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Carlos Rangel Rodrigues

A modelagem molecular é uma ferramenta importante no desenvolvimento de fármacos. Neste trabalho,


descrevemos os dois principais métodos empregados na elaboração de programas de modelagem molecu-
lar: métodos de mecânica molecular e métodos semi-empíricos. A enzima HIV protease (HIVPR) foi selecionada
como alvo terapêutico para mostrar como a modelagem molecular pode ser utilizada no planejamento racional
de novos inibidores de HIVPR

modelagem molecular, mecânica molecular, semi-empírico, HIVPR

Introdução influenciar na interação com o recep- tudos de análise conformacional. Os


tor. Como exemplos, podemos citar o arquivos de saída destes cálculos

U
m dos mais importantes avanços mapa de potencial eletrostático, o con- podem ser utilizados como arquivos de
no planejamento e descoberta torno da densidade eletrônica e a 43
entrada para outros programas. Desta
de novos fármacos tem sido a energia e os coeficientes dos orbitais forma, a primeira etapa em estudos de
utilização da modelagem molecular. de fronteira HOMO (Highest Occupied modelagem molecular é desenhar a
Ela tem se firmado como uma ferra- Molecular Orbital) e do LUMO (Lowest estrutura da molécula. Em seguida, a
menta indispensável não somente no Unoccupied Molecular Orbital) etc. molécula é otimizada objetivando
processo de descoberta de novos fár- Outras informações importantes tam- encontrar parâmetros geométricos tais
macos, mas também na otimização de bém podem ser obtidas a partir da como comprimentos e ângulos de
um protótipo já existente ou comparação ligação (Figura 1) que estejam pró-
obtido pelo próprio estudo A maioria dos programas estrutural entre ximos aos valores determinados expe-
de modelagem molecular. de modelagem molecular é diferentes mo- rimentalmente. Desta forma, pode-se
O grande desenvolvi- capaz de desenhar a léculas, o que avaliar a qualidade do programa de
mento da modelagem mole- estrutura molecular e pode permitir a modelagem molecular selecionado pa-
cular deveu-se em grande realizar os cálculos de geração de um ra efetuar os cálculos considerando
parte ao avanço dos recur- otimização geométrica e índice de simila- que ele deve ser capaz de representar
sos computacionais em ter- estudos de análise ridade que po- corretamente a estrutura molecular
mos de hardware (velocida- conformacional de ser correla- sem que os parâmetros estruturais da
de de cálculo) e software cionado com a referida molécula tenham sido usados
(programas de modelagem atividade farmacológica. A modelagem para elaborá-lo.
molecular). No passado, a utilização molecular também permite a visualiza- Assim, um programa de modela-
desta técnica era restrita a um seleto ção tridimensional (3D) do complexo gem molecular deve ser capaz de ado-
grupo de pessoas que desenvolviam fármaco-receptor e fornece informa- tar o princípio da transferibilidade, ou
os seus próprios programas de mo- ções sobre os requisitos estruturais es- seja, reconhecer e transferir os parâ-
delagem molecular. Atualmente, não é senciais que permitem uma interação
mais necessário ao usuário (modelista) adequada do fármaco no seu sítio re-
compor o seu próprio programa em vir- ceptor. Esta ferramenta também tem o
tude deles poderem ser obtidos atra- potencial de planejar teoricamente no-
vés de grandes companhias e de labo- vas moléculas que satisfaçam as pro-
ratórios acadêmicos. priedades eletrônicas e estruturais para
A modelagem molecular fornece in- um perfeito encaixe no sítio receptor.
formações importantes para o proces- A maioria dos programas de mode- Figura 1: Representação do comprimento
so de descoberta de fármacos. Ela per- lagem molecular é capaz de desenhar de ligação (d21 e d32) e ângulo de ligação
mite a obtenção de propriedades es- a estrutura molecular e realizar os cál- (a321) definidos pelos átomos At1, At2 e
pecíficas de uma molécula que podem culos de otimização geométrica e es- At3.

