Tuberculosis La tuberculosis es una enfermedad granulomatosa crónica transmisible producida por Mycobacterium

tuberculosis.

Epidemiología

Se estima que 1.700 millones de personas están infectadas en todo el mundo. La tuberculosis florece dondequiera que
haya pobreza, hacinamiento y enfermedades debilitantes crónicas; también los ancianos, con sus defensas debilitadas,
son vulnerables.

Algunas enfermedades también aumentan el riesgo: diabetes mellitus, linfoma de Hodgkin, neumopatías crónicas
(particularmente silicosis), insuficiencia renal crónica, malnutrición, alcoholismo e inmunodepresión. En áreas del mundo
en las que la infección por el VIH es prevalente, se ha convertido en el factor de riesgo único más importante para la
aparición de tuberculosis. Es importante diferenciar infección de enfermedad. La infección implica la diseminación de un
foco con gérmenes, que pueden o no producir una lesión tisular clínicamente significativa (es decir, enfermedad). Aunque
pueden estar implicadas otras vías, la mayoría de las infecciones se adquiere por transmisión directa de persona a persona
de gotitas de gérmenes transmitidos por el aire desde un caso activo hasta un huésped susceptible. En la mayoría de las
personas aparece un foco asintomático de infección pulmonar autolimitado, aunque, en ocasiones, la tuberculosis
primaria puede producir fiebre y derrame pleural. Generalmente, el único dato de infección, cuando queda alguno, es un
pequeño nódulo fibrocálcico que señala la zona de la infección. Los gérmenes viables pueden permanecer latentes en
estos focos durante décadas y posiblemente durante toda la vida del paciente.

Estos pacientes están infectados pero no tienen enfermedad activa y, por tanto, no pueden transmitir gérmenes a otras
personas. Sin embargo, cuando sus defensas están atenuadas, la infección se puede reactivar para producir una
enfermedad transmisible y potencialmente mortal. La infección por M. tuberculosis habitualmente lleva a la aparición de
hipersensibilidad retardada, que se puede detectar mediante la prueba de la tuberculina (de Mantoux). Un resultado
positivo de la prueba cutánea de la tuberculina significa que hay hipersensibilidad mediada por células frente a los
antígenos tuberculosos

Etiología

Las micobacterias son bacilos delgados ácido-alcohol-resistentes (es decir, tienen un alto contenido de lípidos complejos
que se unen fácilmente a la tinción de Ziehl-Neelsen) M. tuberculosis hominis es responsable de la mayoría de los casos
de tuberculosis; el reservorio de infección suele encontrarse en personas que presentan una enfermedad pulmonar activa.
La transmisión habitualmente es directa, por inhalación de gérmenes transmitidos por el aire a través de aerosoles y
generados por la expectoración o por la exposición a las secreciones contaminadas de personas infectadas. La tuberculosis
orofaríngea e intestinal contraída por beber leche contaminada por M. bovis es infrecuente en los países desarrollados,
aunque todavía perdura en países con vacas lecheras tuberculosas y donde no se pasteuriza la leche. Otras micobacterias,
particularmente el complejo M. avium, son mucho menos virulentas que M. tuberculosis y raras veces producen
enfermedad en personas inmunocompetentes.

Patogenia

La patogenia de la tuberculosis en la persona inmunocompetente no expuesta previamente se centra en la aparición de

una inmunidad dirigida que es mediada por células y que confiere resistencia al germen, lo que determina el desarrollo
de hipersensibilidad tisular frente a los antígenos tuberculosos. Las características anatomopatológicas de la tuberculosis,
como los granulomas caseificantes y la cavitación, son la consecuencia de la hipersensibilidad tisular destructiva que forma
parte de la respuesta inmunitaria del paciente.

