Inflamación,

enfermedad inflamatoria
y aterosclerosis coronaria

Editor responsable Dr. Angel F. González Caamaño

Sociedad Mexicana para el Estudio
de la Hipertensión Arterial

Dr. Angel F. González Caamaño

Miembro de la Sociedad Mexicana para el Estudio de la Hipertensión
Miembro del Consejo Mexicano de Hipertensión
Miembro de la Sociedad Mexicana de Hipertensión
Miembro de la Sociedad Interamericana de Hipertensión
Miembro de la Sociedad Internacional de Hipertensión
Miembro de la Sociedad Mexicana de Cardiología
Miembro del American College of Cardiology
Miembro del American Heart Association
Miembro del Consejo Mexicano de Aterosclerosis
Profesor Titular Facultad de Medicina UNAM
Editor en Jefe de la revista "Lancet" México
Inflamación, enfermedad inflamatoria
y aterosclerosis coronaria

Introducción
La inflamación de la pared vascular inedia el inicio y progresión de la aterosclerosis y complicacio-
nes trombóticas agudas, liste proceso implica el reclutamiento, retención y acumulación de macró-
fagos derivados de monocitos, dendritas y mastocitos implicados con menos frecuencia. Estas célu-
las inflamatorias orquestan la respuesta inflamatoria a través de la liberación de atocinas. Las citoci-
nas son polipéptidos de señalización intercelular con múltiples implicación en las vías autocrinas y
paracrinas. Estos mediadores inflamatorios activan los elementos de respuesta hepática responsa-
bles de activar la respuesta sistémica de fase aguda.
Los niveles de citocinas pueden no ser detectables en muestras plasmáticas de individuos aparen-
temente sanos y pacientes con cardiopatía coronaria (CC) estable. Sin embargo, las mayores con-
centraciones séricas de interleucina (IL)-6, la principal citocina de la respuesta de fase aguda, pro-
nostica un evento cardiovascular inicial y, altos niveles del factor de necrosis tu moral a (TNFa) iden-
tifican pacientes con CC estable en riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes. Pese a que las ci-
tocinas pueden estar más cercanas al proceso inflamatorio subyacente, las fosfolipasas y proteínas
de fase aguda hepáticamente sintetizadas sirven como mediciones cuantificables, sí bien indirec-
tas, de la inflamación vascular.
Durante el año pasado hubo una evolución en el conocimiento referente a la utilidad de los marca-
dores inflamatorios para identificar pacientes propensos a o vulnerables a enfermedades cardio-
vasculares (ECV), factores pronóstico en síndromes coronarios agudos (SCA), y objetivos potencia-
les para intervenciones preventivas. Sin embargo, carecemos de estudios clínicos con tratamientos
específicos que inhiban la activación o bloqueen los efectores de una vía inflamatoria en particular.

Traslado a la práctica clínica

La justificación clínica a menudo proporcionada para la medición de marcadores inflamatorios en
poblaciones en apariencia sanas es aumentar las herramientas de evaluación de riesgo convencio-
nalmente utilizadas trasladando información sobre vías inflamatorias vasculares a pruebas clínica-

1
1
 mente útiles de biomarcadores inflamatorios. La contribución de los procesos inflamatorios a la pa-
togenia y pronóstico de las enfermedades cardiovasculares puede variar según la población que es-
tá siendo estudiada. En síndromes cardiovasculares agudos, los marcadores infamatorios se han uti-
lizado para identificar pacientes con el peor pronóstico en el plazo corto (< 30 días) e intermedio.
Esta sección revisará los estudios prospectivos, basados en la población, representativos que han in-
vestigado las asociaciones entre ciertos mediadores inflamatorios y los eventos cardiovasculares in-
cidentes. En la siguiente sección, revisamos evidencia referente a la utilidad clínica de estos marca-
dores inflamatorios como herramienta de pronóstico en síndromes coronarios agudos. Poste-
riormente, revisaremos los criterios para el uso clínico de marcadores inflamatorios en la evaluación
del riesgo.

La lipoproteína de baja densidad modificada por oxidación

activa genes inflamatorios
La modificación oxidativa de la lipoproteína de baja densidad (LDL) es necesaria para la carga del co-
lesterol de los macrófagos tisulares, y sirve como mensajero que activa las vías inflamatorias especí-
ficas. La LDL oxidada (LDLox) mínimamente modificada activa el factor nuclear KB (FN-KB) y la pro-
teína activadora 1 de los (actores de transcripción sensibles a oxidorreducción, que a su vez transcri-
ben los genes que codifican quimocinas, citocinas y moléculas de adhesión localizadas en el endo-
telio, cuyos productos median las respuestas inflamatorias e inmunológicas y enzimas proteolíticas
que alteran la integridad estructural de la capa fibrosa (Fig. 1) |1|. FN-KB activa la expresión de los ge-
nes que codifican TNFa e IL-1 p, que a su vez, incrementan la transcripción de IL-6, que regula la sín-
tesis hepática de proteína C reactiva (PCR) y proteína sérica amiloide (PSA). Además, LDLox mínima-
mente modificada aumenta la agregación plaquetaria a través de la activación de fosfolipasa A2 y
mayor producción de tromboxano A2 de plaquetas |2|.
Varias enzimas identificadas en las lesiones ateroscleróticas contribuyen a la modificación oxidati-
va de la LDL |3|. Éstas incluyen fosfolipasa A2 secretora asociada a lipoproteína y lipoxigenasas, mie-
loperoxidasa, oxidasas dinucleótidos de nicotinamida y adenina (NADPH), oxidasa de la xantina oxi-
dasa y sintetasas de óxido nítrico (Fig. 2). La utilidad clínica de estas enzimas que inducen oxidación
y proinflamatorias se discutirá por separado.
Las partículas de lipoproteína de alta densidad (HDL) proporcionan protección antioxidante a las
partículas LDL al depurar especies reactivas de oxígeno |3|. Al evitar la oxidación de LDL, la HDL tam-
bién puede evitar la inhibición asociada de la sintetasas de óxido nítrico endotelial |4|. En términos
de efectos antiinflamatorios, la HDL puede reducir la regulación al alza mediada por citocinas de mo-
léculas de adhesión celular y bloquear la cascada de señalización de FN-B. Sin embargo, las acciones
proinflamatorias de la HDL fueron demostradas en un pequeño estudio de varones con CC y niveles
altos de colesterol HDL (> 84 mg/dl) |7|.Esta aparente paradoja puede derivarse de la preponderan-
cia de partículas LDL grandes, que son menos eficaces para depurar radicales libres, en personas
con niveles altos de colesterol HDL|8|.

