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Universidade Federal da Bahia 3º Módulo

Química Farmacêutica Transcrito por: Gleisson Pereira

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS

Os AINE’s são considerados medicamentos com uma grande porcentagem de


consumo, e esse elevado consumo está relacionado a diversos aspectos, como o
amplo espectro de indicações terapêuticas. Eles são indicados tanto para
patologias relacionadas á inflamação, febre e dor, o que está estritamente ligado
ao seu mecanismo de ação. Além disso, um fato extremamente relevante é a
automedicação relacionada a esse tipo de medicamento, já que vários deles,
principalmente os não-seletivos, são vendidos sem prescrição. Logo, o fato de ter
um amplo espectro de indicações associado à automedicação faz com que essa
classe seja considerada de elevado consumo.

E o que seria a inflamação?! Nada mais que uma resposta fisiológica


desencadeada para reestabelecer as funções normais de um tecido que sofreu
lesão, podendo ser uma lesão química, traumática, presença de agente infeccioso
(bactérias, vírus). Esses agentes formarão e liberarão mediadores químicos,
desencadeando a resposta inflamatória, a qual apresenta sinais clínicos: calor,
rubor, edema, dor e perda de função. Daí a utilização do uso de anti-inflamatórios
com a dor, a inflamação e a febre.

A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e
outros mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos
necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo.

Embora a inflamação auxilie na remoção das infecções e outros estímulos nocivos e inicie o reparo, a
reação inflamatória e o processo subsequente de reparo podem, contudo, causar danos consideráveis.

Normalmente, as moléculas e as células de defesa do hospedeiro, incluindo leucócitos e proteínas


plasmáticas, circulam no sangue, e o objetivo da reação inflamatória é trazê-las para o local da infecção
ou da lesão tecidual.

As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor
(vermelhidão), tumor (inchaço), dor (dolor) e perda de função (functio laesa).

Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no local da inflamação ou circular no
plasma (sintetizados pelo fígado), como precursores inativos que são ativados no local da inflamação.

KUMAR, V. ABBAS, A. K.; ASTER, J. C.: Robbins: Patologia Básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
928 p
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Esses mediadores inflamatórios que são liberados a partir de uma lesão


tecidual podem ser plasmáticos, como o sistema complemento, ou mediadores
celulares, com destaque aos eicosanoides. O que são eicosanoides?! Estruturas
químicas com 20 átomos de carbono.
Destacam-se entre os eicosanoides as prostaglandinas, que são
consideradas os principais mediadores da resposta inflamatória, e são liberadas
através de estímulos, que levam à clivagem de fosfolipídios de membrana por ação
da enzima fosfolipase A2, originando o ácido araquidônico (ácido cis-5-cis-8-cis-11-
cis-14-eicosatetraenóico). Este é, então clivado, por oxidação e peroxidação, em
PGG2 e PGH2. A PGH2 é um intermediário cíclico extremamente instável e, por isso,
é convertido por sintetases e esterases específicas, gerando prostanóides
específicos, com destaque à prostaglandina E2 (PGE2), considerada o principal
prostanóide envolvido na resposta inflamatória.

As fosfolipases A2 constituem uma superfamília de diferentes enzimas pertencentes a


15 grupos. Catalisam a hidrólise dependente de Ca2+ da ligação 2-acil éster de 3-sn-
fosfolipídeos, liberando ácidos graxos e fosfolipídeos.

SCHALOSKE, R. H.; DENNIS, E. A. The phospholipase A2 superfamily and its group


numbering system. Biochem Biophys Acta. V. 1761, pp. 1246 – 1259, 2006.

Além da PGE2, há também a síntese da prostaciclina (PGI2) e do tromboxano


(TXA2), envolvidos no equilíbrio da síntese trombogênica do nosso organismo (um
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aumenta e o outro diminui). A inibição da ciclooxigenase (COX) está relacionada