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metros embutidos no programa para estes dois átomos (Figura 2). movimentos dos núcleos. Os elétrons
uma nova molécula que apresente as não são considerados explicitamente
mesmas características estruturais e Métodos empregados na elaboração mas, ao contrário, é assumido que eles
eletrônicas das moléculas usadas para dos programas de modelagem encontrarão uma distribuição ótima,
confeccionar o programa (mesmo tipo molecular uma vez que as posições dos núcleos
de átomos, funções químicas, hibridi- Um programa de modelagem mo- são conhecidas. Esta idéia é baseada
zação molecular etc). lecular permite a representação, na aproximação de Born-Oppenhei-
A rotação entre ligações saturadas, visualização, manipulação e determi- mer. Esta aproximação estabelece que
como entre átomos de carbono, permi- nação de parâmetros geométricos os núcleos são mais pesados e, por-
te que uma única molécula adote diver- (comprimento e ângulo de ligação) e tanto, movem-se mais lentamente do
sas conformações. O estudo de aná- eletrônicos (energia dos orbitais de que os elétrons. Desta forma, os movi-
lise conformacional permite determinar fronteira, momento de dipolo, potencial mentos nucleares, as vibrações e as
as conformações de mínimo de ener- de ionização etc) de uma rotações po-
gia (confôrmeros). Estes confôrmeros molécula isolada, além de Uma das dificuldades do dem ser estu-
indicam como os grupamentos funcio- realizar estudos em macro- estudo da modelagem dadas separa-
nais estão orientados e, portanto, reve- moléculas (proteínas) e com- molecular é que não existe damente,
lam aspectos relevantes de como a plexos droga–receptor. uma relação entre a admitindo que
molécula pode interagir com um recep- A grande maioria dos conformação mais estável e os elétrons mo-
tor específico, considerando que a con- programas de modelagem a conformação bioativa vem-se rapida-
formação mais estável deve estar em molecular é capaz de retratar mente e ajus-
maior número durante o processo de entidades químicas com um alto grau tam-se aos movimentos do núcleo.
interação com o receptor. Entretanto, de precisão. Esta afirmação é oriunda Assim, pode-se admitir que a mecâ-
devemos ressaltar que não existe uma de estudos comparativos de pa- nica molecular trata a molécula como
relação entre a conformação mais râmetros eletrônicos e geométricos uma coleção de esferas conectadas
estável e a conformação bioativa, pois obtidos experimentalmente. Os méto- por molas, onde as esferas represen-
44 a primeira pode sofrer mudanças na dos mais empregados para a obten- tam os núcleos e as molas represen-
sua conformação original no momento ção de propriedades moleculares são: tam as ligações (Figura 3).
em que se aproxima do sítio receptor. a mecânica molecular e os métodos O campo de força é usado para cal-
Este estudo conformacional é realizado semi-empíricos. cular a energia e a geometria de uma
considerando as rotações livres entre molécula. Ele é elaborado de forma
dois átomos consecutivos que, por sua Mecânica molecular que contenha uma coleção de diferen-
vez, determinam um ângulo diedro, Mecânica molecular (MM) é um mé- tes tipos de átomos, parâmetros (para
assinalando como devem estar orienta- todo que calcula a estrutura e a ener- comprimento e ângulos de ligação e
dos os grupamentos adjacentes a gia das moléculas com base nos etc.) e equações para calcular a ener-
gia de uma molécula. Em um determi-
nado campo de força, um dado ele-
mento pode ter diferentes tipos de áto-
mos. Por exemplo, o etilbenzeno con-
tém átomos de carbono com hibri-
dização sp3 e átomos de carbono aro-
mático (sp2). Os átomos de carbono
com hibridização sp3 apresentam uma
geometria de ligação tetraédrica, en-
quanto átomos de carbono aromático
têm uma geometria trigonal (planar). O

Figura 3: Representação de uma molécula


utilizando princípios de modelagem mole-
Figura 2: Representação do ângulo de diedro delimitados por quatro átomos consecu- cular onde as esferas são os átomos e a
tivos, assinalando diferentes valores de ângulo de diedro. mola representa a ligação entre eles.

