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FARMACOS
&
MEDICAMENTOS
L323f La.tini, Lourival
Fármacos e medicamentos [recurso eletrônico]/ Lourival
Larini. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre : Artmed, 2008.

Editado também como livro impresso em 2008.


ISBN 978-85-363-1385-6

1. Farmacologia. 1. Título.

CDU 615

Catalogação na publicação: Mônica Ballejo Canto -CRB 10/1023.


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LOURIVAL LARINI
Professor Titular de Química Farmacêutica no Curso de Farmácia
e Bioquímica da Fundação Educacional de Barretos - FEB
Ex-professor Titular de Toxicologia da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas de Araraquara - UNESP

Versão impressa
desta obra: 2008

2008
© Artmed Editora S.A., 2008.

Capa
Tatiana Sperhacke

Preparação do original
Ivaniza O. de Souza

Ilustrações do miolo
Carlos Soares

Leitura final
Ariadne Leal Wetmann

Supervisão editorial
Cláudia Bittencourt

Projeto e editoração
Armazém Digital Editoração Eletrônica - Roberto Vieira

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à


ARTMED® EDITORA S.A.
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E proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte,
sob quaisquer formas ou por quaisquer meios eeletrônico, mecânico, gravação,
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IMPRESSO NO BRASIL
PRINTED IN BRAZIL
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Agradecimentos

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E impossível agradecer a todas as pessoas que, de cimento especial ao Conselho Administrativo da FEB por
uma maneira ou de outra, auxiliaram de forma desinte- acreditar que chegaríamos ao final desta tarefa, proporcio-
ressada na produção deste livro. Não obstante, algumas nando as condições materiais necessárias para a sua rea-
merecem reconhecimento especial com a citação de seus lização. O agradecimento especial aos alunos do Curso de
nomes, para que todos saibam que foram partícipes valio- Farmácia e Bioquímica da Fundação Educacional de
sos na realização deste trabalho. Barretos que, com vontade de aprender, balizaram reta-
Não teria sido possível dar forma ao texto digitado e mente nosso percurso na lida dos fármacos. Aos professo-
às figuras sem os conhecimentos de Maria Isabel O. Faria res Raphael Carlos Comelli Lia e Antonio Cury Júnior,
e de Beatriz B. Larini. Depois, o reconhecimento à amiga amigos e incentivadores.
e coordenadora do Curso de Farmácia e Bioquímica da A maior parte deste livro foi realizada durante horas
Fundação Educacional de Barretos (FEB), professora dou- tranqüilas em um recanto de meu lar, com o silêncio, o
tora Fernanda Scarmato de Rosa, sempre prestativa e esti- sorriso, a paciência e o carinho de minha companheira,
muladora incansável nos nossos momentos de agruras. O Maria Isabel de Oliveira Faria, que, por isso tudo e por
obrigado sincero à bibliotecária Leila de Lourdes Cavalini muito mais, é merecedora de um agradecimento diferen-
Miranda que, por muito tempo, suportou nossa presença ciado, difícil de ser escrito. Finalmente, aos meus filhos,
na biblioteca da FEB e, com paciência e atenção, atendia Eduardo, Lara, Marcelo, Márcia, Raquel e Isabela, que
prontamente às nossas solicitações. Também um agrade- fazem com que tudo seja estimulante e agradável.
4 Da terra, o Senhor criou os remédios e o homem de juízo
perfeito não os despreza. 60 Senhor deu aos homens a ciência
para que pudessem glorificá-lo por causa das maravilhas Dele.
7Com ela, o médico cura e elimina a dor, e o farmacêutico

prepara as fórmulas. 8 Desta maneira, as obras de Deus


não têm fim, e Dele vem o bem-estar para a terra.

Livro do Eclesiástico, cap. 38.


