Medicamentos antiulcerosos

MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS, REVISIÓN CIENTÍFICA.

anti-ulcer drugs, scientific review.
Leidy Andrea Vargas Huérfano1, Rubén Heli Silva Muñetones 1, Jhonathan Stiven Uchuvo González.1
1
Estudiantes de farmacia –Pregrado-Universidad Nacional de Colombia sede Bogotá.

RESUMEN
En el presente trabajo se expone la naturaleza básica de la enfermedad ulcerosa, los factores de riesgo
que la producen y las complicaciones subyacentes de esta enfermedad. Se revisa de manera general el
tratamiento farmacológico que se usa para tratar los pacientes que padecen de esta patología, pasando
por los agentes que aumentan los factores protectores de la mucosa gástrica, los que disminuyen la
secreción de ácido y los antiácidos. Hacemos especial hincapié en los inhibidores de la bomba de
protones, ya que estos fármacos se han posicionado sobre la mayoría de las alternativas terapéuticas
de las que se disponen. El objetivo de este trabajo consiste en proveer una revisión general objetiva
del tema para el público en general, dispuesta de manera sencilla y coherente.

Palabras clave: Úlcera, AINEs, Antihistamínicos, Inhibidores de la bomba de protones, Helicobacter

pylori, Antiácidos, mucosa gástrica.

ABSTRACT
This work exposes the basic nature of the ulcer disease, its risk factors and the underlying
consequences of this affliction.
Review, in a general form, the pharmacologic treatment that we can apply to patients with this
pathology, from the medication that increases the protective factor of the gastric mucous membrane,
drugs that produce a decrease in acid secretion and antacids. We make emphasis on the PPIs (proton
pump inhibitors) because this drugs has been used over the years instead of other alternatives that are
available. The objective of this work is to provide an objective general overview of this topic for the
readers in a simple and coherent form.

Key words: Ulcer, NSAIDs, antihistaminic drugs, Antacids, Gastric mucous membrane.

INTRODUCCIÓN

Este trastorno conocido como úlcera péptica es uno de los trastornos asociados a la enfermedad ulcero
péptica que se compone de reflujo gastroesofágico, gastritis y la úlcera péptica, este último es
consecuencia de un desorden o un desequilibrio de factores tanto agresivos como defensivos cuya
función es la regulación de la mucosa gástrica; tras la alteración de estos factores se desencadenan
lesiones a esta mucosa generando úlceras ,con factores agravantes como la aparición de organismos
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generadores de infección ocasionando lesiones mayores que tienen poca o nula cicatrización, y
pueden llegar a clasificarse según el diámetro y la profundidad en leve, moderada o grave.[1]
En los últimos años diversos autores han comunicado un descenso de la prevalencia de la úlcera
péptica gastroduodenal (UPGD) no complicada debido fundamentalmente a la introducción de nuevos
agentes farmacológicos (antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones, etc.) que permiten
controlar con mayor eficacia los brotes de agudización de la enfermedad. En 1984, Marshall y
Warren describieron la presencia del Helicobacter pylori en biopsias antrales de pacientes con
gastritis y úlcera péptica, cuya erradicación produce la curación de la enfermedad ulcerosa, con unos
porcentajes de recaída muy bajos. (Flores Miranda and Flores Delgado, 2009).
En este artículo nos enfocaremos en los medicamentos antiulcerosos (los más usados), su mecanismo
y sus características, la fisiología de la enfermedad y las interacciones posibles con el manejo clínico
de esta patología.

Fisiopatología de las úlceras gástricas

Las úlceras gástricas, son lesiones que afectan el esófago, estómago y el duodeno, y son conocidas
como enfermedad ácido péptica (EAP), la cual es una entidad crónica y recurrente [2], donde la
acción de la enzima pepsina y el ácido estomacal en conjunto con diferentes factores, producen
ulceración de la mucosa.
La fisiopatología de esta enfermedad se basa principalmente en la producción y actividad
desequilibrada de ácido y pepsina. La ulceración es una consecuencia del daño necrótico de la mucosa
que se prolonga más allá de la muscular de la mucosa. Estos agentes sólo causan está lesión ulcerosa,
cuando los mecanismos de defensa, reparación y curación [3] son alterados por diferentes factores,
como presencia de la bacteria Helicobacter pylori, la toma de AINES, el estrés y otras poco comunes
(alcoholismo, tabaquismo, patologías asociadas, entre otras).
Las úlceras gástricas se clasifican anatómicamente según el siguiente recuadro:

Tipo I Asienta en la curvatura menor, próxima a la

incisura angularis

Tipo II Presente en el Antro, asociada a ulcus duodenal

Tipo III De localización antral prepilórica, asociada al

consumo de AINES
Tabla 1. Tipo de úlcera gástrica según clasificación de Jonhson. Tomada y adaptada [4]

En el análisis histopatológico de las úlceras pépticas, se evidencia la conformación de 4 capas [4],

exudado inflamatorio con predominio de polimorfo nucleares, capa de restos tisulares necróticos de
aspecto hialino, capa de tejido de granulación y capa de tejido fibroso.
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El primer factor al cual se asocian las úlceras gástricas, es a la infección del Helicobacter pylori, esta
bacteria Gram negativa, fue estudiada principalmente por Marshal y Warren en 1984, es un
microorganismo que se adquiere desde la infancia y parece ocurrir persona a persona, donde se
proponen diferentes modos de transmisión: fecal-oral, oro-oral y gastro-oral [5].

Imagen 1. Factores de virulencia de H, pylori. Tomado y adaptado de [6] Se observa de la imagen los
diferentes factores de virulencia que tiene H. pylori al momento de infectar una célula gástrica
humana, en el cual se secretan proteínas que inducen cambios morfológicos y cromosomales como la
CagA y toxinas con respuestas pro inflamatorias como VacA.

El segundo factor se asocia al consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), estos generan un

efecto perjudicial sobre la mucosa gástrica y otro indirecto derivado de la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas [7], generando una disminución en la mucosa gástrica.
El tercer factor es generado por el estrés, siendo éste un determinante en la disminución de los
mecanismos de protección de la mucosa gástrica frente al ácido y la pepsina, ya que se observa la
disminución del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, el reflujo biliar [8] y por consiguiente la
exacerbación de la acción del Helicobacter pylori.
Por otro lado, actualmente se realizan estudios para relacionar otros factores como el tabaquismo,
alcoholismo y enfermedades asociadas como el EPOC, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica,
entre otras.
El diagnóstico de las úlceras gástricas parten de la sospecha mediante los síntomas que refiere el
paciente, como los son dolor epigástrico, que se describe como dolor corrosivo, ardor o sensación de
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hambre dolorosa [7], anorexia y pérdida de peso; los métodos de diagnóstico más utilizados se
sintetizan en la tabla 2.

Métodos de Diagnóstico

Biopsia mediante Endoscopia

Cultivo en caso de resistencia a

antibióticos

Test ureasa

Test respiratorio Urea C-13

Detección antígenos fecales

Tabla 2. Métodos de diagnóstico de úlceras gástricas. Tomado y adaptado de [7], [4] y [9]

Posterior al diagnóstico, se procede a detallar un tratamiento farmacológico adecuado, el cual se

desarrollará a continuación.

Tratamiento Farmacológico.
Una vez expuestos los factores fisiopatológicos de los procesos ulcerosos y conociendo los factores
protectores y pro-ulcerosos, se pueden plantear teóricamente diversos blancos farmacológicos para el
tratamiento de estas complicaciones, éstas opciones incluyen estrategias como el aumento de la
secreción de moco y bicarbonato, mejoras en el flujo de la mucosa gástrica o mitigar la exposición a
factores como el uso de AINES y la disminución de la producción de ácidos; diversos agentes se
han introducido en el mercado con el transcurso de los años, éstos han permitido un importante
decremento en el número de intervenciones quirúrgicas relacionadas a esta patología, siendo los
inhibidores de la secreción de ácido, los agentes que aumentan la protección de la mucosa y los
antiácidos los más usados del mercado.
Entre los agentes anti secretores o inhibidores de la secreción de ácido se han logrado identificar tres
blancos farmacológicos en la células parietales, los receptores para histamina, receptores para
acetilcolina y receptores para gastrina; entre estas sustancias se han logrado destacar principalmente
los antagonistas del receptor H2 y los inhibidores de la bomba H+/K+ ATPasa; Los agentes que
aumentan la protección de la mucosa abarcan varias estrategias como el incremento de la
microcirculación, secreción de moco y bicarbonato, inducir la cito protección de compuestos
endógenos y un recambio de la células epiteliales, aquí sobresalen agentes como los sucralfatos,
prostaglandinas. [10]

Inhibidores de la bomba de protones (IBP):

Desde la inclusión de estos medicamentos para el tratamiento farmacológico de la úlcera péptica se ha
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dado una mejora en el manejo de esta patología.