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comprimento de ligação entre os ção angular (Figura 5) deve considerar vista da estrutura das ligações hidro-
átomos de carbono (C-C) no grupo etil os diferentes tipos de átomos e hibri- gênio, importantes em sistemas bioló-
difere do comprimento C-C no grupo dização molecular. Assim, o campo de gicos, o método PM3 tem apresentado
fenila e o comprimento da ligação en- força deve ser capaz de contemplar resultados mais próximos aos obtidos
tre o átomo de carbono etila e o átomo casos especiais, como por exemplo o experimentalmente e por cálculos ab
de carbono da fenila ligados direta- ciclobutano. initio.
mente é diferente de todos os compri- As diversas aproximações semi-
mentos de ligação no etilbenzeno. Os
Barreira de energia de rotações
empíricas permitem evitar o cálculo de
campos de força contêm parâmetros intramoleculares (ângulos de torsão) um grande número de integrais, o que
para estes diferentes tipos de ligação. A análise conformacional envolve a possibilita a aplicação destes métodos
A energia total de uma molécula pode rotação do ângulo de torsão θ que é em sistemas com um número maior de
ser dividida em várias partes denomi- formado por quatro átomos (A1, A2, A3 átomos. Nestes métodos, os núcleos
nadas forças potenciais ou equações e A4). Estas rotações intramoleculares são assumidos em sucessivas posi-
de energia potencial. Estas forças exigem energia. Na Figura 6, o valor ções estacionárias, sobre as quais a
potenciais são calculadas independen- de ângulo de torsão θ é de 180° e posi- distribuição espacial ótima dos elétrons
temente e somadas para obter a ener- ciona os átomos A1 e A4 o mais dis- é calculada pela resolução da equa-
gia total da molécula. Exemplos de tante possível (conformação mais es- ção de Schrödinger. O processo é
forças potenciais são as equações de tável). Mudanças no ângulo de torsão repetido até que a energia não mais
energias associadas com a deforma- θ ocasionam uma aproximação dos varie dentro de um limite escolhido, ou
ção do comprimento (s), ângulo de referidos átomos provocando um au- seja, até se alcançar um ponto esta-
ligação (a), ângulo de torsão (t), inte- mento de energia do sistema. cionário da superfície de energia. Em
rações de van der Waals (vdW) etc. Es- um sistema no estado fundamental,
Interações de van der Waals
tas equações definem a superfície de isto significa que a geometria é tal que
energia potencial de uma molécula. O raio de van der Waals de um áto-
o calor de formação (∆Hf) é um mínimo
mo é o seu tamanho efetivo. Quando
ETOTAL = Es + Ea + Et + EvdW (1) dois átomos não ligados são aproxi- irredutível (na verdade um mínimo irre-
mados, a atração de van der Waals dutível local), ou seja, todas as suas 45
Deformação no comprimento de constantes de força são positivas; para
ligação entre eles aumenta (decréscimo na
energia). Quando a distância entre eles estados de transição, o sistema deve
Se uma determinada ligação é é igual à soma dos raios de van der ter exatamente uma constante de força
comprimida ou estirada a energia sobe Waals, a atração é máxima. Se os áto- negativa. Deste modo, tem-se tornado
(Figura 4). Desta forma, o campo de mos são aproximados ainda mais, prática comum nos trabalhos teóricos
força é parametrizado com valores de ocorre uma forte repulsão de van der de qualidade a avaliação de todas as
distância, por exemplo, para uma liga- Waals (Figura 7). segundas derivadas (constantes de
ção C-C com hibridização sp 3 e o força) da energia molecular em função
desvio destes valores acarreta um au- Métodos semi-empíricos dos parâmetros moleculares, para se
mento na energia da molécula Os métodos semi-empíricos são determinar inequivocamente a nature-
Deformação ângular baseados no mesmo formalismo dos za dos pontos estacionários encontra-
métodos ab initio, mas parte de seus dos no processo de otimização da
A função potencial para a deforma- geometria molecular.
parâmetros são ajustados a dados
experimentais. A parametrização dos
métodos semi-empíricos
com dados experimentais
aumentou significativa-
mente a acuracidade quí-
mica e a velocidade dos
Figura 4: Deformação no comprimento de métodos de orbitais mo-
ligação.
leculares. O sucesso des-
ta abordagem é indicado
por inúmeros estudos, Figura 6: Ângulo de torsâo (θ) com um valor de 180°.
cujos resultados de cál-
culos de energia produzem variações
na faixa de 1,0 kcal.mol-1 em relação
aos dados experimentais. Os métodos
semi-empíricos mais recentes são AM1
(Austin Model 1) e PM3 (Parametric
Method 3) contidos em diversos paco-
Figura 5: Deformação no ângulo de ligação. tes de cálculos teóricos. Do ponto de Figura 7: Interações de van der Waals.