com o mecanismo dos AINE’s.
Mas qual a função fisiológica dessas isoformas? A COX-1 é expressa de
forma constitutiva, ou seja, não precisa de estímulo. Está principalmente nas
plaquetas, produzindo o tromboxano (promove a agregação plaquetária), no
endotélio estomacal (produzindo a prostaciclina, cujos papéis são
antitrombogênese e citoproteção) e nos rins (produz PGE2, com ação
vasodilatadora).
Daí, quando se inibe a COX-1 vai ter, como principais efeitos adversos,
lesões no TGI e renais. Já a COX-2 só é produzida quando há estímulo
inflamatório, o qual leva à migração de macrófagos (produzindo PGE2), produção de
PGI2 no endotélio e de PGD2 nos mastócitos. Logo, a COX-2 tem uma relação direta
com a inflamação, a febre e a dor.
O mecanismo de ação dos anti-inflamatórios não seletivos consiste na
inibição de ambas as isoformas, reduzindo os efeitos de febre, dor e inflamação,
mas também os efeitos fisiológicos positivos, como citoproteção gástrica e a
agregação plaquetária. Há, contudo, os seletivos que inibirão apenas os sintomas
deletérios (febre, dor e inflamação).

Os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE’s) estão subdivididos em duas


grandes classes: os “antipiréticos e analgésicos” (lembrar que eles possuem ação na
dor, inflamação e febre, mas que alguns possuem ação mais acentuada em um ou
dois desses três sintomas), e os “anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos”.
Mas como a febre é desencadeada?! A PGE2 tem um papel bastante
relevante nesse quesito. Mas a febre é apenas uma elevação controlada da
temperatura interna, onde quero manter os níveis globais decorrente da elevação
do ponto de regulagem, que chamamos de set point. A partir de um pirogênio (de
origem bacteriana, viral ou outra) há um desequilíbrio no set point, alterando-o e
causando a febre. Os antipiréticos atuarão tentando resgatar a temperatura
fisiológica, e essa diferença de temperatura causada pelos pirogênios é justamente
pela presença a PGE2 no hipotálamo.
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Há basicamente três fármacos cujas propriedades são de analgesia e antipirese:


1. Paracetamol
2. Dipirona
3. Ácido acetilsalicílico

O acetaminofeno, mais conhecido como paracetamol (utilizado por pacientes


com hipersensibilidade a salicilatos). O que se sabe?! Foram feitos vários estudos
em relação à sua ação, e sabe-se que ele tem ação antipirética e analgésica, mas
não anti-inflamatória. A primeira molécula que foi lançada no mercado foi a
acetanilida. Pouco tempo depois, percebeu-se sua alta toxicidade, produzindo a
metemoglobinemia. Produziram, então, a partir da substituição em ‘para’ por um
éter, o seu derivado fenacetina, a qual era nefrotóxica. Por fim, aos estudar ambos
os compostos, observaram que tinham um metabólito em comum, justamente o
acetaminofeno.
Diante do exposto, fizeram um estudo de REA para observar qual a importância
dos grupos químicos no acetaminofeno:
 Reduzir a basicidade da amina reduz a atividade
 A formação de um éter, como na fenacetina, diminui a atividade e aumenta
os efeitos colaterais.
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Algo bastante relevante é


observado no metabolismo do
acetaminofeno: a sua inativação
ocorre através de uma reação de
oxidação provocada pela CYP2E1. Mas
essa CYP é induzida pelo etanol. A
ingestão concomitante irá induzir a
expressão dessa CYP, com
consequente aumento no metabolismo
do fármaco, gerando seu metabólito
tóxico, a iminoquinona, a qual deve ser
conjugada com a glutationa (GSH)
para ser eliminada. Ao consumir o
acetaminofeno juntamente com o
álcool, haverá aumento da
[metabólito] e diminuição [GSH].

No que se refere ao
mecanismo de ação, ainda não há nada
concreto, posto que há dúvidas de
como o acetaminofeno possui
atividades antipirética e analgésica
em detrimento da atividade anti-
inflamatória, pois atua inibindo
síntese de prostaglandinas, mas não
possui ação contra COX.

