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Embriologia (BMH120) - Biologia Noturno

1 o Bloco

Gametogênese a Implantação

Rodrigo A. P. Martins ICB - LaNCE - HUCFF - UFRJ

Pra que estudar embriologia?!

Fascinante:

todos nós fomos um embrião um dia

Compreensão de Patologias:

3 a 4% das crianças nascidas vivas tem alguma formação significativa nos primeiros 2 anos

CÂNCER:

frequentemente consequência de mutações em genes que regulam eventos importantes do desenvolvimento (divisão, proliferação e morte celular, por exemplo)

Pra que estudar embriologia?!

Muito útil para compreender plenamente a ANATOMIA

“EVO DEVO”: Importante área de biologia evolutiva

Usa conhecimentos do desenvolvimento dos diferentes organismos como base de estudos dos “processos”evolutivos das diferetes espécies

Uma máquina não funciona antes de ser construida

Um embrião tem que se funcionar, enquanto se auto constrói

Estudar embriologia requer conhecimentos prévios de biologia molecular, genética, biologia celular e biologia tecidual

Aula 1

Sinalização Intracelular

Aula 2

Diferenciação Celular e Morfogênese

Objetivos

Ao final desta aula você deve ser capaz de:

1- Definir Receptores e Sinalização Intracelular (SI);

2-

funcionais;

Exemplificar

tipos

de

receptores

e

compreender

suas

diferenças

3- Compreender importância em contextos fisiológicos e patológicos;

SINALIZAÇÃO INTRACELULAR (SI)

Essencial para que as células decodifiquem seu ambiente

É fundamental em todos os tipos celulares:

De procariotos a eucariotos, incluindo células animais e vegetais

Diversos Sinais Iniciam a Sinalização Intracelular(SI)

PATÓGENOS

ESTÍMULOS FÍSICOS (LUZ)

Intracelular(SI) PATÓGENOS ESTÍMULOS FÍSICOS (LUZ) HORMÔNIOS NEUROTRANSMISSORES TEMPERATURA MOLÉCULAS

HORMÔNIOS

PATÓGENOS ESTÍMULOS FÍSICOS (LUZ) HORMÔNIOS NEUROTRANSMISSORES TEMPERATURA MOLÉCULAS SINALIZADORAS NA
NEUROTRANSMISSORES TEMPERATURA
NEUROTRANSMISSORES
TEMPERATURA

MOLÉCULAS SINALIZADORAS NA MEMBRANA DE OUTRAS CÉLULAS

MATRIZ

EXTRACELULAR

A Membrana Plasmática é uma barreira para substâncias hidrofílicas

Membranas biológicas são bicamadas lipídicas

Definem os limites entre o citoplama e o ambiente extracelular, delimitando compartimentos distintos;

Membranas biológicas contém LIPÍDEOS e PROTEÍNAS;

Membranas biológicas contém LIPÍDEOS e PROTEÍNAS; Como informações do lado externo são percebidas

Como informações do lado externo são percebidas para que alterem o funcionamento da célula?

As moléculas responsáveis pela detecção dos Sinais são chamadas de Receptores

Sinal A Sinal B Receptor 1 Receptor 2
Sinal A
Sinal B
Receptor 1
Receptor 2

Sinal C1 Sinal C2

Receptor 3
Receptor 3

Sinais Distintos Reconhecem Receptores Específicos

Sinal D

Distintos Reconhecem Receptores Específicos Sinal D Receptor 4 Ambiente Extracelular Membrana Plasmática

Receptor 4

Ambiente

Extracelular

Membrana

Plasmática

Citoplasma

Núcleo

Interação do Ligante ao Receptor induz mudanças estruturais e alteração funcional do Receptor

Receptor 1

Sinal A

Receptor 1
Receptor 1

Ambiente

Extracelular

Membrana

Plasmática

Citoplasma

Núcleo

Sinal (Ligante)

