Você está na página 1de 26

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang


Bioavailabilitas adalah istilah yang digunakan untuk menyatakan jumlah obat
dalam persen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk
aktif/utuh. Sedangkan bioekuivalen atau kesetaraan biologis dapat diartikan
sebagai kesetaraan kadar atau jumlah obat bentuk aktif dalam darah dan jaringan
antara satu sediaan obat dengan sediaan obat lain yang memiliki zat berkhasiat
sama. Dua sediaan obat berekuivalensi biologik dikatakan bio in ekuivalensi.
Perbedaan bioavailabilitas sampai dengan 10% umum tidak menimbulkan
perbedaan yang berarti dalam efek kliniknya artinya memperlihatkan ekuivalensi
(BE) dengan obat inovatornya (obat pendahulu, dan dijadikan referensi untuk
sediaan-sediaan obat yang diproduksi berikutnya oleh perusahaan farmasi lain)
dapat diklaim sebagai obat yang memiliki kualitas setara dengan obat inovator.

1.2. Rumusan Masalah


1. Apakah bioavailabilitas dan bioekuvalensi itu?
2. Apa saja yang perlu diperhatikan dalam uji bioavailabilitas?

I.3 Tujuan
1. Untuk mengetahui bioavailabilitas dan bioekuivalensi.
2. Untuk mengetahui hal yang perlu diperhatikan dalam uji bioavailabilitas.
BAB II
PEMBAHASAN

2.1. Bioavailabilitas
Jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik terlepas dari rute administrasi
disebut bioavailabilitas. Dengan definisi, ketersediaan hayati obat setelah
pemberian intravena adalah 100 persen.
Jika obat yang sama diberikan secara intravena dan oral pada dosis yang
sama pada individu yang sama, bioavailabilitas adalah perbandingan antara ;
AUC setelah pemberian dosis oral / AUC setelah pemberian intravena

Gambar 6: Konsentrasi plasma dari etinilestradiol selama 24 jam pada wanita yang diberikan 30
mikrogram melalui rute intra vena (…….) dan oral (-------). Garis vertical merupakan
skala logaritma.

Gambar 6. Menunjukkan data etinyloestradiol seperti itu, yang dapat dilihat


memiliki bioavailabilitas rendah rata-rata hanya 40 persen obat yang mencapai
sirkulasi sistemik. Bukti lain menunjukkan bahwa etinloestradiol terserap baik
pada sistem percernaan. Tapi sangat banyak termetabolisme pada dinding usus
dan hati, maka dari itu menyebabkan bioavailabilitas yang rendah. Pengrusakan
metabolik pada dinding usus dan hati disebut first pass effect.
Bioavailabilitas menunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang
katif terapetik yang mencapai sirkulasi umum. Studi bioavailabilitas dilakukan
baik terhadap bahan obat aktif yang telah disetujui maupun terhadap obat dengan
efek terapetik yang belum disetujui FDA (Food Drug Administration) untuk
dipasarkan. Biovaibilitas digunakkan untuk menggambarkan fraksi dari dosis obat
yang mencapai sirkulasi sistemik yang merupakan salah satu bagian dari aspek
farmakokinetik obat. Definisi tersebut diartikan bahwa obat yang diberikan secara
intravena bioavailabilitasnya 100%. Namun, jika obat yang diberikan melalui rute
pemberian lain (seperti melalui oral) bioavailabilitasnya kurang (karena obsorbsi
yang tidak sempurna dan metabolisme lintas pertama).

2.1.1 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Bioavailabilitas Obat


Menurut anonym (2006), faktor-faktor yang mempengaruhi bioavaibilitas
obat antara lain :
1) Sifat fisikokimia Obat
 Ukuran partikel
 Luas permukaan obat
 Kelarutan obat dan stabilitas obat
 Bentuk kimia obat, yaitu garam, bentuk anhydrous atau hidrous dan
lipolisasi
2) Faktor formulasi
Untuk merancang suatu produk obat yang akan melepaskan obat aktif
dalam bentuk yang paling banyak berada dalam sistemik, farmasis harus
mempertimbangkan : (1) jenis produk obat ; (2) sifat bahan tambahan
dalam produk obat ; (3) sifat fisikokimia obat itu sendiri.

Untuk obat yang diberikan secara oral, bioavaibilitas obatnya mungkin


kurang dari 100% karena :
a) Obat diabsorpsi tidak sempurna
b) Eliminasi lintasan pertama (first-pass elimination), obat diabsorpsi
menembus dinding usus, darah vena porta mengirimkan obat ke hatai
sebelum masuk kedalam sirkulasi sistemik. Obat dapat dimetabolisme di
dalam dinding usus atau bahkan didalam dara vena porta. Hati dpata
mengekresikan obat ke dalam empedu.

3
2.1.2 Parameter-Parameter Bioavailabilitas
1. T maksimum yaitu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan
dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat
maksimum setelah pemberian obat. Pada absorpsi obat adalah terbesar,
dan laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Absorpsi masih
berjalan setelah tercapai, tetapi pada laju yang lebih lambat. Harga
menjadi lebih kecil (berarti sedikit waktu yang diperlukan untuk mencapai
konsentrasi plasma puncak) bila laju absorpsi obat menjadi lebih cepat.
2. Konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum
dalam plasma setelah pemberian secara oral. Untuk beberapa obat
diperoleh suatu hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan
konsentrasi obat dalam plasma.
3. AUC (Area Under Curve) adalah permukaan dibawah kurva (grafik) yang
menggambarkan naik turunnya kadar plasma sebagai fungsi dari waktu.
AUC dapat dihitung secara sistematis dan merupakan ukuran untuk
bioavailabilitas suatu obat. AUC dapat digunakan untuk membandingkan
kadar masing-masing plasma obat bila penentuan kecepatan eliminasinya
tida mengalami perubahan. Selain itu antara kadar plasma puncak dan
bioavailabilitas terdapat hubungan langsung.

