todos não-
intervalos de pelo menos um mês; nucleosídeos. Esquemas quádruplos poderão constituir
3. Falha virológica quando ocorrer aumento repetido da esquemas preferenciais e dependem dos testes de geno-
carga viral ou quando esta permanecer constantemen- tipagem e de estudos clínicos bem conduzidos a serem
te elevada, ou seja, acima de 50 cópias/ml. concluídos no futuro. Devemos considerar que o
ritonavir, quando associado unicamente como adjuvan-
Os benefícios clínicos da terapia podem ser mantidos
te farmacológico, não é considerado como quarto me-
mesmo após ocorrida a falha terapêutica. Da mesma for-
dicamento.
ma, pode ocorrer diminuição de células CD4 na vigência
de diminuição da carga viral. Variações nos resultados Concluindo, podemos notar que existe uma infinidade
desses testes são freqüentes e é necessário repeti-los qua- de combinações de tratamento anti-retroviral cuja melhor
tro a oito semanas após, antes de se decidir por mudança opção deva ser aquela que gerar melhor benefício clínico
na terapêutica. Mudar esquema terapêutico depende mui- e um número pequenos de efeitos adversos, fazendo com
to da avaliação médica em cada caso. que a aderência seja um fator determinador na escolha do
tratamento na relação médico-paciente.
A resistência viral é demonstrada pela presença de mu-
tações nos genes que expressam a transcriptase reversa ou
a protease avaliadas no teste da genotipagem do HIV. A re- BIBLIOGRAFIA
sistência viral se expressa por aumento nos valores da car-
ga viral. Os resultados dos testes de genotipagem podem 1. Bartlett JG. The 2002 Abbreviated Guide to Medical
Management of HIV Infection. Johns Hopkins University,
ser difíceis de se interpretar devido à sua complexidade. Division of Infectious Diseases, Baltimore, First Edition 2002;
Entretanto é um teste que pode auxiliar na tomada de de- p. 29-37.
cisões quando se decidir pela mudança na terapêutica.
2. Brasil. Ministério da Saúde. Recomendações para Terapia Anti-
retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV –
MODIFICAÇÃO NA TERAPIA grupo de consenso anti-retroviral 2001.
3. Carpenter et al. Recommendations IAS-USA. JAMA 2002;
ANTI-RETROVIRAL 288:222-235.
Há duas razões para mudarmos a terapêutica em deter- 4. Department of Health and Human Services and Henry J.
minado paciente: Kaiser Family Foundation: guidelines for the use of
antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents
1. Facilitar a adesão do paciente (p.ex.: mudar esquema
2002.
triplo de 2 INTR + 1IP por esquema contendo 2 INTR
+ 1 INNTR) ou como conseqüência de efeito adverso 5. Flexner C & Piscitelli SC. Drug administration and interac-
tions. In: AIDS therapy. Dolin R, Masur H, Saag MS.
de determinado medicamento. A essa situação denomi- Philadelphia: Churchill Livingstone 1999; p. 785-797.
namos “troca terapêutica” (switch therapy). Deve-se ter
6. Guidelines for the use of antiretroviral agents among HIV-
em mente que o paciente pode não tolerar bem o novo infected adults and adolescents. Recommendations of the
esquema. panel on clinical practices for treatment of HIV. MMWR 2002;
2. Decorrência da emergência de cepas virais resistentes 51 (RR-7): 1-55, May 17.
conforme conceituamos anteriormente. Nesse caso da- 7. Medical Care Criteria Committee. Antiretroviral therapy. In:
mos o nome de “terapia de resgate”. A terapia de resga- Criteria for the medical care of adults with HIV infection.
te consiste na mudança de todo o esquema terapêuti- New York State Department of Health AIDS Institute,
co do paciente. Quando empregamos 2 INTR devemos February 2002.
mudar por 2 ITNR novos ou pelo menos que um deles 8. Piscitelli SC & Gallicano KD. Interactions among drugs for
seja novo. Podemos trocar os inibidores de protease de HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 344 2001;
acordo com o perfil de resistência do vírus por outros (13): 984-996.

62 Capítulo 6
6.2. Diagnóstico e Tratamento das Principais Infecções Oportunistas
em AIDS
David Everson Uip
Maria Aparecida dos Santos Teixeira

INTRODUÇÃO Com a era HAART a possibilidade de restauração do


sistema imune se tornou factível, ficando cada vez mais
A evolução natural da infecção pelo vírus da imunode- claro que, além da diminuição da ocorrência e internações
ficiência humana (HIV) resulta num largo espectro de por complicações da AIDS, a quimioprofilaxia contra elas
apresentações clínicas, que vai desde um estado de porta- não precisaria ser prolongada por toda a vida.
dor assintomático à AIDS, quando o hospedeiro não tarda
A seguir listamos as principais infecções oportunistas
em perder o controle sobre eventos que raramente causa-
que acometem os pacientes infectados pelo HIV, que mes-
riam doença em um indivíduo imunocompetente.
mo sofrendo constante diminuição na sua ocorrência ain-
Em pessoas infectadas pelo HIV a replicação viral con- da são problemáticas no cenário da AIDS.
tínua leva a um declínio progressivo da imunidade celular,
em número e qualidade de resposta, abrindo terreno para
diversas manifestações de doenças oportunistas. PNEUMOCISTOSE (PNEUMOCYSTIS
Infecções oportunistas em indivíduos homossexuais CARINII )
masculinos foram o chamariz que levou à observação da Antes do uso rotineiro de profilaxia, a maior parte dos
então desconhecida imunodeficiência, entre 1980 e pacientes infectados pelo HIV com contagem de CD4+ <
1981, em Los Angeles, Nova York e San Francisco. Si- 200 células/mm3 desenvolvia pneumocistose (PCP). Em-
multaneamente, e nas mesmas cidades, eclodiria um bora a taxa tenha diminuído significativamente com a in-
surto de sarcoma de Kaposi (malignidade de rara ocor- trodução do HAART, a PCP se mantém como a infecção
rência) acometendo amostra populacional de caracte- oportunista mais freqüente em AIDS, ocorrendo usual-
rísticas semelhantes à descrita anteriormente, e revelou mente em pacientes que não se encontram sob cuidados
um defeito imunitário celular, sobretudo de linfócitos médicos.
T CD 4+, que levaria ao desenvolvimento de doenças Num serviço de atendimento especializado em pneu-
oportunistas. mologia da Georgetown University Medical Center, Wa-
A primeira definição de caso seria feita em 1982, um shington, EUA, um estudo sobre as manifestações pulmona-
ano antes da descrição do vírus, pelos Centers for Diseases res em pacientes HIV+ na era HAART foi publicado em
Control and Prevention (CDC) de Atlanta, após extensa in- 2001. Nesse trabalho retrospectivo foi visto que na era pré-
vestigação epidemiológica dos primeiros focos de casos HAART (1993-1995) 36,3% dos pacientes que se reportavam
que receberiam designação de Síndrome da Imunodefi- ao serviço recebiam o diagnóstico de PCP, contra somente
ciência Adquirida (AIDS). 17,6% na era HAART (1997-2000). O efeito protetor do
Logo após os primeiros relatos de caso, outros seriam HAART contra o aparecimento de PCP, porém, só foi nota-
descritos em populações distintas das inicialmente impli- do quando a contagem de CD4+ não entrou na análise.
cadas, como: hemofílicos, receptores de sangue e hemode-
rivados, usuários de droga intravenosa, heterossexuais, A PRESENTAÇÃO C LÍNICA
imigrantes do Haiti e africanos. Com a diversificação das
populações afetadas, também se observou aumento do es- O surgimento de sinais e sintomas como febre, sudo-
pectro de manifestações clínicas da AIDS, com surgi- rese, fadiga e tosse não produtiva pode chamar a atenção
mento de quadros como: linfadenopatia generalizada para o aparecimento de PCP. O quadro, que habitualmen-
idiopática, trombocitopenia idiopática, candidíase oral, her- te se instala de forma insidiosa, pode progredir para insu-
pes-zoster e outros. ficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação
mecânica.
Desde o reconhecimento da AIDS como entidade noso-
lógica, há mais de 20 anos, a incidência das infecções opor-
tunistas vem sofrendo marcante declínio, o que se deve, na D IAGNÓSTICO R ADIOLÓGICO
primeira década da epidemia, ao diagnóstico, tratamento Raio-X de tórax:
e profilaxia de algumas complicações; e na segunda déca-
da, ao extraordinário progresso no desenvolvimento de No início da doença pode ser normal, porém o acha-
novas terapias anti-retrovirais altamente eficazes (HAART) do mais comum é o infiltrado intersticial difuso bilateral
a partir de 1996, além de contínua melhora na prevenção (80% dos pacientes).
e tratamento das infecções oportunistas. Podem ser encontrados ainda os padrões:

Capítulo 6 63
Tabela 6.2.1
Indicações de Profilaxia e Tratamentos para Pneumocistose
Indicação de Profilaxia Profilaxia Tratamento
1.ª escolha Alternativa 1.ª escolha Alternativa

Primária CD4+ < 200 *SMZ-TMP 800/160 mg **Dapsona 50 mg VO PO2 < 70 mmHg Prednisona PO 2< 70 mmHg Prednisona 40 mg
células/mm3 ou CD4+ 1cp VO 1×/d 12/12 h ou 100 mg 1×/d 40 mg VO 2×/d por 5 dias; VO 2×/d por 5 dias; + 5 dias com
< 14% ou candidíase ou ou Dapsona 50 mg/d + + 5 dias com 40 mg/d; + 11 dias 40 mg/d; + 11 dias com 20 mg/d 15
orofaríngea ou na 1cp. de 400/80 mg 1×/d Pirimetamina 50 mg com 20 mg/d 15 a 30 min a 30 min após 1.ª dose de corticói
presença de alguma 1×/semana + Leucovorin após 1.ª dose de corticóide de iniciar: Clindamicina 600 mg IV
doença definidora de 25 mg VO 1×/semana iniciar: SMZ-TMP 15 mg/kg/d 8/8 h + Primaquina 30 mg VO 1×/d
AIDS ou Secundária ou Dapsona 200mg do TMP div. 3 a 4 doses IV ou Pentamidina 4mg/kg/d IV por
Episódio prévio de VO + Pirimetamina Continuar VO 2 cp. de 21 d PO2 > 70 mmHg Clindamicina
pneumonia por P. carinii 75 mg + Leucovorin 800/160 mg 8/8 h até completar 300 mg VO 6/6 h + Primaquina
25 mg/d ou Pentamidina 21 dias PO2 > 70 mmHg 15 mg da base VO ao dia por 21 d
aerossolizada 300 mg SMZ-TMP 800/160 mg 2cp. ou Atovaquona suspensão 750 mg
em 6 ml de água VO 8/8 h por 21 d ou Dapsona VO 2×/d com refeições por 21 d
destil. estéril 1×/mês 100 mg VO ao dia +
via nebulizador Trimetoprim 5mg/kg VO
Respigard II 8/8 h por 21 d
ou Atovaquona
1.500 mg VO 1×/d ou
SMZ-TMP 800/160 mg
1×/d 3×/semana

*O esquema também confere proteção cruzada contra toxoplasmose e algumas infecções bacterianas respiratórias.**Realizar teste para deficiência de
glicose-6 fosfato desidrogenase; a dose de 100 mg/d é provavelmente mais eficaz que 50 mg/d.

• infiltrado alveolar • PCR (polymerase chain reaction)


• efusão pleural O achado de P. carinii no lavado broncoalveolar (LBA)
• nódulos é diagnóstico de PCP, já que colonização verdadeira pelo
agente nunca foi documentada. Por outro lado, em alguns
• atelectasia
pacientes, o agente pode persistir no LBA por semanas após
• lesões císticas, cavitárias a realização de tratamento completo e bem sucedido.
É importante ter em mente que a concomitância de A cultura não se mostrou útil na detecção do orga-
patologias pulmonares é fato comum em pacientes nismo.
com AIDS, o que pode confundir o diagnóstico duran-
te a observação de exames radiológicos que revelam
mais de um padrão. P REVENÇÃO E T RATAMENTO ( Tabela 6.2.1 )
Considerações Especiais Sobre Prevenção e
D IAGNÓSTICO M ICROBIOLÓGICO Tratamento
Observação direta de formas císticas ou trofozoíticas Reações adversas leves/moderadas não implicam a in-
do Pneumocystis carinii (nome oficial mais recente: terrupção do uso do SMZ-TMP; porém, caso haja inter-
Pneumocystis jiroveci) pode se dar através do exame de es- rupção, a reinstituição da droga deve ser fortemente
pécime respiratório (lavado broncoalveolar ou escarro in- considerada após a resolução do processo de hipersensi-
duzido) através das técnicas: bilidade. Para pacientes que apresentaram febre e rash
• prata cutâneo, dessensibilização deve ser feita através da rein-
trodução de doses progressivamente maiores. Ainda pode
• Diff-Quick ser feito aumento do intervalo ou diminuição das doses.
• Azul de O-toluidina Tolerância após esses esquemas de reintrodução chega a
• Imunofluorescência direta mais de 70%.

Tabela 6.2.2
Critérios para Descontinuar Profilaxia para Pneumocistose

Critérios para Descontinuar Critérios para Reiniciar a Critérios para Descontinuar a Critérios para Reiniciar a
a Profilaxia Primária Profilaxia Primária Profilaxia Secundária Profilaxia Secundária

C4+ > 200 céls/mm3 por = C4+ < 200 céls/mm3 C4+ > 200 céls/mm3 por = 3 meses C4+ < 200 céls/mm3 ou se houver
3 meses sob o uso de HAART sob o uso de HAART recorrência de PCP mesmo com C4+ >
200 céls/mm3

64 Capítulo 6
I NTERRUPÇÃO E R EINTRODUÇÃO DA P ROFILAXIA Mais de 63% dos casos de coriorretinite por toxoplas-
CONTRA PCP ( Tabela 6.2.2 ) ma em pacientes com AIDS vêm acompanhando o acome-
timento de SNC.
Considerações Especiais sobre Interrupção Mielite transversa e orquite são ocorrências bem mais
da Profilaxia raras da toxoplasmose em AIDS.
Apenas a descontinuação da profilaxia, seja primária
ou secundária, não se justifica porque seu uso acrescenta D IAGNÓSTICO R ADIOLÓGICO
pouco em relação à prevenção da PCP, mas também por-
que implica redução da carga de comprimidos, do poten- A ressonância nuclear magnética é mais sensível que a
cial de toxicidade por droga, das interações medicamen- tomografia computadorizada para identificação das lesões.
tosas e da seleção de patógenos droga-resistentes, além de Tipicamente são abscessos cerebrais múltiplos, com
redução de custos. Depois da era HAART, esta manobra tem realce anelar (hipercaptação de contraste), acometendo
sido aplicada à grande maioria das infecções oportunistas mais comumente os gânglios da base. O principal diagnós-
em pacientes HIV+. tico diferencial se faz com o linfoma primário de SNC, e
a lesão única é o achado mais comum.
TOXOPLASMOSE (TOXOPLASMA GONDII ) Outras afecções que também podem resultar em forma-
ção de abscesso cerebral, são: criptococose, histoplasmo-
A transmissão da toxoplasmose pode se dar através de se, aspergilose, tuberculose e tripanossomíase (que pode
ingestão inadvertida de oocistos, via transplacentária, via ser relevante em regiões endêmicas para doença de Cha-
hemotransfusão e transplante de órgãos de doadores con- gas). Tomografia computadorizada com emissão de fóton
taminados. A incidência da infecção pode ser tão alta quan- simples de tálio (SPECT) e tomografia com emissão de
to 85% em países em desenvolvimento. pósitrons (PET) são recursos bem mais sofisticados que
podem auxiliar no diagnóstico diferencial das lesões de
SCN em pacientes com AIDS, sobretudo na dúvida entre
A PRESENTAÇÃO C LÍNICA toxoplamose e linfoma.
A reativação de toxoplasmose em pacientes com AIDS
geralmente se dá ao nível do sistema nervoso central, le-
vando à formação de abscessos cerebrais. Nessa apresen- D IAGNÓSTICO : L ÍQUIDO C EFALORRAQUIDIANO
tação a cefaléia é o principal sintoma. Déficits neurológi- Pleocitose discreta à custa de células mononucleares
cos focais ou convulsões são comuns. Presença de febre acompanhada de elevada proteinorraquia são os achados
não é obrigatória. A diminuição do status mental pela en- mais freqüentes. Técnica molecular pode detectar o T.
cefalite pode ser progressiva podendo chegar até náusea e gondii através de amplificação de DNA. O LCR centrifuga-
convulsões por aumento da pressão intracraniana. do pode revelar, algumas vezes, taquizoítos quando corado
Pneumonite, uma apresentação menos freqüente que a pelo Giemsa.
encefalite, se manifesta com febre, dispnéia e tosse não
produtiva. O achado radiológico de infiltrado retículo-no-
Sorológico
dular é inespecífico. O nível sérico de DHL pode atingir
altas cifras, por vezes até ultrapassando os níveis encontra- Menos de 1% dos pacientes com AIDS que apresentam
dos em PCP. O fluido broncoalveolar pode revelar o pro- quadro clínico de neurotoxoplasmose têm resultado nega-
tozoário em forma de taquizoítos. tivo no ensaio ELISA para toxoplasmose.

Tabela 6.2.3
Indicações para Profilaxia e Tratamento de Neurotoxoplasmose

Profilaxia Pimária Profilaxia Secundária Tratamento


IgG antitoxo + e CD4+ < 100 céls/mm3 Episódio Prévio de Encefalite por
Toxoplasma gondii
1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa

SMZ-TMP 800/160 SMZ-TMP 1cp de 400/80 mg *Sulfadiazina 500- **Clindamicina 600 mg Sulfadiazina 1.000- Pirimetamina 25-
mg 1cp VO 1×/d 1×/d ou *Dapsona 50 mg VO 1.000 mg VO 6/6 h + VO 6/6 h a 8/8 h + 1.500 mg VO 6/6 h + 50 mg/dia +
1×/d + Pirimetamina 50 mg Pirimetamina 25-50 Pirimetamina 25-50 Pirimetamina Leucovorin 10-25
1×/semana + Leucovorin 25 mg mg/dia + Leucovorin mg/dia + Leucovorin 200 mg/d VO 1×, e mg/d + (uma das
VO 1×/semana ou Dapsona 10-25 mg/d 10-25 mg/d ou passar para 75-100 opções a seguir):
200 mg VO + Pirimetamina Atovaquona 750 mg mg/d + Leucovorin Clindamicina 600
75mg + Leucovorin 25 mg VO a cada 6-12 h 10-25 mg/d por 3-6 mg VO ou IV 6/6 h
1×/semana ou Atovaquona c/ ou s/ Pirimetamina semanas ou SMZ- ou Claritromicina 1 g
1.500 mg VO 1×/d c/ ou 25 mg/d + Leucovorin TMP 10/50 mg/kg/d VO 12/12 h ou
s/ Pirimetamina 25 mg/d + 10 mg/d VO ou IV 12/12 h Dapsona 100 mg/d
Leucovorin 10 mg/d por 30 d Tratar por 3-6
semanas

*Também é eficaz contra PCP.


**Não confere proteção contra PCP.

Capítulo 6 65
D IAGNÓSTICO : A NATOMIA P ATOLÓGICA Em pacientes gestantes o cotrimoxazol pode ser usa-
do como profilaxia contra neurotoxoplasmose, assim
O diagnóstico definitivo da neurotoxoplasmose é fei- como para PCP. O uso da pirimetamina gera preocupa-
to através do exame patológico do tecido cerebral obtido ções diante do risco potencial de teratogenicidade. Se de
por biópsia estereotáxica, com visualização do agente. um lado é conhecida a baixa incidência desta IO duran-
O diagnóstico presuntivo é feito com base na soro- te a gravidez, de outro um grande problema pode se ins-
logia positiva para T. gondii (IgG), na ausência de trata- talar quando da recorrência da neurotoxoplasmose du-
mento profilático e na apresentação típica das lesões ao rante o uso de regimes poupadores de pirimetamina.
exame radiológico. A presença desta tríade carrega uma Discussões entre especialistas que cuidam da paciente são
probabilidade de mais de 90% de se estar diante de um necessárias, consultando informações atualizadas dispo-
quadro de neurotoxoplasmose, e autoriza a introdução níveis em guidelines.
da terapêutica apropriada. Caso todos os critérios não
sejam preenchidos, deve ser considerada biópsia para
definição diagnóstica. CRIPTOCOCOSE (CRIPTOCOCCUS
NEOFORMANS )
P REVENÇÃO E T RATAMENTO ( Tabela 6.2.3 ) Antes da introdução do esquema HAART, aproximada-
mente 5% de todos os indivíduos infectados pelo HIV de-
Considerações Especiais sobre Prevenção e senvolviam criptococose. Desde então, a incidência dimi-
Tratamento nuiu aproximadamente pela metade.
Prevenção de Exposição
Todo paciente HIV+ deve ser testado para imunoglo- A PRESENTAÇÃO C LÍNICA
bulina antitoxoplasma (IgG) assim que é feito o diagnós- A meningite criptocócica é a forma mais comum de
tico de HIV. Os que tiverem resultado negativo devem ser apresentação da micose em pacientes com AIDS. Os acha-
aconselhados para evitar o consumo de carnes mal co- dos mais freqüentes, que acometem mais de 50% dos ca-
zidas, particularmente de carneiro, boi e porco e lavar sos, compreendem: febre, cefaléia e diminuição do nível de
as mãos após manipulação dessas carnes cruas, assim consciência. Menos freqüentes, porém não raros, são:
como após contato com o solo. Vegetais e frutas devem meningismo, náuseas e vômitos, fotofobia, convulsões e
ser bem lavados antes de ingeridos crus. Os pacientes achados neurológicos focais.
que possuam gatos devem ser orientados a realizar tro-
O acometimento pulmonar se revela através de doen-
ca diária da caixa de dejetos, com subseqüente lavagem
ça nodular ou intersticial.
das mãos. Preferencialmente outra pessoa não-HIV+ e
não gestante deve realizar esta troca, mas na impossibi- A micose ainda pode se manifestar de forma dissemina-
lidade basta o cuidado com a higiene das mãos. Os ga- da, com lesões cutâneas, adenopatia e até choque séptico.
tos devem ser alimentados preferencialmente com ra-
ção ou carnes/alimentos bem cozidos. Devem ser D IAGNÓSTICO : L ÍQUIDO C EFALORRAQUIDIANO
mantidos, sempre que possível, dentro de casa. Não há
necessidade de realizar teste para toxoplasmose, muito Celularidade vai desde a ausência até centenas de cé-
menos de se desfazer do animal. lulas mononucleares. Eosinófilos podem ser encontrados.

Considerações Especiais sobre Interrupção D IAGNÓSTICO M ICROBIOLÓGICO


da Profilaxia Secundária (Tabela 6.2.4) Coloração do LCR com tinta da China em busca das
Em qualquer situação de interrupção de profilaxia de hifas em brotamento.
IO em AIDS, terapia completa bem-sucedida é imperativa, Cultura de escarro, sangue ou LCR, a depender da apre-
com manutenção do quadro assintomático com relação aos sentação.
sinais e sintomas da doença.
Alguns especialistas sugerem realização de ressonância D IAGNÓSTICO S OROLÓGICO
nuclear magnética do encéfalo como parte da avaliação
que determinará a pertinência ou não da descontinuação Antigenemia por aglutinação do látex (baixos títulos
da profilaxia. falam a favor de falso-positivo: 1:2 – 1:8).

Tabela 6.2.4
Interrupção e Reintrodução da Profilaxia contra Neurotoxoplasmose

Critérios para Descontinuar a Critérios para Reiniciar a Critérios para Descontinuar a Critérios para Reiniciar a
Profilaxia Primária Profilaxia Primária Profilaxia Secundária Profilaxia Secundária

C4+ > 200 céls/mm3 por = 3 C4+ < 100-200 céls/mm3 C4+ > 200 céls/mm3 por = 6 meses C4+ < 200 céls/mm3 ou se houver
meses sob o uso de HAART sob o uso de HAART recorrência de neurotoxoplasmose
mesmo com C4+ > 200 céls/mm3

66 Capítulo 6
Tabela 6.2.5
Profilaxia e Tratamento de Criptococose

Profilaxia Pimária Profilaxia Secundária ou Supressão Tratamento


CD4+ < 50 céls/mm3 Indicação: Doença Documentada
1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa

Fluconazol 100 a Itraconazol cápsula Fluconazol Anfotericina B, Anfotericina B, Fluconazol 400 mg/d VO por 6-10
200 mg/d VO 200 mg/d VO 200 mg/d VO 0,6 mg/kg – 1 mg/kg 0,7 mg/kg/d IV Por semanas ou Anfotericina
IV 1×/semana até 14 dias ou até que lipossomal IV 5 mg/kg/d por 2
3×/semana ou cessem febre, semanas seguido por fluco como
Itraconazol cápsula cefaléia, náuseas e acima ou Anfotericina B complexo
200 mg/d VO vômitos; então, lipídico IV 5 mg/kg/d por 2 sema-
descontinua anfo e nas, depois 3×/s por 4 semanas
inicia fluconazol
400 mg/d VO até
completar 8-10
semanas de tratamento

P REVENÇÃO E T RATAMENTO ( Tabela 6.2.5 ) a profilaxia secundária, que apenas será feita mediante cul-
tura negativa.
Considerações Especiais sobre Prevenção e
Devido ao risco de anomalias craniofaciais e esquelé-
Tratamento
ticas provocadas pelo uso prolongado de imidazólicos du-
Prevenção contra Exposição rante a gestação (sobretudo 1.º trimestre), profilaxia com
estes compostos deve ser desencorajada, ou descontinua-
Indivíduos infectados pelo HIV não podem evitar com- da. Existindo a indicação de terapia, a anfotericina B é a
pletamente a exposição ao Cryptococcus neoformans. Não droga de escolha no 1.° trimestre.
há evidência de que exposição a pombos está associada a
um risco aumentado de adquirir criptococose.
HISTOPLASMOSE (HISTOPLASMA
Prevenção contra a Doença CAPSULATUM )
A utilização de antifúngico para pacientes com conta- A histoplasmose é causada pelo fungo dimórfico
Histoplasma capsulatum, que é endêmico na região da ba-
gem de CD4+ abaixo de 50 céls/mm3 como profilaxia pri-
cia do rio Mississippi e vale Ohio na América do Norte,
mária de forma rotineira é discutível, pela relativa infre-
assim como em certas áreas das Américas Central e do
qüência da doença, ausência de melhora na sobrevida, Sul. O fungo pode ser encontrado em forma de micélio
possibilidade de interações medicamentosas, possibilidade no solo, particularmente associado a dejetos de pássaros
de desenvolvimento de resistência à droga e pelo custo. e solo de cavernas.

Prevenção da Recorrência A PRESENTAÇÃO C LÍNICA


Após completar tratamento do episódio fúngico, tera- O quadro disseminado se caracteriza por febre e perda
pia supressiva por toda a vida deve ser mantida, a menos ponderal (sinais mais freqüentes), tosse, dispnéia, hepato-
que uma reconstitução imunológica parcial em conseqüên- megalia, esplenomegalia, linfadenopatia, sepse e lesões cutâ-
cia do esquema HAART seja atingida. O fluconazol é a dro- neas. Como se pode notar, o diagnóstico pode ser facilmente
ga de escolha por ser superior ao itraconazol na prevenção confundido com outras micoses que podem acometer o pa-
da recorrência. ciente num estágio avançado de infecção pelo HIV.

Considerações Especiais sobre a Interrupção D IAGNÓSTICO R ADIOLÓGICO


da Profilaxia Secundária (Tabela 6.2.6)
O raio X de tórax pode se apresentar normal, ou com
Alguns especialistas procedem com punção liquórica infiltrados intersticiais ou retículo-nodulares, difusos ou
(mesmo no paciente assintomático) antes de interromper locais, granulomas calcificados e/ou adenopatia mediastinal.

Tabela 6.2.6
Interrupção e Reintrodução da Profilaxia contra Criptococose

Critérios para Descontinuar a Profilaxia Secundária Critérios para Reiniciar a Profilaxia Secundária

C4+ > 100 – 200 céls/mm3 por = 6 meses sob o uso de HAART C4+ < 100 – 200 céls/mm3 ou se houver recorrência de
criptococose mesmo com C4+ > 200 céls/mm3

Capítulo 6 67
D IAGNÓSTICO M ICROBIOLÓGICO céls/mm3 que estejam sob risco especial de adquirir a mi-
cose por exposição ocupacional ou por viver em região
Visualização direta em esfregaços de diversos materiais hiperendêmica (taxa igual ou maior que 10 casos/100 pa-
ou detecção a partir de cultura: sangue (positividade pode cientes-ano). A profilaxia primária baseada apenas no ní-
chegar a 91% quando o método é de lise-centrifugação), vel de CD4+ não melhorou a sobrevida.
aspirado de medula óssea, escarro, lavado broncoalveolar,
linfonodos, urina, líquor, amostra de biópsia hepática.
I NTERRUPÇÃO DA P ROFILAXIA S ECUNDÁRIA CONTRA
D IAGNÓSTICO S OROLÓGICO H ISTOPLASMOSE
Detecção de anticorpo anti-histoplasma por técnicas de Até o momento, dados que garantam a segurança des-
imunodifusão e fixação de complemento A sensibilidade des- ta recomendação são insuficientes, apesar do risco dimi-
tes métodos costuma ser elevada (70 a 80%), porém, só indi- nuído de recorrência da doença em pacientes que recupe-
cam infecção prévia, apresentando valor diagnóstico limitado. ram e sustentam a contagem de CD4+ acima de 100 céls/
mm3 em conseqüência do HAART.
Em gestantes com indicação de profilaxia, como ex-
D IAGNÓSTICO : D ETECÇÃO DE A NTÍGENO posto anteriormente, a preferência é pela anfotericina B,
P OLISSACÁRIDE sobretudo no 1.° trimestre da gestação.
Sensibilidade e especificidades elevadas para a detec-
ção em urina e soro. Método específico para diagnóstico CITOMEGALOVIROSE
de doença disseminada. (CYTOMEGALOVIRUS )
A citomegalia é a doença oportunista de etiologia
P ATOLOGIA viral mais freqüente em pacientes infectados pelo HIV
Visualização direta das formas fúngicas através de es- e a causa mais comum de perda de visão por retinite
fregaço sangüíneo e biópsia de tecidos (medula óssea, fí- nesta população, principalmente em indivíduos com
gado, linfonodos). CD4 < 50 céls/mm3.
Nos início dos anos 1990, a taxa de retinite por CMV
P REVENÇÃO E T RATAMENTO ( Tabela 6.2.7 ) era de 7.5 casos/100 pessoas-ano entre pacientes com
AIDS, e de outras afecções pelo mesmo vírus era de 4,5 ca-
Considerações Especiais sobre Prevenção e sos/100 pessoas-ano. A recuperação do sistema imunoló-
Tratamento gico associada ao esquema HAART e o desenvolvimento de
novas terapias e drogas intra-oculares tiveram em enorme
Prevenção contra Exposição impacto na incidência, manifestações clínicas e evolução
Pacientes infectados pelo HIV com contagem de CD4+ em longo prazo da retinite pelo CMV, além de permitir que
< 200 céls/mm3 devem evitar atividades com reconhecido muitos tratamentos supressivos fossem descontinuados.
risco de exposição ao fungo, como: limpeza de criatórios
de galinhas, limpeza e demolição de prédios antigos, ex- A PRESENTAÇÃO C LÍNICA
ploração de cavernas, atividades que requerem revolvi-
mento do solo. A infecção primária por CMV causa uma síndrome
mononucleose-símile em hospedeiros imunocompentes.
Em pacientes com AIDS, na maioria das vezes, é resultado
Prevenção da Doença de uma reativação de foco latente, que será tanto mais gra-
Profilaxia com itraconazol deve ser considerada prin- ve quanto maior o grau de imunodepressão presente, sen-
cipalmente em pacientes com contagem de CD4+ < 100 do mais freqüente em pacientes com contagem de CD4+

Tabela 6.2.7
Profilaxia e Tratamento de Histoplasmose

Profilaxia Primária Profilaxia Secundária ou Supressão Tratamento


Área endêmica + CD4+ < 100 céls/mm3 Indicação: Doença Documentada
1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa

Itraconazol cápsula – Itraconazol cápsula Anfotericina B, 1 mg/kg Anfotericina lipossomal Para quadros menos graves: Itra-
200 mg/d VO 200 mg VO 2×/d IV 1×/semana 3 mg/kg/d por 14 dias conazol 300 mg VO 2×/d por 3
ou Anfotericina B, dias, então passar a 200 mg VO
0,5 mg/kg/d – 2×/d por mais 12 semanas ou 400
1 mg/kg/d IV por 7 mg VO ao dia por 12 semanas
dias então, passar (não recomendada quando houver
a 0,8 mg/kg meninigite) e então profilaxia 2a
3×/semana até dose
total de 10 –15 mg/kg,
e então profilaxia 2a

68 Capítulo 6
< 100 céls/mm3. Coriorretinite é a apresentação mais co- I MUNOLOGIA
mum neste grupo, e se manifesta com embaçamento de vi-
são, escotomas, fotofobia, defeito de campo visual e dimi- Vários ensaios para quantificação de carga viral do
nuição da acuidade visual de início súbito, podendo levar CMV têm sido utilizados, seja o PCR DNA (Roche), o
branched DNA (Chiron) ou outros, a fim de se medir o risco
à perda progressiva e irreversível da visão, quando a área
para desenvolver a retinite citomegálica. Atualmente, po-
central da retina é acometida.
rém, a contagem de células CD4+ e carga viral do HIV ain-
Outras apresentações da doença pelo CMV são: colite, da são os métodos de escolha utilizados como preditores
esofagite, gastrite, colecistite acalculosa, colangite esclero- desse risco.
sante, pancreatite, hepatite, adrenalite e pneumonite (esta
de ocorrência mais rara, e podendo estar associada a PCP),
radiculomielite, encefalite, meningoencefalite, dentre ou- P REVENÇÃO E T RATAMENTO
tras. Aproximadamente 85% desses pacientes com acome- Ver Tabela 6.2.8.
timento visceral vão evoluir com retinite pelo CMV.
Os pacientes com contagem de células CD4+ < 50 céls/
mm3 estão sob risco especial de desenvolverem doença
Considerações Especiais sobre Prevenção e
citomegálica. Tratamento
O aciclovir não tem efeito protetor contra o CMV e o
D IAGNÓSTICO O FTALMOLÓGICO ( CORIORRETINITE ) valaciclovir não é recomendado pela tendência inexplicada
ao aumento de mortalidade observada em pessoas com AIDS
O achado clínico ao exame de fundo de olho é de ne- que estavam recebendo a droga para a prevenção de doen-
crose da retina com ou sem hemorragia. As lesões podem ça pelo CMV. O método mais importante na prevenção con-
ser únicas ou múltiplas, unilaterais ou bilaterais. Vários tra o primeiro episódio da retinite citomegálica é o reconhe-
estágios são observados entre os pólos da retinite: indolen- cimento de manifestações precoces da doença. O paciente
te/granulosa e fulminante/edematosa. deve ser alertado quanto à percepção de mínimas alterações
Ao exame de fundo de olho notam-se lesões granulosas visuais a fim de realizar o exame de fundo de olho.
amarelo-pálidas com exsudato perivascular e hemorragias. Terapia intra-ocular isolada não promove proteção ao
olho não acometido nem a outros órgãos, por isto deve ser
combinada com ganciclovir oral.
D IAGNÓSTICO E NDOSCÓPICO ( ACOMETIMENTO DE
Decisões sobre a escolha da droga e manutenção de
TRATO GASTROINTESTINAL )
regimes contra reativação da retinite devem ser tomadas
Endoscopia digestiva alta ou colonoscopia pode reve- em conjunto com oftalmologista com experiência nessa
lar ulcerações mucosas e hemorragias submucosas. Nas situação.
áreas afetadas deve-se proceder com biópsia. No tratamento das manifestações gastrointestinais não
existe consenso sobre a terapia de manutenção.
P ATOLOGIA
Qualquer espécime obtido por biópsia pode ser exami- Prevenção contra Exposição
nado em busca de corpos de inclusão (“olhos de coruja”) Indivíduos HIV + que tenham contato com crianças de-
citomegálica, patognomônicos da infecção. vem ser informados sobre o risco aumentado de aquisição

Tabela 6.2.8
Profilaxia e Tratamento de Citomegalovirose

Profilaxia Primária Profilaxia da recorrência ou Tratamento de Indução


Considerar em pacientes com Terapia de manutenção
CD4+ < 50 céls/mm3 & IgG anti-CMV+
1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa 1a escolha Alternativa

Ganciclovir 1g VO – Ganciclovir 5 - Cidofovir 5 mg/kg IV Ganciclovir 5 mg/kg IV Cidofovir 5 mg/kg IV por semana,
3×/d (recomendação 6 mg/kg/d IV de semana sim/semana a cada 12 h por 14 -21d durante 2 semanas + Probenecid
não rotineira) 5 - 7 dias/semana não + probenecid 2 g para retinite e 21 - 2 g VO 3 h antes, 1 g VO 2 h
ou 1 g VO 3×/d ou VO 3 h antes, 1 g VO 42 d para colite/ após e 1 g VO 8 h após a dose
Foscarnet 90 - 2 h após e 1 g VO 8 h esofagite ou inicial (total 4 g) do cidofovir + 1
120 mg/kg/d IV após a dose inicial Foscarnet 90 mg/kg litro de sol. salina IV 1 hora antes
ou (para retinite) (total 4 g) do cidofovir IV a cada 12h do cidofovir
implante intra-ocular (infundir em 1h, no
de liberação lenta mínimo, em bomba)
de ganciclovir a por 14 - 21d
cada 6 - 9 meses
+ Ganciclovir 1 -
1,5 g VO 3×/d

Capítulo 6 69
Tabela 6.2.9
Interrupção e Reintrodução da Profilaxia contra CMV

Critérios para Descontinuar a Profilaxia Secundária Critérios para Reiniciar a Profilaxia Secundária

CD 4+ > 100 – 150 cél /mm3 por = 6 meses sob o uso de HAART, sem evidência CD4+ < 100 – 150 céls/mm3 ou se houver recorrência da retinite
de doença ativa e acompanhamento oftalmológico regular mesmo com C4+ > 150 céls/mm3

da infecção pelo CMV. O risco de transmissão pode ser sentam a ativação da resposta inflamatória, antes debilita-
substancialmente diminuído através de práticas de higie- da, levando ao reconhecimento da condição oportunista
ne, como lavagem de mãos. que muitas vezes se dá de forma exacerbada, podendo le-
Indivíduos HIV+ e soronegativos para CMV com indi- var o paciente ao óbito.
cação de hemotransfusão devem receber produtos testados A abordagem deste assunto foge ao escopo do presen-
e negativos para CMV, sempre que possível. te capítulo, mas merece referência dada a sua relevância.

