LUPUS ERITEMATOSOS SISTEMICO

INTRODUCCION:
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica de
etiología desconocida con manifestaciones clínicas proteiformes y evolución y pronóstico
variables. Tiene una prevalencia de 51/100 000, siendo más frecuente en mujeres que en
varones (9:1). La enfermedad aparece principalmente en edad reproductiva (65% de los
pacientes tienen entre 16 y 55 años al diagnóstico). Es más severo en raza mestiza (“hispánica”)
y afroamericana

El LES es la enfermedad autoinmune no organoespecífica por excelencia. En su patogenia

intervienen diferentes factores genéticos, hormonales y ambientales, que interaccionan dando
lugar a una pérdida de la tolerancia del organismo a sus propios constituyentes, lo que ocasiona
la producción de
autoanticuerpos, la formación de complejos inmunes y finalmente la producción de daño tisular.
Con frecuencia se detectan factores desencadenantes, como la exposición a la luz ultravioleta,
las situaciones de estrés, infecciones o ciertos fármacos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

El LES es una enfermedad multisistémica, que puede afectar a prácticamente todos los órganos
y tejidos del organismo.

Síntomas constitucionales
La astenia, anorexia y pérdida de peso son frecuentes, y su presencia sugiere actividad de la
enfermedad.
La fiebre, aunque puede estar presente al inicio o durante el curso de la enfermedad por actividad
de ésta, debe siempre alertar por la posibilidad de una infección concomitante.

Manifestaciones cutáneas
Las manifestaciones del LES en la piel pueden ser muy diversas. Se clasifican en específicas e
inespecíficas.

Dentro de las primeras se encuentra la forma más representativa: el rash malar o en alas de
mariposa (lupus eritematoso cutáneo agudo), caracterizado por lesiones eritematosas y elevadas
de distribución malar. Tiende a respetar los surcos nasogenianos. Suele estar precipitado por la
exposición solar y nunca deja cicatriz. Se encuentra en el 30% de los pacientes. Pueden también
presentarse lesiones eritematosas escamosas que pueden dejar un área hipopigmentada, en
áreas expuestas pero también en zonas fotoprotegidas, denominadas lupus eritematoso cutáneo
subagudo.

Finalmente, son también lesiones específicas las incluidas en el lupus eritematoso cutáneo
crónico, que engloba a las lesiones discoides, el lupus eritematoso hipertrófico y la paniculitis
lúpica.
Las lesiones inespecíficas (fotosensibilidad, aftas orales, nódulos subcutáneos, alopecia) son
frecuentes. También pueden observarse hemorragias en astilla, livedo reticularis, infartos
periungueales o vasculitis leucocitoclástica.

Manifestaciones del aparato locomotor

Se presenta al inicio de la enfermedad en un 90% de los pacientes. Pueden ser solamente
artralgias (suelen ir acompañadas de rigidez matutina), o bien oligo o poliartritis, de grandes y
pequeñas articulaciones, que muy raras veces ocasiona erosiones articulares. Sí es
característica la desviación cubital reductible de las articulaciones metacarpofalángicas, llamada
artropatía de Jaccoud, con hiperextensión de las articulaciones interfalángicas proximales (dedos
en cuello de cisne). Las roturas tendinosas son frecuentes, especialmente en tendón rotuliano,
aquíleo y extensores de las manos.
Manifestaciones hematológicas
Las tres series hemáticas pueden verse afectadas durante el curso de la enfermedad. La
leucopenia, y más concretamente la linfopenia, suelen asociarse a actividad de la enfermedad,
aunque hay que tener en cuenta que ciertos fármacos pueden producirla.
La anemia de proceso crónico es la más frecuente, si bien la más característica es la anemia
hemolítica autoinmune, mediada por anticuerpos calientes de tipo IgG que dan lugar a un test de
Coombs positivo. Puede presentarse con fiebre, astenia y dolor abdominal. En las pruebas de
laboratorio encontraremos una bilirrubina indirecta y una LDH aumentadas, con descenso e
incluso desaparición de haptoglobina.
La trombopenia autoinmune (mediada por anticuerpos antiplaquetas) puede aparecer de forma
aislada, o asociada a otras manifestaciones de la enfermedad. Cuando se asocia a anemia
hemolítica recibe el nombre de síndrome de Evans.
El alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial sugiere la presencia de anticuerpos
antifosfolípido.

Manifestaciones cardíacas
La pericarditis es la manifestación cardíaca más frecuente. Cursa con dolor precordial, con o sin
roce pericárdico, y puede llegar a ocasionar taponamiento cardíaco. Responde bien al
tratamiento con glucocorticoides.
La miocarditis es poco frecuente. Puede presentarse en forma de trastornos de la conducción,
cardiomegalia e insuficiencia cardíaca. En pacientes con anticuerpos anticardiolipina pueden
encontrarse anomalías valvulares conocidas como endocarditis de Libman-Sacks. La
enfermedad coronaria es muy prevalente en estos pacientes, probablemente con una patogenia
multifactorial (aterosclerosis, corticoides, vasculitis, trombosis, nefritis). Es una causa importante
de mortalidad.

