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Washington Xavier de Paula, Ruben Dario Sinisterra, Robson Augusto Souza dos Santos e Heloisa Beraldo

Diversas classes de drogas são usadas para o tratamento da hipertensão, e muitas delas interagem com metais,
como os diuréticos, os bloqueadores de canais de cálcio e os inibidores da enzima conversora da angiotensina
(ECA). Esta enzima contém um átomo de zinco em sua estrutura e os anti-hipertensivos inibidores da ECA podem agir
através da coordenação ao zinco. O nitroprussiato de sódio - um complexo de ferro com ligantes cianeto e nitrosila -
é usado clinicamente nas emergências hipertensivas e provoca vasodilatação pela liberação de óxido nítrico, NO.


hipertensão, Química Inorgânica, enzima conversora da angiotensina, nitroprussiato

Introdução como hipertensa. Dados do SUS diastólica) para um indivíduo acima 19


mostraram que em 1998 a insuficiên- de 18 anos. Essa classificação con-

A
hipertensão é uma doença cia cardíaca foi a principal causa de sidera principalmente o efeito da pres-
crônica, de natureza multifa- hospitalizações entre as doenças são arterial nas taxas de morbidade
torial, assintomática - na gran- cardíacas, acarretando gastos gover- e mortalidade.
de maioria dos casos - que compro- namentais de R$ 150 milhões no trata-
mete fundamentalmente o equilíbrio mento, o equivalente a 4,6% das des- Como o organismo controla a
entre o relaxamento (vasodilatação) pesas com a saúde (Albanesi Filho, pressão arterial?
e a contração (vasoconstrição) dos 1999). O controle da pressão arterial é
vasos, levando a um aumento da ten- A medida da pressão arterial é rea- uma das mais complexas funções
são sanguínea, capaz de prejudicar lizada a partir da força que o sangue fisiológicas, envolvendo os sistemas
a irrigação tecidual e provocar danos exerce sobre as paredes das artérias. cardiovascular, renal, neural e endó-
aos órgãos irrigados. O músculo cardíaco apresenta dois crino. Esse controle, do ponto de vista
Considerada a maior responsável movimentos, denominados sistólico humoral, é feito principalmente pelo
por doenças coronarianas, vascula- e diastólico (Figura 1). Na sístole ocor- sistema renina-angiotensina (RAS),
res cerebrais e vasculares renais, a re uma contração do músculo cardía- Figura 2.
hipertensão é uma das principais co, causando assim um aumento do O sistema renina-angiotensina
causas de morte depois da desnutri- volume sanguíneo na aorta, o que (RAS) é um sistema endócrino, em
ção e do uso do tabaco, e estima-se provoca um aumento da pressão, que que a enzima renina, de origem re-
que seja responsável por 5,8% de chega a atingir, em níveis normais, nal, age sobre o angiotensinogênio,
todos os óbitos (McIntyre et al., 1997). 140 mm Hg. O contrá-
Dentre as doenças atribuíveis à hi- rio ocorre na diástole,
pertensão arterial incluem-se a insufi- onde há uma distensão
ciência cardíaca e renal, o infarto do do músculo cardíaco,
miocárdio e o acidente vascular cere- diminuindo o volume
bral (derrame cerebral). A hipertensão sanguíneo na aorta,
é responsável por aproximadamente que provoca uma dimi-
35% dos casos de insuficiência car- nuição da pressão, a
díaca (Kannel et al., 1994). qual, em níveis nor-
No Brasil a prevalência da hiper- mais, atinge 90 mmHg.
tensão arterial é elevada, estimando- A Tabela 1 mostra a
se que cerca de 15 a 20% da popula- classificação da pres-
ção adulta possa ser classificada são arterial (sistólica e Figura 1: Esquema básico da pressão arterial.