Uma das vertentes para justificar o mecanismo de ação do acetaminofeno é


através do estado de oxidação do ferro. Buscando na memória, o ácido araquidônico
sofre ação da COX, gerando PGG2 e PGH2 e, através da PGH2 é feita a síntese de
outros prostanóides. Ocorre uma reação de oxidação e, em seguida, uma de
peroxidação. Então, as enzimas envolvidas são chamadas de PGH sintases, mais
conhecidas como COX. São enzimas caracterizadas por sua bifuncionalidade,
primeiro oxidando, gerando PGG2, peroxidando-a posteriormente, havendo uma
redução da molécula e uma oxidação do estado do ferro. O que se supõe é que o
acetaminofeno, em vez de competir com o ácido araquidônico (como os AINE’s
clássicos), ele atua na função de peroxidação, inibindo a conversão do Fe4+ para
Fe3+ e, por isso, não ocorre a produção de PGH2. Isso ainda são hipoteses! Surgiu a
ideia de haver uma COX-3, possivelmente inibida pelo acetaminfeno, embora
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estudos recentes tenham demonstrado que a mesma não possui ação no ser
humano. Outra hipótese é a de que o acetaminofeno agiria em receptores
endocanabinóides. Contudo, a mais aceita é de que o acetaminofeno inibe a função
de peroxidação da sintetase de prostaglandina (não acessa o sítio ativo da enzima,
mas reduz a enzima através da conversão do Fe4+ para Fe3+. Altas concentrações de
peroxido antagonizam o acetaminofeno e a enzima permanece altamente oxidada.

O ácido araquidônico, através


do resíduo da tirosina 385, sofre uma
ação de oxidação pela COX,
produzindo a PGG2, o qual passa a ser
o substrato do sítio da peroxidase, e
esse sítio converte o Fe3+ em Fe4+
para introduzir a PGH2. Se o
acetaminofeno vai impedir a
conversão do ferro, não vai haver
produção de PGH2, consequentemente
não havendo produção de PGE2.

Da mesma forma que o


acetaminofeno, até hoje não se sabe
ao certo qual o mecanismo de ação da
dipirona (sabe-se que ela atua inibindo
a síntese de prostaglandina, e é fato
que não é via COX). Com relação á sua
estrutura, ela possui um anel
pirazolona, é um pró-fármaco e, por
isso, precisa de metabolização para
exercer seu efeito.

Através de uma hidrólise não-


enzimática, produz um metabólito 4-
metil-aminoantipirina (4-MAA), que é
ativo e o principal determinante da
ação do fármaco, e, a partir de uma
desmetilação, produz o 4-
aminoantipirina, também ativo. Esses
metabólitos (por reações de
oxidação) são inativados,
respectivamente, a 4-
formilaminoantipirina (4-FAA) e 4-
acetilaminoantipirina (4-AAA).
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Os salicilatos também são fármacos com ação analgésica e antipirética.


Contudo, possuem também ação anti-inflamatória. Por quê?! Desde o século XIX
era indicado que se mascasse a casca do salgueiro, pois tinha ação anti-
inflamatória. Tempos depois descobriu que essa ação se devia à saliclina, a partir
da qual ocorre uma hidrólise, com posterior oxidação, obtendo-se a molécula ativa,
o ácido salicílico. Após acetilação, obtém-se o ácido acetilsalicílico (AAS), cuja
ação é muito mais acentuada contra COX-1.
Além das ações analgésica, antipirética e anti-inflamatória, o AAS tem ação
antiplaquetária. Como se explica?! Diferente dos outros fármacos, ele se liga de
forma covalente á COX, através de um ataque nucleofílico da hidroxila da serina-
530 (presente no sítio ativo da COX-1) no grupo acetil do fármaco. Essa ligação é
de forma covalente, indissociável. Esse fato garante a utilização do AAS como
antiplaquetário.

No que se refere à REA, sabe-se que os efeitos terapêuticos e colaterais estão


estritamente relacionados à acidez do grupo ácido, ou seja, quanto maior a acidez
do grupo carboxílico, maiores a potência e os efeitos colaterais.
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 Substituição da carboxila por amina retira a ação anti-inflamatória


 A substituição da hidroxila também retirará a atividade, pois ela faz parte
do farmacóforo (sabe-se que os ânions que são ativos, ou seja, o hidrogênio
da hidroxila será perdido, formando ânion e desencadeando sua atividade).
 Substituições (OH) nas posições 3, 4 e 5 vai eliminar a atividade do
composto, pois o oxigênio é mais eletronegativo que o carbono, e vai retirar
elétrons do anel, interferindo na acidez da carboxila.
 Substituição na posição 5 aumenta a atividade anti-inflamatória, o que tem
muito mais a ver com a conformação do fármaco dentro do sítio ativo do que
com o efeito de substituintes na acidez da carboxila.
 Halogênios no anel podem aumentar a potência e a toxicidade, pois têm
efeito de proteção metabólica.
 Sais vão diminuir o efeito no TGI, mas também serão menos potentes, pois a
potência dos sais está diretamente relacionada coma acidez do grupo ácido.