Manifestaciones pulmonares
Las alteraciones a nivel pulmonar y pleural son frecuentes en los pacientes con LES. La
neumonitis lúpica suele presentarse al inicio de la enfermedad, y cursa con disnea acompañada
de tos, hemoptisis o fiebre. La patogenia no está clara, se piensa en un posible daño de la unidad
alveolocapilar.
En la radiografía de tórax pueden verse infiltrados uni o bilaterales, localizados en bases y
acompañados frecuentemente de derrame pleural.
La gasometría muestra hipoxemia. Es crucial diferenciarlo de una infección. La hemorragia
pulmonar es menos frecuente. Se presenta de forma similar, siendo más habitual la hemoptisis.
Cursa con descenso del hematocrito, y en la radiografía de tórax se observan infiltrados
alveolares parahiliares. Debe tratarse de forma inmediata porque el pronóstico es muy malo.
El pulmón encogido ("shrinking lung") es poco frecuente. Aunque se desconoce su patogenia, se
ha sugerido la existencia de una disfunción diafragmática como su posible causa. Cursa con
disnea, y se caracteriza por trastornos radiológicos, consistentes en elevación de ambos
diafragmas con atelectasias laminares, y alteración ventilatoria restrictiva con disminución de la
difusión en las pruebas funcionales respiratorias (PFR). El tratamiento clásico se basa en
corticoides, si bien la fisioterapia puede ser de utilidad.
El síndrome de hipoxemia aguda reversible cursa como una insuficiencia respiratoria aguda, con
radiología normal. Aparece en pacientes muy deteriorados. La hipertensión pulmonar aparece
en menos de un 1% de los pacientes, y su pronóstico es muy malo. Cursa con disnea progresiva
y tos seca. Suele acompañarse de fenómeno de Raynaud y presencia de anticuerpos anti-RNP.
La fibrosis pulmonar aparece de forma insidiosa, a lo largo de meses. Las pruebas funcionales
respiratorias muestran un patrón restrictivo, y en la radiografía de tórax se puede observar un
infiltrado de predominio en ambas bases pulmonares. La pleuritis es muy frecuente, se describe
hasta en un 50% de los pacientes, uni o bilateral.
El líquido pleural suele ser un exudado de predominio linfocitario, con cifra de glucosa normal e
hipocomplementemia, y el título de ANA y anti- DNA suele ser positivo.
Manifestaciones gastrointestinales
Son poco frecuentes. La presencia de dolor abdominal debe hacer pensar en la posibilidad de
peritonitis aséptica (una forma de serositis), trombosis e isquemia abdominal por vasculitis, o
pancreatitis.
Puede coexistir una hepatitis crónica activa, si bien la causa más frecuente de elevación de
transaminasas es la propia actividad de la enfermedad, normalizándose con frecuencia tras el
tratamiento esteroideo.

Puede también observarse cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune, hiperplasia nodular
regenerativa y síndrome de Budd-Chiari.

Manifestaciones renales
La afectación renal en el LES es muy frecuente. Un 50% de pacientes presentan anomalías en
la analítica urinaria en el momento del diagnóstico, siendo la alteración más frecuente la
proteinuria (80%); un 40% de pacientes presentarán hematuria o piuria a lo largo del curso de la
enfermedad).
Generalmente, estas alteraciones aparecen en los primeros 6-36 meses de la enfermedad.
Por otra parte, la incidencia real de enfermedad renal en el LES sea probablemente mucho mayor
(por encima del 90%). Cuando se practican biopsias renales a pacientes sin evidencia de
alteración, a menudo se descubren glomerulonefritis mesangiales e incluso glomerulonefritis
proliferativas difusas.

El pronóstico en estos casos suele ser favorable mientras la enfermedad siga silente.
La afectación renal en el LES es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en
esta enfermedad. La supervivencia ha mejorado considerablemente durante los últimos 20 años,
gracias al tratamiento con fármacos inmunosupresores.
El daño renal en el lupus es mediado por inmunocomplejos, formados principalmente por
ADNantiADN, si bien pueden incluir agregados compuestos por nucleosomas, cromatina, C1q,
laminina, Sm, La (SS-B), Ro (SS-A), ubiquitina y ribosomas.
Los depósitos en el mesangio y en el espacio subendotelial son proximales a la membrana basal
glomerular (MBG), y por tanto tienen acceso al espacio vascular. Como resultado, se activa el
complemento con la formación de factores quimiotácticos C3a y C5a que atraen a neutrófilos y
células mononucleares. La manifestación histológica de este proceso es la glomerulonefritis
proliferativa focal, difusa o mesangial, que clínicamente da lugar a un sedimento urinario activo
(hematíes, leucocitos y cilindros celulares y granulosos), proteinuria y con frecuencia un deterioro
en la función renal.