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Tabela 1: Classificação da pressão arterial (>18 anos). e a indivíduos, mesmo que normoten-
sos, mas de alto risco cardiovascu-
Classificação Classificação Pressão Pressão
lar. Dentre as possibilidades de trata-
Brasileira 2002 Norte-americana sistólica diastólica
Européia 2003 2003 (JNC VII) (mm Hg) (mm Hg)
mento, as que reduzem comprovada-
mente a pressão arterial são: redução
Ótima Normal < 120 < 80 do peso corporal, da ingestão de sal
Normal 120-129 80-84 e do consumo de bebidas alcóolicas,
Limítrofe Pré-hipertensão 130-139 85-89 prática de exercícios físicos com regu-
Hipertensão Hipertensão 140-159 90-99 laridade, e a não utilização de drogas
Estágio 1 (leve) Estágio 1 que elevam a pressão arterial (Alba-
Hipertensão Hipertensão 160-179 100-109 nesi Filho, 1999).
Estágio 2 (moderada) Estágio 2 O tratamento medicamentoso tem
Hipertensão Hipertensão = 180 =110 indicação quando não há resposta às
Estágio 3 (grave) Estágio 3 mudanças de estilo de vida após um
Sistólica isolada Sistólica isolada = 140 < 90 período de três a seis meses. Todos
os pacientes com pressão arterial sis-
Fonte: V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, 2003. tólica superior a 180 mmHg ou
pressão arterial diastólica maior que
uma proteína de origem hepática, promove também a liberação do hor- 110 mmHg devem ser obrigatoria-
para originar, no plasma sanguíneo, mônio aldosterona, produzido pela mente submetidos a tratamento far-
um decapeptídeo denominado angio- glândula supra-renal, o que aumenta macológico, independentemente de
tensina I (Ang I). Ang I é então conver- o volume sanguíneo através do au- outros fatores presentes ou não
tida, por hidrólise catalisada pela mento da reabsorção de sódio e (Frohlich, 2002).
ação da enzima conversora da angio- água. A aldosterona também promo- Durante as últimas quatro déca-
tensina (ECA, Figura 3), a angioten- ve a excreção de potássio pelos rins das, a pesquisa farmacológica produ-
sina II (Ang II), um octapeptídeo capaz (Frohlich, 1989). ziu novas classes de drogas para
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de provocar intensa vasoconstrição. tratar a hipertensão e a partir dos anos
Em seguida, a Ang II é levada aos Tratamentos para a hipertensão 70 e 80 os anti-hipertensivos torna-
seus órgãos de ação pela corrente O tratamento não-medicamentoso ram-se uma ferramenta importante no
sanguínea, ligando-se seletivamente da hipertensão tem, como principal tratamento da pressão arterial ele-
aos receptores AT1. objetivo, diminuir a morbidade e vada (Frohlich et al., 1995).
A ação vasoconstritora da Ang II mortalidade cardiovascular por meio Os diuréticos, entre os quais se
parece ser mais intensa nos rins e me- de modificações no estilo de vida que pode citar a hidroclotiazida (Figura 4),
nos intensa no cérebro, nos pulmões favoreçam a redução da pressão arte- foram desenvolvidos nos anos 60, e
e no músculo esquelético. A Ang II rial. É indicado a todos os hipertensos estão relacionados com o aumento
da diurese (excreção de água) e
natriurese (excreção de sódio).
Os beta-bloqueadores, entre os
quais pode ser citado o propranolol
(Figura 5), foram desenvolvidos nos
anos 70, e sua ação anti-hipertensiva
não está totalmente estabelecida,
mas pode decorrer basicamente do
fato de que reduzem a liberação de
renina e diminuem o débito cardíaco,
diminuindo assim o volume sanguí-
neo.
Os bloqueadores de canal de cál-
cio, entre os quais a nifedipina (Figura
6), foram desenvolvidos nos anos 70
e 80 e inibem o influxo de cálcio na
célula muscular lisa, acarretando a
vasodilatação.
Os inibidores da enzima conver-
sora da angiotensina (ECA, Figura 3)
foram desenvolvidos nos anos 80 e
os antagonistas dos receptores da
Figura 2: Representação esquemática do sistema renina-angiotensina (RAS). Ang II nos anos 90. Os inibidores da