Éstos son pro fármacos activados a sulfonamida que se fijan covalentemente al grupo SH de la bomba
de protones bloqueando de forma irreversible la ATPasa H+/K+ (bomba de protones) de las células
parietales gástricas e impiden la formación de ácido, y para poder actuar deben estar protegidos con
cubierta entérica o con sustancias que disminuyan la acidez como el bicarbonato (HCO3-) frente al
medio ácido gástrico.

Imagen 2. Estructura de la bomba de protones. Tomada y adaptada de [11]

Estos medicamentos tienen una estructura similar a la que poseen las piridinas protonables con una
diferencia en los radicales diferentes de algunas posiciones que le pueden generar cambios
fisicoquímicos como por ejemplo el tiempo de vida media y, que pueden ser absorbibles ya que al
pasar por el estómago este medio ácido genera fragmentación. Otro aspecto importante es su pK de
4,0 para omeprazol y esomeprazol, 3,9 para lansoprazol y pantoprazol y de 5 para rabeprazol. Esta
característica les permite acumularse selectivamente en el canalículo secretor de la célula parietal. Es
precisamente este medio ácido canalicular el que permite la conversión a su forma activa catiónica:
sulfonamidas tiofílicas, las cuales se unen en forma covalente con el residuo de cisteína 813
(encargada del transporte de H+) de la subunidad alfa de la enzima H+ K+ ATPasa, inhibiendo así la
producción de ácido en forma irreversible. El pantoprazole tiene la capacidad adicional para unirse en
forma covalente también al residuo de cisteína 822, sin que se haya comprobado que esto represente
una diferencia clínicamente significativa.
Estos medicamentos son los más potentes inhibidores de la producción de ácido y son más efectivos
cuando la célula parietal es estimulada para producir ácido posprandial ya que la cantidad de H+ K+
ATPasa presente en la célula parietal es mayor después del ayuno prolongado, por lo que se
recomienda usarlos en estado de completo ayuno.
Hasta el momento no se muestra que éstos generen alguna clase de resistencia, también se recomienda
no suspender el medicamento abruptamente ya que al aumentar la secreción ácida rápidamente se
puede generar una hipersecreción y desencadenar una úlcera sangrante.
Estos medicamentos tienen un metabolismo en función de la isoenzima CYP450, siendo de las más
importantes CYP2C19; personas con alteraciones genéticas en este lugar puede retardar el
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metabolismo aumentando los niveles de IBP. Otros medicamentos que también son metabolizados por
esta vía pueden generar interacciones como en el caso de warfarina y clopidogrel que generan
alteraciones para el control de sus respectivos niveles terapéuticos.
El caso más relevante es el clopidogrel (Pro Fármaco que inhibe los receptores de ADP) el cual se usa
como antiagregante, esta interacción aumenta las complicaciones del clopidogrel como el infarto,
asociado al uso de IBP por competencia en la isoenzima por lo que se desaconseja su uso conjunto y
solo se debe realizar cuando sea una última alternativa y se recomienda un balance costo-beneficio en
cada caso y se tome un decisión según las particularidades según corresponda por cada situación .[12]

Imagen 3. Estructura de inhibidores de la bomba de protones.

Estos medicamentos tienen efectos adversos como la hipergastrinemia como la más común; otras
también comunes incluyen dolor de cabeza, diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, mareos,
y erupciones cutáneas. Inhibidores de la bomba de protones pueden interactuar con otros fármacos
mediante el aumento del pH gástrico, la inhibición del citocromo P450 hepático, o inducir isoformas
específicas de este sistema enzimático. Sin embargo, las interacciones fármaco-fármaco que implican
estas isoenzimas y omeprazol o lansoprazol son poco frecuentes y generalmente parecen ser
clínicamente importantes. El Pantoprazol parece tener un potencial de interacción fármaco-fármaco
más baja que cualquiera de omeprazol o lansoprazol. [13]

Omeprazol:
Medicamento cabeza de serie de los IBP; al exponer este fármaco a el pH gástrico, éste se degrada
mayoritariamente y esto disminuye su biodisponibilidad, por lo que para su administración se
formulan gránulos sensibles al pH, capaces de liberar la sustancia exclusivamente cuando los valores
de éste sean superiores a 6 y en estas condiciones se absorbe en las vísceras y alcanza las células
parietales a través de la circulación, lo que nos muestra que su biodisponibilidad está directamente
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relacionada con la manera de dosificación y la tecnología farmacéutica empleada en el medicamento.