2
ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 (placa madura) ETAPA 4 (evento clínicamente
relevante)
Coágulo Fisura de la placa
Células endoteliales Monocitos
íntima

Respuesta Inflamación
al riesgo crónica

Desechos
Muscular
de lípidos
lisa

(a) (b)
FLA2-Lp
Fosfolípidos
Gotas de lípidos "C"=ésteres de colesterol
"T"=triglicéridos

Macrófagos Acidos grasos oxidados Mediadores

Oxidación
llenos de lípidos Lisofosfatidilcolina inflamatorios
LDL
con aspecto LDLox (también conocida
"espumoso" como lisolocitina)
Musculo liso
Fig. 1 El papel de A2 asociada a lipoproteína (FLA2-Lp) en el desdoblamiento de fosfolípidos oxidados. Fuente: Macphee (2001)

3
 Lipoproteína de baja densidad modificada por oxidación,
aterosclerosis y eventos cardiovasculares
La LDL modificada por oxidación está asociada con un mayor grosor de la íntima media en las arte-
rias carótidas de varones clínicamente sanos |9|. En pacientes que se someten a angiografía seis me-
ses después de angioplastia coronaria, los niveles de autoanticuerpos contra la LDL modificada por
oxidación pueden predecir la progresión y regresión de lesiones ateroscleróticas |10|, y el incre-
mento en la índice de conjugación dieno LDL (LDLox) a colesterol LDL se ha asociado independien-
temente con la severidad de la aterosclerosis coronaria en el ser humano |11|.
Dos estudios han investigado las relaciones entre los niveles de autoanticuerpos contra LDLox y los
eventos cardiovasculares entre personas sin arteriopatía coronaria.
En un estudio de casos frente na cohorte de 91 pacientes recientemente diagnosticados con diabe-
tes tipo 2 y 82 controles no diabéticos comparables, los autoanticuerpos contra LDLox no fueron di-
ferentes entre los grupos a pesar de la incidencia 4.1 veces más alta de eventos cariovascular fatales
y no fatales a 10 años en el grupo con diabetes|12|. En un estudio de casos frente a control anidados
de 89 varones de 45 a 74 años con eventos coronarios y 267 controles con edades semejantes, los ni-
veles altos de autoanticuerpos contra LDLox plasmáticos se vieron acompañados de un 4.25 (inter-
valo de confianza (IC) del 95% 2.09 - 8.63) para el tertil superior (> 108 a < 186 U/l) versus el tertil infe-
rior (38.2 a < 84.2 U/l;p < 0.0001) en modelos que se ajustaron para edad, tabaquismo, hipertensión,
obesidad, actividad física, escolaridad y consumo de alcohol |13|.El valor de predicción de LDLox se
vio atenuado en modelos que contenían el índice de colesterol total/colesterol HDL, PCRy otros fac-
tores de riesgo cardiovasculares. Los análisis futuros deberán incluir ajuste para los números de par-
tículas LDL.

Lipoxigenasas
Las lipoxigenasas son una fuente importante de especies reactivas de oxígeno que contribuyen a la
oxidación de LDL (Fig. 2). La enzima 5-lipoxigenasa es el paso inicial limitante en la biosíntesis de leu-
cotrienos. En lesiones ateroscleróticas avanzadas en las regiones más propensas a ruptura se obser-
van gran cantidad de células que expresan 5-lipoxigenasa |14|. Específicamente, la 5-lipoxigenasa
está expresada en monocitos, macrófagos, dendritas y mastocitos. Los productos biológicamente
activos generados por las 5-lipoxigcnasas son los leucotrienos B4, y C4. El leucotrieno B4 es un qui-
mioatractivo potencial para macrófagos e induce la adhesión de monocitos y células T al endotelio
vascular. El leucotrieno C4 es un cisteinil leucotrieno que incrementa la permeabilidad vascular e in-
duce vasoconstricción.
La base genética de la inflamación de la pared arterial fue explorada en dos estudios recientes. La va-
riante del promotor del genotipo 5-lipoxigenasa (ALOX5) se detectó en 6.0% de 470 varones y muje-
res de edad mediana sanos reclutados en el Angeles Atherosclerosis Study (Estudio de Ateroscle-

4
 LDL LDL Oxidación

LDL LDL

modificada
MCP-1

Monocitos

LDL

modificada

Moléculas
de adhesión

LDL Macrófago

modificada

Citocinas
LDL

modificada

Célula
espumosa
Metaloproteinasa

Factores de
crecimiento

Proliferación celular
Degradación de matriz
Fig. 2 Papel de la mieloperoxidasa en la vulnerabilidad de la placa Fuente: Hazen (2004)

5
 rosis de los Ángeles) |15|. En los análisis de multivariables, el grosor de la íntima media aumentó en
los portadores de dos alelos variantes comparado con portadores del alelo común (tasa de proba-
bilidad 4.1; IC del 95% 2.1 - 8.2; p < 0.0001). En un escaneo de todo el genoma en dos poblaciones, un
haplotipo de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de cuatro marcadores en el locus que abar-
ca el gen ALOX5AP, que codifica la proteína activado-radel a5-lipoxigenasa (FLAP), se asoció con un
mayor riesgo de infarto del miocardio y evento vascular cerebral |16|.En 713 personas de Islandia
con infarto del miocardio, el haplotipo A tuvo una frecuencia de 15.8% versus 9.5% en 837 controles
basados en la población. El haplotipo A se asoció con un riesgo 1.8 veces mayor (riesgo atribuible a
la población 0.135) de infarto del miocardio y evento vascular cerebral. El riesgo atribuible a la po-
blación asociado con el haplotipo A fue 3.5%. En una cohorte británica que incluyó 753 personas
con infarto del miocardio y 730 controles británicos, hubo un incremento no significativo en la pre-
valencia del haplotipo A entre aquellos que sobrevivieron al infarto del miocardio. En contraste, el
haplotipo B, un haplotipo diferente y que se excluye entre sí, fue detectado en 7.5% de pacientes
con infarto del miocardio comparado con 4.0% de controles í riesgo relativo 1.95; riesgo atribuible a
la población 0.072).

Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas

La fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (FLA2-Lp) es una lipasa predominantemente sintetizada
por macrófagos que hidroliza la fosfatidilcolina modificada por oxidación en la LDL y genera lisofos-
fatidilcolina y ácidos grasos oxidados |17|. (Fig. 1). En plasma humano, la FLA2-Lp reside principal-
mente en LD1 y está más estrechamente unida a la superficie polar de las partículas LDL pequeñas
más electronegativas.
Varios estudios prospectivos han reportado la asociación entre niveles altos de FLA2-Lp y futuro
riesgo cardiovascular en distintas poblaciones (Tabla 1). Recientemente, la concentración de FLA2-
Lp se determinó en 934 varones aparentemente sanos de 45 a 64 años de edad que participaron en
el proyecto MONitoring of trenas and determinants in CArdiovascular disease (Monitoreo de ten-
dencias y determinantes en la enfermedad cardiovascular - MONICA) basado en Augsburg |18|.Los
niveles básales de FLA2-Lp fueron más altos en pacientes que experimentaron un evento compara-
do con pacientes libres de eventos (295 ±113 versus 263 ± 79 ng/m I; p <0.01 ).La FLA2-Lp se correla-
cionó positivamente con colesterol total (r = 0.30; /' <0.0001) y edad (r- 0.12;p - 0.001), se correlacio-
nó un poco positivamente con colesterol HDL (r = 0.09; P = 0.005) y PCR (r = 0.06; p = 0.06), mas no
con el índice de masa corporal y presión arterial. En un modelo de Cox, un incremento de una des-
viación estándar en FLA2-Lp se asoció con el riesgo de futuros eventos coronarios (índice de riesgo
[HR] 1.37;IC del 95% 1.16- 1.62). Después de controlar para confusores potenciales, HR se atenuó, pe-
ro aún permaneció estadísticamente significativa (HK 1.23; IC del 95% 1.02 - 1.47). La inclusión adi-
cional de PCR en el modelo no afectó su capacidad de predicción sensiblemente (HR 1.21; IC del
95% 1.01 - 1.45). Así, se observó que FLA2-Lp y PCR son factores de predicción complementarios de
personas en alto riesgo, pese a que en el estudio Atherosderosis Risk in Communities (de Riesgo de
Aterosclerosis en las Comunidades - ARIC) esto fue cierto sólo en aquellos con niveles bajos de co-

6
 Valor aditivo a la puntuación de riesgo
Tipo de estudio Paciente Riesgo relativo Framingham (FSR) o factor de riesgo
para CC en modelos de multivariables

Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína

ARIC Estudio de casos frente a controles 608 casos de CC y Pacientes con los niveles más El riesgo de CC aumentó 1.78 veces en 6 años
anidados de varones y mujeres de 704 controles altos de FLA2-Lp (>422mg/l) y para el tertil más alto (>422mg/l) versus el
mediana edad PCR (>3mg/l)(HR 2.95; IC tertil más bajo (<310mg/l) tras ajustar para
1.75-5.94) edad, sexo y raza.
MONICA Estudio prospectivo de una 934 varones de Riesgo relativo de 1.21 (1.01- Información de pronóstico agregada en pacientes
cohorte basada en la población mediana edad; 1.45) asociados con 1 DE de con concentración de FLA2-Lp >290.8 ng/ml y
97 casos incidentes FLAP2-Lp en los análisis de PCR >3mg/l (HR 1.93; IC 1.09 - 3.40)
multivariables incluyendo PCR hs
WOSCOPS Estudio de casos frente a controles 580 varones El riesgo relativo asociado a un Riesgo relativo 1.18 (1.05 - 1.33); p=0.005 en
anidados de varones hiperlipidémicos hipercolesterolémicos incremento en FLA2-Lp por 1 DE modelos que ajustaron para factores de riesgo
con un evento coronario en los análisis de multivariables tradicionales, C-LDL y C-HDL
y 1,160 controles acordes que incluyeron PCR fue 1.18 (IC
de edad y tabaquismo 1.05 - 1.33)

Proteína C reactiva
ARIC Estudio de casos frente a controles Varones de mediana HR 2.53 (1.88 - 3.40) para PCR HR 95% 1.72 (1.24 - 2.39) mayor riesgo para
edad de 45 a 74 años >3.0 mg/l en modelos que PCR >3.0 mg/l en modelos que ajustaron en
ajustaron para edad, sexo y raza edad, sexo, raza, tabaquismo, hipertensión,
C-LDL, C-HDL y diabetes
MONICA Estudio prospectivo de una 3,435 varones de mediana Riesgo relativo de 2.21 (1.44 - Información de pronóstico agregada en
cohorte basada en la población edad de 45 a 74 años 3.27) para PCR >3mg/l versus pacientes con FRS intermedia de 15-19%
>1 mg/l durante un promedio de y limítrofe en aquellos >20%
6 años

Reykjavik Estudio prospectivo de casos
frente a controles basados en
la población
Varones y mujeres de HR 1.92 (1.68 - 2.18) para el
mediana edad tertil superior (>2 mg/l) versus
tertil inferior (<0.78 mg/l) tras
ajustar para edad, sexo y año
de reclutamiento
HR 1.45 (1.25 - 1.69) tras ajustar para edad,
sexo año de reclutamiento, tabaquismo,
presión arterial sistólica, nivel de colesterol
total y triglicéridos; índice de masa corporal,
volumen respiratorio forzado y diabetes

WOSCOPS Estudio de casos frente a controles 580 varones Riesgo relativo para el quintil Riesgo relativo 1.13 (0.98 - 1.29); p=0.09 en
anidados de varones colesterolémicos hipercolesterolémicos superior (>4.59 mg/l) versus modelos que ajustaron para factores de riesgo
con un evento coronario quintil inferior (>0.76 mg/l) 1.27 tradicionales, C-LDL y C-HDL
y 1,160 controles acordes (1.14 - 1.42); P>0.001
de edad y tabaquismo

Estudio de la Población prospectiva 27.939 mujeres Los riesgo relativos para ECV El riesgo relativo ajustado para FRS para ECV
salud de las aparentemente sanas para quintiles crecientes de con quintiles crecientes en no usuarias de terapia
Mujeres >45 años de edad PCR (<0.49, >0.49 - 1.08, de reemplazo hormonal fue 1.0, 1.6, 1.5, 1.8 y
>1.08 - 2.09, >2.09 -4.19 y 2.2. (p=0.001)
>4.19 mg/l) fueron 1.4, 1.6, 2.0
y 2.3 (P<0.001) comparado con
mujeres en el quintil más bajo