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unidades peptídicas simples, elabo-
radas a partir da unidade terminal da
Ang I, o substrato natural da ECA.
Desse modo, a descoberta de muitos
fármacos anti-hipertensivos, que fize-
ram aumentar a expectativa e a quali-
dade de vida das pessoas hiperten-
sas, teve origem em trabalho pioneiro
de alto impacto realizado no Brasil, o
qual foi publicado no American Jour-
nal of Physiology em 1949 (Rocha e
Silva et al., 1949).
A ECA foi clonada, seqüenciada
e seu sítio ativo estudado com preci-
são. A enzima possui dois braços ho-
mólogos, um carboxiterminal e um
outro aminoterminal, ambos conten-
do princípios ativos. Esses braços são
ligados por um íon zinco, essencial à
atividade catalítica (Figura 3). Assim,
os inibidores da ECA competem com
o substrato natural pelo zinco(II) no
sítio ativo e também através de liga-
ções de hidrogênio e interações
hidrofóbicas.
Os inibidores da ECA são classi-
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ficados em três grupos, de acordo
com sua estrutura química e a natu-
reza do radical que se liga ao íon zinco
Figura 3: Interação da Angiotensina I no sítio ativo da enzima conversora da angiotensina da enzima.
(ECA) (adaptada do livro Química Medicinal. As bases moleculares da ação dos fármacos, 1- Inibidores da ECA que contêm
Eliezer Barreiro e Carlos Alberto Manssour Fraga, Editora Artmed, cedida pelos autores). radical sulfidrila e se ligam ao íon zin-
co por meio de um tiol. Incluem-se
ECA têm como uma de suas prin- realizados por um grupo de pesqui- aqui o captopril (Figura 7) e seus aná-
cipais ações inibir a conversão da sadores brasileiros (Maurício Rocha logos, como rentapril, pivalopril e
Ang I em Ang II. Desta forma, a ação e Silva, Wilson Beraldo e Gastão Ro- zofenopril, e sua pró-droga, alacepril.
essencialmente vasoconstritora da senfeld) sobre os efeitos do veneno 2- Inibidores da ECA com radical
Ang II é minimizada. de jararaca (Bothrops jararaca), que dipeptídeo carboxialquil, que se ligam
O captopril foi o primeiro fármaco tem ação hipotensora. Esses pesqui- ao zinco por uma de suas funções
descrito como inibidor da ECA, e sua sadores descobriram, em 1948, o carboxílicas. É a maior classe de inibi-
descoberta beneficiou-se de estudos peptídeo vaso-dilatador bradicinina, dores da ECA, incluindo enalapril,
que é liberado no plasma sanguíneo ramipril, perindopril, cilazapril, bena-
pela ação do veneno, e que provoca zepril, trandolapril e quinapril (Figura
um abaixamento na pressão arterial. 8). Esses compostos são pró-drogas,
A ECA inativa o vasodilatador usadas para melhorar a absorção
bradicinina e ativa o vasoconstritor oral, que devem ser hidrolisadas in
Ang II. O planejamento molecular do vivo para gerar seus correspondentes
Figura 4: Hidroclorotiazida.
captopril baseou-se na construção de metabólitos ativos diácidos; por
exemplo: enalaprilato, ramiprilato, pe-
rindropilato, etc. O lisinopril, que pos-
sui duas funções carboxílicas e não

Figura 5: Propranolol. Figura 6: Nifedipina. Figura 7: Captopril.

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tos, formando um radical nitroprus-
siato instável, que sofre dissociação
imediata em seus componentes cia-
neto e óxido nítrico. Posteriormente,
o cianeto é metabolizado no fígado
(Gilman et al., 1991).
A atividade vasodilatadora do
nitroprussiato parece estar ligada ao
seu papel de mensageiro que estimu-
la a produção de cGMP. cGMP, regula
diretamente canais de cátions mem-
branares, é mediador de relaxação do
músculo liso, inibe a agregação
plaquetária, modula a excreção de
Na+ pelo fígado e ajuda a regular a
função cardíaca.
Clinicamente, o efeito hipotensivo
do nitroprussiato aparece em 1-2 mi-
Figura 8: Enalapril, lisinopril e perindopril.
nutos. A intensidade da resposta é
modulada por pequenas mudanças
necessita hidrólise prévia, constitui enzima NOS (sintase de oxido nítrico) na velocidade de infusão e continua
exceção. sobre o aminoácido L-arginina. O óxi- enquanto o medicamento é adminis-
3- Inibidores da ECA contendo do nítrico age através da ativação da trado. Assim, o composto é utilizado
fósforo, que se ligam ao íon zinco por enzima guanilato ciclase, que con- primariamente no tratamento das
seu radical fosfínico. Incluem-se verte guanosina monofosfato (GMP) emergências hipertensivas, em casos
nesse grupo o fosinopril (Figura 9) e a monofosfato de guanosina cíclica de ataque cardíaco, e é o fármaco
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o ceranapril. Deve-se assinalar que (cGMP). mais freqüentemente utilizado para in-
existem outros pontos de ligação dos duzir hipotensão controlada durante
fármacos na ECA, designados sub- Um complexo metálico em uso anestesia, a fim de reduzir o sangra-
sítios, e que os inibidores com maior clínico no tratamento da hipertensão mento em intervenções cirúrgicas
acoplamento à enzima se diferenciam Um composto utilizado para me- (Clarke e Gaul,1993).
pela maior potência e duração de lhorar a função cardíaca é o nitro- O envenenamento por cianeto pe-
ação. prussiato de sódio, um complexo de lo uso de nitroprussiato é um risco, o
Os antagonistas dos receptores ferro com ligantes cianeto e nitrosila qual no entanto não é tão significativo
da Ang II, desenvolvidos nos anos 90, (Figura 11). O composto é conhecido em razão da inércia cinética dos ciano
apresentam como mecanismo de desde 1850, e seu efeito hipotensor complexos de ferro(II) e ferro(III) e pela
ação a inibição da ligação da Ang II foi descrito já em 1929. O nitroprus- alta afinidade desses íons metálicos
aos receptores AT1, impedindo assim siato exerce sua função vasodilata- pelo cianeto. Pequenas quantidades
a vasoconstrição das arteríolas. O dora pela presença do grupo nitroso. de cianeto que são liberadas por fotó-
principal representante dessa classe Quando entra em contato com eritró- lise e pelos produtos de redução do
é o losartan potássico (Figura 10). citos, a molécula sofre decomposi- nitroprussiato podem normalmente
Uma outra espécie que exerce ção, liberando óxido nítrico, o que
atividade na pressão arterial é o óxido dilata as arteríolas e vênulas. O íon
nítrico (NO), o qual é responsável pela ferroso reage imediatamente com
regulação do tônus muscular, sendo grupos sulfidrílicos ligados à membra-
formado principalmente pela ação da na da parede vascular e dos eritróci-

Figura 11: Estrutura do ânion nitroprus-


Figura 9: Fosinipril. Figura 10: Losartan potássico. siato.