Los depósitos subepiteliales, si bien pueden activar el complemento, no tienen influencia sobre
las células inflamatorias, pues les separa la
MBG. El daño, pues, se limita a las células glomerulares epiteliales, y la principal manifestación
clínica es la proteinuria, a menudo en rango nefrótico. Histológicamente, suele observarse una
nefropatía membranosa.
El lugar de formación de los complejos inmunes depende de las características tanto del antígeno
como del anticuerpo. Los complejos inmunes intactos grandes, o antígenos aniónicos, (que no
pueden cruzar la barrera de carga aniónica de la pared glomerular capilar) se depositan en el
mesangio y el espacio subendotelial. Los depósitos subepiteliales se cree que se forman por un
antígeno catiónico que atraviesa la MBG, y un autoanticuerpo dirigido contra los antígenos de
las células epiteliales.
Todos los componentes anatómicos renales pueden afectarse en la nefropatía lúpica, si bien
destaca la lesión glomerular.

 GLOMERULONEFRITIS LÚPICA

La clasificación de las lesiones lúpicas se realiza con la escala de la OMS (tabla 1), a la que se
deben sumar los índices de actividad y cronicidad (tabla 2).
Las lesiones individuales reciben una puntuación de 0 a 3 (ausencia, leve, moderada y grave).
La necrosis/carriorexis y las semilunas celulares se valorarán como 2. Los índices están
compuestos por las puntuaciones de las lesiones individuales en cada categoría de actividad o
cronicidad.
 TABLA 1

Riñón normal o con cambios mínimos (Tipo I)

En este tipo histológico destaca la ausencia de afección renal lúpica.

Glomerulonefritis mesangial (Tipo II)

Representa el 10-20% de casos de nefropatía lúpica. En microscopía óptica se observa
hipercelularidad mesangial en diferentes grados, y expansión mesangial, pero no lesiones en los
capilares glomerulares. Se manifiesta clínicamente por hematuria microscópica y/o proteinuria;
no suele haber hipertensión arterial (HTA) y son excepcionales el síndrome nefrótico y la
insuficiencia renal. El pronóstico es excelente, por lo que no se requiere tratamiento específico
salvo que la enfermedad avance.

Glomerulonefritis proliferativa focal (Tipo III)

Representa el 15-30% de los casos. A las alteraciones mesangiales del tipo II, se suman áreas
segmentarias de proliferación endo y/o extracapilar, generalmente asociadas a depósitos
subendoteliales, que afectan a menos del 50% de los glomérulos. Clínicamente se manifiesta
por hematuria y proteinuria en la mayoría de los pacientes, pudiendo observarse HTA, síndrome
nefrótico y elevación de la creatinina plasmática. Es poco frecuente la progresión a insuficiencia
renal cuando se afectan menos del 25% de los glomérulos, si bien un daño más extenso (40-
50% de los glomérulos), especialmente si se asocia a áreas de necrosis y semilunas, puede
comportarse de forma similar a la glomerulonefritis proliferativa difusa (Tipo IV).
Glomerulonefritis proliferativa difusa (Tipo IV)
Es la forma más frecuente (30%) y grave. Se caracteriza por la presencia de hipercelularidad
difusa que afecta a más del 50% de los glomérulos. Se observan también depósitos
subendoteliales que originan el engrosamiento de la pared capilar glomerular, dándole una
apariencia rígida denominada
"asa de alambre". El cuadro clínico se caracteriza por proteinuria de intensidad variable, siendo
frecuente el síndrome nefrótico, con hematuria, HTA e insuficiencia renal. Suele acompañarse
de descenso en las cifras de C3 y C4, y valores elevados del anticuerpo antiDNA nativo.

Glomerulonefritis membranosa (Tipo V)

Se asocia a depósitos inmunes subepiteliales (globales o segmentarios), que originan el
engrosamiento de la membrana basal. Pueden también encontrarse en el mesangio. Afecta al
10-20% de pacientes.
Típicamente se manifiesta como síndrome nefrótico, de forma similar a la nefropatía
membranosa idiopática. La microhematuria y la HTA suelen estar presentes, pero la creatinina
plasmática suele ser normal. Si bien puede presentarse sin otras manifestaciones de lupus, hay
ciertos hallazgos histológicos que sugieren altamente el diagnóstico de lupus y no el de
nefropatía membranosa idiopática:
la presencia de estructuras tubuloreticulares en las células endoteliales, visibles con microscopio
electrónico, la concurrencia de depósitos subendoteliales y mesangiales, y los depósitos inmunes
a lo largo de las membranas basales tubulares, y en los pequeños vasos sanguíneos. En muchos
casos, no
se requiere terapia inmunosupresora.

Glomeruloesclerosis (Tipo VI)

Se caracteriza por la esclerosis global de más del 90% de los glomérulos. Representa la curación
de un daño inflamatorio previo, así como un estadio avanzado de la glomerulonefritis tipo III, IV
o V.
Habitualmente los pacientes muestran insuficiencia renal progresiva sin alteraciones en el
sedimento.
En esta fase, el uso de inmunosupresores no va a aportar ventaja alguna.
La transformación histológica de una clase a otra se presenta en un 10-45% de los casos,
generalmente de una nefritis leve a una grave, lo cual suele conllevar aumento de la proteinuria
y de la hematuria. La biopsia renal debe practicarse siempre que exista sospecha fundada de
nefritis, ya que las manifestaciones clínicas son muy similares en todas ellas, mientras que el
pronóstico y el tratamiento son muy diferentes. Se recomienda realizarla siempre que: la
microhematuria y proteinuria sean significativas, si la función renal empeora, ante la sospecha
de microangiopatía trombótica renal, y ante la sospecha de transformación histológica.