Sinal (Ligante) Receptor Enzima Metabólica Moléculas Sinalizadoras Intracelulares Proteína Reguladora da

Receptor

Sinal (Ligante) Receptor Enzima Metabólica Moléculas Sinalizadoras Intracelulares Proteína Reguladora da

Enzima

Metabólica

Sinal (Ligante) Receptor Enzima Metabólica Moléculas Sinalizadoras Intracelulares Proteína Reguladora da

Moléculas Sinalizadoras Intracelulares

Metabólica Moléculas Sinalizadoras Intracelulares Proteína Reguladora da Expressão Gênica Proteínas
Metabólica Moléculas Sinalizadoras Intracelulares Proteína Reguladora da Expressão Gênica Proteínas
Proteína Reguladora da Expressão Gênica
Proteína Reguladora
da Expressão Gênica

Proteínas

Estruturais

Ambiente

Extracelular

Membrana

Plasmática

ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA

ALTERAÇÃO

METABÓLICA

ALTERAÇÃO

MORFOLÓGICA

Alteração da transcrição gênica

Independente da transcrição gênica

SEGUNDO MENSAGEIROS são um dos tipos Moléculas Sinalizadoras Intracelulares

Ligante

Ambiente

Molécula Sinalizadora Intracelular, cujos níveis são aleterados após ativação do receptor pelo ligante, chamado de “1º mensageiro”

Receptor SM
Receptor
SM

Exemplos:

Extracelular

Membrana

Plasmática

Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3

Receptor SM Exemplos: Extracelular Membrana Plasmática Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3 EFEITOS BIOLÓGICOS
Receptor SM Exemplos: Extracelular Membrana Plasmática Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3 EFEITOS BIOLÓGICOS
Receptor SM Exemplos: Extracelular Membrana Plasmática Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3 EFEITOS BIOLÓGICOS

EFEITOS BIOLÓGICOS

Em outras vias de SI, a Ativação do Receptor Resulta em Indução de Atividades Enzimáticas Específicas

Ligante

Indução de Atividades Enzimáticas Específicas Ligante Receptor Receptor Molécula Sinalizadora Intracelular,

Receptor

Receptor

Enzimáticas Específicas Ligante Receptor Receptor Molécula Sinalizadora Intracelular, cuja atividade é

Molécula Sinalizadora Intracelular, cuja atividade é regulada por uma alteração póstraducional, como

fosforilação (cinase ) desfosforilação (fosfatase ),

ubiquitinação, entre outras.

( cinase ) desfosforilação ( fosfatase ), ubiquitinação, entre outras. Cascata Sinalizadora EFEITOS BIOLÓGICOS

Cascata Sinalizadora

( cinase ) desfosforilação ( fosfatase ), ubiquitinação, entre outras. Cascata Sinalizadora EFEITOS BIOLÓGICOS

EFEITOS BIOLÓGICOS

Sinais Distintos Reconhecem Receptores Específicos

Sinal A

Distintos Reconhecem Receptores Específicos Sinal A Sinal B Sinal C Sinal D Ambiente Extracelular Membrana
Distintos Reconhecem Receptores Específicos Sinal A Sinal B Sinal C Sinal D Ambiente Extracelular Membrana

Sinal B

Reconhecem Receptores Específicos Sinal A Sinal B Sinal C Sinal D Ambiente Extracelular Membrana Plasmática
Reconhecem Receptores Específicos Sinal A Sinal B Sinal C Sinal D Ambiente Extracelular Membrana Plasmática

Sinal C

Receptores Específicos Sinal A Sinal B Sinal C Sinal D Ambiente Extracelular Membrana Plasmática

Sinal D

Receptores Específicos Sinal A Sinal B Sinal C Sinal D Ambiente Extracelular Membrana Plasmática Citoplasma Núcleo

Ambiente

Extracelular

Membrana

Plasmática

Citoplasma

Núcleo

Maioria dos Receptores Intracelulares são Fatores de Transcrição ativados por Ligantes Hidrofóbicos