Además de la vía de administración que puede ser oral y en algunos casos nasogástrica, no se
recomienda su uso en pediatría ya que, aunque hay estudios sobre la administración en pacientes
pediátricos, no están establecidas las dosis y en la información del medicamento no se consignan
recomendaciones para su empleo en pediatría. [14]

Riesgos de la administración de los IBP

Como ya hemos destacado a lo largo de este documento, los inhibidores de la bomba de protones son,
por lo general y salvo excepciones, el tratamiento de elección para la profilaxis de las patologías de la
mucosa gástrica ya que se asocian ampliamente a un incremento citoprotector debido a su alta eficacia
para disminuir la secreción ácida a nivel gastrointestinal, en un inicio estos medicamentos encontraron
su principal aplicación al tratar las molestias gastrointestinales producidas por el consumo prolongado
de AINES, con el pasar de los años y al haber aumentado la información disponible sobre estos
medicamentos, el número de indicaciones también ha incrementado, ahora pues, son usados para
tratar gran variedad de molestias; dicho esto recalcamos que el extendido uso que estos medicamentos
tienen y más aún la necesidad de su uso por periodos de tiempo prolongados matiza también la
aparición de sus efectos adversos, situación que desvela a los sistemas de atención en salud alrededor
del mundo. Aunque ya se describieron de manera breve los efectos adversos de estos medicamentos,
en este apartado se hace especial énfasis en la seguridad de esta estrategia farmacológica .Persiste, a
pesar de sus altos niveles de indicación (son los medicamentos que en proporción más cuestan al
sistema de salud), cierto nivel de desconfianza respecto a su seguridad dado que la bomba sobre la
cual actúan no sólo se encuentra en el estómago, también se localizan en lugares como los riñones, se
ha demostrado sin embargo la alta selectividad de estos fármacos por el blanco farmacológico ubicado
en la célula parietal además de que el canalículo secretor propicia un ambiente fisicoquímico para que
se produzca la interacción con la bomba.

Entre los eventos adversos más comunes se encuentra la hipergastrinemia, esta respuesta es en cierta
medida esperada ya que se corresponde a una respuesta fisiológica normal debida a la inhibición de la
secreción ácida, el mismo fenómeno se observa entonces con los antihistamínicos y los pacientes
sometidos a vagotomía, dicha condición es reversible rápidamente al suspender el tratamiento. [15]
Entre la interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas resultan de especial interés las causadas
por el uso prolongado; debemos aclarar de una vez por todas, que una de las razones por las que el
uso se extiende por largos periodos de tiempo atiende a que estos fármacos tienen biodisponibilidad
reducida por lo que se hace necesaria la administración de dosis de manera sistemática (por ejemplo:
Omeprazol 20mg/día) para alcanzar concentraciones eficaces de manera sostenida en el tiempo; Así
por ejemplo el uso concomitante de antiácidos e IBP puede desencadenar en una liberación prematura
de éstos últimos a causa de un incremento del pH causada por los primeros, también se ha descrito
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una disminución en una extensa lista de medicamentos entre los que podemos nombrar el ketoconazol
y el ritonavir como ejemplos, también se reportan casos de deficiencia de vitamina B12, explicada por
dos mecanismos relacionados con la modificación del pH del tracto gastrointestinal, en primer lugar
se encuentra menor actividad de las enzimas, especialmente pepsina, para romper la unión de la
vitamina con el sustrato en que fue suministrada y en segundo lugar la modificación del pH también
desencadena un incremento en la tasa de crecimiento de ciertas especies bacterianas que demandan
mayor consumo de esta vitamina a nivel intestinal, esta dificultad sin embargo es superada fácilmente,
con la administración de suplementos vitamínicos. Las interacciones debidas a su metabolismo
hepático incluyen, al menos teóricamente, a todos los fármacos que se metabolizan por el sistema
CYP mencionado con anterioridad, las interacciones que clínicamente son importantes se deben a la
CYP2C19, aunque también sufren metabolismo por CYP3A4, éste es poco selectivo y se requieren
concentraciones absurdas para que las interacciones debidas a este sistema sean relevantes, en la
práctica clínica se revisan con especial atención cuando se administra fenitoína, warfarina y diazepam.
[16]
El ácido secretado en el tracto gastrointestinal sirve además como barrera para evitar la colonización
por ciertas especies bacterianas, existe evidencia experimental que demostraba un aumento de la carga
bacteriana pero en general se desestima la importancia clínica de este evento, en los últimos años se
ha logrado demostrar [16] el vínculo del uso de los IBP con la neumonía por aspiración y
complicaciones digestivas debidas a C. difficile.