TABLA 2
En 2004, se publica una nueva clasificación que pretende sustituir a la actual porque parece más
clara y descriptiva, y además procede de una colaboración entre las sociedades de nefrología e
histopatología:

Manifestaciones neuropsiquiátricas

 Las manifestaciones neuropsiquiátricas son frecuentes.

Pueden clasificarse como primarias (mediadas inmunológicamente), o secundarias
aldaño de otros órganos o al tratamiento.
En 1999, la ACR (The American College ofRheumatology) reunió un comité de expertos
queintentó clarificar las definiciones, eliminar términosconfusos y aconsejar sobre
exploraciones complementarias a realizar en caso de sospechar manifestaciones
neuropsiquiátricas (tabla 4). Todo ello puede consultarse en la siguiente página web:

 Fisiopatología
El sistema nervioso puede afectarse a múltiples niveles, y por diferentes mecanismos
fisiopatológicos.
Aunque inicialmente se atribuyó el daño neurológico a mecanismos vasculíticos,
actualmente se sabe que el hallazgo de una auténtica vasculitis como causante de las
manifestaciones neurológicas en el lupus es raro.
Sin embargo, muchos pacientes pueden tener una vasculopatía que cause daño directo
y que además afecte la barrera hemato-encefálica, permitiendo a los anticuerpos llegar
hasta el sistema nervioso. Esta vasculopatía se caracteriza por una acumulación
perivascular pequeña-moderada de células mononucleares, sin destrucción de los vasos
sanguíneos. Puede haber pequeños infartos por obstrucción luminal. No se conoce la
patogénesis de esta vasculopatía, aunque los anticuerpos antifosfolípido pueden jugar
un papel, al menos en algunos casos.
Una acelerada aterosclerosis puede contribuir al riesgo de ictus en los pacientes con
LES.
Se han demostrado diferentes autoanticuerpos que pueden estar relacionados con la
enfermedad neurológica en el LES: anticuerpos antineuronales, anticuerpos
linfocitotóxicos, anticuerpos antifosfolípido (se asocia a un mayor riesgo de ictus, crisis
comiciales recurrentes, y anomalías en las imágenes de resonancia magnética),
anticuerpos antiproteína P ribosomal.

 Finalmente, otros factores que pueden contribuir al daño neurológico son diferentes
citocinas, neuropéptidos, estrés oxidativo, o interferencia con los neurotransmisores.

 Manifestaciones clínicas
Trastornos psiquiátricos, déficit cognitivos y estados confusionales. Se definen como
déficit significativo en alguno de los siguientes dominios: atención simple o compleja,
razonamiento, habilidades ejecutivas, memoria, procesamiento visuo-espacial, lenguaje
y velocidad psicomotora. La psicosis lúpica es menos frecuente. El estado confusional
agudo (síndrome orgánico-cerebral) es un trastorno del nivel de conciencia que abarca
desde un leve trastorno de la conciencia hasta el coma.

Síndromes neurológicos focales: son muy frecuentes la cefalea y la migraña. Las

convulsiones suelen aparecer de forma temprana. Los accidentes vasculares cerebrales,
la mielitis transversa, el síndrome de Devic, el síndrome de Guillain Barre, la corea y la
migraña se asocian con los anticuerpos antifosfolípido.

Síndromes neurológicos del sistema nervioso periférico: los más frecuentes son la
polineuritis sensitivo-motora, la multineuritis y la afectación de los pares craneales.
DIAGNOSTICO:
En la actualidad no existen criterios diagnósticos, están descritos criterios de clasificación y no
disponemos de una prueba considerada como el patrón oro para el diagnóstico de LES; todo
esto, unido a la heterogeneidad de su presentación, hace que sea una enfermedad compleja de
diagnosticar3.
Los primeros criterios de clasificación fueron publicados por el Colegio Americano de
Reumatología (ACR) en 1971, modificados en 1982 y 1997, mostrando un avance en la
sensibilidad
y especificidad para el diagnóstico de LES4. Por otra parte, en el año 2012 el Systemic Lupus
International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC) estableció otros
criterios de clasificación en los que se reúnen un número mayor de manifestaciones clínicas,
determinando un diagnóstico de forma más precoz con impacto en la morbimortalidad de los
pacientes5.

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
Constituyen una herramienta valiosa para confirmar el diagnóstico y evaluar la actividad y la
gravedad de la enfermedad8.

Criterios de Clasificación del ACR 1982/97

Los criterios de clasificación del ACR para 1982/97 tienen una utilidad considerable; sin embargo
poseen desventajas como pasar por alto casos de nefritis lúpica con autoanticuerpos positivos,
no determina todas las manifestaciones neurológicas, no tiene en cuenta el complemento y no
determina lesiones típicas dermatológicas de LES. Para clasificar a un sujeto como paciente con
LES debe cumplir 4 o más de los 11 criterios durante cualquier intervalo de la historia de la
enfermedad.