Maioria dos Receptores Intracelulares são Fatores de Transcrição ativados por Ligantes Hidrofóbicos

Receptores Acoplados a Canais Iônicos (Ionotrópicos )

Receptores oligoméricos que formam poros permeáveis a íons na MP

Se ativados, abrem se, permitindo entrada de íons

Alteração do potencial elétrico já é uma forma de sinalização intracelular

O íon cálcio também atua como segundo mensageiros

‐ O íon cálcio também atua como segundo mensageiros Ca SM ++ Neurotransmissor Glutamato Ligante A
‐ O íon cálcio também atua como segundo mensageiros Ca SM ++ Neurotransmissor Glutamato Ligante A
Ca SM ++
Ca SM
++

Neurotransmissor Glutamato

Ligante A

Fluxo de íons depende da seletividade do canal iônico e do gradiente eletroquímico do íon

Proteína alvo X
Proteína alvo X

Ambiente

Extracelular

Membrana

Plasmática

Citoplasma

Núcleo

Canais iônicos conferem permeabilidade seletiva a membrana plasmática (MP)

Os CANAIS IÔNICOS, um dos tipos de proteínas da MP, permitem a passagem de íons, pois formam poros HIDROFÍLICOS através da MP

aminoácidos serina serina leucina alfa ‐hélice
aminoácidos
serina
serina
leucina
alfa ‐hélice

subunidades

Existem CANAIS IÔNICOS permeáveis a vários íons ou a íons específicos

s u b u n i d a d e s Existem CANAIS IÔNICOS permeáveis a

Comunicação Neuronal através de Ativação de Receptores Permeáveis a Ca ++ é Crucial p/ Estabelecimento de Memória

Liberação de Neurotransmissor

Plasticidade Sináptica

P l a s t i c i d a d e S i n á

Fundamental para APRENDIZADO E MEMÓRIA

Receptores Ionotrópicos vs. Metabotrópicos

Sinal A

Sinal B

Ambiente

Ionotrópicos
Ionotrópicos

Extracelular

Metabotrópicos

Membrana

Plasmática

Sinal D
Sinal D

Para sinalizar, precisam ativar uma ptn sinalizadora intracelular chamada PROTEÍNA G

Citoplasma

Núcleo

Proteínas G: Importante Classe de Moléc. Sinalizadoras Intracelulares

PtnG são proteínas monoméricas ou triméricas, capazes de se ligar a GTP ou GDP;

Quando ligadas a GTP estão ativas e quando ligadas a GDP inativas;

a GTP estão ativas e quando ligadas a GDP inativas; ‐ PtnG têm atividade GTPásica intrínseca;

PtnG têm atividade GTPásica intrínseca;

inativas; ‐ PtnG têm atividade GTPásica intrínseca; Capacidade de hidrolisar GTP, gerando GDP e Pi >

Capacidade de hidrolisar GTP, gerando GDP e Pi > autoinativação

A atividade das PtnG é regulada por 2 classes de proteínas;

GAP GTPase activating protein

INATIVAM,

pois induzem hidrólise do GTP

GEF guanidine exchange factor

ATIVAM

pois induzem ligação ao GTP

Maioria dos receptores localizados na MP

Grande diversidade de ativadores

‐ Maioria dos receptores localizados na MP ‐ Grande diversidade de ativadores
‐ Maioria dos receptores localizados na MP ‐ Grande diversidade de ativadores

Receptores acoplados a PtnG têm 7 domínios transmembrana

As PtnG acopladas a receptores são as triméricas

A subunidade α da PtnG trimérica se liga a GTP ou GDP

PtnG acopladas a receptores são as triméricas ‐ A subunidade α da PtnG trimérica se liga
‐ Interação do ligante ao receptor altera sua conformação e induz ligação da subunidade α

Interação do ligante ao receptor altera sua conformação e induz ligação da subunidade α a GTP> Ativação da PtnG

