Você está na página 1de 6

Eliezer J.

Barreiro

Geralmente temos por hábito chamar os fármacos de remédios. Entretanto, a origem da palavra latina remediare
significando remediar e não curar, exige que hoje em dia nos habituemos a chamá-los de fármacos ou medicamentos,
sendo a distinção ao nível do princípio ativo, i.e. fármaco, que uma vez formulado traduz-se no medicamento que utilizamos.
Esta denominação é a mais correta por traduzir melhor o papel desempenhado pelos fármacos disponíveis no arsenal
terapêutico moderno, capazes de efetivamente curar, mais do que remediar. Exatamente para destacarmos este ponto
intitulamos este artigo “Sobre a química dos remédios, dos fármacos e dos medicamentos”.

fármacos, origem dos fármacos, química medicinal

4 Introdução: o início ponentes químicos destas plantas fo- denominada 5-hidroxitriptamina, um


ram identificados, posteriormente, neurotransmissor que possui um

D
esde tempos imemoriais a
humanidade aprendeu a utilizar como substâncias extremamente núcleo indólico (Figura 1).
as propriedades biológicas de ativas no sistema nervoso central Para caçar ou pescar, os ameríndios
substâncias químicas exógenas1, em (SNC), como o harmano e a harmina sabiam empregar poções capazes de
rituais festivos, na cura de doenças e (Figura 1). Esta atividade central deve- envenenar ou simplesmente imobilizar
mesmo como veneno. A maioria des- se à semelhança existente entre suas sua presa, sem que houvesse mani-
tas substâncias era empregada em po- estruturas e a serotonina, também festação de efeitos tóxicos ao comê-
ções, preparadas na maioria das vezes
a partir de plantas.
Galeno (129-199 aC), o fundador da
Farmácia, divulgou o uso de extratos
vegetais para a cura de diversos males,
emprestando o nome às formulações
farmacêuticas, denominadas fórmulas
galênicas. Por volta do século XV, com
a descoberta da imprensa, suas teorias
foram divulgadas e surgiram os primei-
ros embriões das farmacopéias, os her-
bários, reunindo o conhecimento acu-
mulado sobre o uso dos remédios de
origem vegetal.
A Humanidade aprendeu a usar as
plantas utilizando chás de origem ve-
getal para curar ou como bebida sa-
grada, em rituais e festividades pagãs,
identificando suas propriedades aluci-
nógenas ou afrodisíacas. De fato, inú-
meros alcalóides indólicos ocorrem em
plantas empregadas pelos índios em Figura 1: Alcalóides alucinogênicos com o núcleo indólico estruturalmente aparentados à
suas comemorações. Muitos dos com- serotonina (5-hidroxitriptamina).

Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola Dos fármacos aos medicamentos N° 3 – Maio 2001
la. Como exemplo temos as plantas
com propriedades ictiotóxicas (subs-
tâncias com toxicidade para os peixes),
conhecidas pelos índios da Amazônia,
que as empregavam como timbós2. O
curare, alcalóide tetraidroquinolínico
originário da flora da América do Sul,
inspirou os bloqueadores ganglionares
representados entre outros pelo hexa-
metônio (Esquema 1).
Talvez uma das plantas mais anti-
gas empregadas pelo homem seja a
Papaver somniferum, que originou o
ópio e contém alcalóides e substâncias
naturais de caráter básico, como a
morfina. O ópio era conhecido das ci-
vilizações antigas, havendo relatos que
confirmam seu uso desde 400 aC.
Galeno prescrevia o ópio para dores
de cabeça, epilepsia, asma, cólicas, fe-
bre e até mesmo para estados melan-
cólicos. O uso do ópio foi vulgarizado
principalmente por Paracelsus, no sé-
Figura 2: Morfina, indicando diferentes formatos de visualização de sua estrutura tridimen-
culo XVI, como analgésico. sional, em a) mostrando os átomos de oxigênio em vermelho e nitrogênio em azul, omitindo
Os estudos químicos sobre o ópio os átomos de hidrogênio; b) indicando os átomos de hidrogênio (branco) e destacando, 5
começaram no século XIX, e em 1804 em verde, o ciclo nitrogenado de seis átomos, piperidina; c) modelo de volume molecular,
Armand Séquin isolou seu principal omitindo os átomos de hidrogênio; em azul o átomo de nitrogênio e em vermelho os átomos
componente, a morfina, batizada em de oxigênio. (WebLabViewer 2.0).
homenagem ao deus grego do sono,
Morpheu. Esta substância, com estru- utilizar doses progressivamente maio- mais seguro, representados pela clas-
tura química particular, tornou-se o res para se obter os mesmos resulta- se das 4-fenilpiperidinas (Figura 3).
mais poderoso e potente analgésico dos. A tolerância pode provocar de- A imensa flora americana deu signi-
conhecido e em 1853, com o uso das pendência física, responsável pelas se- ficativas contribuições à terapêutica,
seringas hipodérmicas, seu emprego veras síndromes de abstinência no como a descoberta da lobelina (Figura
foi disseminado. A estrutura química da morfinômano. O reconhecimento des- 4) em Lobelia nicotinaefolia, usada por
morfina foi elucidada em 1923 por tas propriedades nocivas fez a Organi- tribos indígenas que fumavam suas fo-
Robert Robinson e colaboradores. Sua zação Mundial de Saúde (OMS) reco- lhas secas para aliviar os sintomas da
síntese foi descrita em 1952, cento e mendar seu uso somente em casos asma.
quarenta e oito anos após seu isola- específicos, como no alívio das dores A quinina, um dos principais com-
mento por Séquin (Figura 2). de certos tumores centrais em pacien- ponentes da casca de Cinchona
Embora reconhecida como podero- tes com câncer terminal. officinalis, há muito tempo era conhecida
so analgésico de ação central, a morfi- Entretanto, a partir da estrutura quí- pelos amerindíos como anti-térmico
na provoca tolerância, fenômeno que mica da morfina, identificaram-se po- (Figuras 5 e 6). Este alcalóide quinolínico
se manifesta pela necessidade de tentes analgésicos centrais de uso originou os fármacos anti-maláricos
como a cloroquina e mefloquina.
Os primeiros anti-maláricos desco-
bertos possuíam em sua estrutura um
sistema aza-heterocíclíco, inicialmente
acridínico (por exmplo a quinacrina) ou
quinolínico, imitando aquele presente
no produto natural (Esquema 2). Os
derivados quinolínicos originais perten-
ciam à classe das 4-amino ou 8-amino-
quinolinas (como a cloroquina, prima-
Esquema 1. quina).

Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola Dos fármacos aos medicamentos N° 3 – Maio 2001
Figura 3: A origem dos analgésicos 4-fenilpiperidíncos a partir da estrutura da morfina: o
anel piperidínico, em azul, substituído em C-4 no alcalóide por uma unidade fenila (verde)
e um átomo de carbono quaternário oxigenado (a, em vermelho).

A mefloquina, também um derivado


anti-malárico que possui o sistema qui-
nolínico, descoberto mais recentemen-
te, tem um maior índice de similaridade
estrutural com o produto natural, apre-
6 sentando em sua estrutura o sistema
quinolinil-piperidinometanol, oriundo
do esqueleto rubano da quinina,
substituído por dois grupamentos tri- Figura 5: Estrutura da quinina.
fluormetila em C-2 e C-8. Esta subs-
tância foi descoberta no Instituto Walter bilidade de cátions pela membrana
Reed do exército americano, nos EUA, celular, atuando, aparentemente,
para ser administrado em uma única como uma ATPase de membrana,
dose diária (Figura 7). inibindo a bomba de Na+/K+ (Esque-
O mais espetacular exemplo de ma 3).
complexidade molecular em um pro-
duto natural não-proteico é a palito- O modelo chave-fechadura
xina, isolada de corais Palythoa A ação biológica das substâncias
tuberculosa. Em concentrações pico- exógenas no organismo intrigou inú-
molares a palitoxina é capaz de meros pesquisadores desde há muito
Esquema 2. modificar significativamente a permea- tempo. Entretanto, foi Emil Fisher quem
formulou um modelo pioneiro, capaz
de permitir uma racionalização dos
efeitos das substâncias, exógenas ou
não, no organismo. Este modelo, co-
nhecido como “chave-fechadura”,
contém um conceito fundamental que
até hoje vigora, a despeito dos seus
100 anos (Figura 8). Fisher definiu que
as moléculas dos compostos ativos no
organismo seriam chaves, que intera-
giriam com macromoléculas do próprio
organismo (bioreceptores) que seriam
Figura 4: Lobelina, isolada de Lobeliaceae, indicando, à direita, uma visão estérica de sua
as fechaduras. Desta interação chave-
estrutura. Em azul o átomo de nitrogênio, em vermelho os átomos de oxigênio, em branco fechadura teríamos a resposta farma-
os átomos de hidrogênio e em cinza os átomos de carbono (WebLabViewer 2.0). cológica de substâncias endógenas

Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola Dos fármacos aos medicamentos N° 3 – Maio 2001
Figura 7: Gênese dos anti-maláricos cloroquina e mefloquina a partir da quinina.

Figura 6: Visão estérica da quinina


(WebLabViewer 2.0).
sua molécula (os “dentes” da chave) o anel benzênico. Sabendo-se que o
poder-se-ia “compor” a topografia pro- ácido carboxílico presente no AAS é um
como, por exemplo, a serotonina, ou vável, aproximada, do bioreceptor (a ácido benzóico, podemos antecipar
de fármacos, como por exemplo o áci- fechadura). Portanto, onde na chave que no pH do plasma (7,4) este gru-
do acetil salicílico (AAS). Embora temos uma reentrância, na fechadura pamento estará ionizado, na forma de
centenário, o modelo de Fisher anteci- teremos uma protuberância, comple- carboxilato, apresentando uma carga
pava o conceito de complementari- mentar, e assim por diante. negativa formal. Por complementari-
dade molecular que existe entre o fár- Em termos moleculares, se consi- dade, identificamos que, provavel-
maco e seu receptor. Desta forma, co- deramos a molécula do AAS, identifi- mente, no sítio receptor este grupa-
nhecendo, como se conhece, em qua- camos sua fórmula molecular C9H8O3, mento interagirá com um aminoácido
se todos os casos, a estrutura do fár- que comporta três grupos funcionais, carregado positivamente, represen-
maco (a chave) e sabendo-se quais a saber: a) o grupamento ácido car- tando uma interação iônica (Figura 9). 7
grupos funcionais estão presentes em boxílico; b) o grupamento acetila; e c) Da mesma forma, o segundo grupa-
mento funcional identificado na molé-
cula do AAS, o grupamento acetila,
poderá interagir com o sítio receptor
através de ligações de hidrogênio (li-
gações-H), em que a carbonila ou o
átomo de oxigênio serão aceptores de
hidrogênio e o sítio receptor, conse-
qüentemente, doador de hidrogênio.
Finalmente, o anel benzênico, com seis
elétrons π no seu sistema aromático
planar, participará na interação com o
sítio receptor através de frágeis intera-
ções do tipo hidrofóbica, envolvendo
estes elétrons e definindo uma topo-
grafia plana complementar neste sítio.
Este raciocínio pode explicar a ação
dos fármacos, ainda que de forma
abreviada, desde que a quantidade
adequada (dose) atinja os biorecep-
tores. Ao estudo das interações mole-
culares entre os fármacos e seus biore-
ceptores, denomina-se de fase farma-
codinâmica de ação. Ao “caminho”
percorrido pelo fármaco no organismo,
até atingir o sítio receptor, denomi-
namos de fase farmacocinética. Esta
fase compreende a absorção, distribui-
ção, metabolização e eliminação do
Esquema 3. fármaco.

Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola Dos fármacos aos medicamentos N° 3 – Maio 2001
O estudo da fase farmacocinética é organismo recebe com hospitalidade o hepático, capaz de reduzir signi-
essencial para determinar-se a dose os fármacos; entretanto, se consi- ficativamente o coeficiente de partição
do fármaco a ser administrada, e a sua derarmos o pH do trato gastro-intesti- do composto que é a relação de solu-
freqüência, ou seja, a posologia. nal no estômago (~1,2), veremos que bilidade óleo/água, permitindo sua
Temos a tendência de acreditar que o a “recepção” que o organismo faz aos eliminação renal pela urina.
fármacos administrados por via oral
não é, de forma alguma, hospitaleira. Planejamento racional de fármacos
Assim, princípios ativos, i.e. fármacos O modelo chave-fechadura suge-
lábeis3 em pH ácido, não podem ser re ainda que, conhecendo-se a estru-
administradas por via oral sem que tura do bioreceptor, eleito como alvo
estratégias adequadas de formulação terapêutico adequado para o trata-
farmacêutica sejam adotadas, de ma- mento de uma patologia, pode-se,
neira que a forma farmacêutica (medi- por complementaridade molecular,
camento), resista à passagem pelo “desenhar” uma molécula capaz de
estômago, favorecendo a liberação do interagir eficazmente com este re-
princípio ativo no intestino, onde o pH ceptor, permitindo seu planejamento
não é ácido. Desta forma, pelo estudo estrutural (Figura 10). Esta estratégia
da fase farmacocinética, pode-se de- de desenho planejado de bioli-
terminar a melhor forma farmacêutica gantes, geralmente emprega técni-
Figura 8: O centenário modelo chave- de um fármaco em função da via de cas de química computacional (com-
fechadura. administração eleita. Outrossim, toda puter assisted drug desing, CADD),
substância exógena, fármaco ou não, onde a modelagem molecular é fer-
denominada xenobiótico, ramenta extremamente útil.
sofre metabolização no Entretanto, quando a estrutura do
organismo, geralmente bioreceptor não é conhecida, pode-se
8 a nível hepático, por utilizar como “modelo” molecular seu
ação de enzimas oxidati- agonista ou substrato natural, que ade-
vas. Dependendo dos gru- quadamente modificado pode permitir
pos funcionais presentes na a construção molecular de novos inibi-
molécula de um fármaco, pode- dores enzimáticos, novos antagonistas
se antecipar, teoricamente, quais po- ou agonistas de receptores, dependen-
derão ser seus principais metabólitos, do da necessidade, definida pela
e não raramente, prever-se seu poten- escolha do alvo terapêutico.
cial tóxico. Outros órgãos são capazes Esta árdua tarefa é realizada pela
de metabolizar os fármacos, tanto que química medicinal4, sub-área que têm
o plasma pode promover hidrólise de observado significativo desenvolvimen-
ésteres ou amidas, pela presença de to no país. Os principais paradigmas
Figura 9: O modelo chave-fechadura e o con- esterases e amidases. Geralmente, o da química medicinal estão esque-
ceito de complementaridade molecular. caminho metabólico que predomina é matizados na Figura 11, ilustrando seu
aspecto interdisciplinar.

Figura 10: Concepção esquemática do planejamento racional


de fármacos. Figura 11: Interdisciplinaridade da química medicinal.

Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola Dos fármacos aos medicamentos N° 3 – Maio 2001
suas atividades sobre cerca de 70 to work with as many variables as the me-
enzimas e 25 receptores, sendo em sua dicinal chemist...” (“...ninguém no mundo
maioria inibidores enzimáticos ou está condenado a trabalhar com tantas variá-
antagonistas de receptores. Menos veis como o químico medicinal...”) esta afir-
mação de Corwin Hansch descreve de forma
numerosos são os agonistas de re-
exemplar o contexto da interdisciplinaridade
ceptores ou os inibidores de canais que caracteriza a química medicinal.
iônicos.
O mercado farmacêutico mundial Para saber mais
ultrapassou a marca de 300 bilhões de Sobre conceitos e fundamentos de
dólares em 1999, e o fármaco líder das química medicinal: BARREIRO, E.J. e
estatísticas totalizou cerca de 4 bilhões FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: as
de dólares em vendas. No mesmo ano bases moleculares da ação dos fármacos.
de 1999, a indústria farmacêutica lançou Porto Alegre: ArtMed Editora Ltda., 2001.
diversos novos medicamentos. No Brasil MONTANARI, C.A. Química medicinal:
tivemos o lançamento do orlistat (Xeni- contribuição e perspectiva no desenvol-
cal®), primeiro inibidor seletivo de lipa- vimento da farmacoterapia, Química
ses intestinais, recomendado para o Nova, v. 18, p. 56-64, 1995.
tratamento da obesidade. Foram lança- Sobre a importância dos produtos
dos dois fármacos anti-inflamatórios não- naturais no desenvolvimento de fár-
macos: BARREIRO, E.J. Produtos na-
esteroidais de segunda geração, cole-
turais bioativos de origem vegetal e o
Figura 12: Principais classes terapêuticas coxib (Celebra®) e rofecoxib (Vioxx®),
desenvolvimento de fármacos. Química.
em vendas (o número dentro dos retângu- que atuando seletivamente na enzima
Nova, v. 13, p. 29-39, 1990.
los, em vermelho, indica a participação rela- prostaglandina endoperóxido sintase-2 BARREIRO, E.J. e FRAGA, C A.M. A
tiva no mercado). CNS = sistema nervoso (PGHS-2) são capazes de tratar os utilização do safrol, principal componente
central. processos inflamatórios, inclusive aque- químico do óleo de Sassafrás, na síntese
les crônicos, sem apresentar efeitos cola- de substâncias bioativas na cascata do 9
terais gástricos. Ainda em 1999, foi lan- ácido araquidônico: anti-inflamatórios,
çado o sildenafil (Viagra®, Figura 13), o analgésicos e anti-trombóticos. Química
primeiro fármaco útil para o tratamento Nova, v. 22, p. 744-759, 1999.
da disfunção eréctil, atuando como inibi- Sobre metabolismo dos fármacos:
dor seletivo de fosfodiesterase V. Todos BARREIRO, E.J.; SILVA, J.F.M. da e FRA-
estes novos fármacos representam im- GA, C.A.M. Noções básicas do metabo-
portantes inovações terapêuticas, confir- lismo de fármacos. Química. Nova, v. 19,
mando uma das principais características p. 641-650, 1996.
da indústria farmacêutica que compre- Sobre estereoquímica de fármacos
ende a inovação. BARREIRO,E.J.; FERREIRA, V.F. e
COSTA, P.R.R. Substâncias enantiomeri-
E.J. Barreiro (eliezer@pharma.ufrj.br),doutorado na camente puras (SEP): a questão dos
Université Scientifique et Médicale de Grenoble, França, fármacos quirais. Química Nova, v. 20, p.
membro da Academia Brasileira de Ciências, profes- 647-656, 1997.
sor titular da Faculdade de Farmácia da Universidade LIMA, V.L.E. Os fármacos e a quirali-
Federal do Rio de Janeiro, é coordenador do Labora-
Figura 13: Estrutura do sildenafil (Viagra®) tório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas.
dade: uma breve abordagem. Química
lançado recentemente no Brasil para o tra- Nova, v. 20, p. 657-663, 1997.
tamento da disfunção eréctil. Notas Sobre modelagem molecular: BARREI-
RO, E.J.; RODRIGUES, C.R.; ALBU-
1. substâncias externas ao organismo,
Conclusões: Remédios, fármacos e QUERQUE, M.G. SANT’ANNA, C.M.R. de
ingeridas, geralmente sob a forma de chás.
2. Timbó: designação comum a plantas, e ALENCASTRO, R.B. de . Modelagem
medicamentos
basicamente leguminosas e sapindáceas, molecular: uma ferramenta para o plane-
Considera-se que ca. 85% do total que induzem efeitos narcóticos em peixes jamento racional de fármacos em química
de fármacos utilizados sejam de ori- e, por isso, são usadas para pescar. Frag- medicinal. Química Nova, v. 20, p. 300-
gem sintética, representando significa- mentadas e esmagadas, são lançadas à 310, 1997.
tiva parcela dos 300 bilhões de dólares água; logo os peixes começam a boiar e po- Sobre a síntese de fármacos: BAR-
dem ser apanhados à mão. Deixados na REIRO, E.J. A importância da síntese de
arrecadados com medicamentos no
água, recuperam-se, podendo ser comidos fármacos na produção de medicamen-
mundo, em 1999, distribuídos entre tos. Química Nova, v. 14, p. 179-188 1991.
sem inconvenienes.
diversas classes terapêuticas. Os mais 3. Como aqueles que por apresentarem Sobre latenciação de fármacos: CHIN,
importantes fármacos do mercado, são em sua estrutura função químicas vulnerá- C.M. e FERREIRA, E.I. O processo de
mostrados na Figura 12. veis ao pH do estômago (como ésteres metí- latenciação no planejamento de fárma-
Considera-se que todos os fármacos licos, amidas cíclicas) sofrem hidrólise ácida. cos. Química Nova, v. 22, p. 65-74, 1999.
úteis na terapêutica atual manifestam 4. “...Nobody in the world is condemned

Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola Dos fármacos aos medicamentos N° 3 – Maio 2001