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Grupo Zanini» Oga Hed rensttere ed Seizi Oga Marcia Maria de Almeida Camargo José Antonio de Oliveira Batistuzzo | 3° edicao TOXICOLOGIA Raabe etme eect croc Farmacia ¢ Bioquimica da USP dautor e livre-docente em Farmacologia. Especializado em Farmacologia Bioquimica na University of Chiba, Japio, iniciou, no Brasil, pesquisas na area de biotransformagao de drogas. Foi consultor sobre medicamentos de diversos 6rgaos, como eee ene re ar eWeek Se eek ecu) eee Rr mek oom repel) een (RO Ler ect ticas e & Professor Titular de Toxicologia na mesma faculdade. Recerca iu Re tee) sii ee et pela Faculdade de Ciéncias Farmacéuititas da USP e mestre em Anélises Clinicas e Toxicolégicas. Atuou como Perita-Criminal da Policia Federal, foi instrutora dle cursos de cromatografia da empresa de equipamentos Agilent ¢ atualmente dedica-se ao controle anti- Fee eee eta ne ene tat cee une ta ee Peete m nore cater arp iar tts fern ea eee eet taney tos co colt Peau enema WRU UIrz ae) ge Rome mecet ce mt mel Keron ictus 7 ees Te eee ci et rere mem cnumeer Teri nest ernev lua) Paulista de Microbiologia Aplicada, consultor da Acesso Magistral Romer ete ee etme eur cota ere ey Equilibra, Unipam e Unifor, professor e coordenador do Curso de Pos-Graduacao em Farmacia Magistral da Faculdadle Oswaldo Cruz, do livro Formulario Médico-Farmaceutico, Editora Pharmabooks, eee te erat an OBRAS DO GRUPO ZANINI-OGA eee ara 19) eee fete enn etc) ee eee ee Rete eee sre ee eee) Peer a Diciondrio de Medicamentos Genérico 2 2001) eee en ear te Se ewe mn mio tne eu) Peers eer sits GRUPO ZANINI * OGA USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA Terceira Edigo Seizi Oga Marcia Maria de Almeida Camargo José Antonio de Oliveira Batistuzzo ATHENEU EDITORA SAO PALLO ~ 2° andar : Paulo—SP 1606 — Fax: (11) 3255-1798 -hup:/svwwatheneu,com — e-mail: atheneu@atheneu.com ‘Sem autorizagao escrita, nenhuma parte do livro poders, de forma alguma, ser reproduzida (seja por fotocépia, microfilme ou outro método), nem ser adaptada, reproduzida ou distribuida mediante aplicago de sisternas eletrbnicos, estando o infrator sujeito as penalidades previstas no Cédigo Penal, a saber: reclusio de um a quatro anos. ‘Copyright © ATHENEU EDITORA SAO PAULO, 2008. Diagramagdo: Know-How Editorial ISBN: 978-85-7454-098-6 Dados Internacional de Catalogagso aa Pu ‘(Camara Brasileira do Liveo, SP, Br (ga, Siz 1937. Fandamenio de toxiologa/ Seri Ogn, Miia “Mara de Alm Camargo, José Atonio de Oliveira Baistuto, 50d. ~ Sto Paulo Atenen Eator, 2008 ‘Grupo Zani-Oga: uso miciona de maticsmentos’ Varios colaeradors ioral, 1 Teno I Casago, Mites de Aled 1. Batistuza, José Antonio de Oliveira I. Ti cop-is9 08 00191 NEM-QV:600 lrdicex para catloge sstemitic: LToxicoloia 6159 Enderego pars correspondéncia eam os autores Av, Brigadeieo Luis Antonio, 4.830 Sto Paulo ~ SP— Brasil cep 1402-002 E-mail: batstuzzo@gmail.com Editores SEIZIOGA Professor Titular de Toxicologia do Depto. de Andlises Clinicas ¢ Toxicolégicas da Faculdade de Ciéneias Farmacéuticas da USP. MARCIA MARIA DE ALMEIDA CAMARGO Mestre em Toxicologia pela Faculdade de Ciéncias Farmacéuticas da USP. JOSE ANTONIO DE OLIVEIRA BATISTUZZO_ Farmacéutico-Bioquimico pela Faculdade de Cigncias Farmacéu- ticas da USP. Colaboradores + Acieia Alves de Souza Lima Filho Farmacéutico-Bioguimico pela Faculdade de Cién- cias Fermscéuticas da USP, Dostor em Citacies YVisuais pola Eola Paulista de Medicina da Uni- ‘ersede Federal de Sto Paulo ~Unifexp, Chofe ‘do Seto de Farmacologia Ocular do Departamento 2 Oftalmologia da Uniftsp. Alice A. da Matta Chasin Doutor en Toxicologia pols USP, Professor Titular de Toxicologia da Faculdade de Farmicia e Bioquimi- ca Oswaldo Cruz da Universidade Sto Judas, Perit Criminal Toxicologisa do Nicleo de Texicologia Forease do Instituto Médico Legal de Sto Paulo, Profesoa de Toriolozia Forense no programa de ps-graduayo em Tosivologia da FCF-USP e da ‘cami de Policia do Estado de Sto Paulo ‘Adriana Pileggt specialists em Psiquiatria pela Associagiio Brasi- leita de Psiquiatria, André Malbergier Professor de P6s-Graduaclo do Depto. de Psiquia- trin da Faculdade de Medicina da USP, Coordenador Execativo do Grupo Interdisciplinar de Estudos de Alcoolismo © Farmacodependéncias (GREA) do Instituto de Psiquiatria do Hospital des Clinicas da Favuldade de Medicina da USP, Angélica Yochiy Farmac@utice-Bioguimica pela Faculdade de Ci- Encias Farmocéuticas de Ribeirio Preto da USP, Mestre cin Anilises Toxicologicas pela Faculdade de Ciéncias Farmaeéaticas da USP e Doutoranda em Neurocincias e Comportamento pelo instituto de Psicologia da USP. (Carlos Alberto Tagliatt Professor Associado do Depto. de Andlises Clinicas «© Toxicoldgicas da Faculle de Cigncias Farmactu- ticas da Universidade Federal de Minas Gerais Cristiana Leslie Corréa Farmacéutica, Doutora em Toxicologia pela Facul- dade de Ciéncias Farmacéuticas da USP, Professora de Toxicologia do Curso de Cincias Farmaceutiens dda Pontificia Universidade Catolica de Campinas ¢ Diretora Técnica da Planitox ~ the Selence-based ‘osicology Company, Cristina Sanches Farmacéutica pela Faculdade de Cigncias Farms- céuticas da Universidade Federal de Santa Catarina, Mestre em Farmacia pela Faculdade de Ciencias Famnacéuticas da USP, Doutora em Farmécia pela Faculdade de Ciéncias Farmactaticas da USP. Daniela Mendes Louzada de Paula Mestre em Toxicologia ¢ Analiscs Toxicologicas pela Faculdade de Ciencias Farmacéuticas da Uni- versidade de Sio Paulo, Farmacatica-Bioguimica {do Laboratério de Anilises Toxicolégicas da Facul- dade de Cigneins FarmacSuticas da Universidade de Seo Paulo, Danielle Palma de Oliveira ‘Mestre ¢ Doutora em Toxicologia e Analises Toxi- ‘coldgicas pela Faculdade de Cigncins Farmacéuti- ‘cas da Universidade de Sao Paulo, Professora da Disciplina de Toxicologis Ambicmtal da Faculdade de Ciéncias Farmacéuticas de Ribeiro Preto da USP. Dareiléia Alves do Amaral Média pola Faculdade de Medicina da USP, Espe~ cialista em Pediatria, Coordenadora do Centro de Controle de Intoxicagdes de So Paulo — CCISP, Diretora Cientifica da Associagio Brasileira de Cenitos de Informasio e Assisténcia Toxicoldgicn « Toxicologistas Clinicos ~ ABRACIT. David Domingues Pavanelli Quiunivo, Doutor em Cidacias ~Bioquimicapelo Ins- tituco ce Quimiea ca Universidade de Sto Paulo Dulcineia Saes Parra Abdalla Professora Titular do Depto. de Andlises Clinicas Toxicol6gicas da Faculdade de Ciéncias Farma- cGuticas da USP, Edmundo Garcia Agudo Doutor em Ciencias Quimicas. Edna Maria Alvarez Leite Doutora em Toxicologia pela ¥CH/USP, Professora Associads I do Departamento de Andlises Clinicas ¢ ‘Toxicolégicas da Faculdade de Farmécia da UFMG. + Edna Maria Miello Hernandez Farmacéutica Bioguimica pele Faculdade de Ci- @ncias Fanmacéuticas da UNESP, Mestre em To- xicologia e Anilises Toxicolégicas pela Faculdade de Cigncias Farmacéuticas da USP, Farmacs ‘Toxicologista do Centro de Controle de Intoxica- ‘gdes de Sz0 Paulo. + Erasmo Soares da Silva lises Toxicologicas pela Faculdade Farmacéuticas da USP, Professor de logia da Universidade Sdo Judas ¢ Perito Criminal Toxicologisia do Nicleo de Toxicologia Forense do lasttuto Médico Legal de Sao Paulo + Ernani Pinto Professor Doutor do Departamento de Anslises Clinieas eToxicol6gicas da Faculdade de Cigncias Farmacéuticas da USP. + Fabio Kummrow Mestre e Doutorem Toxicologia eAnalises Toxico- logicas pela Universidade de Sto Peulo, Professor