2.2. Bioekivalensi
Bioekuivalensi merupakan istilah yang lebih relatif yang membandingkan
satu produk obat dengan yang lain atau dengan satu produk standar yang sudah
dikembangkan. Bioekivalensi mengindikasikan bahwa suatu obat dalam dua atau
lebih bentuk dosis yang sama mencapai sirkulasi umum pada tingkat relatif yang
sama dan keberadaan relatif yang sama. Alasan utama dilakukan studi
bioekuivalensi obat karena produk obat yang dianggap ekivalensi farmasetik tidak
memberikan efek terapetik yang sebanding pada penderita. Persyaratan
bioekuivalensi diberlakukan oleh FDA atas dasar sebagai berikut :

4
1. Adanya fakta dari percobaan klinik atau pengamatan pada penderita yang
menyatakan berbagai produk obat tidak memberi efek terapi yang
sebanding.
2. Adanya fakta dari studi bioekuivalensi menyebabkan bahwa produk-
produk tersebut bukan merupakan produk obat yang bioekuivalen.
3. Adanya fakta bahwa produk-produk obat memperhatikan rasio terapi yang
sempit dan konsentrasi efektif minimum dalam darah, serta
penggunaannya secara aman dan efektif memerlukan dosis yang cermat
dan memerlukan pemantauan pada penderita.

2.3. Konsentrasi plasma steady state


Sebagian besar agen terapeutik tidak diberikan sebagai dosis tunggal tapi
secara teratur. Jika obat tersebut memiliki waktu paruh plasma 36 jam, terlepas
dari rute eliminasinya, dan diberikan dua kali sehari, obat tersebut akan
menumpuk. Namun, jika penghilangan obat tersebut memenuhi kinetika orde
pertama, karena konsentrasi di plasma meningkat, maka jumlah yang dihilangkan
per unit waktu juga akan meningkat. Dengan demikian keseimbangan pada
akhirnya akan tercapai bila jumlah obat yang diserap sama dengan jumlah obat
yang dieliminasi, dengan kata lain steady state akan tercapai, dimana konsentrasi
plasma akan berfluktuasi, tergantung pada dosis. Laju tercapainya steady state
dapat dihitung dari pengetahuan tentang masa paruh plasma obat. Seperti yang
terlihat dari tabel 3,50 persen dari konsentrasi steady state akan tercapai dalam
satu paruh, 75 persen dalam dua masa paruh dan seterusnya. dibutuhkan waktu
kira-kira sekitar 5 waktu paruh dari pemberian berulang (yaitu intravena atau
dosis oral berulang) untuk mencapai 97-98 persen tingkat steady state plasma.
Sebagai konsekuensinya, semakin pendek waktu paruh obat semakin cepat steady
state akan tercapai. Untuk obat seperti fenobarbitone dengan waktu paruh plasma
sekitar 60 jam, dibutuhkan sekitar 12-24 hari untuk kinetika steady-state agar
dapat dicapai. Semakin pendek waktu paruh, semakin besar fluktuasi kadar
plasma di antara dosis kecuali obat diberikan sangat sering.

5
Tabel 3. Konsentrasi plasma pada titik waktu yang berbeda sebagai persentase
konsentrasi steady state

Number Plasma concentration


of as % of steady state
1 50
2 75
3 87,5
4 94
5 97
6 98
7 99

Misalnya, heparin memiliki waktu paruh plasma 1-2 jam. Jika obat
diberikan 6 jam dengan injeksi bolus, akan terjadi fluktuasi kadar plasma dan efek
terapeutik. Dengan demikian infus heparin yang terus menerus adalah rute
pemberian yang paling disukai. Jika obat dengan waktu paruh pendek diberikan
secara oral (propanolol, procainamide) maka pertimbangan pembuatan obat dalam
bentuk lepas lambat akan diperlukan. Tetapi, jika obat memiliki waktu patuh
plasma sekitar 24-36 jam seperti pada kasus antidepresan trisiklik, tidak masuk
akal untuk mempertimbangkan formulasi lepas lambat. Dengan demikian untuk
obat yang memiliki waktu paruh plasma yang panjang (24 jam atau lebih), tidak
perlu memberi obat terlalu sering. Hal ini biasa terjadi dalam praktik klinis untuk
melihat obat-obatan seperti fenitoin atau imipramine diberikan tiga kali sehari.
Dengan regimen obat seperti itu kepatuhan terapi sangat rendah dan terapi
kemungkinan lebih efektif dan lebih diterima jika obat diberikan 1 atau 2 kali
sehari. Bila dosis sekali sehari digunakan, konsentrasi puncak yang tinggi yang
dihasilkan dapat menyebabkan efek samping (misalnya ataksia dengan dosis
karbamazepin lebih dari 400 mg). Selanjutnya, jika obat dieliminasi oleh ginjal
dan menyebabkan gagal ginjal, maka dosis pemberian atau frekuensi pemberian
atau keduanya harus dikurangi seperti konsentrasi steady state plasma yang
dibutuhkan pada kondisi fungsi ginjal normal. Hal ini terutama berlaku untuk
obat-obatan seperti antibiotik aminoglikosida dimana konsentrasi plasma tinggi
dikaitkan dengan ototoksisitas. Pada gagal ginjal, perpanjangan waktu paruh
plasma gentamisin berarti bahwa dengan dosis teratur dibutuhkan waktu lebih

6
lama untuk mencapai kadar plasma steady-state. Jika efek ingin dicapai lebih
cepat, dosis muatan (loading dose) dapat diberikan. Contoh obat dengan berbagai
waktu paruh :

2.4. Perbedaan antar individu dalam respon obat


Obat, secara umum, molekul organik dengan berbagai tingkat kelarutan
lemak. Untuk membantu eliminasi, seperti dijelaskan di atas, senyawa ini harus
dikonversi dari senyawa lemak ke senyawa larut dalam air, dan ini dilakukan oleh
proses metabolisme. Ada empat proses utama yang menentukan nasib obat yang
diberikan: absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi.

