Análisis ácido-base: una crítica de los enfoques centrados en Stewart y el bicarbonato

Análisis ácido-base: una crítica del enfoque de Stewart y centrado en bicarbonato, Kurtz I, Kraut J,
Ornekian V, Nguyen MK. Análisis ácido-base: una crítica de los enfoques centrados en Stewart y el
bicarbonato. Am J Physiol Renal Physiol 294: F1009-F1031, 2008. Publicado por primera vez el 9 de enero
de 2008; doi: 10.1152 / ajprenal.00475.2007.- Al abordar el análisis de los trastornos del equilibrio ácido-
base, los químicos físicos, los fisiólogos y los clínicos tienden a enfocarse en diferentes aspectos de la
fenomenología relevante. El químico físico se enfoca en una comprensión cuantitativa de la hidratación
de protones y las reacciones de transferencia acuosa de protones que alteran la acidez de una solución
dada. El fisiólogo se centra en los procesos de transporte de órganos moleculares, celulares y de todo el
organismo que modulan la acidez de un determinado compartimiento de fluido corporal. El médico
enfatiza el diagnóstico, las causas clínicas y el tratamiento más apropiado para las alteraciones ácido-base.
Históricamente, dos marcos conceptuales diferentes han evolucionado entre los médicos y fisiólogos para
interpretar los fenómenos ácido-base. El marco tradicional o centrado en el bicarbonato se basa
cuantitativamente en la ecuación de Henderson-Hasselbalch, mientras que el enfoque de Stewart o ión
fuerte utiliza la ecuación original de Stewart o su versión simplificada derivada por Constable. En esta
revisión, los conceptos subyacentes a las formulaciones de Stewart y centradas en bicarbonato se analizan
en detalle, haciendo hincapié en las diferencias en cómo cada enfoque caracteriza la fenomenología
ácido-base a nivel molecular, nivel de tejido y en el ámbito clínico. Una comparación cuantitativa de las
ecuaciones que se utilizan actualmente en la literatura para calcular H+ concentración ([H+]) se incluye
para aclarar algunos de los conceptos erróneos que existen actualmente en esta área. Nuestro análisis
demuestra que, si bien el principio de la electroneutralidad juega un papel central en la formulación de
iones fuertes, la electroneutralidad mecanísticamente no dicta una especificidad [H+], y los enfoques
fuertes centrados en iones y bicarbonatos son cuantitativamente idénticos incluso en presencia de
tampones que no sean de bicarbonato. Finalmente, nuestro análisis indica que el enfoque centrado en el
bicarbonato que utiliza la ecuación de Henderson-Hasselbalch es una formulación mecanicista que refleja
la fenomenología subyacente ácido-base.
Ácido-base: SID: bicarbonato: riñón: pulmón

NUESTRO ENTENDIMIENTO DE LA QUÍMICA
CLÍNICA ácido-base se basa principalmente en
conceptos derivados de los estudios de varios
investigadores, incluyendo Arrhenius (5),
Sørenson (141), Henderson (57), Hasselbalch (55),
Brønsted y Lowry (13, 85 ), Van Slyke (153), Lewis
(81), Severinghaus (131, 133), Astrup (6, 7, 133),
Siggard-Anderson (133-138), Schwartz (129) y
Relman (119, 129) . Lo que evolucionó a partir de
estos estudios fue un consenso de que la actividad
de H dentro de un determinado compartimento
estaba determinada por el balance de masa de H+;
2) reacciones de transferencia de protones
mediadas por donantes de protones (ácidos
débiles) y aceptores de protones (bases débiles)
que amortiguan el cambio en la actividad H+
dentro de un cierto rango de pH; y 3) el balance
de masa de donantes de protones y aceptores de
protones. En 1978, Stewart (144) cuestionó el
enfoque aceptado tradicional utilizado para
analizar la química ácido-base. Él Modeló una
solución que contenía una mezcla compleja de
iones de carga constante sobre el rango de pH
fisiológico (Na+, Ca+, K+2), donadores / aceptores
de protones no volátiles que transfieren H+ dentro
del rango de pH fisiológico (albúmina, fosfato,
hemoglobina, metabolizable compuestos
orgánicos) y el sistema de tampón bicarbonato-
CO2 volátil compuesto de CO2, H2CO2 y CO32-.
Teniendo en cuenta los requisitos de
electroneutralidad, la ley de conservación de la
masa y ciertas restricciones de equilibrio, Stewart
resolvió una ecuación polinómica de cuarto orden
para calcular la concentración de H+. Su análisis no
se apartó del enfoque tradicional de la química
ácido-base como resultado de las ecuaciones
derivadas, que se basaron en consideraciones
fisicoquímicas y álgebra sonora (144-146). Lo
fundamental de la formulación de Stewart fue la
categorización de ciertas especies como variables
dependientes o independientes en relación con
su función supuesta en la determinación y
modificación de la concentración de H+ ([H+]) de
una solución. Específicamente, H+, OH-, HCO3- y
CO32- se categorizaron como variables
dependientes en las que basó la novedosa
estipulación de que el balance de masa de estas
especies (flujo menos eflujo) en una solución o
compartimento de fluido corporal específico no
podría afectar per se [H+] Además, Stewart
estipuló que las reacciones de transferencia de
protones que involucran a estas especies no
podrían ser responsables de los cambios en [H+].
Finalmente, sostuvo que [H+] era una función de
tres variables: [SID], diferencia de iones fuerte: la
diferencia en la carga neta de cationes fijos y
aniones completamente disociados en solución;
[ATOT]: ácidos débiles parcialmente disociados
(albúmina, fosfato); y el PCO2 de la solución.
Investigadores posteriores han) expandido
teóricamente el marco conceptual de Stewart; 2)
aplicó el marco de Stewart en varios estados
fisiológicos / clínicos; 3) procesos reinterpretados
de transporte celular / de órganos enteros que
alteran la acidez de los compartimentos de los
fluidos corporales; y 4) recategorizaron el
diagnóstico de los trastornos clínicos ácido-base
(3, 4, 21-31, 40-42, 45-47, 52, 54, 61-68, 70, 74,
79, 82-84, 89, 93 , 98, 101 - 103, 105, 110, 113,
116, 117, 120, 121, 123, 125, 128, 140, 142 - 151,
156, 158 - 163). Además, también se ha
informado sobre la utilidad del marco de Stewart
en situaciones clínicas (16, 32-35, 37, 39, 126,
138).
En nuestra opinión, las diferencias entre Stewart
y las formulaciones tradicionales no son de
naturaleza matemática. Más bien, la partida que
Stewart y los consiguientes refinamientos de su
teoría engendraron se relaciona con las
diferencias epistemológicas. Algunas de estas
diferencias que se analizarán en esta revisión son
si 1) las teorías ácido-base deben tener un
fundamento mecanicista subyacente como un
criterio para su validez y específicamente si la
formulación de Stewart cae dentro de esta
categoría; 2) la categorización original de Stewart
de ciertas especies químicas en variables
dependientes e independientes fue válida, y en
base a esta categorización, si se descubrió una
nueva comprensión mecanicista de la
fenomenología ácido-base; y 3) la formulación de
Stewart confunde el cálculo basado en los
requisitos de electroneutralidad macroscópica
con la causalidad. El análisis insuficiente de estas
consideraciones en nuestra opinión da cuenta de
la confusión actual en la literatura en lo que se
refiere a una comparación de las formulaciones
tradicionales y Stewart de los fenómenos ácido-
base. En lo que sigue, las formulaciones
tradicionales y de Stewart se examinarán en
detalle ya que se relacionan con 1) el diferencia de Ricci (D= [H+] -[OH-]). A pH
comportamiento ácido-base de soluciones fisiológico, la contribución de CO32- y PrNHCOO- es
simples y complejas in vitro, 2) el transporte insignificante, Eq. 1 simplifica a
celular de iones entre compartimentos de fluidos
corporales, 3) ácido de cuerpo entero -base
química, y 4) diagnóstico de trastornos ácido-
base.
Suponiendo que la solución no contiene
Interpretación ácido-base clínica centrada en tampones que no sean carbonato, CB [HCO3-], y de
bicarbonato: comparativo ΔHCO3-/ ΔPCO2 y la Ley de acción masiva, Henderson (57) deriva la
Enfoque de exceso de base siguiente ecuación
El enfoque tradicional de la interpretación clínica
ácido-base (a veces denominado enfoque
"centrado en el bicarbonato") se basa en 1) la
teoría Lowry-Brønsted, en la que los ácidos se
definen como sustancias capaces de donar
protones y bases como sustancias capaces de
Utilizando la convención de Sørenson (141),
aceptar protones; y 2) la centralidad del sistema
donde el pH es el logaritmo negativo de la
de tampón de bicarbonato en la homeostasis
actividad del ion hidrógeno (base 10), Hasselbalch
ácido-base de cuerpo entero, dado que está
(55) expresó la ecuación de Henderson como
compuesto por un par de tampón volátil y no
volátil. Cuantitativamente, este enfoque
comienza asumiendo que los componentes de la
reacción de equilibrio HCO3--CO2 están en
equilibrio con los tampones que no son de
bicarbonato (albúmina, fosfato, hemoglobina) y la ecuación de Henderson-Hasselbalch (H-H),
que la propiedad de interés es la relación entre la donde S es la solubilidad del CO2.
concentración total de protón unido y no unido
sitios de unión (aceptor) en relación con la Según los conceptos tradicionales, como con
actividad de protones libres en una solución cualquier par donante / aceptor de protones, los
acuosa. La concentración total de sitios de unión cambios en la concentración de HCO3- y PCO2
de protones, CB, en solución o compartimento de pueden ocurrir ya sea por una alteración en el
fluido corporal, se calcula como (51) balance de masa de cada especie, o como
resultado de un cambio en el equilibrio de la
reacción HCO3---CO2

En la década de 1960, la reacción de tampón de

Donde C es la concentración total de sitios
aceptor de protones de carbonato: HCO3-, CO32- y
PrNHCOO- (carbamato); C es la concentración de
especies tampón no carbonatadas, i, ei es el
número medio de sitios aceptores de protones
por molécula de la especie i, y D es la función de
bicarbonato y los factores que modulaban sus
parámetros se convirtieron en la base para la
interpretación y la clasificación de los trastornos
ácido-base clínicos. Dos enfoques centrados en el
bicarbonato evolucionaron: el enfoque Δ HCO3-/Δ
PCO2 comparativo (129) y el enfoque del exceso
de base (BE) (135). BE se calcula tradicionalmente
a partir de la ecuación de Van Slyke desarrollada
por Siggard-Anderson (136) donde
Equilibrio HCO3--CO2 (trastornos agudos del ácido
respiratorio-base) y 2) cambios en el balance de
masa asociados con la excreción renal de NH4+y
HCO3+ y ácido titulable (36, 72, 76). Además,
también se apreció que los cambios primarios en
[HCO3-] en los trastornos metabólicos a base de
ácido causaron cambios secundarios en el PCO2
no solo por un cambio agudo en la reacción de
equilibrio HCO3--CO2 sino también por un cambio
en el CO2 alveolar excreción (72, 87). La
determinación del evento iniciador, por ejemplo,
el cambio en el PCO2 frente a un cambio en [HCO3-
], se convirtió en el desafío diagnóstico al usar el
enfoque comparativo ΔHCO3- / ΔPCO2. De forma
fortuita, se encontró que cada uno de los
trastornos de base de ácido cardinal tenía un
valor característico de ΔHCO3- / ΔPCO2 (36, 72,
129) y, por lo tanto, se podía hacer un diagnóstico
de base ácido comparando el valor real de ΔHCO3-
/ ΔPCO2 en un paciente determinado al valor
esperado de ΔHCO3- / ΔPCO2. El enfoque
comparativo ΔHCO3- / ΔPCO2 ha sido criticado
(130, 131, 133, 135-137) por ser 1) de naturaleza
cualitativa y 2) incapaz de cuantificar cargas
ácidas o de base que dan como resultado
trastornos metabólicos ácido-base. En particular,
debido a que los compartimentos corporales
consisten en múltiples amortiguadores, se
argumenta que el amortiguador HCO3- es solo uno
de varios amortiguadores que fueron protonados
por una carga H+ y por lo tanto el ΔHCO3-
subestimaría la carga de ácido corporal total real
como, por ejemplo, en un paciente con
cetoacidosis. Los practicantes del enfoque ΔHCO3-
/ ΔPCO2 comparativo reconocieron su
incapacidad para cuantificar las cargas ácidas o de
base pero argumentaron desde un punto de vista
puramente utilitario que el objetivo subyacente
práctico en el entorno clínico es diagnosticar
correctamente la anomalía ácido-base y
cuantificar la magnitud de un protón / la carga
base tiene una importancia potencial terapéutica
pero no es esencial para el diagnóstico. Una crítica
adicional del uso del enfoque comparativo ΔHCO3-
/ ΔPCO2 en el diagnóstico de los trastornos
metabólicos ácido-base es el hecho de que un
componente del cambio en el [HCO3-] se debe a
un cambio en la reacción de equilibrio HCO3—CO2
como resultado de la respuesta ventilatoria
compensatoria (PCO2 alterada) que ocurre en
pacientes con alteraciones metabólicas a base de
ácido. Además, la alteración compensatoria
inducida por la ventilación en la PCO2 causa un
cambio en NH4+ renal y excreción de ácido
titulable, lo que resulta en un cambio adicional en
la [HCO3-] (independiente de la carga de ácido /
base e independiente del cambio debido a la
cambio en la reacción de equilibrio de HCO3---CO2)
(72, 87). Por lo tanto, en un trastorno metabólico
ácido-base compensado, el ΔHCO3- se debe a 1) la
alteración primaria en el equilibrio de la masa de
ácido o base; 2) cambios ventilatorios
(compensatorios) en PCO2que alteran más el
[HCO3-] mediante un cambio en la reacción de
equilibrio de HCO3--CO2; y 3) cambios inducidos
por la ventilación en los mecanismos renales
(NH4+ y HCO3- y excreción de ácido titulable).
Finalmente, una crítica adicional es que el ΔHCO3-
/ ΔPCO2 esperado en los trastornos ácido-base
respiratorios agudos (~0,15) depende del número
de sitios de unión a protones en tampones que no
sean de bicarbonato (p. Ej., Albúmina,
hemoglobina, fosfato).
Actualmente, el enfoque más aceptado para
corregir el hecho de que un cambio agudo en la
reacción de HCO3--CO2 puede cambiar el
equilibrio [HCO3-] es la formulación de BE, donde
se cuantifica la cantidad de ácido o base que se
debe agregar a la sangre completa en in vitro para
restaurar el pH a 7.40 mientras que el PCO2 se
mantiene a 40 mmHg (130, 131, 133-137). Las
fórmulas más recientes de BE, denominadas trastornos clínicos ácido-base (figura 1). O bien los
exceso de base estándar (SBE), diferencia de abordajes de ΔHCO3- / ΔPCO2 o BE, cuando se
concentración de iones de hidrógeno valorable interpretan de forma adecuada, son suficientes
(THID) y exceso de base estándar corregido para diagnosticar y tratar los trastornos de la base
(CSBE), toman en consideración el hecho de que de ácido cardinal. En la práctica, los profesionales
la sangre completa está compuesta de múltiples del enfoque BE deben ser más conscientes del
tampones (hemoglobina, fosfato, albúmina ) y efecto de los cambios crónicos en el PCO2
que la valoración de la sangre completa in vitro (acidosis respiratoria crónica y alcalosis) en la
debe corregirse por el hecho de que en los medición de BE para evitar el diagnóstico erróneo
pacientes, las cargas ácidas o de base no solo se y la terapia inapropiada con bicarbonato o HCl
valoran en el compartimento sanguíneo (38, 68, (127).