do Departamento de Anzlises Clinicas € Toxicoli- sicas da Universidade Federal de Alfenas Unifal, Minss Gerais Fabio Siviero Doutor em Bioguimica do Instituto de Quimica da USP, Pesquisador do Depto. de Biologia Celular € do Desenvolvimento do Instituto de Ciéneias Biomédicas da USP. + Georgino Honorato de Olivei Professor Adjunto do Depto, de Principios Ativos ‘Naturais € Toxicologia da Faculdade de Ciéncias, ‘Farmacéuticas da UNESP — Campus de Araraquara. + Gliucia Maria Machado-Santelli Professora Titular do Depto. de Biologia Celular © do Desenvolvimento do Instituto de Ciéncias Biomédicas da USP. Henrique V. Della Rosa Professor Doutor do Depto. de Anilises Clinicas ¢ Toxicologicas da Faculdade de Cigneias Farma- Guticas da USP, Diretor Cientifico da Toxikon Assessorin Toxicol6gica S/C Lida. Herling Gregorio Aguilar Alonzo Médico com Especializagao em Toxicologia Clinica © Ambiental, Doutor em Satide Coletiva pela Unicamp, Consultor da Coordenagio Geral de Vigiléncia Ambiental em Saide, Secretaria de Vigilincie em Satie, Ministério da Saide. * Tone Pellegatti Lemonica Profa. Dra. Aposentada do Depto. de Farmacologia do Instituto de Biociéneias da Universidade Esta- ual Paulista - UNESP — Campus de Botucatu, Especialista em Toxieologia da Reprodusio, + Irene Videlra de Lima Doutora em Toxicologia pela USP, Mestre em ‘Anilises Toxicclégicas pela USP, Professora de ‘Toxicologia do Curso de Ciéncias Farmacéuticas da Faculdade de Medicina do ABC—Fundacio ABC, Perita Criminal do Nicleo de Toxicologia Forense do Instituto Médico Legal de Sio Paulo. ‘+ Jodo Brasil Vita Sobrinko ‘Médico Oftalmologista, Mestre em Oftalmologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Fedral de So Paulo — Unifesp. + Joo Ferreira Galvao Doutocem Toxicologia pela USP, Professor Titular do Departamento de Andlises Clinicas Toxicolégicasda Universidade Federal do Amazonas (CFAM). + José Lulz da Costa Mestre em Toxicologia ¢ Andlises Toxivolégicas pela Faculdade de Ciéneias Farmacéuticas da USP, Doutorando em Quimica Analitica pelo Instituto ‘de Quimica da USP, Perito Criminal do Nitcleo de Analise Instrumental do Instituto de Criminalistica {do Estado de Sto Paulo, Professor das Disciplinas Anilise Instrumental ¢ Andlises Toxicolégicas da Faculdade de Citncias Farmacéuticas ¢ Bioa as Oswaldo Cruz, Sao Paulo, + José Salvador Lepera Professor Doutor do Depto. de Principios Atives Naturais © Toxicologia da Faculdade de Ciéncias Farmac€uticas da UNESP ~ Campus de Araraquara. Karin Jannet Vera Lépez armacéutica pela Faculdade de Ciéncias Farma~ cButicas da Universidade Catdlica de Sant Maria, ‘Arequipa—Peru, Doutora em Farmicia pela Facul- dade de Ciéncias Farmacuticas da USP, + Karina Helena Morais Cardozo Doutorands do Laboratério de Bioquimica eBiologia ‘Molecular do Instituto de Quimica da USP. + Luciane Aparecida Faine Doutera do Depte. de Andliscs Clinicas ¢Texicol6icas «da Faculdade de Ciéncins Farmaccutices da USP + Maria das Gracas Almeida Doutora em Farmacologia pela USP, Professora Associada do Depto. de Anilises Clinicas ¢ To xicolégicas do Centro de Cigneia da Safide da Universidade Federal do Rio Grande do Norte Maria das Gragas Silva de Jesus PerttaCriminal Toxicologsta do Nicleo de Toxicolosia, Forense do insituto Médico Legal de Sto Paulo. ‘Maria de Fatima Menezes Pedrozo Doutora em Saiide Pablica pela USP (Satide Ambiental), Mestre em Anilises Toxicalégicas — FCF/USP, Farmacéutica-Bioguimica pela FCF USP, Profeisora do Toxicologia de Universidade Mackenzie e Toxicologista da Nucl20 Anilise Ins- ‘trumental —Centro de Fxames, Anilisese Pesquisa do Instituto de eriminalistica de $20 Paulo. Maria Elisa Pereira Bastos de Siqueira Doutora em Toxicologia e Anélises Toxicolégicas pela Faculdade de Ciéncias Farmactuticas da USP Professora Titular de Universidade Federal de Alferas. Maria Helena Roquetti Humayté 1Bi6loga ¢ Licenciada em Ciéncias Biol6gicas pela Faculdade de Filosofia, Ciéneias ¢ Letras da USP = Campus de Ribeiro Preto. Maria Zilda Nunes Carrazza Fannacéutica-Bioguimica ¢ Doutora em Toxicol gia pola Faculdade de Citneias Farmaceuticas da USP, Chefe do Laboratirio de Emergéncias Toxi- coligicas do Centro de Controle de Intoxicagdes de Sao Paulo. Mauricio Yonamine Professor Doutor do Depto, de Andlises Clinicas © ‘Toxicotigicas da Faculdade de Ciéncias Farmacéu- ticas ds USP, Dircior do Laboraldrio de Andlises ‘Toxicol6gicas da USP (LAT-USP), Myrna Sabino Pesquisadora do Instituto Adolfo Lutz— Secretaria de Estado Ga Saide de Sa0 Paulo. Nilda A. G. G. de Fernicola Farmacéutica-Bioquimica, Doutora em Toxicologia pela Universidade de Buenos Aires, Argentina. As- sessora permanente em Toxicolagia da Oreanizacio Pan-Americana da Sutile/Onganizaedo Mundial da Said Paula Kujbida Mestre em Toxicologia e Anslise Toxicolégica pla USP, Douteranda do Laboratério de"Toxinas¢ Pro- dutos Naturais de Algas da Facaldade de Ciéacias Famactuticas da USP. Paulo Eduardo de Toledo Salgado Professor Titular do Depto. de Prineipios Ativos Natu- ‘2ise Toxicologia da Faculdade de Cncias Parmacéa- ticas da UNESP Campus de Araraquara, Pio Colepicolo Professor Titular do Departamento de Bioquimica 4p Instituto de Quimica da USP. Regina Liicia de Moraes Moreau Professora Doutora do Depto, de Anilises Clinicas Toxicolégicas da Faculdade de Ciéncias Farma- cuticas da USP. Rosa Maria de Si Trevisan BiGloga, especialista em Saneamento Ambiental e Mestre em Satide Coletiva pela Unicamp. Rosemary Custodio Pedroso Professora Doutora do Depto. de Andlises Clinicas Toxicol6gicas da Foculdade de Ciéncias Farma- céuticas da USP. Rubia Kuno FarmacSutica-Bioquimica pela Faculdade de Kar- mécia ¢ Odontologia de Ribeiro Preto da USP, Especialistaem Engenharia de Controle de Poluicio pela Faculdade de Saiide Piblica da USP, Mestre em Satide Pablica, érea de concentragio Epidemio- Jogia, Doutoranda em Ciéncias pelo Departamento dde Medicina Preventiva da Faculdade de Medicina da USP Gerente do Setor de Toxicologia Humana ¢ Satide Ambiental da Corapania ce Teenologia de Saneumento Ambiental ~ CETESB (SP). Samuel Sehvartsman Professor Associado do Depto. de Pediatria da Faculdade de Medicina da USP. Sandra Helena P. Farsky Farmactutica Industral pela Faculdade de Ciéncias Farmac&uticas da USP Ribeiro Preto, Doutora em Cincias Farmacologia) pelo Departamento de For- rmacologia do Instituto de Ciéncias Biomédticas da USP, Professora Livre-Decente (Toxicologia) pelo Departamento ce Andiises Clinicas Toxicaligieas dda Faculdade de Cigncias Farmacéuticas da USP. Sandra Seivotetto Doutora em Psiquiatria do Instituto de Psiquiatria. da Faculdade de Medicina da USP, Chefe do Am- bulatrio de A dolescentes do Servigo de Psiquiatria. da Infncia e Adolescéncia (SEPIA) do Institaio de Psiquiatria do Hospital das Clinicas da FMUSP, Orientadorn de ps-graduapio do Depto. de Psi- uiatria da FMUSP, Coorcenadora do Programa Equilibrio, da Prefeitura de Sao Paulo e do Instituto de Psiquiatria da FMUSP. Sér'gio Colacioppo Professor Associado de Higiene e Toxicologia Ccupacional da Faculdade de Saide Publica da Universidade de Sto Paulo e Diretor da Toxikén igiene Industrial. Silvia Berlanga de Moraes Barros Professora Titular do Depto. de Anilises Clinicas ¢ Toxicol6gicas da Faculdade de Cxéncias Farma- ‘céuticas da USP. Silvia de Oliveira Santos Cazenave Professora Dra, da Faculdade de Ciéncias Farma- céuticas da PUC de Campinas, Professora Titular de Toxicologia, Perita Criminal do Laboratério de Toxicologia do Instituto de