Pirroles, Furanos y Tiofenos.

Los compuestos cíclicos monoheteroatómicos insaturados de cinco miembros son el pirrol,

furano y tiofeno.

3 4
Z = O (Furano),
= NH, NR (Pirrol)
2 5 = S (Tiofeno)
Z
1

En las estructuras resonantes que presentan estos sistemas al deslocalizarse el par de

electrones no enlazado del heteroátomo se observa que la densidad electrónica se encuentra
sobre los átomos de carbono, por lo que este par de electrones no está disponible para su
protonación, por lo tanto estos heterociclos son aromáticos y no son básicos.

O N H S

Z Z Z Z Z

Algunos derivados de interés.

Estos sistemas se encuentran en compuestos naturales pero también en fármacos y otros

compuestos sintéticos.
CH2
H R1
CH3 R2
O
N N R1 R2
H Mg H Clorofila a CH3 CH2CH3 N
N N Clorofila b CHO CH2CH3 OH
CH3 O
H CH3 Ketorolac
H R3 (Analgésico)
CH3O O
H
O H
3 O CH3 O
R =
O CH3 CH3 CH3 CH3 O OH
Ácido propiónico Fitil
5-Hidroximetilfurfural
(Combatir el mal olor y lesiones en la piel) (Formado en algunos alimentos)

1
 CH3

N
CH3 CH3
O S
2-Acetil-1-pirrolina 2,5-Dimetiltiofeno
(Aroma a tostado, borde del pan blanco, arroz, palomitas de (Olor a carne cocida)
maíz, carne cocida)

Cl O O O
O 2N
S O NH
NH2
N
N O
S
N Dantroleno
H
(Relajante muscular)
N NH
Azosemida
(Diurético) N N
CH3 OH
CH3
OH
N Cl CH3
N N CH3
N HN
N

CH3 NH N
S
CH3 CH3

HOOC COOH
Br
Brotizolam
(Hipnótico, estimulante del apetito)
Hematoporfirina
(Antidepresivo)

2
Síntesis de pirroles, furanos y tiofenos.

H R R R OH R
R R
R R
R R R R
Z Z Z
HO H

R R OH R OH R
R R

R R R R R R
O HZ X HZ HZ O

Síntesis de Paal-Knorr [Z = O, NH, NR] Síntesis de Hantzsch Síntesis de Feist-Benary [Z=O] Síntesis de Knorr [Z = NH, NR]
Síntesis de Paal [Z = S] [Z = NH, NR]
R R
R X R R O R R O R

+ + +
R R
R O O R R X O R R ZH O R
O O

R R

R R
Síntesis de Hinsberg O O
+
RO OR
RO2C CO2R S
S

O O

Los pirroles, furanos y tiofenos se pueden obtener a partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos

a través de las reacciones conocidas como síntesis de Paal-Knorr (para pirroles, utilizando
amoniaco o una amina primaria; y para furanos, utilizando un medio ácido como agente
deshidratante) y síntesis de Paal (para tiofenos, utilizando una fuente de azufre).

Otras síntesis utilizadas para la obtención de pirroles son: a) Síntesis de Hantzsch, a partir de
un compuesto α-halocarbonílico, un compuesto carbonílico y amoniaco o una amina primaria;
b) Síntesis de Knorr, utilizando un compuesto α-aminocarbonílico y un compuesto
carbonílico.

Los furanos también pueden obtenerse por medio de la síntesis de Feist-Benary, a través de
la condensación aldólica de un compuesto carbonílico con un compuesto α-halocarbonílico y

3
la posterior ciclación vía una sustitución nucleofílica del haluro por el oxígeno del enolato
intermediario.

Para la síntesis de Hinsberg de tiofenos se realiza una condensación entre un compuesto

1,2-dicarbonílico y derivados de ácidos 2,2’-tiodiacéticos o compuestos
tiobis(metilencarbonílicos).

Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique

la formación del producto:

CH3
O
S
O NH2

+
A
NaOH
Ácido 4-toluensulfónico

F
O O

O O

CH3

CO2CH3

A
EtOH / HCl Ph
Microondas Me
O
100 0C, 4 min

S
O P S CH3
CH3 S P O
O
S
Me (Reactivo de Lawesson)
Me A
Tolueno
O CO2CH3
Microondas
120 0C, 8 min

CH3 CH3

A N N
NH2 +
Ác. sulfúrico-sílica
H2N
(SiO2-OSO3H)
Sin solvente, T. amb. CH3 CH3

4
 O
CH3 CH3
Ph
CH3 O A

O Ácido trifluoroacético
T. amb. 1 h
CH3 O

Reactivo de Lawesson
Ph A
Reordenamiento Ph
O O S
Kornblum-de la Mare

CH3
CH3

1) Dibal- H
2) A
N
N N
CN

Br

O O NH2
O HN
+ Ph
A
N CH3 DMF
H N CH3 DMF
T. amb., 24 h H 2,6-di-ter-butilpiridina
T. amb., 7 h

Ph
O O

Ph3P + A
CH2Cl2
Ph O
Reflujo 24 h
Ph3P
Cl

CH3
O CH3

A +
AcOH
CO2Bn
H2N CO2Bn N

PhHN NHPh
PhHN NHPh
S + A
MeONa S
O O MeOH O O

5
 CH3

O O
O
CH3 CH3
O
O O O O
A
CH3
NH2 + Acetonitrilo O
N
Δ
OH
OH

O EtO Ph

Br
A + Ph
CH2Cl2 Ph
O
Ph Reflujo 24 h
Ph3P
Br

CO2Et
Me

EtO2C Me
O
N
+
H A
O Zn, AcOH
Me ON CO2Et

Cl
Cl
O
A + O
t-BuOK
Cl Cl S
O CH3
O O O

CH3

Et
O
Me Br Me
O
NH3
+ A

Et O Et
N Me

6
 O
CO2Et

+
CF3 A
1) EtONa / EtOH
Br O CH3
2) TsOH (cat.) / 100 0C

CH3
O

CH3 S
CPh3
A + HCl N
CH3 CH3 CH2Cl2
Boc

O O
+ CH3 S CH3 A
MeONa / THF
O O

O O

Reactividad frente a electrófilos.

Los pirroles, furanos y tiofenos llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica

aromática, preferentemente en la posición 2, si dicha posición ésta ocupada la sustitución es
en la posición 3. De estos tres sistemas, el furano es el “menos aromático” y la mayoría de
las reacciones dan los productos de adición, pero también se forman los productos de
sustitución.

+ E+ + + H+
E
Z Z Z

Reactividad en Sustituciones Electrofílicas Aromáticas.

> > >

N O S

Si estos sistemas están sustituidos por grupos donadores o atractores de densidad

electrónica, la sustitución electrofílica generalmente se basa en la fuerza de los sustituyentes
y en la regioselectividad que presentan.

7
 E

E+ +
G Z G E G
Z Z
G E G G
G

E+ + +
E E
Z Z Z Z
E E
+
E+
G G
Z Z G
Z
G G

E+

Z E
Z

G = Grupo donador de densidad electrónica

G = Grupo atractor de densidad electrónica

En el caso particular de los pirroles, la sustitución se lleva a cabo en la posición 3 si primero

se protegen las posiciones 2 y 5 con un grupo voluminoso unido al átomo de nitrógeno que
después se pueda quitar, como el triisopropilsililo (TIPS) que puede ser removido con
n-Bu4NF.
E

1) n-BuLi
+ E+
+ H+
N 2) GV-Cl N N

H GV GV
GV = Grupo Voluminoso

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

1) Me2NCHO / POCl3
2 ) H2O
N A

Et

DMF Br
O
O 25 0C

8
 O2 N
HNO3 B
A
Et (Ac)2O
(Ac)2O NO2
O 70 0C, 8 h Et NO2
-30 0C, 1 h O

CH3

A
N 1) HCl (g)
2) H2O
CN

Cl

A
CH3 CH3
S AlCl3
S
O O

OHC

1) HNO3, (CH3CO)2O
A
2) H2SO4 ac. NO2
O

CH3COCl
N A NaOH ac.
AlCl3 B

O S O CH2Cl2 Dioxano, 25 0C

Ph

CH3

+
A
N Ác. trifluoroacético
CH3 CH3
H
CHO

Formación de aniones.