112, 137, 162). Además, como en el enfoque
ΔHCO3- / ΔPCO2 , se ha demostrado que cada uno
de los trastornos de ácido cardinal-base tiene un
valor SBE / PCO característico (127).
Al igual que el enfoque ΔHCO3- / ΔPCO2, el análisis
BE también ha sido criticado (38, 129, 153). Es un
enfoque que extrapola los resultados in vitro a la
situación de la vida real multicompartimental más
compleja (compartimentos extracelulares e
intracelulares). Específicamente, el ΔHCO3-
inducido por la normalización aguda del PCO2 in
vitro difiere de la valoración aguda del CO2 en
todo el cuerpo (8, 11, 48, 49, 78, 114, 122).
Además, el resultado obtenido al devolver el pH
de la sangre a 7.40 in vitro diferirá de la titulación
de todo el cuerpo con un ácido o base (38, 129,
153). En una acidosis metabólica compensada, la Fig. 1. Visión general histórica del análisis ácido-base. En los
últimos 100 años, han evolucionado dos enfoques generales para
alteración ventilatoria compensatoria en la PCO2 el análisis cuantitativo ácido-base. El enfoque centrado en el
induce una disminución adicional en la sangre bicarbonato utiliza la ecuación de Henderson-Hasselbalch para
[HCO3-] que se incluye en el valor de BE a pesar de interpretar los cambios ácido-base en soluciones acuosas de
bicarbonato tamponado. El enfoque de iones fuertes actualmente
que este componente del ΔHCO3- resulta de un utiliza la ecuación de Stewart o la ecuación de Constable
mecanismo renal independiente de la carga ácida simplificada para interpretar los cambios ácido-base en soluciones
o base ΔHCO3- componente (87). En los acuosas de bicarbonato.

trastornos crónicos respiratorios ácido-base, los

mecanismos compensatorios renales dan lugar a
cambios en la BE que, si se diagnostica como un
trastorno metabólico ácido-base independiente,
pueden dar lugar a una terapia inapropiada.
A pesar de estas complejidades, los enfoques
comparativos ΔHCO3- / ΔPCO2 y BE evolucionaron
históricamente como dos enfoques alternativos
"centrados en el bicarbonato" para diagnosticar
Ecuación de Stewart: perspectiva histórica
De acuerdo con la teoría ácido-base Lowry-
Brønsted basada en la transferencia de protones
entre donantes H+ (ácidos) y aceptadores H+
(bases), los cambios en el balance de masa de H+
o la donación / liberación de H+ entre un par
donador-aceptor dentro de un compartimiento
dado son responsables de una alteración en el
[H+] (13, 85). La formulación de Stewart desafió
esta evaluación (144 -146). Comenzó su análisis
considerando una solución simple de agua que
contiene H+, OH- y H2O para resaltar los aspectos
cuantitativos de la controversia. En equilibrio, [H+]
x [OH-] = Kw x [H2O], donde Kw representa la
constante de disociación del agua. Como [H2O]
puede considerarse constante, Kw x [H2O] puede
reemplazarse por Kꞌw, el producto de iones para
el agua. Suponiendo que en agua pura H+ y OH-
son las únicas especies cargadas presentes, sus
actividades deben ser iguales, es decir, [H+] = [OH-
]. Resolviendo para [H+], uno obtiene la siguiente
ecuación
Ahora, considere una solución más compleja de
agua que contiene Na+ y Cl-. De acuerdo con los
requisitos de electroneutralidad, Na+ - Cl-+ H+ -
OH- = 0 o Na+ - Cl- = OH- - H+. Por lo tanto, dado
que [OH-] = Kꞌw / [H+], Stewart derivó una
ecuación en términos de
Stewart llamó a [Na +] - [Cl-] la fuerte diferencia de
iones [SID] y propuso el concepto de que este
parámetro era un determinante de [H+]. En
consecuencia, en esta formulación, los iones con
cargas fijas desempeñan un papel central en la
determinación de [H+]. El uso de Stewart de [SID]
es una reintroducción de "buffer base" (BB),
originalmente introducida en 1948 por Singer y
Hastings (139) para evaluar el "componente
metabólico" de las alteraciones ácido-base
independientemente de los cambios agudos en el
PCO2 .BB se definió como la suma de cationes fijos
menos aniones fijados en sangre completa, donde
[BB +] = [HCO-3] + [A -] y A- representa los aniones
tamponados no bicarbonatados (principalmente
hemoglobina y, además, albúmina y fosfato). Los
cambios agudos en la PCO2 (trastornos agudos de
la base del ácido respiratorio) inducen cambios
iguales y opuestos en [HCO3-] y [A-], y BB no se ve
afectado; por lo tanto, Singer y Hastings
sugirieron que BB es un índice de alteraciones
ácido metabólicas base. Sin embargo, BB
históricamente nunca ganó aceptación por varias
razones probables: 1) como el caso de la medición
de BE, BB se ve alterado por los cambios en la
hemoglobina, la albúmina y el fosfato; 2) las
cargas ácidas o base también se valoran fuera del
compartimiento de sangre; y 3) BB se altera por
trastornos metabólicos y respiratorios crónicos
ácido-base.
Stewart llamó a [Na +] - [Cl-] la fuerte diferencia de
iones [SID] y propuso el concepto de que este
parámetro era un determinante de [H+]. En
consecuencia, en esta formulación, los iones con
cargas fijas desempeñan un papel central en la
determinación de [H+]. El uso de Stewart de [SID]
es una reintroducción de "buffer base" (BB),
originalmente introducida en 1948 por Singer y
Hastings (139) para evaluar el "componente
metabólico" de las alteraciones ácido-base
independientemente de los cambios agudos en el
PCO2 .BB se definió como la suma de cationes fijos
menos aniones fijados en sangre completa, donde
[BB+] = [HCO3-] + [A -] y A- representa los aniones
tamponados no bicarbonatados (principalmente
hemoglobina y, además, albúmina y fosfato). Los
cambios agudos en la PCO2 (trastornos agudos de
la base del ácido respiratorio) inducen cambios
iguales y opuestos en [HCO3-] y [A -], y BB no se ve
afectado; por lo tanto, Singer y Hastings
sugirieron que BB es un índice de alteraciones
ácido metabólicas base. Sin embargo, BB
históricamente nunca ganó aceptación por varias
razones probables: 1) como el caso de la medición
de BE, BB se ve alterado por los cambios en la
hemoglobina, la albúmina y el fosfato; 2) las
cargas ácidas o base también se valoran fuera del
compartimiento de sangre; y 3) BB se altera por
trastornos metabólicos y respiratorios crónicos
ácido-base.
Como los iones con una carga fija siempre
estuvieron presentes en las concentraciones a las
que se añadieron originalmente, permanecieron
completamente disociados y no participaron en
las reacciones en la solución, Stewart los definió
como variables independientes en el sistema.
Específicamente, afirmó que en una solución de
electrolito fuerte simple, "las restricciones del
equilibrio de disociación del agua y la neutralidad
eléctrica requieren que las concentraciones de
hidrógeno e iones de hidroxilo asuman valores
particulares tan pronto como el valor de la
diferencia de iones fuerte se haya establecido
desde fuera del sistema." (144). Más
recientemente, Constable declaró: "Debido a que
los iones fuertes no participan en reacciones
químicas en plasma a pH fisiológico, actúan como
una unidad de carga positiva colectiva (SID+)" (24).
Al tomar en consideración la carga, la ley de
acción de masas, y las limitaciones de equilibrio,
en un compartimiento tal como tampones que
contienen bicarbonato de sangre y fisiólogo ácido-base tradicional.
nonbicarbonate (albúmina, fosfato), Stewart
deriva una ecuación polinómica de cuarto orden
que representa [H+] como una función de SID , el
PCO2 y la concentración total de ácido débil
[ATOOT]
Estos parámetros se definieron como las variables
independientes clave que alteran mecánicamente
la [H+]. OH-, HCO3- y CO32- están categorizados
como parámetros que no pueden causar un
cambio en [H+] (variables dependientes) que no se
describieron explícitamente en la ecuación. Dado
el hecho de que H+, OH- (en el rango nanomolar)
y CO32- (en el rango micromolar) no contribuyen
significativamente al número total de cargas,
Constable (21) simplificó la fuerte ecuación de
iones de Stewart al derivar la siguiente ecuación,
que tiene misma forma que la ecuación H-H
donde
hemos reescrito esta ecuación como (nuestros
símbolos)
eso se denominó la "ecuación de Henderson-
Hasselbalch corregida".
Es claro a partir de nuestro análisis hasta el
momento que actualmente existe una diferencia
fundamental entre los proponentes de Stewart y
las formulaciones tradicionales en la explicación
mecánica de los cambios en [H+] en una solución
acuosa. Estas diferencias se destacan en la
siguiente conversación hipotética entre un
proponente de la formulación Stewart y un
Stewart: En mi análisis de la química ácido-base y
la fisiología clínica a base de ácido, he cambiado
el enfoque a las alteraciones en la concentración
(actividad) de sustancias que históricamente
fueron categorizadas como "iones fuertes".
Tradicional: baso mi análisis de problemas ácido-
base en cambios en la concentración (actividad)
de sustancias excluidas de la categoría de iones
fuertes. Por ejemplo, un paciente tiene diarrea
que causa una reducción en el pH de la sangre y
una acidosis metabólica. Se calcula una
disminución en [SID] y se concluye que la acidosis
metabólica fue causada por un aumento en [Cl-]
que produjo una disminución [SID]. Preguntaría
respectivamente: ¿Por qué centrarse
principalmente en los iones fuertes y [SID] ya que,
dada la ley de electroneutralidad, también debe
haber un cambio idéntico en la diferencia de carga
neta de las sustancias que excluyó de la categoría
de iones fuertes? Estoy de acuerdo en que el [SID]
ha disminuido, pero observo que hubo una
disminución en el [HCO3-] que fue igual al
aumento en el [Cl-]. Elegí la disminución de [HCO3-
] como el mecanismo por el cual cambió el pH, ya
que HCO3- representa una sustancia que está en
equilibrio con H + y, por lo tanto, modula el pH.
Stewart: Yo contestaría que es la disminución
[SID] la que está causando el cambio en el pH
porque HCO3- es una variable dependiente y por
lo tanto no puede causar un cambio en el pH por
definición a pesar de que participa en una
reacción donadora / vinculante de H+.
Tradicional: Sugeriría que dada la elección de un
cambio en [SID] frente a un cambio en [HCO3-],
uno puede explicar mecánicamente por qué una
disminución en el pH se asocia con una
disminución en [HCO3-], mientras que el
mecanismo por el cual una disminución de [SID]
da como resultado una disminución del pH es
conjetural. Rechazaría como declaraciones
infundadas, tales como: "SID tiene un poderoso
efecto electroquímico sobre la disociación del
agua y, por lo tanto, sobre la concentración de
H+". A medida que SID se vuelve más positivo, H +,
un catión "débil" o "no fijo", disminuye (y el pH
aumenta) para mantener la neutralidad eléctrica
"(67). Específicamente, las reacciones de
equilibrio de agua no pueden dar como resultado
un cambio en la carga neta de iones no fijados
dado que H+ y OH- se generan o consumen por
igual. Además, aunque el concepto de SID se basa
en requisitos de electroneutralidad, estos
requisitos no dictan una especificación [H+].
La centralidad de SID a la química ácido-base
invocada por Stewart nos recuerda la confusión
en la literatura de base ácida que existía a
principios del siglo XX. Antes del cambio de
paradigma que se produjo en la comprensión de
la química ácido-base después de la publicación
de los documentos de Brønsted y Lowry en 1923-
1924 (13, 85), los ácidos eran sinónimos de
aniones fuertes y las bases eran sinónimos de
cationes fuertes (18, 44, 119). Brønsted y Lowry
cambiaron el enfoque de la química ácido-base al
afirmar que el jugador clave era el potencial
químico del ion hidrógeno.
Esta idea eliminó cationes fuertes (Na +) y aniones
fuertes (Cl-) del marco conceptual subyacente de
la química ácido-base con la implicación de que
ninguno de los dos fue el principal responsable de
los cambios en el pH. Por el contrario, es cuando
Na + se agrega a una solución en forma de una sal
acompañada de una sustancia (OH -, HCO3- ,CO3-2)
que puede unir protones al valor de pH inicial que
el pH puede cambiar a un nuevo valor. De forma
similar, Cl- en forma de HCl es realmente una base
en la terminología de Brønsted y Lowry ya que a
un pH específico es un aceptor de protones. Dado
que la constante de equilibrio para cualquier par
de tampón depende de la fuerza iónica, se
reconoció claramente que al cambiar la fuerza
iónica, las alteraciones en [Na+] y / o [Cl-] podrían
modular el valor de pH final a una temperatura
específica ( 56, 71, 86, 134).