Criterios SLICC: 2012

Son criterios que permiten establecer un número mayor de manifestaciones clínicas, hacen
posible un diagnóstico más temprano, tienen menor índice de lupus netamente cutáneos, permite
el diagnóstico de casos de nefritis lúpica con histología con anticuerpos antinucleares (ANA)
positivos.
Deben cumplirse de los 11 criterios clínicos y los seis inmunológicos por lo menos cuatro y, de
estos, uno debe ser, por lo menos, clínico y otro inmunológico o, por otra parte, que el paciente
presente nefritis lúpica con ANA positivo o anti-
DNA positivo (tabla 3 y fig. 1).
TRATAMIENTO:

En el tratamiento del LES se persiguen diferentes objetivos:

a) induccion de la remision de la enfermedad; b) terapia de mantenimiento para prevenir
exacerbaciones y c) tratamiento de las comorbilidades con el objeto de minimizar el dano
producido por la enfermedad. Existen multiples tratamientos para tratar todo este espectro de
manifestaciones, indicandose distintos protocolos y agentes terapeuticos según la gravedad de
la presentacion
AGENTES TERAPEUTICOS

 Corticosteroides
Los glucocorticoides han sido la base del tratamiento del LES, se utilizan tanto en
exacerbaciones como en mantenimiento de la remision. Dosis altas acumuladas se
asocian a dano irreversible por los efectos secundarios que provocan a largo plazo
(diabetes, osteoporosis, osteonecrosis, síndrome de Cushing). Se han dividido las dosis
de prednisona utilizadas en bajas (hasta 7,5 mg/dia), medias (hasta 30 mg/dia) y altas
(por encima de 30 mg/dia), dependiendo del tipo y gravedad de afectacion en cada
paciente, se acepta que dosis inferiores a 6 mg/dia no provocan dano irreversible y se
recomienda no sobrepasar los 5 mg/dia en terapia de mantenimiento y sus- penderlos si
la enfermedad lo permite. En exacerbaciones o enfermedad grave se utilizan pulsos
intravenosos de 1.000 mg/dia durante 3-5 dias para lograr un control rapido de la
enfermedad e inducir la remision.

 Antipaludicos
Disponemos de hidroxicloroquina (HCQ) de eleccion, cloroquina (CQ) y quinacrina (no
comercializada en Espana). Se recomienda el tratamiento con HCQ desde el inicio de la
enfermedad, salvo contraindicacion (retinopatia), en todos los pacientes con LES, ya que
ha demostrado prevenir el dano irreversible y mejora el perfil de riesgo cardiovascular y
la mortalidad. Se utilizan para manifestaciones mucocutaneas y articulares, en dosis de
200 mg/dia como tratamiento de mantenimiento. Dosis de 400 mg/dia se utilizan al inicio
del tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento clinico. Son farmacos
seguros y bien tolerados, pero se recomienda la exploracion oftalmologica antes de su
introducción y posteriormente a los 5 anos de tratamiento por el riesgo de retinopatia.

 Metotrexato
Se recomienda metotrexato (MTX) como primer fármaco inmunosupresor en el
tratamiento del LES no renal con actividad moderada, sobre todo en manifestaciones
cutaneas y articulares resistentes a esteroides y antipaludicos. Se administra en una
unica dosis semanal entre 15-20 mg junto con ácido folico para prevenir el riesgo de
citopenias. Es buen farmaco ahorrador de glucocorticoides y requiere controles regulares
de hematologia y enzimas hepaticas.

 Azatioprina
Se utiliza para tratar manifestaciones cutaneas, serositis, hematológicas y como
ahorrador de glucocorticoides, constituye una alternativa a MTX en casos de intolerancia
al mismo y es el farmaco habitual en terapias de mantenimiento tras ciclofosfamida (CIC).
Habitualmente se utilizan dosis entre 2-2,5 mg/kg/dia en dosis unica o repartida, puede
producir toxicidad de medula osea, hepatica e infecciones y no debe asociarse con
alopurinol.

 Micofenolato mofetilo
Es una alternativa a CIC en nefropatia lupica y tambien se usa en formas graves o
refractarias de la enfermedad (cutanea, hematologica y neurologica) con dosis iniciales
de micofenolato mofetilo (MMF) de 500 mg/12 hora y se va aumentando progresivamente
hasta alcanzar los 3 g/dia. Si se utiliza ácido micofenolico (mejor tolerado) dosis iniciales
de 360 mg/12 hora hasta 1.440-2.160 mg/dia. Como efectos adversos puede producir
nauseas, vomitos, citopenias e infecciones.

 Leflunomida
Se utiliza como alternativa a MTX en casos de afectación articular y como ahorrador de
esteroides. La dosis utilizada es entre 10-20 mg/dia.