Los carbonos en posición α de furanos, tiofenos y pirroles N-sustituidos pueden

desprotonarse con bases fuertes (diisopropilamiduro de litio (LDA), alquil-litio) para formar
aniones que pueden reaccionar con una amplia gama de electrófilos.

9
 n-BuLi

Li
Z Z

Z = O, S, NR

En el caso de pirroles no N-sustituidos, el hidrógeno N-H es el que presenta la acidez más

alta y con bases forma el anión pirrilo que reacciona con electrófilos para obtener pirroles
N-sustituidos. Cuando la base que se usa es un reactivo de Grignard (RMgX) la sustitución
se lleva preferentemente en la posición α.

n-BuLi E

N N N

H Li E

RMgX E

N N E
N

H MgX H

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

1) n-BuLi
S S
2) CH3(CH2)3SnCl
S C5H11 A
THF

1) n-BuLi

OMe

OR CH3 CH2

2) O CH2

Cl RO

OMe O O
A
Si(t-Bu)Me2
MeO

OMe

10
 N
CO2H
1) B N
Et Me n-BuLi
A
2) H+ / H2O Et Me

CH2CO2H

N
A +
t-BuOK
CH2CO2H
DMSO
Microondas, 193 0C
Br

1) MeMgI

2) O

O
N A
3) H2O
H

Ejercicios.

1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo por el cual se

explique la formación del producto.

a)
O
CH3
t-Bu A
+ AcOH
NH2
Ph Microondas
CH3
O CO2CH3

b)
t-Bu
O
Br
OCH3
O NH2
+
+
A
O
O CH3 C6H11 DIPEA

200 0C

OCH3

11
c)
O O

NH
A
BOC H
HCl
+
CH2Cl2
Ph O

d)
O

CH3

A
O Hidrógeno sulfato
de 1-n-butil-3-
CH3 metilimidazolio
O O
150 0C, 4 h

e)
O

N
O O

Ph3P A
+
N CH2Cl2
Reflujo 24 h O
Ph3P
Cl

f)
H

Reactivo de Lawesson
A
Tolueno
Ph Ph 90 0C, 30 min
O O

g)
S

O O
A + CH3 S CH3
t-BuOK / t-BuOH
O O
O O 60 0C, 0.75 h CH3 CH3
S
O O

12
h)

CH3 CH3
CH3 CH3 + A N

O O tris(trifluorometansulfonato)
de escandio
30 0C, 30 min
O

i)
t-Bu
O

Br O
NH2
+ + A
Ph O Ph DIPEA Ph
N CH3
0
200 C

Ph

j)
Me Ph
Me
N
N Me Me
OH
OH
N

+ A Me
AcONa /AcOH
100 0C N O
O
H

k)
N
CH3
A O
Ác. Polifosfórico N
140 0C, 6 h
H

l)
O

O O

+ A
CH3
CH3 OEt KOH
O O
Cl
CH3

13
m)
S CH3

Reactivo de
Lawesson
A S
Tolueno, Δ CH3 CH3

n)

HN NH
HN NH
S + A
MeONa S
O O MeOH O O

2. Realice los siguientes problemas.

a) En la reacción siguiente:

O NH2

CH3
+ A + 2 H2O
HCl (cat)
O
EtOH, calor

El producto A se aísla de la mezcla de reacción al tratarla con una disolución acuosa de

ácido clorhídrico. Indique cuál es el producto obtenido (A) y por qué es necesario el
tratamiento acuoso ácido.