A pesar de estas primeras ideas, Relman (119)
Christensen (18) y Frazer (44) discutieron la
confusión en la literatura que todavía existía en la
década de 1950 en relación con la nomenclatura
utilizada en la química clínica ácido-base. Después
de una discusión exhaustiva de las razones
históricas por las que los químicos clínicos
consideraban Na+ a base y Cl- ácido, Relman (119)
continuó discutiendo cómo esta terminología
"descuida por completo la posición central del ion
hidrógeno en reacciones ácido-base". Christensen
(18) profundizaron en el mismo tema y
mencionan que en varios libros de texto que
discuten el equilibrio ácido-base "se hace mucho
más hincapié en otros iones inorgánicos de los
que se han incluido aquí hasta ahora". Afirmó que
"los fluidos biológicos contienen dos tipos de
aniones, aniones tampón y aniones no
amortiguadores. Estos últimos se denominan con
frecuencia aniones fijos, es decir, aniones cuyo
estado de carga se fija sobre el intervalo de pH
pertinente. En contraste, los cationes son por el sodio o por el ion bicarbonato (cursivas
esencialmente cationes fijos". La diferencia entre nuestra). La falta de comprensión de las
los aniones fijos y los cationes en esta propiedades del ion bicarbonato en el pasado
terminología es análoga a lo que Stewart tal vez haya desviado la atención hacia el ion
denominó [SID]. Christensen luego declaró sodio. El estudiante moderno presenta un
entrenamiento pre-médico en química que le
Por lo tanto, llegamos a reconocer que el ácido
permite captar fácilmente que el ion
es una solución biológica que tiene un nivel de
bicarbonato (y aniones tampón similares) son
anión fijo fuera de la proporción habitual con
realmente básicos ya que tienden a eliminar la
respecto al nivel de catión. Cuando el riñón
H+ libre de la solución ... Además, nada de lo
corrige esta situación, la concentración de
que ha aprendido sobre la química del ion de
anión fijo del plasma vuelve a reducirse al valor
sodio le permite entender cómo puede ser
habitual. Mientras tanto, el nivel de anión fijo
alcalinizante.
de la orina se ha incrementado, y su nivel de
anión tampón se ha reducido por reacción con Este análisis profético presagia en cierto sentido
el H+ excretado. Por lo tanto, parece que la los problemas actuales en la literatura en relación
acidez del plasma ha sido asumida por la orina con el marco de Stewart.
mediante la transferencia de aniones fijos a
ella. . . . Por el contrario, una solución biológica Variables dependientes e independientes:
con una concentración de catión aumentada relaciones de causa y efecto en la teoría de
proporcionalmente se reconoce como alcalina; iones fuertes de Stewart
la corrección de este estado alcalino está
Como se discutió, Stewart comenzó su análisis al
marcada por una transferencia del exceso de
abordar el problema algebraico de proporcionar
catión a la orina... Yendo solo un paso más allá,
un tratamiento matemático exacto para las
uno puede pensar en los cationes, como bases,
soluciones que contienen iones fijos, ácidos
y los aniones fijados como ácidos, pero esto es
débiles disociados y la especie anfótera HCO3-. Su
un paso largo y peligroso que consiste en
análisis difirió en cómo recolectó y omitió
atribuir propiedades acidificantes al ion
términos en sus ecuaciones en función de si los
cloruro y propiedades básicas al ion sodio ......
había definido como variables independientes o
La única razón por la cual la neutralidad puede
dependientes. Dado que antes de su análisis
describirse por la relación entre el anión fijo y
cuantitativo definió HCO3-, CO32- y OH- como
los niveles de cationes es que esta relación
variables dependientes, estas especies no podían
puede darnos indirectamente la concentración
por lo tanto participar mecánicamente en causar
de los aniones tampón. Estos, junto con el H+
cambios en [H+] y, por lo tanto, no se
que tienden a unir, son los actores reales en el
mencionaban explícitamente en sus ecuaciones
drama... Mientras tratemos los niveles de
finales. En consecuencia, Stewart concluyó que H+
iones fijados como una reflexión de la
era una función de las variables independientes
distribución de iones de hidrógeno en lugar de
[SID], [ATOT] y PCO2 (144 -146).
la causa, hemos ganado un valioso enfoque
auxiliar. Dado que el esquema de categorización de
variables dependientes / independientes de
Christensen también discutió el papel del
Stewart fue el punto de partida de su análisis, es
bicarbonato en este contexto:
importante analizar su formulación para
La responsabilidad de la acción alcalinizante de determinar la validez de sus afirmaciones en esta
un agente como NaHCO3 debe ser soportada área. Aunque las ecuaciones matemáticas
proporcionan información sobre cómo las
variables específicas se relacionan
cuantitativamente, no proporcionan información
con respecto a las relaciones de causa y efecto.
Vamos a abordar esto más a fondo en un ejemplo
donde un cambio en un parámetro y está
asociado con un cambio en x. Declarar que y = f
(x) es una forma simbólica de transmitir que
cuando una operación particular se realiza en x,
se puede calcular el valor de y. También se podría
haber escrito la siguiente ecuación: x = f (y).
Matemáticamente, no hay información
representada por la relación de las variables en
estas ecuaciones que pueden abordar la pregunta
de si los cambios en x causan cambios en y, o si los
cambios en y causan cambios en x. Las ecuaciones
simplemente definen la interrelación cuantitativa
entre las variables x e y que permite el cálculo de
y si x es conocido y viceversa. Como consecuencia,
las ecuaciones per se no ofrecen ninguna pista
sobre qué variable es dependiente (efecto) o
independiente (causa).
La pregunta sobre qué variable es independiente
o dependiente no es matemática, sino más bien
de naturaleza experimental / empírica. Si por
experimentación se determina que x es la variable
independiente, por convención, la dependencia
de y sobre x se indica mediante una ecuación de
la forma y = f (x). Es importante destacar que, muy
a menudo en la ciencia experimental, el objetivo
final para determinar qué variable es
independiente o dependiente es descubrir un
mecanismo (s) para una observación particular.
Estas consideraciones enfatizan que para
categorizar un término específico en una
ecuación como una variable independiente o
dependiente, uno debe haber obtenido datos
experimentales mecanísticos. En ausencia de
datos empíricos, uno debe tener como mínimo un
modelo mecanístico que tenga en cuenta los
fenómenos observados en los que basar la
categorización de variables dependientes /
independientes.
Como justificación para su análisis, Stewart usó
argumentos epistemológicos en lugar de
resultados experimentales cuando afirmó que las
variables independientes se "imponen a un
sistema desde el exterior y no se ven afectadas
por las ecuaciones que rigen el sistema, ni por los
cambios en el sistema, ni el uno al otro. Las
variables dependientes son internas al sistema;
sus valores están determinados por las
ecuaciones del sistema y por los valores de las
variables independientes "(146). Fue sobre esta
base que definió [H+], HCO3-, CO32- y OH- como
variables dependientes, y PCO2, [SID +] y [ATOT]
como variables independientes. Como afirman los
proponentes de la formulación de Stewart, "todas
las demás variables del sistema, como el pH,
[HCO3-] y [A-] son variables dependientes y no
pueden modificarse primaria o individualmente;
cambian, todos simultáneamente, solo si una o
más de las variables independientes cambian
"(41).
Como corolario, Stewart se separó de la teoría
tradicional de base ácida al estipular que "los
movimientos de H + dentro o fuera de una
solución no proporcionan explicaciones
cuantitativas para los cambios en [H +]..." no
determinan el valor de [H +], y ellos mismos no
puede explicar los cambios en él "(cursivas
nuestra) (146). Por lo tanto, de acuerdo con la
teoría de Stewart, ni el cuerpo entero cambia en
el balance de masa y el flujo intercompartimental
de H+, OH-, HCO3- y CO32-, ni las reacciones de
tampón en una solución que consumen o liberan
H+ pueden dar lugar mecánicamente a cambios en
el [H+]. Por otra parte, Kowalchuk y Scheuermann
(70) han declarado que la recuperación del estado
de la base ácida intracelular después del ejercicio
severo "no debe considerarse como transporte de
H+ per se en el músculo, sino que debe
considerarse en términos de cambios diferentes
en PCO2, [SID +] y [ATOOT] entre el ICF y el ECF, lo
que resulta en un efecto aparente "(las cursivas
son nuestras).
Aunque el fuerte modelo de iones de Stewart ha
sido llamado "mecanicista" y la ecuación H-H
"descriptiva" (24), esta caracterización es
cuestionable por varias razones. En primer lugar,
los argumentos epistemológicos no deberían ser
la base para una comprensión mecanicista de la
química ácido-base. En segundo lugar, la
epistemología de Stewart es cuestionable ya que
no hay ninguna base en la teoría estadística para
su afirmación de que las variables independientes
se "imponen a un sistema desde el exterior y no se
ven afectadas por las ecuaciones que rigen el
sistema ni por los cambios en el sistema". Ni el
uno al otro; y que "las variables dependientes son
internas al sistema; sus valores están
determinados por las ecuaciones del sistema y por
los valores de las variables independientes "(la
cursiva es nuestra) (146).
Hay varios hechos que vale la pena señalar con
respecto a la PCO2-HCO3- - reacción de
transferencia de protones con respecto a la
derivación de la ecuación de Stewart. Primero,
Stewart sostuvo que las reacciones internas de
transferencia de protones H+, HCO3-, CO32- no
podían ser responsables de los cambios en [H +]
en el mismo sistema. A pesar de esto, como se
discutió, las constantes de velocidad de equilibrio
para las reacciones de transferencia de H+ que
implican HCO3- y CO32- son parámetros explícitos
en la ecuación de Stewart. Además, aunque
Stewart consideró que estaba justificado omitir el
HCO3-, explícitamente de su formulación, ya que
se clasificó como una variable dependiente, el CO2
(el donante de protones) no se excluyó, ya que se
definió como una variable independiente. Esta
distinción no está clara dado que la concentración
tanto de HCO3- como de CO2 se ve alterada por los
cambios en el balance de masa y participan en la
misma reacción acuosa de transferencia de
protones. La reacción HCO3- -CO2 puede per se
generar o consumir CO2 sin un cambio en el
balance de masa de CO2 de todo el cuerpo. En
este sentido, la concentración de CO2 también es
una variable dependiente que hace confusa su
asignación como una variable independiente
según la formulación de Stewart. En una línea
similar, dado que HA y A- están en equilibrio, al
asignar ATOT para que sea una variable
independiente da como resultado una confusión
semántica similar.
Consideraciones de electroneutralidad
La formulación de iones fuertes de Stewart (144 -
146) y el modelo de iones fuertes simplificado
posterior de Constable (21-28, 142, 143) se basan
en la categorización de sustancias de acuerdo con
sus características de carga. Como se indica, las
sustancias que tienen la misma carga a pH
fisiológico se colocan en la categoría de ión fuerte
o "carga fija", y las sustancias que participan en
las reacciones de donación / unión de H+ a un pH
dado se excluyen de la categoría de iones fuertes
ya que su carga varía. Ejemplos de estos últimos
son iones tampón volátiles (bicarbonato) e iones
tampón no volátiles (albúmina, fosfato,
hemoglobina). Si uno incluye una sustancia en la
categoría de iones fuertes depende del pH. Por
ejemplo, la carga aportada por el par de ácido
láctico / láctico depende del pH. Específicamente,
el pK del par lactato / ácido láctico es 3.6 tal que
a pH 7.4, la solución contiene esencialmente todo
el lactato. Sin embargo, a pH 3.6, el 50% del
lactato se ha convertido en ácido láctico y la carga
es un 50% menor que a un pH de 7,4.
Las sustancias en la categoría de iones fuertes
incluyen: Na +, Ca2 +, Mg2 + y Cl-, sulfato, aniones
orgánicos no metabolizables (OANM-) y cationes
orgánicos no metabolizables (OCNM+). Las
sustancias cuya actividad y, por lo tanto, la carga
neta varían debido a las reacciones de
transferencia de protones incluyen H+, OH-, HCO3-
, CO32-, albúminax-, fosfatoy-, aniones
metabolizables orgánicos (OAM) y cationes
orgánicos metabolizables (OCM +) . De acuerdo
con la ley de electroneutralidad: Na+ + Ca2+ + Mg2+
+ OCNM+ + OCM+ + OCM- + H + + HCO3- + OH- + Cl- +
sulfato2- + albúmina x- + fosfatado-y + OANM- + OAM-
= 0 , donde OCNM+ cationes orgánicos no
metabolizables, OCM+ cationes orgánicos
metabolizables; OANM- aniones orgánicos no
metabolizables; y OAM- aniones orgánicos
metabolizables; y la albúmina x- + fosfato y-
representan las cargas netas sobre la albúmina y
el fosfato, respectivamente (73). Cálculos tales
como anion gap (AG), SID gap y strong ion gap
(SIG) se basan en los requisitos de
electroneutralidad macroscópica (22, 30, 33, 47,
66).
Dada la limitación de la electroneutralidad
macroscópica, la carga neta representada por la
diferencia [catión - anión] de las sustancias
incluidas en la categoría de iones fuertes (SID) es
siempre igual a la carga neta representada por la
diferencia [catión-anión] de sustancias que son no
incluido en la categoría de iones fuertes
(tampones volátiles y no volátiles, p. ej. HCO3-,
respectivamente) donde [SID +] = [HCO3-] + [A -].
Aunque matemáticamente no hace ninguna
diferencia qué parámetro se usa, el fisiólogo
ácido-base tradicional utiliza tampones volátiles y
no volátiles en el análisis ácido-base ya que estas
sustancias están involucradas en reacciones de
transferencia de protones acuosas a pH
fisiológico. Además, para el fisiólogo ácido-base
tradicional, SID es una construcción matemática
basada en consideraciones de electroneutralidad,
más que una propiedad fisicoquímica
fundamental que es determinista del
comportamiento ácido-base.
Experimentos de pensamiento que
examinan el papel de [SID] Per Se en la
determinación de [H +]
A nivel macroscópico, la ley de electroneutralidad
se aplica en todos los compartimentos de líquidos
corporales. El término electroneutralidad se ha
asociado con dos requisitos físicos separados: 1)
que la carga total Z desaparezca en cada punto de
la solución y 2) que no haya corriente eléctrica I
en la solución si no se aplica (10, 50). En un
compartimiento donde se produce el cambio en
el balance de masa de varias sustancias cargadas,
se ha prestado suficiente atención en cuanto a
cómo se logra la electroneutralidad macroscópica
de una solución acuosa (sistema abierto). Dos
posibilidades son evidentes. O bien la suma de
todas las cargas (iones fijos o fuertes, y no fi jada)
en el lado de entrada y / o salida es cero, y por lo
tanto la solución permanece electroneutral; o 2)
la entrada (o salida) de cargas positivas son
desiguales a la entrada (o salida) de cargas
negativas, lo que impone un cambio en la carga
neta de la solución. Con respecto a los sistemas in
vitro o biológicos, macroscópicamente la suma de
las cargas positivas es igual a la suma de las cargas
negativas (entrada o salida) ya sea que los iones
sean todos fijos (iones fuertes) o una combinación
de fijos y no fijos. La segunda posibilidad no
ocurre macroscópicamente en la naturaleza; sin
embargo, puede ocurrir microscópicamente (1,
164).
Según la formulación de Stewart, SID es una
variable que se puede modular de forma
independiente. Abordamos si esto es realmente
posible in vitro al realizar ciertos experimentos de
pensamiento que podrían realizarse en el
laboratorio. Comenzamos con una solución
acuosa que solo contiene Na+, Cl-, H + y OH-. Para
crear un cambio en [SID], dadas las restricciones
de eletroneutralidad macroscópica, se podría 1)
agregar NaOH, 2) agregar HCl, 3) intercambiar H +
por Na + con una resina de intercambio catiónico,
o 4) cambiar Cl- por OH- con una resina de
intercambio de aniones Observe que para que
[SID] cambie (agregue o elimine Na + o Cl-),
siempre es necesario un cambio simultáneo en H+
u OH-. Agregar o eliminar Na + con Cl- equimolar,
dos iones fijos, no cambia el [SID]. Este simple
experimento demuestra que cuando ocurren
cambios en [SID], para satisfacer las restricciones
de la electroneutralidad macroscópica, siempre
hay un cambio asociado en el [OH- - H +] de igual
magnitud (figura 2). Por lo tanto, el concepto de
que SID cambia independientemente no puede
ocurrir en base a las restricciones de
electroneutralidad. También se podría cambiar el
[SID] por la adición o eliminación de agua (Fig. 2);
de nuevo, sin embargo, el valor de [OH- - H+]
cambiaría de manera idéntica
Δ [SID] = Δ [OH- - H+]
¿Puede uno cambiar SID sin un cambio igual
concomitante en [OH- - H +] y de esta manera
probar la afirmación de Stewart de que SID es una
variable independiente que modula [H +]?