Criminalistica de Campinas. Silvia Regina Cavani Jorge Santos Professora Titular de Farmiécia da Faculdade de Citneias FarmacGuticas da USP, Chefe do Depar- tamento de Farmacia da Faculdade de Ciéneias Farmacéuticas da USP. Solange C. Davino ‘Farmac€utics-Bioquimica e Doutora em Farmaco logia pela Universidade de Sio Paulo. Sénia Aparecida Dantas Barcia Farmacéutica Bioquimica pela Faculdade de Cia cias Farmacéuticas da USP, Farmacéutica Toxico- logista do Centro do Controle de Intoxicagdes de So Paulo, + Tals Freire Galvio ‘Farmacéutica-Bioquimice pela Universidade Fede- raldo Amazonas - UFAM, Coordenadora do Centro de Informages Toxicologicas do Amazonas —CIT/ AM, Mestranda do Programa de Saide baseada em Evidéncias da Unifesp. + Thais Guaratini Doutoranda em Bioquimica no Instituto de Quimi- cada USP, Mestre em Fitmacos e Medicamentos pela Faculdade de Ciéncias Farmacéuticas da USP = Ribeitio Preto. + Tania Marcourakis Professora Doutora do Departamento de Anilises Clinicas e Toxicologicas da Faculdade de Cigncias Fanmacéuticas da Universidade de Sa0 Paulo, ‘Vania Rodriguez ‘Mestre em Toxicologia eAndlise Toxicol6gica pela USP, Doutoranda do Laboratorio de Yoxinas e Pro- dutos Naturais de Aleas da Faculdade de Ciéneias Fermacéuticas da USP. + Vera Lucia Lanchote ‘Professora Titular de Farmécia da Faculdade de Ci- éncias Farmacéuticas de Ribeiro Preto da USP. Virginia Martins Carvalho Doutoranda em Toxicologia na Faculdade de Ciencias Farmacéuticas da USP, Mestre em Ané- lises Toxicol6gicas pela Faculdade de Ciéncias FarmacGuticas da USP, Graduada em Farmicia Bioquimica pela Universidade Guarulhos. Profes- sora de Toxicologia da Faculdade de Farmacia e Bioquimica Oswaldo Cruz. Prefacio A terocira edigdo do Furdamentos de Toxicologia, otimizada e ampliada, {oi feita com a mesma aiengio e cuidade da primeira edigdo que dew « Seizi Oga io Jabuti de melhor obra do ano de 1997, na drea de Cigneias Naturais © ara conhecero livro é preciso entender o autor, euja principal motiva- 80 6 0 prazer de ensinas, a pritica da didtica, em aulas au livros. Dos livres, ‘yem a reeompensa do elogios © agradecimentos de estudantes de ido o Brasil, pela objetividade e clareza que consegue transmitir nos seus textos. Orientou ‘aumerosos pés-graduandos, formande diseipulos que se espalharam pelo pais. ‘Seu esmero no preparo das aulas ¢ dos cursos da Universidade de So Paulo re fletiu-se, por seis vezes, pelos sus alunos farmacSuticos, pola sua escolha como paraninto e pationo, AGdidtica tem sido suporte cienifico: Oga foi pioneiro em pesquisa em aumacocinética e metabolism (citocrama P-450), desde a década de 1970, no Brasil eno Japto, Inerente ao campo de cinética, nas suas teses e em numerosos ‘ectados publicades, pesquisou a toxicidade e a toratogenicidade de érogas. Por mézito, sua careira universitéia evolui naturalmente até a fungo de Professor Titular de Toxieologia e, por consenso de seus pares, Diretoe da Faculdade de Ciencias Farmacéuticas da USP. Mas, apesar dos tiulos, meu amigo ¢ parseiro cientifice Seizi Oga é na didatica eno relacionamento com os alunos que mais se empolga. Fundamentos de Toxicologia,o principal trabalho de Seizi Ova, traz toda 1 atualizagao cienifia necesséria& obra, que § dedicada aos estudantes brasilei- ro dos cursos de farmicia. ‘iio Paulo, janeiro de 2008. Antonio Carlos Zanini Prefacio da primeira edicao (Osco de intoxicago por agentes quimicos e fsicos aumenta na propor ‘io direta ao desenvolvimento da ciéncia e da tecnologis, cue colaca a disposi- ‘G20 de populagso um niimera cada vez mator de prodtos, sejam eles alimentos, ‘medicamentos, inseticidas ou derivados domissanitéios. ‘A Toxicologia, uma ciéncia maltidiseiplinar, investiga os texicantes sob varios aspectos, desde sua natureza, métodos de detecplo, até os efeitos que ccausam em seres vivos. Portanto, é indiscutivel a sua impertineia no contexto atual da Sexide Pablica. AA diseiplina de Toxicologia & ministrada tadicionalmente nos cursos de graduagao de Farmacia, dando-se énfase, em aulas priticas, 2 metodologia analitica, Na pos-graduagto, a Universidade de Sio Paulo oferece cursos de ‘mestrado, com enfoque voltado ais Andlises Toxieoldgicas, e de Doutorado, com “orientagio mais ampla sobre todes os topicas da Toxicologia. (© presente livro, que constitui mais uma obre diditica da série Zanini = ‘Oga, foi icealizado por um grupo de professores da Faculdade de Cineias Far- rmaceuticas da Universidade de S20 Paull e tem come objetivo bisico contribuir para o ensino da Toxicologia. Assim, os temas pertinentes foram abordados de ‘mancira simples, sucinta ¢ atualizada, ¢ na mesma seqiéneia cm que so minis- ‘rados, na maioria das Escolas de Farmacia do Brasil ‘Como em todos 0s trabalhos deste porte, inevitavelmente surgitdo, no decorrer de sua leitue. falhas cometidas involuntariamente pelo editor © scus ‘coladoradores, Agradecemos, desde j, aos litores que nos enviarem criticas e sugesi®es que ecntribuam para o aperfeigoamento das futuras edigSes. ‘Somos particularmente gratos aos coleges, especialistas nas diversas ‘reas da Toxicologia, que colaboraram, em cariter voluntirio, desenvolvendo capitulos ou dedicando-se a irdua tarefa da revisdo do texto. ‘Sto Paulo, abril de 1996, Set Ova Agradecimentos A disciplina de Toxicologia, que integra o curriculo de graduapio do cur= so de Farmacia, vem exercendo pape! de grande importincia na formago de armacuticos, tendo em vista a crescente exposi¢a da populaao, no seu cia-2- dia, os agentes t6xieos de natureza mais diverse. Através do conhecimento de propriedades de diferentes xenobidticos e aplicagao de modernss Wenicas nall- tices, os toxicologistas prestam relevante servigo a sade piblica, euxiliando 20 iagndstico e na prevengao de intoxicagbes, A Toxicologia ¢ uma ciéneia e, como ta, evolui rapidamente com o tem- po, por vezes, mudando até alguns de seus conceitos bésicos © métodos utilize dos em suas pesquisas, Langamos esta ereeina eligae, incentivades pelos colegas, tendo como principal objetivo oferever aos leitores, estudantes ¢ profissionals da drea de said, uma cbra de fic leitura, contendo achados mais recentes sobze 0s f= damentos de toxicologia e caractarsticas de agentes fisico-quimieos que sio nocivos ao sistema bioldgico, ‘A maioria dos colaboradores das edigdes anteriores continua nesta edi- gio, « quem consignamos o nosso especial agradecimento pela sua ronovada Aisposi¢io e espitito de cooperapio, revendo e atualizando seus eapitulos, em tempo relativamente curto, Agradecemos também aos novos eolaboradores que vim somar esfor90s, ‘para o aprimoramento desta obra. S.0ga MAMA. Camargo JA.O. Batis Contetido PARTE 1: BASES DA TOXICOLOGIA. 1.1. Introdugo 8 Toxicologia Seizi Oga e Maria Elisa Pereira Bastos de Siqueira 1.2. Toxicocinética... ci 9 Seizi Oga, Sandra Helena P. Farsky e Tania Marcourakis 1.3. Toxicodinamica 27 Seizi Oga, Sandra Helena P. Farsky e Tania Marcourakis 1.4. Radicais Livres e Antioxidantes.. seer 37 Dileineia Saes Parra Abdalla e Luciane Aparecida Faine 1.5. Avaliagiio da Toxicidade - 59 Stila Berlanga de M. Barros e Solange C. Davino 1.6. Avaliagiio do Risco.. . 7 Cristiana Leslie Corréa, Herling Gregorio A. Alonzo © Rosa Maria de Sé Trevisan 1.7. Mutagénese e Carcinogénese : 81 Gilsucia Maria Machado-Santeli ¢ Fabio Siviero 1.8. Toxicologia da Reprodug0 snore 101 Jone Pellegatti Lemonica 1.9. Controle Terapéutico ... 