 Ciclofosfamida
Es el tratamiento estandar para la afectacion organica grave del LES (nefritis, miocarditis,
neurológica, vasculitis sistemica).
Presenta una alta incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis acumulada
mayor de 6-9 g, en particular toxicidad ovárica y displasias de cuello uterino, por lo que
 en mujeres con deseo genésico se recomienda profilaxis de insuficiencia ovárica con
inyecciones de DecapeptilR trimestral. También destaca el mayor riesgo de infecciones,
náuseas y vomitos (administrar antiemeticos antes de los pulsos de tratamiento),
leucopenia (realizar hemogramas de control postratamiento para ajustar dosis), toxicidad
hepatica y cistitis hemorrágica (hidratacion intensa o administracion de MESNA para
reducir la incidencia). Hay que realizar cribado de tuberculosis, infeccion por
citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C antes de
iniciar el tratamiento.

 Inmunoglobulinas intravenosas
La dosis puede variar desde 1-2 g/kg/dia durante 2 dias consecutivos hasta 0,4 g/kg/dia
durante 5 dias consecutivos una vez al mes. No se dispone de indicaciones especificas
para el LES, pero se emplean en el tratamiento de enfermedad levemoderada y en
nefritis lupica, observandose resultados beneficiosos en manifestaciones hematologicas,
serositis y perdidas fetales. Tienen pocos efectos adversos, pero se han descrito
complicaciones tromboembolicas (utilizar dosis bajas y velocidades lentas de infusion en
pacientes con alto riesgo de tromboembolismo).

 Ciclosporina A
La ciclosporina A (CLA) se utiliza de forma eficaz para tratar diversas manifestaciones
moderadas del LES (derrame pleural, hematologicas y enfermedad activa) en dosis de
2-4 mg/kg/dia. Suele ser bien tolerada pero puede producir efectos adversos como
nefrotoxicidad, hipertension (40-100%), hipertricosis e hipertrofia gingival.

 Rituximab
Dosis de 1.000 mg intravenosos con un intervalo de 2 semanas, junto con altas dosis de
esteroides en pacientes con LES activo resistente a terapia convencional, consiguen
eficazmente una reduccion de la actividad de la enfermedad, pero con exacerbaciones
en el 40% de los pacientes, coincidiendo con la reconstitucion de los linfocitos B. Es
eficaz y seguro, se asocia con un aumento del riesgo de infecciones por el virus herpes
zoster. Los ensayos controlados no han podido demostrar su superioridad respecto al
tratamiento convencional en la actividad moderada-grave.

 Belimumab
Anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del LES activo leve-moderado con
respuesta inadecuada a la terapia convencional, se administra en dosis de 10 mg/kg en
infusion intravenosa una vez al mes. Como efectos adversos hay que vigilar citopenias,
infecciones y reacciones anafilácticas tardias con las primeras dosis.

 Antifactor de necrosis tumoral

Se han utilizado para casos refractarios de manifestaciones articulares y reduccion de la
proteinuria, siempre en combinación con inmunosupresores orales (AZA, MTX, MMF),
pero también se asoció a un incremento del riesgo de infecciones graves y de aumento
de anticuerpos anti-DNA.

 Trasplante de celulas madre hematopoyeticas

Es una alternativa para tratar el LES refractario grave y la purpura trombocitopenica
autoinmune, observandose una mejoria de la actividad de la enfermedad. El riesgo de
mortalidad es alto (3-5%) y solo deberia contemplarse este tratamiento en pacientes con
enfermedad incontrolada muy grave y sin lesion organica permanente.

 Plasmaferesis
Eficaz como terapia coadyuvante para controlar la actividad de la enfermedad en casos
graves/resistentes (hemorragia alveolar, sindrome antifosfolipido catastrofico, –SAF–,
embarazo) y para manifestaciones neurologicas en combinación con corticosteroides
(CE) y CIC (mielitis transversa, estado confusional agudo, convulsiones, psicosis,
enfermedad cerebrovascular, meningitis aseptica, disfuncion cognitiva, cefalea).
Aumenta el riesgo de infecciones viricas (CMV, herpes zoster).
MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS
 Anemia de trastornos cronicos
Si no produce clinica, no esta indicado modificar el tratamiento de base, en caso contrario
aumentar el tratamiento con glucocorticoides o HCQ.

 Anemia hemolitica autoinmune

Si no hay compromiso vital se administrara prednisona 0,5-1 mg/kg/dia durante 2-4
semanas, disminuyendo después la dosis de forma progresiva y asociando
inmunosupresores orales (ciclosporina, AZA, MMF). En casos refractarios o graves se
utilizan pulsos de metilprednisolona intravenosos asociados a pulsos de CIC. Otras
terapias que resultan eficaces son las inmunoglobulinas, rituximab o plasmaferesis.

 Trombopenia
Si es leve (50.000-100.000 plaquetas) solo hay que realizar un seguimiento analitico; en
la moderada (30.000-50.000) tratar con prednisona 0,5 mg/kg/dia con dosis progresivas
descendentes segun respuesta; en casos graves (menos de 30.000) o refractarios:
prednisona 1 mg/kg/dia y, si no hay respuesta, se valorara anadir inmunoglubulinas o
rituximab; en casos extremos plantear esplenectomia.