Fig. 2. Mecanismos por los cuales la fuerte diferencia de iones
([SID]) puede cambiar en un solo compartimento que contiene Na
+, Cl-, H + y OH-. A y B: cambios en el balance de masa. A: para que
[SID] cambie, el balance de masa de Na + debe estar acompañado
de un anión débil (no fijo) como OH-. [SID] también podría
cambiarse eliminando NaOH de la solución (no se muestra). B: un
cambio en el balance de masa de Cl- debe ir acompañado de un
catión débil (no fijo) como H +. [SID] también podría cambiarse
eliminando HCl de la solución (no se muestra). C y D: cambios en
el volumen del compartimento. C: durante una expansión del
volumen del compartimento, la concentración de cada ion
disminuye en el mismo porcentaje, y la diferencia entre la
concentración de iones específicos también disminuye en el
mismo porcentaje. D: de manera similar, durante la contracción
del volumen del compartimento, la concentración de cada ion
aumenta en el mismo porcentaje, y la diferencia entre la
concentración de iones específicos también aumenta en el mismo
porcentaje.
Como se sugirió anteriormente, esto requeriría
que la suma de las cargas positivas no sea igual a
las cargas negativas (entrada o salida),
imponiendo un cambio en la carga de la solución.
Supongamos que en lugar de agregar H + y Cl- o
Na+ y OH- simultáneamente a nuestro sistema
hipotético in vitro, estos iones se añadieron por
separado y no se mantuvo la electroneutralidad
macroscópica. Al agregar estos iones
individualmente, uno podría concebiblemente
cambiar de forma directa [SID] y [OH- - H +]
individualmente.2 De hecho, esto ocurre en
sistemas biológicos (ver más abajo, canales,
transportadores de iones electrogénicos), donde
la electroneutralidad se viola microscópicamente
por una distancia predecible de las membranas
biológicas calculadas como la longitud de Debye
(1, 164). In vitro, nuestro experimentador
considera la realización de experimentos con
haces de iones, donde una solución acuosa se
bombardea con un haz de iones cargado, por
ejemplo, un haz de iones Na+ o un haz de
protones3. Con respecto al experimento del haz
de iones Na+, el modelo de Stewart predeciría que
la adición de Na+ per se al aumentar [SID]
aumentaría el [H +] (aparte de un efecto menor en
Kw debido a un cambio en la fuerza iónica, y un
cambio menor en la reacción de equilibrio porque
el Na+ puede combinarse en una pequeña medida
con OH-). El experimento del haz de protones es
un ejemplo de flujo de H+ en una solución acuosa
de una fuente externa al sistema que de acuerdo
con la formulación de Stewart no puede alterar la
[H +] significativamente 4; un argumento basado
en consideraciones epistemológicas. El fisiólogo
ácido-base tradicional predeciría que la [H +] de
hecho aumentará debido al cambio en el balance
de masa de H +.
Prueba de que un cambio en SID no
determina una especificación [H +]
Aunque aún no se han llevado a cabo los
experimentos de pensamiento previos, utilizando
el siguiente ejemplo simple, se puede demostrar
que el concepto que cambia en SID especifica que
un [H +] dado es incorrecto (consulte la Tabla 1).
Comience con una solución de un litro de NaCl
150 mM (0.15 M) en agua con un [SID] inicial = 0,
[H +] = 1 x10 -7 M, [OH -] = 1 x 10 -7 M, y [ OH -] - [H constantes que se insertan en las fórmulas
+] = 0. Si se agregara 100 mM (0.1 M) HCl, el SID respectivas. Se han derivado varios nomogramas
disminuiría a -100 mM (-0.1 M), y la diferencia y fórmulas para corregir las constantes de
[OH -] - [H +] también disminuiría a -100 mM (-0.1 equilibrio y solubilidad para estos efectos
M). El exceso de H + será consumido por OH- para ambientales (56).
formar H2O. Como H+ y OH- se consumen por igual
¿Pueden considerarse los cambios en [SID] como
para formar H2O, la diferencia [OH-] - [H +]
un sustituto de los cambios en la fuerza iónica (µ)
permanece sin cambios. El H + y OH- continuarán
en la corrección de pKꞌ1, como a veces se pretende
siendo consumidos para formar H2O hasta que el
por los proponentes de la formulación de Stewart,
producto de [OH -] x [H +] sea igual a Kꞌw. Por lo
para justificar su uso? En este sentido, Rana et al.
tanto, [H +] puede ser cualquier valor para un
(117) han convertido los datos empíricos sobre el
cambio dado en SID, y el [H +] en equilibrio solo
efecto de la fuerza iónica en pKꞌ1 de la reacción
está determinado por la constante de disociación
[HCO3-] - CO2 para calcular la relación entre Kꞌ1 y
del agua, Kꞌw. Esto es cierto independientemente
SID en presencia de iones fuertes y bicarbonato.
del valor absoluto de Kꞌw (efectos de la fuerza
De manera importante, los cambios en u afectan
iónica).
[H+] al alterar el valor de las constantes de
Comparación de la ecuación H-H, la equilibrio en las reacciones ácido-base (56, 71, 86,
ecuación de Iones fuertes de Stewart y las 135). Por el contrario, los cambios en SID no
dictan un [H+] específico (Tabla 1). Si se agregara
ecuaciones de iones fuertes simplificadas
NaCl a una solución, el SID no cambiará y, sin
de Constable: matemáticamente son embargo, la fuerza iónica de la solución cambiará.
idénticas en el cálculo del pH de una Por lo tanto, SID no es equivalente a la fuerza
solución iónica. Esto no es inesperado dado que SID es una
construcción matemática similar a AG y SIG
Equilibrio y constantes de solubilidad. La ecuación
basada en la electroneutralidad macroscópica y
H-H ha desempeñado históricamente un papel
teóricamente puede ser positiva o negativa. Por el
importante en la interpretación y el diagnóstico
contrario, al cuantificar la fuerza iónica de una
de los trastornos ácido-base clínicos y se utiliza
solución, la valencia (ɤ) de un ion específico se
ampliamente en los enfoques comparativos
cuadra (1, 80), y por lo tanto, matemáticamente,
ΔHCO3- / ΔPCO2 y Δ BE (36, 72, 129, 135); sin
la fuerza iónica (µ) siempre tiene un valor
embargo, la ecuación HH ha sido criticada (21, 23,
positivo. En segundo lugar, en las ecuaciones de
24, 29) en que las constantes de equilibrio (Kꞌ1) y
Stewart y Constable, el SID excluye el
solubilidad (S) no son fijas, sino que varían con
bicarbonato, mientras que la fuerza iónica está
diversos factores ambientales, incluyendo
determinada por todos los iones presentes en una
temperatura, fuerza iónica, concentración de
solución. A diferencia de SID, µ juega un papel
proteína y pH (56, 71, 86, 134, 135). 5 Claramente,
teórico importante en la teoría de Debye-Hu¨ckel
la ecuación de ion fuerte simplificada de
utilizada para calcular el coeficiente de actividad
Constable contiene las mismas constantes. La
(ɤ) de un ion en solución (1, 80).
ecuación de Stewart se basa también en estas
constantes, pero además utiliza la constante de
equilibrio de autoionización del agua (Kꞌw) y una
única constante de equilibrio efectiva para todos
los ácidos débiles (Ka). Por lo tanto, el uso práctico
de estas fórmulas depende de la precisión de las
La solución inicial contiene 1 litro de NaCl 150 mM (0.15 M) con una fuerte diferencia de iones ([SID]) = 0, [H +] = 1 x 10 -7 M, [OH -] = 1X 10-7 y [OH-] - [H +] =
0. Después de la adición de 0.1 mol de HCl, el SID disminuye a -100 mM (-0.1 M), y la diferencia [OH -] - [H +] disminuye a -100 mM (- 0.1 M). El exceso de H +
es consumido por OH- para formar H2O y dado que H + y OH- se consumen por igual para formar H20, la diferencia [OH-] - [H +] permanece sin cambios. El H
+ y el OH- continúan siendo consumidos para formar H2O hasta que el producto de [OH-] x [H +] sea igual a K, w la constante de disociación del agua. Por lo
tanto, [H +] puede ser cualquier valor para un cambio dado en SID, y el [H +] en equilibrio solo está determinado por K, w. Esto es cierto independientemente
del valor absoluto de K, w (efectos de la fuerza iónica). Los cambios en K, w solo afectan al final [OH-] x [H +].

Relación entre PCO2 y pH. Una crítica adicional
que pretende demostrar lo incompleto de la
ecuación H-H es que predice una relación lineal
entre logPCO2 y pH con una intersección de log
([HCO3-] / Kꞌ1S) a pesar del hecho de que la
relación in vitro entre logPCO2 y pH se vuelve no
lineal en plasma marcadamente ácido, durante
los estudios de equilibrio de CO2 in vivo, y es
desplazada por cambios en la concentración de
proteína, o la adición de Na + o Cl- (21, 23, 24, 29).
Matemáticamente, una relación lineal entre el
pH y el logPC2O solo puede existir si el término log
([HCO3-] / Kꞌ1S) permanece constante. Dado que
en cualquier solución tamponada con
bicarbonato, en equilibrio, los cambios en el pH y
en el CO2 también deben ir acompañados de
cambios en [HCO3-], el logaritmo ([HCO3 -] / Kꞌ1S)
no se mantiene constante como suele suponerse,
y por lo tanto un gráfico de pH y logPCO2 de hecho
no puede ser lineal.
Además, como se muestra en los APÉNDICES A y
B, aunque la ecuación HH a veces se ve como un
subconjunto del modelo de iones fuertes, la
ecuación H-H, la ecuación de Stewart y la
ecuación de iones fuertes simplificada de
Constable son matemáticamente idénticas al
calcular el pH en presencia o ausencia de
tampones que no sean de bicarbonato y, por lo
tanto, no puede haber diferencia en su capacidad
predictiva. Refiriéndose a la ecuación del
Constable, aunque se ha supuesto previamente
que [HCO3-] = ([SID] -Ka [ATOT]) / (Ka +10 -pH) solo
cuando las soluciones no contienen albúmina,
globulina o fosfato , es decir, cuando [ATOT] es cero
(21, 23, 24, 26, 29), de hecho como se muestra en
la Tabla 2, Fig. 3 y APÉNDICE B, la identidad es
verdadera independientemente del valor de
[ATOT]. En consecuencia, la ecuación de H-H, la
ecuación de iones fuertes de Stewart y la ecuación
de iones fuertes simplificada de Constable deben
producir una gráfica idéntica de pH frente a
logPCO2. Como corolario, dado que en todas las
circunstancias las ecuaciones de H-H, Stewart y
Constable son matemáticamente idénticas en el
cálculo del pH, se ven afectadas de forma idéntica
por factores ambientales tales como cambios en
la fuerza iónica, pH, proteína, etc.
Precisión en la determinación de [H +]. Una crítica
adicional de la ecuación H-H es que es menos
precisa que las ecuaciones de Stewart o
Constable. El término "precisión" se ha utilizado
para indicar la precisión de las ecuaciones de
iones fuertes al calcular el valor de [H +] de una
solución en comparación con el valor [H +]
medido. Hay varias falacias con el argumento de
que las ecuaciones de Stewart o Constable son
una herramienta más precisa para calcular la [H +]
en comparación con las ecuaciones que
representan H + como función de pares de búferes
individuales, como la ecuación H-H. Primero, en
una solución compleja tal como plasma que
contiene múltiples pares de tampones en
equilibrio, cualquiera de los pares de tampones
individuales CO2 / HCO3-, H+-albúmina / albúmina,
H + -fosfato / fosfato y sus respectivas constantes
de equilibrio se pueden usar para calcular el [H +]
en lugar de medirlo directamente con un
electrodo de pH (36, 72). No es necesario utilizar
la concentración de todos los pares de tampones
en una sola ecuación para calcular [H+].
Históricamente, la ecuación de H-H y las
mediciones de HCO3- (como TCO2) y PCO2 se han
utilizado para calcular el [H+] en fluidos corporales
principalmente porque la concentración de HCO3-
supera a otros aniones tampón y las mediciones
requeridas están disponibles.

La ecuación de ion fuerte de Henderson-Hasselbalch y Constable se usó para calcular la log PCO2 bajo diversos valores de pH y bicarbonato
en presencia de un ATOT constante. Se asumió previamente que las ecuaciones de iones fuertes se simplifican a la ecuación de Henderson-
Hasselbalch (H-H) solo cuando una solución dada contiene bicarbonato pero no otros tampones. Los datos en la Tabla 2 ilustran la
equivalencia de las 2 ecuaciones incluso en presencia de tampones que no sean de bicarbonato. Además, el APÉNDICE B demuestra que
ambas ecuaciones son cuantitativamente equivalentes, independientemente de si están presentes tampones que no sean de bicarbonato
(ATOT).
La ecuación de ion fuerte de Henderson-Hasselbalch y Constable se usó para calcular la log PCO2 bajo diversos valores de pH y bicarbonato
en presencia de un ATOT constante. Se asumió previamente que las ecuaciones de iones fuertes se simplifican a la ecuación de Henderson-
Hasselbalch (H-H) solo cuando una solución dada contiene bicarbonato pero no otros tampones. Los datos en la Tabla 2 ilustran la
equivalencia de las 2 ecuaciones incluso en presencia de tampones que no sean de bicarbonato. Además, el APÉNDICE B demuestra que
ambas ecuaciones son cuantitativamente equivalentes, independientemente de si están presentes tampones que no sean de bicarbonato
(ATOT)

Finalmente, una de las motivaciones que

Fig. 3. La ecuación de ion fuerte de Henderson-Hasselbalch y
Constable se usó para calcular el logPCO2 bajo diversos valores de
pH y bicarbonato en presencia de un ATOT constante. Las
predicciones cuantitativas de las ecuaciones de iones fuertes de
Henderson-Hasselbalch y Constable fueron idénticas. La
concentración de bicarbonato se varió de 5 a 40 mM, y el pH de
5,0 a 8,5.
Al utilizar el par de CO2 / HCO3- para el cálculo de
H +, siempre que se conozca la solubilidad de CO2
y Kꞌ1, no importa si 1) está presente más de un par
de tampón; 2) la concentración de los
componentes individuales de otros pares de
tampones se altera después de cambios en el
balance de masas, es decir, infusión de albúmina
o fosfato una vez que se logra un nuevo equilibrio;
y 3) una carga de protones ha resultado en la
repartición de H+? entre múltiples
almacenamientos intermedios en la solución. De
hecho, como se demuestra en el APÉNDICE A,
dado que el equilibrio [H +] es el mismo para todos
los pares de tampones en una solución tampón
múltiple (principio isohídrico), la ecuación de
Stewart se puede simplificar a la ecuación H-H. En
otras palabras, la ecuación de H-H y la ecuación
de Stewart son idénticas cuantitativamente en
términos de su precisión en el cálculo del pH de
equilibrio incluso en una solución de tampón
múltiple.
subyacen a la derivación de la ecuación de
Stewart fue dar cuenta del bicarbonato así como
de los tampones que no son de carbono en una
solución compleja como el plasma (144 -146). El
término precisión también se ha utilizado para
contrastar la capacidad de las formulaciones de H-
H+ y de iones fuertes para predecir la magnitud de
los cambios en [H +] en una solución que contiene
tampones no carbonato como la albúmina o el
fosfato. Sin embargo, dado que las ecuaciones H-
H, Stewart y Constable son "ecuaciones de
equilibrio", ninguna de estas fórmulas puede
usarse de manera predictiva.