1s Silvia Regina Cavani Jorge Santos, Vera Lucia Lanchote, Cristina Sanches € Karin Jannet Vera Lopez PARTE 2: TOXICOLOGIA AMBIENTAL 2.1. Ecotoxicologi : 125 Thais Guaratini, Karina Helena Morais Cardozo, David Domingues Pavaneli, Pio Colepicolo e Ernani Pinto 2.2. Polucntes da Atmosfera.... 143 Danielle Palma de Oliveira e Fabio Kummrow 2.3, Domissanitarios e Plantas Omamentais.. 165 Samuel Schvartsman 2.4, Materiais Radioativos e Racliago fonizante 175 Edmundo Garcia Agudo 2.5. A Qualidade do Ar nos Ambientes Tnternos 189 Maria Helena Roquetti Humaytée Nilda A. G. G. de Fernicola 2.6. Contaminantes da Agua e do Solo. 199 Maria de Fatima Pedrozo ¢ Ruibia Kuno 2.7, Cianobactérias e Microalgas Téxicas em Ambientes Aquiticos ... 225 Paula Kujbida, Vania Rodriguez e Ernani Pinto PARTE 3: TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 3.1. Monitoramento Ambiental e Biolégico 241 Henrique ¥. Della Rosa, Maria Klisa Pereira Bastos Siqueira e Sergio Colacioppo 3.2. Agentes Metemoglobinizantes José Salvador Lepera 3.3, Solventes Orginicos 275 Edna Maria Alvarez Leite PARTE 4: TOXICOLOGIA SOCIAL E MEDICAMENTOS 4.1, Férmacos e Drogas que Causam Dependéncia... iAReiane 45 Regina Litcia de Moraes Moreau 4.2. Opidceos e Opidides....... 337 Georgino Honorato de Oliveira e Marcia Maria de Almeida Camargo 43. Estimulantes do Sistema Nervoso Central ar 353 Alice A, da Matta Chasin, Erasmo Soares da Silva e Virginia Martins Carvalho 4.4, Barbitiricos e Benzodiazepinicos 375 Maria das Gracas Almeida e Irene Videira de Lima 4.5, Etanol. fs 389 Sandra Scivoletto, “André ‘Malbergier e. datriant Pileggi 4.6. Inalantes, 405 Maria de Fatima M. Pedroso e Maria das Gracas Siva de Jesus 4.7, Tabaco. ie 419 JJoso Ferreira Galvdo, Tais Frere Galvio e Regina Licia de Moraes Moreau 4.8. Cannabis 433 Regina Lticia de Moraes Moreau 4.9. Alucinégenos. si 447 Silvia de Oliveira Santos Cazenave e José Luiz da Costa 4.10. Dopagem no Esporte . ets 465 Mauricio Yonamine e Daniela Mendes Louzada de Paula 4.11, Esterdides Anabélicos Androgénicos.. aMaee Rosemary Custédio Pedroso 4.12. Dopagem nos Esportes por Diuréticos... cacti 497 Angélica Yoshiy 4.13, Dopagem nos Esportes por Cafeina 307 Rosemary Cusiédio Pedroso 4.14, Intoxicagdes por Medicamentos 52 Darcileia Alves do Amaral, Edna Maria Miello Herandes © Sénia Aparecida Dantas Barcla 4.15, Antiinflamatsrios 0.0 Carlos Alberto Tagliatt 4.16, Anilises Toxicologicas de Emergéncia. Maria Zilda Nunes Carrazza 4.17. Toxicologia Ocular none 563 José Antonio de Oliveira Butistuzzo, Jodo Brasil Vita Sobrinko Acécio Alves de Souza Lima Filho PARTE S: TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS 5.1. Metais em Alimentos 377 Paulo Eduardo de Toledo Salgado 5.2, Micotoxinas em Alimentos i 609 Myrna Sabino 5.3. Praguicidas o21 Herling Gregério A. Alonzo ¢ Cristina Leslie Corréa INDICE. PARTE 1 Bases da Toxicologia ied: Introdugao 4 Toxicologia Seizi Ogae Maria Elisa P.B. de Siqueira SUMARIO 1. Histéria 4. Divist o finaidades da toxeotogia 2. Conceitos basicos 5. Areas de atuacio 3, Relapao da Toxicologia com outras vigacias 6. Bibliografia, 1. HISTORIA histéria da civilizagio, pois, desde a época mais re- ‘ota, ohomem possuia conlccimento sabre 08 ee tos téxioos de verenos animaise dena varidade de lantas Wxieas, Assim, apesar da fala de restos nos ‘rimérdios da humanidade, Toxicologia € uma das ciéncias prdiicas mais antigas. O poder aniquilador de venenos er, freqdentemen,uilizado como ins- teumento de caga ou como arma conta os inimigos. ‘Um dos documentos mais antiges, o Pepto de bers (1800 a.C), de origem egipia,regiera ume lista de cera de 800 ingredients aves, incluindo metas do tipo chumbo e cabre, venonos de animais ¢ diversos vogetais txicos. Hippocrates (460-364 aC.), Theophrastus (370-287 aC.), Dioscorides (40:90 6.C), ene outs, contibuiram muito para 2 identificagiio Ge novos agentes tixicos ¢ terapéuticos. ‘Na antguidade, o veneno foi muito utlizado ‘com fins poltcos. Provavelmente, o aso mais co- ‘hecido do uso de vereno em execuyes do estado foi o de Sderates (470-399 a.C.), condenado 4 morte pela ingest de extrato de cits ‘A primeira clasifiengto de venenos, em snimsis, -vegetais ¢ minerais, se deve a Dioscorides, médico ‘rego que tabalhava na corte do imperador romano ‘Nero. O épio, a cicuta, o acdnito ¢ os digitalis esta- ‘vam entre ox agentes txiens obtis do reino veges, ‘enquanto os venenos de viboras,saposesalamandiras representavam 08 agentes do eino animal, Fate as sbstincias de orgem mineral citavam-se o arséni, ‘© chumbo, 0 cobre ¢ o antiménio. Dioscorides reco rmendava 0 uso de emeticos em casos de envenent- ‘mento eas ventonas nas picada de cobras. Mitridates (120-63 a.C.), provavelmente, foi o primeira a realizar experiencias toxicoldgics. O rei 0 Ponto, no sézulo H.C, temendo sr envenenado, testavaem seus excravos varios ipos de Venenos, na tentatva de encontrar seus antidats. De seus expe- "Bmentos result 0 Mithridaricum, uma mistura que ccntinha bascamente gordura de vibora eenxofte © utlizads como tonic & poderoso antdoto, O racio- cinio que conduzia seus alos er simples: a gordu- ‘a de vibora por exemplo, ea tida como dotada de ago prettore, uma vez quc a vibora cra resistente 20 sea proprio venene. O termo mitidiico des nava o fenémeno de tolerincia adquirida. A mistura resist ao tempo, conn algunas alicragSes wa sua composigao ¢, winds na Tdade Me era utilizada com o nome de Theriacum, Nicandro (204-135 AC.) descreve a apn de muitos venenos em seus dois poemas inttnindos. Theric « Alexipharmaca descrevendo sobre a toxicidade de virios venenos © 0 antidotismo. A raiz do heléboro foi citada como agente terepéutica no tratamenta da lucura e camo vveneno de flechas. As plantas pertencentes a familia Solamaceoe, particularmente 0 esiramSnio e 2 bela ‘dora, foram designadas mandrigora. Em Roma, o uso indisctiminado de vencnos ga- nhcu proporybes epidémieas durante o século TV aC. ‘este uso ein larga excala prossegui wté que Sulla elaborou a Lex Cometia (cerea de 82 a.C.), que parece ‘er sido a primeira let para punir os envenenadores, A Toxisologia evoluiu lentamente © mesmo nos ‘séeulos XVII e XVIII 08 métodos de estudo eram muito empiricos, Avicena (46% Ali Husain ton Abdullah ibn Sina) (980-1037) deu sua contribuigto & Toxicologia, com a discussCes sobre mecanismos de ago de venenos, inchuindo neurotoxicidade ¢ efeitos metabélicos. Ele recomendava 1 pedra de bezoar (concregies biliares de bode) como antidoto e preventivo de doengas. A 54m ——_Nasofaringea_Eiminagao por assapre, spiro cu impaza 12. ‘TOXICOCINETICA B A absorglo de gases ¢ substincias voliteis de- pende basicamente de sua sohubilidade no sangue € ‘corre principalmente ros pulmbes. Vapores ou wases hidrossoiveis, quando inalados, so retidos parcial- mente pela mucosa nasal, a qual é eoberta por una ‘ina camada de fluo. A medida que as moléculas de ses utingemn os alvéolos, se difudenn para 0 san- ‘3c, ondo so dissolvidas © assim distribuidas pare 05 tecidos. Instalase, ap6s algum tempo, um equilib. todas as oélulas no organisino. So cous tituidos por macromolSeulas ou parte dels, situadas ‘nas membranas celulares, no eitoplasma ou no ni- cleo, Fisiologicamente, a estimulacao de reveptores feita por um agonista que promove efeitos biol6- ‘gicos caractcristicos. As respostas desencadcadas pelos degios so ripidas ou Ientas, dependendo da strutura molecular e dos mecanismos de transdue40 envolvidos. Por exemplo, os receptores nicotinicos da acetileolina, o receptor GABA e o receptor do ‘2lutamato desenvolvem rospostas ripidas por ative