Considerações Especiais sobre a Interrupção BIBLIOGRAFIA


da Profilaxia Secundária (Tabela 6.2.9)
1. 2001 USPHS/IDSA Guidelines for the Prevention of
Todos os pacientes que tiveram os seus esquemas de Opportunistic Infections in Persons Infected with Human
profilaxia secundária descontinuado devem continuar a Immunodeficiency Virus: U. S. Public Health Service
monitorização oftalmológica regular para detecção pre- (USPHS) and Infectious Diseases Society of America (IDSA)
and USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections
coce de recaída (bem como de uveíte por reconstituição Working Group.
imunológica).
2. Dunn JP, Martin DF. Treatment of Cytomegalovirus (CMV)
Retinitis in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy.
CONSIDERAÇÕES FINAIS Medscape HIV/AIDS.
3. Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA. The Sanford Guide to
Se de um lado a introdução da terapia antiretroviral al- Antimicrobial Therapy 2003; third Edition.
tamente eficaz (HAART) permitiu uma revisão da manu- 4. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and Pratice of
tenção de esquemas profiláticos, de outro lado revelou a Infectious Diseases 2000; fifth Edition.
situação representada pelas síndromes de reconstituição 5. Sepkowitz KA. Opportunistic Infections in Patients with and
imunológica, caracterizada pela intensificação das mani- Patients without Acquired Immunodeficiency Syndrome.
festações de infecções oportunistas prévias ou sob trata- Clinical Infectious Diseases 2002; 34: 1098-1107.
mento. Estes eventos, também chamados paradoxais, que 6. Wolff AJ, O’Donnell A. Pulmonary Manifestations of HIV
muitas vezes podem ser confundidos com falência de tra- Infection in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy.
tamento anti-retroviral ou da doença oportunista, repre- CHEST 2001; 120: 1888-1893.

70 Capítulo 6
AIDS Pediátrico
Regina Célia de Menezes Succi
Silvia Regina Marques
7
DEFINIÇÃO to as cepas de HIV com tropismo pelos linfócitos T utili-
zam-se do receptor CXCR4 das alfaquemoquinas. Após a
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA/ penetração do capsídeo viral para o interior do citoplasma
AIDS) é doença infecciosa documentada inicialmente em da célula infectada, o vírus perde o seu envelope e produz
1981, pelos Centers for Disease Control and Prevention cópias de DNA a partir do RNA, utilizando sua enzima
(CDC) de Atlanta, Estados Unidos, que se manifesta por transcriptase reversa. Essa cópia de DNA é transportada ao
infecções de repetições ou oportunistas e neoplasias, sem núcleo da célula hospedeira e é integrada ao seu DNA, sen-
evidências de imunodeficiência primária. No Brasil, as pri- do denominada de provírus, e assim pode permanecer la-
meiras notificações em adultos ocorreram em 1982, e na tente no interior da célula por longos períodos. Na fase
criança, em 1984. replicativa, a célula é ativada e esse DNA gera RNA genô-
mico, originando novas partículas viróticas.
ETIOPATOGENIA As alterações imunológicas da doença são resultantes
da capacidade do HIV de induzir depleção lenta e progres-
O agente etiológico da SIDA/AIDS é um retrovírus siva dos linfócitos T CD4+. A imunodeficiência celular
linfotrópico da família Lentiviridae chamado HIV (Human resultante permite a instalação de infecções oportunistas
Immunodeficiency Virus), que se caracteriza por sintetizar e neoplasias. Os defeitos na resposta imune humoral es-
DNA a partir de RNA através da ação de uma enzima de- tão presentes na maioria das crianças infectadas pelo HIV
nominada transcriptase reversa, específica dos retrovírus. e, em geral, precedem a deficiência de células T, resultan-
São conhecidos dois subtipos do HIV: HIV-1 e HIV-2. O do em infecções bacterianas recorrentes. Essa disfunção
subtipo mais comum, relacionado com a maioria das in- ocorre provavelmente como conseqüência da imaturida-
fecções no mundo é o HIV-1, enquanto o HIV-2 apresen- de do sistema imune do feto, recém-nascido e lactente, di-
ta transmissão menos eficaz e é encontrado principal- ferenciando a doença do adulto e da criança. A hiperga-
mente na África. maglobulinemia, decorrente da ativação policlonal das
O tropismo celular do HIV depende da interação entre células B, principalmente à custa de IgG e IgA, resulta
a glicoproteína (gp) presente no envelope (gp 120) com os numa resposta específica ruim, determinando infecções
receptores de superfície de células susceptíveis (linfócitos bacterianas freqüentes.
T, monócitos, macrófagos, células dendríticas, da micró-
glia e do epitélio intestinal). A principal célula-alvo para
o HIV é o linfócito CD4 (auxiliador), porém outras popu-
EPIDEMIOLOGIA
lações celulares portam em sua superfície externa determi- Apesar de todo o trabalho social, econômico e cientí-
nantes moleculares CD4, em menores quantidades. Outra fico desenvolvido nos últimos anos para o combate dessa
condição necessária à entrada do vírus para o interior da epidemia, dados de programas conjuntos das Nações Uni-
célula a ser infectada é a interação da gp 120 com os re- das (UNAIDS) e da Organização Mundial da Saúde (OMS)
ceptores de quemoquina presentes na membrana celular. sobre a situação mundial HIV/AIDS, publicados em dezem-
Nesse processo as cepas de HIV macrófago trópicas utili- bro de 2002, revelam um total de 42 milhões de pessoas
zam-se do receptor CCR5 das betaquemoquinas, enquan- com AIDS, sendo 3,2 milhões menores de 15 anos. Das

Capítulo 7 71
cinco milhões de novas infecções ocorridas em 2002, cal- ocorrem pré-parto ou intraparto. A transmissão através da
cula-se que 800.000 ocorreram em crianças. amamentação varia de 14%, entre as mães previamente
No Brasil, desde a década de 1980, foram diagnostica- soropositivas na gestação, para 29% para as mães que
dos e notificados ao Ministério da Saúde, 237.588 casos soroconverteram durante a lactação.
(dados até 30/3/2002), sendo 8.398 casos em menores de As taxas de transmissão vertical variam nas diferentes
13 anos. Os dados sinalizam para uma desaceleração nas regiões do mundo. Antes da adoção das medidas de inter-
taxas de incidência da AIDS no país a partir de 1999, com venção as taxas nos Estados Unidos eram de 15% a 30% e
uma disseminação mais lenta da epidemia, mais evidente na Europa de 13% a 15%. As maiores taxas estão docu-
na região sudeste. Segundo o Boletim, isso seria decorren- mentadas na África, situando-se entre 25% a 40%. No Bra-
te da saturação dos grupos populacionais sob maior risco, sil, estudos realizados no Estado de São Paulo revelam taxa
mudança comportamental, implementação de medidas de transmissão entre 15% e 16%.
preventivas, impacto de programas de intervenção e con- Alguns fatores estão implicados na maior transmissibi-
trole da doença com a terapia anti-retroviral. Quanto à ca- lidade do vírus HIV da mãe para a criança: carga viral ma-
tegoria de exposição, a transmissão heterossexual repre- terna elevada, doença avançada da mãe, aleitamento mater-
senta atualmente uma porção crescente de novas infecções, no, tipo de parto, idade gestacional, tempo de rutura das
principalmente em mulheres, refletindo o comportamen- membranas, coriorretinite e tabagismo.
to populacional, que em sua maioria é heterossexual. As-
sim, em muitos países, incluindo o Brasil, tem-se observa-
do uma certa “feminização” da epidemia. A proporção de R EDUÇÃO DA T RANSMISSÃO V ERTICAL DO HIV
casos entre homens e mulheres, variou de 6,5:1 entre 1980- Um dos maiores avanços obtidos no controle da epide-
1990 para 1,7:1 em 2001-02, apresentando sinais de inver- mia surgiu com o protocolo 076 do AIDS Clinical Trial
são na faixa etária de 13 a 19 anos (0,6:1 em 2001), o que Group (1994), com a redução da transmissão vertical para
poderia implicar conseqüentemente um maior risco para 2/3, através do uso da zidovudina (AZT) na gestante e no
a transmissão na criança. recém-nascido. Outros ensaios clínicos com esquemas
Uma importante conseqüência da epidemia, apesar dos mais curtos com AZT ou intervenções, mesmo que tardia-
avanços terapêuticos favorecendo uma maior sobrevivên- mente, têm-se mostrado benéficos. Dados do estudo
cia dos pacientes, é o número grande de órfãos deixados HIVNET 012 demonstram a eficácia de um regime de duas
pela doença. A mortalidade em adultos em idade produti- doses de nevirapina, com baixo custo, o que pode signifi-
va é alta, e uma estimativa do número acumulado de orfãos car um grande benefício para países pobres, que não dis-
decorrentes da AIDS materna no período de 1978 a 1999 ponibilizam facilmente os retrovirais.
foi de 29.929 crianças. No Brasil, a primeira publicação específica sobre a pre-
A transmissão do HIV na criança é secundária à trans- venção da transmissão vertical do HIV data de 1995, sendo re-
missão materno-infantil (ou vertical) em mais de 90% dos visada em 1997, com publicação no Diário Oficial da União.
casos, mas outros tipos de exposição podem ocorrer: con- As principais recomendações atualmente vigentes pelo
tato sexual e exposição a sangue contaminado ou seus de- Ministério da Saúde (MS) através do Programa Nacional de
rivados. Dos 8.398 casos notificados em crianças no Brasil DST/AIDS são:
(1980-2002), 86,1% corresponderam à transmissão vertical,
0,08% à transmissão sexual, 0,15% eram usuários de drogas • Triagem sorológica para o HIV após orientação ofere-
injetáveis, 6,4% hemofílicos ou transfundidos e 7,3% eram cida a todas as gestantes no pré-natal, como é efetuada
de transmissão desconhecida. A transmissão perinatal pas- em muitos países.
sou de 56,1% na primeira década da epidemia (1980-1990) • Profilaxia anti-retroviral durante a gestação, no parto
para 93,2% em 1997, refletindo a redução da transmissão e no recém-nascido (RN) (Tabela 7.1).
através do sangue e derivados nos últimos anos. • Suspensão do aleitamento materno com substituição
pelo leite artificial ou pelo leite humano pasteurizado,
disponível nos bancos de leite. O programa de combate
TRANSMISSÃO VERTICAL às carências nutricionais do MS financia a aquisição do
A transmissão do vírus da mãe para o filho pode ocor- leite artificial para filhos de mães infectadas pelo vírus
rer em três períodos distintos: pré-natal (durante a gesta- HIV nos seis primeiros meses de vida.
ção), intraparto e pós-parto (através do leite materno). Es- Após a introdução dessas recomendações, o número de
tudos demonstram que 50% a 70% das transmissões crianças infectadas pelo HIV vem diminuindo significati-

Tabela 7.1
Uso do AZT para a Redução da Transmissão Perinatal do HIV

Período Via Dose

Gravidez Oral 100 mg 5 vezes/dia

Durante o parto Endovenoso 2 mg/kg na 1 hora e 1 mg/kg nas horas subseqüentes

RN (iniciar nas primeiras horas de vida até 6 semanas) Oral 2 mg/kg a cada 6 h

72 Capítulo 7
vamente nos países que adotaram essas medidas. Nos Es- oral ou sistêmica, infecções crônicas ou recorrentes por
tados Unidos, a taxa de transmissão vertical verificada va- CMV, toxoplasma, vírus varicela-zoster e herpes simplex,
ria de 3 a 6% e com uma cobertura da testagem anti-HIV ocorrem principalmente entre as crianças com imunode-
durante o pré-natal de 94% e utilização do AZT de 91%. ficiência grave. As neoplasias são pouco freqüentes nas
Essa conquista, infelizmente, não tem sido obtida pe- crianças.
los países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, por uma Como a doença secundária à infecção pelo HIV na criança
série de dificuldades na implantação de todas as recomen- pode ter apresentação muito variável e inespecífica, é ne-
dações. Elas são: baixa escolaridade da população femini- cessário confirmar o diagnóstico laboratorial da infecção
na acometida, desconhecendo o valor do pré-natal, junto para depois avaliar as manifestações clínicas e realizar o
com a qualidade da assistência prestada a essa população diagnóstico sindrômico da doença.
durante a gestação e ao parto, privando-a do acesso ao teste
anti-HIV, ao uso do AZT na gravidez, no parto e para o RN.
Uma das formas de que o MS tem se utilizado para avaliar D IAGNÓSTICO L ABORATORIAL
o programa é o projeto “Vigilância do HIV por Rede Sen- Na transmissão materno-infantil do vírus, os anticorpos
tinela Nacional”, implantado em várias maternidades. Por anti-HIV maternos (transferidos passivamente para o bebê)
esse estudo, estimou-se que 12.898 gestantes estivessem podem persistir por até 18 ou mais meses, o que dificulta
infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana, em o diagnóstico sorológico da infecção na criança. Assim,
1998. Esse número correspondeu a 0,4% do total das ges- quando a infecção ocorre por transmissão vertical, os tes-
tantes (3.000.000 partos/ano). Dessas, apenas 2.512 rece- tes sorológicos não têm valor, considerando-se infectada a
beram zidovudina injetável no momento do parto, o que
criança que apresentar resultado positivo em duas amos-
correspondeu a apenas 19,5% do número estimado de ges-
tras de sangue testadas pelos seguintes métodos: cultivo de
tantes infectadas.
vírus, quantificação de RNA viral plasmático (ver fluxogra-
Para avaliar a taxa de transmissão vertical em serviços ma da Fig. 7.1), detecção do DNA pró-viral ou antigenemia
brasileiros, foi iniciado, em janeiro de 2002, um estudo p24 após dissociação ácida de imunocomplexos. Esses tes-
colaborativo multicêntrico, coordenado pela Sociedade tes deverão ser realizados após duas semanas de vida. A
Brasileira de Pediatria, sob o patrocínio do Ministério da antigenemia p24 com acidificação somente poderá ser uti-
Saúde. Embora ainda em fase de análise dos dados, esse es- lizada como critério de diagnóstico quando associada a
tudo aponta para uma diminuição das taxas de transmis- um dos demais métodos citados.
são para níveis abaixo de 10%, com estreita relação entre
o uso de medidas profiláticas na mãe e no recém-nascido Em crianças com idade ≥ 18 meses, o diagnóstico será
e a diminuição da transmissão (informação pessoal). confirmado por meio de dois testes sorológicos de triagem
com princípios metodológicos e/ou antígenos diferentes,
e um teste confirmatório positivo.
DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO PELO Uma criança com idade inferior a 18 meses é conside-
HIV rada como provavelmente não infectada se apresentar dois
testes negativos (amostras distintas de sangue) dos seguin-
D IAGNÓSTICO C LÍNICO tes métodos: cultivo do vírus e detecção de RNA ou DNA
A AIDS é a conseqüência final e mais grave da infecção viral, entre um e seis meses, sendo uma delas após o 4.º
pelo HIV. Na criança, a doença é distinta daquela do ado- mês de vida. Crianças com idade ≥ 18 meses são conside-
lescente ou adulto e se manifesta por infecções de repeti- radas não infectadas se apresentarem amostras negativas
ção ou oportunistas e neoplasias resultantes da imunossu- em testes de detecção para anticorpos anti-HIV.
pressão induzida pela infecção pelo HIV. O espectro clínico O Ministério da Saúde propõe um fluxograma (Fig.
da infecção é muito variável: desde formas totalmente 7.1) para utilização dos testes de quantificação do RNA
assintomáticas até a apresentação completa da síndrome. viral, que deverá ser seguido para confirmação ou exclu-
No início do quadro, os sinais e sintomas são inespecífi- são do diagnóstico de infecção pelo HIV em crianças até 24
cos e incluem, de forma isolada ou associada, dificuldade meses de vida. Importante considerar que os critérios in-
em ganhar peso, adenomegalia, hepatoesplenomegalia, fe- dicados para exclusão da infecção aplicam-se às crianças
bre, anemia, plaquetopenia, diarréia prolongada, anorma- que não estejam sendo amamentadas pela mãe HIV-posi-
lidades neurológicas, candidíase oral de difícil controle e tiva. A amamentação, em qualquer período, é considerada
infecções bacterianas de repetição. como nova exposição ao HIV, e, se ela acontecer, a criança
As infecções bacterianas recorrentes, que podem ser a deve ser submetida a nova rotina de diagnóstico da infec-
primeira manifestação da doença, incluem desde quadros ção pelo vírus.
pouco severos, como otite média crônica, sinusite, infec- 1. Manter o acompanhamento clínico nas crianças consi-
ções cutâneas e do trato urinário, até infecções graves, deradas como provavelmente não infectadas, de acordo
como pneumonias, abscessos de órgãos profundos, osteo- com as recomendações estabelecidas, e fazer sorologia
mielite, artrite séptica, septicemia, bacteremia e meningi- anti-HIV entre 18 e 24 meses de idade, conforme Porta-
te. Formas pulmonares ou extrapulmonares de tuberculo- ria n.o 488/98/SVS/MS. Caso a criança tenha sido ama-
se podem ser a manifestação inicial da AIDS e servir como mentada, o presente algoritmo deve ser iniciado dois
uma “doença sentinela” para a suspeição e investigação de meses após a suspensão do aleitamento materno, visan-
infecção pelo HIV. do minimizar a ocorrência de resultados falso-negativos.
As infecções oportunistas, tais como pneumonia por 2. Este fluxograma foi elaborado para o uso de testes de
Pneumocystis carinii, micobacteriose atípica, candidíase detecção quantitativa de RNA, e o resultado do exame

Capítulo 7 73
MÃE

Criança com idade de


2 a 24 meses (1o teste)

Detectável Abaixo do
limite de detecção

Repetir o teste Repetir o teste após


imediatamente (2o teste) 2 meses (2o teste)

Detectável Abaixo do limite Abaixo do limite


Detectável
de detecção de detecção

Criança Repetir após Repetir o teste Criança provavelmente


infectada 2 meses (3o teste) imediatamente (3o teste) não infectada

Detectável Abaixo do limite Abaixo do limite


de detecção Detectável
de detecção

Criança Criança provavelmente Criança Criança provavelmente


infectada não infectada infectada não infectada

Fig. 7.1 – Fluxograma para utilização de testes de quantificação de RNA visando à detecção da infecção pelo HIV em crianças com idade entre dois me-
ses e dois anos, nascidas de mães infectadas pelo HIV

deve expressar o valor de carga viral encontrado na Presença de duas ou mais das condições a seguir, po-
amostra. Valores até 10.000 cópias/mL sugerem resul- rém sem nenhuma das condições das categorias B e C:
tados falso-positivos e devem ser cuidadosamente ana- • linfadenopatia (> 0,5 cm em mais de duas cadeias di-
lisados dentro do contexto clínico, demandando nova ferentes);
determinação em um intervalo de quatro semanas. • hepatomegalia;
3. Iniciar o tratamento, considerando os parâmetros clí- • esplenomegalia;
nicos e laboratoriais, de acordo com as recomendações
estabelecidas. • parotidite;
4. Para garantir a qualidade dos procedimentos e consi- • infecções persistentes ou recorrentes de vias aéreas su-
derando a possibilidade de contaminação e/ou troca de periores (otite média ou sinusite).
amostra, bem como a necessidade de confirmação do
resultado obtido, recomenda-se a coleta de nova amos- Categoria B – Sinais e/ou sintomas moderados:
tra e a priorização da repetição do teste no menor es- • anemias (Hb < 8 g/dL), neutropenia (< 1.000/mm3) ou
paço de tempo possível. trombocitopenia (< 100.000/mm3) por mais de 30 dias;
• meningite bacteriana, pneumonia ou sepse;
C LASSIFICAÇÃO DA I NFECÇÃO PELO HIV EM • candidíase oral persistindo por mais de dois meses;
C RIANÇAS • miocardiopatia;
As crianças infectadas devem ser classificadas segundo • infecção por citomegalovírus (CMV) antes de um mês
parâmetros clínicos e imunológicos utilizando-se um sis- de vida;
tema alfa-numérico, proposto pelos Centers for Disease • diarréia recorrente ou crônica;
Control and Prevention (Tabela 7.2). As letras (N, A, B ou
• hepatite;
C) correspondem às categorias clínicas e os números (1, 2
e 3) correspondem às categorias imunológicas: • estomatite pelo vírus Herpes simplex (HSV), recorrente
(mais que dois episódios/ano);
• pneumonite ou esofagite por HSV, com início antes de
Categorias Clínicas um mês de vida;
Categoria N – Assintomáticos: • herpes-zoster, com dois episódios ou mais de um
Ausência de sinais e/ou sintomas; ou com apenas uma dermátomo;
das condições da categoria A; • pneumonia intersticial linfocítica (LIP);
• nefropatia;
Categoria A – Sinais e/ou sintomas leves: • nocardiose;

74 Capítulo 7
Tabela 7.2
Classificação da Infecção pelo HIV na Criança (Menores de 13 Anos)
Categorias Clínicas/Sinais ou Sintomas
N A B C
Ausentes Leves Moderados Severos

Categorias Imunológicas

1. Sem supressão N1 A1 B1 C1

2. Supressão moderada N2 A2 B2 C2

3. Supressão severa N3 A3 B3 C3

• febre persistente (> um mês); • infecção por HSV, úlceras mucocutâneas com duração
• toxoplasmose antes de um mês de vida; e maior que um mês ou pneumonite ou esofagite (crian-
ças > um mês de vida);
• varicela disseminada ou complicada.
• histoplasmose disseminada;
• Mycobacterium tuberculosis disseminada ou extrapul-
Categoria C – Sinais e/ou sintomas graves:
monar;
Crianças com quaisquer das condições listadas a se-
• Mycobacterium ou outras espécies disseminadas;
guir, com exceção de LIP:
• Mycobacterium avium ou M. kansasii disseminados;
• infecções bacterianas graves, múltiplas ou recorrentes
(confirmadas por cultura, dois episódios em intervalo • pneumonia por Pneumocystis carinii;
de um ano): septicemia, pneumonia, meningite, infec- • salmonelose disseminada recorrente;
ções osteoarticulares, abscessos de órgãos internos; • toxoplasmose cerebral com início após 1.º mês de vida;
• candidíase esofágica ou pulmonar; • síndrome da caquexia, manifestada em:
• coccidioidomicose disseminada; - perda de peso > 10% do peso anterior, ou queda de
• criptococose extra-pulmonar; dois ou mais percentis nas tabelas de peso para a
• criptosporidíase ou isosporíase com diarréia (> um mês); idade, ou
• CMV em locais além do fígado, baço ou linfonodos, a - peso abaixo do percentil cinco, em duas medidas
partir de um mês de vida; sucessivas, e diarréia crônica (duração maior que
30 dias), ou
• encefalopatia pelo HIV (achados que persistem por
mais de dois meses), em razão de: - febre por 30 dias ou mais, documentada;
- déficit do desenvolvimento neuropsicomotor; • leucoencefalopatia multifocal progressiva;
- evidência de déficit do crescimento cerebral ou • sarcoma de Kaposi; e
microcefalia adquirida identificada por medidas de • linfoma primária do cérebro e outros linfomas.
perímetro específico ou atrofia cortical mantida
em tomografia computadorizada ou ressonância
magnética sucessiva de crânio, e TRATAMENTO
- déficit motor simétrico com dois ou mais dos se- O tratamento anti-retroviral em crianças tem várias se-
guintes achados: paresias, reflexos patológicos melhanças com o tratamento do adulto, mas as peculiari-
ataxia e outros; dades da infecção pelo HIV na criança exigem do médico

Tabela 7.3
Categorias Imunológicas

Idade < 12 meses 1 a 5 anos 6 a 12 anos


número/µl (%) número/µl (%) número/µl (%)

Categorias imunológicas

Categoria 1 sem supressão > 1500 (> 25) > 1000 (> 25) > 500 (> 25)

Categoria 2 supressão moderada 750 a 1.499 (15 a 24) 500 a 999 (15 a 24) 200 a 499
(15 a 24)

Categoria 3 supressão severa < 750 (< 15) < 500 (< 15) < 200 (< 15)

Capítulo 7 75
conhecimentos adicionais para tratar a criança: as manifes- Os esquemas terapêuticos recomendados para os pa-
tações clínicas e os marcadores virológicos e imunológicos cientes virgens de tratamento podem ser vistos na Fig. 7.2.
(Tabela 7.3) são diferentes na criança, a farmacocinética a. Nas crianças menores de um ano de idade, classifica-
das drogas é diferente e pouco conhecida, o crescimento das como B2, deve-se considerar com cuidado a esco-
da criança requer modificações freqüentes das doses e es- lha do regime terapêutico, na medida em que, nessa
quemas terapêuticos, nem todas as drogas estão disponíveis faixa etária, essa categoria configura gravidade na evo-
em solução, o sabor (tolerabilidade) das drogas é ruim e lução, justificando a opção pela terapia tríplice. Em
a aderência ao esquema depende de todos esses fatores, crianças maiores, com quatro a cinco anos de idade,
além da disponibilidade de um adulto em oferecer as dro- classificadas como A1, A2 ou B1 e que, evolutivamente,
gas de forma persistente e correta. apresentam-se como B2, entende-se que é progressão
Há evidências demonstrando que a introdução da tera- lenta e a conduta é terapia dupla.
pia anti-retroviral potente na criança se associa a enorme b. Quanto aos esquemas alternativos para terapia dupla,
melhora na qualidade de vida, redução importante da mor- deve-se considerar que precisam ser poupadas drogas que
talidade e menor incidência de doenças complicando a in- terão utilidade na composição da terapia tríplice quando
fecção pelo HIV. Entretanto, utilizar corretamente a tera- esta for necessária, especialmente a lamivudina (3TC), em
pia não é fácil, e as complicações de seu uso, tais como virtude de características de seu perfil, ou seja, indução
efeitos metabólicos adversos, dificultam a manutenção da rápida de resistência quando associado ao AZT.
terapia.
c. A inclusão do abacavir para compor o esquema duplo
Embora o propósito maior da terapia seja diminuir a baseia-se em suas características de boa penetração em
replicação viral até níveis de indetecção, isso não é sem- sistema nervoso central, potência anti-viral, menor in-
pre possível, e, algumas vezes, preservar ou recuperar a res- dução de resistência, administração em duas tomadas
posta imune em níveis que previnem ou retardam a pro- diárias e disponibilidade de solução oral. Apesar da es-
gressão da doença é o alvo da terapia. cassez de dados da literatura, comum a muitas das dro-
Os alvos da terapia anti-retroviral são duas enzimas do gas citadas e indicadas neste consenso, os resultados
HIV, a transcriptase reversa e a protease. Há atualmente sete do estudo PENTA V demonstram a eficácia desta dro-
drogas da classe dos inibidores da transcriptase reversa ga associada a outro inibidor de transcriptase reversa
(ITR) disponíveis para uso em pediatria, e três drogas da análogo de nucleosídeo (AZT ou 3TC).
classe dos inibidores da protease (IP). Entre os ITR, temos d. Além dos esquemas tríplices utilizando 2 ITRN + 1 IP
os análogos de nucleosídeos: zidovudina (AZT), didano- ou 2 ITRN + 1 ITRNN, esse consenso introduz a opção
sina (ddI), lamivudina (3TC), estavudina (D4T) e de regime contendo 3 ITRN (AZT + 3TC + ABC).
abacavir (ABC) e os não-análogos de nucleosídeos: e. Dados sobre efavirenz em crianças são limitados e in-
nevirapina e efavirenz. Os inibidores da protease dispo- formações sobre biodisponibilidade e dose em meno-
níveis são o ritonavir (RTV), o nelfinavir (NFV) e mais re- res de três anos de idade não estão disponíveis.
centemente a associação Lopinavir/Ritonavir (LPV/r), f. O LPV/r está indicado como componente da terapia
droga muito potente e com menor probabilidade de sele- tríplice inicial em crianças menores de dois anos de
ção de variantes resistentes. idade com progressão rápida da doença.
A indicação de início do tratamento anti-retroviral pro-
posta pelo Ministério da Saúde em 2001 baseia-se na clas-
sificação clínica e imunológica da infecção pelo HIV. Nas M UDANÇAS NA T ERAPIA A NTI - RETROVIRAL
categorias N1 e A1, recomenda-se acompanhamento clí- O esquema terapêutico inicial deve ser modificado
nico e laboratorial regulares, sem uso de drogas anti- quando houver intolerância, toxicidade ou falha terapêu-
retrovirais. Nas categorias N2 e B1, pode-se considerar tica. A adesão ao tratamento deve ser investigada e estimu-
tratamento dependendo da evolução clínica e labora- lada em cada visita, pois as falhas do tratamento se asso-
torial (Tabela 7.4). Nas demais categorias o início imedi- ciam freqüentemente às dificuldades de adesão ao
ato da terapia está indicado. esquema terapêutico proposto.