Tabla 1. Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína, proteína C reactiva y eventos cardiovasculares en estudios basados en poblaciones

7
 lesterol LDL |19|. Sin embargo, no se ha determinado la información de pronóstico aditiva potencial
de FLA2-Lp en el contexto de la evaluación de riesgo global utilizando la puntuación de riesgo
Framingham.
Los niveles altos de FLA2-Lp están asociados con disfunción endotelial (micro- y macrovascular) en
pacientes sin arteriopatía coronaria significativa (estenosis < 30%) |20| y muerte por CC en pacien-
tes con arteriopatía coronaria signifícativa |21|.Entre 1,493 pacientes consecutivos con arteriopatía
coronaria reclutados en el Intermountain Heart Collaboration Study (Estudio de Colaboración del
Corazón Intermountain), la mayor concentración de FLA2-Lp (> 310 ng/ml) pronosticó muerte por
CC (HR ajustada 2.10; IC del 95% 1.27 - 3.76; p = 0.005).
La asociación entre la concentración de FLA2-Lp y evento vascular cerebral isquémico se ha investi-
gado en estudios prospectivos de casos frente a control |19,22|. El Rotterdam Study (Estudio de
Rotterdam) es un estudio basado en la población en 7,983 pacientes > 55 años de edad. En un estu-
dio de casos frente a control que incluyó 110 casos de eventos vascular cerebrales isquémicos, la ac-
tividad elevada de FLA2-Lp se asoció con relaciones de riesgo ajustadas para multivariables para
evento vascular cerebral isquémico, para el segundo, tercer y cuarto cuartiles comparado con el pri-
mer cuartil de 1.08 (IC del 95% 0.55 - 2.11), 1.58 (IC del 95% 0.82 - 3.04) y 1.97 (IC del 95% 1.03 - 3.79),
respectivamente (/tendencia = 0.03). En el estudio ARIC, un estudio prospectivo de casos frente a
control, los niveles de FLA2-Lp y PCR, ajustados para edad, sexo y raza, fueron más altos en los 194
pacientes con eventos vascular cerebrales que en los 766 libres de eventos. Ambos modelos de
FLA2-Lp y PCR permanecieron asociados con eventos vascular cerebrales después de incluir taba-
quismo, hipertensión sistólica, niveles de lípidos y diabetes. Los niveles de FLA2-Lp y PCR en el tertil
mas alto versus el más bajo se asociaron con relaciones de riesgo de 1.91 (IC del 95% 1.15 - 3.18; p =
0.01) y 1.87 (IC del 95% 1.13 -3.10;p = 0.02), respectivamente.

Fosfolipasa A2 secretora
Las fosfolipasas secretoras (FLAs) son una familia de enzimas que hidrolizan los ácidos grasos en la
posición sn-2 de los glucofosfolípidos para generar lisofosfolípidos y ácidos grasos libres en un pro-
ceso dependiente del calcio. La familia de FLA2s contiene más de diez enzimas; al igual que todos
las fosfolipasas, éstas son responsables de la hidrólisis de fosfolípidos. Estas enzimas se encuentran
en las paredes de vasos sanguíneos y pueden contribuir al desarrollo de aterosclerosis localmente
mediante mecanismos que son independientes del metabolismo de las lipoproteínas. Las isofor-
mas más notables que se han implicado en la patogenia de la aterosclerosis y que se encuentran en
lesiones ateroscleróticas son los grupos Ha, Vy X. El grupo Ha de FLA2s, las mejores FLA2s estudia-
das, es una proteína de fase aguda que es inducida en muchos tejidos durante la inflamación. En
contraste, el grupo V FLA2s no es inducido por estímulos inflamatorios |23|.
Las enzimas FLA2 secretoras modulan la aterogenicidad de las lipoproteínas LDL y HDL. Los grupos
IIa y V de FLA2s estan asociados con HDL y aceleran la aterosclerosis disminuyendo la capacidad de
la HDL para mediar el reflujo de colesterol de macrófagos cargados de lípidos, y depletando la acti-

8
vidad antioxidante de la paraoxonasa en partículas HDL 23 . Los grupos V y X de FLA2s son más po-
tentes para hidrolizar HDL que el grupo Ha de FLA2s
Los Grupos V y X de FLA2s hidrolizan LDL e incrementan la unión de LDL a proteoglicanos de super-
ficie celular |23,24|, que es un paso decisivo que facilita la captación de esteres de colesterilo en los
macrófagos. La expresión específica de los macrófagos de FLA2s aumenta el estros oxidativo intra-
celular y la formación de células espumosas |25|.
Los estudios que han examinado las asociaciones entre FLA2s y eventos cardiovasculares se han li-
mitado a pacientes con CC. Estos estudios se discutirán en la sección sobre síndromes coronarios
agudos.

Ligando CD40
E ligando CD40 (CD40L) pertenece a la superfamilia del gen TNF, y es expresado por células endote-
liales, células musculares lisas, macrófagos y plaquetas cultivadas. La expresión de CD40L está me-
diada por el receptor de la célula T para antígenos y por la proteína activadora de factores de trans-
cripción 1 (PA-1) y factor nuclear de células T activadas (FN-TA).
La señalización de CD40 incluye interacciones con los factores asociados al receptor del TNF (FARTs)
|26|.La señalización por FARTs activa las vías de señalización celular que incluyen cinasas reguladas
por señales extracelulares (ER K, por sus siglas en inglés), proteína cinasas activadas por mitógeno
p38 (MAPK, por sus siglas en inglés) y cinasa de N terminal c-Jun (JNK, por sus siglas en inglés). L-
DLox es uno de los activadores de la expresión de CD40 y CD40L por los linfocitos T, macrófagos, cé-
lulas endoteliales y células musculares lisas en el ateroma.
Las interacciones CD40/ligando CD40 (CD40L, recientemente llamado CD154) estimulan la activa-
ción de células B dependientes de células T, y la inducción de vías inflamatorias mediando la progre-
sión de la aterosclerosis, (atocinas, quimocinas, moléculas de adhesión), inestabilidad de la placa
(metaloproteinasas) y trombogénesis (factor tisular y el receptor IIa/IIIb plaquetario) |26|. El media-
dor proinflamatorio CD40L puede fragmentarse de membranas celulares para formar un fragmen-
to soluble biológicamente activo (CD40Ls).