2.4.1 Absorbsi Obat


Obat sering diberikan melalui mulut. Setelah obat ditelan dalam bentuk
tablet atau kapsul maka harus hancur dan larut dalam cairan pencernaan sebelum
terjadi absorpsi. Sebagian besar obat diserap di usus kecil tapi beberapa obat
asam, akan menjadi tidak terionisasi dalam asam lambung, akan diserap dari
lambung itu sendiri seperti yang dijelaskan di atas. Keseimbangan antara lemak
dan kelarutan air merupakan faktor penting penentu absorpsi obat, karena hanya
obat-obatan yang tidak terionisasi (dan larut dalam lemak) dapat menembus

7
membran sel dari kandungan gastrointestinal ke dalam tubuh itu sendiri. Ada
empat mekanisme penyerapan obat, yaitu :

A. Difusi pasif
Ini adalah proses dimana sebagian besar obat diserap dan melibatkan
transfer obat ke gradien konsentrasi dari usus ke aliran darah tanpa
pengeluaran energi; Transfer bersih obat berbanding lurus dengan gradien
konsentrasi obat. obat harus mencapai larutan berair di permukaan sel,
kemudian harus larut dalam lemak pada membran sel agar akhirnya bisa
masuk ke fase berair di sisi lain membran. Tidak ada kompetisi untuk
penyerapan antara obat-obatan bahkan dengan struktur serupa.

B. Transport Aktif
Hanya obat dengan struktur yang mirip dengan senyawa alami yang
memungkinkan diserap dengan metode transportasi aktif. Mekanisme ini
sangat spesifik untuk senyawa seperti gula, asam amino dan beberapa
vitamin. alpha methylpoda dan levodopa adalah dua obat yang mungkin
diserap oleh mekanisme transport aktif karena kesamaan terhadap asam
amino tirosin.

C. Penyaringan melalui pori-pori


Pori-pori hadir di antara sel, tapi sangat kecil sehingga hanya senyawa
dengan berat molekul kurang dari 100 dan sangat sedikit obat yang ukuran
molekulnya kecil yang dapat diserap dengan cara ini.

D. Pinositosis
Proses dimana partikel mikroskopis diliputi oleh sel tidak terlalu penting
untuk penyerapan obat. Perkembangan pinositosis adalah persiapan obat –
obat untuk memasuki membran seperti liposom yang kemudian dapat
langsung ditelan oleh sel target, biasanya memerlukan prosedur yang
sistematis.

8
2.4.2 Faktor Yang Mempengaruhi Absorpsi Oral
Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan obat-obatan dari saluran
cerna tercantum dalam tabel 4. formulasi obat mungkin memiliki efek berlebih
pada penyerapannya; Sebagai contoh, ketika eksipien yang terkandung dalam
kapsul fenitoin di Australia berubah, bioavailabilitasnya meningkat dan
menghasilkan epidemi dari keganasan fenitoin. Kehadiran obat lain di dalam usus
juga bisa mengubah penyerapan obat. Telah diketahui dengan baik bahwa
penyerapan tetrasiklin terganggu oleh adanya garam besi dan juga kation lainnya
seperti kalsium atau magnesium. Resin penukar anion seperti cholestyramine
dapat mengganggu penyerapan obat yang diberikan pada saat bersamaan,
misalnya warfarin. Hal ini sering dinyatakan bahwa makanan di perut memiliki
efek merugikan dalam penyerapan obat. Namun tidak ada pola yang konsisten
dalam efek ini. penyerapan beberapa obat (misalnya propranolol) membaik jika
dikonsumsi bersama makanan. Mungkin faktor pasien yang paling penting yang
mempengaruhi penyerapan obat adalah waktu pengosongan lambung. Jika
pengosongan lambung lambat, maka penyerapan obat yang bersifat asam dari
lambung bisa meningkat. Secara umum, faktor-faktor yang memperlambat
pengosongan lambung akan cenderung memperlambat laju di mana obat diserap
tetapi biasanya tidak mengurangi jumlah obat yang diserap.

Tabel 4. Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan obat-


obatan dari saluran cerna
1. Formulasi obat
- waktu disintegrasi
- waktu disolusi
- keberadaan eksipien
2. Karakteristik pasien
- pH lumen
- waktu pengosongan lambung
- waktu transit penyerapan
- luas permukaan saluran pencernaan
- penyakit- penyakit yang mengenai saluran pencernaan
3. Keberadaan zat lain dalam saluran pencernaan
- interaksi dengan berbagai macam obat atau ion-ion

9
- makanan
4. Karakteristik farmakokinetik dari obat
- metabolisme obat oleh bakteri saluran cerna
- metabolisme obat oleh dinding pencernaan

2.5. Rute Alternatif Pemberian Obat


2.5.1 Pemberian Intramuskular Atau Intravena
Obat-obatan dapat diberikan dengan injeksi intramuskular karena obat
tersebut dihancurkan di lambung (misalnya benzilpenisilin), karena obat tersebut
mengalami first pass effect (misalnya lignokain) untuk membantu terapi
kesesuaian, atau untuk mempercepat laju onset efek terapeutik. Namun, masalah
bisa timbul jika obat tersebut tidak larut dalam air dan dapat memicu keluar dari
larutan sebelum penyerapan terjadi (misalnya diazepam). Penyerapan setelah
pemberian intramuskular mungkin tertunda jika aliran darah ke otot skelet
berkurang, misalnya pada pasien infraksi miokard mengalami syok setelah diberi
morfin secara intramuskular.