 Na salicilamida, por exemplo, há uma redução da acidez e, portanto, esse


fármaco é muito mais utilizado como analgésico e antipirético do que como
anti-inflamatório.
 O salsalato, um dímero do ácido acetilsalicílico, por ser dímero, vai passar
direto pelo TGI, não apresentando ação. Só será dissociado no estômago,
passando a ser ativo e, por conta disso, ele tem uma redução dos efeitos
colaterais.
 O diflunisal é um potente analgésico e antipirético, pois a substituição do
anel com dois átomos de flúor aumenta a potência. Além disso, tem um
mecanismo diferente: em vez de a ligação ser irreversível e covalente, ele é
competitivo e reversível, competindo com o ácido araquidônico pelo sítio da
COX. Por isso, ele é potente e menos lesivo ao TGI.
 Os sais, independente de serem de sódio ou magnésio, terão redução da
potência por conta da redução da acidez da carboxila (que, juntamente
coma hidroxila, forma o farmacóforo dos salicilatos).
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Essa é a maior classe dos AINE’s! Como funciona a REA dos derivados
arilalcanóicos?! Já foi possível perceber, por meio dos salicilatos, que existe um
grupo ácido. TODOS os AINE’s vão ter grupos ácidos (que pode ter variações,
desde que seja um grupo ácido, e essa acidez, determinada pelo valor de pKa,
determinará a potência e a toxicidade da molécula). Seguindo (da direita para a
esquerda), há um carbono adjacente (CH-R), na maioria das classes substituído por
um hidrogênio (embora esteja substituído por uma metila na classe dos profenos,
tornando a molécula quiral) ; e, em seguida, um radical, geralmente um composto
aromático (aril ou hetoaril), o qual mimetiza as ligações duplas de números 5 e 8 do
ácido araquidônico. Assim como nos salicilatos (um anel aromático na posição 5
aumenta a potência), nessa classe de compostos, se houver um anel aromático
adjacente, ele proporcionará o aumento da potência, pois haverá competição com
uma ligação dupla adicional do ácido araquidônico, a de número 11. Por quê?! Porque
os AINE’s agem de forma competitiva com o substrato natural (ácido
araquidônico). Se há ligações duplas na molécula que mimetiza cada vez mais as
ligações presentes no substrato, haverá aumento de potência. Essa é a REA básica!
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Na REA da indometacina, o que está presente?! O grupo espaçador. Se há


um aumento da distância entre o grupo ácido e o anel aromático (o que vai
mimetizar as ligações duplas), haverá redução da potência, porque a indometacina
não estará na posição adequada. Todos esses fármacos têm uma coisa bastante
interessante: a conformação dos AINE’s tem extrema relevância na afinidade
deles pelas COX. Logo, se há substituintes na molécula que impede a conformação
bioativa, eles perderão potência. Por isso, a distância entre o grupo ácido e o
heteroaromático vai ser inversamente proporcional à potência.
O grupo ácido, como já se sabe, aumenta a potência da molécula. O cloro
pode ser substituído por outros grupos com lipofilicidade e tamanho parecidos (e,
nesse caso, está como protetor metabólico). O nitrogênio não é essencial para a
atividade, pois, em estudos, esse N foi substituído, gerando o sulindaco. Além de
não ser essencial, esse grupo é muito flexível, podendo adotar duas diferentes
conformações (e a conformação, como já dito, é importante!): a cis e a trans. Qual
a mais ativa?! Na trans, há vários grupos volumosos mesma posição, enquanto na cis
há maior estabilidade, pois há menor impedimento estérico do anel aromático
substituído em para. Logo, a CIS é a mais ativa!
Contudo, ao mesmo tempo em que a indometacina é bastante potente, ela
apresenta uma alta incidência de efeitos colaterais por ser muito potente.

Com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais da indometacina, foi


utilizada a técnica de bioisosterismo, trocando o anel indol por um anel indeno, num
processo de rigidificação, pois a presença da ligação dupla vai permitir uma
restrição conformacional, mantendo a molécula na conformação cis. Os
substituintes tornarão o sulindaco ainda mais potente, mas com redução dos
efeitos colaterais quando comparado à indometacina:
 A substituição com flúor aumentará a analgesia
 Substituição do cloro por um sulfóxido é essencial para a solubilidade.