rem cansis ifnicos constitutivos, enquanto 0s recep ‘ores de horménios, os mascarinicos da aceticolina © 05 adrenérgicos causam efeitos relativamente len- tas por evarem A ativaco de segundos mensageiros ‘necessirios para a transdug0 do sina A ligagao entre o receptor e o ligante & normal- mente reversivel e pode ser descrits pela expresso. R+S 5 RS o A constante ée dissociagio do complexe forms- do pode ser expressa como: Ké~ kif ~[R] [S]/ [RS] @ condo (RY, [S] © [RS] represeniam, respectivaments, as concentrages do receptor livre, do agente ligante edo receptor complexado com o ligante. O ligante, naturalmente, pode ser uma substincia endyena que interage com receptor para procuzir uma resposta fisioldgica normal, ou pode ser uma substincia exé: lzena que promova ativacdo (agonista) ou bloqueio (antagonista) da resposta, CO niimera total de receptores pode ser escrito: [R= IRS] +18) @), portant, @, suibstituindo a relago (4) na expressdo (2) eefetuan- {do rearranjo, obtém-se: [RI= (R]t~ [RS] [RS] / (Rt = [S] / Ka{S] A relagdo [RSY[RIt representa @ fragao de re- ceptores que esta acupada pelo ligante quando est presente 0 toxicante na concentragio [S]. Se 0 efti- to (E) resultante da interagdo entre ligante (S) ¢ © receptor (R) & dependente da fragio de receptores ‘seupacios pelo ligante, a magnitude de resposta pode ser deserita: B= [S]/Ka{s] ora, esta cquagio cxpresta uma funeto hipesbslica abase da cineca de Michaelis-Menten, deserita para inferego enzima-substrato, Esse lgagbes pos- suem ala estéreo-slotvidade de aso © qualquer alteraedo esinatural do ligantetende « modifiear ou abolir a efeito, Porexemplo, aaropina ce escopolamina ligem-se a0 receptor muscarinico nos sistemas nervosos cen- tral e autonomo blogueando 2 acto da acetilcolina (Os receptoresnicotinicos da aceticotna stuados nos inglios so blogueados pelo hexsreténio, enquanto que cs situados na placa terminal da jungao neuromus- calar so bioqueadas pelo decametGnio e tubocara- rina. Fm tos esses exemplo, os ligantes exsgenos bloguciam a agdo da acetcoliaa que & © mediador fsiolgico normal nesses stios de ao. A d-tubocura- ‘nz, um alcalBideextaido de via plantas a Amé- rica do Sul, é um potentebloqueadar da musculrura catriada F encontada juntamente com outosalaléi- dos, cujamistua 6 confecida com curae utlizada como veneno nas fechas pelos indies. 4 ctaboe rina, assim como 0s firmacos sinetizados poste mente para uso clnize, possuem estrtura com anb- nio quatemério que difcuta sus absorz20 pelo tubo digestivo, Na junpao neuromuscular, es565 compostos atuam como artagoistas compettivos de actilcoli na; suas moll se liga aos ecepiors nvotiaicos da ploa trminal, mas so inoapazes do desonoadear 0 processo de despolarizazgo. Os misculos estiados, Porianto,tomam-sefcidos, progressivamente, os pri- ‘meiros a serem aferados s80 os misculos fries da face evolnndo para os mais potenes, dos memos ¢ do troneo, Os miscues respztros so os iltimos a 2 FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA serem afetads © 0s primeios se recuperarem apts a saspensio da agi do curare. Mesmo duran a eura- zagao total, 0 individuo mantém a consciéncia © a percepoto a dor, pois a d-ubocurarina no atinge 0 sistema nervoso central nem afeta olimiar & dor A nicotina proveniente do cigarro, em baixas concentragdes, estimula os receptores de acetileo- lina pés-sindpticos, situados nos gansios, simpati cos e parassimpéticos, nas places terminais de jun- @es neuromusculares e nas supra-renais. No plano ganglionar, a nicotina provoca efeito estimulante de todos os drgios autondmicos, ais como 0 co- rugao, vasos ¢ tato digestivo. Dat o efeito nocivo, por exemplo, em portadores de hipertensio arterial Em concentragées elevadas, a nicotina pode causar despolarizaeRo persistente de membranas das fibras p6s-sindpticas e depressio dos Orga inervados. 4.2. Interferéncias nas funcdes © membranas excitaveis ‘A manutengao ¢ # estabilidade das membranas excitiveis sto essencias & fisiologia normal dos te- cidos. As substincias quimicas podem alterar a fun- ‘80 das memibranas por varios meios. Por exemplo, 6 fiuxo de ions através de axdnio neuronal pode ser bloqueado pelas substincias que agem como bloque- ador do canal de ions. E 0 caso do bloqueio de canis cenvolvidos na liberagio de acetilcolina nes termina- 98es do axénio neuronal, que medeia 26 contrarbes dos misculos esqueléticos, entre outros efeitos. Nes- se processo de transinissio de informagéo nervosa para.as fibres musculares, liberagdo de aceileotina 6 precedida de varios eventos fisico-quimicos, ca- racterizados pela entrada de ions sédio e saida de potissio através de membranas, A tetrodotoxina, de- rivada de gonadas,figado e pele de peixe da familia Tetrodontidae, bloqueia os canais de s6dio, situados sas membranas axénicas, impedindo as trocas ini- as ¢ liberapdo de acetilcolina. No Japao, a espécie de peixe conhecida como fugu, portadora de tetrodo- toxina, & consumida em larga escala, principalmen- ‘e-em restaurantes especializados. Desta forma, sua reparagao requer treinamento especial, mas, mes- ‘mo assim, tem havido alguns acidentes fatais. No Brasil hé uma espécie de peixe chamada baiacu, faciimente reconhecido, pois ele se insufla ‘quando ameagado, adquitindo uma forma esférica. Esta espécie possuitetrodotoxing ea intoxicacao tem ‘como conseqiéncia uma acentuada fraqueza muscu- Jar que evolui para paralisia completa e morte © veneno de sapo, a batrocotoxina, encontrado na pele de anfibio sulamericano Phytlobates auro- faenia aumenta a permeabilidade das membranas em repouso aos fons sédio. As céfulas das membranas ‘omam-se inicialmentehiperexcitéveis e o potencial de aco é prolongado; em seguida, elas se tornam despolatizades e inexeitiveis. Nas eélulas do mio- cindio os efeitos sto extra-sistoles e outras aritmias culminando em fbrilagdo. Da mesma forma atuam alcaldide aconitina, a veratridina, os inseticidas or- sganoclorados ¢ as piretrines. Astoxinas botulinices produzidas pelo microorga- nismo Clostridium botulinum complexam-se irrever- sivelmente ao axénio terminal colinérgico e blo- queiam a liberagio de acetilcolina. O botulinismo resulta da ingestio de alimento enlatado, contamine- ddo.com 0 microorganismo ¢ caracteriza-se por par lisia parassimpdtica e motora progressiva, por boca seca, turvagao da visio e dificuldade de deglutir,se- ‘suida por parlisia respiratéria, A Brbungarotoxina é uma proteina contida no vveneno de varias espécies de serpentes da famtlia Naja € possui ago semelhante a da toxina botuli- nica, O mesmo veneno contém outra toxina ativa, a ‘o-bungerotoxina, que bloqueia 0s receptores da ace- tilcolina pés-sindpticos, causando paralisia muscular nos animais intoxicados. Existem outras toxinas polipeptidicas que atuam de forms muito seletiva sobre os canis de potdss dependente de calcio, nas membranas celulares de ‘miisculos lisos ¢ figado. So exemplos, a apamina, isolada do veneno de abetha, a caribdotoxina, do ve- reno de escarpido a dendrotoxina, do veneno de serpente mamba verde. “Mauitos solventes orsanicos produzem efeitos de- pressores no sistema nervoso central por alteraremn @ fluidez de membranas, em face de sua propriedade lipofilica, tomando-a mais densa rigida e compro- ‘metendo varios processos que necessitam mudangas répidas ¢ reversiveis na estrutura da membrana. O ‘lcool fluidifica as membranas, dissolvendo o com- poncnte lipidico © diminuindo a viscosidade, Com © tempo, 2 membrana celular foma-se mais rigida ¢ menos sensivel ao efeito fuidificante do élcool. 