2.5.2 Pemberian Bukal


Ini digunakan untuk memastikan terjadinya onset tindakan yang cepat
(misalnya glyceryl trinitrate) karena penyerapan langsung ke dalam sirkulasi
sistemik, dan penyerapan obat yang akan dihancurkan oleh keasaman lambung
atau oleh first pass metabolisme (misalnya morfin atau buprenorfin). industri
pharmateceutical dalam beberapa tahun terakhir, menjadi tidak sadar akan
keuntungan dari rute pemberian ini dan kami telah melihat sejumlah besar
formulasi agen terapetik untuk pemanfaatan pada rute ini (misalnya morfin,
buprenorfin, turunan nitrat seperti gliseril atau isosorbida).

2.5.3 Pemberian Rektal


Obat dapat diberikan dalam bentuk supositoria untuk alasan yang sama
seperti rute bukal, namun secara umum kurang efikasi. First pass effect tidak
sepenuhnya dihindari karena drainase vena ganda rektum ke dalam sistem portal
dan sistemik. Karena luas permukaan rektum kecil, penyerapannya mungkin

10
lambat. Namun, ini bisa diuntungkan ketika pasien asma diberi suppositoria
aminofilin pada malam hari untuk memastikan efek yang berkepanjangan.

2.5.4 Pemberian perkutan


Banyak obat terserap dengan baik di kulit, terutama jika kulitnya
meradang atau sakit. Obat yang diberikan dengan cara ini diserap langsung ke
dalam sirkulasi sistemik sehingga menghindari metabolisme pertama (first pass
effect). Bahkan kulit normal pun akan mudah menyerap obat larut lemak meski
penyerapan nampaknya lebih cepat dimana kulit kurang keratin, misalnya di
lengan atas, di dada atau di belakang telinga. Sediaan pelepasan lambat sekarang
tersedia (misalnya glyceryl trinitrate) yang memberikan jumlah obat tetap selama
24 jam, dan bertindak sebagai sediaan pelepasan lambat. Selain itu rute ini
memiliki keuntungan lebih lanjut dalam pemberian obat tersebut dapat segera
diakhiri dengan melepaskan sediaan dari kulit. Kemungkinan obat lain akan
disajikan dalam formulasi untuk pemberian perkutan dalam waktu dekat.

2.5.5 Pemberian Pulmonary


Gas-gas anestesi biasanya diserap dengan cara ini. Beta stimulan,
salbutamol atau terbutalin yang diberikan oleh inhaler menghasilkan manfaat yang
lebih cepat dan dalam dosis yang lebih kecil daripada bila diberikan oleh rute oral.
Sodium cromoglycate tidak terserap dengan baik dari saluran gastrointestinal dan
hanya aktif dalam mencegah asma saat bedak dihirup. Pasien perlu dilatih dalam
penggunaan inhaler dan bahkan saat itu, lebih dari 90 persen obat tersebut akan
tertelan. Partikel yang dihirup perlu ukuran 2-5 mikrometer untuk mencapai
bronkiolus terkecil. Rute lain dari administrasi obat dapat digunakan, mis.
konjungtiva, vagina, dan hidung, tapi cenderung untuk indikasi khusus.

2.6. Mengikat dan mendistribusikan obat


Setelah penyerapan, obat didistribusikan melalui aliran darah ke tempat
aksi, misalnya reseptor, ke site atau penyimpanan di plasma atau di jaringan, dan
ke site metabolisme dan ekskresi. Proses distribusi sangat bergantung pada
karakteristik fisikokimia obat dan aliran darah ke berbagai organ.

11
Di dalam darah, obat-obatan sering dibawa terikat protein plasma terutama
albumin. Obat-obatan dasar juga dapat mengikat protein fase akut, seperti α1-
glikoprotein. Rangkaian yang terlibat dalam pengikatan protein meliputi ikatan
ion dan hidrogen. Sekarang diakui setidaknya ada dua jenis site pengikat
independen pada albumin serum manusia dan setiap site akan mengikat beragam
obat. Seperti ditunjukkan Tabel 5. beberapa obat-obatan, misalnya tolbutamide,
naproxen atau indomethacin, akan mengikat kedua site, sementara obat lain hanya
akan mengikat salah satu site.
Site 1 (warfarin site) Site 2 (diazepam site)
Obat % terikat Obat % terikat
Warfarin 99 Diazepam 98
Frusemide 91-99 Etharynic acid 85
Nalidixic acid 93-97 Cloxacilin 95
Phenitoin 87-93 Probenesid 85-95
Tolbutamid 95-97 Tolbutamid 95-97
Naproxen 98-99 Naproxen 98-99
Lidokain 92-99 Lidokain 92-99

Interaksi antara protein dan obat biasanya reversibel dan mematuhi hukum
aksi massa:
Obat + Protein ↔ Kompleks Obat-Protein
Tingkat di mana kompleks protein obat dapat terdisosiasi cepat dengan
waktu paruh hanya beberapa milidetik. Seperti yang dinyatakan sebelumnya,
hanya obat tak terikat yang dapat menyebar ke jaringan sesuai teori saat ini, dan
hanya obat tak terikat yang dapat berinteraksi dengan reseptor untuk
menghasilkan efek farmakologis. Kompleks obat-protein demikian bertindak
sebagai penyimpanan obat.Untuk obat yang cepat dibersihkan dari aliran darah
oleh hati (misalnya propranolol), peningkatan pengikatan protein dapat
meningkatkan pengiriman obat ke hati dan mempercepat eliminasinya.