Glutatión peroxidasa I y mecanismos

de defensa antioxidantes
La inactivación de especies reactivas de oxígeno se logra principalmente por la glutatión peroxida-
sa, superóxido dismutasa y catalasa. En células humanas, el principal mecanismo antioxidante in-
cluye glutatión y glutatión peroxidasa. La glutatión peroxidasa I es una enzima intracelular clave
que utiliza el glutatión para reducir el peróxido de hidrógeno en agua y peróxidos de lípidos en al-
coholes, y también es un peroxinitrito reductasa. Esta enzima inhibe la transcripción de 5-lipoxi-
genasa en células mononucleares y macrófagos que se localizan dentro de las lesiones ateroscleró-
ticas |27|.

9
 Se investigó el riesgo de un evento cardiovascular asociado con la actividad basal de glutatión pero-
xidasa I y la actividad de superóxido dismutasa en eritrocitos en un estudio prospectivo de 636 pa-
cientes con arteriopatía coronaria sospechosa a quienes se les dio seguimiento durante una media-
na de 4.7 años |28|. El riesgo de un evento cardiovascular fatal o no fatal se correlacionó inversamen-
te con cuartiles crecientes de actividad de glutatión peroxidasa I eritrocitaria (Ptendencia < 0.001).
La actividad elevada de glutatión peroxidasa i se asoció con un riesgo más bajo de eventos cardio-
vasculares (HR 0.29; IC del 95% 0.15 - 0.58; p < 0.001 para el cuartil más alto venus el más bajo).

Proteína C reactiva
PCR, la proteína clásica de fase aguda, es un marcador de inflamación y daño tisular sensible |29|. En
un metaanálisis formal que resumió los resultados de 11 estudios prospectivos con un total de
1,953 casos, se observó un riesgo relativo de 2.0 (IC del 95% 1.6 - 2.5) para CC después de ajustar para
varios confusores cuando se compararon pacientes en el tercio superior de la distribución de PCR
con el tercio inferior |30|.El estudio de Reykjavik |31| indicó que un incremento más modesto en ries-
go estaba asociado con niveles de PCR en el tertil superior, > 2.0 mg/1, comparado con el tertil más
bajo, < 0.78 mg/1 (tasa de probabilidad 1.45; IC del 95% 1.25 - 1.68). Comparado con participantes
en otros estudios, los participantes del estudio Reykjavik tuvieron niveles de colesterol mucho más
altos y niveles más bajos de PCR, que aumenta el riesgo asociado con colesterol y disminuye el ries-
go asociado con PCR |32|.Así, es probable la subestimación del riesgo promedio. El estudio de
Reykjavik dio seguimiento a los participantes durante un promedio de 17 años, y determinó que el
riesgo de 10 años asociado con PCR > 2 mg/1 comparado con otros estudios prospectivos, no mos-
tró una diferencia marcada. Subsecuentemente, dos estudios |33,34|.| publicados después de la de-
claración de Centers for Disease Control (CDC)/American Herat Association (AHA) (Centros para el
Control de Enfermedades/Asolación Estadounidense del Corazón) han demostrado que la PCR hi-
persensible (PCR hs) contribuye a los modelos de evaluación de riesgo, incluyendo la puntuación
de riesgo Framingham (Tabla 1).

Síndromes coronarios agudos

LDL modificada por oxidación
Los niveles altos de LDLox están relacionados con la inestabilidad de la placa aterosclerótica en el
ser humano |36|. Estudios de corte seccional han demostrado una asociación positiva y significativa
de LDLox |36,37| y LDL modificada por malon-dialdehído |37| con la severidad de SCA. En términos
significativos, los niveles de LDLox fueron progresivamente más altos en pacientes que experimen-
taron infarto agudo del miocardio que en aquellos con angina inestable; los niveles en estos dos gru-
pos de pacientes fueron, a su vez, más altos que aquellos en pacientes con angina estable. Sabemos
que los niveles altos de LDLox identifican pacientes con infarto agudo del miocardio en mayor ries-
go de reestenosis de endoprótesis intraarteriales después haber insertado endoprótesis en coro-
narias primarias |38|. Los niveles plasmáticos de LDLox al momento de la alta del hospital fueron sig-
nificativamente más altos en el grupo que desarrollo reestenosis seis meses después que en el gru-
po sin reestenosis (1.03± 65 versusQ.61 ± 0.34g/5 mg proteína LDL).