Tabela 7.4
Indicações para Início de Terapia Anti-retroviral em Crianças Infectadas pelo HIV

Alteração imunológica N A B C

Ausente (1) N1 A1 B1 C1

Moderada (2) N2 A2 B2 C2

Grave (3) N3 A3 B3 C3

Legenda
Não tratar, observar
Considerar tratamento
Tratar

76 Capítulo 7
Pacientes virgens de tratamento

Categorias N2, A2, B1 e B2 Categorias N3, A3, B2, B3 e C1-3

Terapia dupla Terapia tríplice

Regime preferencial Regimes preferenciais


AZT + ddl 2 ITRN + 1 ITRNN (NVP ou EFZ),
2 ITRN + 1 IP (NFV, RTV ou IDV)
Regimes alternativos ou 3ITRN (AZT + 3TC + ABC)
AZT + 3TC, d4T + ddl,
AZT + ABC, 3TC + ABC ou Regimes alternativos
d4T + 3TC 2ITRN + LPV/r

Sucesso terapêutico Falha terapêutica Sucesso terapêutico Falha terapêutica

Acompanhamento clínico Acompanhamento clínico Terapia tríplice


Terapia tríplice Considerar regimes
e laboratorial regular e laboratorial regular
mais complexos

Falha terapêutica

Terapia de resgate

Fig. 7.2 – Fluxograma para terapia anti-retroviral em crianças.

Tabela 7.5
Esquemas de Tratamento Anti-retrovirais para Pacientes com Falha Terapêutica

Tratamento Anterior Esquema de Tratamento Recomendado

2 ITRN 2 ITRN (sendo pelo menos 1 novo) + 1 ITRNN ou


2 ITRN (sendo pelo menos 1 novo)(1) + IP(2)

2 ITRN + ITRNN 2 ITRN (sendo pelo menos 1 novo)(1) + IP(2)

3 ITRN 2 ITRN (sendo pelo menos 1 novo)(1) + 1 ITRNN ou


2 ITRN (sendo pelo menos 1 novo)(1) + IP(2)

2 ITRN + Nelfinavir 2 ITRN (sendo pelo menos 1 novo)(1) + APV


Ritonavir ou
Indinavir 2 ITRN (sendo pelo menos 1 novo)(1) + LPV/r

2 ITRN + APV 2 ITRN (pelo menos 1 novo)(1) + 1 ITRNN + IP(2)

2 ITRN + LPV/r (2.a falha) 2 ITRN (pelo menos 1 novo)(1) + 1 ITRNN + IP(2)

2 ITRN + LPV/r (em primeiro esquema) 2 ITRN (pelo menos 1 novo) + APV ou
2 ITRN (pelo menos 1 novo) + ITRNN

ITRN = inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo


AZT = zidovudina, ddI = didanosina, d4T = estavudina, 3TC = lamivudina e ABC = abacavir
ITRNN = inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo
NVP = nevirapina e EFZ = efavirenz
IP = inibidor da protease
NFV = nelfinavir, RTV = ritonavir, IDV = indinavir, APV = amprenavir e LPV/r = lopinavir + ritonavir
1. Sempre que possível, os dois ITRN deverão ser novos.
2. IP, exceto APV e LPV/r.
Utilizar, preferencialmente, um IP ao qual o paciente não tenha sido exposto.

Capítulo 7 77
Antes de indicar mudança terapêutica baseada em si- a. crianças em uso de 2 ITRN + 1 IP, 2 ITRN + 1 ITRNN
nais de intolerância, deve-se considerar que os sintomas ou 3 ITRN: redução < 1,0 log em relação ao nível
mais freqüentes, como náuseas, vômitos, dor abdominal e inicial.
cefaléia, são leves e geralmente desaparecem após as pri- b. crianças em uso de 2 ITRN: redução < 0,7 log em rela-
meiras semanas de uso. ção ao nível inicial.
A eficácia da terapia anti-retroviral (para fins de mu- c. Aumento persistente da carga viral depois do início do
danças na terapia) deverá ser avaliada após oito a 12 sema- tratamento: > 0,7 log em crianças < 2 anos, e > 0,5 log
nas de uso, através da avaliação clínica e da quantificação em crianças ≥ 2 anos.
da carga viral do HIV e do número de células CD4+.
A carga viral indetectável nem sempre é alcançada em
Consideram-se sinais clínicos de falha terapêutica: de- crianças, não sendo indicação absoluta de falha terapêu-
terioração neurológica, falha no crescimento e/ou desen- tica; a diminuição persistente de 1,5 a 2 log, associada
volvimento neuropsicomotor e mudança de categoria clí- com boa evolução clínica e estabilidade da resposta imu-
nica. A mudança de categoria clínica com estabilidade nológica, é considerada boa resposta, e não justifica a
imunológica e viral nem sempre implica necessidade de troca. As crianças que apresentaram supressão virológica
mudança de terapia. e posteriormente voltaram a apresentar carga viral detec-
Considera-se falha imunológica: mudança de categoria tável em níveis inferiores aos de pré-tratamento devem
imunológica ou redução de > 20% na contagem absoluta ou ser avaliadas com cuidado, nem sempre implicando mu-
percentual de células T-CD4+, em, pelo menos, duas deter- dança de terapêutica (Tabela 7.5).
minações seriadas. Para criança na categoria imunológica 3
(CD4 < 15%), decréscimo persistente igual ou maior que 5%
(por exemplo: de 15 para 10%, ou de 10 para 5%). T RATAMENT O DE I NFECÇÕES A SSOCIADAS
Considera-se boa resposta virológica a diminuição de Considerando-se que os agentes etiológicos das infec-
carga viral superior a cinco vezes (0,7 log) em crianças me- ções bacterianas são os mesmos usualmente encontrados
nores de dois anos, e de pelo menos três vezes (0,5 log) nas em crianças não infectadas pelo HIV, a conduta antimicro-
maiores de dois anos de idade. Os testes devem ser confir- biana segue o já preconizado para cada situação.
mados em 2.ª determinação e deve ser considerada como fa- Algumas infecções virais, habitualmente não tratadas
lha virológica apenas a resposta virológica inferior a minima- de rotina em pacientes imunocompetentes, como varice-
mente aceitável depois de oito a 12 semanas de tratamento: la, herpes-zoster e citomegalovirose, recebem a terapia es-

Tabela 7.6
Tratamento de Infecções Associadas ao HIV

Infecção Indicação Regime 1.a Escolha Regime Alternativo

Varicela-zoster e Exposição, sem história de varicela Aciclovir 30 mg/kg/dia, EV, 8/8 h, 7-10 dias ou Foscarnet 180 mg/kg/dia, por
herpes-zoster 80 mg/kg/dia, 5×/dia, 7-10 dias 14-28 dias

Herpes simples Idem à varicela Foscarnet EV, 180 mg/kg/dia, 21 dias

Citomegalovirose Ganciclovir 10 mg/kg/dia, EV, 2×/dia, Foscarnet EV, 180 mg/kg/dia, 21


por 14-21 dias e profilaxia após dias e profilaxia após

Pneumocistose Suspeitar: insuficiência respiratória SMX 100 mg/kg/dia ou TMP 20 mg/kg/dia Pentamidina 4 mg/kg/dia, EV,
aguda, PaO2 < 70 mmHg e DHL, EV, 6/6 h, 21 dias. Associar prednisona ou 1×/d, por 21 dias
usualmente > 500 U/L hidrocortisona

Toxoplasmose Sulfadiazina 100 mg/kg/dia, VO, 6/6 h + Clindamicina 40 mg/kg/dia, VO/EV,


Pirimetamina 1 mg/kg VO + ácido fólico 5-10 6/6 h + Pirimetamina + ácido fólico
mg/dia, por 4-6 semanas por 4-6 semanas

Criptosporidiose Paramomicina 30 mg/kg/d VO e/ou


Azitromicina 10 mg/kg/d

Isosporidiose SMX 40 mg/kg/dia ou TMP 8 mg/kg/dia VO, 6/6 h,


10 dias, seguido de 12/12 h, até o 28.º dia

Tuberculose Isoniazida (INH) + Rifampicina (RMP) + INH + RMP + PZA + Etambutol, 2


Pirazinamida (PZA), 2 meses Isoniazida + meses INH + RMP + EMB, 4 meses
Rifampicina, 4 meses

Micobacteriose Claritromicina 15 mg/kg/dia, VO, 2×/dia +


atípica (MAI) Azitromicina 20 mg/kg/dia, VO, 2×/dia +
Etambutol 15-20 mg/kg/dia, VO, 1×/dia

78 Capítulo 7
pecífica. O mesmo se aplica para as infecções oportunis- detecção precoce de sinais ou sintomas clínicos sugestivos
tas, conforme a Tabela 7.6. de doença com pronta orientação profilática e terapêutica.
As manifestações não-infecciosas como a pneumonia No acompanhamento inicial da criança nascida de mãe
intersticial linfocítica (LIP) e a púrpura trombocitopênica soropositiva pelo HIV, deve-se proceder a investigação para
idiopática (PTI) devem ser tratadas. A LIP, em pacientes outras doenças infecciosas passíveis de transmissão in-
com pO2 < 65 mmHg, deve receber prednisona 1 a 2 mg/ trauterina ou perinatal, como sífilis, hepatites B e C, her-
kg/dia, VO, por três a quatro semanas. Na PTI, indica-se pes simplex, toxoplasmose e citomegalovirose. Conside-
imunoglobulina endovenosa humana (Ig), 400 mg/kg por rando a história familiar dos pais investigar outras doen-
cinco dias. Dependendo da evolução utilizar prednisona 1 ças cuja transmissão poderiam ocorrer para a criança,
a 2 mg/kg/dia, VO, duas semanas, com redução progressi- como por exemplo a tuberculose.
va, dependendo da evolução. A manutenção é feita com Ig
Sugerimos consultas mensal ou bimensal nos primei-
endovenosa, 400 mg/kg mensal.
ros seis meses e trimestral a partir do segundo semestre de
vida para avaliações nutricionais, aderência terapêutica,
P ROFILAXIA PARA I NFECÇÕES O PORTUNISTAS efeitos colaterais da medicação utilizada, intercorrências
(P RIMÁRIA E S ECUNDÁRIA ) infecciosas, eventuais internações, desenvolvimento neu-
ropsicomotor e resultados de exames laboratoriais.
Considerando a imunossupressão decorrente à doença,
como é indicado para outros pacientes imunossuprimidos, Pode-se estabelecer controles laboratoriais para a ava-
também adota-se condutas profiláticas primárias ou secun- liação de carga viral e contagem de CD4/CD8, a cada três
dárias (recidivas) contra infecções oportunistas (Tabelas meses, ou mais precoce quando eventualmente ocorrer
7.7 e 7.8). uma alteração desfavorável. Recomenda-se repetir o(s)
A suspensão das profilaxias para as infecções oportu- exame(s) com uma semana de intervalo para a confirma-
nistas está baseada em estudos realizados em adultos, nos ção da alteração ou após um mês, se houver uma intercor-
pacientes com evidência de reconstituição imunológica, rência infecciosa ou vacinação no período do exame. Con-
considerada com níveis T CD4+ ≥ 25%, mantidos no perío- troles hematológicos e bioquímicos devem ser efetuados
do mínimo de seis meses. A suspensão da profilaxia secun- nesse período para monitorar toxicidade medicamentosa.
dária, segundo esses critérios, só pode estender-se para P. Com relação às imunizações, sabe-se que a eficácia da
carinii e citomegalovírus. resposta vacinal em crianças infectadas pelo vírus HIV va-
ria de acordo com o grau de imunossupressão. Portanto
deve-se indicar todas as vacinas necessárias antes que haja
SEGUIMENTO um comprometimento significativo do sistema imune.
O seguimento clínico de rotina das crianças infectadas As crianças infectadas pelo HIV devem receber todas as
ou com a doença já instalada é importante, no sentido da vacinas do calendário oficial, com exceção da BCG, em

Tabela 7.7
Profilaxia Primária para Infecções Oportunistas em Crianças Infectadas pelo HIV

Patógeno Indicação Regime 1a escolha Regime Alternativo

Pneumocystis carinii Crianças de 6 semanas a 12 meses SMX/TMP, 750mg (SMX) m2/dia, Pentamidina 4 mg/kg, EV, a cada 2-4 semanas
1-5 anos: CD4 < 500 (15%) 2 doses, 3×/semana Crianças > 5 anos: pentamidina aerossol
6-12 anos: CD4 < 200 300 mg, 1×/m ou dapsona 1 mg/kg/dia

M. tuberculosis Contato com doença ativa Isoniazida 10 mg/kg/dia, 9 meses


intradomiciliar

Vírus varicela zoster Exposição, sem história de varicela VZIG 1,25 mL/10 kg IM, até Aciclovir 20 mg/kg/ dose, VO, 6/6 horas, do
96 horas da exposição 9.o ao 14.o dia da exposição

Vírus do sarampo Exposição em paciente susceptível Ig humana IM, 0,5 mg/kg, até
6 dia do contato

Toxoplasma gondii Sorologia positiva (Ig G) e CD4 < 100 SMX/TMP, 750 mg (SMX)m2/d, Sulfadiazina 75 mg/kg/dia, VO, 2×/dia +
12/12 horas Pirimetamina 1 mg/kg + ácido fólico 5-10 mg/dia
3×/semana

Doença bacteriana Hipogamaglobulinemia ou déficit Imunoglobulina humana SMX/TMP, 750 mg (SMX) m2/d, 2 doses,
invasiva funcional de produção de anticorpos endovenosa 400 mg/kg/mês 3×/semana

Micobacteriose atípica < 12 m: CD4 < 750 Claritromicina 15 mg/kg/dia, 2×/dia


(MAI) 1-2 a: CD4 < 500 ou azitromicina 20 mg/dia,
2-6 a: CD4 < 75 1×/semana
≥ 6 a: CD4 < 50

Capítulo 7 79
Tabela 7.8
Profilaxia Secundária para Infecções Oportunistas em Crianças Infectadas pelo HIV

Patógeno Indicação Regime 1a Escolha Regime Alternativo

I. Por tempo indeterminado

P. carinii Pneumocistose prévia SMX/TMP, 750 mg (SMX)m2/d, Pentamidina 4 mg/kg, EV, a cada 2-4 semanas
2 doses, 3×/semana, dias consecutivos Crianças > 5 anos: pentamidina aerossol 300 mg, 1×/m
ou alternados ou dapsona 1 mg/kg/dia

Cryptococcus Doença prévia Fluconazol 5 mg/kg/dia Itraconazol 5 mg/kg/dia, 3× /semana


neoformans Anfotericina B 1 mg/kg, EV, 3× /semana

Histoplama Doença prévia Itraconazol 5 mg/kg/dia, a cada 24-48 horas Anfotericina B 1mg/kg, EV, 3x /semana
capsulatum

Citomegalovírus Doença prévia Ganciclovir 6 mg/kg/dia, EV, 5×/semana ou Foscarnet 80 a 120 mg/kg/dia
10 mg/kg/dia, EV, 3x/semana

Toxoplasma Encefalite por Sulfadiazina 75 mg/kg/dia, VO, 2×/dia + Clindamicina 20 - 30 mg/kg/dia, 4 doses + pirimetamina +
gondii Toxoplasmose prévia pirimetamina 1 mg/kg + ácido fólico ácido fólico
5-10 mg/dia 3×/semana

Micobacteriose Doença prévia Claritromicina 15 mg/kg/dia, 2×/dia +


atípica (MAI) etambutol 25 mg/kg/dia

II. Em casos de episódios recorrentes freqüentes e graves

Infecções Infecções graves, definidas Imunoglobulina humana endovenosa SMX/TMP, 750 mg (SMX) m2/dia, 2 doses, 3×/semana
bacterianas nas categorias B e C 400 mg/kg/mês

Herpes simplex Recorrente/grave Aciclovir 20 mg/kg/dia, 4 doses

Candidíase Recorrente/grave Cetoconazol 5 mg/kg/dia ou fluconazol


5 mg/kg/dia

crianças sintomáticas. As vacinas contra o sarampo e a amarela, considerar a condição imunológica e situação
tríplice viral (contra sarampo, caxumba e rubéola) não epidemiológica local, uma vez que a eficácia e a seguran-
devem ser aplicadas em crianças com grave comprometi- ça para pacientes com HIV não foram ainda estabelecidas.
mento da imunidade (classificação imunológica 3). A imu- A vacina antimeningocócica pode ser utilizada em surtos
nização com BCG ao nascimento tem sido empregada nos epidêmicos, e a vacina contra hepatite A não tem sua
países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, onde a tu- imunogenicidade conhecida em imunodeprimidos.
berculose é endêmica, considerando que os benefícios da
prevenção sobrepõem-se ao pequeno risco das complica-
ções como: linfadenite, fístula, osteomielite e dissemina- PROGNÓSTICO
ção. A revacinação aos sete anos não está indicada. Com o avanço nas estratégias de diagnóstico e trata-
Com relação à imunização contra a poliomielite, sem- mento da doença, a qualidade e a sobrevida dos pacientes
pre que possível utilizar a vacina de vírus mortos (IPV), no vêm melhorando. A redução na taxa de mortalidade por
entanto, se esta não for disponível utilizar a vacina AIDS tem sido acompanhada no Brasil, reduzindo de 12,2
antipólio oral (OPV). Os contatos domiciliares da criança casos/100.000 pessoas em 1995 para 6,3 casos/100.000 em
com HIV também devem receber a IPV. As demais vacinas
1999. A letalidade em indivíduos maiores de 13 anos foi
do calendário devem ser administradas dentro do período
preconizado (DPT, hepatite B, Hib). Indica-se um reforço de 57,8% em 1995 para 19,6% em 2001 e em crianças me-
de Hib a cada cinco anos. nores de 13 anos foi de 40% e 15,8%, respectivamente.
Algumas vacinas não incluídas no calendário oficial A evolução da AIDS na criança é mais rápida do que no
são disponibizadas às crianças com HIV, considerando a adulto, sendo portanto fundamental o diagnóstico preco-
maior susceptibilidade e gravidade das doenças. Elas são: ce e instituição da terapia apropriada, garantindo uma
a vacina pneumocócica conjugada 7-valente a partir de melhor sobrevida para o pequeno paciente.
dois meses, seguindo o esquema habitual e vacina 23-va- Alguns trabalhos têm demonstrado essa evolução. Uma
lente a partir de dois anos de idade, com reforço a cada cin- publicação sobre o registro nacional de crianças com HIV,
co anos; a vacina contra o vírus influenza, aplicada anual- na Itália, no período de 1980 a 1999, demonstrou uma le-
mente, a partir dos seis meses de idade; e a vacina antiva- talidade de 39,9% com uma mediana de 3,3 anos de ida-
ricela para crianças N1 e A1. Quanto a vacina da febre de. Outro estudo americano demonstrou uma redução em

80 Capítulo 7
67% no risco de morte com a utilização dos inibidores da 10. Gortmaker SL, Hughes M, Cervia J, Brady M, Johnson GM,
protease na terapia combinada. No Brasil, Matilda et al. Song LY et al. Effect of combination therapy including pro-
efetuaram uma análise de sobrevida de AIDS em menores tease inhibitors on mortality among children and adolescents
de 13 anos, no período de 1993 a 1998, com seguimento infected with HIV-1. N England J Med 2001; 375: 1522-8.
até 2000. Após a data do diagnóstico, a mediana de sobre- 11. Landesman SH, Kalish LA, Burns DN, Minkoff H, Fox HE,
vida foi de 52,8 meses de idade. Os autores concluíram, Zorilla C, et al. Obstetrical factors and the transmission of
frente aos resultados encontrados, que as seguintes situa- human immunodeficiency virus type 1 from mother to child.
NEJM 1996; 334(25): 1617-23.
ções são importantes como fatores para a sobrevivência:
acesso ao diagnóstico e ao acompanhamento clínico-labo- 12. Leroy V, Karon JM, Alioum A, Ekpini ER, Meda N, Greenberg
ratorial; acesso à terapêutica (anti-retroviral, específica AE, et al. Twenty-four month efficacy of a maternal short-
course zidovudine regimen to prevent mother-to-child
para diferentes situações, profilática) e acesso a cuidados
transmission of HIV-1 in West Africa. AIDS 2002, 16: 631-
multidisciplinares. 41.
O acompanhamento dessas crianças exige uma ação 13. Lindegren ML, Byers RH Jr, Thomas P. Trends in perinatal
integrada da família ou dos que ficam responsáveis por transmission of HIV/AIDS in the United States. JAMA 1999;
elas, com a equipe que presta a assistência multidiscipli- 282:531-538.
nar, de forma que se obtenha a confiança das mesmas, tor- 14. Matilda LH, Marcopito LH et al. O aumento do tempo de so-
nando mais amenas as dificuldades que encontram no per- brevida das crianças com AIDS – Brasil. In: Brasil – Coorde-
curso da doença. Assim, a maior sobrevida deverá ser nação Nacional de DST/AIDS. Boletim Epidemiológico, Ano
benéfica e com qualidade e não significar apenas um maior XV, N.o 01 2002; 49-56.
tempo em vida. 15. Mayaux MJ, Teglas JP, Mandelbrot L et al. Acceptability and
impact of zidovudine for mother-to-child transmission of
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Capítulo 7 81
Dengue
Gustavo Kourí
José Luis Pelegrino
Maria Guadalupe Guzmán
8
INTRODUÇÃO como o crescimento da população e urbanização não pla-
nejada, produzem grandes conglomerados que vivem em
A febre do dengue (FD) e sua forma mais severa, a fe- centros urbanos marginais com um abastecimento de água
bre hemorrágica do dengue/síndrome de choque do den- inadequado, sem esgoto, ao que se junta uma elevada mi-
gue (FHD/SCD), constituem hoje um sério risco para a hu- gração de pessoas procedentes de áreas endêmicas.
manidade com elevadas taxas de morbimortalidade.
Quarenta por cento da população mundial estão em risco A tendência à privatização dos serviços de saúde públi-
de infecção (2,5 bilhões de pessoas), por viverem em áre- ca com recursos financeiros e humanos limitados tem de-
as onde o dengue é endêmico. Mais de 100 paises repor- terminado uma deterioração dos mesmos e, conseqüente-
tam transmissão endêmica de FD, e a FDH/SCD tem-se no- mente, das medidas eficazes de controle do mosquito. Estes
tificado em 60 desses. constituem alguns dos fatores mais importantes envolvidos
na emergência e re-emergência do dengue.
Dependendo da atividade endêmica, uma estimativa de
50-100 milhões de casos de FD e 250.000-500.000 de FHD/
SCD são notificados anualmente, o equivalente a aproxi- O VÍRUS
madamente um caso de FHD por minuto.
Ambas as síndromes, FD e FHD/SCD, são causadas por
Segundo os relatos à Organização Mundial da Saúde qualquer um dos quatro sorotipos do vírus (Dengue 1,
(OMS), as regiões mais afetadas pelo número de casos en- Dengue 2, Dengue 3 e Dengue 4) que pertencem à famí-
contram-se nas Américas, no Sudeste Asiático e no Pacífi- lia Flaviviridae. Os vírus do dengue são esféricos, com
co Ocidental, porém a doença é endêmica na África e no uma envoltura lipídica que contém uma cadeia de RNA
leste do Mediterrâneo. de polaridade positiva. Seu genoma de aproximadamen-
A situação do dengue nas Américas tem piorado a par- te 10.200 nucleotídeos codifica para três proteínas não
tir de 1989, com uma tendência crescente que atingiu seu estruturais (capsídeo, membrana e envoltura) e sete pro-
pico máximo em 1998. Em relação a esse ano teve um de- teínas não estruturais (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a,
créscimo no número de casos de 1999 voltando a ascen- NS4b, NS5). A proteína da envoltura (E) está envolvida
der a incidência nos anos 2000 e 2001. Até a 38.a semana em processos como a introdução de resposta imune pro-
epidemiológica de 2002, tinham reportado 866.000 casos, tetora, a fusão de membrana, o encaixe do vírion e a
cifra sem precedentes na região das Américas (Fig. 8.1). O imunoam-plificação.
dengue hemorrágico tem mantido uma tendência similar.
Quando se compara a incidência entre as regiões das
Américas, o Sudeste Asiático e o Pacífico Ocidental, obser- ETIOPATOGENIA
vamos que a região das Américas supera em grande medi- A infecção por um sorotipo produz imunidade homó-
da as demais regiões (Fig. 8.2). loga pelo resto da vida e proporciona proteção heteróloga
O dengue, mais do que uma doença tropical, está asso- por um período não maior de seis meses. Os anticorpos
ciado a fatores macrodeterminantes de caráter econômico, heterólogos não são capazes de neutralizar numa segunda
educacional e social. Mudanças demográficas e sociais, infecção por outro sorotipo de vírus, ao contrario, o vírus

82 Capítulo 8
866
900

736,986
800

651,419
700

600

421,998
388,591
500

356,511
335,667

321,421
292,609
400

178,914
300

157,34
118,225
134,39

89,138
200

88,607

80,406
68,886

66,943
66,011

60,468
40,705
39,307

47,783
100

0
80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 2000 2002

Fig. 8.1 – Dengue e dengue hemorrágico na região das Américas 1981 – setembro 2002.

junta-se ao anticorpo formando um imunocomplexo que EPIDEMIOLOGIA E MECANISMOS DE


pela região Fc das IgG se junta aos receptores Fc da célula TRANSMISSÃO
alvo, que é infectada, produzindo níveis elevados de repli-
cação viral, muito superiores aos títulos produzidos na in- O Aedes aegypti é considerado o principal vetor do
fecção primária. Esse mecanismo, denominado amplifica- dengue. É um mosquito diurno, com uma categoria de
ção dependente de anticorpos, determina uma cascata de vôo corto, quase exclusivamente antropofílico que acom-
citocininas e mediadores que levam a um aumento da per- panha o homem em seu hábitat. Para sua oviposição e
meabilidade vascular e alterações na coagulação. desenvolvimento, ocupa águas limpas acumuladas para o

800.000

700.000

600.000

500.000

400.000

300.000

200.000

100.000

0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Pacífico Ocidental Sudeste Asiático Américas

Fig. 8.2 – Dengue e FHD nas regiões das Américas, no Pacífico Ocidental e no Sudeste Asiático.

Capítulo 8 83
consumo humano nos domicílios, centros de trabalho, C RITÉRIOS DE L ABORATÓRIO PARA O D IAGNÓSTICO
escolas etc.
Devem ter pelo menos um deles:
Na atualidade, existe um grande número de criadouros
potenciais, como latas, garrafas, plásticos não biodegra- • Isolamento do vírus do dengue do soro, plasma, linfó-
dáveis, que são jogados no meio ambiente e, com a acu- citos de sangue periférico ou de amostras de tecidos;
mulação de água chuva, tornam-se criadouros adequados. • Confirmação de um aumento de quatro vezes dos títu-
Um problema crescente é o dos pneus usados e deixa- los recíprocos de anticorpos IgG contra um ou vários
dos na intempérie, que são ótimos criadouros para o mos- antígenos do dengue em amostras séricas pareadas;
quito. Os microvertebrados e vertebrados constituem, se • Demonstração de antígenos do vírus do dengue em te-
não estão bem tratados, focos disseminadores extradomi- cidos de autopsia mediante provas de imunoquímica ou
ciliários que mantêm a permanência do vetor. fluorescência ou em amostras séricas mediante ELISA;
O Aedes albopictus tem sido reportado como o trans- • Detecção de seqüências genômicas virais em tecidos de
missor de dengue no Sudeste Asiático e no Pacífico Oci- autopsia, do soro ou amostras de LCR por Reação em
dental, e não acompanha o homem em seu hábitat e não é Cadeia da Polimerase (RCP).
preferencialmente antropofílico. Embora esteja presente
nas Américas não tem sido reportado como agente trans- C LASSIFICAÇÃO DE C ASOS
missor em nenhuma epidemia até agora.
O ciclo de transmissão é homem-mosquito-homem, Caso Presumível: Todo caso compatível com a descrição
relatando-se dois períodos: um no vetor denominado clínica.
extrínseco e outro intrínseco, no homem. O período de in- Caso Provável: Caso compatível com a descrição clíni-
cubação extrínseco tem uma duração de 12 a 14 dias du- ca com uma ou duas das seguintes características:
rante o qual o vírus se multiplica no vetor até chegar às • Estudos sorológicos (títulos recíprocos de anticorpos
glândulas salivais o tornando infectante. Ao picar um ho- por inibição da hemoconcentração igual ou maior de
mem susceptível, começa o período de incubação intrín- 1.280);
seco, que pode durar em média de cinco a dez dias.
• Título comparável de IgG por ELISA;
• Prova positiva de anticorpos IgM na amostra de soro da
CONTROLE fase aguda tardia (mais de cinco dias) ou de convales-
Não existe até agora uma vacina disponível para o den- cença;
gue, e por isso a única alternativa é o controle do vetor. Os • Aparição no mesmo lugar e ao mesmo tempo de casos
princípios para o controle do vetor são: a vontade políti- confirmados do dengue.
ca, a coordenação intersetorial (associação entre os doado- Caso Confirmado: Caso compatível com a descrição clí-
res, o setor público, a sociedade civil, as ONGs e os setores nica que é confirmada pelo laboratório.
privados e comerciais), a ativa participação comunitária Devemos esclarecer que quando se faz referência à
(deve ser iniciada uma mudança de comportamento na po- compatibilidade com a clínica isto inclui as formas clíni-
pulação para eliminar sistematicamente os criadouros em cas de febres indiferenciadas.
suas residências e ao redor) e o reforçamento da vigilância
sanitária. As secretarias de saúde devem dirigir, controlar e Em paises ou áreas não endêmicas, a presença de casos
estabelecer a vigilância integrada com um enfoque de febris com uma IgM positiva deve ser considerada como
ecossistema saudável. Os componentes da vigilância integra- caso confirmado sempre que for demonstrado que o pa-
da são: ambiental (criadouros potenciais), entomológico e ciente não tenha visitado áreas endêmicas.
clínico-epidemiológico, com apoio de laboratórios. Todos os casos prováveis ou confirmados devem ser
relatados.
A DOENÇA
C RITÉRIOS PARA O D ENGUE H EMORRÁGICO
A maior parte das infecções por dengue é assintomáti-
ca; destes um número importante pode produzir um qua- Um caso de dengue hemorrágico define-se com um
dro febril indiferenciado e, em menor número, o dengue caso provável ou confirmado de dengue que apresenta uma
clássico, e ainda, excepcionalmente, casos do dengue he- ou mais das seguintes manifestações hemorrágicas:
morrágico. Também existem as chamadas formas “atípicas”, • Prova do laço positivo;
ou formas “predomínio visceral”, que são infreqüentes e • Petéquias, equimoses ou púrpura;
resultam da afetação especialmente intensa de um órgão
• Hemorragia das mucosas do aparelho digestivo, sítios
ou sistema (Fig. 8.3).
de infecção ou outros sítios;
• Hematêmese ou melena.
D ESCRIÇÃO C LÍNICA DA F EBRE DO D ENGUE Deve-se comprovar trombocitopenia menor de 100.000
É uma doença febril aguda caracterizada por cefaléia plaquetas por mm3 e alguma manifestação de extravasa-
frontal, dor retrorbitária, mialgia, artralgia e exantema pre- mento de plasma devida a um aumento da permeabilida-
dominantemente maculopapular. Eventualmente manifes- de vascular que pode-se manifestar por:
tações hemorrágicas menores, como cutâneas, gingivorra- • Aumento de mais do 20% do valor médio do hemató-
gias e sangramento nasal, podem ocorrer. crito para a idade e sexo;

84 Capítulo 8
• Diminuição de mais do 20% do hematócrito após o tra- sinais de alarme nos pacientes de dengue era considerado
tamento de reposição; um caso grave e levava ao procedimento imediato, inician-
• Sinais de extravasamento de plasma (derrame pleural, do a terapêutica com líquidos. Essa conduta, sem dúvida,
ascite, hipoproteinemia). salvou muitas vidas.