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Planejamento de novos inibidores provocando um maior potencial inibi- ções que podem explicar a ausência
com base na estrutura do complexo tório. Esta nova abordagem é conhe- de atividade. Isto pode fornecer novas
da enzima HIV protease co- cida como “planejamento de novos idéias de como é a interação com a
cristalizado com um ligante fármacos baseando-se na estrutura 3D enzima e, desta forma, propor novos
da enzima co-cristalizada com o li- inibidores.
Inibidores de HIV protease gante” e exige o desenvolvimento de A estrutura cristalina da HIV aspartil
programas de modelagem molecular protease foi determinada por cristalo-
Os estudos experimentais de crista-
que sejam capazes de responder a grafia de raios-X e um grande número
lografia de raios-X do complexo droga-
determinadas questões, como selecio- de inibidores foram propostos empre-
receptor permitem identificar a confor-
nar e priorizar novos ligantes no sítio gando-se técnicas de modelagem
mação bioativa da droga que interage
receptor. A utilização desta nova meto- molecular, que visam a proposição ou
com o bioreceptor. O conhecimento dologia exige a estrutura 3D da proteí- a modificação estrutural de inibidores
desta bioconformação é de grande na, enzima ou receptor cristalizada ou conhecidos utilizando as informações
utilidade para planejar novos ligantes um modelo teórico obtido por estudos 3D do cristal, de modo a obter-se uma
que apresentem os grupamentos far- de homologia baseando-se na seqüên- perfeita interação com o sítio catalítico
macofóricos na mesma disposição cia primária de enzimas da mesma da enzima. Uma nomenclatura padrão
estereoespacial, permitindo uma per- família complexada com um ligante. é usada para designar os resíduos ou
feita interação com a biomacromo- Este complexo age como ponto de sub-unidades do substrato/inibidor
lécula. Assim, a primeira etapa no partida para identificar o modo de liga- (P3, P2, P1, P1’, P2’, P3’) que se ligam
processo de planejamento de novos ção, a conformação do ligante em aos sub-sítios correspondentes na
fármacos consiste na análise confor- investigação e aspectos essenciais enzima (S3, S2, S1, S1’, S2’, S3’ )
macional das moléculas-alvo. O co- que determinam a sua afinidade pela (Figura 8).
nhecimento das conformações mais enzima alvo. Este conhecimento é usa- Um grupo de pesquisadores da
estáveis permite a sobreposição das do para conceber novas idéias de Dupont Merck (De Lucca et al., 1997;
mesmas com a conformação do como otimizar um ligante existente ou De Lucca et. al., 1999) descreveu o pla-
inibidor complexado no sítio, anteci- como desenvolver novos análogos nejamento racional de uma série de
46 pando possíveis modificações estru- alternativos. As discussões com espe- derivados, com a sub-unidade uréia
turais que atendam aos requisitos con- cialistas em química orgânica sintética, inserida em um anel de sete membros,
formacionais essenciais para interação nessa fase, são importantes para eli- como potentes inibidores da HIVPR
com o receptor. minar propostas sintéticas sem um pro- protease. Esta nova classe de inibido-
Baseando-se na importância dos pósito prático. Este novo composto res foi descoberta com base em estu-
grupos químicos presentes no seus sí- deve ser sintetizado e avaliado farma- dos preliminares da relação entre a
tios catalíticos, as proteases são se- cologicamente. Em seguida, o seu mo- estrutura molecular dos derivados dia-
paradas em quatro grandes classes – do de ligação pode ser determinado mino dióis com suas atividades bioló-
serinil (como a tripsina), metalo ( como por métodos bioquímicos, cristalo- gicas, o que permitiu a construção de
a carboxipeptidase), cisteinil (cruzipaí- gráficos e espetroscópicos. A vanta- um modelo farmacofórico 3D. Este
na) e aspartil ( como a HIV-1 protease). gem importante desta abordagem é a modelo foi utilizado para a pesquisa de
O vírus da imunodeficiência huma- informação fornecida pela nova estru- novos candidatos a inibidores em ban-
na (HIV) foi identificado como o prová- tura 3D do complexo proteína-ligante. cos de dados de estruturas molecu-
vel agente causador da síndrome da Se um ligante não demonstra a afinida- lares, onde os derivados cíclicos da
imunodeficiência adquirida (AIDS). de esperada ou o perfil inibitório dese- uréia foram identificados. Estes deriva-
Vários processos biológicos têm sido jado, as análises citadas anteriormente dos são uma versão cíclica dos inibi-
alvos para uma intervenção terapêu- fornecem, freqüentemente, informa- dores lineares diamino diol. A estrutura
tica. Um dos alvos mais promissores
foi a identificação de uma aspartil pro-
tease essencial para o processo de
replicação viral (HIV-PR). Esta protease
também está relacionada ao alto grau
de infectividade viral. Isto foi compro-
vado através da mutação direcionada
em determinados resíduos de aminoá-
cidos aspárticos do sítio catalítico.
O conhecimento da estrutura tridi-
mensional da HIV protease co-cristali-
zada com um ligante permite o planeja-
mento de novos inibidores que apre-
sentem grupamentos químicos que Figura 8: A letra P indica as regiões do substrato que interagem com os respectivos resíduos
aumentam a interação pela enzima de amino ácidos do sítio catalítico da enzima (denotados pela letra S).