La secuencia de los acontecimientos desde la inhalación del inóculo infeccioso hasta la contención del foco primario se
resume a continuación:

• Cuando una cepa virulenta de una micobacteria consigue acceder a los endosomas de los macrófagos
los gérmenes son capaces de inhibir las respuestas microbicidas normales porque impiden que los lisosomas se fusionen
con la vacuola fagocítica. Esta falta de formación del fagolisosoma permite que las micobacterias proliferen sin control.
Por tanto, la fase más precoz de la tuberculosis primaria (durante las primeras 3 semanas) en los pacientes no
sensibilizados se caracteriza por la proliferación bacilar dentro de los macrófagos alveolares pulmonares y los espacios
aéreos, con las consiguientes bacteriemia y diseminación a múltiples zonas. A pesar de la bacteriemia, la mayor parte de
los pacientes en este estadio están asintomáticos o presentan un cuadro seudogripal leve.

• La constitución genética del paciente puede influir sobre la evolución de la enfermedad. En algunas personas con
polimorfismos del gen de la proteína NRAMP1 «proteína 1 de los macrófagos asociada a resistencia natural»), la
enfermedad puede progresar desde este punto sin desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz. La NRAMP1 es una
proteína transportadora de iones transmembranosos presente en los endosomas y lisosomas, y que, según se cree,
contribuye a la destrucción de los microbios.

• El desarrollo de inmunidad mediada por células se produce en torno a las 3 semanas de la exposición. Los antí- genos
de la micobacteria procesados alcanzan los ganglios linfáticos de drenaje y se presentan a los linfocitos T CD4 por las
células dendríticas y los macrófagos. Bajo la influencia de la IL-12 secretada por los macrófagos, se generan linfocitos T
CD4+ del subgrupo TH1, capaces de secretar IFN-g.

• El IFN-g liberado por los linfocitos T CD4+ del subgrupo TH1 es clave para la activación de los macrófagos. A su vez, los
macrófagos activados liberan una serie de mediadores y regulan al alza la expresión de genes con importantes efectos
distales, como: 1) TNF, que es responsable del reclutamiento de los monocitos, células que, posteriormente, se activan y
diferencian para dar origen a los «histiocitos epitelioides» típicos de la respuesta granulomatosa; 2) expresión del gen de
la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que aumenta las concentraciones de óxido nítrico en el foco de infección con una
excelente actividad antibacteriana, y 3) generación de especies reactivas del oxígeno, que pueden tener actividad
antibacteriana.

Los defectos de cualquiera de los pasos de la respuesta de TH1 (incluida la producción de IL-12, IFN-g, TNF u óxido ní-
trico) provocan la aparición de un granuloma mal formado, la ausencia de resistencia y la progresión de la enfermedad.
Las personas con mutaciones hereditarias en cualquiera de los componentes de la vía TH1 resultan extremadamente
susceptibles a las infecciones por micobacterias. En resumen, la inmunidad frente a una infección tuberculosa está
mediada, principalmente, por los linfocitos TH1, que estimulan los macrófagos para que eliminen las bacterias. Esta
respuesta inmunitaria, aunque es, en gran medida, eficaz, se produce a costa de la hipersensibilidad y de la destrucción
tisular acompañante. La reactivación de la infección o la nueva exposición a los bacilos en una persona sensibilizada
previamente da lugar a la rápida movilización de una reacción defensiva, aunque también produce necrosis tisular.

Tuberculosis primaria

La tuberculosis primaria es la forma de la enfermedad que aparece en una persona no expuesta previamente y, por tanto,
no sensibilizada. Las personas de edad avanzada y aquellas gravemente inmunodeprimidas pueden perder la sensibilidad
al bacilo tuberculoso y, de esta forma, presentar tuberculosis primaria más de una vez.

Morfología

Habitualmente, los bacilos inhalados se implantan en los espacios aéreos distales de la parte inferior del lóbulo superior
o en la parte superior del lóbulo inferior, cerca de la pleura. A medida que se produce la sensibilización, aparece una zona
de consolidación inflamatoria de color gris blanquecino de 1-1,5cm, el foco de Ghon. En la mayoría de los casos, el centro
del foco experimenta necrosis caseosa. Los bacilos tuberculosos, libres o dentro de los fagocitos, viajan en el drenaje
linfático hacia los ganglios regionales, que, con frecuencia, también están caseificados. Esta combinación de lesión
parenquimatosa y afectación ganglionar se denomina complejo de Ghon.
Las principales implicaciones de la tuberculosis primaria son las siguientes: 1) induce hipersensibilidad y aumento de la
resistencia; 2) el foco de cicatrización puede albergar bacilos viables durante años, tal vez durante toda la vida, y se puede
convertir en el nido de una reactivación posterior, cuando las defensas del paciente estén comprometidas, y 3) en casos
menos frecuentes, puede ocasionar una tuberculosis progresiva primaria.