S ÍNDROME DE C HOQUE POR D ENGUE D IAGNÓSTICO D IFERENCIAL


Define-se como um caso que apresenta todos os crité- Levando em conta o amplo espectro da doença, é evi-
rios anteriores, mais indícios de insuficiência circulatória dente a complexidade para o diagnóstico clínico diferen-
com as seguintes manifestações: cial do dengue.
• Pulso rápido, fino e diminuição da pressão do pulso A febre indiferenciada do dengue só pode ser diagnos-
(menos de 20 mmHg) ou hipotensão para a idade; ticada com certeza utilizando o diagnóstico do laborató-
• Pele fria e úmida; rio de virologia diante da suspeita de um início de epide-
mia ou relacionando este diagnóstico com a presença de
• Transtornos da consciência.
doentes com o quadro clínico de dengue clássico.
O quadro de dengue clássico confunde-se com influen-
G RAUS DE S EVERIDADE DA FHD/SCD za e habitualmente dizemos que é uma influenza sem ma-
Grau 1: Febre acompanhada de sintomas gerais não es- nifestações catarrais. Tem-se que diferenciar de outros
pecíficos; a única manifestação hemorrágica é uma prova quadros febris principalmente de etiologia viral. O mais
do laço positivo. importante é a diferenciação do dengue, na sua variante
hemorrágica, da leptospirose, da malária, da febre amare-
Grau 2: Hemorragia espontânea além das manifesta-
ções do grau 1, habitualmente em forma de hemorragia la e de outras febres hemorrágicas, pois nesses casos a con-
cutânea, de outras localizações ou ambas. duta terapêutica é diferente.
Grau 3: Insuficiência circulatória que se expressa por No entanto é imprescindível o suporte do diagnóstico
pulso rápido e fino, pressão do pulso diminuída 20 mm ou do laboratório de virologia em particular durante as eta-
menos, ou hipotensão com pele fria, úmida e agitação. pas iniciais das epidemias.
Grau 4: Choque profundo com pressão arterial e pul-
so imperceptível. DIAGNÓSTICO VIROLÓGICO
A Síndrome de Choque por Dengue é mais freqüente O diagnóstico de dengue é útil como apoio para o diag-
em crianças que em adultos e aparece, geralmente, no nóstico clínico, como suporte da vigilância, aos estudos de
transcurso de uma infecção secundária, existindo fatores
patogenia e para a investigação de possíveis imunógenos
genéticos que determinam a aparição da doença grave em
contra este vírus. Permite realizar a confirmação clínica
alguns pacientes de acordo com a qualidade da resposta
(febre do dengue ou febre hemorrágica do dengue/síndro-
imune. Além disso, tem fatores virais, observando-se que
me de choque por dengue) assim como para o diagnósti-
em alguns sorotipos as seqüências virais de infecção e ain-
da as características genéticas das cepas podem aumentar co diferencial com outras doenças como a leptospirose,
o risco do dengue hemorrágico, além do que esta é uma rubéola e outras infecções por flavivírus.
doença multifatorial que inclui fatores virais, humanos e Como apoio à vigilância, permite, junto com a vigilância
epidemiológicos. clínica e epidemiológica, a detecção precoce da circulação do
Habitualmente, o quadro do dengue hemorrágico evi- dengue ou um aumento na circulação, o que proporciona uma
dencia-se no período crítico da doença, que nas crianças informação precoce e precisa para as autoridades de saúde
observa-se entre o terceiro e o quinto dia e nos adultos sobre os sorotipos do vírus e a severidade da doença.
pode chegar até o sexto ou sétimo dia, e começa com a di- O diagnóstico de dengue pode ser realizado pelo iso-
minuição da febre. lamento do vírus, da detecção genômica, da detecção do
Durante este período a vigilância clínica deve ser extre- antígeno e por estudos sorológicos, que são os mais ampla-
ma, devendo-se buscar os denominados sinais de alarme: mente aplicados no diagnóstico de rotina. Certamente, os
dados clínicos e epidemiológicos do paciente são de mui-
• Dor abdominal intensa e constante; ta importância ao avaliar um resultado do laboratório.
• Vômitos repetidos;
• Lipotimia; D IAGNÓSTICO S OROLÓGICO
• Letargia;
Devido à existência de quatro sorotipos do vírus do
• Irritabilidade. dengue, as infecções seqüenciais são possíveis. A infecção
Esses sinais de alarme devem alertar o médico ou pes- num indivíduo não infectado previamente produz uma res-
soal de saúde de que o paciente pode estar desenvolvendo posta primária caracterizada por níveis baixos de anticor-
a forma severa da doença e, ao mesmo tempo, indicam a pos. Segundo os Guias para Prevenção e Controle de Den-
necessidade imediata de iniciar o tratamento de hidratação gue e Dengue Hemorrágico nas américas da Organização
por via endovenosa. Se essas ações são oportunas é possí- Panamericana de Saúde, a partir do quinto dia da doença,
vel abortar o quadro de FHD/SCD e salvar a vida do pa- 80% dos casos desenvolvem anticorpos IgM detectáveis,
ciente. Na experiência cubana, a aparição de qualquer dos que podem persistir durante mais de 90 dias.

Capítulo 8 85
As IgG antidengue aparecem mais tardiamente, com tí- linha de Aedes pseudoscutellaris (AP61), também têm
tulos baixos. Recomenda-se para a detecção desta imuno- sido indicadas;
globulina tomar uma amostra de soro entre 15 e 21 dias • O método mais velho e menos sensível para o isola-
posteriores ao começo dos sintomas. mento do vírus é a inoculação intracerebral de ratos
Ao contrário, durante uma infecção secundária (infec- lactantes;
ção por dengue num doente com antecedentes de infecção A identificação viral realiza-se utilizando a técnica de
por dengue ou outro flavivírus), os títulos de anticorpos se imunofluorescência empregando anticorpos monoclonais
elevam muito rápido; os anticorpos reagem amplamente específicos a cada sorotipo.
com muitos flavivírus. Observam-se algumas reações fal-
so-negativas de tipo IgM em infecções secundárias. Em ge-
ral, tem-se observado um 10% de falso-positivos e 1,7% D ETECÇÃO DE A NTÍGENOS DE D ENGUE
reações falso-negativas. A detecção de antígenos é sem dúvida muito útil para
Num caso suspeito de dengue, a presença de anticorpos o diagnóstico precoce da doença. Ainda que nos últimos
IgM faz pensar numa recente infecção. A detecção de IgM anos tenham sido publicados vários estudos nesse sentido,
não é útil para a determinação do sorotipo de dengue de- até o momento não existe um método disponível e aces-
vido às reações cruzadas do anticorpo (incluído durante sível para o diagnóstico nos países em desenvolvimento.
uma infecção primária). As reações cruzadas podem acon- A técnica de imuno-histoquímica tem demonstrado ser
tecer em alguma magnitude com outros flavivírus, como útil para a detecção de antígenos de dengue em amostras
a encefalíte japonesa, encefalite de São Luiz, encefalite do de tecido de falecidos.
Nilo Ocidental e febre amarela.
A deteção de IgM como critério de infecção recente é,
na atualidade, o marcador mais utilizado no diagnóstico e D ETECÇÃO DO G ENOMA
na vigilância epidemiológica. Nos últimos anos, a Reação em Cadeia da Polimerase
A demonstração de uma soroconversão ou o incremen- (PCR) tem-se convertido numa ferramenta útil para o diag-
to de quatro vezes o título de anticorpos do segundo soro nóstico precoce e rápido do dengue. Permite a identifica-
em relação ao primeiro, em soros pareados mediante ini- ção em sorotipo. É uma técnica de alto custo que requer
bição da hemaglutinação (IHA), fixação do complemento treinamento específico e portanto não está disponível em
(CF), neutralização por redução de placas (NtRP) ou todos os laboratórios. Esta técnica é útil como suporte aos
ELISA é critério de confirmação do diagnóstico. Devido à estudos de epidemiologia molecular do dengue.
existência de reações cruzadas entre os flavivírus, o diag- Mais recentemente, os novos protocolos de PCR permi-
nóstico específico só é possível com a NtRP. tem a detecção rápida e a quantificação do RNA (carga
Recentemente, alguns autores têm demonstrado a uti- viral), o que poderia ter impacto na atenção ao paciente e
lidade da detecção de anticorpos IgA como um marcador nos estudos e patogenia.
de infecção recente.
TRATAMENTO E PROGNÓSTICO
D ETECÇÃO DO V ÍRUS O tratamento da FDH/SCD deve ser precoce, de supor-
A viremia é curta e normalmente pode se manter en- te e supressão fisiológica intensiva.
tre quatro e cinco dias após do começo da febre, pelo que
se devem tomar amostras para isolamento do vírus nes-
te período.
C ONDUTA A S ER S EGUIDA
O soro é a amostra de eleição para o isolamento viral, Indicar o tratamento ambulatorial aos pacientes que se
ainda que o vírus também possa ser detectado no plasma, consultam durante as primeiras 48 horas com o quadro
em leucócitos e em tecidos obtidos em autopsia com fí- clínico inicial, assim como aos pacientes que nos dias se-
gado, baço, gânglios linfáticos, pulmão e o timo. Por o ví- guintes apresentem um estado geral conservado e não te-
rus do dengue ser termolábil é necessário um tratamento nham perdas ostensíveis de líquido, manifestações
apropriado das amostras para ter sucesso no isolamento hemorrágicas, dor abdominal intensa nem outro sinal de
viral. Para o armazenamento rápido (24 a 48 horas), as alarme.
amostras devem permanecer a 40°C, embora para a con- Deve-se orientar o paciente e os familiares que, em
servação por períodos maiores de tempo temperaturas caso de aparecimento de qualquer desses sintomas ou si-
mais baixas sejam as recomendáveis (-70°C). nais, devem retornar de imediato ao hospital ou ao centro
de saúde correspondente. Pode ser muito útil entregar aos
Os sistemas empregados para o isolamento viral são:
familiares acompanhantes uma folha impressa na qual são
• A inoculação de mosquitos (é o sistema mais sensível; informados os aspectos que se deve vigiar no doente.
os mosquitos do gênero Toxorhynchites são preferíveis A terapêutica nos pacientes ambulatórios consiste em
por seu grande tamanho e não ser hematófagos). Esta medidas antitérmicas (exceto aspirina) e na administração
técnica só está disponível em alguns laboratórios; de líquidos por via oral em quantidade abundante nos que
• Cultivos celulares. É o sistema mais utilizado. Empre- toleram essa via, incluída a ingestão de sais de re-hidrata-
gam-se culturas contínuas de células de mosquitos e de ção oral se for necessário, assim com é feito para o trata-
vertebrados. As linhas celulares mais sensíveis e empre- mento da diarréia aguda, com ênfase no período da redu-
gadas são a C6/36 obtidas de Aedes albopictus, ainda na ção da febre.

86 Capítulo 8
C RITÉRIOS DE H OSPITALIZAÇÃO vorragias, que tratamos mediante compressão por serem
alarmantes e molestas. Em casos excepcionais, os sangra-
• Pacientes com hemoconcentração; mentos pela mucosa nasal e bucal podem ser muito
• Vômitos numerosos; abundantes e requererem outras medidas terapêuticas
• Sudorese profusa, lipotimia, hipotensão arterial, frieza mais enérgicas.
dos membros;
• Manifestações hemorrágicas, independentemente da No Ser viço de Cuidados Semiintensivos ou
cifra de plaquetas observada; Intensivos
• Dor abdominal intensa ou outro sinal de alarme;
As hematêmeses e enterorragias sem alterações na cifra
• Dor torácica, dificuldade respiratória, diminuição do de hemoglobina e hematócrito incluem-se entre as hemor-
murmúrio vesicular ou qualquer sinal que oriente ragias moderadas. Nesses pacientes, e sempre segundo critério
comprometimento ventilatório; clínico, utilizam-se os concentrados de plaquetas à razão de
• Cianose, que sempre indica gravidade. 10 mL por quilo de peso por dose, que pode ser repetida até
Uma vez determinado o ingresso, de acordo com o qua- que pare a hemorragia, com um estrito controle da hemo-
dro clínico do paciente, este será encaminhado, segundo o globina e do hematócrito. A utilidade da transfusão de
caso, a uma sala de dengue não complicado, a uma sala de plaquetas não tem sido devidamente avaliada. A tendência
terapia semiintensiva ou a uma sala de terapia intensiva. atual é utilizar cada vez menos estas transfusões.
A forma hemorrágica mais severa é a hemorragia diges-
No Ser viço de Pacientes com Dengue Não tiva com queda das cifras de hemoglobina e do hematócri-
to. Se há sinal de choque hipovolêmico associado, além
Complicado
das soluções cristalóides, emprega-se sangue (preferencial-
Estes doentes hospitalizam-se para uma observação mente recém-extraído) a razão de 10 mL por quilo de
cuidadosa e vigilância clínica, com a anotação de seus si- peso de forma inicial e, após, pode-se continuar a adminis-
nais vitais. Isso é indispensável, já que o paciente pode pi- tração da mesma, se for necessário, até estabillizar a he-
orar de forma brusca. moglobina em cifras superiores a 10 g/dL. Se não há sinais
Se há febre alta, indicam-se medidas físicas de banhos, de choque, prefere-se a transfusão de concentrados de
antipiréticos ou ambos (exceto aspirina) e administra-se hemácias.
abundante líquido por via oral. Se há vômitos e é necessá-
rio suspender esta via, utiliza-se a hidratação parenteral,
de acordo com a idade e o peso do paciente, assim como T RATAMENTO DO C HOQUE POR D ENGUE
a intensidade das perdas e sinais clínicos. O choque é a complicação mais grave, quase sempre
Os líquidos a serem administrados através de infusão pode prevenir-se sem se identificar precocemente os sinais
intravenosa são soluções glicofisiológica (glicose a 5% em de alarme e inicia-se a terapia de reposição de líquidos.
soro salino fisiológico) e, em crianças, glicose a 5% mis- Quando o anterior não for possível e já existirem sinais de
turada com a metade ou um terço de solução salina fisio- instabilidade hemodinâmica, o paciente requer tratamento
lógica, de acordo com a idade. Nunca administrar apenas imediato com soluções eletrolíticas por vía intravenosa,
dextrose a 5% sem solução eletrolítica. antes de se instaurar a hipotensão arterial franca.
Alguns pacientes desenvolvem derrames em cavidades Os sinais de alarme são sintomas e sinais da doença
serosas, que costumam ser pouco abundantes. Se eles são que anunciam a iminência do choque e indicam o momen-
tolerados, não tem que se aplicar nenhuma medida tera- to em que se deve iniciar o tratamento com soluções cris-
pêutica (nem punção nem diuréticos), pois a tendência é talóides por via intravenosa, ainda que a hemoconcentra-
serem reabsorvidos espontaneamente em pouco tempo. ção seja discreta e a tensão arterial não esteja afetada. As
Se no consultório ou serviço de emergência algum pa- soluções cristalóides são de eleição no tratamento do cho-
ciente apresenta hemoconcentração associada a sinais ini- que por FHD.
ciais de choque, é indicada infusão intravenosa de soluções Dentre os sinais de choque, o primeiro é a diminuição
cristalóides, e encaminha-se imediatamente ao serviço de da pressão do pulso, ou seja, a tensão arterial diferencial
doentes graves, onde receberá o tratamento e cuidados menor de 20 mmHg. Este dado clínico pode preceder a
mais apropriados. outros como a frieza dos segmentos distais do corpo, o
A contagem plaquetária não tem sempre relação com enlentecimento do enchimento capilar ou a cianose. Pos-
a hemorragia, pois há pacientes com contagens baixas teriormente, o quadro clínico do choque será mais fácil de
que não sangram e outros cuja hemorragia não é propor- diagnosticar, e a hipotensão arterial, taquicardia, taquisfig-
cional à diminuição das plaquetas. Sabe-se que as mani- mia e taquipnéia seriam evidentes, embora tenha-se perdi-
festações hemorrágicas no dengue devem-se a um con- do um tempo precioso.
junto de fatores além da trombocitopenia. Não obstante, Na etapa inicial do choque, o médico devera ordenar
a diminuição progressiva das plaquetas constituem um sem temor a quantidade necessária de líquidos para recu-
marcador importante e indicam que o doente está evolu- perar o equilíbrio hemodinâmico do paciente, evitar o
indo para a gravidade. dano renal e fazer profilaxia da coagulação intravascular
As hemorragias, segundo sua magnitude, podem-se disseminada.
classificar em leves, moderadas e graves, entendendo Alguns recomendam o uso de lactato de Ringer ou ace-
por leves as lesões purpúricas, as epistaxes e as gengi- tato de Ringer. Costumamos orientar ao médico que utili-

Capítulo 8 87
ze a solução cristalóide que, no seu hospital, tem usado tra- rante esse tempo e evitar complicações futuras, pois a so-
dicionalmente para a re-hidratação de pacientes com diar- lução definitiva do choque dependerá do fim da ação dos
réia aguda e choque, de forma que a equipe médica e o mediadores e outras substâncias químicas liberadas duran-
paramédico aproveite sua experiência e conhecimento nes- te essa doença.
te sentido. A quantidade de líquido será de 400 mL x m2 A recuperação da grande maioria dos pacientes com
de superfície corporal ou 20 mL x kg de peso na primeira choque por dengue se produzirá pela ação dos seus pró-
hora de tratamento. prios mecanismos de regulação, se o médico não interfe-
Em qualquer caso, deve-se continuar uma terapia de rir nesta recuperação com medidas muito agressivas.
manutenção à razão de 2.000 mL x m2 por dia. Deve-se uti- Durante o choque por dengue, principalmente se é prolon-
lizar a via oral assim que o paciente melhore e não exista gado ou recorrente, é comum que se produzam os grandes
afetação da consciência ou outra condição que o impeça. sangramentos dessa doença, como são os da mucosa diges-
A evolução específica de cada caso será o que determina- tiva e do pulmão. É necessária a vigilância de ambos e
rá as mudanças no esquema de re-hidratação, tudo o que manter uma sonda de Levin na cavidade gástrica para iden-
deve ser dinâmico e particularizado. Se o choque persiste, tificar precocemente a hemorragia gastrointestinal, antes
apesar desta reanimação líquida inicial, ou reaparece, que a hematêmese surpreenda. O monitoramento do esta-
pode-se repetir a quantidade referida de solução cristalói- do de consciência do paciente e a busca de sinais neuro-
de. Mediante monitoração gasométrica deve-se identificar lógicos permitirá suspeitar de complicações, tais como
a tempo a acidose metabólica, freqüente nesses pacientes, edema cerebral e hemorragia intracraniana.
e corrigi-la administrando bicarbonato a 4% à dosagem es- É muito reduzida a experiência em relação à utilização
tabelecida. de poligelatinas (Hemacel, Gelofussine) ou amidos
A utilização de soluções colóides no tratamento do isotônicos (Hetastarch) no tratamento da síndrome do cho-
choque por dengue deve ser mínima e estritamente neces- que por dengue. As primeiras são as consideradas apro-
sária quando se precisa uma rápida recuperação do pa- priadas para substituir perdas sangüíneas de até um litro.
ciente, e continuar após com soluções cristalóides. Pode- Os segundos têm sido indicados em pacientes com perda
se utilizar o plasma, albumina humana, as gelatinas ou sangüínea leve ou moderada e são mais custosos, mas têm
amidos que estão hoje no mercado. A dosagem das solu- uma vida média mais longa (12 a 14 horas) na circulação.
ções colóides é de 10 a 20 mL/kg para passar em uma hora Consideramos que, em geral, esses substitutos do plasma
aproximadamente. A indicação do colóide depende da ne- devem estar submetidos às mesmas indicações e cuidados
cessidade apurada de elevar a tensão arterial e de perfusão que o resto das substâncias colóides mencionadas.
tissular, num período curto ou quando o paciente apresen-
Se existissem a pronta reposição de volumes de líqui-
ta choque profundo embora tenha utilizado suficiente
dos e a correção da acidose metabólica, seriam as melho-
quantidade de soluções cristalóides. Os colóides não de- res medidas para a prevenção da coagulação intravascular
vem ser considerados a forma ideal do tratamento da sín- disseminada (CID) e para seu tratamento. Evitar o choque
drome do choque por dengue, apesar de terem demostrado ou tratá-lo bem e a tempo é evitar a CID. Se a CID é com-
sua eficiência na normalização do hematócrito e melhora provada, o tratamento continua sendo o aporte adequa-
do índice cardíaco. do de líquidos. Além de desnecessária, a heparina não
Não se tem demonstrado a vantagem de algum tipo está indicada por enquanto na prática, sua utilização tem-
particular de solução (cristalóide ou colóide). Nesta se associado à evolução prolongada e tórpida de algum
doença a causa do choque hipovolêmico é o aumento da paciente e está praticamente proibida, já que alguma
permeabilidade vascular. Além da fuga capilar de água e substância semelhante à heparina, como o heparan sulfa-
eletrólitos, na FHD/SCD pode existir extravasamento de to, tem sido achada na superfície das células e serve
albumina e outros colóides. A administração exagerada como receptor do vírus do dengue, através da união com
dos colóides pode elevar a pressão osmótica extravascu- a proteína da envoltura.
lar e contribuir para o aumento do líquido extravasado,
dos derrames em cavidades serosas e para a irreversibili-
dade do choque. Possibilidade de Drogas Antivirais contra o
Dengue
Quando o choque persistir, apesar da adequada reani-
mação líquida, e produzir-se uma rápida diminuição do Não se tem, na atualidade, uma droga antiviral de con-
hematócrito, deve-se suspeitar de uma hemorragia interna firmada eficácia contra o dengue.
importante, pelo que estará indicada a transfusão de san- A ribavirina tem sido capaz de suprimir a produção de
gue ou hemácias. partículas virais in vitro em culturas de células do rim do
Nesses casos de choque prolongado ou recorrente, o ob- macaco, mas não teve efeito sobre a replicação viral media-
jetivo do médico terapeuta é manter a diurese do pacien- da por anticorpos em leucócitos periféricos humanos nem
te em um mínimo de 30 mL/m2/hora. Ainda que a tensão nos do macaco; entretanto a rimatadina era capaz de dimi-
arterial não seja ótima e certamente seja capaz de manter nuir a replicação imuno-amplificada do vírus do dengue.
a diurese do paciente, deve-se ser cauteloso e não se exce- In vitro, os quatro sorotipos do dengue são sensíveis à
der desnecessariamente no aporte de líquidos, com o ob- ribavirina, mas seu emprego profilático da infecção por
jetivo de prevenir, ou não aumentar, o edema pulmonar. DEN-1 no macaco rhesus não teve efeito na duração nem
Lembrar que o choque no dengue é autolimitado e em na intensidade da viremia.
quase 90% das vezes sua duração é inferior a 24 horas. A Tem-se apreciado uma ação sinergística entre a riba-
responsabilidade do médico é manter vivo o paciente du- virina e a 6-mercaptopurina, droga que inibe especifica-

88 Capítulo 8
mente a hipoxantina guanina fosforribosil transferase; o 7. Guzmán MG, Kourí G, Halstead SB. Do escape mutants
tratamento combinado com ambas drogas causou uma explain rapid increases in dengue case-fatality rates within
marcada supressão da replicação de vírus do dengue em epidemics? Lancet May 2000; 27, 355 (9218): 1902-1903.
leucócitos periféricos humanos in vitro. 8. Guzmán MG, Kourí G, Valdes L, Bravo et al. Enhanced
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O interferon (INF) leucocitário de produção cubana foi 9. Guzmán MG, Kourí G. Dengue: an update. The Lancet
utilizado em pacientes com FHD/SCD em 1981; primeira- Infectious Diseases 2002; 4:33-42.
mente, nos pacientes mais graves, quando as complicações 10. Henchal EA, Putnak R. The dengue viruses. Clin Microbiol
já estavam presentes e existia compromisso multivisceral; Rev 1990; 3: 376-396.
nesse grupo de pacientes não se observou melhora atribuí- 11. Kouri G, Guzman MG, Bravo J, Triana C. Dengue hemor-
vel a esse agente biológico. Contudo, quando se aplicou a rhagic fever/dengue shock syndrome: lessons from the
crianças em etapa febril, observou-se uma diferença signi- Cuban epidemic. Bull World Health Organization 1994.
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Capítulo 8 89
Febre Amarela
Luiz Jacintho da Silva 9
CONCEITO à infestação pelo Aedes aegypti, encontrado em todos os es-
tados da Federação e no Distrito Federal. Além desse risco,
É uma doença viral sistêmica, febril, aguda, de gravi- a febre amarela silvestre persiste em seu ciclo enzoótico,
dade variável. De enorme importância na história da África determinando casos humanos numa vasta extensão do ter-
e da América, ainda hoje é um sério problema de saúde ritório nacional.
pública nesses dois continentes. A febre amarela é o arqué-
tipo da febre hemorrágica viral.
ETIOLOGIA
H ISTÓRIA O vírus da febre amarela é um RNA vírus de filamento
simples e senso positivo pertencente à família Flaviviridae.
As epidemias de febre amarela trouxeram pânico às Não existem sorotipos, mas já foram identificados pelo
cidades das Américas desde o século XVI até o início do menos três, possivelmente quatro, genótipos, dois na África
século XX. A primeira epidemia norte-americana teria sido e outro, talvez dois, na América, não havendo diferenças
em 1690, em Nova York, e última foi em Nova Orleans em significativas de virulência ou antigenicidade entre eles.
1905. Nem mesmo a Europa ficou livre da febre amare- Recentemente foi descrita uma maior quantidade de genó-
la, tendo ocorrido surtos e epidemias nas cidades portuá- tipos na África.
rias até o século XIX.
A família Flaviviridae tem mais de 68 vírus diferentes,
No Brasil, existem registros confiáveis da ocorrência da dos quais cerca de 29 causam doença humana, ainda que
febre amarela desde meados do século XVII, mas foi so- nenhum deles seja primariamente um vírus humano. A
mente a partir da epidemia de 1849 e 1850 que a febre maioria é transmitida por artrópodes, mosquitos ou carra-
amarela se estabeleceu como problema, determinando patos, e nenhum é transmitido diretamente de humano a
epidemias em praticamente todas as cidades brasileiras, humano.
até o início do século XX, quando ações de saúde públi- Os vírus dessa família foram anteriormente agrupados
ca interromperam seu ciclo epidêmico urbano. A última como arbovírus do grupo B e determinam diferentes qua-
epidemia urbana de febre amarela no Brasil foi no Rio de dros clínicos:
Janeiro, em 1928 e 1929, e o último caso urbano de fe-
• febres hemorrágicas;
bre amarela foi em 1942, em Sena Madureira, Acre. Em
1955 foi erradicado o Aedes aegypti do Brasil, no entan- • doença exantemática com artralgia;
to, ele foi reintroduzido e novamente erradicado em di- • doença febril indiferenciada; ou
ferentes momentos até o início da década de 1970, quan- • doença do sistema nervoso central (encefalite ou me-
do não mais foi eliminado. ningoencefalite).
Apesar do desaparecimento da febre amarela urbana O vírus da febre amarela pode causar qualquer um des-
como problema, persiste no Brasil e em outros países da ses quadros, exceto o de doença exantemática com
América do Sul o risco de urbanização da doença devido artralgia.

90 Capítulo 9
EPIDEMIOLOGIA E TRANSMISSÃO inversamente proporcional à temperatura ambiente. Esse
é o chamado período de incubação extrínseco.
A febre amarela é uma zoonose de macacos que existe
em áreas silvestres da África e da América do Sul, transmi- O mosquito é capaz de transmitir o vírus congenita-
tida por mosquitos culicídeos. Diferentes espécies de ma- mente. Isso se demonstra pelo encontro tanto de machos
cacos mantêm a doença na natureza. A susceptibilidade à como de ovos infectados. A importância epidemiológica
infecção varia conforme a espécie de macacos, podendo dessa transmissão congênita não é bem-determinada.
ocorrer epizootias com elevada letalidade. Se a infecção
for introduzida numa região infestada por Aedes aegypti, PATOGENIA, PATOLOGIA E
pode ocorrer transmissão inter-humana, mas sempre atra- IMUNIDADE
vés do vetor. Existem, portanto, dois contextos de transmis-
são da febre amarela: o silvestre, em que humanos são aco- A patogenia da febre amarela é resultado de lesão ce-
metidos incidentalmente, e o urbano, em que humanos lular direta pelo vírus e do processo inflamatório decorren-
fazem o papel de reservatórios. te; não existe processo mediado imunologicamente, como
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima em na dengue.
200 mil o número de casos anuais em todo o mundo e A lesão celular da febre amarela é aguda, não havendo
em 30 mil os óbitos, a imensa maioria dos quais na Áfri- processo crônico nem persistência do vírus. O paciente
ca. A febre amarela é atualmente endêmica em 34 paí- evolui ou para óbito ou para cura sem seqüelas.
ses da África que têm uma população total de mais de O vírus tem ampla disseminação, podendo ser isolado
450 milhões de pessoas. Na América do Sul a maior in- ou ter sua presença demonstrada em praticamente qualquer
cidência é no Brasil e no Peru, mas casos têm sido noti- tecido. Os órgãos mais freqüentemente acometidos são os
ficados na Venezuela, na Colômbia, no Equador e na vasos sangüíneos, o fígado, o coração, os rins e o encéfalo.
Bolívia, e, recentemente, epizootias foram registradas
A lesão celular se dá por lise determinada pela libera-
no norte da Argentina.
ção dos vírus. O processo inflamatório é reduzido. A ocor-
rência ou não de lesão mediada pelo sistema imune não
V ETORES DA F EBRE A MARELA parece ter importância na determinação da doença.
O vetor da febre amarela urbana é o Aedes aegypti, o A hepatite é o acometimento mais típico e freqüente da
mesmo da dengue, não sendo conhecido outro. Os vetores febre amarela. Trata-se de uma hepatite aguda, com necro-
silvestres são muitos e variam conforme a paisagem natu- se médio-zonal, muitas vezes fulminante. É suficientemen-
ral, e mesmo dentro de uma mesma paisagem diferentes te característica para permitir o diagnóstico histológico,
vetores são encontrados de acordo com a altura das árvo- porém muitas vezes é difícil diferenciá-la de outras hepa-
res em que se faz a captura. tites agudas, inclusive a da dengue. O processo inflamató-
rio é caracteristicamente reduzido, possivelmente pela
ocorrência de apoptose.
América do Sul Os corpúsculos de Councilman já foram considerados
Haemagogus spp. e Sabethes spp.: no Brasil as espécies como patognomônicos da febre amarela. Hoje sabe-se que
mais freqüentemente associadas à transmissão da febre são apenas característicos, ocorrendo em outras hepati-
amarela silvestre são o H. janthinomys e o H. leucocelaneous. tes virais.
A insuficiência renal se dá tanto por diminuição do flu-
África xo sangüíneo como por necrose tubular.
A coagulação intravascular disseminada pode ocorrer
Na floresta, o vetor mais freqüente é o Aedes africanus; e as manifestações hemorrágicas se dão também por pla-
já nas savanas e matas ciliares temos: quetopenia, alteração funcional das plaquetas e por insu-
África ocidental: Ae. furcifer, Ae. vittatus, Ae. luteo- ficiência hepática.
cephalus, Ae. Africanus. A miocardite é demonstrada histologicamente e deve
África oriental: Ae. africanus, Ae.bromeliae. contribuir para o choque e para a falência múltipla dos
órgãos.
T RANSMISSÃO Na encefalite da febre amarela encontramos hemorra-
gias, edema e um processo inflamatório perivascular, que
A transmissão é sempre vetorial e se inicia com a inges- é o achado histológico mais freqüente. Esta não se distin-
tão de sangue, pela fêmea do mosquito, do reservatório gue de outras encefalites por flavivírus, como as determi-
mamífero que esteja na fase virêmica. O limiar de infec- nadas pelos vírus Rocio, da encefalite japonesa ou da en-
ção para o mosquito é uma concentração viral de aproxi- cefalite de Saint Louis. A encefalite propriamente dita é
madamente 3,5 log10 de vírus por mL de sangue. pouco freqüente, sendo difícil demonstrar que não se tra-
A ingestão de sangue com vírus leva à infecção do epi- ta apenas de encefalopatia.
télio do intestino médio do mosquito, de onde se dissemi- A febre amarela induz imunidade permanente especí-
na para a hemolinfa e atinge outros órgãos, notadamente fica, havendo, porém, evidências experimentais e epide-
as glândulas salivares e o sistema reprodutivo. miológicas de que a imunidade a outros flavivírus ofere-
O período entre a ingestão de sangue contaminado e a ceria certa proteção, levando a uma viremia de menor
eliminação de vírus pela saliva é de sete a dez dias, sendo intensidade e duração.

Capítulo 9 91
Anticorpos neutralizantes, anticorpos citolíticos, cito- Entre as complicações descritas estão a sépsis bacteria-
toxicidade anticorpo-dependente e células T citotóxicas na, a pneumonia bacteriana e a parotidite. Óbito tardio
promovem o clareamento viral. IgM é detectada na primei- pode ocorrer, na convalescença, possivelmente por arrit-
ra semana e desaparece rapidamente, em 30 a 60 dias, sen- mia, conseqüência da miocardite. Esses óbitos não são bem
do menor ou mesmo ausente em pacientes com imunida- documentados.
de a outros flavivírus. A resposta imune parece ser A duração das manifestações clínicas é de 15 a 20 dias,
essencialmente humoral, não se conhecendo bem a respos- em média. Quando há sobrevida, não há seqüela.
ta imune celular na febre amarela.