4 Inlbigdo da fostorilagao oxidativa H4 muitas substincias quimicas capazes de ée- senvolver efeitos adversos interferinde com a oxi- dagio de carboidratos na sintese de Adenosina Tri- fosfato (ATP). Essa interferéncia pode ocorrer por bloqueio do fornecimento de oxigénio aos tecidos. Por exemplo, a oxidapio de ferro na hemoglobina (metemoglobina) pelos nittitos também interfere com o fornecimento de oxigéaio, uma vez que a me- temoglobina niio consegue transportar moléculas de oxigénio. A utilizacdo de oxigénio pelos tecidos é ‘bloqueada pelo cianeto, sulfeto € azida, por causa da sua afinidade ao citocromo oxidase, 1 ‘TOXICODINAMICA 3 ‘A formasio final de ATP, via oxidagao de caroi- «OH + OF +0, 2 FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA [No entanto, em sistemas biolégicos (meio aquo- 0) essa reaglo ocorre com velocidade extremamente baixa, o que indica quea produgao de radicais hidro- xia in vivo, dove sor eatalisada diretamente por me- tais de transigdo, como 0 ferro (reado de Fenton), que deve ser mantido na forma reduzica por agentes redutores como o radical superdxido (reapto de Ha- bber-Weiss catalisada por metas de transigo). Reavio de Fenton: Fe? — ligante+H,0, > Fe" + eOH + OH Reagiio de Haber-Weiss catalisada por metais de transigdo: My +05 3M,_ +0, M,,_.,+H,0, 3 M,'+ 00H + 0H 0, 90, + OH+ OH (Os metais de transigfo presentes no organismo em maior abundncia so o ferro e o cobre. Complexos de ferro com ADP, ATP e citrato podem catalisar a formagao de radical hidroxila. O ferro ligado & trans- fersinae lactoferrin, om pH fsioldgico, nfo participa da geragio do radical hidroxila, No entanto, 0 ferro contido na fertina (proteina de armazenamento in- tracelular de ferro) pode ser mobilizado por agentes redutores como o radical superéxido ou o ascorbato ¢ catalisar a formagao de radical hidroxila, O radical hidroxila & extremamente reativo, ou sea, uma vez formado tem uma meio-vida extremamente curta, re- agindo répida e inespecificamente com os alvos celu- fares mis préximos, podendo lesar DNA, protefnas, agtcares e lipidecs. Outras especies oxidantes que podem ser formadas pela interaedo do ferro com o ra- dical superéxido sfo as espécies feril (FeO,") e per- fervil (Fe O,).O radical hidroxila também pode ser formado na czonizagio da gua ¢ na dissociagd0o do peroxinitrto (espécie altamente reativa formada pela interagdo do radical supersxido com 0 éxido nitrico). Oxido Nitrico e Peroxinitrito. As cétulas endo- {eliais produzem uma espécie radicalar importante, 0 6xido nitrico (*NO), reconhecido atualmente como sendo 0 fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRF), Em condigées normais, 0 6xido nitico atua como um segundo mensageiro importante para 0 re- laxamento dos vasos sangiineos, atuando também na regulagio da finefio imune e como neurotrans- ‘missor. No entante, 0 Gxido nitrico também pode ser potencialmente lesive quando produzido em exces- 30, como ovorte durante a isquemia, © bxido ritriea sintetizado por uma familia de cenzimas denominadas dxido nitico sintases (NO sine tases), que eatalisim a oxidago de um nitrogénio ‘guenidinico da L-arginina para formar 6xido ntrico e Citnilina, AS NO sintases consittivas isoforms Le I), presentes nas células endotelias e nas eélulas do tecido nervoso reyserem cileo e calmodulina como co-fatores, A’NO sintetase indutfvel (isoforma TI) nfo requer eileio e calmodulina como co-fatores, produz ccontimuaments grandes quantidades de éxido nitrico, sendo expressa em resposta a citocinas ou endotoxina em macréfages, células endoteliais vasculares, célu- las musculares lisas vaseulares, neutrofilos e miécitos cardiacos. A superéxido dismutase aumenta a produ- <0 de dxido nitrico pela NO sintase in vitro, prova vvelmente acelerando a conversio de um intermedi da via L-arginina-NO @ 6xido nitico. A lipoproteina de baixa densidade (LDL) oxidada também aumenta a liberago de bxido nftrico em culturas decétulas endo~ telinis de aorta de coelhos. Substincias vasomrelaxan- tes como a acetileolins, serotonin, ATPe bradicinina {niciam um influxo de calcio mediado por receptor, iniciando a produgio ¢ liberagdo extracclular de éxi- do nitric. Apés sua liberagao, o éxido nitrico intera- ge com o grupo heme da guanilato ciclase, levando A produgo de GMPc e 20 relaxamento das eétulas rusculares lisas vasculares. Além de ser um potente vasorrelaxante, 0 6xido nfiicoinibe @agregagao pla- quetiria e a protiferagdo de eélules do miscuto liso, além de modular a proliferagio de eétulas endoteliais rmierovasculares [A decomposigio do éxido nitric resulta na for magio de nitito e nitrato, que sto freqilentemente utilizados como indicadores da produgao de éxido nittico pelas células. A meia-vida do éxido nitri- co varia de 4 a 50 segundos, sendo praticamente 0 dobro na presenga de superdxido dismutase, Este feito da superéxido dismutase ocorte pela remo- ‘40 do anion radical superéxido, evitando a reagio deste com o éxido nittico pera formar peroxinitrito (ONOO), oupela oxidagao do dnion nitroxila (NO>) a 6xido nitien. © ratlicalsuperdxidoe 0 Sido aftica reagem repi- ), on decomporse homoliticamente em radical hidroxila (HOe) ¢ didxi- 14, RADICAIS LIVRES EANTIOXIDANTES 8 do de nitrogSnio (#NO,), independente da presenga de rmetais. 0 inion peroxinitrto reage diretamente com cobre no sitio ative da CuZn-supersxido dismutase para formaarurn fore agente de ritrapdo. A velocidade «de reagao do peroxinitrito com a superdxido dismutase da ordem de 10° Mf" «sem buixas concentragbes de cazima. A conformega cis do porosinitito mais estivel, parm esse dnion reage com a superieido dismutase apenas na sua conformeg@o iran. O ferro reage diretamente com a forma cis dp peroxinitrivo & promove maior rendimento de nia ‘A formagdo de peroxinitito jé foi demonstrada em diversas células, tis como eélulas endoteliais de aorta, macr6fagos e neutflos ativados com acetato de forbol miristato. O peroxinitito e sua forma pro- Tonada (cido peroxinitroso, ONOOE) sto potentes oxidantes que podem oxidar lipoproteinas e lipides «de membranas. O peroxinitito e outras especies rea- tivas de nitrogénio podem reagir com cides graxos ingaturadas de membranas bioldgicas e lipoprotel- res, formando 0s nitrolipides. Os nitroipides com preendem uma classe de derivado lipiieos eonten- do dcidos graxos insaturados nitrados, mediadores da sinalizagao calular, que podem agi em concen- tragdes fisiolézicas. Estudos recentes observaram a presenga de nitrolipides derivados dos principats ck os graxas insarurados em plasma e lipoprotcinas hu- ‘manos, cone por exemplo, 0 nitolinoleato (LN produto da nittagd0 do écido linolgico, demonstrendo 1 formagdo desses compostos in vio. Estudos suge- rem gue estes compostos representain mais do que simples marcadotes das reagSes amtioxidante/pré- boxidante do "NO, podendo ter possiveis implicagdes ‘08 processos inflamatéri © aterogénico ‘A interapio do peroxintrito com protsinas re sulla na forntagao de nitotirosinas, devido & alicao de um grupo nitro (NO,) na posirio orto da trosi- 1a, Esta reacdo ocorre espontaneamente, podendo ser catalisada por metais de transicdo c supcréxido isrmutase, A nitrotirsina¢ seus metabélitos(acidos 3-nitro-t-hidroxifenile-eético © 3-nitro-4-hidroxife- nilpropidaieo) jé foram detectados ma urina de hu smanos € a preseuga de nitrotiosina jé foi demons trada no endoréio, e€lulas espumosas (maer6fagos) «© eélulas inflamaérias associadas as lees ateros- cleéticas de arérias coronérias humans. 