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ser metabolizados no fígado e nos Nitroprussiato é o único complexo envolvidos no planejamento dessas
rins pela enzima rodanase, que metálico usado clinicamente para novas drogas envolvem variações na
converte cianeto CN– em tiocianato, liberação de NO. Entretanto, o NO escolha de ligantes que possam per-
SCN–, o qual é eliminado pela urina. está envolvido em uma variedade de mitir a modulação de carga, lipofilia,
O cianeto pode ainda funções biológicas potencial redox e força da ligação
ser consumido para O nitroprussiato é utilizado tais como a relaxa- metal-NO.
formar cianocobala- primariamente no ção do músculo liso, Neste artigo mostramos principal-
mina (a vitamina tratamento das vasodilatação, ação mente dois tipos de intervenções da
B12). Uma das des- emergências hipertensivas, como mensageiro Química Inorgânica em Medicina para
vantagens da droga em casos de ataque no sistema nervoso o tratamento e ampliação do arsenal
é sua fotoreatividade, cardíaco, e é o fármaco central (SNC) e me- terapêutico usado no combate à hi-
que faz com que o mais freqüentemente canismo de defesa pertensão: o planejamento de com-
medicamento tenha utilizado para induzir nos macrófagos. postos orgânicos (ligantes) que agem
que ser estocado ao hipotensão controlada Atualmente sabe- coordenando-se ao metal (zinco)
abrigo da luz. durante anestesia, a fim de se que nitrosilas presente no sítio ativo da ECA, e por
A ativação in vivo reduzir o sangramento em metálicas podem outro lado o planejamento de com-
do nitroprussiato de- intervenções cirúrgicas mediar diversas fun- plexos metálicos que agem como
pende de sua redu- ções biológicas que pró-drogas para liberação de NO in
ção a [Fe(CN)5NO]3–, o qual libera envolvem o NO, e o químico inorgânico vivo.
cianeto para formar [Fe(CN)4NO]2–, o medicinal poderá planejar novos com-
qual por sua vez libera NO e CN–, plexos de NO para ação como hipo- Washington Xavier de Paula (xavierdepaula@yahoo.
com.br), doutor em Química pela Universidade Fede-
dando FeII(aq) e [Fe(CN)6]4–: tensores mais versáteis, mas pode ral de Minas Gerais (UFMG), é engenheiro químico.
também aproveitar-se de outros usos Rubén Dario Sinisterrra (sinisterra@ufmg.br), doutor
[Fe(CN)5NO]2– + e– → em Química pela Universidade de São Paulo, é pro-
de nitrosilas metálicas como agentes
[Fe(CN)5NO]3– citotóxicos que sejam ativados in vivo fessor adjunto do Departamento de Química da
UFMG. Robson Augusto Souza do Santos (marrob
através de redução com liberação de @dcc.dedalus.ufmg.br), doutor em Fisiologia pela
[Fe(CN)5NO]3– → CN– + NO, como fármacos facilitadores da Universidade de São Paulo, é professor titular do
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[Fe(CN)4NO]2– ereção (através das atividades de NO Departamento de Fisiologia e Biofísica da UFMG.
Heloísa Beraldo (hberaldo@ufmg.br), doutora em
como neurotransmissor e vasodila- Química pela Université Paris VI, é professora titular
2[Fe(CN)4NO]2– → Fe2+ + tador) e como moduladores da poten- do Departamento de Química da UFMG e trabalha
[Fe(CN)6]4– + 2NO + 2CN– cialização de memória. Os fatores na área de Química Inorgânica Medicinal.

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Abstract: Different drugs are used for treating hypertension and many among them interact with metals, such as diuretics, calcium channel blockers and inhibitors of the angiotensin converting
enzyme (ACE). This enzyme contains a zinc atom in its structure and the ACE inhibitors can act through coordination with zinc. Sodium nitroprusside – an iron complex containing cyanide and nitrosyl
ligands – causes vaso-dilatation through NO release and is used in the hypertensive clinical emergencies.
Keywords: hypertension, Inorganic Chemistry, angiotensin converting enzyme, nitroprusside

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