Requisitos de electroneutralidad y conservación
de masa en la derivación de ecuaciones de iones
fuertes. En su derivación, Stewart utilizó la ley de
la electroneutralidad (como se refleja en SID) y la
ley de conservación de la masa (como se refleja
en ATOT) como factores que contribuyen
cuantitativamente al equilibrio [H +]. Como ya se
demostró en la Tabla 1, los requisitos de
electroneutralidad (cambios en SID) no
especifican un valor único [H +]. Además, la ley de
conservación de la masa (como se refleja en ATOT)
no participa per se en los equilibrios ácido-base.
Más bien, es la relación [HA] / [A-] la que se
relaciona cuantitativamente con [H+] en el
plasma. De hecho, como se muestra en el
APÉNDICE C, se puede derivar una ecuación que
describe la relación cuantitativa entre el pH de
equilibrio y pares de tampones múltiples sin
utilizar conceptos basados en electroneutralidad
(SID) o la conservación de la masa de ácidos
débiles (ATOT) en la derivación.
Bases moleculares de la hidratación y requiere que los iones protón e hidroxilo se
transferencia de protones en reacciones separen lo suficiente como para evitar su
reasociación rápida. La clave de este concepto es
ácido-base
que su fracaso para reasociarse da como
Recientemente ha habido un aumento resultado una ruptura en la red Grotthus y una
significativo en la comprensión de la salvación del actividad finita de H+ (y por lo tanto de pH) en
protón y las reacciones de transferencia en forma de complejos Eigen y Zundel.
soluciones acuosas que afecta nuestros
La reacción familiar que muestra la disociación de
conceptos con respecto a la fenomenología ácido-
un ácido débil es engañosamente simple: HA (aq)
base (152, 154). En contraste con la difusión
+ H2O —> A- + H3O+ (aq) +. Esta reacción resume
masiva habitual a menudo llamada Stokes o
un gran cuerpo de comportamiento microscópico
difusión hidrodinámica, la transferencia de
con pasos intermedios complejos que en parte
protones en exceso en agua a granel es impulsada
permanecen sin explicación a pesar de una gran
por un mecanismo topológico denominado "un
cantidad de estudios teóricos y experimentales.
proceso de difusión estructural" (90). En este
Recientes estudios espectroscópicos detallados
escenario, el exceso de protón se ve como un
han caracterizado los procesos moleculares
defecto topológico en la red de moléculas de agua
implicados en la transferencia de protones entre
ligadas a hidrógeno en lugar de como un protón
ácidos y bases en una escala de tiempo de pico y
libre o un complejo de ion hidronio rígido (H3O +).
femtosegundo (58, 95-97). Estos estudios han
La transferencia de protones está mediada por
demostrado que el protón puede detenerse en
fluctuaciones espontáneas de disolvente que dan
varias moléculas de agua intermedias antes de
lugar a una interconversión entre el complejo de
unirse finalmente a una base, un proceso llamado
hidronio coordinado triple más complejo "Eigen"
cambio de disolvente. Además, solo los ácidos
[H3O+ - (H2O3)] y un protón compartido "complejo
débiles pueden directamente (sin moléculas de
de catión Zundel" [H2O-H-OH2] + (12, 59, 60, 75,
agua intermedias) transferir un protón a una
88, 103, 165). Fundamental para el concepto de
base. Para que esto último ocurra, el ácido y la
difusión estructural de protones son los procesos
base tienen que formar un par de iones que no
espontáneos (a 300 K) de ruptura y fabricación de
esté rodeado por moléculas de agua (un proceso
enlaces covalentes O-H y enlaces de hidrógeno
llamado desolvatación). Es probable que los
asociados. La interconversión entre estos
ácidos fuertes y de concentración media
complejos se ve como una fluctuación
transfieran sus protones inicialmente a moléculas
espontánea en la red de moléculas de agua
de agua que se hayan formado ya sea como un
aglutinadas con hidrógeno (Grotthus) (hilos de
complejo flojo con el ácido y la base como una
agua). El pH o pK del agua está íntimamente
molécula de agua (complejo suelto) o varias
relacionado con la disociación de moléculas de
moléculas de agua (interruptor de solvente). En
agua individuales y las etapas posteriores de
una solución que contiene un ácido fuerte (HA) y
transferencia de protones. La disociación
una base débil diferente (B-), los pasos de
espontánea del agua se considera un cambio
transferencia incluyen la desolvatación casi
inducido por la fluctuación en la red de Grotthus
completa para formar un complejo suelto (HA-
unida a hidrógeno. Se ha estimado que al pH
H2O-B-) seguido de la transferencia rápida del
ambiente del agua, una vez cada 10 h, una sola
protón a la forma A--H3O+ - B-, y una subsecuente
molécula de agua logrará disociarse (90). La
transferencia más lenta del protón a la base B
concentración finita de protones después de la
para formar A- -H3O+ -BH (escala de tiempo de
disociación espontánea del agua también
picosegundos) con la formación subsiguiente de
los productos libres A-, H2O y BH. El complejo de
encuentro HA-H3O+-B- se asemeja al núcleo de
salvación de protones del catión Eigen H9O4+. Esta
transferencia de protones es un mecanismo de
von Grotthusslike a través de una red de enlace
de hidrógeno de un (complejo suelto) o más
(interruptor de disolvente) moléculas de agua.
Hasta que reaccione con una base, el protón
probablemente existe en una forma no localizada
que es similar a la solvatación masiva. Estudios
teóricos recientes sobre la disociación del ácido
fluorhídrico en el agua han demostrado la
importancia de los pares de iones de contacto
tipo Eigen y los pares de iones de contacto tipo
Zundel y los pares de iones separados por agua
(59). Estos hallazgos sugieren que las
características de la base (aceptor de protones)
juegan un papel importante en la estabilidad
cinética del complejo intermedio de protones
hidratados.
A diferencia del análisis molecular detallado de
cinética y complejos intermedios implicados en la
reacción de transferencia de protones entre un
ácido y una base, la formulación Stewart carece
de una base molecular / teórica por la cual la
diferencia de carga entre iones fuertes per se
puede alterar la [H+] en equilibrio. Se sabe que la
atracción electrostática neta ejercida sobre un ion
dado varía con la distribución promedio de las
cargas que lo rodean de acuerdo con la teoría de
Debye-Hu¨ ckel (1). En consecuencia, la ecuación
de Debye-Hu¨ ckel se usa para calcular los
coeficientes de actividad de iones específicos y
proporciona una base para relacionar la
constante de disociación aparente Kꞌ (expresado
en términos de concentración) de ácidos y bases
con la constante de disociación termodinámica
real K (expresada en términos de actividad). Como
ejemplo, la ecuación de Debye-Hu¨ ckel nos
proporciona un medio teórico para determinar el
efecto de los cambios en la fuerza iónica (µ) en el
pK- de la reacción del tampón de HCO3-CO2: pKꞌ1
= pK1-0.495 (~ΔpKꞌ1/Δµ = -0.47) (71). Tenga en
cuenta que el signo delante del término de
corrección de la fuerza iónica depende
únicamente de si el ácido frente a la base está
cargado. Por lo tanto, tenemos un ejemplo en el
que el mismo cambio en la fuerza iónica tiene el
efecto opuesto sobre la actividad de [H+] en la
solución. En términos de comprensión molecular
actual de los intermedios de la reacción de
transferencia de protones, este fenómeno puede
explicarse fácilmente. Específicamente, a medida
que aumenta la fuerza iónica mediante la adición
de Na+ y Cl-, la actividad efectiva de HCO3-
disminuye, dando como resultado una mayor
estabilización de los complejos intermedios de
agua protonados. En el caso del NH4+, su actividad
disminuye, dando como resultado una menor
donación de protones para formar complejos de
agua protonados en equilibrio.
De acuerdo con la formulación de Stewart, se ha
formulado la hipótesis de que el SID tiene
mecánicamente un poderoso efecto
electroquímico sobre la disociación del agua y la
concentración de H+ (67). Se han sugerido varias
razones sobre cómo, de acuerdo con la
formulación de Stewart, los cambios en [SID]
alteran mecánicamente la [H+]. Dada la
interacción variable de los iones específicos con el
agua (15, 77), el concepto ha evolucionado de que
ciertos iones pueden romper la estructura del
agua líquida y otros iones lo debilitan (94). Por
ejemplo, Na+ se supone que estabiliza la
estructura del agua (kosmotropo), mientras que
K+ se sugiere para interrumpir la estructura del
agua (caotropo). En consecuencia, con respecto al
supuesto efecto de SID, se ha propuesto que los
iones cargados (y, por inferencia, SID) pueden
afectar la estructura del agua hidrogenados,
afectando así a [H+] (29). Lo que no es fácilmente
aparente de esta formulación es que los cambios
equimolares en la concentración de Na+ y K+
afectan a SID de forma idénticamente
matemática, y sin embargo, cada ion, de acuerdo
con la categorización kosmotrope-caotropo, se
predice que tendrá el efecto opuesto sobre la
estructura del agua. Sin embargo, los resultados
de estudios directos a nivel molecular utilizando
espectroscopía de sonda de bomba de
femtosegundo han demostrado que la presencia
de iones no altera en absoluto la red de enlaces
de hidrógeno en el agua líquida (110). También se
ha sugerido que los cambios en [SID] per se
podrían afectar a [H+] al alterar la difusión
estructural de H+ (29). Dada la conocida falta de
un efecto de los iones en la red de enlaces de
hidrógeno, esta hipótesis también es poco
probable. Paradójicamente, de acuerdo con la
epistemología de Stewart, es necesario centrarse
menos en los detalles moleculares de la
hidratación de protones y las reacciones de
transferencia como el principal soporte
mecanicista de la fenomenología macroscópica
de base ácida, ya que estas reacciones son
internas al sistema y, por lo tanto,
inherentemente mediadas por variables
dependientes.
Cambiar la carga de una solución acuosa
sin cambiar el SID: Adiciones de electrones
Sin investigar un mecanismo, Stewart implicó el
[SID] o "carga fija neta" como una de las causas
inmediatas de los cambios en [H+] en una solución
acuosa. En base a esta hipótesis, una alteración en
la carga neta de una solución acuosa por un
método independiente de un cambio en [SID]
podría predecir que alteraría la [H+]. En primera
instancia, podría predecirse que la disociación
electrolítica del agua sería informativa (109). La
reacción en el cátodo es la siguiente: 2H2O —> O2
+ 4H+ + 4e- ; de hecho, el pH disminuye debido a la
liberación de H +. En el ánodo, OH- se generan con
un aumento concomitante en el pH de acuerdo
con 2e- + 2H2O + —> H2 + 2OH-. Sin embargo, está
claro que a diferencia de la formulación de
Stewart, los electrones que se agregan (cátodo) y
eliminan (ánodo) de la solución participan en la
reacción y en este sentido no simulan un cambio
en la carga iónica neta formulada por Stewart. . A
pesar de esta diferencia, debe señalarse que estas
reacciones de oxidación-reducción (107) son
ejemplos de reacciones que, según la formulación
de Stewart, son "internas" para el sistema y, en
consecuencia, no deberían ser responsables del
cambio en [H +] que se mide en cada electrodo.
Según la teoría mecanicista moderna, la adición /
eliminación de electrones altera la probabilidad
de separación de carga (H+/OH-) después de
cambios inducidos por la fluctuación en la red de
agua de Grotthus con enlaces de hidrógeno, lo
que produce un cambio finito en la [H +] en cada
electrodo (90). La formulación de Stewart no
proporciona una comprensión mecánica aparente
de los cambios [H+] detectados en cada electrodo.
Del mismo modo, falta una explicación para el
funcionamiento mecánico de las células de
combustible y los cambios de transferencia de
protones [H+] en la cadena de transporte de
electrones.
Aplicaciones fisiológicas de Stewart y
formulaciones tradicionales
Proteínas que transportan H+ / eqivalents base:
Stewart y formulaciones tradicionales.
+
TRANSPORTADORES H / BASE. En los últimos 20
y H años, se han clonado varias proteínas de
transporte de membrana H+ / que juegan un
papel importante en el transporte transepitelial y
la regulación del pH intracelular. Estos
transportadores incluyen intercambiadores de
Na+/ H+ (proteínas NHE) (111), cotransportadores
de bicarbonato de sodio (proteínas NBC) (115),
intercambiadores de aniones dependientes de
sodio (proteínas NDCBE) (115) e
intercambiadores de aniones (proteínas AE y
SLC26) (104,115). La capacidad de estos
transportadores para modificar el pH intracelular
y extracelular y transportar el bicarbonato de
forma vectorial se ha atribuido al transporte de
H+, HCO3- o CO32-. Según los defensores de la
formulación de Stewart, la transferencia de H+,
HCO3- o CO32- de un compartimiento a otro no
puede cambiar per se la [H +], sino que se invoca
un cambio en [SID]. Como afirma Fencl (40a), "un
cambio en [H+] (pH) en el compartimiento
intracelular resulta de cambios en los valores de cree que los grupos de agua enlazados con
las variables independientes del compartimiento; hidrógeno (WLAN) que interactúan con residuos
no puede ser físicamente (nuestra cursiva) de aminoácidos específicos desempeñan un papel
lograda simplemente agregando o eliminando H + esencial en el almacenamiento, transporte y
a través de la membrana. Cuando uno describe el liberación de protones en exceso, lo que resulta
fenómeno como "transporte activo" de H+, uno en la generación de [ H+] gradiente (90, 92). No
aplica una metáfora. Esto puede ser útil para la está claro cómo, de acuerdo con la formulación de
comunicación abreviada, pero no proporciona la Stewart, bR genera un gradiente de protones
imagen completa de los procesos involucrados. dado que el flujo de protones no puede, por
"Además, el aumento en el pH intracelular definición, estar implicado causalmente en la
después de la adición de NH4Cl a una célula no se generación de un gradiente de H+.
considera que se deba a la rápida difusión de NH3
ATPASES. De acuerdo con la formulación de
intracelularmente y la posterior unión de
Stewart, las bombas de protones vacuolares (H+ -
protones intracelulares para formar NH4+, sino
ATPasa y H+ -K + -ATPasa), por ejemplo, no median
que el aumento en el [NH4+] per se aumenta el
la acidificación (y en el compartimento opuesto,
intracelular [SID], lo que provoca que el pH
la alcalinización) de compartimentos de líquidos
intracelular aumente (40). La posterior
específicos (29, 31, 120). Más bien, es el
disminución más lenta en el pH intracelular no se
transporte asociado de cloruro por otros procesos
considera tradicionalmente debido a la entrada
[proteínas de transporte (canal de cloruro CLC5,
más lenta de NH4+, sino más bien a la entrada de
transporte paracelular a través de claudinas] a
Cl-, que disminuye el [SID] intracelular. Del mismo
través de un cambio en [SID] que produce una
modo, como Sirker (140) ha declarado: "Agregar
alteración en [H+]. Además, de acuerdo con la
o eliminar directamente H+ a uno de los
formulación de Stewart 1) el transporte de
compartimentos, no alterará el valor de ninguna
protones durante la fosforilación oxidativa no
de las variables independientes presentes y, por
conduce per se a un cambio en la matriz
lo tanto, [H+] se mantendrá al mismo valor que
mitocondrial [H+]; 2) el flujo de protones por un
previamente por un cambio en la disociación del
gradiente de concentración, aunque acoplado a la
agua para revertir cualquier fluctuación [H+]. El
síntesis de ATP no colapsa per se el gradiente de
equilibrio de disociación del agua puede
H+; y 3) los ionóforos no colapsan los gradientes
proporcionar una fuente o sumidero
de H + al aumentar el flujo de protones por un
esencialmente inagotable para los iones H+". El
gradiente de concentración. Un mecanismo para
fisiólogo ácido-base tradicional cuestionaría esta
explicar estos fenómenos de acuerdo con la
formulación enfatizando que 1) los iones H+
formulación de Stewart no es evidente.
transportados se combinan con HCO3- y otros
aniones tampón; 2) SID no contribuye a la
determinación de un valor específico [H+]; y 3) la
MUTACIONES SLC4 Y SLC26. Diversas proteínas
reacción de equilibrio de disociación del agua no
que pertenecen a las familias de genes SLC4 y
puede alterar la carga neta de los iones no fi jados.