3. ANTIOXIDANTES E SISTEMAS DE DEFESA ANTIOXIDANTE ‘As reagtes radicalares ocorrer em és eta pas denominadas iniciaglo, prapagagdo ¢ téamino, como, por exemple, no process de peroxiagao Ti pidiea (Figurn 2). iciagée: LH Le Propupardo: b+ + 02 > LOO LOU + LH > LOOH + L+ Fev LOOK SS Los + OFF Fee Look “S"Loo- + HF # Temi: Lr + LOS L=0 + Lo ie too + Loo SL =o + Lon + 0, Figura 2. Reagdas envovidas na prooasso ds percx= dagdo pica, O doido gra (LH) 6 oxidado ao racial Fvre Ls, pela interacio com una espécte inciacera (adil hiro, cor gienes fer-oxigenio ete) A etapa ‘de propagagao acarre devidoa reagao do radical L* com © axggénio, formance 0 radial peraxl (LOO), que 20d Frteragr com uma nava molbou de aide raxo geranco mais um radical Le. A dacomposicao do hidroperézido [pico (LOH) pode sar catalisada por motais de ten Sigdo, como © cobre @ fora, ocorrendo a formapde do 1LOO* e de raceal alco (C+), que participsm na pro pagacdo da cadeia radicalar. A interupeo do preceso ractcelar pode ocoer pee hterapo ene duas esc ‘aciealares,frmando campostos carbonilns no estar furcamental (L =O) ou no esieto exctado trpeta (= 0) 1.08 slooois correspondenies (LOH). ‘Uma substincia antioxidante pode ser definida come uma substincia quimies que inibe o processo de oxidagio, ou, qualquer substincia que, quando presente em baixa concenirago, comparata & do substrato oxidavel, diminui ou inibe significative mente a oxidagio daguele substralo. Do poato de vista biolégico, pode-se definir antioxidantes como ccompostos que protegera sistemas biolégices contra ‘os kites potencialmente-danosos de provessoscu se acdes que promoverna oxidagdo de macromoléculas ‘ou estruturas celulsres. Nesse conceito mais amplo, centende-se que o sistema de defesa antioxidante do ‘orgenismo compreende una gama variada de subs- ‘ncias que aruam em dierent niveis. O sistema de defesa primario é consttuido de uma primeira linha de defesa, formada por substincias que impedem a ‘geragto de espécies reasivas, ou seqdestran-ras, de forma a impedir sua interapéo com alvos celulares, ‘ou seja, blogueiam a etapa de iniciagio da cadeia r= dicalar, Nese item eacontram-se a) enzimnas antiox'= dantes, b) quelantes e proteinas, como a tansfersina 0 ceruloplasmina, que trunsportam ferro e cobre, tespectivamente, inpedindo que estes metals sejaun Hibecados e entaisem a forraagio de espéoies ox: “4 FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA ddantes ¢ c) substancias nao enzimaticas como 0 ura- to, ascorbato, albumina, bilirubina ¢ carotendides que seqiiestram radicais superdxido e hidroxila, ou suprimem oxigenio singlere. O sistema de defers se- cundétio é formado geralments por compostos fend- lios ou aminas aromticas, que atuam bloqueando a clapa de propagagao de cadcia radicalar, seqiestran- do radicais intermediirios (como peroxil ou aleoxil) Encontram-se nesta classe os tocoferdis (vitamina E). tocotriendis, flavondides e varios antioxidantes sin- ‘éticos, Uma terceira linha de defesa antioxidante ¢ constituida pelos sistemas de reparo do DNA, por proteases ¢ fosfolipases, os quais atuam removende as lesdes oxidativas do DNA, proteinas ¢ lipideos. respectivamente. 3.1. Enzimas antioxidantes ‘As espévies reativas de oxigénio produzidas ppelo metabolismo celular sto mantidas em baixas concentragesintracelulares (O,-~ 10- MeH,0, ~ 10M) pela agdo das enzimas superéxide dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx) ¢ catalase: sop +m Pos 2ast + H,0, PS. ossc + 21,0 2H, S20 + 0, A fungto da superdxido dismutase foi descoberta ‘em 1969 por McCord & Fridovich, o que propiciou ‘grande avango das pesquisas na area da toxividade do oxiginio, Esta enzima ubiqua esti presente em todos os organismos aerdbicos e catalisa a dismu- tagdo do radical superéxido, Existem trés classes e superéxido dismutases: Fe-SOD, CuZn-SOD & Ma-SOD. A CuZn-SOD ¢ # Mn-SOD encontram-se em eucariotos e a Fe-SOD, apenas em procariotos. ASOD dependente de cobre e zinco encontra-se no citoplasma celular (enzima com duas subunidades, cada uma contendo um domo de cobre e um tomo e zinco) ¢ nos fluidos extracelulares (EC-SOD; en- ima teteamérica com 4 fitomos de cobre e 4 de zinco em cada molécula), oade & sccretada pelas células endoteliais. A Ma-SOD é uma enzima mitocondrial {etramériea, apresentando 1 tomo de manganés por subunidade. A SOD distribui-se em diversos orgiios za seguinte ordem de atividade especifica: figado > cérebro > testiculos > rins > coragdo > estmago > pulinio > pénereas. Os eritrévitos apresentam alta atividade de CuzZn-SOD em comparagdo as plaque- tase ao plasma, ‘A elutationa peroxidase cataisa a redugdo de hhidcoperixidos orgdnicos einorgénicos (H202) pela slutationa reduzida (GSH) para formar glutationa oxidada (GSSG) e Agua (ou dleoois). A continuidade a ciclo catalitco da GPx depende da redugio da slutationa oxidada pela enzima glitationa redutase, que utiliza NADPH formado pela via das pentses. ‘A molécula de GPx 6 um tetrimero, contendo um somo de selénio por subunidade. Nes células, cerca de 2/3 de sus atividade encontram-se no eitoplas- ma e 1/3 nas mitocéndrias. Sua atividede varia em diversos érgaos, de acordo com a seguinte ordem: figado > rins > pinereas > eérebro > coragdo > pul- malo > bago > misculos esqueléticos. A catalase esti localizada nos peroxissomos do gad eins eem microperoxissomos de outras céluls. E uma hemeproteina contendo quatro grupos heme. Tem especificidade para o peréxido de hidrogénio, nfo atuando sobre peréxides oreinicos. Pelo fito de estar compartimentalizada nos peroxissomos, exceto nos eritrécitos, eter baixe afinidade pelo perdido de hideogénio, em comparagio i GPx, a catalase é mais importante em condigdes nas quais ocore a formagio de altas concentrapdes de perdido de hidrogénio. A catalase ocorre em alta atvidade no figado ¢ n0s exi- ‘wécitos em baixa aividade no eérebro, A familia das peroxiredoxinas catalisa a redugio eH,0, ede hidroperéxidos a deus e éleoo, respec- Livamente, utlizando equivalentes redutores prove- nientes de proteinas que contém grupos tol. Todas as poroxiredoxinas sto homodimeros e contém uma cisteina em seu sitio ativo. Atualmente, estio des- erilos em tes subgcupos de peroxiredoxinas, que se caracterizam por sua locolizaeao, no citosol ou mito- cOndra,¢ pelo nimero de estes. Sua abundincia nas células, constituinds 0,1 a 0,8% das proteinas soliveis totais, parece estar relacionada & protesio ddos componentes celular atraves da remocio de bios niveis de perbxidos resultantes do metabolis- ‘mo celular fisiol6gico. Estudos demonstraram que expressto clevada de peroxiredoxinas diminui a con- centrapio intraceiular de H,0, induzida por PGDF ou TNFa, inibe a ativago de NFKB e a apoptose. 