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de raios-X da HIVPR protease foi utili-
zada e através do emprego de técnicas
computacionais, modificações estrutu-
rais nos derivados da uréia foram
idealizadas com o objetivo de promo-
ver interações com os principais sítios
da aspartil protease. O átomo de oxigê-
nio da carbonila da uréia foi planejado
para deslocar a única molécula de
água estrutural presente em comple-
xos com inibidores lineares (Figura 9).
Desta forma, os derivados da uréia
de sete membros mostraram um ali- Figura 10: Estrutura dos compostos DMP323 e DMP450.
nhamento adequado e apresentaram
um alto grau de complementariedade estas uréias cíclicas foram identificadas característica mais evidente é uma re-
dos seus substituintes com os respec- a partir do inibidor linear diamino diol. de de ligações de hidrogênio entre
tivos resíduos de aminoácidos do sítio A análise da estrutura do inibidor Ile50/50´ e a função carbonílica da
catalítico da aspartil protease. Este tra- DMP450 co-cristalizado com a HIVPR uréia e entre os grupos dióis e os resí-
balho resultou em dois candidatos para permitiu compreender os requisitos duos dos aminoácidos aspárticos cata-
estudos clínicos: DMP323 e DMP450 estruturais que tornam as uréias cícli- líticos -Asp25 e 25’- (Figura 9). Uma
(Figura 10). É importante ressaltar que cas potentes inibidores (Figura 11). A outra característica importante destes
inibidores é a restrição conformacional
que arranja os grupos benzílicos trans
diaxial em P1 em uma disposição que
permite uma perfeita interação com os
resíduos de aminoácidos lipofílicos do
47
sub-sítio S1 (Figura 8). Os grupos N-
benzílicos desempenham duas fun-
ções importantes: contribuem para
uma interação com o sub-sítio lipofílico
S2 da protease como também orien-
tam os substituintes nas posições meta
e para na direção dos sub-sítios S2/S3
da enzima que possuem resíduos de
aminoácidos polares tais como Asp29,
Asp30 e Gly48.
Uma abordagem semelhante foi
adotada para a descoberta de novos
inibidores mais potentes de HIV pro-
tease. Assim, foi explorada a possibi-
lidade de se ciclizar outros inibidores
lineares de HIV protease. Entretanto,
neste processo é importante manter a
estereoquímica correta dos átomos de
carbono como também observar a
conformação do anel e a sua interação
com a enzima. O derivado diamino ál-
cool, um dos primeiros inbidores linea-
res desenvolvidos pela Abbott, foi sele-
cionado para o processo de ciclização.
O anel tetrahidropirimidinona de
seis membros possui os substituintes
aromáticos com uma orientação trans-
1,3-di-benzila (substituintes P1/P1’)
Figura 9: Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease. O sítio catalítico é mostrado com um dos grupos benzilas na po-
evidenciando a interação do inibidor peptídico do tipo substrato com uma molécula de sição axial e o outro na posição equa-
água (ligação de hidrogênio em tracejado vermelho) que é substituída nos inibidores cíclicos torial (Figura 10). Desta forma, a orien-
pela interação direta com a enzima. tação di-axial observada para os