2.6.1 Pemindahan obat terikat protein


Secara teori, jika dua obat yang bisa mengikat ke tempat yang sama pada
albumin serum manusia diberikan bersama, mereka akan bersaing untuk site
tersebut. Jadi, jika pasien yang memakai warfarin diberi obat antiinflamasi non

12
steroid seperti indometasin, obat antiinflamasi non steroid akan cenderung
menggantikan warfarin dari tempat pengikatannya hingga dari ekuilibrium baru.
Jenis interaksi ini dibahas secara lebih rinci pada halaman 7.12.

2.7. Metabolisme obat


Obat, secara umum, senyawa yang larut dalam lemak yang tidak dapat
diekskresikan oleh ginjal. Proses metabolisme obat membuat mereka lebih larut
dalam air sehingga memungkinkan ekskresi dari tubuh. Site utama metabolisme
obat adalah hati, namun jaringan lain termasuk kulit, paru-paru, darah dan dinding
usus juga dapat berkontribusi. Dinding usus merupakan tempat yang sangat
penting dalam metabolisme obat selama proses penyerapan, dan obat-obatan
seperti isoprenalin, etinilestradiol dan morfin sebagian diubah ke senyawa tidak
aktif oleh metabolisme.
Tingkat metabolisme obat pada individu manapun biasanya ditentukan
secara genetis, namun dapat diubah oleh faktor lingkungan. Tingkat metabolisme
obat apapun sangat bervariasi dari individu ke individu, dan variasi sepuluh kali
lipat tingkat metabolisme obat tidak biasa. Metabolit yang terbentuk biasanya
kurang aktif secara farmakologis daripada senyawa induk tetapi beberapa obat
(misalnya siklofosfamid) hanya aktif melalui produksi metabolit. Suatu 'prodrug'
(misalnya norethynodrel dan etetodiol diasetat - memproduksi noretisteron dan
ampisilin talampiciliin) adalah nama yang diberikan kepada agen yang, melalui
biotransformasi, menghasilkan zat aktif terapeutik. Pembuatan prodrug bernilai
bila, dengan mengurangi toksisitas gastrointestinal, atau meminimalkan first pass
metabolisme, ini memungkinkan untuk konsentrasi zat-zat terapeutik yang lebih
tinggi, Obat lain aktif sendiri namun, selain itu menghasilkan metabolit yang juga
aktif secara farmakologis. Dalam beberapa kasus, metabolit obat ini memiliki
spektrum aktivitas yang serupa dengan obat induk (misalnya propranolol,
procainamide atau diazepam). Namun, metabolit yang dihasilkan mungkin
berbeda dalam efek farmakologisnya dari obat induk (misalnya Pethidine), yang
metabolitnya norpethidine tidak menyebabkan analgesia tapi kedutan otot, atau

13
mungkin memiliki efek toksik spesifik (misalnya parasetamol, salah satu
metabolitnya bertanggung jawab untuk menyebabkan nekrosis hati).

2.7.1 Jalur metabolisme obat


Berbagai macam reaksi biokimia dapat terjadi selama metabolisme obat ke
senyawa yang larut dalam air..Mereka terdiri dari dua tipe; Reaksi fase I adalah
senyawa dimana gugus polar dimasukkan ke dalam molekul dengan oksidasi,
reduksi atau hidrolisis; Reaksi fase ll bersifat sintetis dan melibatkan konjugasi
obat dengan asam glukuronat, glisin, sulfat atau kelompok lainnya. Beberapa obat
mungkin hanya mengalami reaksi fase ll sementara yang lain mungkin pertama
kali terjadi
Enzim yang memetabolisme obat di hati tidak spesifik dibandingkan
dengan enzim dalam metabolisme perantara. Oksidasi adalah jalur metabolisme
yang paling sering dan melibatkan transfer oksigen molekuler melalui agen
sitokrom P450. Pada suatu waktu diperkirakan hanya ada satu bagian dari
sitokrom P450, namun sekarang ada pertanda bahwa ada banyak subtipe sitokrom
di hati, masing-masing bertanggung jawab atas metabolisme berbagai kelompok
obat.

2.7.2 Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme Obat


Banyak faktor yang dapat mempengaruhi laju metabolisme obat. Variasi
farmakogenetik ditangani pada bagian selanjutnya. Faktor lingkungan yang
penting yang dapat mempengaruhi metabolisme obat tercantum pada Tabel 6.
Tingkat metabolisme obat tidak sepenuhnya berkembang pada saat lahir. Sistem
enzim tertentu, terutama yang terlibat dalam konjugasi obat daripada yang
berurusan dengan oksidasi berkembang perlahan pada bayi baru lahir.
Kemampuan untuk memetabolisme obat dapat berkurang seiring bertambahnya
usia, tetapi ini adalah proses bertahap dan perubahan yang terlihat kecil
dibandingkan dengan perbedaan antar individu secara keseluruhan dalam
metabolisme obat diketahui terjadi.