SLC26 transportan bicarbonato a cambio de
BACTERIORRHODOPSIN. Bacteriorrhodopsin (bR)
cloruro o acoplado al transporte de sodio (104,
es una proteína de membrana en Halobacterium
115). Las mutaciones en varias de estas proteínas
salinarium que convierte la energía de los fotones
dan como resultado un transporte anormal de
de una longitud de onda dada en un flujo de
bicarbonato a través del epitelio en varios
protones que genera un gradiente de protones.
órganos. Según la teoría tradicional ácido-base, la
Aunque aún no se conocen muchos detalles, se
absorción electrogénica defectuosa de
bicarbonato de sodio a través del transporte de
NBCe1-A (familia SLC4) en la membrana
basolateral del túbulo proximal produce una
acidosis tubular renal proximal, y las mutaciones
en DRA (familia SLC26) conducen a cloridorrea
congénita con retención subsiguiente de
bicarbonato y alcalosis metabólica subsiguiente.
Los cambios sistémicos ácido-base en estos
trastornos son causados por un transporte
defectuoso de bicarbonato.
Según la formulación de Stewart, sin embargo, es
el transporte de sodio anormal en pacientes con
mutaciones de NBCe1-A y el transporte anormal
de cloro en pacientes con mutaciones de DRA a
través de cambios en [SID] que producen los
cambios en la sangre [H+] (29, 31, 120). En este
sentido, no hay diferencia si, por ejemplo, el sodio
defectuoso se acopla al transporte de
bicarbonato (mutaciones NBCe1-A) frente a un
transporte de sodio anormal a través de un canal
como mutaciones ENaC, o si el transporte de
cloruro defectuoso se acopla al transporte de
bicarbonato (Mutaciones DRA) frente al
transporte anormal de cloro a través de un canal
como CFTR, que causa fibrosis quística. En todos
los casos, se dice que los cambios ácido-base se
deben a un cambio en el SID. Por consiguiente,
cualquier proteína cuyo transporte conduzca
potencialmente a un cambio en [Na+] o [Cl-], por
ejemplo, independientemente de si
+
H /bicarbonato/OH - es una especie
cotransportada, se predice de acuerdo con la
formulación de Stewart para cambiar la [H+]
acuosa.
Equilibrio ácido-base de cuerpo entero: Stewart y
formulaciones tradicionales. La producción de H +
y bicarbonato por metabo lismo es un
componente integral del equilibrio ácido-base
(20, 72, 76). En una dieta estadounidense
promedio, el metabolismo de los componentes
de la dieta absorbida genera tanto H+ como
bicarbonato. Las alteraciones en la cantidad de H+
y bicarbonato producido pueden tener un
marcado impacto en el nivel de concentración de
bicarbonato en individuos con una función renal
normal y comprometida. En general, de acuerdo
con la formulación tradicional, los protones se
generan cuando el metabolismo de un nutriente
produce un producto con una mayor carga neta
negativa y H+: A0 —> H+ + B- (donde AO es un
aminoácido como cisteína o metionina) o A+ —>
H+ + B0 (donde A+ es un aminoácido como lisina,
arginina o histidina). El bicarbonato se genera
cuando se consume H+ cuando el metabolismo de
un nutriente produce un producto con una carga
positiva mayor: C- + H+ —> D (donde C- es un anión
orgánico como el citrato).
Importantes sustancias dietéticas cuyo
metabolismo conduce a la generación de H+
incluyen los aminoácidos neutros que contienen
azufre metionina y cisteína, que se convierten en
sulfato y iones H+, y los aminoácidos catiónicos
lisina, arginina y algunos residuos de histidina,
que se convierten en productos neutros y H+. Se
ha estimado que la carga neta total de H+
generada por estas fuentes se aproxima a 200
meq/día . Las sustancias que generan bicarbonato
durante su metabolismo, es decir, consumen
protones, incluyen los aminoácidos glutamato y
aspartato, y aniones orgánicos tales como citrato,
gluconato, malato, acetato y lactato.
Aproximadamente 150 meq / día de bicarbonato
se generan a partir del metabolismo de estas
sustancias. Por lo tanto, la generación neta de
protones cada día es de 50 meq. Sin embargo, a
menudo existe una gran variabilidad entre los
individuos en la generación de ácido dadas las
amplias diferencias en la ingesta dietética (rango
20-120 meq / día).
En lo que ahora es relevante para quienes apoyan
la formulación de Stewart, Christensen (19)
señaló hace años que si nos limitamos al punto de
vista del "catión-anión", será imposible
interpretar la producción metabólica y el
consumo de H+. cuando no hay "cambio neto en
los iones fijos del cuerpo". Además, se sabe que la
producción metabólica de sulfato es acidificante,
y los defensores del enfoque "catión-anión" o
[SID] podrían atribuir las propiedades
acidificantes a un aumento en los aniones fi jos
(sulfato). Sin embargo, como dijo Christensen
(18), "uno no puede imaginar por qué el sulfato
debería ser más acidificante si no todo se
excreta".
Secreción gástrica de H+: mecanismo de
cambio en [H+] luminal: Stewart y
formulaciones tradicionales. De acuerdo con
el modelo tradicional de acidificación de la luz del
estómago (124), las células parietales gástricas
secretan H+ a través de una apical H+ -K+ -ATPasa
que genera una concentración de iones H+ 106
veces mayor en la luz del estómago que en el
citosol celular ( pH = 1.0 frente a pH = 7.0). La
acción del H+-K+ -ATPase, que exporta un H? ion e
importa un ion K + por cada ATP hidrolizado, no
produce movimiento neto de carga eléctrica. Si
las células parietales simplemente exportaran
iones H+ a cambio de iones K+, se produciría un
aumento en la concentración de iones OH- y, por
lo tanto, un aumento marcado del pH intracelular.
El exceso de OH- citosólico, generado por la
exportación de protones, se combina con CO2,
formando HCO3- en una reacción catalizada por
anhidrasa carbónica citosólica. El ión HCO3- se
transporta a través de la membrana basolateral
de la célula a la vena gástrica a cambio de un Cl-
entrante a través del intercambiador aniónico
AE2 y el canal Cl- (SLC26A7) (69). Los Cliones
importados en la salida de la célula a través de los
canales de Cl- en la membrana apical. Para
preservar la electroneutralidad, cada ion Cl- que
se mueve hacia la luz del estómago a través de la
membrana apical se acompaña de un ion K+ que
se mueve hacia afuera a través de un canal de K+
separado. De esta forma, el exceso de iones K+
bombeados hacia adentro por la H+-k+-ATPasa se
devuelve a la luz del estómago, manteniendo así
la [K+] intracelular. El resultado neto es la
acumulación de H+ y iones Cl- (HCl) en la luz del
estómago.
De acuerdo con la formulación de Stewart, la la
H+-k+-ATPasa apical H + acoplada al eflujo de
bicarbonato basolateral no es responsable de la
acidificación del contenido gástrico con la
alcalinización conmensurada de la vena gástrica.
Por el contrario, los cambios en [SID] se
consideran el mecanismo para generar cambios
de pH en estos compartimentos. En este sentido,
las células parietales bajan el [SID] en la luz
gástrica a través de un aumento en luminal [Cl-]
mientras aumentan el [SID] en la vena gástrica (a
través de una disminución en [Cl-]). De nuevo, los
comentarios de Christensen (18) al analizar el
papel del estómago en la fisiología ácido-base son
relevantes
Se puede decir que los vómitos del jugo
gástrico tienden a causar alcalosis debido a la
pérdida excesiva de cloruros y que la pérdida
de secreciones intestinales se acidifica porque
se pierden proporciones excesivas de Na+ y K+.
Se puede decir que una solución de solución
salina fisiológica colocada en la PCO2 alta del
entorno fisiológico es ácido porque tiene un
contenido excesivo (relativo) de cloruro. Para
permitir que se vuelva neutral, se necesita un
espacio entre las concentraciones de Na+ y Cl-,
que pueden llenarse con ion de bicarbonato.
Esto pasa por alto temporalmente el hecho de
que la formación de HCO3 a partir de H2CO3
requiere la eliminación de H+, por lo que
debemos eliminar H+ y Cl-, no solo Cl- de la
solución salina fisiológica para convertirla en
una solución neutra en el entorno fisiológico.
Basado en el modelo de Stewart, hay varios
factores que alterarían predeciblemente el [SID]
luminal y mejorarían el [H+]. La H+ -K+ -ATPasa
gástrica mediante la absorción de K+ disminuiría la
[SID] luminal, dando como resultado un aumento
en [H+]. El movimiento de K+ hacia fuera
concomitante a través de un canal de K+ separado
tiene un efecto opuesto en el sentido de que
aumenta el [SID], disminuyendo así el [H+]. Si se
supone que la absorción de K+ a través de H+ -k+ -
ATPase y K + flujo que compite a través de los
canales de K+ son iguales, no habrá un cambio
neto en [SID] luminal y, por lo tanto, ningún
cambio esperado en [H+] en general. El
movimiento de Cl- del citosol al lumen es
responsable de disminuir el [SID] (67, 140). Queda
por explicar por qué la maquinaria celular para
acidificar la luz utilizaría ATP para secretar
protones, cuando, según la formulación de
Stewart, el flujo de H+ per se no tiene ningún
efecto sobre la acidez gástrica. El acoplamiento
del flujo del canal K + a la actividad H + -K + -ATPasa
no tiene un efecto neto en el SID, pero da como
resultado la pérdida de ATP. Dado que según la
formulación de Stewart, es la secreción de Cl- que
disminuye el [SID], acidificando así la luz, uno
podría preguntarse por qué la naturaleza no
simplemente acopló el transporte Cl- a la hidrólisis
del ATP en lugar de la utilización de tres procesos
separados cada uno de los cuales puede cambiar
el [SID] y alterar la luz [H+]. Además, aunque según
la formulación de Stewart, las reacciones internas
de transferencia de H+ no pueden ser
responsables de los cambios en [H+], es la
reacción interna de transferencia de protones la
que genera bicarbonato intracelular a través del
H+ eflujo H+ -K+ -ATPasa que conduce el Cl-
basolateral - Influencia luminal de Cl- y
subsecuente que causa una disminución en [SID]
luminal. En ausencia de la reacción de
transferencia de protones intracelular que genera
bicarbonato, no se produciría secreción de Cl-
transcelular basolateral a luminal.
Transporte de bicarbonato en túbulos
proximales renales y acidificación del
conducto colector: Stewart y
formulaciones tradicionales. La visión
tradicional de cómo el riñón modula el equilibrio
ácido-base sistémico se centra en la comprensión
mecanística de los procesos de transporte de
membrana H+/base entre los compartimentos de
plasma, células de tumor y orina (53), que la
formulación de Stewart no acepta a priori (29, 31,
67, 120, 140). De acuerdo con la visión tradicional,
el túbulo proximal absorbe el ~60% de la carga de
bicarbonato filtrada y genera bicarbonato
adicional predominantemente a partir del
metabolismo del beta - cetoglutarato derivado de
la glutamina. La acidosis tubular renal proximal es
una anomalía genética o adquirida de la absorción
de bicarbonato en el túbulo proximal. En la
insuficiencia renal, la captación de glutamina
disminuye con la disminución concomitante de la
nueva generación de bicarbonato a partir del α-
cetoglutarato (53, 72, 76). La disminución de la
absorción de bicarbonato o la disminución de la
generación de bicarbonato renal pueden causar
acidosis metabólica. El túbulo proximal y el
conducto colector también generan nuevo
bicarbonato secretando protones que se excretan
en la orina como ácido valorable (H2PO4).
Además, la acidificación del conducto colector
convierte el NH3 luminal en NH4+.
Aproximadamente el 50% del NH4+ producido en
el túbulo proximal a través del metabolismo de la
glutamina se excreta en la orina (53, 72, 76). Este
proceso evita que el exceso de NH4+ regrese a la
circulación sistémica a través de la vena renal que
da como resultado el consumo hepático de
bicarbonato y NH4+ en el ciclo de la urea. La
acidificación defectuosa del conducto colector
debido a causas genéticas o adquiridas da como
resultado una disminución en la generación de
bicarbonato renal en conductos colectores de
excreción de ácido valorable y derivación
inadecuada de NH4+ a la vena renal, lo que resulta
en un consumo excesivo de bicarbonato en el
ciclo de la urea.