3.2. Ascorbato As plantas ¢ virias espécies animais podem sin- tetizar 0 acido ascérbico a partir da glicose, mas 0 hhomem, durante sua evolugao, perdew uma das enzi- ‘mas necessérias para a sua sintese, devendo obt-o 1 partir da dicta. O deido ascérbieo é nocessétio in la [RADICAIS LIVRES E ANTIOXIDANTES 45 vivo como co-fator de enzimas, como as hidroxilases SOD em humanos, contribuindo para a longevidade da espécie, {As teorias relacionadas ao envelhecimento pelo acimulo de lesbes proptem que 0 acimulo progres- sivo de lesdes celulares peorre porque os meeanismos {de reparo sio insaficienies para manter a sobrevivén= cia indefinida das eétulas. Nessa linha, encontram-se a teoria da eatisiofe do erro e a teoria dos radicais lives. A primeira propde que eros na transcrigo do {vido ribonucléico, ARN, ¢ sua transiagdo a prot. nas levariam a0 acdimulo de proteina alteradas ndc funciona nas eéluls, eom a idade, atingind niveis {que ocasionariam uma falha completa as fungdes ce- lulares. Sio fracas as evidéncias para 0 seimulo de proteinas alteradas em alts concentragdes nm maio- Tia dos tecdos de individuos normais. Além disso, a taxa de erro da sintese protéica parece no se alterar com a idede. Fibroblasos de pacientes com sindrome de Wemer (progeria)teriam maiores eoncentraydes, de proteias anormais que fibroblasts de inividuos norms. No entanto, wm outro fator que poderia estar ceavolvido seria a defcincia da remopo das prot nas aleradas por proteases especifcas ‘A teoria dos radicais lives propde que 0 enve- Thecimento resulta de lesbes deletérias randdmivas aoe tesidos, que seriam induzidas porradicais livres. Em suporte a este conceito, sabe-se que a radiagio ionizante produz radicais livres e acelera algumas caracteristicas do processo de envelhecimento, ape- sar do envelhecimento induzido pela radiapto nfo rimetizar 0 envelhecimento normal. Um outro pon- to é que os radicais lives de oxigénio, que sfo pro- duzidos normalmente no metabolismo celular, po- eriam silo scr seqdestrados ra sua totalidade pelos 4 RADICAIS LIVRES E ANTIOXIDANTES, 3 sistemas de defesa antioxidante e provocariam les6es ras eélulas, Estudos demonstram que as defesas a= tioxidantes de alguns tevidos sto suficientes apenas para proteg&-los contra taxas normais de geragdo de radicais, mas que seriam insuficientes em casos de produgdo exacerbada de radicais livres. Assim, po- etiam corer lesBes progiessivas muito lentes que slo seriam detectadas precocemente. As evidéncias pera o envolvimento de radicais livres no envelh cimento, oblidas em diversos estudos em: animais de experimentagio, sio indicadas pelo aciimulo de lipofuseina nos neurénios, pelo aumento exponen- cial de proteinas oxidadas em diversas células em fungao da idade, pela correlagao directa entre a atin dade de SOD e a longevidade potencial da espécic, assim como pela correlagao inversa entre as taxas soclabilicas bastis dos animals e as longevidades des respectivas espécies (quanto mais répido for 0 consumo de oxigénio por um organismo, maior sera 2 probabilidade de geragio de espécies reativas de cxigénio) Foi demonstrado que a expressto elevada ds enzima antioxidante catalase no misculo cardi co previne a disfungio do relaxamento de cardiomi- cits induzida pelo envelhecimento. Em relaglo & dimimigio das defesas antioxidantes com a idade, 2 indicagdes de que algumas enzimas, assim como os siemas de reparo que elimina proteinas oxide des diminuers com a idade. Apesar das evidéncias de que a diminuigo dos sistemas de defesa antioxidante estaria diretamente relacionada 20 processo de envelhecimento, ainda nto existem estudos prospectivos abrangentes, em hhumanos, que demonstrem essa relagdo eausa-efeito. 5. ESTRATEGIAS DE INTERVENGAO TERAPEUTICA O planejamento adequado das estratégias de sotervengao com substincis entioxidantes implica responder a diversas questdes 1. Qual éanstureza das especies rdicaares Ie vas envolvidas na siopatotogia da doerya? Qual 0 mecanisme de agd0 do composto antioxidante? Q antioxidants podria atuar (a) inibindo os processos de formagiio das es- peéciesradicelares, interceptando seus precir- sores; (b)inibndo a seo das especies radica- Jares,sequestrando-8se impedindo a indugto das lesdes; (2) suprimindo a amplifcagzo da esto inical através do seqiesto de radicuis secundirios derivados © bloqueio da agao destes sobre outros componentes clulaes? 3. A substncia antioxidante, ap6s exercer sua Zo, transforma-se em radical potencial- mente t6xieo? Os prodatos nto radiealares erivados do antioxidante acumulam-se no ‘orgunismo (p.ex., quinona da vitamina E)? 4. Qual 6 o sitio de origem das espécies radica- Janse B posalvel overdo ngcnie andhox!- dante 20 local de geragio destas espécies? 5. Se o antioxidante atuar extracelnlarmente, ual ser sua meia-vida plasmitica? Ficara na circulagto tempo suficiente para exerosr proteo antioxidante efetiva? (6. No caso da substincia antioxidants atuar ia- trecelularmente, qual o mecanismo de entra- da da mesma na edlula ¢ quais sio seus sitios especificos de agio? 7. Desde que espécies reativas participem de processos fisiologicos da eétula, como o an- tioxidante iré afetar estes evenios e quais as, conseqiiéncias para 0 metabotismo celular normal? Diversas estratégias tém sido utilizadas para aumentar a eficiéncia terapéutica dos compostos antioxidantes, dentre as quais se ressalta o aumento das niveis de antioxidantes plasmaticos ov intaceli- lares, incorporago de antioxidantes lipofilices em rmembranas ¢lipoproteinas e o fargeting dos seqties- tradores de radicais livres e antioxidants, 5.1. Compostos seqiiestradores de radiicais livres. como potenci agentes terapéuticos Viirias susstincies tém sido utilizadas como se- qhestradores de radicais livres e antioxidantes em estudes ii vitro e in vivo, com potencial aplicacio ‘ura no tratamenio de diversas doen¢as. Compostos Contendo Grupos tol, N-acesl cisteina (NAC) ¢ & 2-mereaptopropioni glicina ato- nua as disfunges comrateis que oenerem ands per- ads curtos de isquemia, quando administrdas imo- dlntamente antes da reperfusdo. Ambas as substincias tém sido usadas em humanos, sendo a N-acetl este na a ferapia utilizada na intoxicas8e por paracetamol Fatudos clinicos duplo eego realizados no Japto e na Europa mostram que a N-(2-mercapto) propionlali- ina, ou topronina, &benéfica no tratamento da hepa- tte erdnica, cataata senile atte reumatbide, Esses ‘compostostilicosatingem 0 meio intracelvlar sto fontes potencias de equivalentes redutores. A NAC ‘um doador de grupo sulfidria faciimente transper- tado para o interior das eéiulas, onde & desacilada © 54 FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA aumenta o pool de tdi, primariamente, a concentra gf de glutationa reduzida, Durante a isquemia, as defesas antioxidantes, particularmente as enzimas, ficam comprometidas e a maior produsio de radical superoxide © per6xido de hidrogénio pode afetar 0s rmecanismos de detoxificago de perdxidos. Como a atividade da catalase & muito baixa no miocirdio, a plutationa peroxidase & a principal envima que ama na eliminago de pexbxidos, ea manutengio de niveis aadequados de glutationa reduzida tomas essencial Foi demonstrado que a’NAC & capaz de reduzir a pro- sressio do ateroma em modelos animais de ateros- cleose araves da ciminuigto do estresse oxidative Devido sua tvidade redutora,aNAC também pode rodificar a atividade de diversas proteinas einibirfa- tores de transrigdo como p38 MAP kinase e NF-KB, podendo interfer na expressio de diversos genes. Em estudas preliminares em humanos, submetidos a ciurgias onde ocorreu bypass eardiopulmonar, a [NAC demonsttou efit cardioprotetor,embora a ver dadeira extensdo da sua efiiéncia terapéutica ainda soja desconhecida, A NAC tom eficiéneia comprova- pela classe dos hidroxamatos. © composto mais conhecido desta classe é desferrioxamina, que é um quclante de ferro tr-hidroximato hexadentado}, ut szado clinicamente para o tratamento da sobrecarga. é ferro, Sua alta constante de ligago ao ferro per- ~ a complexago equimolar de ferro, impedindo-o = catalisar a formagio de radical hidroxila. Estudos experimentais com modelos de isquemia‘teperfissio Sm mostrade efeitos bendficos da administracto da