O sulindaco é um pró-fármaco, e seu metabólito ativo é o sulindaco sulfeto


(um potente inibidor de COX-1, e é analgésico e anti-inflamatório também muito
potente), onde há uma redução do grupo sulfóxido. Então:
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 Onde ocorre uma redução, há produção do metabólito ativo;


 Onde ocorre oxidação, há produção do metabólito inativo.

O diclofenaco é o AINE mais consumido no Brasil e no mundo. Mas por que


ele é tão mais potente?! Há um destaque em relação ao seu mecanismo de ação. Em
detrimento dos outros AINE’s, além de inibir as COX, ele atua em outros locais da
via de síntese de prostaglandinas:
 síntese de leucotrienos através da lipoxigenase (LOX)
 inibe a liberação do ácido araquidônico como substrato da COX e da LOX
 aumenta a receptação do ácido araquidônico

No que se refere à REA, tem-se o grupo ácido, o anel e a adição de um


segundo anel aromático, o qual vai aumentar a potência do fármaco (mimetismo do
ácido araquidônico). Além disso, esse segundo anel gera uma não-coplanaridade da
molécula através de seus substituintes cloreto, o que aumenta a sua afinidade pelo
sítio ativo da COX, consequentemente a sua potência.

Qual a diferença no uso clínico entre o sódico e o potássico?! Há uma


diferença farmacocinética! O que vai mudar é a ligação do sódio ou do potássio com
o grupo ácido. O raio atômico cresce CB e ED. Logo, o raio do potássio é maior.
Por isso, a atração entre o núcleo e os elétrons da última camada de valência será
menor no potássio, por ter maior raio, e ele vai ser dissociado mais rapidamente.
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Logo, seu início de ação será mais rápido, e a duração menor, sendo indicado para
dores agudas, enquanto o sódico terá início de ação mais lento, mas duração mais
prolongada, sendo indicado para dores mais persistentes, como fraturas (no
popular, potássico para tecidos moles, e sódico para tecidos duros).

Nos arilpropiônicos, há a substituição de um H por um CH3, como já


referido, o que gerará um centro quiral, o que será importante para a atividade,
pois haverá um aumento da ação anti-inflamatória e uma diminuição dos efeitos
adversos no TGI. Geralmente, o ibuprofeno (um dos mais famosos) é
comercializado na forma racêmica (isômeros R e S juntos). Se for observada a sua
administração e sua excreção (por meio da tabela), identificar-se-á que o
enantiômero ativo é o S, pois ao administrar 50:50, houve maior excreção de S.
Logo, em todos os arilpropiônicos os enantiômero S é o ativo, e isso é
importante, porque a conformação que estará presente no sítio ativo tem bastante
relevância na atividade.

Os derivados do ácido antranílico também foram gerados pela estratégia de


bioisosterismo, pois se sabia que a hidroxila do ácido salicílico era o farmacóforo,
mas também era o que causava maior toxicidade. Logo, trocou-se a hidroxila por
uma amina. Também já se sabia da estrutura química do diclofenaco (distância
entre grupo ácido e anel aromático e um anel aromático adicional não conformado).
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Assim, utilizaram a estrutura do diclofenaco que, juntando com o bioisosterismo do


ácido salicílico, criaram uma nova classe, com a perspectiva de redução de efeitos
colaterais.

Então, o NH passa a ser essencial para a atividade. Substituições no anel


retiram a atividade da molécula, porque se tornarem o anel planar não haverá
mimetização do substrato. Então, quais os grupos fundamentais?! O grupo ácido, o
anel aromático, a amina e o anel aromático em seguida.

Obs: a partir de uma rigidificação, o espaçador passa a ser dentro do anel

Sua ação é muito mais analgésica que anti-inflamatória, pois a substituição


da hidroxila reduz essa atividade (é muito maior quando há um grupo ácido e uma
hidroxila).

Observando-se as estruturas químicas, é a lasse que mais diverge. As


anteriores foram obtidas por bioisosterismo, substituição... Os oxicans surgiram
como alternativa, tendo as mesmas funções, mas com estruturas diferentes. O que
há então?!
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 um R, onde haverá substituição por um aril ou heteroaril (por uma questão


de estabilidade do enol, gerando um efeito de ressonância, que estabiliza
esse grupo funcional e permite que os ácidos enólicos sejam mais estáveis e,
assim, reconhecidos pelo sítio ativo da COX), sendo que substituintes alquil
conferirão menor atividade;
 metil garante a atividade ótima.

