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Heloisa Beraldo

Sabemos que a Química Orgânica tem feito inúmeras contribuições para a Medicina, através da descoberta de
princípios ativos, do planejamento e da síntese de fármacos. No entanto, a Química Inorgânica tem igualmente papel
importante, tanto na clínica quanto na pesquisa e no desenvolvimento de novos medicamentos, como veremos
neste Caderno Temático. Mostramos aqui algumas possibilidades de intervenção da Química Inorgânica na Química
Medicinal, através de exemplos de compostos inorgânicos em uso clínico ou que estão sob investigação, bem como
de compostos orgânicos cujo mecanismo de ação envolve a interação com um metal.


Química Medicinal, Química Inorgânica

4 Introdução para esterilizar a água 3000 anos an-


tes de Cristo, e o ouro era empregado

M
uitos metais têm um papel na fabricação de medicamentos na
importante nos sistemas vi- Arábia e na China há 3500 anos, mais
vos, uma vez que se ligam e em razão da natureza preciosa do
interagem com moléculas biológicas metal do que de suas propriedades
tais como proteínas e o ADN, e medicinais, pois se acreditava que um
apresentam afinidade por moléculas metal nobre deveria trazer benefícios
cruciais para a vida, como a de ao organismo. Medicamentos con-
oxigênio, O2, ou a de tendo ferro eram
óxido nítrico, NO. Todas as substâncias são usados no Egito
Sendo assim, a evo- venenos. O que diferencia 1500 anos antes de
lução natural incor- um medicamento de um Cristo e já no século
porou os metais às veneno é a dose dezesseis o médico
funções essenciais à Theophrastus suíço Theophrastus
vida. Sabemos que o Paracelsus Paracelsus (1493-
transporte de oxigê- (1493-1541) 1541, Figura 1) de-
nio e de elétrons é senvolvia e usava
feito respectivamente pelo ferro da he- medicamentos à base de mercúrio.
moglobina e dos citocromos, que o No entanto, somente nos últimos
zinco exerce função estrutural impor- cem anos as propriedades medicinais
tante, e que minerais contendo cálcio de compostos inorgânicos começa-
são constituintes dos ossos. ram a ser investigadas de forma racio- Figura 1: Theophrastus Paracelsus (1493-
Se a natureza usa os metais em nal, com o emprego de compostos 1541), que usava medicamentos à base
sistemas biológicos, surge a pergun- de ouro no tratamento da tuberculose, de mercúrio (cedida por Edgar Fahs Smith
ta: seria possível empregá-los como dos antimoniais para o tratamento de Collection, University of Pennsylvania Li-
brary).
medicamentos? leishmaniose e de compostos à base
Ainda que a elucidação dos meca- de arsênio para o tratamento da sífilis. prêmio Nobel de Química em 1913,
nismos de ação dos metais no orga- A Química Inorgânica Medicinal o primeiro a ser conferido a um quí-
nismo seja relativamente recente, seu em sua forma atual teve suas origens mico inorgânico (Figura 3). Ehrlich foi
uso em Medicina vem sendo pratica- nos trabalhos de Paul Ehrlich, prêmio o fundador da quimioterapia e intro-
do há aproximadamente 5000 anos. Nobel em Medicina e Fisiologia em duziu as primeiras idéias sobre rela-
De fato, os egípcios usavam cobre 1908 (Figura 2) e Alfred Werner, ções estrutura-atividade e o conceito