Em seguida, dissociação da subunidade α do dímero β / γ

Tanto a subunidade α ativada, quanto o dímero β / γ , interagem e regulam alvos celulares distintos denominados proteínas efetoras

alvos celulares distintos denominados proteínas efetoras ‐ A inativação da PtnG ocorre quando a subunidade

A inativação da PtnG ocorre quando a subunidade α hidrolisa GTP a GDP, retornando ao seu estado inativado e se reassociando a β / γ

Exemplos de Vias Mediada por Proteínas G

Exemplos de Vias Mediada por Proteínas G ‐ Diferentes tipos de subunidade α regulam vias de

Diferentes tipos de subunidade α regulam vias de SI diferentes

Via Gs, Adenilato Ciclase, AMPc no Controle de Sobrevivência Celular

Neurotransmissor Dopamina, Neuropeptídeos

Receptor
Receptor
Celular Neurotransmissor Dopamina, Neuropeptídeos Receptor Gs Adenilato + Ciclase ATP AMP 1º segundo mensageiro

Gs

Adenilato + Ciclase ATP AMP
Adenilato
+
Ciclase
ATP
AMP

segundo mensageiro descrito

cíclico

PKA
PKA

inativa

segundo mensageiro descrito cíclico PKA i n a t i v a PKA ativada Creb Fator

PKA ativada

segundo mensageiro descrito cíclico PKA i n a t i v a PKA ativada Creb Fator

Creb1º segundo mensageiro descrito cíclico PKA i n a t i v a PKA ativada Fator

Fator Neurotrófico
Fator Neurotrófico

Creb1º segundo mensageiro descrito cíclico PKA i n a t i v a PKA ativada Creb

Núcleo

Via Gs, Adenilato Ciclase, AMPc no Controle Metabólico

Hormônio Glucagon e Epinefrina em células hepáticas e musculares, respectivamente

Receptor
Receptor
células hepáticas e musculares, respectivamente Receptor Gs Adenilato + Ciclase ATP AMP cíclico PKA i n
Gs
Gs
Adenilato + Ciclase ATP AMP
Adenilato
+
Ciclase
ATP
AMP

cíclico

PKA
PKA

inativa

PKA ativada

Glicogênio Sintase menos ativa

AMP cíclico PKA i n a t i v a PKA ativada Glicogênio Sintase menos ativa

Aumento na disponibilidade de Glicose

Canais Iônicos Regulados por Nucleotídeos Cíclicos Participam da Transdução de Sinais Sensoriais: Sabor, Odor e Luz

Odorantes (cheiros)

Receptor Adenilato Golf + Ciclase 3 ATP AMP
Receptor
Adenilato
Golf
+
Ciclase 3
ATP
AMP

cíclico

Receptor Adenilato Golf + Ciclase 3 ATP AMP cíclico Ca ++ Na + Despolarização Disparo de
Receptor Adenilato Golf + Ciclase 3 ATP AMP cíclico Ca ++ Na + Despolarização Disparo de
Ca ++ Na +
Ca ++
Na +

Despolarização

+ Ciclase 3 ATP AMP cíclico Ca ++ Na + Despolarização Disparo de Potencial de Ação

Disparo de Potencial de Ação

3 ATP AMP cíclico Ca ++ Na + Despolarização Disparo de Potencial de Ação Liberação de

Liberação

de

Neurotransmissores

PtnGq ativa a enzima Fosfolipase C β que induz a Produção dos Segundo Mensageiros IP3 e DAG a partir de PIP2

ativa a enzima Fosfolipase C β que induz a Produção dos Segundo Mensageiros IP3 e DAG

Amplificação do Sinal Inicial é uma Característica Importante das Vias de Sinalização mediada por Segundos Mensageiros

do Sinal Inicial é uma Característica Importante das Vias de Sinalização mediada por Segundos Mensageiros