10
Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína
Consistente con estudios basados en poblaciones, varios estudios en pacientes con SCA han de-
mostrado que la mayor actividad y concentración de FLA2-Lp son factores de predicción de even-
tos coronarios recurrentes. En un estudio basado en la comunidad de 271 pacientes con infarto del
miocardio, las mediciones de la concentración de FLA2-Lp tomadas inmediatamente después del
inicio del síntoma (promedio ± DE, 43 + 39 horas) se asociaron con mortalidad |39|.Tras ajustar para
edad y sexo, las relaciones de riesgo para mortalidad en el tertil de FLA2-Lp medio y más alto fueron
2.20 (IC del 95% 0.88 - 5.54) y 4.93 (IC del 95% 2.10- 11.60), respectivamente comparado con el tertil
más bajo (Ptendencia < 0.001). Estas asociaciones fueron más fuertes después de ajustar para facto-
res de riesgo tradicionales, colesterol LDL, clase Killip, fracción de expulsión ventricular izquierda, re-
perfusión o revascularización, y PCR hs. Además, la gran actividad de FLA2-Lp se ha asociado con
riesgo futuro de eventos coronarios en pacientes con SCA. En el estudio posterior al infarto Throm-
bogenic Factors and Recurrent Coronary Events (Factores Trombogenicos y Eventos Coronarios
Recurrentes - THROMBO), la actividad plasmática de I LA2-Lp medida dos meses después del infarto
del miocardio índice se asoció con un riesgo casi dos veces mayor de eventos coronarios recurren-
tes (HR de multivariable 1.90; IC del 95% 1.31 - 2.75) |40|. En un estudio reciente de 1,051 pacientes
con CC que participaron en un programa de rehabilitación intrahospitalaria, la concentración y acti-
vidad de FLA2-Lp fueron fuertes factores de predicción de futuros eventos cardiovasculares para es-
ta población con un alto riesgo de eventos cardiovasculares. Después del análisis de multivariables
que ajustó para un huésped de factores de riesgo reconocidos, incluyendo marcadores inflamato-
rios, función renal y estrés hemodinámico, el riesgo de futuros eventos cardiovasculares aún fue ma-
yor (2 veces) en los pacientes en los dos tertiles superiores de la concentración de FLA2-Lp versus
aquellos en el tertil inferior; sin embargo, los estimados de riesgo basados en la actividad de FLAP-
Lp sólo fueron marginalmente más pequeños y no alcanzaron significancia estadística después del
ajuste |41|. Además, este estudio corroboró el hallazgo del estudio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or
Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis In Myocardial Infarction) (Evaluación
de Pravastatina o Atorvastatina v Tratamiento de la Infección - Trombólisis en Infarto del Miocardio)
|42| respecto a que ni la concentración ni la actividad de FLA2-Lp son factores de predicción al mo-
mento de la admisión en el hospital o inmediatamente después de un SCA, pero que pueden modi-
ficar la predicción de riesgo en un intervalo de tres meses (promedio 43 días) después de un evento
agudo. En el estudio PROVE IT-TIMI 22, después de medir la actividad y concentración de FLA2-Lp en
la basal y el día 30, los pacientes en el cuartil superior del día 30 con una alta actividad de FLA2-Lp tu-
vieron un nesgo 33% mayor de eventos recurrentes (riesgo relativo [RR] 1.33; IC de l95% 1.01- 1.74)
durante dos años de seguimiento.
En contraste con el hallazgo de estos estudios prospectivos, la actividad de FLA2-Lp no se asoció
con un mayor riesgo de eventos de origen cardiaco entre 3,265 pacientes reclutados en el estudio
de la Evaluación de Pravastatina o Atorvastatina e Infección (PROVE IT) |42|. El día 30, el tratamiento
intensivo de estatina con atorvastatina 80 mg al día disminuyó la actividad de FLA2-Lp en 20% (p <

11
 0.0001 I comparado con el tratamiento menos intensivo con pravastatina 40 mg al día. En pacientes
tratados con estatina durante 30 días, la actividad de FLA2-Lp en el quintil más alto (45.3 - 105.2
nmol/min/ml) versus el quintil más bajo (9.2 - 24.6 nmol/min/ml) fue un factor de predicción de ma-
yor riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes (muerte, infarto del miocardio, angina inesta-
ble, revascularización, evento vascular cerebral) en el mes 24 (26.4 versus 17.7%; P=0.002). La activi-
dad elevada de FLA2-Lp permaneció significativa para el riesgo cardiovascular de 30 días (HR 1.33;
IC del 95% 1.01 - 1.74) en modelos que ajustaron para factores de riesgo de tipo cardiaco, tratamien-
tos, colesterol LDL alcanzado y PCR. En contraste, la concentración de FLA2-Lp no se asoció con ma-
yor riesgo de morbilidades cardiovasculares en los modelos ajustados (HR 0.98; IC del 95% 0.76 -
1.25). Estos datos indican que, en pacientes tratados con estatinas en quienes disminuye la activi-
dad de FLA2-Lp, no existe ningún riesgo residual mayor asociado con eventos cardiovasculares en
presencia de niveles altos de esta proteína inflamatoria.

Fosfolipasa A2 secretora
El valor pronóstico de niveles altos de FLA2s respecto a eventos clínicos ha sido demostrado en pa-
cientes con diversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo arteriopatía coronaria sintomáti-
ca |43|, infarto del miocardio |44|, aquellos que se someten a intervención coronaria percutánea
|45,46|y SCA |47,48|. FLA2s puede ser un biomarcador particularmente útil en pacientes con SCA ya
que es inactiva en fosfolípidos de células intactas, mientras quo es activa donde se ha roto la distri-
bución inversa de fosfolípidos |49|.
Dos estudios prospectivos han identificado la actividad de FLA2s como una medición potencial-
mente útil de riesgo en pacientes con SCA. En un estudio prospectivo de 196 pacientes que fueron
admitidos por dolor precordial o cambios electrocardiográficos isquémicos con estenosis corona-
ria arteriográficamente documentada de > 70% en por lo menos una arteria coronaria mayor, los ni-
veles altos de FLA2s (> 246 ng/dl, 75avo percentil de controles) fueron un factor de predicción signi-
ficativo de eventos coronarios (revascularización coronaria, infarto del miocardio, muerte de ori-
gen coronario) durante dos años de seguimiento |43|. En los análisis de regresión de multivariables
que incluyeron antecedentes de tabaquismo, hipertensión, diabetes mellitus, niveles altos de co-
lesterol LDE, y bajos de colesterol HDL y PCR (> 4.8 mg/ 1), los niveles altos de FLA2s (> 246 ng/dl) fue-
ron factores de predicción de eventos clínicos en pacientes con arteriopatía coronaria comparado
con pacientes con este padecimiento en el tertil más bajo de FLA2s (< 246 ng/ld). Los niveles de
FLA2s entre 247 y 366 ng/dl se asociaron con una tasa de probabilidad ajustada para multivariables
de eventos CC de 2.89 (1.1 - 7.5; p = 0.03) y los niveles más altos (> 366 ng/dl) fueron factores de pre-
dicción más fuertes de eventos CC (3.46 [1.4- 8.3;p = 0.006]).
El riesgo pronóstico de los niveles de FLA2s en pacientes con SCA se exploró en el Global Registry of
Acute Coronary Events (Registro Global de Eventos Coronarios Agudos - GRACE) |48 . El estudio exa-
minó 446 pacientes con SCA (38.5% con infarto del miocardio con elevación del segmento SI
IMEST] ,52.5% con infarto del miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST], y 9% con angina

12
inestable [AI]). La medición de la actividad de FLA2s dos días después del inicio de síntomas isqué-
micos se asoció con mayor riesgo de muerte o infarto del miocardio subsecuente que fue indepen-
diente de otros factores de predicción de resultados adversos mayores en pacientes con SCA.
Después del ajuste de multivariables para variables clínicas y bioquímicas, la relación de riesgo para
el objetivo final combinado de muerte o infarto del miocardio en el tertil más alto (> 2.9) versus los
dos tertiles más bajos, fue 3.09 (IC del 95% 1.37 - 6.91; P = 0.006).