Antagonistas H2:
Estos medicamentos también usados en el tratamiento de úlcera péptica, no tan efectivos como los
inhibidores de la bomba de protones (IBP), la histamina (H2) antagonista de los receptores son
antagonistas selectivos en receptores de histamina en el estómago, reduciendo la secreción de ácido
gástrico ya que bloquean selectivamente el receptor H2 de las células parietales (productoras de ácido
y pepsina); es importante destacar que estos son usados principalmente cuando se presentan
ulceraciones debidas al estrés como agentes preventivos y que por ulceraciones debidas al consumo
de AINES no es muy eficaz por tanto no es la primera alternativa en clínica como si son los IBP.
El registro total de los agentes que se comercializan actualmente, en particular cimetidina y ranitidina
(esta última la más usada de esta familia de medicamentos), que han tenido un amplio uso en todo el
mundo, es excelente, y en la práctica preocupaciones acerca de reacciones adversas existen como
aclaramiento de vitamina B12 y taquifilaxia y reacción rebote por suspender abruptamente el
tratamiento, por lo demás son seguras .Existen interacciones con la fenitoína, teofilina, o warfarina
(que deben revisarse en la politerapia). Los estudios de vigilancia no han podido detectar cualquier
reacción grave adversa distinta de los que ya fueron reconocidos en 1980, o cualquier efecto adverso
sobre la mortalidad. [13]
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Imagen 4. Estructura de antagonista H2 más usada. Tomada y adaptada de [22].

Terapias Combinadas
Dado que hay muchos fármacos con actividad antiulcerosa, la mayoría de estos presentan variadas
reacciones adversas, además de la alta resistencia del H. Pylori hacía muchos antibióticos y por
consiguiente un alto fracaso terapéutico se optó por generar terapias combinadas que redujeran los
problemas anteriormente descritos.
Estas terapias tienen como fundamento la eliminación del H. Pylori, para esto se han propuesto
diferentes tratamientos, en donde se realizan mezclas entre antibióticos con inhibidores de bomba de
protones, uno de estos tratamientos es la terapia triple, la cual se basa en la utilización de dos
antibióticos como la amoxicilina y la claritromicina, acompañados del omeprazol o lansoprazol [17].
Sin embargo, a causa de casos de resistencia, se han postulado, estudiado y aplicado en clínica otros
tipos de tratamiento, los cuales se pueden resumir en la tabla 3.
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Tabla 3. Opciones terapéuticas para H. Pylori. Tomado de [19]

Por otro lado, diferentes estudios muestran nuevas terapias antiulcerosas, utilizando extractos de
drogas vegetales, como lo es el caso de la Aframomum pruinosum Gagnepain [20], planta endémica
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de África (principalmente Camerún), el cual presentó una reducción significativa en úlceras gástricas
a una dosis de 125 mg/kg, y ayudando al aumento de la segregación de moco [20]. Otro ejemplo
clave, es la utilización de extracto de Calophyllum brasiliense, el cual tiene actividad antiulcerosa, el
cual se describe por diferentes mecanismos de acción, como ser anti Helicobacter y siendo
gastroprotector [21].

CONCLUSIONES
El estudio farmacológico de las úlceras gástricas parte desde la fisiopatología de la enfermedad, los
métodos de diagnóstico, para posteriormente establecer una terapia segura y eficaz. Las úlceras
gástricas se generan por diversos factores, como lo son, infección por Helicobacter pylori, consumo
de AINES, estrés y otros factores, los cuales generan una exacerbación en la producción de ácido y
pepsina y por consiguiente destrucción del tejido gástrico.
La terapia antiulcerosa se basa en la utilización de agentes que regulan la excreción de ácido gástrico,
como lo realizan los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de histamina, además de
antimicrobianos, como antibióticos convencionales entre estos la amoxicilina y la claritromicina, el
metronidazol y sales de bismuto.

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