A LTERAÇÕES L ABORATORIAIS
QUADRO CLÍNICO
Exames laboratoriais inespecíficos não têm valor diag-
O espectro de manifestações clínicas da febre amarela nóstico, devendo ser utilizados tão somente para avaliar a
é bastante amplo, indo de infecção subclínica, doença ines- gravidade do quadro e orientar o manuseio do paciente.
pecífica com quadro gripal até formas sistêmicas, graves, Alterações dos parâmetros laboratoriais são freqüentes e
com febre, icterícia, insuficiência renal e hepatite fulmi- muitas vezes extremadas. Leucopenia com neutropenia
nante. Aceita-se que cerca de 15% dos pacientes evoluem relativa é comum. Enzimas hepáticas indicativas de lesão
para formas ictéricas. A relação infecção-doença é estimada hepatocítica, aspartato aminotransferase (AST) e alanino
em 20:1. aminotransferase (ALT) costumam se elevar no início da
Classicamente, a evolução clínica da febre amarela é segunda semana de doença, sendo a AST mais elevada do
dividida em três fases, que se iniciam após um período de que a ALT, ambas muito elevadas, refletindo a lesão de
incubação de três a seis dias, quais sejam: miocárdio e de músculo estriado. As enzimas hepáticas
canaliculares, fosfatase alcalina e γ-glutamiltransferase
costumam estar pouco elevadas ou mesmo normais.
P ERÍODO DE I NFECÇÃO O comprometimento renal se evidencia por albuminú-
Corresponde ao período de viremia e dura de três a ria, geralmente entre 3 g/L e 5 g/L, que pode chegar a 20
quatro dias. Caracteriza-se por febre, calafrios, cefaléia in- g/L, oligúria e uremia. A creatinina sérica pode estar entre
tensa, mialgia generalizada, dor lombossacral, mal-estar três a oito vezes acima dos valores normais.
intenso, fotofobia e prostração. Os casos graves, fatais, pa-
recem ter uma viremia mais prolongada do que a dos so- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL E
breviventes. O pico da viremia ocorre no segundo ou ter-
ceiro dia de doença, com títulos de 5,6 log10 por mL.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Ao exame físico o paciente costuma aparentar toxemia A forma febril indiferenciada da febre amarela é pra-
com hiperemia cutânea e enantema, dor abdominal e he- ticamente impossível de ser diagnosticada clinicamente
patomegalia. Inicialmente verifica-se taquicardia que pode com segurança. Sempre que houver suspeita do diagnósti-
ser sucedida por bradicardia mesmo na vigência de febre co dessa forma, este deve ser confirmado laboratorialmen-
(sinal de Faget). Classicamente a língua encontra-se te, pois as implicações sanitárias da ocorrência da febre
amarela são sérias.
afilada, com a extremidade e as laterais eritematosas.
As formas ictéricas, geralmente graves, têm como diag-
nósticos diferenciais mais freqüentes a leptospirose, a ma-
P ERÍODO DE R EMISSÃO lária, a febre tifóide e as hepatites virais agudas, particular-
Ocorre melhora significativa com o paciente chegando mente as hepatites B e delta. Um diagnóstico diferencial
mesmo a ficar afebril. Esse período é curto, não mais do importante, ainda que pouco freqüente, é o de evento ad-
que 48 horas, porém pode ser suficientemente fugaz para verso grave à vacina de febre amarela, com visceralização
do vírus vacinal (veja adiante). A suspeita se faz pela his-
a enfermidade passar despercebida. Nas formas abortivas
tória de vacinação recente contra a febre amarela, geral-
o quadro clínico se resolve nessa fase, com melhora do
mente dentro dos últimos 20 dias. O quadro clínico desse
paciente.
evento é indistinguível da febre amarela, clínica e labora-
torialmente, havendo necessidade de isolamento viral.
P ERÍODO DE I NTOXICAÇÃO O diagnóstico específico se faz através do isolamento
Essa denominação é atávica, remontando a uma época viral e da detecção da presença de anticorpos específicos.
É freqüente ocorrer reação cruzada com outros flavivírus
em que se acreditava haver uma toxina circulante, o que
(“pecado antigênico original”).
não ocorre. A viremia cessa e surgem anticorpos circulan-
tes. Nessa fase, que se inicia entre o terceiro e o sexto dia, O isolamento viral se faz por inoculação em animal
temos o retorno da febre, uma piora progressiva e o surgi- de laboratório ou em cultivo celular, e como a viremia é de
mento de icterícia, albuminúria, oligúria, manifestações curta duração, não é um bom meio diagnóstico na práti-
hemorrágicas (gengivorragia, sufusões hemorrágicas, he- ca clínica.
matêmese, melena), delírio, estupor, coma e mesmo cho- Os métodos mais utilizados para a detecção de anticor-
que. Nos pacientes ictéricos, que compreendem cerca de pos são os de enzima imunoensaio (ELISA) e ELISA de cap-
15% dos pacientes com febre amarela, a letalidade é de tura de IgM (MaC-ELISA).
20% a 50%, com o óbito ocorrendo entre o sétimo e o dé- Outros métodos, bastante sensíveis e específicos, po-
cimo dia. A morte se dá por falência múltipla dos órgãos. rém trabalhosos, são os de neutralização, inibição da he-

92 Capítulo 9
maglutinação, fixação do complemento, e imunofluores- 1927; porém atualmente existem duas cepas sendo utiliza-
cência indireta, atualmente utilizados apenas em situações das mundialmente, a cepa 17DD e a cepa 17D-204. A pri-
especiais. meira é disponibilizada em frascos de cinco e 50 doses da
Não se deve aguardar a confirmação diagnóstica para vacina liofilizada e é empregada em doses de 0,5 mL, após
orientar a conduta e deve-se ter sempre em mente que, a reconstituição com solução salina. A aplicação é subcu-
eventualmente, um paciente com febre amarela poderá ter tânea, nunca em menores de seis meses. Em dose única, a
plasmódios no sangue periférico ou ter o antígeno de su- validade do certificado internacional de vacinação é de dez
perfície do vírus da hepatite B (HbsAg) sem que isso im- anos, mas sabe-se que a proteção de uma única dose é de
plique, necessariamente, o diagnóstico de malária ou de mais de 20 anos.
hepatite B clinicamente manifestas. A eficácia da vacina é muito boa, sendo superior a 95%,
Como em qualquer febre hemorrágica viral, é impor- não se conhecendo casos de falha vacinal com vacinas apli-
tante que, ocorrendo o óbito, seja realizada necrópsia ou cadas sob condições recomendadas. Reações colaterais são
pelo menos conservados fragmentos de vísceras (idealmen- comuns, principalmente dor local, mialgia, febre e cefaléia.
te fígado, pulmões, rins e baço) para exame anatomopato- Reações adversas eram tidas, até recentemente, como in-
lógico e isolamento viral. comuns, havendo alguns raros casos de encefalite registra-
dos na literatura internacional, particularmente em lacten-
A febre amarela é uma doença de notificação compul-
tes. Ainda que não recomendada, a vacinação na gravidez
sória, devendo sua suspeita ser imediatamente comunica-
não apresenta problemas para o feto ou para a gestação. Da
da às autoridades sanitárias.
mesma maneira, a vacinação de pacientes infectados pelo
HIV pode levar a complicações, não sendo recomendada.
TRATAMENTO Não há contra-indicação ao uso simultâneo de outras va-
cinas, mesmo de vírus vivo.
Não existe tratamento específico. A ribavirina já foi
Desde 1999, no entanto, diversos casos de óbito secun-
testada in vitro, mas a concentração necessária para a ina-
dário à vacinação foram notificados e comprovados, pare-
tivação inviabiliza seu uso in vivo.
cendo ser uma resposta não usual do vacinado, ocorrendo
Os pacientes que desenvolvem icterícia têm pior prog- a visceralização do vírus vacinal que leva a um quadro de
nóstico, com uma letalidade de 20% a 50%, e devem sem- febre amarela vacinal.
pre ser hospitalizados, mantidos sob observação e ter pos-
A recomendação atual do uso da vacina contra a febre
sibilidade de rápida remoção para uma unidade de terapia
amarela é de incluir a vacina na rotina para todas as crian-
intensiva caso necessário.
ças a partir dos seis meses de idade nas áreas consideradas
Nas formas graves de febre amarela, os pacientes evo- endêmicas (ocorrência usual) ou de transição (ocorrência
luem para insuficiência renal e insuficiência hepática e, eventual) para febre amarela silvestre, assim como manter
muitas vezes, para coagulação intravascular disseminada. a população adulta vacinada. Nos demais locais, a vacina
Nos pacientes ictéricos, portanto, o acompanhamento la- deve ser aplicada apenas em pessoas que se dirigem a lo-
boratorial desses parâmetros é fundamental. cais de risco de aquisição da febre amarela silvestre.
Os pacientes com as formas não-ictéricas geralmente O risco de urbanização da febre amarela pode ser re-
apresentam uma boa evolução, devendo apenas receber duzido mediante o controle da infestação pelo Aedes
medicação sintomática e ficar sob observação. aegypti, já conduzido para o controle da dengue. Ainda que
objeto de muita discussão, esse risco não é quantificável e,
PROFILAXIA E CONTROLE ainda que aparentemente eminente, parece ser reduzido se
considerarmos o curto período de viremia da infecção hu-
O controle da febre amarela urbana se faz através do mana. Não obstante, em 1999, durante um surto de febre
controle do Aedes aegypti, já o da febre amarela silvestre amarela silvestre na região de Santa Cruz de la Sierra, Bo-
somente se consegue pela vacinação dos expostos. No Bra- lívia, teria ocorrido transmissão urbana.
sil, diante da ampla disseminação do Aedes aegypti, aven-
tou-se a vacinação de toda a população, buscando reduzir
o risco de urbanização da doença. Essa estratégia chegou BIBLIOGRAFIA
a ser implementada a partir de 1999, mas a ocorrência de 1. Adu FD, Omotade OO, Oyedele OI, Ikusika O, Odemuyiwa
eventos adversos graves secundários ao uso da vacina (veja SO, Onoja AL. Field trial of combined yellow fever and
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94 Capítulo 9
Hepatites Virais
10
10.1. Hepatites por Vírus (A, B, D)
Marcelo Simão Ferreira
Aércio Sebastião Borges

INTRODUÇÃO dubitável. Segundo dados da Organização Mundial de Saú-


de (OMS), cerca de 10% da população do planeta é porta-
As hepatites por vírus são causadas por cinco agentes, dora apenas dos vírus B e C (cerca de 600 milhões de pes-
verdadeiramente hepatotrópicos: o vírus da hepatite A soas!), particularmente nas zonas tropicais, menos desen-
(VHA), da hepatite B (VHB), da hepatite C (VHC), da he- volvidas do globo. Mesmo nos países desenvolvidos, como
patite D (ou ∆-VHD) e da hepatite E (VHE). As hepatites nos Estados Unidos ou nos países europeus, esses agentes
A e E são doenças agudas, autolimitadas, de transmissão virais atingem milhões de pessoas, causando hepatite agu-
predominantemente fecal-oral; já as hepatites B, C e delta da e crônica, hepatite fulminante, cirrose hepática e hepa-
são enfermidades transmitidas por via parenteral, com po- tocarcinoma. Nos Estados Unidos, por exemplo, a causa
tencial de evolução para a cronicidade. Indubitavelmente mais comum de transplante hepático permanece sendo a
existem outros vírus, candidatos potenciais a serem cirrose pelo VHC. A Tabela 10.1.1 mostra algumas das ca-
acrescentados na atual lista de patógenos causadores de racterísticas virológicas das hepatites causadas pelos vírus
hepatite, tais como o vírus G (VHG), o TTV e o SEN-V, em- hepatotrópicos.
bora, até o momento, nenhum deles ainda possa ser con-
siderado como tal. Diversas outras viroses causadas por
vírus dos grupos herpes, arbovírus, togavírus, paramixoví- HEPATITE A
rus e outros, podem agredir o parênquima hepático den-
tro do contexto de um processo sistêmico, que pode com- E TIOLOGIA
prometer diversos outros órgãos. Mesmo com todo o A etiologia viral da hepatite A foi estabelecida por
avanço tecnológico aplicado à virologia, sabe-se que em Krugman et al. no final dos anos 1950, ao analisarem sur-
cerca de 5 a 30% dos pacientes com hepatite aguda ou crô- tos de hepatites em crianças portadoras de deficiência
nica nenhum agente virótico tem sido identificado, sendo mental, que freqüentavam o mesmo ambiente escolar, de-
esses casos ainda considerados como portadores de hepa- finindo, então, a transmissão fecal-oral do vírus. Cerca de
tites não A–E ou hepatite criptogênica. A importância das 20 anos depois, em 1973, o agente foi identificado pela
hepatites virais dentro do contexto da saúde pública é in- primeira vez, através da imunomicroscopia eletrônica, nas

Capítulo 10 95
Tabela 10.1.1
Aspectos Virológicos e Clínicos das Hepatites Virais Humanas

VHA VHB VHC VHD VHE

Genoma RNA (fita simples) DNA (fita dupla) RNA (fita simples) RNA (fita simples) RNA (fita simples)

Família Hepatoviridae Hepadnaviridae Flaviviridae (hapacivírus) Deltaviridae Caliciviridae

Tamanho 27 nm 42 nm 50-60 nm 35 nm 32 nm

Envelope Não Sim Sim Sim (AgHbs) Não

Transmissão Fecal-oral Parenteral, sexual, vertical Parenteral, sexual Parenteral, sexual Fecal-oral

Incubação 15-45 dias 45-180 dias 2-12 semanas 21-45 dias 2-9 semanas

Icterícia 5-30% 10-20% < 20% Comum Comum

Cronicidade Não Adultos: 5% 85% Co-infecção: 5% Não


Neonatos: 90% Superinfecção: 70 a 95%

Sorologia (fase IgM-anti VHA HBSAg IgM–anti-Hbc RNA–VHC Anti-HCV IgM anti-VHD IgM anti-VHE
aguda) (tardio)

Tratamento Sintomático Fase crônica: IFα IFα + rivavirina (fases IFα (altas doses – Sintomático
Lamivudina aguda e crônica) fase crônica)

Profilaxia Vacina Vacina Nenhuma Vacina (contra o VHB) Nenhuma


(imunização)

fezes de pacientes com essa virose, e a doença pôde, então, tivado em formol a 1:4.000, durante três dias a 37o C, em
ser reproduzida em animais de laboratório e, posterior- água clorada a 1:1.000.000, durante 30 minutos, pela irra-
mente, o vírus cultivado em células de primatas. diação ultravioleta, em autoclave a 120o C e 15 ppi duran-
Originalmente considerado como pertencente ao gru- te 30 minutos e pelo calor de 100o C durante um minuto.
po dos Enterovirus (enterovírus 72), este patógeno, de 27
nm de diâmetro e capsídeo icosaédrico, não envelopado, E PIDEMIOLOGIA
foi recentemente classificado no gênero Hepatovirus, da
família Picornaviridae (pico = pequeno, rna = ácido ribonu- Com distribuição mundial, a hepatite A ocorre de for-
cléico). Consiste em um genoma de RNA linear, com hé- ma esporádica ou epidêmica e apresenta incidência va-
lice simples, com aproximadamente 7.478 bases que co- riável de acordo com a área geográfica. Sua prevalência
dificam uma proteína de 2.227 aminoácidos que, após encontra-se diretamente relacionada às condições socioe-
clivagem, originará as proteínas estruturais (VP1, VP2, VP3 conômicas e de higiene da população avaliada. Em áreas
e VP4) e não estruturais (2A-2D). Existe apenas um urbanas, percentuais variáveis de 13% (Suécia) a 97% (Iu-
sorotipo do VHA, embora seja possível detectar, através de goslávia) da população adulta apresentam evidências soro-
clonagem de seu genoma, pequenas variações, não mais do lógicas de infecção pregressa pelo VHA. Em países em de-
que 10%, na sua seqüência gênica, entre os isolados virais senvolvimento, 90% das crianças com menos de 10 anos
em diferentes partes do mundo. Em 1990, Jansen et al. de idade já foram expostas ao vírus, tendo a maioria apre-
compararam mais de 150 isolados do VHA através da AC- sentado a forma subclínica ou anictérica da doença.
PCR (antigen-capture polymerase chain reaction), concluin- Tem-se observado uma redução na incidência geral da
do que todas as cepas humanas e símias podem ser agru- hepatite A nos últimos anos, através de campanhas de edu-
padas em sete genótipos com diversidade entre 15 e 25% cação sanitária e melhoria das condições de saneamento
em seu seqüenciamento genético. básico. Com isso, houve aumento do número de indivíduos
O VHA pode ser isolado em cultura de células de adultos susceptíveis à infecção, tal como ocorre hoje em
primatas, em que apresenta pouco efeito citopático e, di- países desenvolvidos, como os EUA, onde a maioria dos
ferentemente de outros Picornavirus, como o poliovírus e casos acomete a faixa etária acima de 20 anos de idade,
o rinovírus humano, apresenta replicação lenta, somente particularmente aqueles indivíduos com história de via-
sendo identificado após semanas a meses. Esse fato gens para áreas endêmicas, homossexuais masculinos
inviabiliza o uso do seu cultivo na prática clínica como (através do contato oral-anal), usuários de drogas endove-
método propedêutico. nosas e pelo contato interpessoal.
Por não possuir envelope lipídico, resiste aos meios A principal via de transmissão do VHA é a fecal-oral,
ácidos (pH = 3), facilitando sua transmissão oral, ao éter e sendo o vírus excretado em altas concentrações nas fezes
aos detergentes não iônicos. O vírion maduro pode ser ina- (> 108 partículas/mL), principalmente durante a última

96 Capítulo 10
semana do período de incubação e a primeira semana de presença desses linfócitos T específicos contra o VHA. Es-
doença clínica. Excreção prolongada por mais de duas se- ses dados corroboram a idéia de que são células T CD8+
manas após o início dos sintomas pode ocorrer em cerca as grandes responsáveis pelo dano hepatocelular na hepa-
de 11% dos casos, e períodos ainda mais longos, como três tite A. Complexos imunes circulantes, contendo VHA e
meses, já foram demonstrados através da reação em cadeia imunoglobulina IgM, são detectados na fase aguda da in-
da polimerase (PCR), porém com significado epidemioló- fecção e podem estar relacionados com as manifestações
gico discutível. Uma vez excretado, o vírus pode permane- extra-hepáticas do VHA. Com relação à resposta imune
cer viável por até 30 dias no meio ambiente, mesmo após humoral, os anticorpos IgM, IgG e IgA podem ser detecta-
ressecamento das fezes ou tratamento com formaldeído dos precocemente por volta de dois dias após o início da
ou cloro. Em meio aquoso pode sobreviver de 12 semanas doença.
a dez meses.
A transmissão parenteral apresenta menor importância Q UADRO C LÍNICO
epidemiológica, uma vez que o período virêmico é curto,
de sete a dez dias e a concentração viral sérica muito abai- O quadro clínico da hepatite A pode se apresentar sob
xo da concentração fecal. Estudos recentes, entretanto, têm diversas modalidades: infecção assintomática, doença
demonstrado, através de técnicas moleculares, que a subclínica demonstrada apenas laboratorialmente, hepati-
viremia pode ser mais longa, com duração de até oito se- te clínica ictérica ou anictérica e, menos freqüentemente,
manas. A transmissão vertical, pelo contato sexual e atra- pode haver evolução para a forma fulminante, que ocorre
vés da saliva, não é verdadeiramente comprovada, embo- em até 0,3% dos casos, com taxa de letalidade de 30 a 40%.
ra já se tenha demonstrado partículas virais na saliva e na Idosos e hepatopatas crônicos estão sob maior risco de de-
mucosa da orofaringe de chimpanzés 18 dias após inocu- senvolver essa forma grave de hepatite A, que raramente
lação experimental. Em uma grande proporção de casos ocorre na infância. A forma clássica da hepatite A ictérica
(até 45%), a via de transmissão não é estabelecida, e é, pro- em geral é de curta duração, e suas manifestações clínicas
vavelmente, relacionada ao contato com pessoas com in- e laboratoriais resolvem-se em poucas semanas. A idade do
fecção assintomática ou subclínica. paciente é o principal fator preditivo de severidade dos si-
nais e sintomas, sendo freqüentemente a infecção assinto-
mática ou subclínica na faixa etária infantil e exuberante
P ATOGENIA e arrastada no indivíduo adulto.
A transmissão do VHA ocorre predominantemente por Os pacientes que desenvolvem doença sintomática ge-
via fecal-oral e o período de incubação varia de 15 a 45 ralmente referem uma fase prodrômica, que ocorre cerca
dias, com média de 28 dias, sendo esse tempo inversamen- de 28 dias após a exposição ao vírus (variável de 15 a 45
te proporcional à quantidade de inóculo. O VHA é, então, dias) e que se apresenta com sintomas inespecíficos, de
absorvido pelo trato gastrointestinal e transportado até o curta duração, caracterizado por mialgias, anorexia e fe-
fígado, por mecanismos ainda pouco conhecidos, onde bre. Cefaléia, artralgias, dor abdominal com alteração do
ocorrerá a replicação viral. Liga-se ao hepatócito através de hábito intestinal, náuseas, vômitos e erupção cutânea tran-
receptores celulares em sua superfície e as proteínas virais sitória são manifestações também descritas nesse período.
são sintetizadas ao nível do citoplasma, não ocorrendo in- Raramente observa-se icterícia em crianças com menos de
tegração do genoma da célula hospedeira, sendo as partí- três anos de idade (< 5%); já entre quatro e seis anos esse
culas virais completas posteriormente transportadas do sinal ocorre em cerca de 10%, e acima de seis anos surge
interior de vesículas até os canalículos biliares, e, gradati- em 40 a 50% dos casos. No adulto, a icterícia está pre-
vamente, excretadas com as fezes durante a fase inicial da sente em 70 a 80% dos pacientes, e o primeiro sinal clíni-
infecção. Acredita-se que haja replicação viral em outros co de sua presença é a colúria, seguida por acolia fecal,
tecidos, uma vez que já se demonstrou partículas do VHA sendo sua duração média de duas a três semanas. Prurido,
em células da mucosa duodenal e a presença de anticorpos causado pela colestase, ocorre em menos de 50% dos ca-
IgA, contra antígenos virais, nas fezes. sos, podendo ser intenso em alguns doentes e requerer tra-
Tanto em cultura celular quanto em modelos experi- tamento específico. Manifestações atípicas tais como diar-
mentais, o VHA não exerce efeito citopático direto, não se réia, tosse e artrite são mais comuns na faixa etária infantil.
observando necrose importante dos hepatócitos infectados. Dentre os sinais clínicos mais encontrados estão a hepato-
O dano celular decorre principalmente da resposta imune megalia, que ocorre em cerca de 78% dos casos, e a icterícia.
celular mediada por células T. A inoculação endovenosa de Esplenomegalia pode ser palpada em 5 a 15% dos paci-
altas cargas virais, em modelos experimentais, resulta em entes e mais raramente adenomegalia, em cerca de 4%.
elevada concentração viral ao nível celular e discretas al- Após três ou quatro semanas do início da sintomatologia
terações nos testes de função hepática até por volta da ter- ocorre remissão clínica e laboratorial completa, na grande
ceira semana de infecção, quando se nota rápido aumen- maioria dos casos. Astenia e depressão, porém, podem per-
to dos níveis enzimáticos, coincidindo com o surgimento sistir por um período mais prolongado de até alguns me-
de anticorpos anti-VHA. Linfócitos obtidos de pacientes na ses após resolução clínica, caracterizando a chamada
fase de convalescença da hepatite A demonstram citotoxi- “síndrome pós-hepatite”. Estigmas periféricos de doença
cidade contra linhagem de células epidérmicas autólogas, hepática, como spiders, eritema palmar e ascite, são excep-
infectadas pelo VHA, e clones de linfócitos T CD8+ têm cionais na hepatite A e não são marcadores prognósticos.
atividade citotóxica contra fibroblastos infectados por esse As complicações da hepatite pelo VHA são raras. Em
vírus. Além disso, em material obtido por biópsia hepáti- uma série de 59 pacientes observados por autores chine-
ca de pacientes com hepatite A aguda, pode-se observar a ses, 11,9% apresentaram recaída. Os sintomas e sinais

Capítulo 10 97
recidivaram, acompanhados de novo aumento dos níveis vasculite e crioglobulinemia, que felizmente são de ocor-
das aminotransferases, quatro a sete semanas após melhora rência rara nessa virose.
clínica e laboratorial inicial. Nessa mesma série, colestase Ao contrário da infecção pelo vírus da hepatite E, não
prolongada de duração entre 12 e 16 semanas, com níveis há diferença na apresentação e evolução clínicas da hepa-
séricos de bilirrubinas entre 8 a 38 mg/dl, foi observada tite A em mulheres grávidas, não tendo sido observado ca-
em 7% dos pacientes, acompanhada de prurido intenso, sos de transmissão fetal. Da mesma forma, o curso clíni-
astenia e perda de peso. Períodos mais arrastados de coles- co não parece se alterar em indivíduos infectados pelo
tase com duração de até 15 meses já foram descritos. A vírus da imunodeficiência humana (HIV). Entretanto, têm-
biópsia hepática nesses casos evidenciou hepatite em reso- se descrito casos de hepatite A com apresentação mais gra-
lução em alguns ou hepatite “crônica” (> seis meses) em ve em pacientes previamente infectados pelo vírus C, in-
outros, mas com remissão completa após cinco a 12 meses clusive com casos de hepatite fulminante.
de acompanhamento. Não há casos documentados de hepa-
tite crônica não resolvida ou de cirrose atribuída ao VHA.
Insuficiência hepática aguda fulminante ou hepatite D IAGNÓSTICO
fulminante é a complicação mais grave da hepatite A. Ca- Os testes utilizados para avaliação da função hepática
racteriza-se por icterícia intensa e deterioração progressi- são sensíveis para documentar o dano hepatocelular, mas
va da função hepática, além do surgimento de encefalopa- não são específicos da hepatite A que, clinicamente, tam-
tia, distúrbios da coagulação e coma. Embora evento raro, bém é indistinguível das outras causas de hepatites virais.
como já referido, apresenta elevada taxa de letalidade. Nos Linfocitose moderada com linfócitos atípicos pode ser ob-
EUA estima-se que 8% dos 2.000 casos/ano de hepatite ful- servada no hemograma desses pacientes. Freqüentemente
minante são atribuídos à hepatite A. Em Shanghai, duran- as aminotransferases encontram-se bastante elevadas, com
te epidemia descrita em 1988, das 47 mortes, 25 foram níveis em geral superiores a 1.000 UI/mL; comumente, os
atribuídas à hepatite A fulminante; 15 ocorreram em pa- valores de ALT superam os de AST.
cientes com doença hepática crônica e os outros dez fale- O diagnóstico da hepatite A aguda é firmado basica-
ceram de causas não associadas ao fígado. mente pela sorologia, através do encontro de anticorpos
Manifestações extra-hepáticas podem estar presentes e IgM anti-VHA, detectados em quase 100% dos casos já no
incluem envolvimento cardíaco, com miocardite (com bra- início da sintomatologia. Persiste por até seis meses, e em
dicardia, prolongamento do seguimento P-R e depressão cerca de 25% dos pacientes por até 12 meses. O anti-VHA
da onda T ao ECG), pancreatite aguda, nefrite intersticial, IgG permanece positivo por toda vida e confere imunida-
encefalite pós-viral, síndrome de Guillain-Barré, anemia de duradoura (Fig. 10.1.1). A pesquisa do vírus nas fezes
hemolítica, agranulocitose, plaquetopenia ou pancitopenia, e em cultura de células não é utilizada como propedêutica

IgM VHA

Vírus nas
fezes

IgG VHA

Sintomas

800 40
Bilirrubina (mg/dl)

ALT
ALT (UI/ml)

400 20
Bilirrubina

0 0
10 30 50 70 90

Fig. 10.1.1 – O curso da hepatite aguda A.

98 Capítulo 10
laboratorial na prática clínica. Através da PCR, pode-se gráficas, tais como o Sudeste Asiático, a África Central e a
detectar o RNA viral desde duas semanas antes do pico região Amazônica, onde a prevalência de marcadores so-
sérico da ALT até 391 dias (média de 95 dias) após, de rológicos do VHB varia de 10 a 95%. Um elevado percen-
acordo com estudos mais recentes. Antígenos virais podem tual de pessoas que portam cronicamente esse agente não
ser detectados no tecido hepático por imunofluorescência, apresenta doença hepática ativa (portadores sãos), mas a
imuno-histoquímica e PCR, porém a biópsia hepática ra- infecção persistente pode resultar também em cirrose, in-
ramente é indicada no curso da hepatite pelo VHA. suficiência hepática e carcinoma hepatocelular. Durante as
últimas décadas, estudos clínicos e experimentais expan-
diram os conhecimentos sobre a hepatite B e seus diferen-
P ROFILAXIA tes aspectos e, hoje, dispõe-se de sofisticadas técnicas para
Medidas de higiene e saneamento básico são as princi- o seu diagnóstico e de drogas eficazes para o seu tratamen-
pais recomendações para prevenção da hepatite A. Imu- to. A aplicação da biologia molecular permitiu também
noprofilaxia ativa com vacina contendo VHA inativado notáveis avanços no conhecimento do próprio VHB e na
confere proteção em mais de 95% dos casos após esquema demonstração da sua importância como agente etiológico
de duas doses oferecidas nos tempos zero e seis ou 12 me- de hepatopatias crônicas e do hepatocarcinoma. A imuni-
ses, aplicadas por via intramuscular. Anticorpos IgG podem zação ativa utilizando as modernas vacinas recombinantes
ser detectados em aproximadamente 90% dos indivíduos constitui, na atualidade, a arma mais importante no com-
após 30 dias da primeira dose. A imunidade dura por pelo bate a essa virose.
menos dez anos e o principal efeito adverso é a dor no lo-
cal de aplicação. Cefaléia, febre e mialgias são sintomas re-
E TIOLOGIA
feridos em menos de 10% dos casos, e efeitos colaterais
graves como reação anafilática e síndrome de Guillain- Pertencente à família Hepadnaviridae, o VHB, de 42 nm
Barré já foram descritos e são extremamente raros. Reco- de diâmetro e DNA circular de dupla hélice, é constituído
menda-se a vacinação para determinados grupos de risco por um envoltório lipídico e por um core, ou núcleo cen-
tais como: crianças acima de dois anos de idade em áreas tral. Seu genoma, composto de 3.200 nucleotídeos, possui
endêmicas; viajantes para áreas de alta prevalência; tra- quatro regiões principais denominadas S, P, C e X, abertas
balhadores de creches, laboratórios e profissionais de saú- para leitura (open reading frames). O gene S, que é dividi-
de ligados a neonatologia; homossexuais ou bissexuais do em três sítios de iniciação, codifica as proteínas de su-
masculinos; usuários de drogas endovenosas; receptores perfície: P25 ou S, proteína predominante, de cadeia cur-
regulares de hemoderivados e hepatopatas crônicos. ta e que representa o antígeno de superfície do VHB-AgHBs;
A imunização passiva com soro humano contendo p33 ou pré-S2, de cadeia média; e a p39 ou pré-S1, de ca-
imunoglobulina G anti-VHA confere proteção temporária, deia longa. As regiões pré-S1 e pré-S2 induzem a produção
por até seis meses após aplicação, e é indicada como pro- de anticorpos neutralizantes e a pré-S1 é responsável pela
ligação do VHB a um receptor específico na membrana dos
filaxia pré e pós-exposição, devendo ser utilizada, nesse
hepatócitos, através da formação de pontes de ligação. O
último caso, para indivíduos com menos de duas semanas
gene P codifica a DNA-polimerase, enzima com função de
de contato. A profilaxia pré-exposição é recomendada para
transcriptase reversa que permite a produção de DNA a
contatos de casos de hepatite A, crianças e/ou outros indi-
partir de RNA precursor, sendo, portanto, responsável pela
víduos institucionalizados, bem como profissionais de cre- replicação viral. O gene C codifica a proteína do nucleo-
ches, berçários e UTI neonatal, onde ocorreram casos de capsídio, que é composta pela fração core (AgHbc), não
hepatite A, e também para indivíduos com viagens rápidas secretada, e a fração pré-core (AgHbe), marcador indireto de
para áreas endêmicas. Sua aplicação na prática clínica tem replicação viral e infectividade. Ambas as frações induzem
se tornado cada vez mais restrita, uma vez que dispomos à produção de anticorpos específicos (anti-AgHbc e anti-
de vacinas altamente eficazes. AgHbe). O gene X codifica a produção de uma proteína re-
guladora de replicação viral, a proteína X (AgHbx), tam-
T RATAMENTO bém implicada na indução do hepatocarcinoma pelo VHB.
O AgHbs possui, pelo menos, cinco determinantes antigê-
Não há tratamento específico. Para os casos de hepati- nicos denominados a, d, y, w e r, que definem, através de
te colestática grave tem-se recomendado o uso de cortico- suas combinações, oito subtipos virais, sendo o adw, adr e
terapia por um curto período de tempo, com prednisona, ayr os mais encontrados.
na dose de 30 mg/dia, ocorrendo melhora rápida dos sin- Ocorrida a ligação viral à membrana da célula hepáti-
tomas da colestase além de redução considerável dos ní- ca, seu genoma é lançado no citoplasma, onde perde seu
veis séricos de bilirrubinas. O transplante hepático é reco- envoltório e o DNA é, então, transportado ao núcleo do
mendado para casos selecionados de insuficiência hepática hepatócito. Aí chegando, sofre ação do DNA-polimerase,
fulminante. perde sua disposição original, servindo, então, de molde
para síntese de RNAs pré-genômicos. No núcleo são sinte-
HEPATITE B tizados o DNA viral, as enzimas de replicação, o AgHbc e
o AgHbe, enquanto no citoplasma são formados os compo-
A hepatite B continua sendo um dos mais importantes nentes do envelope, ou seja, o AgHbs, e as frações pré-S1
problemas de saúde pública em todo o mundo. Cerca de e pré-S2. No organismo humano são produzidas cerca de
350 milhões de pessoas, ou seja, 5% da população do pla- 1011-1012 partículas virais por dia e 109 hepatócitos infec-
neta, são portadoras do vírus VHB. A maioria dos indiví- tados são destruídos diariamente, na dependência da res-
duos infectados concentra-se em determinadas áreas geo- posta imune do hospedeiro.