14
Tabel 6. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat.
Faktor Respon
1. Umur Mengurangi tingkat metabolisme obat
- Neonatus
- Tua
2. Lingkungan Tingkat metabolisme obat yang
meningkat dengan paparan kerja
terhadap insektisida
3. Merokok Tingkat metabolisme obat yang
meningkat
4. Diet Peningkatan metabolisme obat oleh
tinggi protein/ diet rendah karbohidrat
5. Alkohol
- Konsumsi akut Inhibisi metabolisme obat
- Konsumsi kronik Peningkatan metabolisme obat
6. Obat-obatan Mungkin meningkatkan atau
menurunkan tingkat metabolisme
(enzim induksi atau inhibisi)

Merokok berat dapat meningkatkan laju metabolisme obat. Diketahui


bahwa perokok menerima dosis teofilin dan pentazosen yang lebih tinggi daripada
pasien non-merokok untuk menghasilkan efek farmakologis yang lebih baik.
Paparan kerja yang berkepanjangan terhadap insektisida seperti lindane atau DDT
akan meningkatkan metabolisme obat. Diet dapat mempengaruhi metabolisme
obat dalam beberapa cara. Diet rendah kadar karbohidrat rendah protein akan
meningkatkan tingkat metabolisme obat dan protein rendah, diet karbohidrat
tinggi dapat menghambat metabolisme obat dalam malnutrisi ekstrim tingkat
metabolisme obat. Alkohol, yang berlebihan pada satu kesempatan, cenderung
menghambat metabolisme, namun pada pecandu alkohol kronis, setidaknya
sampai metabolisme kerusakan hati terjadi, tingkat metabolisme obat meningkat.
Kerusakan hati bisa berakibat pada berkurangnya tingkat metabolisme obat.
Pemberian obat-obatan lain mempengaruhi tingkat metabolisme obat dan ini
mungkin merupakan faktor lingkungan yang paling penting dalam praktik klinis.
Sejumlah obat diketahui meningkatkan laju metabolisme obat pada manusia
(enzim inducer) dan ini, bersama dengan obat-obatan yang menghambat

15
metabolisme obat dicantumkan pada Tabel 7. Subyek ini lebih banyak dibahas di
bagian interaksi obat (hal. 7.11).
Table 7. obat-obatan yang diketahui sebagai obat inhibisi atau induksi
metabolism pada manusia
Inhibitors Inducers
Allopurinol Barbiturates
Cimetidine Carbamazepine
Chloramphenicol Glutethimide
Phenylbutazone Phenytoin
Sulthiame Rifampicin

2.8. Ekskresi obat-obatan


2.8.1 Ekskresi obat di ginjal
Ada sedikit obat (misalnya digoksin dan gentamicin) yang digunakan
secara klinis yang tidak berubah ketika diekskresikan oleh ginjal. Sebagian besar
cenderung, dimetabolisme dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Sekresi
tubular aktif terjadi pada beberapa obat. Basa seperti amfetamin dan asam seperti
penisilin, probenesid, dan salisilat dilakukan melintasi sel tubulus ginjal dengan
mekanisme transport aktif melawan gradien konsentrasi. Probenecid akan
bersaing untuk mendapatkan mekanisme carrier dengan Penicillin. sehingga
menghambat pembersihan ginjal penisilin dan menyebabkan konsentrasi plasma
meningkat.
Pembersihan ginjal beberapa obat dipengaruhi oleh pH urin. Hipotesis
partisi pH telah dijelaskan pada sesi sebelumnya. Asam lemah seperti
phenobarbitone dan salisilat diionisasi oleh air kencing alkali. Hanya obat-obatan
yang terionisasi yang dapat diserap kembali ke dalam tubuh di seluruh epitel
tubulus ginjal. Obat-obatan dasar seperti amfetamin diekskresikan lebih cepat
dalam air kencing asam. Urin dapat dibuat basa dengan menggunakan natrium
bikarbonat dan asam dengan amonium klorida, dan asas ini dapat membantu
dalam pengobatan overdosis obat.

16
2.8.2 Ekskresi obat di Empedu
Obat dapat diekskresikan oleh sel hati ke empedu. Mereka kadang-kadang
diekskresikan tidak berubah tetapi lebih biasanya sebagai konjugasi (misalnya
dengan asam glukuronat, sulfat atau glisin). Hasil metabolisme polar cenderung
diekskresikan dalam empedu jika berat molekulnya melebihi 400, Ekskresi di
empedu dapat menjadi alternatif pada pasien yang fungsi ginjalnya terganggu,
namun tidak mungkin ekskresi dalam empedu sepenuhnya akan mengkompensasi
kekurangan ekskresi ginjal.
Beberapa obat diekskresikan di empedu dan kemudian menjalani sirkulasi
entcrohepatic. Misalnya, etinloestradiol steroid kontrasepsi diserap dari usus halus
yang membentuk konjugat sulfat dan glukuronida di dinding usus dan hati.
Sebagian besar metabolit ini diekskresikan melalui empedu ke dalam usus. Flora
bakteri menghidrolisis konjugat ini untuk membebaskan ethinyloestradiol bebas
yang kemudian tersedia untuk reabsorpsi, sehingga re-sirkulasi enterohepatik
dapat menjadi mekanisme untuk memperpanjang aksi obat.

17
BAB III
KESIMPULAN
3.1. Kesimpulan
Dari pembahasan diatas didapat kesimpulan :
Bioavailabilitas adalah persentase obat yang diabsorpsi tubuh dari suatu dosis
yang diberikan dan tersedia, untuk melakukan efek terapeutisnya, sedangkan
bioekuvalensi yaitu suatu proses dengan innovator produk yang telah dipasarkan
dan memiliki data valid tentang etikasi dan keamanannya.