i) Se obtiene el 2-fenil-5-metilfurano, el cual no es básico y en medio ácido es insoluble

debido a que el par de electrones del oxígeno es necesario para que el compuesto sea
aromático.
ii) Se obtiene el 2-fenil-4-metilpirrol el cual no es básico y en medio ácido es insoluble en
agua, debido a que el par de electrones del nitrógeno es necesario para que el
compuesto sea aromático.
iii) Se obtiene el 1,2-difenil-5-metilpirrol, el cual no es básico y en medio ácido es insoluble
en agua, debido a que el par de electrones del nitrógeno es necesario para que el
compuesto sea aromático.
iv) Se obtiene el 1,2-difenil-5-metilpirrol, el cual es básico y en medio ácido es soluble en
agua, debido a que el par de electrones del nitrógeno es ortogonal a la nube de
electrones π del sistema aromático.

b) ¿Qué producto se forma al tratar la heptano-2,5-diona con ácido polifosfórico, en una

reacción de Paal-Knorr?

14
c) Al hacer reaccionar el tiofeno con nitrato de acetilo cuál es el compuesto que se obtiene.

d) El 2-furfuril etil éter es un compuesto saborizante que se utiliza como indicador para el
almacenamiento y envejecimiento de la cerveza. A continuación, se esquematiza el
mecanismo propuesto para su formación durante el envejecimiento de la cerveza a partir
del alcohol 2-furfurílico. ¿Cuál de las moléculas en el esquema corresponde al
2-(etoximetil)furano?

I II
OH O

O O
CH3

CH3COOH H H
CH3

IV
OH2 EtOH O
H
O OH2
CH3 H2O O
O O
O
CH3COOH
CH3COOH
EtOH
H2O H2O O
CH3
CH3
O H O
H
III O
O O

e) Al cocinar alimentos a la parrilla se forman productos que son responsables del sabor y del
olor (compuestos volátiles) en los alimentos. Uno de estos compuestos es el
2,5-dimetiltiofeno. Proponga reactivos para la síntesis en el laboratorio de este compuesto.

f) El derivado pirrólico tricíclico siguiente es un fármaco en desarrollo para el tratamiento de

la esquizofrenia y es preparado por una síntesis de pirroles de Knorr. ¿Cuáles son las
estructuras de los dos compuestos de partida para su síntesis?

O CH3
H
CH3
N
CH3

N
H
H

15
g) Los compuestos dicarbonílicos formados en las reacciones de Maillard, llamadas
primarias, son los intermediarios para la formación de compuestos heterocíclicos
responsables del olor y sabor de los alimentos procesados. Indique cuál de estas
estructuras corresponde al intermediario para la obtención del 2-acetil-3-hidroxifurano
(isomaltol).

i) H O ii) H O iii) H iv) H O

O H NH2 H H O
H H O H
H H O H
H OH H OH OH H OH
H OH H OH H H
H H H OH
H

h) Mediante la reacción de Maillard se entiende porque los alimentos se oscurecen cuando

son calentados. Dentro de las reacciones que se llevan a cabo al calentar los alimentos se
encuentra la reacción de Amadori. ¿Cuál de los derivados de monosacáridos siguientes es
el precursor para la formación del 5-metil-2-carboxaldehídopirrol?

H
CH3 C
N
O
H
5-Metil-2-carboxaldehídopirrol

i) ii) iii) iv)

H OH H OH H H
H HO OH H
H H H
H H
N
CH3 CH O CH3 C H CH3 CH3 CH
OH
H O O H2 N
NH HO O CH O
R
HN

i) Prediga la posición más reactiva a electrófilos para cada uno de los siguientes compuestos:
1-metilpirrol, furan-2-carboxaldehído, 3-bromotiofeno y 3-metilfurano.

j) ¿Cómo obtendría el 3-bromopirrol a partir del pirrol?

k) Se hizo reaccionar el 2-carbetoxi-1-metil pirrol con ácido nítrico en anhídrido acético y se

aislaron 2 productos isoméricos. ¿Cuáles son las estructuras de estos productos y cuál es
el producto que se obtiene en mayor proporción?