Capítulo 10 99
E PIDEMIOLOGIA a intensa, na dependência do grau imunitário do indivíduo.
O VHB, nessa fase, ainda não se encontra integrado ao ge-
Com distribuição mundial e taxa de prevalência variá- noma do hepatócito, existindo sob forma epissomal. A ex-
vel, na dependência da região estudada, estima-se que exis- pressão de antígenos virais na superfície do hepatócito é
tam mais de 300 milhões de pessoas infectadas pelo VHB abundante, facilitando a ação de linfócitos T citotóxicos.
no mundo. No Sudeste da Ásia, China, África Tropical, Ba- Esse período pode persistir por vários anos. Ao longo do
cia Amazônica e Oriente Médio encontram-se as maiores tempo, entretanto, esses pacientes tendem a se tornar po-
taxas de prevalência (8 a 20%), e, nessas áreas, a transmis- sitivos para o anti-Hbe (10 a 20% ao ano), indicando que
são vertical ou horizontal entre familiares assume grande o grau de replicação reduziu, trazendo como conseqüên-
importância epidemiológica. Na América do Sul, a positi- cia a diminuição da reação inflamatória no fígado. Vale
vidade para o AgHbs varia de 0,5 a 1,2% no Chile, Argen- salientar, contudo, que a replicação viral não se encontra
tina, Uruguai e Sul do Brasil, até 15% na Amazônia Brasi- totalmente abolida, uma vez que técnicas mais sensíveis
leira (Fig. 10.1.2). (PCR) podem comprovar a presença do DNA viral no soro
O VHB encontra-se presente em altas concentrações e tecido hepático. Infelizmente, a soroconversão Hbe/anti-
no sangue e secreções serosas e em quantidades menores Hbe ocorre em fases avançadas da hepatopatia crônica em
no fluido vaginal, sêmen e saliva, podendo ser transmiti- um substancial número de doentes, e os benefícios que
do através de diversas formas, tais como: a. exposição pe- dela advêm pouco alteram o prognóstico desses indivídu-
rinatal (durante o parto, pelo sangue ou líquido amniótico, os. A soroconversão Hbe/anti-Hbe é, em geral, precedida
canal vaginal, amamentação e, menos freqüentemente, por elevação abrupta das aminotransferases e exacerbação
pela via transplacentária); b. exposição sexual e a sangue dos fenômenos histológicos de inflamação indicando que
ou derivados; c. através de seringas compartilhadas por está havendo clareamento imune das partículas virais no
usuários de drogas ilícitas endovenosas; d. transplante de fígado. Esse fenômeno pode adquirir caráter fulminante
órgãos ou tecidos e acidentes ocupacionais com agulhas ou em alguns casos. É possível que essa soroconversão se an-
instrumentos cortantes contaminados com material bioló- tecipe com o emprego de drogas, tais como interferon e la-
gico infectado. O rigoroso controle realizado nos bancos mivudina, trazendo benefícios aos pacientes, antes que a
de sangue praticamente eliminou a transmissão transfusio- doença evolua para cirrose hepática.
nal em algumas áreas geográficas e, na atualidade, a aqui- Nesse período de brusca elevação das aminotransfera-
sição parenteral ocorre, com poucas exceções, apenas em ses, torna-se necessário afastar a possibilidade de que ou-
viciados em drogas injetáveis, acidentes ocupacionais com tros agentes (drogas, vírus delta, A, C) possam estar exar-
agulhas contaminadas ou, mais raramente, através de cerbando as lesões inflamatórias preexistentes no fígado.
acupuntura e tatuagens. Portanto, profissionais de saúde, Após a soroconversão, podem surgir fenômenos de rea-
hemodialisados, prostitutas, hemofílicos, toxicômanos e tivação, caracterizados pelo reaparecimento dos marcado-
deficientes mentais são considerados de alto risco para res de replicação e exacerbação das atividades bioquími-
aquisição do VHB. A infecção também se mostra altamen- ca e histológica. Essa reativação pode ocorrer de forma
te prevalente em familiares de portadores crônicos do VHB espontânea ou após o emprego de drogas imunossupresso-
e em tribos indígenas da Região Amazônica. ras (corticóides, quimioterápicos, antineoplásicos etc.), po-
dendo adquirir caráter fulminante em alguns casos. Diver-
H ISTÓRIA N ATURAL sos fatores podem modificar a história natural da infecção
pelo VHB. Co-infecções com outros vírus, como o HIV,
Admite-se que a infecção aguda pelo VHB evolui para VHC e VHD, alcoolismo crônico, uso concomitante de dro-
cura em 90 a 95% dos casos e para o estado de portador gas hepatotóxicas e imunossupressão são condições que
crônico nos restantes 5 a 10%. Metade desses portadores podem alterar o curso clínico da doença e/ou exacerbar a
não apresenta doença hepática (portadores sãos), mas a replicação do VHB. Nos estados de imunossupressão, por
outra metade mostra sinais de atividade inflamatória no exemplo, apesar do aumento da carga viral do hospedei-
fígado, de variada intensidade, podendo desenvolver cirro- ro, observa-se uma menor agressão do sistema imune aos
se hepática e/ou hepatocarcinoma nas fases mais tardias da hepatócitos infectados pelo vírus, resultando em níveis de
enfermidade. Nos recém-nascidos de mães portadoras do aminotransferases séricos pouco expressivos e ausência
VHB, a cronicidade da infecção é a regra e cerca de 98% das de inflamação e fibrose à biópsia hepática; também o per-
crianças persistem com marcadores sorológicos de infec- centual de portadores crônicos do vírus se torna maior
ção ativa durante várias décadas da vida. após a infecção primária pelo VHB, devido à incapacida-
Nos pacientes com hepatite crônica B (definida soro- de desses indivíduos com déficit imunitário em clarear
logicamente pela persistência do antígeno de superfície – esse patógeno. Em determinadas regiões do mundo, como
AgHbs – por mais de seis meses) pode-se observar, duran- a do Mediterrâneo, cepas mutantes do VHB podem infectar
te sua longa evolução, duas fases bem distintas e de dura- um percentual elevado dos portadores. A mutação mais co-
ção variável; na primeira, em geral, correspondendo a pe- nhecida é a que ocorre no segmento pré-core do genoma
ríodos mais precoces da doença, o VHB demonstra intensa viral, gerando um códon que indica parada de transcrição
replicação, comprovada pela presença no soro do AgHbs, (stop codon). Nessa situação, o AgHbe não é mais produzi-
do antígeno e (AgHbe), do próprio DNA viral, detectado do, embora a replicação viral continue inalterada. A infec-
por técnica de PCR, além dos anticorpos contra o core viral ção humana por essa mutação parece associar-se a formas
(anti-HBc) da classe IgG e, ocasionalmente, da classe IgM. graves de hepatopatias, inclusive fulminantes.
A biópsia hepática nesses pacientes demonstra atividade A cirrose hepática instala-se progressivamente na hepa-
inflamatória, portal e periportal, que pode variar de leve tite B, muitas vezes de forma oligo ou assintomática; a re-

100 Capítulo 10
plicação pode estar presente nessa fase, embora seja mais ve para prevenir a progressão da doença. Em doentes
freqüente o encontro do anti-AgHbe; períodos de exacer- cirróticos, aparecimento de queda progressiva do estado
bação da doença nesses pacientes podem deteriorar subs- geral, perda de peso, icterícia, dor abdominal e febre su-
tancialmente a função hepática remanescente. O risco de gerem o aparecimento de hepatocarcinoma.
aparecimento do hepatocarcinoma é grande e os pacientes
devem submeter-se a um protocolo de vigilância a cada três
ou quatro meses, com dosagem da alfafetoproteína sérica D IAGNÓSTICO
e realização de ultra-sonografia de alta resolução, objeti- Achados Laboratoriais Inespecíficos
vando detectar precocemente a presença de lesões neoplá-
sicas de pequeno tamanho (< 2 cm), passíveis de tratamento Tais achados são semelhantes aos encontrados nas ou-
cirúrgico ou por alcoolização. Há evidências de que a tera- tras formas de hepatites virais agudas. Observa-se elevação
pia antiviral com interferon pode prevenir o surgimento do das aminotransferases, com níveis acima de 500 UI/L e, em
hepatocarcinoma em pacientes com cirrose pelo VHB. geral, ALT predominando sobre AST; a hiperbilirrubine-
mia é moderada (5 a 10 mg/dL), principalmente à custa
da fração direta. Prolongamento do tempo de protrombi-
Q UADRO C LÍNICO na e queda abrupta nos níveis das aminotransferases po-
O VHB pode causar doença hepática aguda e crônica. dem indicar evolução para as formas mais graves, inclu-
Aqui, como na hepatite A, o quadro clínico é variável, po- sive para a hepatite fulminante. O hemograma pode
dendo ocorrer infecção assintomática ou subclínica, que revelar, na fase aguda, linfocitose com linfócitos atípicos.
representa a maioria dos casos, hepatite ictérica propria- Nas formas graves pode ocorrer leucocitose com neutro-
mente dita, que ocorre em cerca de 20% dos pacientes, e, filia e desvio à esquerda. Elevações da fosfatase alcalina
mais raramente, hepatite fulminante. Os pacientes sinto- e da gama-glutamiltranspeptidase ocorrem nas formas
máticos, após um período de incubação que dura em mé- colestáticas da doença.
dia 75 dias (45 a 180 dias), desenvolvem manifestações
clínicas inespecíficas, correspondendo ao chamado perío- Diagnóstico Sorológico
do prodrômico. Astenia, mal-estar geral, náuseas, vômitos,
dor abdominal, intolerância alimentar, exantema, artral- O diagnóstico de qualquer das formas clínicas da he-
gias e artrites podem ser relatados. Febre e diarréia apare- patite B realiza-se por meio de técnicas sorológicas. Tais
cem com menor freqüência do que na hepatite A. Manifes- técnicas revelam-se fundamentais não apenas para o diag-
tações associadas a vasculite sistêmica ou a deposição de nóstico, mas também se mostram muito úteis no segui-
imunocomplexos, com comprometimento renal, podem mento da infecção viral, na avaliação do estado clínico do
ocorrer; também pericardite, pleurite, meningoencefalite, paciente e na monitorização da terapêutica específica. As
polineuropatia e síndrome de Guillain-Barré podem, ex- importantes descobertas realizadas nas áreas da virologia
cepcionalmente, acompanhar os quadros de hepatite B e da biologia molecular desses vírus, nos últimos anos, fo-
aguda. O surgimento da icterícia, que ocorre em torno de ram progressivamente sendo incorporadas à rotina diária
20 a 30% dos adultos e adolescentes, é seguido de resolu- dos laboratórios, permitindo aos médicos acesso às mo-
ção das manifestações prodrômicas e dura cerca de 20 dernas técnicas capazes de avaliar a carga viral presente
dias. Acolia, colúria e prurido podem acompanhar a fase no indivíduo, o índice de replicação do agente infeccio-
ictérica. Hepatomegalia dolorosa é o achado mais comum so e a eficácia de novas medicações utilizadas no trata-
do exame físico abdominal, e esplenomegalia ocorre em mento dessa virose.
menos de 20% dos casos. Formas crônicas da doença são
freqüentemente assintomáticas, sendo detectadas em exa-
Hepatite Aguda
mes rotineiros ou durante doações de sangue. Essa virose,
de curso prolongado, é caracterizada por uma série de exa- A fase aguda da hepatite B caracteriza-se por intensa
cerbações e remissões; as exacerbações são o resultado da replicação viral, que ocorre tanto nas fases assintomática,
resposta imune de linfócitos T citotóxicos contra antíge- anictérica da doença, quanto nas ictéricas e sintomáticas.
nos do VHB contidos nos hepatócitos. A soroconversão O período de incubação varia de dois a seis meses. Cerca
AgHbe/anti-Hbe, que pode eventualmente ocorrer em al- de seis semanas após a contaminação, o AgHbs já se encon-
guns desses episódios, é um acontecimento importante na tra presente no soro, podendo permanecer positivo nos
história natural da doença, porque, em geral, esse episódio casos agudos por até 180 dias, quando então desaparece e
é seguido de remissão clínica, bioquímica e histológica e dá lugar ao surgimento do anticorpo anti-HBs, algumas se-
de um bom prognóstico. Os pacientes que apresentam ní- manas ou meses depois, período esse denominado de ja-
veis de aminotransferases mais elevados (≥ 5 × VLN) pos- nela imunológica. O surgimento do anticorpo anti-HBs in-
suem uma resposta imune contra o VHB mais rigorosa e, dica sempre resolução do processo, conferindo imunidade
portanto, têm uma maior chance de soroconversão espon- duradoura à infecção pelo VHB. Cerca de 5 a 10% dos pa-
tânea durante a evolução da enfermidade. A freqüência, a cientes persistem com AgHbs no soro além de seis meses,
magnitude e a duração dos períodos de exacerbação da tornando-se, portanto, portadores crônicos do vírus.
hepatite são determinantes para o desenvolvimento de cir- Um estudo recente realizado no Japão demonstrou em
rose e carcinoma hepatocelular. Nos pacientes cirróticos, um número pequeno de casos de hepatite aguda pelo VHB
surtos repetidos e intensos de exacerbação podem levar a (14 casos), seguidos, após a cura, por um período de dois
descompensação da doença. Obviamente, o clareamento a 9,5 anos, que a despeito da presença do anti-Hbs (12/14
do vírus ou a redução na replicação viral constitui a cha- casos), alguns doentes permaneceram com o DNA-VHB

Capítulo 10 101
Sinais e sintomas

HBsAg, anti-HBc - partícula de


Dane, polimerase do DNA

HBsAg
Anti-HBc

Part. Dane Anti-HBs


Pol. DNA

+HBsAg Anti-HBc

10 20 30 2 4 6 8 10
Semanas Anos
Tempo após a infecção pelo VHB

Fig. 10.1.3 – Os marcadores da hepatite B no sangue dos indivíduos com a infecção primária típica (positivos para AgHbs) pelo vírus da hepatite B.

presente no soro em baixos títulos (nove anos após o epi- três meses no soro, pode indicar evolução para a cronicidade
sódio agudo!) e também no tecido hepático obtido por (Fig. 10.1.3). Embora obviamente estejam presentes na vi-
biópsia (nove casos), além de documentarem nesse mate- gência da fase aguda, o DNA do VHB e a atividade da DNA
rial inflamação parenquimatosa leve e fibrose (oito casos). polimerase não são marcadores utilizados nessa fase. A
Nos casos biopsiados, pôde-se também comprovar a pre- detecção do AgHbs, anti-Hbc (IgM e IgG) e AgHbe/anti-Hbe
sença no núcleo dos hepatócitos, dos minicírculos de DNA faz-se, na atualidade, utilizando-se técnicas imunoenzimá-
covalentemente fechados, responsáveis pela persistência do ticas (ELISA) e, mais raramente, radioimunoensaio. Detecta-
vírus nos hepatócitos. Esse estudo comprova que a cura se o DNA viral por PCR, e a atividade da DNA polimerase
completa da virose, com erradicação do vírus B, pode não através da incorporação de ATP marcado com 3H.
ocorrer em grande número de indivíduos infectados, mes-
mo após o desenvolvimento do anti-Hbs.
Hepatite Fulminante
Durante o período de incubação detectam-se, poucos
dias após o surgimento do AgHbs, anticorpos dirigidos Nas formas graves, fulminantes, da hepatite B, o AgHbs
contra o AgHbc (antígeno core); inicialmente surge a fração desaparece rapidamente, em geral, dentro de quatro sema-
IgM (anti-HbcIgM), marcador considerado diagnóstico nas após o surgimento do quadro clínico. Nessa modalida-
para a fase aguda da hepatite B, embora esteja presente de da doença, o diagnóstico baseia-se no encontro de anti-
também em alguns indivíduos com forma crônica da doen- HbcIgM, que indica infecção aguda pelo VHB; o DNA viral
ça, particularmente nos períodos de reativação. O anticor- mostra-se sempre presente na fase inicial do processo e
po anti-HbcIgG também está presente na vigência de infec- deve ser solicitado rotineiramente nesses doentes. Se o in-
ção aguda, quando aumenta progressivamente seus títulos divíduo sobrevive ou é submetido ao transplante hepático,
no soro, permanecendo positivo em valores mais baixos na o anti-Hbs pode surgir precocemente, denotando resolução
maioria dos indivíduos pelo resto da vida, mesmo após a da virose.
cura da virose. O anti-HbcIgG constitui o marcador clíni-
co e epidemiológico mais importante da infecção pelo
Hepatite Crônica
VHB. Detecta-se o antígeno Hbe (AgHbe) na fase inicial
da infecção, pouco antes do surgimento do quadro clínico O perfil sorológico na hepatite crônica B já foi mostra-
da doença aguda. Constitui um marcador indicativo de do na história natural do VHB. Nesses casos torna-se neces-
alta replicação viral. Sua duração nessa fase revela-se sário documentar se está ocorrendo ou não replicação
efêmera, desaparecendo em poucas semanas, dando lugar viral, ou seja, o indivíduo será AgHbe positivo com DNA-
ao aparecimento do anti-Hbe. Sua persistência, além de VHB presente no soro em caso de replicação ativa ou, por

102 Capítulo 10
outro lado, se não houver replicação, anti-Hbe positivo desenvolvimento são obscuros, embora várias hipóteses te-
com pesquisa de DNA-VHB negativa. A presença de anti- nham sido formuladas para explicar sua ocorrência. Entre
Hbe e do DNA-VHB indica infecção pela mutante pré-core elas, vale a pena destacar a ocorrência de mutações na se-
do vírus e tem grande importância na abordagem terapêu- qüência do DNA-VHB, a integração do DNA viral nos cro-
tica, uma vez que a resposta ao interferon nesses casos não mossomos humanos, a formação de imunocomplexos e a
é satisfatória (Fig. 10.1.4). Co-infecções com outros vírus interferência de outras viroses. Obviamente existe risco po-
podem ser documentadas sorologicamente. Na associação tencial de transmissão através de transfusão de sangue, he-
com o vírus delta, o antidelta (anti-HD) total encontra-se modiálise, transplante de órgãos ou relação sexual. Muitos
presente, conjuntamente com o RNA do vírus, detectado desses doentes apresentam doença hepática crônica que
por PCR. Na co-infecção com o vírus C, o anti-VHC (ELISA pode evoluir para a cirrose e/ou carcinoma hepatocelular. É
de 3.a geração) é o exame de triagem, sendo a infecção con- importante destacar que alguns indivíduos apresentam anti-
firmada pelo immunoblot (RIBA) ou PCR, com detecção do Hbc positivo no soro isoladamente, fato que corrobora a
RNA do VHC. A biópsia hepática encontra a sua indicação necessidade de avaliação, através da PCR, de todo indivíduo
na avaliação dos pacientes cronicamente infectados pelo portador desse marcador sérico, de forma isolada.
VHB. Nela pode-se graduar a magnitude do processo infla-
matório e da fibrose e, ainda, através de técnicas de imuno-
histoquímica, documentar a presença dos antígenos S e core Cirrose Hepática
do VHB no tecido. Também na co-infecção pelo vírus del- Na cirrose pelo VHB pode haver ou não evidências de
ta, a imuno-histoquímica pode revelar o antígeno da hepa- replicação viral. A presença do AgHbe e do DNA-VHB deve
tite delta (AgHD) no núcleo dos hepatócitos. ser utilizada para distinguir as duas formas. Nos casos com
replicação, a atividade necroinflamatória revela-se maior e
Infecção Oculta pelo VHB pode levar mais rapidamente à descompensação da doença.
Como já mencionado, a maioria dos doentes cirróticos exi-
A infecção oculta pelo VHB é caracterizada pela presen- be a presença de anti-Hbe. A infecção pela mutante pré-core
ça da infecção por esse vírus com o AgHbs indetectável. Os parece condicionar a uma evolução mais rápida para cirro-
níveis do VHB no soro, detectados por técnicas molecula- se hepática e portanto deve ser detectada precocemente.
res (PCR), são baixos, usualmente menores que 104/mL.
Essa técnica de detecção requer uma elevada sensibilida-
de. A prevalência dessa modalidade de infecção pelo VHB
Hepatocarcinoma
ainda é desconhecida e suas implicações clínicas envolvem Nos hepatocarcinomas relacionados ao VHB, o AgHbs
diferentes aspectos. Os mecanismos implicados no seu e o anti-Hbc encontram-se, em geral, presentes no soro,

Hepatite subclínica
Anti-HBc
HBsAg, anti-HBc - partícula de

HBsAg
Dane, polimerase do DNA

HBcAg
ou
HBcAg Anti-HBe

Part. Dane
Pol. DNA Anti-HBs

10 20 30 2 5 10
Semanas Anos
Tempo após a infecção pelo VHB

Fig. 10.1.4 – Os marcadores da hepatite B no sangue dos indivíduos com a infecção pelo vírus da hepatite B que se torna persistente.

Capítulo 10 103
embora em alguns pacientes o AgHbs sérico possa estar • diminuição do risco de desenvolvimento tardio de cir-
ausente ou em baixos títulos, porém, mantendo-se a posi- rose hepática e hepatocarcinoma, com conseqüente
tividade do anti-Hbc. A integração do DNA viral ao DNA aumento da sobrevida.
da célula hospedeira parece ser o evento inicial que induz O interferon α (IFNα) foi a primeira droga aprovada
alterações celulares, gerando processos mutagênicos e car- para tratamento da infecção crônica pelo VHB. O IFNα
cinogênicos. As seqüências do DNA do VHB podem ser possui atividade antiviral e imunomoduladora e ambas as
identificadas por PCR em tecidos tumorais de pacientes ações mostram-se importantes no tratamento dessa virose.
AgHbs negativos, mas com anti-Hbc, e mesmo anti-Hbs, A maioria dos estudos clínicos foi realizada com essa me-
séricos positivos. dicação, embora o IFNβ, que possui efeito antiviral pre-
dominante, também seja ativo. A terapia com IFNα deve
Portador Crônico Assintomático do VHB ser considerada em pacientes com hepatite crônica B,
com evidências de replicação viral (AgHbe e DNA-VHB
Portadores sãos do VHB mostram, em geral, a presen- positivos) e doença hepática ativa (aminotransferases ele-
ça do AgHbs no soro por mais de seis meses e dosagens das vadas e atividade necroinflamatória à biópsia do fígado).
aminotransferases séricas persistentemente normais. Em Os cirróticos compensados com evidências de replicação
geral, não há sintomas ou sinais relacionados à infecção viral devem também ser considerados candidatos ao tra-
crônica. Os marcadores de replicação podem estar presen- tamento. Ao contrário, hepatopatas crônicos com icterí-
tes, embora a maioria dos casos seja AgHbe negativo e anti- cia, ascite ou sinais de encefalopatia não devem receber
Hbe positivo. Quando biopsiados, a histologia hepática tratamento com IFNα, devido ao risco de agravamento da
não revela sinais de atividade inflamatória. Não há indica- insuficiência hepática e do surgimento de infecções bac-
ção de terapia antiviral para esses pacientes, pois raramen- terianas graves. A dose comumente recomendada é de
te apresentam resposta às medicações (<10%), devido a cinco milhões de unidades diárias ou dez milhões de uni-
imunotolerância secundária à exposição precoce ao vírus. dades três vezes por semana, por via subcutânea, duran-
te quatro a oito meses.
Uma metanálise dos estudos controlados e randomiza-
T ERAPIA dos mostrou que essa citocina é benéfica para esses indi-
Nenhuma forma de tratamento específico encontra-se víduos, e observou-se uma diferença significativa entre pa-
indicada nas formas agudas sintomáticas da hepatite B. cientes tratados e controles, quando avaliados após seis a
Como já referido, cerca de 95% dos pacientes evoluem 12 meses de seguimento pós-tratamento. O clareamento
para a cura espontânea da infecção com aparecimento de do AgHbe ocorreu em 33% dos tratados, comparado com
anticorpos anti-Hbs, indicando resolução do processo. 12% dos não tratados. O VHB-DNA desapareceu em 37%
Aproximadamente dois a três pacientes por 100 infecta- dos tratados e em 17% dos controles e o AgHbs tornou-se
dos desenvolvem hepatite fulminante e subfulminante, negativo em 8% dos que receberam a droga contra 1,8%
formas com elevada letalidade (> 80%) e que precisam dos que não a receberam. Os respondedores desenvolve-
ser tratadas em unidades de terapia intensiva, devido às ram anti-Hbe, normalizaram as aminotransferases e mos-
múltiplas complicações decorrentes da insuficiência he- traram sensível diminuição da atividade inflamatória à
pática aguda. A forma de tratamento mais adequada para biópsia hepática. Cerca de 70% dos doentes que se bene-
esses pacientes é através do transplante hepático. A sobre- ficiaram com o tratamento mostraram exacerbação da
vida após cinco anos de transplante encontra-se em atividade necroinflamatória hepática precedendo a soro-
torno de 80%. A recorrência da infecção, nesses casos, re- conversão. Aumentos, por vezes consideráveis, das amino-
vela-se improvável, uma vez que a replicação cessa rapi- transferases séricas foram documentados nesse período.
damente, inclusive com desaparecimento do AgHbs e sur- Esse fato decorre, provavelmente, de lise, imunomediada,
gimento do anti-Hbs. dos hepatócitos infectados, ressaltando-se, entretanto, que
em pacientes cirróticos esses fenômenos de reativação en-
O grande contingente de indivíduos infectados pelo
zimática podem precipitar a descompensação clínica. Em
VHB com indicações para tratamento específico é repre-
alguns indivíduos, a soroconversão AgHbe/anti-Hbe pode
sentado pelos doentes com hepatite crônica e cirrose he-
ocorrer tardiamente, cerca de três a seis meses após o tra-
pática. Muitas drogas têm sido avaliadas no tratamento
tamento. A vasta maioria (80 a 90%) dos que soroconver-
dessa virose nos últimos 10 anos, e a eficácia de cada uma
teram costuma manter a resposta à terapia por muitos me-
delas em estudos controlados apresenta resultados bastan-
ses depois do tratamento. A erradicação completa da
te variáveis. O principal objetivo do tratamento é suprimir
infecção pelo VHB tem sido raramente documentada, em-
a replicação viral antes que ocorra dano irreversível ao fí-
bora um clareamento tardio do AgHbs encontre-se repor-
gado. Detalhadamente podemos dividir os objetivos a se- tado em 25 a 65% dos respondedores após vários anos de
rem alcançados em três tópicos: seguimento. Os pacientes que não responderam a um pri-
• supressão sustentada da replicação do VHB que pode meiro curso de tratamento com IFNa podem ser retrata-
ser demonstrada por: 1. DNA-VHB indetectável no dos, com o mesmo esquema, por seis meses. Um estudo
soro, 2. soroconversão AgHbe/anti-Hbe e 3. soroconver- recente mostrou que um terço desses doentes apresentou
são AgHbs/anti-Hbs; remissão da doença após o novo tratamento.
• remissão total ou parcial da doença hepática detec- Vários fatores têm sido identificados como preditivos
tada por: 1. normalização das aminotransferases sé- de boa resposta ao tratamento com IFNα. Entre eles pode-
ricas; 2. supressão da atividade necroinflamatória à mos ressaltar: altos níveis de aminotransferases (> 100 UL)
biópsia hepática; séricas pré-tratamento, baixos níveis de DNA-VHB pré-tra-

104 Capítulo 10
tamento no soro (< 200 pg/mL), sexo feminino, histologia ativos sobre o VHB possui pouco ou nenhum efeito sobre
hepática com atividade necroinflamatória moderada a gra- o DNA-VHB circular do núcleo do hepatócito, e isso pare-
ve, infecção pelo VHB adquirida na fase adulta, ausência de ce ser a causa do rápido reaparecimento do ácido nucléi-
co-infecções com outros vírus (HIV, VHC e VHD) e com- co viral no soro após o término da terapia. Teoricamente,
portamento heterossexual. o clareamento viral poderia ser alcançado se as drogas fos-
A resposta ao tratamento da infecção crônica pelo VHB sem utilizadas por tempo prolongado, até que se esgotas-
com IFNα não se mostra uniforme em todos os grupos de se o pool do cccDNA, cuja meia-vida revela-se muito pro-
doentes tratados. Naqueles que são AgHbe e DNA-VHB longada e o seu desaparecimento parece ser dependente da
positivos, mas com aminotransferases normais, a resposta eliminação progressiva dos hepatócitos infectados. Um es-
é ruim (< 10%), provavelmente porque há tolerância tudo recente demonstrou que o prolongamento da terapia
imunológica ao vírus, secundária à exposição precoce com lamivudina para 18 meses levou à perda do DNA-VHB
(neonatal) ao VHB. Nos portadores de mutantes pré-core, em 100% dos casos, além de normalização das aminotrans-
ou seja, AgHbe negativos, anti-Hbe positivos e DNA-VHB ferases séricas em 43% dos pacientes tratados. A perda do
positivos, com aminotransferases elevadas, o tratamento AgHbe manteve-se sustentada após a interrupção da droga,
com IFNα mostra-se eficaz inicialmente, mas as recidi- sugerindo que a medicação possa ser suspensa após a
vas tornam-se muito comuns após a suspensão da medi- negativação desse marcador sorológico. Outros estudos, en-
cação. Esses pacientes podem, em alguns casos, se bene- tretanto, não comprovaram tais observações.
ficiar com tratamento mais prolongado (18 a 24 meses). A lamivudina encontra-se indicada na terapia de pa-
A eficácia e a tolerância ao tratamento com IFNα em cientes portadores de hepatite crônica pela mutante pré-
crianças com infecção pelo VHB revelaram-se similares às core do VHB. Como esses indivíduos não possuem AgHbe,
observadas nos adultos. o objetivo final da terapêutica recai sobre o desapareci-
Vários efeitos adversos encontram-se associados ao uso mento do DNA-VHB, além da melhora bioquímica e his-
prolongado do IFNα. Os mais comuns são os relacionados tológica. Dois estudos demonstraram a eficácia virológica,
à chamada síndrome flu-like, em que febre, mialgias, mal- bioquímica e histológica dessa droga nesses pacientes,
estar geral e cefaléia estão presentes. Perda de peso, comparada com o placebo, embora em um deles o índice
alopécia, distúrbios neuropsíquicos, incluindo depressão de recidiva pós-tratamento tenha sido elevado.
profunda que pode levar ao suicídio, e queda do número Os pacientes com cirrose hepática pelo VHB, em fase
de leucócitos e plaquetas são também freqüentemente en- replicativa, também demonstraram melhora significativa nos
contrados. Os portadores de afecções auto-imunes não de- seus parâmetros bioquímicos e virológicos, bem como na
vem fazer uso dessa medicação, devido ao risco de exacer- evolução e na sobrevida, quando tratados com a lamivudina.
bação da doença durante a terapêutica. Ao contrário do interferon, poucas variáveis têm de-
Diversos medicamentos têm sido recentemente avalia- monstrado valor preditivo na resposta ao tratamento com
dos no tratamento da infecção crônica pelo VHB. A desco- lamivudina. Um trabalho conduzido no Sudeste Asiático
berta de que esse vírus utiliza a enzima transcriptase demonstrou que altos níveis de alanina aminotransferase
reversa no seu ciclo de replicação celular motivou vários pré-tratamento constituem fortes determinantes para a so-
autores a empregar medicações inibidoras dessa enzima, roconversão AgHbe/anti-Hbe durante a terapia, e esse pa-
habitualmente indicadas no tratamento do HIV. A lamivu- râmetro, portanto, deve ser considerado na seleção dos
dina (3-tiacitidina-3TC), um análogo de nucleosídeo, de pacientes que irão ser tratados. Os níveis de DNA-VHB sé-
potente ação contra a transcriptase reversa viral, mostrou ricos e a presença de fibrose à biópsia correlacionaram-se
ser a droga mais promissora desse grupo no tratamento da menos com a perda do AgHbe nesse estudo.
hepatite B. Ela inibe a síntese do DNA-VHB, a partir do
A eficácia da lamivudina no tratamento de pacientes
RNA pré-genômico, bloqueando, portanto, a síntese de
novas partículas virais. Na maioria dos estudos realizados, que não responderam à terapêutica com IFNα foi recente-
a dose utilizada foi de 100 mg diárias, por via oral, por, no mente avaliada em estudo multicêntrico que envolveu 238
mínimo, 12 meses. A droga mostrou-se bem tolerada e pacientes. Nesse trabalho, avaliou-se também o efeito da
produziu rápido decréscimo nos níveis do DNA-VHB no terapia combinada IFNα + lamivudina, comparando com
soro, porém, após suspensão, houve reaparecimento do o uso isolado desta. Na monoterapia com lamivudina na
ácido nucléico viral em níveis similares aos basais. A so- dose de 100 mg/dia, durante um ano, observou-se sorocon-
roconversão AgHbe/anti-Hbe ocorreu em 15 a 20% dos pa- versão AgHbe/anti-Hbe em 18%, normalização das amino-
cientes tratados, resposta similar àquela obtida após um transferases em 44% e melhora histológica em 52% dos
curso de quatro meses com IFNα. Constatou-se a melho- casos tratados. Curiosamente a terapia combinada, por 16
ra bioquímica e histológica em aproximadamente 50 dos semanas, não mostrou eficácia superior à monoterapia;
doentes, incluindo alguns que não haviam alcançado a so- soroconversão ocorreu em 12%, aminotransferases nor-
roconversão. A progressão da fibrose hepática foi retarda- mais em 18%, e melhora histológica em 32%. Mais recen-
da significativamente em todos os indivíduos tratados com temente, outro estudo comparou esses dois regimes tera-
lamivudina, comparados com o placebo, independente- pêuticos, randomizando 151 pacientes para utilizarem ou
mente da resposta sorológica. IFNα 2b (9 milhões de unidades 3 ×/semana) + lamivudi-
O alto índice de recidivas observado após o término da na (100 mg/dia por via oral) durante 24 semanas ou lami-
terapêutica com lamivudina pode estar relacionado à per- vudina, na mesma dose, isoladamente durante 52 semanas.
sistência do DNA-VHB circular (cccDNA) no núcleo do Os pacientes foram seguidos por 48 semanas pós-trata-
hepatócito. Esses ácidos nucléicos servem de molde para mento. Resposta sustentada, com soroconversão AgHbe/
transcrição do RNA pré-genômico. A maioria dos antivirais anti-Hbe e DNA-VHB negativo, foi observada em 25/76

Capítulo 10 105
(33%) dos pacientes tratados com terapia combinada, ciência renal a dose deve ser corrigida quando o clearance
comparados com 11/75 (15%) do grupo da lamivudina (p de creatinina for menor que 50 mL/minuto.
= 0,014). Melhora histológica foi observada em 35/76 pa- Outros agentes antivirais já foram empregados no tra-
cientes do primeiro esquema (46%) e em 20/75 (27%) dos tamento da hepatite crônica B. O fanciclovir, um análogo
que receberam monoterapia com lamivudina (p = 0,021). de nucleosídeo, muito utilizado na terapêutica de infec-
Novos estudos, entretanto, mostram-se necessário para ções herpéticas, mostrou-se muito ativo em inibir a repli-
melhor avaliar a eficácia da terapia combinada para trata- cação do VHB, embora seu efeito sobre os níveis de DNA-
mento da hepatite crônica B.
VHB tenha sido menos pronunciado e de caráter apenas
O maior problema resultante do tratamento prolonga- transitório. Sua ação, entretanto, já foi comprovada em
do com lamivudina é o desenvolvimento da resistência por pacientes com cirrose descompensada e na hepatite B re-
mutação induzida na polimerase do VHB. A mais impor- cidivante, após transplante hepático. A dose regularmente
tante delas resulta em uma substituição de metionina por empregada é de 500 mg, por via oral, a cada oito horas,
valina ou isoleucina no locus YMDD da molécula de DNA- durante quatro a seis meses. As mutantes resistentes já fo-
polimerase. Essa substituição de aminoácidos confere re- ram identificadas em pacientes submetidos a longos cur-
sistência de cerca de 10.000 vezes, sugerindo que a respos-
sos de tratamento, inclusive com resistência cruzada com
ta antiviral não pode ser restabelecida aumentando-se a
lamivudina. Menos de 2% dos pacientes tratados mostram
dose da medicação. Essa mutação ocorre em cerca de 15
a 25% dos pacientes tratados por um ano e em 40% dos efeitos colaterais com o uso do fanciclovir. Entre eles, ná-
que recebem tratamento por dois anos. O índice de muta- useas, dor abdominal, diarréia, cefaléia, fadiga e sonolên-
ções parece ser maior e mais precoce os pacientes porta- cia são os mais comuns.
dores do HIV, uma vez que praticamente 100% deles desen- O adefovir dipivoxil, outro análogo nucleosídeo, mos-
volvem mutantes após três a quatro meses de terapia. O trou-se potente inibidor da replicação do VHB em estudos
desenvolvimento de resistência deve ser suspeitado quan- preliminares, reduzindo os níveis de DNA-VHB séricos e
do, durante o período de administração da droga, o DNA- promovendo soroconversão Hbe/anti-Hbe em grande pro-
VHB reaparece e as aminotransferases voltam a se elevar. porção dos pacientes tratados. Existem evidências da ação
Hepatite grave ou descompensação de cirrose hepática já dessa droga em cepas mutantes resistentes à lamivudina.
foram observadas, em raros casos, em pacientes que desen- Novas abordagens terapêuticas têm sido avaliadas no
volveram mutações. Já se demonstrou, também, que os efei- tratamento da hepatite crônica B. Moléculas anti-sense ou
tos benéficos da administração continuada de lamivudina
ribozymes, que impedem a transcrição do DNA-VHB, inter-
em indivíduos que já desenvolveram mutações foram de-
leucina 2 e 12, interferon gama, levamisol, timosina e te-
monstrados, e esse fato se deve, provavelmente, à baixa re-
rapêutica imunomoduladora já foram utilizados, porém
plicação dessas mutantes. A retirada da droga foi seguida
estudos adicionais são necessários para avaliar o verdadei-
de rápido desaparecimento dessas cepas, com surgimento
ro papel dessas modalidades terapêuticas na infecção crô-
da cepa primitiva, existente no pré-tratamento.
nica pelo VHB.
A Tabela 10.1.2 resume as principais condutas, hoje
recomendadas, no tratamento das várias formas de apre-
sentação da hepatite B crônica. P ROFILAXIA
Poucos efeitos colaterais têm sido observados durante A OMS recomendou a introdução da vacina contra he-
o uso da lamivudina, mesmo em doses mais elevadas (300 patite B aos programas nacionais de imunização básica e
mg/dia). Diarréia, dor abdominal, anemia, neutropenia e defende a imunização universal a todos os recém-nascidos,
pancreatite já foram descritas. Em pacientes com insufi- crianças e adolescentes.