Se cree que la absorción de bicarbonato por el
túbulo renal proximal está mediada por el
intercambio apical de Na+ / H+ a través de NHE3
(un proceso indirecto) y el flujo de bicarbonato de
sodio basolateral a través de NBCe1-A (53, 111,
115). Se sabe que la [H+] luminal aumenta
axialmente hacia abajo del túbulo proximal. De
acuerdo con la teoría tradicional ácido-base, el
flujo apical de H + a través del ácido NHE3 irriga la
luz, dando como resultado la protonación del
bicarbonato luminal y su conversión a CO2, que se
absorbe a través de la membrana apical. De
acuerdo con la formulación de Stewart, el flujo
apical H+ vía NHE3 no puede per se por sí mismo
acidificar el lumen. Se sabe, sin embargo, que el
transporte de Na+ en el túbulo proximal temprano
es isotónico, y por lo tanto [SID] no puede cambiar
a través de un cambio en [Na+] o la función de
NHE3. Por el contrario, [SID] disminuye debido a
un aumento en el luminal [Cl-]. El aumento de
luminal [Cl-] está mediado por la absorción de
agua en exceso de la absorción de cloruro debido
a la tasa relativamente baja de transporte de
cloruro en el túbulo proximal temprano. Por lo
tanto, de acuerdo con la formulación de Stewart,
la absorción de agua en exceso de la absorción de
cloruro al disminuir [SID] explica el aumento de
[H+] luminal. Como correlato, de acuerdo con esta
formulación, la inhibición de cualquier proceso de
cotransporte apical acoplado con sodio que
impulse el flujo de agua osmótico podría predecir
que disminuirá el aumento de la luz [Cl-], dando
como resultado un aumento en [SID] y una
disminución en el luminal [H+]. El transporte de
cloruro transcelular en el túbulo proximal está
acompañado por el transporte de otras especies.
Específicamente, el cloruro se absorbe en el
túbulo proximal mediante intercambiadores de
Cl- / formiato-, Cl- / oxalato- y Cl- / OH- (53). No se
predice que el intercambio de Cl- / formiato- y Cl-
/ oxalato- cambie [SID] a pH fisiológico ya que el
formiato y el oxalato se encuentran en aniones
fijos fisiológicos de pH. Sin embargo, dado que
OH- transporte per se no puede según la
formulación Stewart cambiar el [H+] de una
solución, el intercambio Cl-/OH- (visto como
idéntico al transporte de Cl- a través de un canal)
daría como resultado un aumento en [SID] y
tienden a alcalinizar el pH luminal.
El examen de los procesos de transporte celular
responsables de la acidificación de la orina en el
conducto colector medular es instructivo para
proporcionar una mayor comprensión de las
diferencias entre la comprensión tradicional de
estos mecanismos fisiológicos frente a la teoría de
Stewart. Se sabe que la membrana apical de las
células intercaladas en este segmento de la
nefrona posee una H+-ATPasa vacuolar
electrogénica que utiliza ATP y es responsable de
hiperpolarizar la membrana celular apical y
generar un voltaje transepitelial con luz positiva
(53). El exceso de OH- citosólico, generado por la
exportación de protones, se combina con CO2,
formando HCO3- en una reacción catalizada por
anhidrasa carbónica citosólica. El ión HCO3- se
transporta a través de la membrana basolateral
de la célula a la vena renal a cambio de un Cl-
entrante a través del intercambiador de aniones
AE1 (53, 115). Los Cliones se importan en la célula
y, a través de AE1, la salida del anión a través de
los canales Cl en la membrana apical. La secreción
apical de Cl- es un proceso difusional pasivo y no
un proceso que utiliza directamente ATP. En
contraste, de acuerdo con los proponentes de la
formulación de Stewart, el transporte de Cl- por
células intercaladas ay el cambio correspondiente
en [SID] acidifica el fluido luminal. Dado que de
acuerdo con la formulación de Stewart, es la
secreción de Cl- que disminuye el [SID],
acidificando así el lumen, de forma similar al
estómago, uno podría preguntarse por qué la
naturaleza no simplemente acopló el transporte
de Cl- a la hidrólisis del ATP. Además, aunque
según la formulación de Stewart las reacciones
internas de transferencia de H+ no pueden ser
responsables de los cambios en [H+], como en las
células parietales, es la reacción interna de
transferencia de protones la que genera
bicarbonato intracelular a través del flujo de H+
que impulsa el flujo de Clo basolateral vía AE1 y
subsecuente secreción luminal de Cl- que causa
una disminución en [SID] luminal. En ausencia de
la reacción de transferencia de protones
intracelular que genera bicarbonato, la secreción
de Cl- transcelular basolateral a luminal no
ocurriría a menos que la secreción de Cl- fuera
activa. Por lo tanto, como en el estómago, de
acuerdo con la formulación de Stewart, la
secreción de protones consume ATP sin estar
directamente involucrado en la acidificación
luminal.
Los partidarios de la teoría de Stewart ven el riñón
como un órgano que regula el equilibrio ácido-
base sistémico principalmente a través de
cambios en la excreción del ion fuerte Cl-,
modulando así la orina [SID]. La acetazolamida,
por ejemplo, se cree que altera el pH de la sangre
al aumentar el [SID] urinario (105).
Recientemente, se ha afirmado que la
hemodiálisis altera el pH sistémico al alterar el
dializado Cl- y [SID] (82) y que la sangre Cl- altera
el pH de la sangre y se correlaciona con los
marcadores óseos (83). El papel de la excreción de
NH4+ en la orina según lo sugerido por la
formulación de Stewart es permisivo, ya que
permite la excreción de Cl- en ausencia de Na+
(29, 67, 120, 140). Sirker et al. (140) Sugieren que
según la teoría de Stewart, el NH4+ en orina
permite que el Cl- se excrete "sin la pérdida de
cationes fuertes". De acuerdo con la formulación
de Stewart, la excreción de NH4+ acompañada de
Cl- se cree que disminuye la [SID] urinaria,
aumentando así el [SID] plasmático (29, 67, 120,
140). Esta formulación es cuestionable dado que
en el rango de pH fisiológico, NH4+ es un "catión
fuerte" equivalente a Na+ o K+ y estos iones son
intercambiables en cuanto a su efecto en la orina
[SID]. Por otra parte, la excreción de aniones
orgánicos de orina acompañada de Na+ también
se cree que aumenta la [SID] urinaria,
disminuyendo así el [SID] plasmático. Sin
embargo, los aniones orgánicos en la orina tienen
una carga negativa fija (en la medida en que el pH
de la orina está significativamente por encima de
sus respectivos valores de pK), y su efecto es
equivalente a Cl- con respecto a la orina [SID].
Finalmente, se debe enfatizar que al examinar la
orina [SID] no se puede predecir el efecto neto
sobre la sangre [SID] si se ignora la entrada
(injerida / absorbida) [SID] como en el examen del
balance de masa de cualquier sustancia (45, 108).
Alteraciones clínicas de base ácido
Crítica de las categorías de diagnóstico. En el
enfoque HCO3-/PCO2 para el diagnóstico clínico
ácido-base, cada uno de los seis trastornos de
ácido cardinal base tiene un valor característico
(36, 72). Estas relaciones también se han
expresado en términos de exceso de base
estándar (127). De acuerdo con la formulación de
iones fuertes, también hay seis alteraciones
primarias ácido-base (23, 24, 29). Las categorías
de diagnóstico difieren de la siguiente manera: 1)
en el enfoque ΔHCO3- / ΔPCO2, los trastornos de
la base ácido respiratoria se subdividen en
trastornos agudos y crónicos porque tienen un
valor ΔHCO3- / ΔPCO2, característico diferente; 2)
de acuerdo con la fuerte formulación de iones,
acidosis iónica fuerte (disminución de SID) y
alcalosis (aumento de SID) y acidosis de iones
tampón no volátil (aumento de ATOT o A-) y
alcalosis (disminución de ATOT o A-) son trastornos
ácido-base que cambie independientemente el
pH de la sangre. La categorización se basa en
cambios en los parámetros en el lado derecho de
la siguiente igualdad donde [HCO3 -] = [SID+] - [A+].
Los defensores de la formulación de Stewart, al
crear las categorías de iones fuertes y trastornos
ácido-base no volátiles, suponen implícitamente
que [SID] y / o [A-] se regulan individualmente en
estados normales y patológicos. En consecuencia,
el enfoque centrado en el bicarbonato no es capaz
de hacer el diagnóstico ácido-base en un caso, por
ejemplo, cuando Δ [SID+] = Δ [A-], es decir, fuerte
acidosis iónica y alcalosis no iónica de tampón no
volátil (hipoalbuminemia) de igual magnitud, ya
que el ΔHCO3- = 0. Sin embargo, el fisiólogo ácido-
base tradicional no tendría ninguna dificultad
para diagnosticar un trastorno mixto ácido-base
en este caso a pesar del [HCO3-] normal, pH y PCO2
porque, de manera importante, el AG debe haber
aumentado, lo que refleja una acidosis
metabólica inducida por ácido orgánico (variante
AG después de haber explicado la disminución de
la albúmina). Una alcalosis metabólica de igual
magnitud también está presente y representa la
normal [HCO3-]. Con respecto a las categorías
diagnósticas utilizadas por la formulación
Stewart, los defensores del abordaje centrado en
bicarbonato también señalarían que [SID] nunca
puede cambiar en un sistema macroscópico
aislado sin un cambio equivalente en la diferencia
en iones no fijados. Además, si los cambios en
[ATOT o A-] se deben categorizar como una
alteración separada ácido-base también se ha
cuestionado (67, 138).
En el enfoque centrado en el bicarbonato, los
cambios primarios en la PCO2 se asocian con
cambios predecibles en [HCO3-] tanto de forma
aguda (reglas respiratorias agudas Δ HCO3-/ Δ
PCO2) como crónicas (respiratorias crónicas Δ
HCO3- / Δ reglas de la PCO2). Además, los cambios
primarios en [HCO3-] están asociados con cambios
predecibles en la PCO2 (los denominados cambios
compensatorios en los trastornos ácido-base
metabólicos). Se podría predecir que [SID+] y [ATOT
o A-] tendrían un efecto individual sobre el
equilibrio ácido-base, que el centro respiratorio lo
haría en iones fuertes y los trastornos ácido-base
"no volátiles" responderían con cambios
ventilatorios compensatorios predecibles. No se
ha observado una correlación entre los cambios
en ATOT y PCO2 (159). Matemáticamente, se
pueden reemplazar las seis reglas de diagnóstico
Δ HCO3-/ Δ PCO2) utilizadas en el enfoque
centrado en bicarbonato con las reglas Δ ([SID +] -
[A-]) / Δ PCO2 que tendrán los valores idénticos
porque HCO3- es siempre igual a ([SID+] - [A-]). En
este sentido, el fisiólogo tradicional ácido-base
señalaría que en todos los trastornos ácido-base,
los cambios en ([SID+] - [A-]) están de hecho
asociados con cambios en PCO2 simplemente
debido a requisitos de electroneutralidad
macroscópica donde Δ HCO3- = Δ ([SID+] - [A-]). El
fisiólogo tradicional ácido-base también señalaría
que no se conoce ningún mecanismo fisiológico
que pueda causar un cambio predecible en ([SID
+] - [A-]) flujo de cambios crónicos en la PCO2
(alteraciones crónicas respiratorias ácido-base),
tampoco hay un mecanismo conocido en el
centro respiratorio que pueda causar que la PCO2
cambie de forma predecible después de una
alteración en ([SID +] - [A-]).
SIG vs. AG. Gil fl ix et al. (47) inicialmente propuso
el término "brecha SID" y Kellum et al. (66)
propusieron posteriormente el cálculo del SIG
como un refinamiento de la medida AG clásica
[Na+] - [Cl-] + [HCO3-], utilizado para evaluar la
concentración de aniones orgánicos en la acidosis
metabólica. De acuerdo con la formulación de
Stewart, los aniones orgánicos (acetoacetato,
lactato) per se, en lugar del protón que los
acompaña disminuyendo el SID, dan como
resultado un aumento en [H +]. La motivación para
modificar el cálculo AG clásico fue que no corrigió
rutinariamente los cambios en 1) la concentración
de albúmina; 2) carga contribuida por la
albúmina; 3) efecto del pH sobre la carga de
albúmina; 4) concentración de fosfato; 5) carga
aportada por fosfato; y 6) efecto del pH sobre la
carga de fosfato. Es importante destacar que la
carga de albúmina a pH 7.4 contribuye ~66% de la
carga neta total calculada por el AG, con el resto
compuesto de fosfato, urato, lactato, cuerpos
cetónicos y sulfato. A diferencia de los
parámetros clásicos utilizados para calcular la AG,
al calcular SIG, el efecto de la albúmina, el fosfato,
el urato y el lactato se "resta". Por lo tanto, SIG en
comparación con la AG se compone de una lista
más corta de iones incluidos cuerpos cetónicos ,
sulfato y aniones urémicos (22-24, 66, 163). Dada
la baja concentración de urato y lactato en la
mayoría de las situaciones clínicas, SIG puede
calcularse como [albúmina x -] + [fosfato y -] - AG.
La carga de albúmina y fosfato se corrige para el
pH como se explica a continuación (30, 40-43).
Aunque los proponentes de la formulación de
Stewart han sido los principales usuarios de SIG,
el cálculo per se no se basa teóricamente en
conceptos que sean específicos de la formulación
de Stewart. El cálculo de SIG simplemente refleja
un intento de hacer la estimación de aniones
orgánicos no medidos que se acumulan en ciertos
tipos de acidosis metabólica más precisa al incluir
en el cálculo, la carga de albúmina y fosfato y
tantos otros aniones / cationes medidos como sea
clínicamente factible. Como informaron
recientemente Dubin et al. (35), en pacientes de
unidad de cuidados intensivos, el abordaje
Stewart / SIG no ofreció ninguna ventaja
diagnóstica o pronóstica sobre el método AG
corregido centrado en bicarbonato.
En lo que simplemente equivale a una cuidadosa
contabilidad de cada una de las cargas positivas y
negativas que contribuyen a la electroneutralidad
macroscópica, SIG puede calcularse de acuerdo
con SIG = SIDm - SIDe. SIDm (SID medido, también
llamado SID por aparente) es la carga neta en
iones fuertes cuya carga es constante (iones
fuertes o fijos) en el rango de pH fisiológico y se
calcula como [Na+] + [K+] + 2 [Ca 2 +] +2 [Mg] - [Cl-]
lactato- urato- (22-24, 42, 66, 106, 163). El SID
(SID efectivo) se compone de aquellas sustancias
cuya carga se modifica en el rango de pH
fisiológico como resultado de reacciones de
transferencia de protones, [HCO3-] + [albúmina x-
] + [fosfato y-], donde la carga de albúmina y el
fosfato se corrige para el pH como se discute a
continuación. Lo que queda sin medir y, por lo
tanto, contribuye a SIG es el sulfato y los iones
orgánicos compuestos de OCNM+ +, OCM+ + OANM-
y OAM-. Las advertencias en cualquier cálculo de
carga neta incluyen 1) en presencia de bases
débiles (R-NH3+), que pueden experimentar
reacciones de transferencia de protones en el
rango fisiológico, SIDe debe calcularse como:
[HCO3-] + [albúmina x-] + [fosfato y-] - [R-NH3+] (79);
2) SIG ha sido corregido por exceso / déficit de
agua basado en el cambio en plasma [Na+]
asumiendo que el factor de dilución para todas las
cargas es el mismo y que el cambio en [Na+] se
debe únicamente a cambios de balance de masa
en agua equilibrio (35, 40); 3) el SIDm se calcula
utilizando los valores medidos de los iones
seleccionados en lugar de medirse directamente,
y dado que no se miden todos los iones fuertes,
siempre hay una diferencia entre el SIDm real o
verdadero y el SIDm calculado; y 4) debido a la
relación curvilínea entre [SID] y [H+], a menor
[SID], las diferencias en el SIDm medido y
verdadero darán como resultado un error mayor
en el [H+] calculado usando la ecuación de
Stewart. El error también es mayor cuando el SID
calculado es menor que el valor verdadero (70).