La incidencia de tuberculosis primaria activa es particularmente elevada en pacientes VIH positivos con un grado avanzado
de inmunodepresión (es decir, recuento de CD4+ <200linfocitos/ml).

Tuberculosis secundaria (tuberculosis de reactivación)

La tuberculosis secundaria es el patrón de enfermedad que aparece en un paciente sensibilizado previamente. Puede
producirse poco después de una tuberculosis primaria, pero con más frecuencia se debe a la reactivación de lesiones
primarias latentes muchas décadas después de que se produjera la infección inicial, particularmente cuando la resistencia
del paciente está debilitada.

Clásicamente, la tuberculosis pulmonar secundaria se localiza en el vértice de uno o de los dos lóbulos superiores. El
motivo no está claro, aunque podría estar relacionado con una elevada presión parcial de oxígeno en los vértices. Debido
a la preexistencia de hipersensibilidad, los bacilos desencadenan una respuesta tisular rápida y marcada que tiende a
delimitar el foco. Como consecuencia de esta localización, los ganglios linfáticos regionales se afectan de manera menos
marcada en las primeras fases del desarrollo de la enfermedad que en la tuberculosis primaria. Por otro lado, la cavitación
se produce fácilmente en la forma secundaria, lo que provoca la erosión en las vías respiratorias y la diseminación a través
de ellas.

La tuberculosis secundaria siempre debe sospecharse en pacientes positivos para el VIH que tengan enfermedad
pulmonar. Cabe señalar que, aunque hay un aumento del riesgo de tuberculosis en todas las fases de la enfermedad por
el VIH, las manifestaciones difieren según el grado de inmunodepresión. Por ejemplo, los pacientes en los que esta es
menos grave (recuento de CD4+>300linfocitos/ mm3 ) tienen la tuberculosis secundaria «habitual» (enfermedad apical
con cavitación). Por el contrario, aquellos con una inmunodepresión más grave (recuento de CD4+<200linfocitos/mm3)
presentan un cuadro clínico similar al de la tuberculosis primaria progresiva.

Características clínicas

La tuberculosis secundaria localizada puede ser asintomática. Cuando aparecen manifestaciones, habitualmente son de
inicio insidioso, y de forma gradual aparecen síntomas sistémicos y localizados. Los primeros, probablemente relacionados
con las citocinas liberadas por los macrófagos activados (p. ej., TNF e IL-1), con frecuencia aparecen en las primeras fases
de la evolución y entre ellos se encuentran malestar, anorexia, pérdida de peso y fiebre. Con frecuencia, la fiebre es poco
intensa (febrícula) y remitente (aparece a última hora de la tarde y después desaparece), y se producen sudores nocturnos.
Con la afectación pulmonar progresiva aparecen cantidades crecientes de esputo, al principio mucoide y después
purulento. Cuando hay cavitación, el esputo contiene bacilos tuberculosos.

El diagnóstico de la enfermedad pulmonar se basa, en parte, en la historia clínica y en los hallazgos físicos y radiográficos
de consolidación o cavitación en los vértices pulmonares. Sin embargo, en último término, se deben identificar bacilos
tuberculosos.

La metodología más frecuente para diagnosticar la tuberculosis sigue siendo la demostración de bacilos ácido-alcohol-
resistentes en el esputo con técnicas adecuadas o mediante el uso de la técnica fluorescente de auramina-rodamina.

En general, el pronóstico de la tuberculosis es favorable si la infección se limita a los pulmones, pero empeora de forma
notable cuando afecta a ancianos o personas debilitadas o inmunodeprimidas.