Sabendo-se que a COX-1 é constitutiva, e a COX-2 é produzida a partir de


estímulos inflamatórios, foram investigadas as diferenças estruturais entre elas,
para que fosse possível o desenvolvimento de fármacos seletivos para COX-2. Como
resultado, encontraram que a COX-1 tem, no seu sítio ativo, a presença de uma
isoleucina, enquanto a COX-2 tem a presença de uma valina. O fato de haver uma
valina tornou o sítio da COX-2 maior (o que pode ser chamado de ‘bolsão
hidrofóbico’). A partir do momento que ela não tem a isoleucina (que tem uma
metila adicional), há um espaço muito dentro desse bolsão.
Quando se tem a presença da isoleucina, a metila adicional impede que os
fármacos seletivos para COX-2 tenham ação nos aminoácidos que estão localizados
nesse bolsão hidrofóbico. Na COX-2, a presença da valina (sem a metila adicional)
garante o acesso a resíduos presentes no bolsão hidrofóbico, justificando a
estratégia de desenvolvimento dos anti-inflamatórios seletivos.
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Sabendo da diferença no sítio ativo, começaram a desenvolver derivados,


como o NS398 e o DuP697 (ambos com presença de uma sulfonamida), que são os
protótipos (primeiros fármacos desenhados para serem seletivos COX-2), seguidos
pelo celebrex e o vioxx. Foram comparando as interações realizadas pelo NS398 e
o DuP697 e pelos não-seletivos.

Descobriram, então, que no bolsão hidrofóbico presente na COX-2, os


resíduos da tirosina 385, arginina 120, tirosina 355 e a glutamina 524 eram
essenciais para a clivagem do ácido araquidônico.
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A partir disso, fizeram um estudo de REA e observaram que a substituição


de grupos como a sulfonamida vai amentar a seletividade por COX-2, pois é
justamente a sulfonamida que vai interagir no bolsão hidrofóbico. Grupos pouco
volumosos vão ser importantes nesse anel, pois vão reduzir o impedimento estérico,
e a conformação que os seletivos vão apresentar dentro do sitio será mais
adequada. Se eu tenho grupos volumosos nessa posição, haverá uma mudança de
conformação que não permitirá o encaixe perfeito dentro do sítio hidrofóbico.
Além disso, substituintes no flúor por grupos mais volumosos também vão levar à
redução da atividade (os poucos volumosos terão uma melhor adequação no sítio
ativo; se for substituição por anel aromático, por exemplo, a atividade é perdida).
O rofecoxib, por exemplo, era tão potente, com uma afinidade tão elevada
pela COX-2, que reduzia drasticamente a produção de PGI2 e aumentava em
excesso a produção de TXA2, causando trombogênese. Foi, portanto, retirado do
mercado. Hoje em dia, os seletivos COX-2 são, em suam maioria, vendidos com
prescrição, e utilizados para quadros inflamatórios mais graves.

Por que acontecem os efeitos colaterais?! Os não-seletivos inibirão ambas


as isoformas, enquanto os seletivos inibirão apenas a COX-2, que irá agir na
redução da síntese de PGI2, a qual faz parte da redução da agregação plaquetária,
além de aumentar a produção de TXA2. Com esse aumento, há a incidência de
eventos cardiovasculares.
Como alternativa no desenvolvimento de novos AINE’s, que fogem da
inibição de COX-1 e COX-2, se sabe que enzimas da via terminal da síntese de PGE2
são extremamente interessantes, consideradas alvos promissores (a maioria ainda
em fase clínica). Eles atuam na prostaglandina ES microssomal, ou seja, a enzima
que está envolvida na síntese da PGE2 a partir da PGH2. Assim, eliminar-se-ão todos
os efeitos de toxicidade relacionados à inibição da COX-2 (inibição da síntese de
todos os prostanóides), enquanto a inibição seletiva da mPGES-1 (atua acoplada à
COX-2, sendo expressa a partir de um estímulo infamatório; as isoformas do tipo 2
e a citosólica vão atuar acopladas à COX-1, expressa constitutivamente) inibirá
apenas a síntese de PGE2.

ESTUDE! O SUCESSO DEPENDE DE VOCÊ!