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A importância da descoberta das o tratamento de excesso de íons
propriedades antitumorais do metálicos, seja devido à intoxicação
“cisplatina” por metais exógenos (como por
exemplo na intoxicação por chumbo),
No entanto, apesar da grande im- seja por defeitos metabólicos que
portância dos trabalhos de Ehrlich e levam ao excesso de metais endóge-
Werner, a Química Medicinal dedicava- nos, como na doença de Wilson (ex-
se principalmente ao estudo de com- cesso de cobre) ou na talassemia
postos orgânicos e produtos naturais (excesso de ferro). O tratamento con-
até a descoberta, feita pelo físico siste na administração de agentes
Barnett Rosemberg (Figura 4) em 1965, quelantes orgânicos, os quais devem
das propriedades antitumorais do cumprir requisitos adequados de
cis[(diaminodicloro)platina(II)], especificidade, farmacocinética e
cis[Pt(NH3)2Cl2], o chamado “cispla- metabolismo.
tina”. O composto, que já era conhe- Metaloproteínas constituem alvos
cido desde o final do século XIX, é um interessantes para drogas orgânicas,
arquétipo de droga inorgânica, pois que podem coordenar-se aos metais
não contém um só átomo de carbono. no sítio ativo, inibindo a ação enzimá-
As investigações sobre o cisplatina tica. Uma estratégia no desenho de
Figura 2: Paul Ehrlich (1854-1915), prêmio constituem talvez o maior sucesso da novos fármacos é o desenvolvimento
Nobel de Medicina e Fisiologia, 1908 (ce- Química Inorgânica Medicinal, uma vez
dida por The Nobel Foundation). de análogos do substrato, que se li-
que a partir do uso clínico do compos- gam competitivamente ao metal no
de índice terapêutico. Fez ainda uso to, em 1978, o número de mortes de sítio ativo. Essa estratégia tem sido
de complexos metálicos, em especial homens por tumor de testículo diminuiu usada no desenho de drogas para o
os de arsênio, na preparação de cerca de 80%. tratamento da AIDS e do câncer, em
drogas para o tratamento da sífilis. É Desde então, houve um grande in- que se procura inibir sítios de meta-
teresse por complexos metálicos como 5
interessante notar que os primeiros loproteínas contendo zinco. Um outro
estudos relacionando a estrutura à possíveis agentes terapêuticos, e exemplo seria o de drogas usadas
atividade foram feitos por Ehrlich para iniciou-se uma nova era de busca por como agentes anti-hipertensivos, e
esses compostos inorgânicos de compostos metálicos com proprie- que agem coordenando-se ao zinco
arsênio. Werner é considerado o pai dades farmacológicas, investigação de presente na estrutura da enzima con-
da Química de Coordenação pelo mecanismos de ação e tentativas de versora da angiotensina (ECA), envol-
desenvolvimento de sua teoria para melhorar a atividade. O interesse nas vida na regulação da pressão arterial.
explicar a estrutura e a ligação quími- aplicações da Química Inorgânica em A coordenação aos cátions me-
ca nos complexos metálicos. Medicina continua a crescer, com a tálicos pode alterar significativamente
procura por novos alvos e novas opor- o perfil fisiológico das drogas. De fato,
tunidades de intervenção da Química a lipofilia modifica-se pela combi-
de Coordenação na Química Medici- nação metal-droga, o complexo pode
nal.
Aplicações da Química Inorgânica
em Medicina
Nesse sentido, podemos subdivi-
dir as aplicações da Química Inorgâ-
nica em Medicina em duas catego-
rias: a dos compostos orgânicos que
agem através da coordenação a me-
tais livres ou ligados a proteínas den-
tro do organismo, e a das drogas ou
compostos usados em diagnósticos,
que já contêm metais, como os anti-
tumorais de platina, os antimoniais
usados contra leishmania, antiartrí-
ticos contendo ouro ou compostos
metálicos usados em diagnóstico
para detecção e imagem.
Figura 3: Alfred Werner (1866-1919), prê- Compostos orgânicos podem ser Figura 4: Barnett Rosenberg (1926-) (ce-
mio Nobel de Química, 1913 (cedida por dida por Technion - Israel Institute of Tech-
usados como agentes quelantes para
The Nobel Foundation). nology).