 Neutropenia
Si hay menos de 500 neutrofilos administrar prednisona 1 mg/kg/dia valorando anadir
inmunoglobulinas intravenosas o factor estimulante de colonias granulociticas en casos
graves.

MANIFESTACIONES CUTANEA
Fotoproteccion maxima en todos los pacientes con LES y tratamiento inicial con corticoides
topicos (triamcinolona o fluocinolona), 2-3 veces al dia, junto con el tratamiento antipaludico
(HCQ) de base. Si hay una mala respuesta anadir prednisona oral 0,25 mg/kg/dia con una
disminucion de la dosis de forma progresiva una vez alcanzada la mejoria. En lesiones
refractarias o afectacion extensa pueden anadirse inmunosupresores orales (AZA, MTX,
dapsona).

MANIFESTACIONES ARTICULARES
En casos de artritis aguda se iniciara un tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
progresando a dosis bajas de corticoides orales (prednisona 10 mg/24 h) si no hay respuesta. Si
la artritis es persistente se debe anadir como primera eleccion MTX (7,5-25 mg/semana), AZA
(50-150 mg/dia) para casos refractarios a MTX o intolerancia al mismo, leflunomida, CLA o
incluso antifactor de necrosis tumoral.

TRATAMIENTO DE LA SEROSITIS
Se utilizan AINE como tratamiento de eleccion en pleuritis o pericarditis leve asociados a
antipaludicos, si no hay respuesta anadir prednisona en dosis de 0,5 mg/kg/dia. En pa cientes
que a largo plazo requieren dosis de prednisona mayores de 7,5 mg/dia se debe instaurar un
inmunomodulador (MTX o AZA).
Colchicina se utiliza para los casos de pericarditis recidivantes en dosis de 1 mg cada 8/12 horas
en funcion de la tolerancia gastrointestinal. En pacientes con derrame severo y taponamiento se
debe realizar pericardiocentesis.
AFECTACION RENAL
Ante manifestaciones clinicas de afectacion renal en un paciente con LES (proteinuria, cilindros
y hematies dismorficos en el sedimento de orina, edemas, hipertension arterial), deberemos
solicitar una biopsia renal, preferiblemente antes de iniciar la terapia, para saber que tipo de
afectacion glomerular tenemos que tratar.

Glomerulonefritis proliferativa difusa

Tradicionalmente, el tratamiento se ha secuenciado en dos fases (de induccion y de
mantenimiento), existen varios protocolos validados y efectivos para controlar la actividad de la
enfermedad y ninguno ha demostrado superioridad sobre los demas. Aunque estos protocolos
son eficaces, hasta el 25% de los pacientes tratados progresa a insuficiencia renal y nefropatia
terminal, ademas la interrupcion del tratamiento se asocia a exacerbaciones hasta en el 50% de
los casos.

 Protocolo NIH
Pulsos mensuales de CIC intravenoso en dosis de 0,75-1 g/m2 durante seis meses junto
con prednisona oral 0,5-1 mg/kg/dia durante un mes y luego en dosis descendente hasta
alcanzar la dosis minima para controlar la actividad de la enfermedad.
Para mantenimiento se pasa a pulsos trimestrales de CIC durante 2 anos o durante 1
ano despues de alcanzar la remision.

 Protocolo Euro-Lupus
Pulsos quincenales de CIC en dosis fija de 500 mg junto con metilprednisolona en 3
pulsos intravenosos de 750-1.000 mg seguidos de prednisona oral 0,5 mg/kg/dia en
pauta descendente hasta alcanzar dosis de mantenimiento de 5-7,5 mg/dia.
Posteriormente, el mantenimiento se hace con AZA 2 mg/kg/dia o MMF 2 g/día durante
un mínimo de 2 años.

 Protocolo de ciclofosfamida oral

CIC oral en dosis de 1-2 mg/kg/dia durante 6-12 meses, junto con prednisona 0,5-1
mg/kg/dia en pauta descendente. Posteriormente mantenimiento con AZA, MMF o CLA.

 Micofenolato mofetilo
MMF en dosis de 2-3 g/dia es una alternativa valida a CIC en fase de induccion de la
remision, demostrandose tan eficaz como el protocolo NIH. Todavia no hay datos a largo
plazo sobre la capacidad en el mantenimiento de nefropatía lúpica, aunque representa
una buena alternativa en pacientes seleccionados (deseo gestacional, infecciones de
repeticion).

Glomerulonefritis membranosa
Se dispone de pocos estudios controlados para este tipo de nefritis y no hay acuerdo sobre su
tratamiento, aunque varios fármacos han demostrado su eficacia.

 Micofenolato
Dosis de 2-3 g/dia durante al menos 6 meses se asocian a una reduccion de la proteinuria
y un aumento de la albumina serica, con una mejoria de la actividad de la enfermedad e
incluso remision completa en el 40% de los casos. Se considera la terapia de primera
linea.

 Ciclosporina A
Se asocia a una mejoria de las lesiones histologicas y a algunos casos de remision
completa.

 Azatioprina y tacrólimus
Pueden ser efectivos para controlar la proteinuria.