3.2. Saran
Studi bioekuivalensi berguna dalam membandingkan bioavailabilitas suatu
obat dari berbagai produk obat. Dan dalam menguji bioavailabilitas dan
bioekuivalensi dapat berpedoman pada parameter-parameternya, sehingga hasil
uji yang kita dapatkan lebih akurat dan tingkat keamanannya dengan
memperhatikan hal-hal penting dalam proses pengujian.
DAFTAR PUSTAKA

A Breckenridge and M.L E. ORME. Principles of clinical pharmacology and


therapeutics.
Shargel, L. dan Yu. (2005). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi
Kedua. Surabaya: Airlangga University Press.
SOAL DAN JAWABAN NYA
1. Apa tujuan bioavailabilitas ? (Angga dari kelompok 1)
Jawaban : tujuan dari bioavailabilitas yaitu untuk menjamin produk
yang aman dan efektif dimana produk obat ini sudah memenuhi standar
(kemurnian, mutu, kekuatan) serta memprediksi tercapai tidaknya efek
terapi formulasi obat.

2. Apa saja kriteria obat untuk duiuji bioekuivalensi ? (arsy kelompok 2)


Jawaban :
 Data uji klinik menunjukkan produk obat tidak memiliki efek
terapetik sebanding
 Produk yang mengandung indeks terapi sempit. Contoh: digoksin
dan koagulan.
 Produk obat oral lepas cepat, bekerja sistemik
- Obat untuk kondisi serius yang memerlukan respon terapi
yang pasti. Contoh: antituberkulosis dan antibakteri
- Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi
bioekivanlesi
- Obat oral dengan sifat fisikokimia tidak menguntungkan
seperti kelarutan rendah. Contoh: glukokortikoid dan hormone
steroid. Tidak stabil conto: nifedipin
 Terbukti ada masalah bioavailabilitas dengan
- Obat yang bersangkutan. Contoh: digoksin
- Obat-obat dengan struktur kimia yang sama
- Obat-obatan dengan formulasi yang sama
 Ada kecurigaan pada bahan baku yang tidak dapat ditemukan
dengan uji disolusi in vitro.
 Obat kombinasi. Contoh: obat diabetes

20
3. Obat-obat apa saja yang perlu dilakukan uji bioavaibilitas? (Vindi
kelompok 7)
Jawaban :
 obat yang mengalami first pass effect
 obat untuk terapi kronis
 obat yang diragukan kemanjurannya klaim dari dokter atau pasien
 obat sama sekali baru
 obat sustained release

4. Apa saja keuntungan dan kerugian obat yang diberikan secara perkutan?
(Adliah kelompok 5)
 Keuntungan :
Untuk tujuan local meminimalkan efek samping
- Tidak terjadi first pass effect
 Kerugian :
- Tidak untuk obat dosis besar
- Adhesive (tidak menyatu dengan permukaan kulit) tidak
menempel baik
- Iritasi

5. Mengapa beberapa obat absorbsinya lebih baik diberi bersamaan dengan


makanan dan ada juga yang absorbsinya terganggu dengan adanya
makanan? (Yohana kelompok 8)
Jawaban : karena mekanisme kerja setiap obat berbeda-beda.
Misalnya obat antidiabetes acarbose diminum pada waktu suapan pertama
saat makan karena mekanisme kerjanya menghambat penyerapan glukosa.
Sedangkan tetrasiklin dapat berikan dengan senyawa kalsium dan
membentuk senyawa yang tidak dapat diserap oleh tubuh sehingga
mengurangi efek tetrasiklin, sebaiknya meminum tetrasiklin saat perut
kosong agar absorbsi nya menjadi lebih baik.

21
6. Bagaimana prosedur uji bioekuivalensi ? (Villia kelompok 6?
Jawaban :
DESAIN DAN PELAKSANAAN STUDI BIOEKIVALENSI
Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA)
komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara
produk uji (suatu produk obat“copy”) dengan produk obat inovator /
pembandingnya.
Caranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah atau
urin antara produk-produk obat yang dibandingkan pada subyek manusia.
Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE harus mengikuti Pedoman
Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus lolos Kaji Etik.
1. Kaji Etik
Oleh karena studi BA / BE dilakukan pada subyek manusia (suatu
uji klinik) maka protokol studi harus lolos Kaji Etik terlebih dahulu
sebelum studi dapat dimulai.
2. Desain
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain
menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena
setiap subyek menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil
jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk
obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2
produk obat pada setiap subyek).
Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak
agar efek urutan (order effect) maupun efek waktu (period effect), bila ada,
dibuat seimbang. Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang
cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih
dari 5 x waktu paruh eliminasi yang dominan dan/atau waktu paruh
terminal dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit aktif dengan
waktu paruh yang lebih panjang. Karena itu, untuk obat dengan waktu
paruh yang panjang, dapat dipertimbangkan penggunaan desain 2
kelompok paralel.

22
3. Kriteria seleksi
Kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan dengan jelas dalam
protokol :
- Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek)
- Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita, pertimbangkan risiko
pada wanita usia subur)
- Umur antara 18 – 55 tahun BB (kg)
- Berat badan dalam kisaran normal
- Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang baku
(hematologi rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan
urinalisis), riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik.
- Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10
batang sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada
hasil studi harus didiskusikan.
- Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau
penyalah gunaan obat.
- Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji.
- Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan
sehat (mis. sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan
indikasi yang sesuai.
Untuk desain menyilang 2-way, jumlah subyek yang dibutuhkan
ditentukan oleh : Jumlah subyek minimal adalah 12 orang, kecuali dalam
kondisi khusus yang perlu penjelasan. Pada umumnya dibutuhkan 18-24
subyek.
• Kemungkinan dropouts dan withdrawals harus diperhitungkan.
Ada 2 cara (sebutkan cara yang dipilih dalam protokol) :
1. tambahkan sejumlah tertentu subyek (satu atau dua untuk setiap
urutan) kepada jumlah subyek yang telah dihitung.
2. tambahkan sejumlah tertentu subyek ke dalam studi.
Hanya jika ada subyek yang dropout maka sampel darah subyek