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ser mais ativo do que o ligante livre, pêutica), teve lugar no campus do Ins- mento de novas drogas e ampliação
alguns efeitos colaterais podem dimi- tituto Nacional de Saúde (National Ins- do arsenal terapêutico, de proprieda-
nuir pela complexação, o mecanismo titute of Health, NIH), nos Estados des que são exclusivas dos íons metá-
de ação pode envolver ligação a um Unidos, em junho de 2002. Dela parti- licos, tais como suas características
metal in vivo, como no caso da liga- ciparam pesquisadores e represen- eletrônicas e nucleares, seus múltiplos
ção aos sítios metálicos de enzimas, tantes das indústrias farmacêuticas. estados de oxidação e seu compor-
e o complexo metálico pode ser um O foco da conferência foi a pesquisa tamento em campos magnéticos.
veículo para a ativação do ligante básica, mas com uma visão clara das Procuramos mostrar neste artigo
como agente citotóxico. Finalmente, potenciais aplicações dos metais em a grande importância da Química
a coordenação pode levar a uma sig- Medicina. Inorgânica tanto em Medicina quanto
nificativa redução da resistência Entre as várias questões aponta- em pesquisas relacionadas à Quími-
celular, já que os mecanismos de das como essenciais durante a confe- ca Medicinal. Muitos compostos ditos
resistência que reconhecem um com- rência, pode-se citar o desafio de inorgânicos estão atualmente em uso
posto orgânico podem não reconhe- controlar a reatividade do metal para clínico: antitumorais de platina, anti-
cê-lo quando complexado a um melhorar a especificidade com redu- moniais para tratamento de leishma-
cátion metálico. ção de toxidez. Contudo, esse desafio nia, compostos de bismuto para o
Exemplos interessantes de intera- não é exclusivo aos compostos tratamento de distúrbios gástricos, a
ções metal-droga podem ser citados, contendo metais, uma vez que com- “auranofina”, um composto de ouro
como a captação celular de comple- postos orgânicos devem fundamen- usado contra a artrite, o “nitroprus-
xos de cobre de tiossemicarbazonas, talmente cumprir com os mesmos siato”, um complexo de ferro em uso
que é facilitada com relação à dos li- requisitos. A maior preocupação por nas emergências hipertensivas, e
gantes livres, em razão de um aumen- parte das indústrias farmacêuticas uma variedade de compostos inorgâ-
to da lipofilia, ou o fato de que com- com relação a drogas contendo me- nicos usados diariamente em todo o
plexos de cobre e zinco de vários tais pareceria ser a da toxidez, princi- mundo em diagnóstico e como
ligantes podem exibir atividade simi- palmente a de metais não-essenciais. agentes de contraste. Um grande nú-
6 lar à das enzimas superóxido dismu- No entanto, a dicotomia essencial mero de trabalhos vêm sendo realiza-
tases, importantes na remoção de ra- versus tóxico vem sendo substituída dos sobre assuntos relacionados à
dicais livres superóxido, que são pelo princípio dose-resposta, já que Química Inorgânica Medicinal. Este
agentes tóxicos mediadores de infla- metais essenciais podem também Caderno Temático aborda alguns
mação, câncer e AIDS. causar efeitos deletérios, quando em aspectos dessa área de crescente
altas doses. De fato, Paracelsus já importância.
O desenvolvimento da Química havia percebido, no século dezesseis,
Inorgânica Medicinal: uma nova área que “todas as substâncias são vene- Heloísa Beraldo (hberaldo@ufmg.br), doutora pela
da Química Université Paris VI, França, é professora titular do
nos; o que diferencia um medica- Departamento de Química da Universidade Federal
Como reflexo do desenvolvimento mento de um veneno é a dose”. de Minas Gerais e trabalha na área de Química
dessa nova área da Química Inorgâ- A Química Inorgânica Medicinal é Inorgânica Medicinal.
nica, em 1994 apareceu o primeiro uma área multidisciplinar, que com-
bina Química Orgânica e Inorgânica,
Referências bibliográficas
número da revista Metal-Based Drugs,
que lista, nas suas áreas de interesse, Farmacologia e Bioquímica. Como FARRELL, N. Biomedical uses of
estudos de drogas antitumorais à base área recente, já apresenta muitas apli- Inorganic Chemistry. An overview.
cações mas poucos princípios teóri- Coordination Chemistry Reviews, v.
de metais, como os análogos do cis-
232, p. 1-4, 2002.
platina e outros complexos, agentes cos que, felizmente, têm aumentado
ORVIG, C. e ABRAMS, M.J. Medicinal
antimicrobianos, antiartríticos (como nos últimos tempos, tais como o de Inorganic Chemistry: Introduction.
complexos de ouro), anti-hipertensivos, que a dose diferencia os efeitos bené- Chemical Reviews, v. 9, n. 9, p. 2201-
(como complexos de ferro e rutênio), ficos dos indesejáveis, o de que os 2203, 1999.
antivirais, suplementos minerais, com- efeitos se devem não apenas ao me- THOMPSON, K.H. e ORVIG, C. Boon
postos de bismuto ativos contra a bac- tal, mas à entidade metal-ligante e o and bane of metal íons in Medicine.
téria Helycobacter pylori, causadora da de que a biodisponibilidade de um Science, v. 300, p. 936-939, 2003.
úlcera, e antiácidos (por exemplo, Al, composto contendo um metal é o que
Para saber mais
Na, Mg, Ca). determina seu impacto bioquímico.
A conferência intitulada “Metal Contribuições da Química Inorgâ- Chemical Reviews, Medicinal Inor-
nica à Química Medicinal são muitas, ganic Chemistry, v. 9, n. 9, 1999, um
ions in Medicine: targets, diagnostic
caderno temático dedicado à Química
and therapeutics” (Íons metálicos em uma vez que a Química Inorgânica
Inorgânica Medicinal.
Medicina: alvos, diagnóstico a tera- pode aproveitar-se, para o desenvolvi-

Abstract: It is well known that Organic Chemistry has made many contributions to Medicine through the discovery of active principles and by means of the design and syntheses of drugs. However,
the interest in uses and applications of Inorganic Chemistry in Medicine continues to expand, both in clinically used compounds and in Inorganic Chemistry helping the development of new
pharmaceuticals, as discussed in this thematic issue.
Keywords: Medicinal Chemistry, Inorganic Chemistry

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