Glomerulonefritis mesangial
 La evolucion de este tipo de nefritis suele ser buena, por lo que no existen estudios
aleatorizados, se trata con CE y cuando se deteriora la funcion renal o existe proteinuria
pueden asociarse farmacos inmunosupresores (MMF, AZA, CLA).
Trasplante renal
Existe un riesgo de progresion a nefropatia terminal en el 15-26% de los pacientes a pesar de
los tratamientos inmunosupresores, requiriendo algunos el trasplante renal, con una
supervivencia del injerto en los pacientes con LES similar a la poblacion control (48-95%) al cabo
del primer ano. Se recomienda el cribado pretrasplante de anticuerpos antifosfolipidos para
beneficiarse de una anticoagulacion temprana y esperar un periodo de 1-2 anos de estabilidad
del LES antes del trasplante para aumentar la supervivencia del injerto.

AFECTACION NEUROPSIQUIATRICA
La diversidad de manifestaciones clinicas y su valoracion en el LES neuropsiquiatrico hace muy
complejo su manejo, por lo que no hay ensayos controlados y los protocolos de tratamiento se
basan en la experiencia clinica. Se debe proporcionar un tratamiento sintomatico de las
manifestaciones (anticonvulsivantes, antidepresivos, antipsicoticos) y, por otro lado, tratamiento
patogenico segun el mecanismo implicado (inflamacion, trombosis, autoanticuerpos) (tabla 1).

 Ciclofosfamida
Farmaco de primera eleccion para manifestaciones graves (enfermedad cerebral
organica, neuropatias, convulsiones, mielitis transversa, vasculitis), proporciona
estabilizacion o mejoria en el 90% de los casos. Se administra en pulsos mensuales
0,75/m2 durante 6 meses y luego trimestrales durante un año, asociando en algunas
situaciones pulsos de metilprednisolona intravenosa.

 Metotrexato
Por via intratecal en inyecciones semanales de 10 mg mas dexametasona 10 mg,
administrando entre 1-5 inyecciones dependiendo de la gravedad y la respuesta, es
eficaz para el control de la enfermedad y con efectos adversos transitorios (cefalea,
incontinencia, parestesias en miembros inferiores).

 Plasmaferesis
Puede utilizarse anadida a la terapia inmunosupresora en casos graves.

 Rituximab
Parece una opcion efectiva en manifestaciones refractarias, sobre todo en estado
confusional agudo.

 Anticoagulacion oral
Mantener el INR en 2,5-3 en pacientes con SAF o mecanismos tromboticos. Se suele
asociar HCQ por su efecto antiagregante plaquetario.

 Terapia de mantenimiento
Se dispone de pocos datos, despues de la induccion a la remisión deberia utilizarse
tratamiento con inmunosupresores de mantenimiento (pulsos CIC, AZA, MMF o MTX).

TRATAMIENTO DE LAS COMORBILIDADES

Deben controlarse estrictamente en todo momento los factores de riesgo cardiovascular, y los
potenciales efectos secundarios de los tratamientos utilizados en el LES, por su
implicacion en el dano acumulado de la enfermedad.
Arteriosclerosis
Los pacientes con LES tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular, ademas el uso de
CE tiene efectos proaterogenicos, por lo que hay que realizar un cribado temprano de estos
factores y tratarlos apropiadamente. Los antipalúdicos disminuyen el riesgo aterosclerotico y
permiten un “ahorro de CE”, tambien deberia considerarse la prevencion primaria con acido
acetilsalicilico y estatinas, sobre todo en los pacientes con SAF. Se proponen los siguientes
objetivos de tratamientos y medidas:

1. Presion arterial: tension arterial sistolica menor de 130 mm Hg y tension arterial diastolica
menor de 80 mm Hg (IECA/ARA2).
2. Colesterol LDL: menor de 100 mg/dl (estatinas).
3. Diabetes mellitus: glucemia en ayunas menor de 110 mg/dl.
4. Tabaquismo: dejar de fumar.
5. Obesidad: indice de masa corporal menor de 25 kg/m2.
6. Enfermedad cardiovascular conocida, anticuerpos anticardiolipina/ anticoagulante lupico,
insuficiencia cardiaca cronica, hipertrofia ventricular izquierda o diabetes: ácido acetilsalicilico ≥
IECA.

Suplementos de vitamina D y calcio

Los pacientes con LES suelen tener insuficiencia de vitamina D por la limitacion de la exposicion
solar y el uso de CE predispone a osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas, por lo que se
aconseja una suplementacion adecuada. No esta tan clara la necesidad de tratamiento con
bifosfonatos, en especial en pacientes en edad fertil.

Contracepcion y terapia hormonal sustitutiva

El uso de estrogenos esta limitado por el riesgo de exacerbaciones de la enfermedad o
complicaciones tromboembolicas, los contraceptivos orales combinados no aumentan la
incidencia de exacerbaciones en pacientes con LES estable, pero hay que tener precaucion en
pacientes con anticuerpos antifosfolipidos u otros factores de riesgo tromboembolico.
El tratamiento de reposicion hormonal en la menopausia no aumenta el riesgo de
exacerbaciones, pero hay que evaluar cuidadosamente los factores de riesgo protromboticos.