23
tambahan tersebut diukur kadar obatnya. Withdrawal yang terjadi
setelah kadar obatnya diukur, maka hasilnya harus dilaporkan.
Standardisasi kondisi studi
Kondisi studi harus dibakukan (untuk mengurangi variabilitas
berbagai faktor yang terlibat kecuali produk yang diuji) :
- Lama puasa pada malam sebelum pemberian produk, biasanya 12
jam. Untuk studi keadaan tunak, puasa hanya diperlukan pada malam
terakhir sebelum pengambilan darah keesokan harinya.
- Jika produk pembanding diberikan bersama makanan, maka
makanan standar, harus diberikan pada jarak waktu yang ditentukan
sebelum pemberian produk.
- Volume air yang diminum bersama produk harus konstan (antara
150 - 200 ml) karena dapat mempengaruhi pengosongan lambung.
- Semua makanan dan minuman yang dikonsumsi setelah pemberian
produk harus dibakukan komposisi dan waktu pemberiannya selama
periode pengambilan sampel darah.
- Air boleh diminum kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan sesudah
pemberian produk
- Makanan standar diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah
pemberian produk
- Subyek tidak boleh makan obat lain apapun selama beberapa waktu
sebelum penelitian (minimal 1 minggu) dan selama penelitian
- Subyek tidak boleh mengkonsumsi makanan dan minuman yang
dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau
ginjal (mis. merokok, minum alkohol, kopi, teh, kola, coklat atau jus
buah) selama 24 jam sebelum penelitian dan selama periode
pengambilan sampel darah.
- Posisi tubuh dan aktivitas fisik juga harus distandardisir sepanjang
hari penelitian karena akan mempengaruhi waktu transit dalam
saluran cerna dan aliran darah usus.

24
4. Produk obat uji (Test product)
Produk obat uji yang digunakan dalam studi BE harus dibuat sesuai
dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), dan catatan batchnya
harus dilaporkan. Produk uji yang digunakan dalam studi BE untuk tujuan
registrasi harus identik dengan produk obat yang akan dipasarkan. Karena
itu, tidak hanya komposisi dan sifat-sifatnya (termasuk stabilitas), tetapi juga
cara produksinya harus sama dengan cara produksi rutin yang akan datang.
Idealnya, produk uji harus diambil dari batch skala industri. Jika ini tidak
mungkin, batch produksi berskala kecil atau pilot batch dapat digunakan
asalkan tidak lebih kecil dari 10 % batch skala industri atau 100.000 unit
(pilih yang besar), kecuali jika ada alasan khusus. Sponsor harus menyimpan
sampel dari semua produk yang diteliti dalam studi (dalam jumlah yang
cukup) selama 2 tahun setelah selesainya studi atau 1 tahun lebih lama dari
masa pakai (shelf-life) produk atau sampai keluarnya izin edar (mana yang
lebih lama) agar dapat dilakukan pemeriksaan ulang jika diminta oleh Badan
POM.
5. Uji disolusi in vitro
Sebelum dilakukan studi BE, uji disolusi in vitro dengan batch produk
obat uji dan pembanding yang akan digunakan pada studi BE harus
dilakukan.
Hasilnya harus dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut terhadap
waktu. Nomor batch kedua produk harus dicantumkan, demikian juga
tanggal kadaluarsa produk pembanding. Kandungan zat aktif antara kedua
produk tidak boleh berbeda lebih dari 5 %. Jika potensi produk pembanding
menyimpang > 5 % dari kandungan 100% yang tercantum dalam label,
perbedaan ini dapat digunakan kemudian untuk koreksi dosis pada
perhitungan parameter bioavailabilitas pada studi BE.
6. Pengambilan sampel darah
Dalam keadaan normal harus digunakan sampel darah, meskipun
sampel urin juga dapat digunakan.
7. Pengambilan sampel urin (untuk kasus-kasus tertentu)

25
8. Kadar yang diukur
Kadar yang diukur dalam plasma/serum biasanya senyawa induk.
9. Metode bioanalitik
10. Parameter bioavailabilitas
Pada studi bioavailablitas (BA), bentuk dan luas area di bawah kurva
kadar plasma terhadap waktu, serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan
kecepatan ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan absorpsi.
11. Parameter bioavailabilitas dari sampel darah
12. Parameter bioavailabilitas dari sampel urin
13. Analisis data
Tujuan utama penilaian bioekivalensi adalah untuk menghitung
perbedaan bioavailabilitas antara produk uji dan produk pembanding, dan
untuk menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna secara
klinik.
14. Analisis statistik

7. Jelaskan pada slide 2 (veni kelompok 4)


Konsentrasi plasma dari etinilestradiol selama 24 jam pada wanita yang
diberikan 30 mikrogram melalui rute intra vena dan oral.
Gambar 6. Menunjukkan data etinyloestradiol yang diberikan secara oral
memiliki bioavailabilitas rendah rata-rata hanya 40 persen obat yang
mencapai sirkulasi sistemik karena sangat banyak termetabolisme pada
dinding usus dan hati, maka dari itu menyebabkan bioavailabilitas yang
rendah. Obat yang diberikan secara ekstravaskular mengalami first pass
effect yaitu pengrusakan metabolik pada dinding usus dan hati. Sedangkan
etinloestradiol yang diberikan secara intravaskular terserap baik pada
sistem percernaan sehingga bioavailabilitasnya tinggi.

26