Ligando CD40
En pacientes con SCA reclutados en el estudio Myocardial ISL hernia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering (Reducción de Isquemia del Miocardio con Reducción Agresiva del Colesterol
- MIRACL), los niveles altos (> 90vo percentil) de CD40L se asociaron con un mayor riesgo de 1.86 (IC
del 95% 1.25 - 2.77) de un evento cardiovascular recurrente (muerte, infarto del miocardio no fatal,
paro cardiaco y empeoramiento de angina que requiriera hospitalización) a las 16 semanas |50|.Los
polimorfismos genéticos C807T y G1648A en la glucoproteína plaquetaria aumenta la liberación de
CD40L soluble durante la fase aguda de un infarto del miocardio |51|. El incremento en el riesgo de
infarto del miocardio asociado con 807TT fue 2.27 (IC del 95% 1.19-4.40; p < 0.05) versus CC y 2.14 (IC
del 95% 1.08 - 4.22) versus CT.
Varios estudios basados en poblaciones no han corroborado un papel significativo de CD40E en la
evaluación del riesgo |52,53|.Estos estudios han incluidos pacientes sanos, pacientes con intoleran-
cia a la glucosa, pacientes con diabetes tipo 2 manifiesta con y sin CC, y pacientes con CC estable pe-
ro sin trastornos de la glucosa. Sin embargo, los datos limitados indican que CD40L puede ser un
marcador de corto plazo de inestabilidad aguda, pero no puede ser útil para evaluar el riesgo de CC
en el largo plazo. Los estudios clínicos con el anticuerpo monoclonal contra CD40L fueron suspen-
didos debido al incremento en eventos tromboembólicos.
MieloperoxidasaLa mieloperoxidasa puede oxidar LDL y facilita la captación por macrófagos. En le-
siones ateroscleróticas avanzadas se observan cifras altas de macrófagos que expresan mielopero-
xidasa en la región en donde se ha roto la capa fibrosa. Un producto final de las reacciones cataliza-
das por mieloperoxidasa son las especies prooxidantes de ácido hipoclorhídrico. Las proteínas mo-
dificadas por el ácido hipoclorhídrico se acumulan en sitios erosionados o rotos del ateroma coro-
nario humano (Fig. 2). El ácido hipoclorhídrico puede activar las metaloproteinasas de matriz e inac-
tiva los inhibidores de metaloproteinasa (TIMPs, por sus siglas en inglés), contribuyendo así al debi-
litamiento estructural de la tapa fibrosa dentro de las placas ateroscleróticas.
Los neutrófilos polimorfonucleares experimentan desgranulación en el SCA. Estos neutrófilos son
la fuente celular principal de la mieloperoxidasa intravascular, representando el 95% de la concen-
tración total circulante.
En pacientes con síndromes de dolor precordial, los niveles, plasmáticos altos de mieloperoxidasa
predicen infarto agudo del miocardio y un riesgo mayor de eventos adversos de origen cardiaco ma-
yores a los de 30 días y seis meses (p < 0.001) |54,55|.Los niveles básales de mieloperoxidasa fueron

13
 factores de predicción de mayor riesgo de eventos adversos mayores en pacientes sin necrosis del
miocardio (negativos para troponina en la basal) el día 30 (4.1; IC del 95% 2.0 - 8.4 para el cuartil supe-
rior versus el inferior) y a los seis meses. En contraste, los niveles altos de PCR identificaron pacientes
en alto riesgo que fueron positivos para troponina T mas no para sujetos que fueron negativos para
troponina T.
Resultados similares se reportaron en pacientes con SCA reclutados en c7E3 Antí-platelet Therapy
in Unstable RefractoryAngina (Tratamiento Antiplaquetario c7E3 en Angina Refractaria Inestable -
CAPTURE) |55|. En pacientes con niveles séricos de troponina T por debajo de 0.01 u,g/l, los niveles al-
tos de mieloperoxidasa (> 350 g/ 1) identificaron un mayor riesgo (HR ajustada 7.48; IC del 95% 1.98
- 28.29; P = 0.001) de mortalidad e infarto del miocardio no fatal durante los siguientes 30 días.

Proteína C reactiva
En pacientes con SCA, los niveles altos de PCR están acompañados de un mayor riesgo de eventos
cardiovasculares clínicos |29|.Las mediciones de PCR en estos pacientes con CC son más relevantes
para las pautas de la práctica actual, que requieren tratamiento con estatina a dosis alta para todos
los pacientes que presentan SCA Recientemente dos estudios reportaron que los pacientes con ni-
veles altos de PCR tienen una tasa más alta de eventos CC clínicos independientemente del nivel de
colesterol EDL alcanzado.
En pacientes con SCA reclutados en PROVH IT |56|, se obtuvieron los niveles alcanzados de coleste-
rol LDL y PCR en la visita del día 30. Los pacientes que alcanzaron una concentración de colesterol
LDL de < 70 mg/dl tuvieron tasas de eventos más bajas que aquellos con niveles más altos de coles-
terol LDL (2.7 versus 4.0 eventos por 100 personas/años; p=0.008). Dentro de cada subgrupo de co-
lesterol LDL, los niveles-de PCR modificaron este riesgo. Para los pacientes con niveles de colesterol
LDL después del tratamiento > 70 mg/dl y niveles de PCR > 2 mg/1, la tasa de eventos fue la más alta:
4.6 por 100 pacientes/años comparado con 3.2 por 100 pacientes/años en pacientes con niveles de
PCR < 2 mg/1. Las tasas para los pacientes con niveles de colesterol LDL < 70 mg/dl con un nivel alto
versus bajo de PCR fueron 3.1 y 2.4 eventos por 100 pacientes/años, respectivamente (p < 0.001). En
un análisisposthoc, los pacientes que tuvieron un nivel de colesterol LDL < 70 mg/dl y un nivel de
PCR < 2 mg/1 tuvieron la tasa de eventos recurrentes mas baja (1.9por 100 personas/años).
Varias limitaciones del análisis de PROVE IT son claras. El estudio no proporcionó características bá-
sales de las personas clasificadas por niveles de colesterol LDL y PCR alcanzados; así, las distintas ta-
sas de eventos pueden relacionarse con otros factores de predicción establecidos de resultados clí-
nicos en pacientes con CC. Éstos incluyen disfunción ventricular izquierda y tamaño del infarto, y el
uso de tratamientos concomitantes, como bloqueadores p adrenérgicos e i nhibidores de la ECA
(enzima convertidora de angiotensina).
Pese a que se anticiparía que los pacientes con los niveles de colesterol LDL más bajos alcanzados y
la menor cantidad de inflamación sistémica tendrían la tasa de eventos más baja, el estudio Rever-
sal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Regresión de la Aterosclerosis con Reducción