Tabela 10.1.2
Estratégias Utilizadas no Tratamento da Infecção Crônica pelo Vírus da Hepatite B

AgHbs AgHbe/ anti-Hbe DNA -VHB ALT/AST Histologia Conduta

+ +/- + Normais Normal IFNα ineficaz; lamivudina pode ser benéfica? Vigilância para
hepatocarcinoma necessária

+ -/+ - Normais Normal Expectante; vigilância para hepatocarcinoma necessária.

+ +/- + Elevadas HC IFNa por 4 a 8 meses; lamivudina por 1 ano (mínimo)

+ -/+ + Elevadas HC IFNα ou lamivudina; elevado índice de recidivas (mutante pré-core)

+ +/- + Elevadas Cirrose compensada Lamivudina; vigilância para hepatocarcinoma; duração da terapia
desconhecida

+ +/- ½ -/+ +/- Normais ou Cirrose Lamivudina nos AgHbe/DNA positivos (?); vigilância para
Elevadas descompensada hepatocarcinoma; transplante hepático

VHB = vírus da hepatite B; HC = hepatite crônica; ALT/AST + aminotransferases; IFNα - interferon alfa.

106 Capítulo 10
Os primeiros estudos com a vacina em humanos datam América do Sul e da África Subsaariana, onde a infecção
de 1970 e foram realizados por Krugman et al., utilizando pelo VHB é bastante elevada. Na América do Sul, surtos
soro contendo HbsAg inativado pelo calor e aplicado em epidêmicos ocasionados pelo VHD têm ocorrido na Vene-
crianças com retardo mental. O AgHbs utilizado é obtido zuela (índios Yucpa), na Colômbia (hepatite de Santa Mar-
de plasma purificado ou por técnica de DNA recombinan- ta) e no Brasil (febre negra de Lábrea); nesses locais, essas
te. A dose recomendada para as vacinas disponíveis atual- epidemias, em geral, decorrem de superinfecção do VHD
mente no comércio é a de três aplicações com intervalo de em portadores crônicos do VHB, ocorrendo elevado núme-
zero, um e seis meses. A aplicação deve ser feita por via in- ro de formas fulminantes da doença. A forma de transmis-
tramuscular na região do deltóide. Esse esquema confere são do VHD aos portadores do VHB, ainda é motivo de es-
imunidade (anti-AgHbs) em mais de 95% de indivíduos peculação, mas provavelmente decorre da transmissão por
imunocompetentes por mais de dez anos. Em 40% dos ca- insetos, acupuntura (entre índios) e da exposição percutâ-
sos, entretanto, o anti-Hbs pode desaparecer após dez anos, nea inaparente com material biológico contaminado.
embora não haja hoje recomendação universal para refor- A doença parece predominar na Amazônia Ocidental,
ços periódicos. Deverão ser vacinados os profissionais da ocorrendo principalmente entre crianças e adultos jo-
área de saúde, profissionais do sexo, viciados em drogas vens. A expressão da hepatite delta em outras regiões do
injetáveis, receptores de sangue ou derivados, nefropatas, Brasil parece ser pequena e desprovida de importância
militares, pessoas institucionalizadas, contatos sociais e epidemiológica.
familiares de portadores crônicos do VHB, imunossuprimi-
Na Europa, áreas endêmicas de hepatite delta ocorrem
dos, crianças menores de um ano e recém-nascidos de
mães AgHbs positivas. nos países mediterrâneos, tais como Itália e Grécia. No Ja-
pão, a infecção é detectada esporadicamente em doentes
A imunização passiva, com gamaglobulina hiperimune crônicos, que adquiriram o vírus por superinfecção; curio-
anti-Hbs (GHAHB), está indicada para recém-nascidos com samente, a doença não se disseminou pelo país. Nos Esta-
baixo peso, prematuros ou imunossuprimidos, cujas mães dos Unidos e nos países da Europa Setentrional, a infecção
são AgHbs positivas, contatos sexuais de indivíduos com in- pelo vírus delta é rara e está praticamente confinada a gru-
fecção aguda, pós-exposição parenteral e para indivíduos
pos de alto risco de aquisição do VHB, particularmente to-
AgHbs positivos submetidos ao transplante hepático. A
xicômanos. Em todos esses países, graças à vacinação con-
GHAHB é obtida de indivíduos com altos títulos de anticor-
tra o VHB, a infecção pelo VHD tem mostrado substancial
pos e é eficaz em cerca de 70%, quando aplicada precocemen-
queda na sua prevalência.
te, no máximo, sete dias após o contágio. A dose recomenda-
da é de 0,05 a 0,07 mL/kg, aplicada por via intramuscular. A transmissão do VHD é fundamentalmente parenteral,
portanto semelhante à do VHB. As principais vítimas des-
se patógeno são os viciados em drogas injetáveis, cujos ín-
HEPATITE D (DELTA) dices de prevalência, entre os portadores de AgHbs, variam
V IROLOGIA de 20 a 90%. O risco de transmissão através de transfu-
sões sangüíneas hoje é bastante baixo, graças ao controle
O vírus delta foi descoberto em 1977 na Itália, por rigoroso que tem ocorrido nos bancos de sangue. Trans-
Rizzetto et al., após a observação de um novo antígeno missão nosocomial também tem sido rara, embora possa
(AgHD) no fígado de portadores do VHB. Estudos posterio- ocorrer em hemodialisados e no pessoal médico e para-
res confirmaram ser esse antígeno, um componente de um médico esporadicamente. Contatos não parenterais com
novo vírus hepatotrópico, o vírus delta (VHD). Esse agen- portadores do VHD podem resultar em transmissão, parti-
te é constituído por uma partícula de 36 nm que contém cularmente quando ocorrem dentro de casa ou em prisões
um envelope protéico (AgHD) e um RNA circular de héli-
e instituições para deficientes mentais. Evidências de trans-
ce única. É um vírus defectivo, que se apresenta recoberto
missão sexual têm sido comprovadas, principalmente en-
pelo AgHbs e, portanto, dependente do VHB para a sua so-
brevivência, síntese e replicação. Na verdade, o VHB pas- tre prostitutas. A prevalência, ao contrário, não é elevada
sa a exercer a função de fornecedor de moléculas do AgHbs entre homossexuais. As transmissões vertical e perinatal
ao VHD, para servirem de invólucro e proteção a esse agen- dessas viroses já foi documentada em algumas regiões do
te. Há uma semelhança estrutural e biológica muito gran- norte da Itália.
de do VHD aos viróides de plantas. Ambos os agentes in-
fectam os hepatócitos, mas, ao contrário dos hepadnavírus, P ATOGENIA
o VHB parece não infectar outros órgãos além do fígado.
O genoma do VHD pode ser detectado, em tecido hepáti- Estudos experimentais em chimpanzés co-infectados
co, no interior do núcleo dos hepatócitos, através de téc- ou superinfectados pelo VHD têm demonstrado que esse
nicas de imuno-histoquímica. Sua replicação é extrema- agente é altamente patogênico e parece ser, por si só, cito-
mente eficaz e até 300.000 cópias do genoma viral podem pático para hepatócitos. Entretanto, as expressões clínicas
ser achadas nos hepatócitos infectados. Infecções experi- da infecção delta mostram variações dependendo do local
mentais podem ser obtidas em chimpanzés cronicamente do mundo onde se estudou o comportamento da virose;
infectados pelo VHB. nas ilhas gregas (Rhodes) e na Samoa Americana, um gran-
de número de portadores do VHB estão infectados pelo
VHD, e nesses indivíduos não se observam sinais bioquí-
E PIDEMIOLOGIA micos de dano hepático. Em comunidades nas quais a cir-
A hepatite delta ocorre em praticamente todos os con- culação do vírus é relativamente lenta, há um predomínio
tinentes, com prevalência maior em áreas tropicais da de casos assintomáticos, enquanto em áreas onde a disse-

Capítulo 10 107
Icterícia

Sintomas

ALT
Anti-HBs

VHDRNA

HBsAg
Anti-VHD

IgM Anti-VHD

0 1 2 3 4 5 6 12 24

Meses após a exposição

Fig. 10.1.5 – Alterações sorológicas e bioquímicas séricas associadas a co-infecção delta aguda. ALT, alamina aminotransferase.

minação do vírus é ampla e rápida (como na região Ama- divíduos co-infectados. Na maioria das vezes, a doença
zônica), ocorre um grande número de casos de hepatite hepática aguda resultante da co-infecção é autolimitada, e
fulminante e doença hepática crônica. Apesar do reconhe- a evolução para a cronicidade de ambas as viroses é simi-
cimento de que o VHD seja citopático para as células pa- lar à observada na hepatite aguda B não complicada (2 a
renquimatosas do fígado, a presença de uma extensa infla- 7%). Na superinfecção, a infecção crônica pré-existente
mação nos espaços portais observada nos casos crônicos pelo VHB no fígado constitui-se em um terreno fértil para
parece refletir um papel do sistema imune na patogenia da a instalação e replicação do VHD. A hepatite aguda delta
doença, semelhantemente ao que ocorre na própria infec- nessa situação também mostra elevada tendência ao de-
ção pelo VHB. A elevada agressividade do VHD determina senvolvimento de formas fulminantes (10 a 20%). Ao con-
o aparecimento de uma doença crônica inflamatória, por trário do que se observa na co-infecção, a superinfecção
vezes de rápida evolução, em portadores sãos do VHB que usualmente resulta em doença crônica (80 a 90%), fre-
se superinfectaram, ou, se a doença já se encontrava pre- qüentemente ocorrendo exacerbação da doença pré-exis-
sente, há um agravamento da mesma com um curso ace- tente e aceleração do seu curso para a cirrose hepática.
lerado para a cirrose hepática. Durante a superinfecção delta, a replicação do VHB ten-
de a ser suprimida pelo VHD, provavelmente por uma
interação competitiva entre os vírus; a grande maioria dos
H ISTÓRIA N ATURAL doentes crônicos portadores de ambas as viroses são anti-
A infecção pelo VHD ocorre, como já mencionado, so- Hbe. Excepcionalmente, a hepatite aguda delta, conse-
mente em pessoas infectadas pelo VHB; portanto, portado- qüente à superinfecção, pode resultar em clearance per-
res do anti-Hbs ou indivíduos submetidos à vacinação es- manente do AgHbs do soro, com resolução completa da
tão protegidos contra o VHD. Duas formas de infecção atividade da doença hepática.
humana por esses vírus podem ocorrer: a. a co-infecção
VHB/VHD, quando ambos são adquiridos simultaneamen- Q UADRO C LÍNICO
te, seja por transfusão sangüínea, contato sexual ou uso de
drogas ilícitas; b. a superinfecção, quando o VHD é adqui- O quadro clínico da hepatite aguda resultante da co-
rido por um portador crônico do VHB. No primeiro caso, infecção VHB/VHD é indistinguível do observado na hepa-
após aquisição simultânea das viroses, o VHD não pode tite aguda B isolada. A doença aguda tende a ser mais
replicar até que o VHB infecte grande número de hepa- grave, com maior número de casos fulminantes. As amino-
tócitos. Se a disseminação intra-hepática do VHB for ma- transferases se elevam a níveis acima de 1.000 UI/L e a ic-
ciça e rápida, pode ocorrer hepatite fulminante com insu- terícia é uma feição comum dessas viroses. Viciados em
ficiência hepática grave. Essa catastrófica destruição dos drogas injetáveis costumam mostrar, durante a co-infec-
hepatócitos pode manifestar-se em cerca de 2 a 20% dos in- ção, um curso bifásico, com necrose hepática e elevação

108 Capítulo 10
Anti-VHD
Sintomas

ALT

IgM Anti-VHD

VHD-RNA

HBsAg

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

Meses Anos

Fig. 10.1.6 – Alterações sorológicas e bioquímicas séricas associadas a superinfecção delta aguda. ALT, alamina aminotransferase.

enzimática ocorrendo em dois picos, com um intervalo de anticorpos antimicrossomais de fígado e rim. Dados epi-
poucas semanas entre eles. O diagnóstico de ambas as in- demiológicos indicam que infecção pelo VHD não leva a
fecções é sorológico, sendo a resposta anticórpica ao VHD um risco maior de desenvolvimento de hepatocarcinoma
relativamente lenta. O quadro clínico na superinfecção quando comparados aos da infecção pelo VHB isoladamen-
depende de já existirem sintomas relacionados à hepatite te. Nos casos em que ocorreu o aparecimento dessa
crônica B ou de o indivíduo ser apenas um portador crô- neoplasia, a idade por ocasião do diagnóstico era mais bai-
nico assintomático do VHB. A superinfecção pode ser con- xa do que a observada nos portadores do VHB sem
fundida com uma descompensação ou exacerbação aguda marcadores de VHD. É possível que a rápida evolução da
da doença hepática crônica causada pelo VHB. Somente a enfermidade para a cirrose, insuficiência hepática e óbito
presença de anticorpos específicos antidelta pode revelar dos pacientes impeça um desenvolvimento tardio do
a verdadeira natureza da doença. Portadores do VHB com hepatocarcinoma. Quando se examina histologicamente
hepatite crônica demonstrando intensa atividade inflama- fígados de pacientes com cirrose delta e câncer hepático,
tória ou cirrose estão mais comumente infectados pelo o AgHD, em geral, não é detectado no tecido tumoral, em-
VHD do que os portadores sãos do vírus B, sem aparente bora possa ser achado, abundantemente, no tecido
doença histológica (Figs. 10.1.5 e 10.1.6). A progressão para parenquimatoso circunjacente ao tumor.
a cirrose hepática é rápida em cerca de 15% dos superin- Uma forma pouco comum de infecção aguda pelo
fectados; no restante o curso é mais lento e pode haver um VHD, caracterizada por febre, icterícia intensa, vômitos
intervalo de dez a 20 anos até o desenvolvimento de cirrose. hemorrágicos e insuficiência hepática aguda tem sido
Na epidemia ocorrida entre os índios Yucpa na Venezuela descrita na região Amazônica do Brasil, Colômbia e Ve-
houve rápida progressão da forma aguda para a cirrose em
nezuela. No Brasil é conhecida como febre de Lábrea, e
um elevado percentual dos casos. Embora raras, as formas
na Colômbia, hepatite de Santa Marta. A análise de ma-
mais graves de doença hepática pelo VHD são observadas
quando a infecção concomitante pelo VHB encontra-se ain- terial de biópsia coletado desses pacientes tem confir-
da na fase replicativa (HbeAg, DNA – HBV). A grande mado a presença do vírus delta no núcleo dos hepató-
maioria dos pacientes portadores de hepatopatia crônica citos. Histologicamente, observa-se a presença de
pelo VHD queixa-se de fadiga, mal-estar, podendo-se obser- alterações características, tais como esteatose micro-
var, nos casos avançados, estigmas cutâneos de doença crô- vesicular (células em mórula) e necrose eosinofílica
nica (spiders, eritema palmar), icterícia, ginecomastia, dos hepatócitos; o quadro clínico deve ser diferenciado
ascite e hemorragia digestiva alta. Cerca de 20% desses de outras infecções prevalentes nessas regiões, tais
doentes mostram a presença de uma grande esplenome- como febre amarela e leptospirose. Não se sabe o por
galia desproporcional ao grau de hipertensão portal. Os quê desse comportamento da infecção pelo VHD nessas
exames laboratoriais demonstram, em geral, pancitopenia, áreas tropicais do planeta. É possível que esses casos
elevação moderada das aminotransferases, hipoalbu- representem superinfecção do VHD em portadores crô-
minemia e queda na atividade da protrombina. Cerca de nicos do VHB, cuja prevalência em áreas tropicais é bas-
20% dos portadores de hepatopatia crônica delta possuem tante elevada.

Capítulo 10 109
D IAGNÓSTICO T ERAPÊUTICA
O diagnóstico da infecção delta pode ser feito por Nenhuma terapêutica específica está disponível para
métodos diretos e indiretos. O diagnóstico por método o tratamento da doença hepática aguda pelo VHD; feliz-
direto pode ser realizado quando o antígeno delta mente, na forma adquirida por co-infecção, a grande maio-
(AgVHD) ou o RNA do VHD (RNA–VHD) são detecta- ria dos pacientes evolui de forma benigna, com curso au-
dos no soro ou no tecido hepático. As técnicas utiliza- tolimitado. Na Suécia, três pacientes com hepatite
das nesses procedimentos são o radioimunoensaio e o fulminante resultante da co-infecção VHB/VHD foram tra-
enzimaimunoensaio (ELISA). O AgVHD é detectado no tados com o fosfonoformato trissódico (forcanet), uma
soro somente durante um curto período, no estágio pre- droga inibidora da polimerase do DNA viral, incluindo a
coce da infecção primária, quando os anticorpos ainda do VHB. A droga foi administrada por uma média de dez
não estão presentes. Quando estes aparecem, o AgVHD dias, por via endovenosa, e levou à cura os três pacientes.
persiste sob a forma de imunocomplexos, e, portanto, O número de casos tratados é pequeno para se indicar
não pode mais ser detectado por qualquer ensaio. No te- essa terapia em larga escala. Na doença crônica pelo
cido hepático, o AgVHD pode ser demonstrado no nú- VHD, a terapêutica de escolha recai sobre o IFNα, uma
cleo dos hepatócitos através de técnicas de imuno- vez que a lamivudina e outros análogos de nucleosídeos
histoquímica ou por imunofluorescência. Antigenemia não têm nenhuma atividade sobre o vírus delta. Autores
também é detectada na infecção delta crônica, através italianos utilizaram o IFNα em 26 pacientes com hepa-
de imunoblots que não são afetados pela presença de tite crônica delta, na dosagem de 5 milhões de unidades/
anticorpos. Mais recentemente, o RNA–VHD passou a m2, administradas três vezes por semana durante quatro
ser facilmente demonstrado no soro ou tecido pelas téc- meses, seguidos por 3 milhões de unidades/m2, por mais
nicas de hibridização molecular e PCR, esta último com oito meses e obtiveram, ao final do segmento, negativação
maior sensibilidade. Estudos recentes mostram que a do RNA-VHD em 45% dos pacientes e normalização das
persistência do RNA-VHD após a fase aguda da doença aminotransferases em apenas 3% dos casos. Em outro es-
é indicativa de evolução para a cronicidade. Nessa fase tudo, também realizado na Itália, 14 pacientes foram tra-
crônica, os níveis da viremia são bastante elevados, com tados com 9 milhões de unidades, três vezes por semana
cargas virais que atingem mais de 1012 partículas virais por dez meses, não se obtendo cura em nenhum pacien-
por mililitro. te após longo seguimento. Diversos outros estudos se se-
Indiretamente, o diagnóstico de infecção delta é reali- guiram e nenhum deles demonstrou eficácia comprova-
zado através da presença de anticorpos específicos. Na he- da dessa droga na hepatite crônica delta. O IFNα pode
patite aguda delta (na co-infecção ou superinfecção) é fun- normalizar ou diminuir os níveis das aminotransferases
damental, para o diagnóstico, a detecção do anticorpo da em alguns pacientes, mas o efeito terapêutico não persis-
classe IgM, através de técnica ELISA. Essa resposta é, em te após a retirada da medicação. Os dados virológicos
geral, rápida e transitória nas infecções agudas autolimita- mostraram não haver correlação entre a melhora bio-
das, mas essa fração IgM costuma tornar-se persistente nos química e o clearance do RNA-VHD do soro ou tecido.
casos que evoluem para a cronicidade. Na doença crôni- Pacientes pediátricos também não demonstraram respos-
ca pelo VHD, o perfil sorológico mostra a presença de am- ta satisfatória à terapêutica com IFNα. Doentes com cir-
bas as frações IgM e IgG, esta última em títulos elevados, rose toleram mal a medicação e não devem ser tratados
além da presença no soro e no tecido hepático do antíge- regularmente.
no delta e do RNA-VHD. A Tabela 10.1.3 resume os prin- O advento do transplante hepático trouxe grande
cipais testes diagnósticos nos vários momentos da infecção esperança aos pacientes com doença avançada pelo
pelo VHD. VHD. Embora esse procedimento seja marcado pelo

Tabela 10.1.3
Sumário dos Principais Testes Diagnósticos na Infecção pelo Vírus Delta

Hepatite Aguda Delta Hepatite Crônica Delta

Teste (sérico) Co-infecção Superinfecção

AgHbs Positivo Positivo Positivo

Ag VHD Transitório Prolongado Presente

Anti-VHD (total) Transitório (baixos títulos) Positivo (em ascensão) Positivo (altos títulos)

Anti-VHD (IgM) Transitório (baixos títulos) Positivo (persistente) Presente

RNA-VHD Transitório Positivo (persistente) Presente

IgM-antiHbc Positivo Negativo Negativo

110 Capítulo 10
risco consistente de reinfecção do enxerto pelo VHD, 8. Fonseca JCF, Simonetti SRR. Prevalence of infection with
esse processo parece ser mais limitado e o curso da in- hepatitis deltavirus among carries of hepatitis B surface
fecção após a recorrência parece ser mais benigno do antigen in Amazonas state, Brazil. Trans Roy Soc Trop-Med
que aquele observado com o VHB. Após o transplante, Hyg 1988; 82:469-471.
o vírus delta estabelece uma infecção hepática, sem a 9. Fugiwara K, Yokosuka O. Frequent detection of hepa-
participação aparente do VHB, permanecendo, então, titis A viral RNA in serum during early convalescent
subclínica, a menos que a infecção pelo VHB também phase of acute hepatitis A. Hepatology 1997; 26:1634-
sofra recorrência. Se isso ocorrer, a expressão da doen- 1639.
ça torna-se evidente e a biópsia hepática, nesses ca-
sos, mostra um quadro histológico compatível com a 10. Gayotto LCC, Quarentei AA, Cabral GL. Soroepidemiologia
forma aguda da hepatite delta. O uso da imunização das hepatites A e B nas regiões dos rios Biá e Alto Juruá,
passiva contra o VHB com imunoglobulina anti-Hbs, Amazonas Ocidental. Gastroenterol e Endosc 1984; 3:106-
116.
após transplante hepático, foi capaz de diminuir subs-
tancialmente a recorrência da hepatite delta nesses pa- 11. Gilson RJC, Chopra KB, Newell AM, Murray-Lyon IM, Nel-
cientes. son MR, Rice SJ, Tedder RS, Toole J, Jaffe HS, Weller IVD. A
placebo-controlled phase I/II study of adefovir dipivoxil in
patients with chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hep
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eficaz contra a hepatite delta. Nenhuma ação profilática acute and chronic viral hepatitis. Sem Liver Dis 1991;
está disponível para o portador do VHB, a não ser evi- 11:73-83.
tar contatos sexuais ou parenterais com possíveis porta-
dores do VHD (viciados em drogas, politransfundidos 13. Hoofnagle JH. Chronic type B hepatitis. Gastroenterology
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112 Capítulo 10
10.2. Hepatite C
Evaldo Stanislau Affonso de Araújo

INTRODUÇÃO hepáticos, como por exemplo nas células mononucleares


periféricas e em um grande pool plasmático. Sua dinâmica
A hepatite C é uma das doenças infecciosas mais desa- é intensa, sendo gerados e destruídos, em um ciclo de apro-
fiadoras da atualidade. A velocidade com que novos conhe- ximadamente três horas, 1012 vírions por dia (Fig. 10.2.1).
cimentos são acrescidos ao rol das informações hoje dis-
poníveis torna impossível a tarefa que me cabe: descrever De forma semelhante ao HIV, cuja dinâmica se asseme-
condutas atualizadas para conduzir casos de hepatite C. lha ao VHC, essa velocidade de replicação acarreta fre-
No entanto, evidentemente, há uma base suficiente para qüentes mutações, conferindo uma capacidade ímpar de
iniciarmos uma orientação de condutas recomendando, no escape aos mecanismos de defesa do hospedeiro, dificul-
entanto, que o leitor sempre recorra às fontes mais recen- tando a obtenção de uma vacina eficaz e levando ao apa-
tes – como os consensos, freqüentemente atualizados. recimento de quasispécies e diferentes subtipos e tipos vi-
rais, numerados de um a seis, segundo a classificação de
Simmonds. Dessa forma temos os genótipos 1a, 1b e 1c; 2a,
O VÍRUS DA HEPATITE C (VHC): 2b e 2c; 3a e 3b; 4, 5 e 6a (Fig. 10.2.2).
VIROLOGIA E EPIDEMIOLOGIA Do ponto de vista prático a relevância dessa informa-
ção diz respeito à predição de resposta à terapia e à defi-
Embora já se suspeitasse da existência de um agente nição do tipo de interferon a ser empregado.
responsável por uma hepatite pós-transfusional – hepa-
tite não A-não B – desde a década de 1970, apenas em O VHC possui transmissão predominantemente paren-
1989 foi possível a identificação desse patógeno, o VHC. teral através da exposição ao sangue contaminado. Assim,
A partir de 1990 os testes sorológicos de primeira gera- pessoas que receberam transfusão de sangue ou derivados
ção começaram a ser utilizados nos Estados Unidos e, até o início da década de 1990, fizeram uso de substâncias
somente nesse ano, 111 novas infecções foram diaria- lícitas ou ilícitas pela via injetável ou inalatória, compar-
mente evitadas. tilhando artefatos para tal fim, estiveram expostas a mate-
rial médico-hospitalar não descartável e inadequadamen-
O VHC é um RNA vírus, pequeno, com aproximadamen- te esterilizado e, de forma semelhante, a objetos usados
te 9.000 nucleotídeos, pertencente à família Flaviridae. Em- em rituais religiosos, para tatuagens, em manicures ou
bora hepatotrópico, pode ser encontrado em sítios extra-

Hepatócitos

Produção Infecção de novo

Sítio
Extra- Produção Pool VHC 1012 vírions/dia
Hepático: circulante
PBMCs (quasiespécie) ½ vida < 3 horas
Linfócitos

Infecção
de novo
Clearance plasma*

Necrose/apoptose hepatócito*
Degradação Terapia anti-viral
*Resposta imune

Fig. 10.2.1 – “Steady State” VHC: infecção crônica.

Capítulo 10 113
ria dos infectados desconhece sua condição, ou seja, ain-
Elevada taxa de mutações leva a grande
heterogeneidade viral, caracterizando seis tipos: da lidamos com uma pequena parcela dos infectados – ve-
a
egh i a 6a
mos a ponta do iceberg. Tal fato dá a falsa impressão de que
c
1a 2a 3a 4a 5a 6a 6b
c
temos uma “epidemia” de hepatite C, quando na verdade
1b 2b 3b f temos uma “epidemia de novos diagnósticos”. A transmis-
c b b 7
1c 2c da
e
d 11a
são do VHC ocorre apenas entre grupos específicos, como
Níveis de variação: a 4 5 os usuários de drogas e populações marginais, pois hoje os
2 6 materiais médicos-hospitalares, objetos de uso parenteral
(percentual de similaridade) 8a
1 3
66-69% Tipo(1-6) 8b e o sangue e derivados são adequadamente – ou pelo me-
77-80% Subtipo(a,b,c...) b 9c
c 9a 9b nos deveriam ser – controlados. Assim as novas infecções
90% Isolados c
91-99% Quasispécies a c são pouco significativas e podem ser evitadas com práticas
e d f b
a
de redução de dano em populações específicas. No entan-
to os novos diagnósticos são preocupantes e numericamen-
10a
Predomínio no Brasil e no mundo é do genótipo 1
te epidêmicos.
As conseqüências do quadro exposto são nítidas. A he-
Fig. 10.2.2 – Tipos do VHC. patite C é a maior indicação para transplante hepático e
principal causadora de cirrose no mundo. Além disso, tor-
nou-se a principal causa de morte entre os pacientes por-
podólogos, barbeiros, dentistas, entre outras possíveis fon- tadores de infecção pelo HIV e, na cidade de São Paulo, no
tes mais ou menos evidentes de exposição parenteral, es- ano de 2001, foi potencialmente a quinta causa de óbito
tão sob risco de infecção pelo VHC e devem ser testadas. na população adulta. No Brasil, as doenças hepáticas crô-
Além disso, pacientes em hemodiálise, prisioneiros e ins- nicas – com ênfase para a hepatite C – são a sétima causa
titucionalizados em geral, pessoas socialmente excluídas de anos perdidos de vida entre os homens e a 12.ª entre as
(sem teto, usuários de drogas etc.) e profissionais da saú- mulheres. Foram analisados 400 agravos à Saúde. Tanto
de constituem grupo de risco acrescido. em São Paulo quanto no Brasil, as mortes decorrentes da
A transmissão sexual do VHC seja na relação heteros- hepatopatia crônica superam as decorrentes do HIV. Deve-
sexual ou homossexual é menos eficaz e geralmente está mos considerar ainda o impacto econômico decorrente
associada à promiscuidade e doenças sexualmente trans- das perdas acarretadas pela doença e pelos gastos envolvi-
missíveis, que atuam como facilitadores. Da mesma forma, dos na assistência em suas diversas fases evolutivas.
o HIV aumenta a possibilidade de transmissão do VHC
pela via sexual em relações heterossexuais, mas notada-
mente eleva de forma significativa a transmissão vertical –
HISTÓRIA NATURAL
o que é infreqüente nas gestantes não co-infectadas pelo HIV Após a infecção pelo VHC, aproximadamente 75 a 85%
e VHC. Por essas razões, até o momento, não se contra-in- dos expostos tornam-se portadores crônicos do vírus. Os
dica a gestação, o aleitamento natural e o parto vaginal para demais, provavelmente devido a uma resposta celular po-
as mulheres infectadas pelo VHC. De forma semelhante, ex- tente e rapidamente compartimentalizada no fígado, elimi-
cetuando-se situações de risco acrescido – período menstrual nam o VHC após uma “hepatite aguda” ou de forma inapa-
ou feridas genitais – o uso do preservativo não é obrigató- rente. A grande maioria dos portadores evoluirá de forma
rio nas relações sexuais. No entanto o aconselhamento deve assintomática e histologicamente branda; no entanto, 25%
ser feito expondo as incertezas ainda existentes e facultan- poderão desenvolver cirrose e desses, 25% desenvolvem in-
do aos parceiros sexuais o uso do preservativo. suficiência hepática ou hepatocarcinoma, que determinam
Muitos dos meios de contaminação, ainda hoje passam a morte ou a necessidade de um transplante hepático.
despercebidos, o que constitui motivo de preocupação Pelo que observamos, a hepatite C, do ponto de vista do
para as autoridades sanitárias. Além disso, a falta de per- indivíduo, é uma doença branda. O impacto, no entanto,
cepção de risco em tantas práticas cotidianas, principal- é evidente aos pacientes que evoluem desfavoravelmente,
mente entre os idosos (em que a prevalência de infecção mas principalmente quando analisamos coletivamente,
é até 100% maior que em faixas etárias menores), cujo afinal, como vimos, temos 200 milhões de infectados no
tempo de exposição foi maior e mais provável pela falta de
mundo.
conhecimento à época e práticas de assistência médico-
odontológicas inseguras se comparadas aos dias de hoje, Uma vez infectado, o tempo médio para o aparecimen-
torna imperioso que a população seja educada a respeito to das primeiras alterações histológicas (inflamação por-
da hepatite C e que os testes de detecção estejam ampla- tal) é de dez anos, sendo de trinta para o surgimento da cir-
mente disponíveis. Finalmente, devemos destacar que no rose, etapa em que é possível permanecer de forma estável
Brasil aproximadamente 30 a 40% dos infectados não pos- por décadas. Ainda nos baseando em estudos histológicos,
suem uma epidemiologia definida, o que reforça a impor- estima-se que seja de sete anos e meio o tempo médio para
tância do contágio inaparente. progressão de uma fase para outra em termos de fibrose
Embora não existam números absolutamente confiá- hepática (ver adiante). A evolução da hepatite C é portan-
veis, estimamos que aproximadamente 1,5 a 2% da popu- to lenta, permitindo uma análise de cada caso e uma boa
lação brasileira possua anticorpos para o VHC. No mun- tomada de decisão.
do, a OMS calcula em aproximadamente 200 milhões os Entre os fatores que podem interferir com a progressão
infectados, número cinco a seis vezes maior que o de in- da doença temos fatores cronológicos, genéticos, metabó-
fectados pelo HIV. Além disso, devo ressaltar que a maio- licos, infecciosos e comportamentais. A idade na infecção