Receptores com Atividade Enzimática Intrínseca

1 Receptores tirosina cinase

2 Receptores serina/treonina cinase

c i n a s e 2 ‐ Receptores serina/treonina cinase 3 ‐ Receptores guanilato ciclase

3 Receptores guanilato ciclase único domínio transmembrana

Receptores Tirosina Cinase

Receptores Tirosina Cinase

Via das MAP Cinases (mitogen activated protein kinases)

SOS Grb2
SOS
Grb2

Raf

MEK

Erk

Fatores de Crescimento Regulam a Expressão de Moléculas Necessárias para a Progressão no Ciclo Celular

Fatores de Crescimento Regulam a Expressão de Moléculas Necessárias para a Progressão no Ciclo Celular

PI3K é uma cinase de Lipídeos que Regula vias de Proliferação, Sobrevivência e Crescimento Celular

Ligantes que ativam Pi3K :

Insulin Growth Factor, Epidermal Growth Factor,

Sobrevivência e Crescimento Celular Ligantes que ativam Pi3K : Insulin Growth Factor, Epidermal Growth Factor,
Sobrevivência e Crescimento Celular Ligantes que ativam Pi3K : Insulin Growth Factor, Epidermal Growth Factor,

Mutações na via de PI3K são a base molecular de alguns tumores cerebrais

Glioblastomas – tumor de células gliais do cérebro

Glioblastomas – tumor de células gliais do cérebro Mutações comuns: Receptor para EGF Fosfatase PTEN

Mutações comuns:

– tumor de células gliais do cérebro Mutações comuns: Receptor para EGF Fosfatase PTEN Independente do

Receptor para EGF Fosfatase PTEN

Independente do gen mutado o resultado final é a uma super-ativação da via de SI, e consequente aumento da sobrevivência/proliferação das células tumorais

Diferentes Domínios de Associação de um mesmo receptor podem Recrutar Diferentes Componentes Ativadores de Vias de Sinalização

Componentes Ativadores de Vias de Sinalização Determinado pelos domínios presentes nas Proteínas

Determinado pelos domínios presentes nas Proteínas Sinalizadoras Intracelulares

Receptores para proteínas da Superfamília TGF ‐β Ativam Têm Atividade Intrínseca de Serina/Treonina Cinase

Serina treonina cinase TGF SMAD
Serina treonina cinase
TGF
SMAD

Importância crucial no controle de expressão da proteína reguladora de proliferação celular p15 Ink4b

Sinalização Ativada por Tirosina Cinases Solúveis

Ligantes que sinalizam pela via JakStat incluem:

Interleucinas, interferon, GH, prolactina e a eritropoetina

Ligantes que sinalizam pela via Jak ‐ Stat incluem: Interleucinas, interferon, GH, prolactina e a eritropoetina

Sinalização Intracelular Dependente de Proteólise

Sinalização Intracelular Dependente de Proteólise Via Notch ‐ Delta Receptor Transmembrana ativado por

Via NotchDelta

Receptor Transmembrana ativado por proteínas TM de células adjacentes (Delta, Jagged)

Notch é crucial para o desenvolvimento de vários sistemas, especialmente o sistema nervoso >sinalização antineurogênica

Fascinante possibilidade de sinalização bidirecional

IMPORTANTE:

A Sinalização Intracelular NÃO É LINEAR!

Pense numa teia , não em linhas paralelas

Comunicação Cruzada entre Vias de Sinalização

Comunicação Cruzada entre Vias de Sinalização Como Restringir?

Como Restringir?

Complexidade na Integração de Sinais

Complexidade na Integração de Sinais Só AMPc Síntese e Degradação de AMPc e cascatas disparadas podem

AMPc

Síntese e Degradação de AMPc e cascatas disparadas podem ser reguladas por sinalização iniciada por diferentes classes de receptores

Alto nível de Integração

Determinação das respostas celulares observadas

Aula 2

Diferenciação Celular e Morfogênese

GR

GR