14
Agresiva de Lípidos - REVERSAL), proporciona más apoyo sobre la importancia de la inflamación sis-
témica continua en la evaluación del riesgo para CC.
REVERSAL investigó las relaciones entre reducciones en los niveles de colesterol LDL y PCR, y las ta-
sas de progresión de enfermedad coronaria utilizando ultrasonografía intravascular |57|. Las reduc-
ciones en colesterol LDL y PCR se relacionaron ambas significativamente con la tasa de progresión
coronaria. En modelos de multivariables que ajustaron para reducciones en colesterol 1 DL, coleste-
rol no-HDL o apolipoproteína B-100, el cambio porcentual en PCR permaneció significativamente
correlacionado con el volumen porcentual del ateroma. Las tasas de progresión coronaria según el
cambio en los niveles de colesterol LDL y PCR se calcularon para los subgrupos según la mediana
del cambio en colesterol LDl y PCR. Para pacientes con cambio en colesterol LDL menor a la media-
na (< 37.1), los niveles altos de PCR (< 21.4%), tuvieron las tasas más altas de progresión coronaria pa-
ra el volumen porcentual del ateroma (1.82;- 1.5 a 5.1%) y volumen total del ateroma (8.21; - 11.8 a
27.5 mm), en tanto que estas tasas fueron más bajas en pacientes con niveles más bajos de PCR
(1.21; - 2.0 a 4.0% para el volumen porcentual del ateroma y- 1.04; -18.6 a 22.5 mm para el volumen
total del ateroma). En pacientes con mayores reducciones en colesterol LDL, las tasas de progresión
coronaria fueron menores y, además, estos cambios se relacionaron con el grado de reducción en
PCR. Para pacientes con cambios en colesterol LDL mayores que la mediana (>37.1%) y PCR por arri-
ba de la mediana, la reducción en el volumen porcentual del ateroma fue 0.81 (-2.0 a 4.8) y la reduc-
ción en el volumen total del ateroma fue 2.06 (-12.8 a 21.5 mm). En estos pacientes, las tasas de pro-
gresión en el volumen porcentual del ateroma coronario fueron 0.24 (-2.8 a 3.5) y el volumen total
del ateroma fue -1.98 (-23.0 a 10.8). Comparado con los otros subgrupos, los pacientes con las mayo-
res reducciones en colesterol LDL y PCR tuvieron las tasas más lentas de progresión coronaria (p =
0.001).
Estos dos estudios proporcionan evidencia complementaria respecto a que niveles bajos de PCR, in-
dependientemente del nivel de colesterol LDL, están asociados con menos progresión coronaria y
menos eventos CC clínico. Pese a que esta hipótesis requiere investigación en un estudio clínico
prospectivamente diseñado, aleatorizado, los datos de PROVEIT y REVERSAL proporcionan infor-
mación adicional valiosa para la estratificación de riesgo en pacientes con CC.

Criterios para la inclusión de marcadores inflamatorios en la práctica clínica

Numerosos factores intervienen en la decisión de emplear un nuevo marcador o factor de riesgo en
la práctica clínica. La reciente declaración de CDC/AHA 35 consideró el papel de la PCR y otros mar-
cadores inflamatorios en la práctica clínica y propuso criterios para la evaluación de estas nuevas
pruebas (Tabla 2).

Conclusión
Desenredar la multitud de vías inflamatorias ha engendrado investigaciones sobre la aplicación de
esta información en la práctica clínica. En este artículo hemos revisado la información concerniente

15
 a la utilidad clínica de ciertos marcadores inflamatorios en la evaluación del riesgo cardiovascular.
La evidencia hoy en día disponible de los estudios basados en poblaciones demuestra que dos mar-
cadores inflamatorios, la FPA2-Lp y la PCR, proporcionan información sobre el riesgo cardiovascular
adicional al suministrado por herramientas de evaluación del riesgo tradicionalmente utilizadas. En
pacientes con SCA, los mayores niveles de I LA2s, PCRymieloperoxidasa pronostican el riesgo de fu-
turos eventos CC.
Las investigaciones futuras pueden mejorar la especificidad de estos marcadores para identificar
personas propensas a padecimientos cardiovasculares utilizando técnicas moleculares para identi-
ficar polimorfismos en los genes que codifican vías inflamatorias específicas, y esclarecer cómo los
médicos podrían integrar esta información con perfiles de factores de riesgo más convencionales
asociados con un mayor estrés oxidativo vascular e inflamación, que ocurren en muchas personas
con el síndrome metabólico. Hasta el momento, ciertos polimorfismos del promotor de 5-
lipoxigenasa se han asociado con un mayor riesgo cardiovascular, pero estos rasgos no han sido con-
sistentes entre las poblaciones.
Mirando hacia el futuro, la posibilidad de hacer uso clínico de mediciones de inflamación vascular re-
quiere el apoyo de estudios clínicos aleatorizados que investiguen si los resultados cardiovascula-
res difieren entre los pacientes con niveles altos y bajos de un mediador de la inflamación, y cómo es-
tas diferencias en los eventos clínicos se relacionan con un cambio en estos marcadores.

1) Capacidad para estandarizar el ensayo y controlar la variabilidad de la medición.

2) Independencia de factores de riesgo establecidos.

3) Asociación con objetivos finales clínicos de enfermedad cardiovascular en estudios

observacionales y clínicos

4) Presencia de las normas de la población para guiar la interpretación de los resultados.

5) Capacidad para mejorar el pronóstico global más allá de aquel de los factores de riesgo
tradicionales.

6) Generalización de resultados a diversos grupos de la población.

7) Costo aceptable de los ensayos

Tabla 2. Criterios para el uso de marcadores inflamatorios en algoritmos de riesgo cardiovascular.

Fuente: Pearson et al (2003)

16
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