Oxidación de ácidos orgánicos. Es bien sabido que
los aniones orgánicos tales como lactato, acetato
y citrato se metabolizan a HCO3- (2, 17, 157). Los
médicos se aprovechan de esto para prevenir
(diálisis peritoneal, nutrición parenteral total) o
tratar la acidosis metabólica (citrato) sin requerir
la administración de bicarbonato. Por ejemplo,
Na+ + CH3CHOHCOO- (lactato) + 3O2 —> 2CO2 +
2H2O + Na+ + HCO3-. El CO2 que se genera se
excreta por los pulmones y si la generación de
HCO3- excede su tasa de excreción, el pH de la
sangre aumenta. Según los conceptos
tradicionales, la oxidación del lactato y otros
aniones orgánicos al bicarbonato implica una
reacción de transferencia de H+ del ácido
carbónico. De acuerdo con la formulación de
Stewart, la adición de lactato de sodio a la sangre
no debería cambiar el [SID] porque se agrega un
catión fuerte y anión (lactato) en concentraciones
equimolares. 6 La conversión subsecuente de
lactato a bicarbonato se ve como un proceso de
alcalinización debido al aumento en [SID] (a
medida que el lactato disminuye) y no porque el
[HCO3-] aumenta. Al predecir el efecto sobre el
estado sistémico ácido-base de aniones orgánicos
metabolizables infundidos, el cálculo de [SID] no
debe incluir la concentración de anión orgánico
metabolizable (es decir, lactato). Por lo tanto, el
llamado "máximo teórico" SIDa a (el SID que se
medirá potencialmente después de metabolizar
el lactato) se puede cuantificar simplemente
ignorando el [lactato] al calcular el SIDa del
infundido (37).
Quedan varias preguntas para el proponente de la
formulación de Stewart. Específicamente, si una
reacción interna de transferencia de H + no está
involucrada, ¿por qué mecanismo químicamente
la disminución en el [lactato] resulta en un
aumento en el pH de la sangre y [HCO3-]? En
segundo lugar, [SID] no aumenta a medida que el
lactato se metaboliza debido a un proceso
impuesto desde afuera en un sistema (todas las
variables independientes se modifican
inicialmente al agregar lactato de sodio al
sistema); por lo tanto, no debería haber ningún
mecanismo para que cambien las variables
dependientes.
Alcalosis hipoproteinémica y acidosis
hiperproteinémica. Además de PCO2 y SID,
Stewart indicó que la concentración total de
ácidos débiles no volátiles ([ATOT]) es una tercera
variable independiente que determina la [H+].
Stewart había usado una sola constante de
disociación (KA) para representar el papel de
todos los ácidos débiles en el plasma (144 -146).
El ATOT en plasma humano se compone
principalmente de albúmina, siendo la
contribución de fosfato y citrato menor (25). El
papel potencial de la hipoalbuminemia en la
causa de la alcalosis metabólica fue descrito por
primera vez por Ystgaard (166) y posteriormente
por Mcauliffe et al. (93) Mcauliffe et al. presentó
un grupo de pacientes diagnosticados de alcalosis
hipoproteinémica. Estos pacientes no tenían
otras causas aparentes de alcalosis metabólica y
tenían un Na+, K+, Cl-, y una AG plasmáticos
normales que disminuyeron proporcionalmente a
la disminución de la albúmina plasmática (valor
medio de 2,7 g / dl). La media [HCO3-], PCO2 y pH
en estos pacientes fueron 31.3 mM, 46.8 mmHg y
7.44, respectivamente. No se proporcionaron
datos sobre la excreción o concentración de
cloruro de orina (y no se descartaron todas las
causas conocidas de alcalosis metabólica), y los
autores sugirieron que la disminución de la
concentración de albúmina per se dio como
resultado el aumento del pH. Rossing et al. (123)
posteriormente mostraron que los cambios en la
[albúmina] en la sangre humana in vitro están
asociados con cambios inversos en el bicarbonato
y el pH e invocaron la formulación de Stewart para
explicar este efecto. Según lo declarado por
Rossing et al. "Si la interpretación de los datos
ácido-base se limita a la evaluación de las
variables en la ecuación H-H, no se puede revelar
la fuente de la alcalosis metabólica en la
hipoproteinemia". Sin embargo, la afirmación
anterior de Rossing et al. merece un análisis más
crítico. El estudio in vitro realizado por Rossing et
al. se realizó en un modelo de dos
compartimentos (sangre) en lugar de plasma.
Específicamente, la hipoalbuminemia puede
conducir a un aumento en [HCO3-] debido a una
disminución en el efecto Gibbs-Donnan ejercido
por la albúmina cargada negativamente. Además,
la solubilidad de CO2, S, y la constante de
disociación Kꞌ1 en la ecuación H-H dependen de la
fuerza iónica y la concentración de proteína. Por
lo tanto, las alteraciones en la concentración de
albúmina darán como resultado un cambio en la
concentración de CO2 debido a un cambio en la
solubilidad del CO2, (S) y un cambio en la
constante de disociación Kꞌ1 lo que conduce a una
alteración en el [HCO3-]. Además, los cambios en
la concentración de albúmina también llevarán a
alteraciones en todas las actividades iónicas
debido a cambios en el equilibrio de Gibbs-
Donnan, lo que provocará un cambio en la fuerza
iónica que también alterará la concentración de
CO2 debido a un cambio en la solubilidad del CO2
, S, y la constante de disociación Kꞌ1.
A partir de estos estudios, el concepto de alcalosis
hipoproteinémica y acidosis hiperproteinémica
evolucionó. Sin embargo, Wilkes (159) informó
una asociación inversa débil entre [ATOT] y [Cl-] en
pacientes críticamente enfermos con
hipoproteinemia, y no se detectó relación entre
[ATOT] y [HCO3-] o pH de la sangre, lo que sugiere
que los cambios en [SID] en lugar de PCO2
compensar el efecto de los cambios en [ATOT] en
el pH. Además, Corey (30) informó recientemente
que los pacientes con síndrome nefrótico
(albúmina media ~2,3±0,66 g / dl) tenían un
bicarbonato plasmático normal (media de 25,5±
2,9 mM). Story y Kellum (148) han concluido que
"aunque la pérdida de ácido débil del plasma es
un proceso alcalinizante, no hay evidencia de que
el cuerpo regule la albúmina para mantener el
equilibrio ácido-base y no hay evidencia de que
los médicos deban tratar la hipoalbuminemia
como un trastorno ácido-base ". En contraste,
Wang et al. (155) han sugerido que la
hiperalbuminemia secundaria a la deshidratación
en pacientes con cólera puede inducir una
acidosis metabólica. Bruegger et al. (14) han
informado una disminución pequeña pero
significativa en el pH sistémico después de la
infusión de albúmina al 20%.
Figge et al. (41) señalaron que debido a que
Stewart había representado a las proteínas
polipróticas y al fosfato como teniendo una única
constante de disociación, Ka, la curva de titulación
debería ser no lineal en un rango de ± unidad de
pH. Sin embargo, en el plasma, se sabe que las
curvas de titulación son lineales (135). Esto llevó
a estos autores a emprender un estudio más
detallado del comportamiento de la albúmina en
la base ácida. Figge et al. estudiaron el
tratamiento de las proteínas plasmáticas como
ácidos débiles y predijeron una carga neta de -
11,4 meq / l en la albúmina (41, 42), que se
comparaba bien con los datos de Van Leeuwen, -
12,2 meq / l. Sin embargo, como lo muestra
Watson (158), la concentración de albúmina
cargada negativamente no sigue una química
típica de ácidos débiles donde [A-] = Ka [ATOT] / (Ka
+ H +). Específicamente, la albúmina contiene ~99
residuos con cargas negativas fijas
(principalmente aspartato y glutamato) y ~77
cargas positivas fijas (lisina y arginina) que son
independientes del pH en este rango. Por lo tanto,
hay ~ 22 eq/l netas de cargas negativas fijas sobre
albúmina. La albúmina tiene 16 residuos de
histidina que reaccionan con H+. El modelo de
Watson para la concentración de la carga neta
sobre la albúmina en el rango fisiológico es [A-] =
[A- FIJO] - [H+] [AH, TOT] / (KH + H +). En base a los
datos de Reeves (119), el promedio de K de los
residuos de histidina en la albúmina es 1,77 X 10 -
7 eq / l a 37,5 grados. La albúmina se modela como
una proteína con una carga neta fija (21~ 22 eq /
l) y una carga positiva variable en los 16 residuos
de histidina: carga de albúmina (meq) = 21 - [16 X
(1 - αpH)] x 10,000 / 66,500 x [albúmina g / dl],
donde αpH es la relación de residuos de histidina
no prototidados a totales a un pH dado (30).
Staemp fli et al. (142) han estimado que la carga
fija en la albúmina es de 3.7 meq / l (suponiendo
que la concentración de albúmina es 4.1 g / dl) y
la carga dependiente del pH es 9.3 meq / l a pH
7.4 (carga total 13 meq /). Fogh-Andersen et al.
(43) han señalado que la carga neta efectiva sobre
la albúmina también depende de la unión de
iones dependiente del pH. En una comparación de
los modelos de Stewart, Figge y Watson del
comportamiento de la albúmina humana y el
plasma, la relación predicción logPCO2 -pH no fue
estadísticamente diferente (4). Aunque un área
de controversia, las estimaciones más recientes
de [ATOT] y KA de plasma humano son ~17.2 mmol
/ l (o 0.378 mmol / g de albúmina) y ~0.8 x 1.77 x
10-7, respectivamente (142). Astrup había
demostrado previamente que la albúmina es un
ácido débil y que la adición de albúmina al plasma
humano disminuyó el pH (en todos los valores de
PCO2) y aumentó su capacidad de amortiguación
(6). Aunque [A-] es una función no lineal del pH, se
puede aproximar en el rango fisiológico por Calb
(1.2pH - 6.15) + CPhos (0.097pH - 0.13), donde
Calb y CPhos son albúmina plasmática y
concentraciones de fosfato (mg / dl),
respectivamente (30, 41, 42). Cuando Calb y
CPhos se expresan en miliequivalentes por litro, la
ecuación se convierte en Calb (8.0pH - 41) + C
Phos (0.30pH - 0.4) (163).
A diferencia del plasma, el pH de la orina puede
disminuir a un valor de 4.5 en ciertas
configuraciones (76). Aunque la albúmina está
esencialmente ausente de la orina en individuos
normales, varias anormalidades glomerulares
están asociadas con una albuminuria nefrótica
(>3.5 g / día). Se puede estimar el efecto del
exceso de excreción urinaria de albúmina sobre la
excreción de ácido valorable y la generación
concomitante de bicarbonato renal. Por ejemplo,
en un paciente con una tasa de excreción de
albúmina de 10 g / día en 1 litro de orina
(concentración de albúmina 1 g / dl), con un pH
urinario de 5.0, la carga sobre la albúmina es ~0.
A una concentración de albúmina plasmática de
3.0 g / dl y pH 7.4, la carga sobre la albúmina es -
8.2. Por lo tanto, se generaron 8.2 meq / día de
bicarbonato nuevo en asociación con la
protonación urinaria y la excreción de albúmina.
Si el [HCO3-] en plasma aumenta depende de la
capacidad del riñón (los factores incluyen GFR y
absorción tubular) para excretar la carga adicional
de bicarbonato.
Acidosis de dilución y alcalosis por contracción.
Después de la infusión aguda de D5W o solución
salina al 0,9%, el plasma [HCO3-] y disminuirá
como podría predecirse simplemente por un
mecanismo de dilución (34, 91, 132). Se espera el
efecto contrario después de la pérdida de agua en
plasma en la deshidratación. El nivel final de PCO2
variará dependiendo de la respuesta ventilatoria
a los cambios en la química de la sangre. Si la PCO2
en el estado estacionario disminuye en
proporción a la disminución en [HCO3-], el pH
permanece constante. Si el sistema ventilatorio
conservara la PCO2 a 40 mmHg, de acuerdo con
los conceptos tradicionales, se realizaría un
diagnóstico de acidosis metabólica (dilucional) y
acidosis respiratoria. La PCO2 también podría
tener un valor intermedio si el sistema
ventilatorio ajusta la PCO2 a un nivel esperado en
una acidosis metabólica compensada. De acuerdo
con la formulación de Stewart, en la acidosis
dilucional, [H+] aumenta debido a una fuerte
acidosis iónica (disminución de SID) que excede
en magnitud el efecto de una disminución de ATOT
(ion tampón no volátil alcalosis) (3, 37, 84, 99 ,
100, 102, 156). Además, se ha sugerido que la
formulación de Stewart predice una disminución
de [HCO3-] menor que la ecuación H-H para un
volumen dado de infusión porque la primera
toma en consideración el efecto alcalinizante de
una disminución en ATOT y una confirmación
experimental de esta predicción favorecería la
formulación de Stewart (37). Sin embargo, dado
que la ecuación H-H y las ecuaciones de iones
fuertes simplificadas de Constable son
equivalentes (APÉNDICE A), deben predecir la
misma disminución en el plasma [HCO3-] y el
mismo cambio en el pH. En pocas palabras, en la
acidosis dilucional Δ HCO3- = Δ ([SID +] - [A-])
debido a los requisitos de electroneutralidad.
Conclusión
¿Es la formulación de Stewart un caballo
majestuoso sin piernas? Dado que la ecuación H-
H a veces difamada y la ecuación de Stewart
(Stewart, Constable) son intercambiables, está
claro que sus predicciones cuantitativas también
deben ser equivalentes en todas las
circunstancias sin excepción. En este sentido, la
formulación de Stewart no proporciona ninguna
ventaja diagnóstica o pronóstica (35). En pocas
palabras, dada la precisión del ensayo de
bicarbonato (o TCO2) y la complejidad y posibles
imprecisiones en el cálculo correcto [SID] - Ka
[ATOT] / (Ka +10 -pH), que es numéricamente igual
a la concentración de bicarbonato, el la
evaluación de este último parámetro se vuelve
redundante. Es importante destacar que la falta
de una base mecanística para justificar el uso de
la formulación de Stewart es crítica. En este
sentido, la hipótesis de que en un compartimento
determinado, SID (una construcción matemática
y no una propiedad fisicoquímica) influye
mecánicamente [H+] para mantener la
electroneutralidad no tiene ninguna base
experimental. Aquellos que valoran la
formulación de Stewart deberían seguir la Navaja
de Occam, que afirmaba que "las entidades no
deben multiplicarse sin necesidad". Traducido,
esto significa que las ecuaciones que se utilizan
deben incluir solo los términos que son necesarios historia parece ser bastante directa: "¡Si no está
para caracterizar mecánicamente la rota, no la fijes!"
fenomenología subyacente. . Aunque la búsqueda
de la simplicidad a veces puede ser errónea, con
respecto al estado actual de nuestra comprensión
de la fenomenología ácido-base, la moraleja de la