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Figura 12: Derivado tetrahidropirimidinona com os grupos benzila
(P1) e fenetila em (P1’).

HIV protease, pode-se estrutura cristalina da amidoxima


concluir que o deri- complexada com a HIV protease foi
vado tetrahidropirimi- obtida e o modo de interação é seme-
dinona com o substi- lhante ao DPM450.
tuinte fenetila em P1’ A análise da estrutura do complexo
deve apresentar um mostra uma rede de ligação de hidro-
melhor perfil inibitório gênio entre a carbonila da uréia e os
do que com o substi- resíduos Ile50/50’ e entre o grupo OH
tuinte benzila, devido a do tetrahidropirimidinona e os resíduos
uma melhor sobre- Asp25/25’ do sítio catalítico (Figura 14).
posição do primeiro A interação do OH da função álcool do
com a uréia cíclica. A anel de seis membros é assimétrica e
inserção de heteroá- deslocada na direção de um dos aspar-
tomos nos substituin- tatos. Isto permite uma maximização da
48 tes N-benzila pode interação com os sub-sítios S1/S1’. A
provocar um aumento estrutura de raios-X sugere que a função
Figura 11: Inibidor DMP450 co-cristalizado com HIV protease. da afinidade pela enzi- amidoxima liga-se à enzima através da
A visualização do sítio catalítico ressalta as interações do inibidor ma e, conseqüente- formação de ligação de hidrogênio com
cíclico direto com a enzima não havendo interações com a água. mente, um aumento os resíduos Asp30 e Gly48 (Figura 14)
da inibição da pro- nas duas formas tautoméricas, o que
derivados da uréia cíclica de sete tease devido ao aumento do número pode ser responsável pela enorme
membros não pode ser observada no de ligação hidrogênio onde os mes- potência deste derivado.
derivado da tetrahidropirimidinona. mos podem atuar como doador ou A sobreposição da conformação do
Assim, o grupo benzila equatorial aceptor de ligação hidrogênio. O ini- derivado tetrahidropirimidinona com a
(Figura 10) do anel de seis membros bidor mais potente (K = 0,018 nM) foi conformação do derivado da uréia
pode não interagir do mesmo modo encontrado com o substituinte fenetila cíclica (DMP450), ambos complexados
com a enzima que o grupo benzila no em P1’ e com a função amidoxima na a HIV protease, demonstrou um exce-
anel de sete membros da uréia, posição meta do anel N-benzila. A lente entrosamento de todos os quatro
considerando que este último posicio-
na ambos os grupos benzila (P1/P1’)
na posição axial. Entretanto, a mu-
dança do grupo benzila equatorial (P1’)
por fenetila, embora mantenha este
substituinte na posição equatorial, po-
de posicionar o anel benzila em uma
posição axial (Figura 12).
Estudos de modelagem molecular
foram realizados e a sobreposição da
uréia cíclica com o derivado tetrahidro-
pirimidinona foi realizada considerando
os substituintes benzila em P1 e P1’ co-
mo também benzila e fenetila em P1 e
P1’, respectivamente (Figura 13). Figura 13: Conformação de DMP450 (verde), obtida do complexo com HIVPR, sobreposto
Considerando que o derivado com (A) um modelo do inibidor tetrahidropirimidinona tendo o substituinte benzil (P1´)
DMP450 possui os requisitos estrutu- (branco) e (B) com um modelo do inibidor tetrahidropirimidinona tendo o substituinte fenetila
rais adequados para interagir com a (P1') (branco).