16
3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.

a)
S

S S HN
O
+ (CH2O)n + A
O CH3COOH
N 125 0C

b)
F2
A
CsF F
N

CH3

c)
NO2
A

EtO2C H2SO4, -10 0C

S EtO2C
S

d)
NHBoc
NBS
A
DCM, T. amb.
EtO2C
S

e)
Ac2O
CH3
A
I2, 50 C0 SiMe3
S
O

f)
CO(CH2)2CO2H

N A
N
O S O AlCl3
O S O
CH2Cl2
Ph
Ph

17
g)

O2N

(CH3CO)2O
A
BF3
N

CH3

h)
COCO2Et
CH3 Cl CH3

+ Si n-BuLi 1) B
N A
CH3 CH3 2) Bu4NF N
H CH3 CH3
H

i)
O
O
S S
S S
1) A / POCl3 OHC
S C5H11
2) H2O S C5H11

j)
CH3

N CH3I
A
N NaH
DMF, 0 0C
H

k)
1) n-BuLi 1) n-BuLi
2) Me3SiCl 2) CO2
A B
SiMe3 3) H+
O

l)
EtLi 1) CO2
A B
TMEDA +
2) H
N Et2O reflujo
1h
CH3

18
m)
CH3 CH3 CH3 CH3

O O O O
1) A

CH3 2) B CH3

S SO2Li
S

4. Realice los siguientes problemas.

a) Complete la siguiente secuencia sintética con las estructuras que faltan, a través de la cual
se obtiene la verrucarina E, un derivado pirrólico 3,4-disustituido con actividad antibiótica,
aislado de Myrothecium verrucaria.

1) NaH
2) ClSi(i-Pr)3 NBS B C
A (C13H24BrNSi)
(C13H24BrNSi) +
(C13H25NSi) 15%
CH2Cl2 85%
N
25 0C Cromatografía
H en columna

C
1) n-BuLi, THF
- 780C
NBS
E 2) H2CO D B
(C14H26BrNOSi) (C13H23Br2NSi)
CH2Cl2
3) H3O+
25 0C

1) n-BuLi

O
2)
CH3
CH3 N

O
CH3

F G H
(C16H29NO2Si) (C7H9NO2) + (C9H21FSi)
(n-Bu)4NF
H2O, Dioxano

19
b) Complete, con las estructuras que faltan, la secuencia sintética del clopirac, un anti-
inflamatorio no esteroidal.

Cl NH2
H2CO / HN(CH3)2
CH3 CH3 A B
AcOH cat.
O O

CH3I

CH2CO2H

C
1) E NaCN
CH3 CH3 (C16H22ClN2I)
N D
DMSO
2) H3O+

Clopirac

Cl

c) Una de las reacciones más importantes en la química de los alimentos es la reacción de

Maillard, la cual explica cómo se oscurecen los alimentos cuando estos son calentados.
Dentro de las reacciones que se llevan a cabo al calentar los alimentos se encuentra la
reacción de Amadori. Proponga un mecanismo razonable que explique la formación del
5-hidroximetilfurfural a partir de la fructosa.

OH

O HO OH
HO H
HO C
HO O
H+
OH OH O
O
OH
OH

OH

d) El almizcle es la secreción desecada de las glándulas prepuciales del venado del almizcle
macho, Moschus moschiferus, que se encuentra en el Himalaya. Su olor se debe a una
cetona cíclica llamada muscona, que se encuentra presente en una cantidad de 0.5 a 2%.
El almizcle se emplea por su propio valor en perfumes orientales densos. Complete la ruta
sintética que se muestra a continuación y proponga una síntesis para el 3-metiltiofeno,
materia prima de partida para la síntesis de la dl-muscona:

20
CH3

n-BuLi Br(CH2)10Br KCN

A B C

H3O+

O (Desulfuración
reductiva) (Acilación)
E D
dl-Muscona Ni Raney (CF3CO)2O, H3PO4
(CH2)12 (Cetona
Etanol macrocíclica, CH3CN
CH3 C16H24OS)

21