114 Capítulo 10
– após os 40 anos de idade – e a doença, também após os A forma aguda é pouco freqüente, e também indistinta de
40, são determinantes de evolução mais acelerada. O gê- outras hepatites. Assim o diagnóstico é laboratorial na
nero masculino associa-se a doença mais severa. Alterações maioria dos casos.
do metabolismo glicídico e lipídico podem interferir na A maior parte de nossos pacientes provém de bancos
lesão hepática, quer por fatores virais quer por fatores die- de sangue, porém parcela considerável tem sido encami-
téticos ou genéticos. Assim, a dislipidemia e a hiperglice- nhada a partir de exames realizados rotineiramente, em
mia devem ser evitadas sob pena de acarretar esteatose he- campanhas de detecção ou por suspeita epidemiológica.
pática que pode piorar a evolução histológica. O papel do Tal fato deve-se à maior divulgação da doença feita pela
metabolismo do ferro ainda é motivo de debate, porém, mídia e, principalmente, pela Sociedade Civil Organizada,
pacientes com ferritina elevada, refletindo uma alta con- além, é claro, do maior conhecimento da classe médica.
centração de ferro no fígado, podem se beneficiar da redu- Entre os exames inespecíficos destacam-se alterações
ção dos seus níveis. O contágio de susceptíveis por outros no hemograma, leucopenia e plaquetopenia, como possí-
vírus causadores de outras hepatites pode provocar uma veis indicadores da hepatite C. As transaminases, quando
superinfecção de conseqüências severas; porém, notada- alteradas, também podem ser úteis, no entanto em 70% dos
mente, a infecção pelo HIV é potencialmente devastadora, casos elas são normais ou pouco elevadas, além de possuir
podendo acelerar o aparecimento da cirrose hepática para padrão cíclico de elevação, o que pode acarretar uma do-
até seis anos. Entre os fatores comportamentais, além dos sagem em período de normalidade aparente. Dessa forma,
comportamentos de risco que acarretem novas infecções, o uso da dosagem de transaminases como método de tria-
destacamos a ingestão de álcool que, de forma continua- gem é inadequado e não deve ser encorajado.
da, mesmo em pequenas quantidades ou em grandes volu- O diagnóstico sorológico é feito através da detecção de
mes, relaciona-se com maior agressão hepática e acelera a anticorpos pelos diversos ensaios imunoenzimáticos exis-
progressão histológica da hepatite C. tentes. Atualmente utilizamos métodos de segunda e tercei-
Intervenções não medicamentosas sobre os fatores pas- ra gerações com sensibilidade elevada e especificidade va-
síveis de controle são recomendáveis e podem assegurar riável, dependendo da população estudada. Assim, em
uma modificação da história natural da moléstia que evi- populações de baixo risco, podemos ter a ocorrência de re-
te a progressão; segundo Leonard Seef, em palestra profe- sultados falso-positivos. Na prática diária devemos atentar
rida durante o recente Consenso do National Institutes of para o índice entre a leitura e o corte da reação (“DO/
Health (NIH) dos Estados Unidos, em até 50 a 70% dos pa- CO”). Quando estivermos diante de relação elevada, em
cientes. Além disso, análises recentes, baseadas em mode- geral maior que dois, provavelmente o resultado será po-
los de progressão, reafirmam que pacientes com formas sitivo real. Testes para detecção de anticorpos de maior es-
brandas de doença podem ser monitorados, pois a terapia pecificidade, como o “RIBA”, são hoje pelo custo-benefí-
atual não se mostra custo-efetiva. Na Fig. 10.2.3 apresenta- cio relegados a um segundo plano. Para casos não
mos um modelo esquemático do que foi discutido, desta- elucidados ou para a confirmação da sorologia recomen-
cando os fatores externos capazes de acelerar a progressão. da-se a utilização de métodos biomoleculares que permi-
tam a detecção do RNA viral. Na prática o método mais
usado é o da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR –
DIAGNÓSTICO polymerase chain reaction).
O diagnóstico clínico é muito limitado, uma vez que a Na PCR, uma região conservada do genoma viral –
doença possui evolução assintomática, mesmo em fases 5’NC – é amplificada a partir de um primer específico. Isso
avançadas. Quando sintomática é inespecífica – geralmente pode ser feito por métodos in house ou por kits comerciais.
astenia – e confunde-se com outras hepatopatias crônicas. O importante nessa etapa de confirmação diagnóstica é tra-

DT variável (longo)
DHC terminal
F4 (25%) (25%)

F3
7,5 anos*
F2
s
no
ter

F1
ex
es

30 anos
tor

85% F0
Fa

Infecção aguda *Classificação METAVIR

Fig. 10.2.3 – História natural do VHC.

Capítulo 10 115
balhar com metodologia qualitativa, ou seja, com um limite A decisão pela terapia é totalmente dependente da
de detecção pequeno (50-100 UI/mL), evitando o falso-ne- biópsia. Assim, é fundamental que o fragmento seja ade-
gativo decorrente de viremias baixas, não detectadas em quado para uma decisão tão importante como essa. O es-
função de um limite de detecção elevado, o que pode ocor- pécime ideal deve ser cilíndrico, não-fragmentado, ter de
rer com métodos quantitativos (600 UI/mL), totalmente 1 a 1,5 cm de comprimento e apresentar no mínimo seis
incorretos nessa fase diagnóstica. Existem outras técnicas espaços porta, sendo corados para a visualização do infil-
de detecção em vias de regulamentação no Brasil, como o trado inflamatório (HE), fibrose (Masson) e presença de
TMA (transcription mediated amplification). ferro (Perls). O laudo deve ser descritivo e, se possível,
Além dos exames específicos, outros fazem parte de com pelo menos uma das classificações disponíveis (p.ex.,
uma avaliação inicial mínima do paciente com hepatite C Ishak, METAVIR ou Sociedade Brasileira de Patologia).
e devem ser solicitados na primeira consulta para avaliar Independentemente das alterações inflamatórias, o fa-
a função hepática, os graus de comprometimento geral e tor determinante para a indicação de terapia é a presença
para indicar medidas de prevenção em relação a outras de expansão e fibrose portais. A partir dessa alteração his-
hepatites virais: tológica a terapia é recomendada. Existe uma correlação
• Hemograma completo com contagem de plaquetas; nítida entre o tempo de infecção e o grau de fibrose, além
de uma linealidade entre a idade do paciente e a intensi-
• Tempo de protrombina;
dade da fibrose esperada. Dessa forma, quanto maior a ida-
• Bilirrubinas, ALT, AST, fosfatase alcalina e gama GT; de do paciente, em particular após os 40 anos, maior o
• Dosagem de albumina plasmática ou eletroforese de grau de fibrose hepática. A Fig. 10.2.4 representa o que foi
proteínas; exposto.
• Anti-HVA total ou IgG; Devemos, finalmente, ter em mente que as complica-
• Anti-HBc total ou IgG, HBsAg e Anti-HBs; ções hepáticas decorrentes da hepatite C – cirrose, insufi-
ciência hepática, hipertensão portal e hepatocarcinoma –
• Anti-HIV; originam-se basicamente da fibrose extensa, podendo exis-
• Ultra-sonografia de abdômen superior; tir uma participação do VHC nos mecanismos de carcino-
• Alfafetoproteína (para pacientes com sinais de cirrose). gênese. Portanto, apesar de ser uma doença infecciosa e
Podemos estratificar a conduta, a partir da primeira decorrente de um vírus, nossa ótica deve ser histológica,
consulta, em níveis de decisão de complexidade e custos pelo menos enquanto não houver uma terapia segura, de
– diretos ou decorrentes dessas – progressivamente maior. baixo custo e de elevada eficácia, o que ainda não existe
Na verdade a primeira decisão já foi tomada quando foi na atualidade, pelo menos agregando em um mesmo fár-
solicitado o teste para detecção do RNA viral (PCR ou maco esses três atributos: custo, segurança e eficácia.
TMA). A seguir citamos os passos subseqüentes.
S EGUNDA D ECISÃO : T ERAPIA
P RIMEIRA D ECISÃO : B IÓPSIA H EPÁTICA Estando indicada a terapia sob a ótica histológica, de-
Confirmando-se a presença de uma hepatite crônica vemos decidir se a mesma será instituída e qual deve ser
(ausência de quadro agudo, anticorpo e RNA do VHC de- a medicação empregada. Antes de solicitar mais exames,
tectados), na ausência de uma contra-indicação clínica no entanto, devemos nos ater às questões referentes à se-
(doença descompensada) ou hematológica (plaquetopenia gurança do tratamento. Podemos dividir a segurança em
severa, TAP alterado, etc.) ao procedimento, a biópsia deve três aspectos: clínico-laboratorial, psicológico e social.
ser indicada. Isso independe da alteração de transaminases
– que como discutimos está normal, ou quase normal, na
maioria dos casos –, embora recomendações oficiais, e • 10 anos: hepatite crônica
• 20 anos: cirrose
mesmo alguns médicos, prefiram biopsiar apenas os pa- • 30 anos: hepatocarcinoma
cientes com elevação de transaminases. A segurança da • METAVIR: 0,133 U/ano= 7,5 anos/estágio; 30 anos para cirrose.
biópsia e o grau de informações decorrentes desse proce- • Correlação “linear” entre a idade na biópsia e o tempo de infecção
dimento justificam plenamente sua execução. A despeito com a fibrose.
de várias correntes (que advogam métodos não-invasivos, Grau de fibrose
ainda não comprovadamente eficazes e irrefutáveis, ou a
Progressor rápido
não realização da biópsia para determinados pacientes)
ainda é incontestável o valor de uma boa biópsia hepática Progressor
para a tomada de decisão. intermediário
O procedimento recomendado é a punção percutânea
Progressor
guiada por ultra-sonografia. Trata-se de cirurgia ambulato- lento
rial com anestesia local e índice desprezível de intercorrên-
cias quando se respeitam as condições de segurança pre- Tempo
viamente discutidas. A indicação de biópsia sob visão 1/3 progredirá para cirrose em menos 20 anos
direta ou em ambiente hospitalar reserva-se aos pacientes 2/3 nunca progredirá ou o fará em mais de 50 anos.
com coagulopatias ou nódulos que possam representar ris-
co de sangramentos se inadvertidamente lesados. Na roti-
na a maioria dos pacientes pode utilizar a via percutânea. Fig. 10.2.4 – Progressão da fibrose pelo VHC. Seef, 2000.

116 Capítulo 10
Do ponto de vista clínico, devemos ter um paciente es- ribavirina desencadeia hemólise que pode gerar anemia
tável, sem qualquer possibilidade de descompensação he- severa. O uso de doses adequadas e/ou reduzidas – even-
pática (encefalopatia, hemorragia digestiva, ascite etc.) tualmente com a suspensão temporária – é suficiente para
iminente ou fora de controle, bem como com outras even- manter em níveis aceitáveis a hemoglobina da maior par-
tuais doenças sistêmicas adequadamente compensadas e/ te dos pacientes. No entanto, pode ser necessário recorrer
ou passíveis de controle. Não sendo esse o caso, a terapia ao uso de eritropoietina ou transfusão de concentrado de
com interferon e ribavirina estará contra-indicada e o me- hemácias para casos mais severos.
lhor será acompanhar o caso até uma indicação para pro- O Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia para
cedimentos de suporte (escleroterapia, shunts etc.) ou o Hepatite C recomenda o esquema de monitoramento labo-
transplante hepático. Provavelmente um paciente com esse ratorial mostrado na Tabela 10.2.1.
perfil já terá sido “barrado” na triagem para a biópsia he-
Além de possíveis citopenias, alterações psiquiátricas
pática, e tal conduta foi adotada anteriormente.
são freqüentes durante a terapia com interferon, provavel-
Do ponto de vista laboratorial, devemos nos ater prin- mente pela interferência desse fármaco com o metabolis-
cipalmente ao hemograma. De acordo com a vivência e mo cerebral da serotonina. Assim, pacientes com doença
experiência individual, cada médico estabelece um limi- mental devem ser acompanhados por psiquiatra e medica-
te mais ou menos flexível para manusear as citopenias pré- dos se necessário. Isso é fundamental para aqueles com his-
vias ou secundárias à terapia. Riscos devem ser considera- tórico de depressão grave, sendo a terapia indicada com
dos individualmente e discutidos de maneira aberta com muita cautela aos que já tentaram o suicídio. O paciente
o paciente e familiares, estabelecendo-se a freqüência de e seus familiares devem ainda ter capacidade plena de
monitoramento e possíveis estratégias para seu controle compreensão da terapia e de seus potenciais efeitos adver-
(ajuste posológico, transfusões, estimuladores da medula sos. O uso de antidepressivos é recomendável e muito efi-
óssea, etc.). Assim, fica claro que não há uma regra rígida caz no controle dos efeitos desencadeados pelo interferon.
nesse aspecto. No entanto, não se recomenda iniciar a te- Sua utilização não deve ser postergada tendo em vista a re-
rapia para pacientes com menos de 70.000 plaquetas/mm3 levância da adesão para o sucesso da terapia.
ou 1.500 neutrófilos/mm3. Em particular devemos desta-
car o monitoramento dos neutrófilos. Estando sua conta- Em relação a problemas socioeconômicos, devemos
gem abaixo de 500/mm3 há indicação para o uso de fato- garantir adequadas condições de higiene no local de apli-
res estimuladoras de granulócitos ou suspensão da terapia. cação do interferon e condição para mantê-lo sob refrige-
Não há um esquema padrão, porém habitualmente uma ração. Devemos considerar ainda que o custo elevado desse
dose semanal é suficiente para elevar a contagem de neu- medicamento pode suscitar o furto e o mau uso da medi-
trófilos para patamares de segurança. Complicações infec- cação. O paciente deve ter também um local adequado
ciosas decorrentes da neutropenia não são comuns, poden- para dormir e descansar além de suporte familiar para os
do, no entanto, ocorrer paradoxalmente com valores efeitos adversos da terapia. Se essas prerrogativas não fo-
acima de 500 neutrófilos. Assim a faixa de atenção situa- rem cumpridas, devemos tentar reverter a situação ad-
se entre 500 e 1.000 neutrófilos/mm3. Existem relatos de versa postergando a terapia, sob pena de uma adesão à te-
plaquetopenias severas, refratárias à suspensão da medica- rapia subótima e sem dúvida comprometedora para o
ção. Há que se considerar a possibilidade de um compo- sucesso da mesma.
nente auto-imune e o uso de corticóide em doses elevadas Preenchidos os quesitos de segurança, mais dois aspec-
para reverter tais quadros potencialmente fatais. A tos devem ser considerados. Primeiro se o paciente está

Tabela 10.2.1
Monitorização Laboratorial

Exame Antes do Início 1 o Mês 30o Dia Mensal Fim do 6o Mês Fim do 12o Mês 6 Meses
do Tratamento 15/15 Dias Pós-tratamento

ALT Sim Sim Sim Sim Sim

AST Sim Sim Sim Sim Sim

VHC-PCR Sim Sim Sim Sim

Genotipagem Sim

Hemograma Sim Sim Sim Sim

Plaquetas Sim Sim Sim Sim

Protrombina Sim

Creatinina Sim

TSH Sim Sim Sim Sim

Capítulo 10 117
disposto a se tratar e manter contracepção efetiva no pe- ca, havendo uma interrupção transitória da queda da
ríodo da terapia, a fim de evitar a teratogenicidade associa- viremia, em um patamar limítrofe entre 60 e 100.000 UI/
da à ribavirina e ao interferon. Finalmente, devemos con- mL até que a imunidade seja restaurada. Observa-se ainda
siderar a idade do paciente. Estando o mesmo com mais na Fig. 10.2.5 os padrões desejáveis de redução logarítmi-
de 60 anos e possuindo um grau mínimo de fibrose hepá- ca da viremia que se associam a erradicação do VHC.
tica, podemos não indicar tratamento, pois o risco de pro-
gressão histológica é baixo.
T ERCEIRA D ECISÃO : C OMO T RATAR , COMO
Após todas essas considerações, aos que realmente vão M ONITORAR E S EGUIMENTO DOS N ÃO T RATADOS
tratar, devemos solicitar a genotipagem e a quantificação
do VHC. A genotipagem pode ser feita por seqüenciamen- A terapia é feita com a associação de interferon alfa
to, hibridização ou por detecção de anticorpos tipo-espe- e ribavirina, duas drogas com ação anti-viral e imunomo-
cífico (sorotipagem), método sorológico pouco usado, mas duladora. O interferon, principal componente do trata-
útil em casos de pacientes com viremia baixa ou já trata- mento, não exerce sua ação de forma direta, mas através
dos – quando pretendemos conhecer o perfil epidemioló- de um sistema enzimático, após ligar-se a receptores nas
gico de uma região, por exemplo. No Brasil há o predo- células-alvo, induz um estado antiviral nas células infec-
mínio do tipo 1, seguido dos tipos 2 e 3. Ao tipo 1 tadas e potencializa a ação do sistema imunológico do
indicaremos terapia com interferon peguilado, enquanto paciente. É portanto uma droga que dependerá de uma
para os tipos 2 e 3, essa pode ser feita com o interferon con- interação com o paciente, razão pela qual existirão dife-
vencional, cujo resultado é equivalente ao do peguilado renças de resposta individuais, sendo essa uma das cau-
com custo mais acessível. Evidentemente que se o pacien- sas plausíveis para o não sucesso em todos os casos. Além
te dispõe de condições econômicas para utilizar o de fatores imunológicos, outras razões de origem genética
interferon peguilado, a comodidade da dose semanal po- são aventadas, inclusive a raça. Nos Estados Unidos é ní-
derá compensar o dispêndio financeiro para esses casos. tida a desvantagem dos afro-americanos, quando compa-
No entanto, para a Saúde Pública essa é uma prática não rados aos caucasianos, em relação à resposta virológica
aceita e que carece de suporte incontestável. ao tratamento.
A quantificação é feita habitualmente por técnica de Recentemente passamos a utilizar formulações pegui-
PCR quantitativa e é indicada particularmente aos que vão ladas do interferon, formas de maior biodisponibilidade
usar o interferon peguilado. Recentemente foi introduzido associadas a melhores resultados virológicos; particular-
no Brasil um novo método de quantificação, bDNA, que mente no genótipo 1, sua indicação é indiscutível. Obser-
também pode ser empregado. O valor de viremia basal ser- vamos na Fig. 10.2.6 que existe uma estabilidade de ofer-
virá de comparativo ao da semana 12 de terapia, permitin- ta do interferon peguilado, inexistindo os vales observados
do a predição de resposta e a eventual interrupção da te- para a formulação convencional. Confrontando esse perfil
rapia quando a preditividade for ruim (queda menor que com a cinética do VHC, observamos que é fundamental
2 log). Na Fig. 10.2.5 esquematizamos a queda da viremia evitar períodos em que a oferta de interferon fique aquém
durante a terapia, destacando a fase 1, onde há uma que- do necessário para que ele exerça sua ação. Esse é o racio-
da acentuada e rápida, representando a eliminação da po- nal que justifica o uso das apresentações peguiladas. A
pulação viral circulante sendo dependente do interferon; e grande questão é que apesar dos bem desenhados estudos
a fase 2, onde a redução é mais lenta e gradual, represen- que antecederam a liberação para uso dos interferons
tando a eliminação das células infectadas, sendo dependen- peguilados, há uma marcada dissociação entre a população
te do interferon e da ribavirina, e uma eventual fase de avaliada em estudos clínicos da que encontramos na prá-
plateau, que depende da ausência de resposta imunológi- tica diária, fazendo supor que os resultados da rotina não

Fase 1: INF dependente (dose); genótipo


inibição liberação e produção vírions (pool)
Carga Fase 2: INF dependente (dose e eficácia); R. Imune
Viral eliminação céls. infectadas-de novo (reservatórios)
Plateau: ausência de R. Imune
F1 determina plateau: predizer RVS 24-48 h
se presente cautela na predição precoce de RVS

Limite de
Inibição:
100.000±
60.000UI

0 1 2 3 4 24 48 Dias/semanas

Redução > 0,3 log/sem ou >3 log: prediz RVS na sem.4.


Redução > 2 log semana 12: prediz RVS

Fig. 10.2.5 – Uso clínico da quantificação do RNA: cinética VHC (Resposta Virológica Sustentada – RVS).

118 Capítulo 10
são não-respondedores, o que nos leva a falar que “quan-
IFN α pequilado
do o três é difícil, é difícil mesmo!”

Nível plasmático
de IFN alfa DE FORMA PRÁTICA USAMOS O
SEGUINTE ESQUEMA TERAPÊUTICO
G ENÓTIPO 1 E 4
Interferon peguilado alfa 2a ou 2b associado a ribavi-
rina até a semana 12. Havendo queda na carga viral maior
ou igual a 2 log, manutenção por 48 semanas.
Tempo

1 semana
G ENÓTIPO 2 E 3
IFN convencional Interferon alfa 2a ou 2b associado a ribavirina por 24
semanas, podendo, nos pacientes com preditividade ruim
Fig. 10.2.6 – Otimizando a Cinética do Interferon a. (idade maior que 40 anos, fibrose moderada, sexo mascu-
lino etc.) e que tenham PCR negativo, após 24 semanas de
terapia, prolongar por mais 24 semanas.
serão tão bons quanto os esperados por muitos, até mes- A dose da ribavirina deve ser calculada pelo peso va-
mo pelos próprios pacientes. Assim, embora recomenda- riando de 10,6 a 15 mg/kg/dia. Os comprimidos possuem,
dos, seu custo ainda nos parece abusivo pelo que efetiva- no Brasil, apresentação de 250 mg. O interferon alfa con-
mente podem ofertar. Além disso, apesar de um avanço vencional deve ser usado na dose de 3.000.000 UI três ve-
considerável nos resultados obtidos, o tratamento antivi- zes por semana em dias alternados. A apresentação dispo-
ral do VHC ainda leva a um baixo índice de erradicação nível no Brasil é reconstituída nessa dosagem. O interferon
viral, em média 50% dos casos usando interferon peguila- peguilado de 12 kD é usado na dose de 1,5 mcg/kg/sema-
do. Por essa razão a individualização dos objetivos tera- na devendo ser titulado nas diferentes apresentações exis-
pêuticos e a predição da resposta são fundamentais.
tentes – 80, 100 e 120 mcg/0,7 mL, enquanto o de 40 kD
Ao indicar a terapia devemos ter objetivos claros e ex- é usado em dose fixa de 180 mcg disponível em apresen-
pectativas realistas. A principal meta deve ser a erradica- tação única pronta para o uso.
ção do VHC, porém freqüentemente obtém-se melhora
Não existe até o momento qualquer recomendação
histológica e redução na incidência do câncer de fígado e
para se utilizar um ou outro interferon peguilado, porque
isso já é muito bom para determinados pacientes difíceis
os resultados obtidos nos estudos de Fried e Manns foram
de tratar (fatores preditivos ruins). Recomendamos o diá-
muito semelhantes. No entanto, a análise dos subgrupos
logo franco, expondo os limites da medicação e não crian-
do expectativas irreais. É fundamental ainda negociar a tro- genótipo 1 e carga viral alta e genótipo 2 e 3 demonstra que
ca de uma doença assintomática por um período de houve diferença estatística significativamente favorável à
sintomas, muitas vezes severos, que podem interferir com formulação de 40 kD quando comparada ao interferon
uma má adesão ao tratamento, reduzindo ainda mais as convencional, fato inexistente para o de 12 kD. Recente-
chances de resposta. A predição da resposta é fator decisi- mente foram apresentados alguns estudos que sugerem que
vo nesse momento. Assim, consideramos fatores de má pre- a farmacocinética diferenciada dos dois produtos poderia
dição de resposta, em ordem decrescente: justificar tais resultados, pois o uso de duas doses semanais
versus uma dose (como preconizado) evitaria um rebote da
• Genótipo 1; carga viral com o Peg de 12 kD, bem como em pacientes
• Carga viral basal elevada (acima de 850.000 UI/mL); submetidos a retratamento os resultados de 40 versus 12
• Fibrose avançada; kD seriam superiores. Por se tratar de informação ainda
• Sexo masculino; preliminar e não existir estudo comparativo direto, não
podemos recomendar uma droga em detrimento da outra.
• Raça negra; Esse no entanto é um campo em progressão que deve ser
• Idade acima dos 40 anos; especialmente acompanhado.
• Obesidade; O monitoramento da eficácia deve ser feito na semana
• Má adesão ao tratamento/ Esquema subótimo. 12 para os pacientes em uso do interferon peguilado pela
O oposto desses fatores associa-se a grande chance de quantificação do RNA viral, ou na semana 24 para o inter-
êxito (genótipo 2 ou 3, carga viral baixa, pouca fibrose, feron convencional, através do PCR qualitativo, como já
sexo feminino, caucasianos, idade inferior aos quarenta discutimos. Ao término da terapia recomenda-se a realiza-
anos, ausência de obesidade, plena capacidade de adesão ção de um PCR qualitativo. Se negativo caracteriza respos-
e esquema ótimo); no entanto apenas o seguimento indi- ta ao fim da terapia. Se positivo, trata-se de não respondedor.
vidual definirá quem realmente terá êxito, uma vez que Nos respondedores ao fim da terapia, 24 semanas após o
existem múltiplas variáveis e percentuais de sucesso término dessa, fazemos um novo PCR qualitativo. Se nega-
extrapolados de estudos clínicos que, como comentamos, tivo temos os pacientes com resposta virológica sustentada.
nem sempre se reproduzem na prática clínica. Não é infre- Se positivo caracteriza-se a resposta virológica não-sustenta-
qüente nos depararmos com portadores de genótipo 3 que da ou recidivantes.

Capítulo 10 119
Publicações recentes destacam a cautela ao tomarem- será semelhante a dos não co-infectados. Considera-se a
se decisões durante a terapia relacionadas a variações na terapia para todo paciente co-infectado com CD4 acima de
quantidade de VHC detectado. É possível que pacientes 200/mm3, idealmente acima de 350/mm3, com viremia do
com valores limítrofes aos esperados possam, se repetir a HIV indetectável ou baixa, sem infecções oportunistas e
quantificação, apresentar-se dentro de parâmetros satisfa- aderente à terapia anti-retroviral vigente. Diferentemente
tórios. Isso decorreria de variações dos métodos emprega- do mono-infectado, devido ao fato de a maior parte dos
dos para quantificação, que poderiam chegar a mais de 0,5 HIV positivos apresentarem alterações histológicas no fí-
log. Outra evidência recente é de que a manutenção de gado, a biópsia hepática começa a ser questionada, reco-
indetectabilidade 12 semanas após o término da terapia mendando-se a terapia independentemente dela, que pode
com interferon está associada a resposta virológica susten- inclusive não ser feita. O esquema terapêutico é semelhan-
tada, abreviando-se assim o período de seguimento pós- te ao mono-infectado, sendo também recentemente avalia-
terapia. Isso carece de confirmação para a terapia de as- da a possibilidade de terapia para todos por 48 semanas,
sociação. Finalmente, sítios extra-hepáticos podem ser independentemente do genótipo. A preditividade da sema-
responsáveis por recidivas tardias. Essa é uma área em es- na 12 parece também não ser a mesma que a dos HIV ne-
tudo e, portanto, nossa recomendação é que os pacientes gativos, razão pela qual seu uso também é objeto de estu-
com resposta sustentada sejam aconselhados a um moni- do. Finalmente, é necessário estar atento aos sinais clínicos
toramento da função hepática anual, orientados sobre a e laboratoriais de distúrbios metabólicos (acidose lática),
possibilidade de re-infecção e, nos cirróticos, monitore-se decorrentes da interação da ribavirina com análogos
a alfafetoproteína semestralmente, pois mesmo nesses o nucleosídeos. Embora descritos in vitro, na prática parecem
hepatocarcinoma pode se desenvolver. desprovidos de maiores riscos; no entanto, há que se
Se a decisão for a de não tratar, seja porque a doença é monitorar os pacientes.
branda ou porque o paciente não deseja, ou, ainda, devi- Outra situação a cada dia mais comum é a necessida-
do a relação custo-benefício desfavorável, devemos moni- de de novo tratamento para pacientes submetidos à tera-
torar o paciente de acordo com o exposto na Tabela 10.2.2. pia prévia. Os princípios básicos são de submeter a um
Além dos exames citados, habitualmente repetimos a bióp- esquema mais potente que o anterior, incentivar a adesão
sia a cada quatro anos – embora já se discuta e proponha- e individualizar cada caso. Um aspecto fundamental é sa-
se na literatura métodos não-invasivos para monitoramen- ber o tipo de resposta ao tratamento anterior, uma vez
to da histologia, particularmente aos portadores de uma que pacientes não respondedores possuem, em estudos
primeira biópsia extremamente branda. preliminares, resultados pífios com o retratamento com
interferon peguilado (aproximadamente 10% de respos-
ta virológica). Já pacientes com recidiva podem obter até
T ERAPIA EM S ITUAÇÕES E SPECIAIS 60% de resposta virológica sustentada, evidenciando uma
A co-infeção com HIV é bastante freqüente. Conside- população potencialmente beneficiada pela nova terapia.
rando o potencial de hepatotoxicidade das drogas anti- Outro aspecto a se destacar é a necessidade do retrata-
retrovirais e a progressão histológica acelerada nessa po- mento sob a ótica do risco de progressão da doença. Pa-
pulação, além da possível interação tóxica da ribavirina cientes com pouca fibrose e preditividade ruim ao re-tra-
com análogos nucleosídeos, é desejável evitar tais conse- tamento (principalmente não respondedores) devem ser
qüências. Para tanto, recomenda-se uma mudança de prio- desencorajados a um novo ciclo terapêutico, não só one-
ridade e sempre que for possível, postergar o uso de anti- roso como bastante desagradável também. Assim, um cri-
retrovirais tratando incialmente a infecção pelo HCV. Em tério decisivo para indicar novo tratamento é o grau de
pacientes ainda imunocompetentes a resposta virológica fibrose hepática, sendo a terapia mais indicada quanto

Tabela 10.2.2
Seguimento de Pacientes Não Tratados

ALT Elevada

Seguimento ALT nl Doença Leve Fibrose Severa

Freqüência 6-12 meses 6 meses 6 meses

Consulta + + +

Exames rotina + + +

Alfafet – – +

USG – – +

EDA** – – +*

*Dois em dois anos.


**Endoscopia Digestiva Alta.

120 Capítulo 10
maior o grau dessa e o risco de progressão histológica 9. Bica I, Mcgovern B, Dhar R et al. Increasing mortality due to
nos próximos anos. Aos demais convém um bom end-stage liver disease in patients with Human Immuno-
monitoramento, terapia não medicamentosa e o aguardo deficiency Virus infection. Clin Infect Dis 2001; 32:492-7.
do desfecho dos protocolos em andamento que trarão, 10. Cavalheiro N P. Análise dos sorotipos do VHC identificados
provavelmente nos próximos cinco anos, novas opções e em pacientes da cidade de São Paulo, através de método imu-
modalidades terapêuticas. noenzimático. São Paulo 1999; 97p. Dissertação (Mestrado)
– Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo.
Para os que necessitam de nova terapia após monote- 11. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW,
rapia com interferon, recomenda-se a associação interfe- Houghton M. Isolation of cDNA clone derived from a blood-
ron convencional (ou peguilado, se genótipo 1) e ribaviri- borne noa-A non-B viral hepatitis genome. Science 1989;
na. Aos que já usaram interferon e ribavirina a alternativa v.244, p. 359-62.
é o interferon peguilado associado à ribavirina. Aos já fa- 12. Demaria N et al. Impaired response to high-dose interferon
lidos de interferon peguilado e ribavirina, as alternativas treatment in african-americans with chronic hepatitis C.
são exíguas. Atualmente existem protocolos em desenvol- Hepatogastroenterology 2002; (49):788-92.
vimento objetivando novas drogas com ação antiviral es- 13. DiBisceglie AM, Mchutchison J, Rice CM. New therapeutic
pecífica, diferentes tipos de interferon peguilado, uso do strategies for hepatitis C. Hepatology 2002; v. 35, p. 224-31.
interferon de consenso e, o que nos parece promissor para 14. DiBiscieglie AM. Hepatitis C and hepatocelular carcinoma. in
não respondedores com cirrose, o uso de doses menores de Hepatitis C 2000; p.265-75, Academic Press.
interferon peguilado a fim de lentificar a progressão da fi- 15. Focaccia RF, Conceição OJ, Sette Jr H, Sabino E, Bassit L,
brose hepática. Nitrini DR, Lomar AV, Lorenço R, Souza FV, Kiffer CRV, San-
Finalmente, uma situação bastante incomum é a hepa- tos EB, Gonzalez MP, Sáez-Alquézar A, Riscal JR, Fischer D.
Estimated prevalence of viral hepatitis in the general
tite C aguda. Habitualmente a fase aguda é assintomática population of the municipality of São Paulo, measured by a
ou inespecífica. Seu diagnóstico é feito em pacientes com serologic survey of a stratified, randomized and residence-
hi