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Figura 15: Sobreposição de DMP450 (verde) com a amidoxima (bran-
co) nas suas conformações obtidas a partir de análise de raios-X dos
seus respectivos complexos com a HIVPR. Existe um bom ajuste en-
tre os quatro anéis fenila, maximizando as interações com os resíduos
de aminoácidos do sítio catalítico (ver Figura 14 B).

anéis fenilas e confirmou os estudos de planejamento iniciais


utilizando a modelagem molecular (Figura 15). A síntese do
derivado benzila foi realizada e o resultado farmacolígico
mostrou que o mesmo é cerca de 100 vezes menos ativo do
que o derivado fenetila na posição P1’. Isto comprova outra
vez os dados obtidos por modelagem molecular.

Conclusões
Os estudos de modelagem molecular propiciaram a obteção 49
de novos inibidores de HIV protease mais potentes. Assim, a
modelagem molecular tem se tornado uma ferramenta impor-
tante no planejamento de novos fármacos. A sua importância
pode ser observada no grande interesse de companhias
voltadas na elaboração de programas de modelagem (soft-
ware) que buscam retratar com acurácia os parâmetros
Figura 14: (A) Estrutura de raios-X do complexo da amidoxima eletrônicos e estrutrais tanto de moléculas isoladas quanto
com a HIV protease mostra as interações de ligação hidrogênio. complexadas a uma biomacromolécula (enzima, proteína ou
O átomo de oxigênio da uréia atua como aceptor de ligação receptor) traduzindo com maior precisão o processo de inte-
hidrogênio de ambos os resíduos de Ile50/50' sem a participação ração fármaco-receptor.
da molécula de água estrutural. O grupo hidróxi está assimetri-
camente ligado aos dois resíduos Asp catalíticos. (B) Esquema
Carlos Rangel Rodrigues (rangel@pharma.ufrj.br), graduado em ciências farmacêuticas
da ligação hidrogênio da amidoxima com a HIV protease com as pela Faculdade de Farmácia da UFRJ em 1991, mestre e doutor pelo DQO-IQ da UFRJ,
distâncias assinaladas em Å. Note que o substituinte amidoxima é professor adjunto da Faculdade Farmácia – UFRJ e responsável pelo setor de Química
parece ligar-se nas duas diferentes formas tautoméricas. Computacional do LASSBio, desenvolvendo projetos na área de química medicinal.

Leitura complementar tetrahydropyrimidinones as an example of D.P. Protease inhibitors: Current status and
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