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Nota do autor

A apresentação de um texto envolvendo os vários postos com atividade anti-séptica e desinfetante, estes
aspectos que estão relacionados com o estudo dos fárma- últimos incluídos por sua importância significativa na ati-
cos é uma tarefa bastante árdua e complexa, pelo extraor- vidade médica e farmacêutica.
dinário desenvolvimento que ocorre nesta área, especial- As novas pesquisas farmacológicas, clínicas e labora-
mente no entendimento dos mecanismos envolvidos na toriais alargam os nossos conhecimentos e colocam em
ação desses compostos e pelos novos lançamentos da in- dúvida a nossa capacidade de assimilar todas as inova-
dústria farmacêutica, na sua busca constante por agentes ções apresentadas pelos pesquisadores na literatura espe-
capazes de proporcionar ao ser humano qualidade de vida cializada, através de textos de difícil interpretação, não
em sua plenitude maior, psíquica e física. A nossa tarefa só pela escrita, mas também porque o entendimento dos
não foi fácil e, em muitos momentos, a incompetência no fármacos envolve o conhecimento de outras ciências, to-
assunto motivou o desânimo e o desejo de amarrar todos das complexas, que podem pôr a perder a vontade e a
os apontamentos colecionados e esquecê-los em um can- necessidade de atualização do médico, do farmacêutico
to qualquer dentro de um caixote de papelão, com o tim- e, mais ainda, daqueles que labutam nas salas de aula
bre identificador dos sonhos impossíveis. O seu término tentando apresentar aos seus alunos as verdades dos con-
parecia muito distante, especialmente pela profusão de teúdos programáticos, especialmente da Farmacologia e
publicações especializadas no assunto que são colocadas da Química Farmacêutica. Por isso, é sempre necessário
à nossa disposição nas modernas bibliotecas, interligadas examinar de modo contínuo as informações encontradas
por redes de computadores e seus periféricos, que enlou- nos veículos de divulgação da ciência para avaliar, ou
quecem qualquer pesquisador de atividade intelectual den- reavaliar, a ação dos fármacos no organismo humano, as
tro dos padrões de normalidade. Sem dúvida, a grande suas doses terapêuticas, a duração da ação farmacológica,
dificuldade foi selecionar e incluir todos os compostos com a ocorrência de efeitos colaterais e adversos e todos os
atividade terapêutica e identificados pelo conceito funda- cuidados necessários na administração desses compostos.
mental de que todos os fármacos apresentam uma estru- Tudo foi verificado cuidadosamente, os nomes genéricos
tura química definida e têm a ação terapêutica consolida- e comerciais, as doses, os efeitos adversos e as contra-
da por meio de farmacocinética e de farmacodinâmica indicações, de modo que as informações fossem as mais
específicas. Nessa linha de raciocínio, o leitor não encon- corretas possíveis, mesmo assim, alguns erros são possí-
trará nesta obra nenhuma consideração sobre os compos- veis. Portanto, é imprescindível observar atentamente as
tos antimicrobianos, antifúngicos, antimaláricos, antivirais doses indicadas e o número de doses diárias, confrontan-
e vermífugos. Também não foram considerados os nutri- do sempre os valores e os números apresentados com
entes, as vitaminas, os dietéticos e os modificadores da outras, fontes de referência.
dieta. O mesmo ocorre, pela especificidade de uso, com E de responsabilidade do médico utilizar o seu conhe-
os compostos antineoplásicos, os imunossupressores e os cimento científico e a sua experiência ambulatorial para
anestésicos gerais e locais. E por que, então, incluir os determinar o procedimento terapêutico correto na preven-
inibidores da secreção ácida e os citoprotetores? Foi mui- ção e no tratamento de doenças, enfermidades e descon-
to difícil definir precisamente o que seria incluído ou ex- fortos dos seus pacientes. Por sua vez, o farmacêutico tem
cluído. Entretanto, por essa dificuldade, não foram consi- o dever de avaliar criteriosamente cada receituário, alertar
derados os fármacos utilizados em doenças da tireóide, sobre possíveis erros posológicos, associações irracionais e
aqueles que afetam o sistema reprodutor e os usados nos incompatibilidades, além de esclarecer com precisão os cui-
distúrbios afetivos. Por isso, e por outros motivos que o dados a serem observados durante o emprego dos fármacos.
leitor mais atento observará, este livro não é um texto O autor e a editora não assumem qualquer respon-
completo, não é um compêndio e muito menos um trata- sabilidade por danos provocados a pessoas pela interpre-
do. Longe está, portanto, a pretensão de ter realizado um tação inadequada do texto. As sugestões, críticas e co-
tratado sobre fármacos e medicamentos. mentários serão sempre bem-vindos.
Ao final, o leitor encontrará um capítulo específico
sobre interações medicamentosas e outro sobre os com- Lourival Larini
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Sumário

1 Princípios gerais sobre fármacos ••• •••••• ••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••••••• •••••• • 1 •••••••••••••••••• •••••• ••••••••••••••••••• 17
Conceitos gerais ••••••••• 1 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 1 • 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 1 ••••••• 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 18
Forma • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 • 19
Emprego dos fármacos .. .......................................................... 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 20
Ação biológica dos fármacos 11111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • 1 20
Doses terapêuticas ..... 1 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 1 •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 ••• 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 21
Doses pediátricas .... ...... 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• 1 •• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 21
Doses geriátricas ... 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 22
Reações adversas e efeitos colaterais .... ....... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 •• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 24
Avaliação toxicológica dos fármacos .. 1 • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • 11 • • 1 • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • 11 • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • 11 · . 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • 28
Fármacos na gravidez .... ...... 1111111 • • • • • • • 1 •• 1 •• · · · · · • 111111 • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • 111111 • • • • • • • · · 1 · · · • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • 1 . • 1 · · · • • • • • • • 111111 · · · · · · · · · 1 · · · • • • • • • 1111111 • • • • • • • 1. 29
Classificação dos fármacos •• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 30
Nome dos fármacos ...... ...... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• •• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 30
Prescrição dos fármacos ...... 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 •• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 • •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 34

2 Farrnacoci nética ................... 1 •••••••• 1 ••••• •••••• 1 •••••••••••• 1 ••• 1 • ••••••• ••••••••••••••••••• •••••• •••••••••••••••• 1 ••• •••••• • 1 ••• 1 ••••••••••••• 1 ••• 1 •••••• • 1 ••••••••••••• 36
Absorção dos fármacos .. ............................................. 37
1. 1 ••• ••••••• ••• 1 •••••••••••••• 1 ••••••• ••••••••••••• 1 ••••• • 1 1 ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• • 1 •••••••••••••

Transporte dos fármacos através das membranas biológicas .............. ......................... .......................... ....................... 37
Efeito do pH na absorção dos fármacos 39
• 1 •••• 1 •••••••••••••• •••••• ••• 1 ••••••••••••••• ••••••• ••• 1 ••••••••••••••• ••••••• • 1 ••••••••••••••• 1 • •••••• •• 1 •• 1 •••••••••••••

Biodisponibilidade e bioequivalência ......... ......... 40


1 ••••••••••••••• ••••••• 111•·· ••••••••••••• •••••• •• 1 •• 1 ••••••••••••• 1 ••••••••• •• 1 •• 1 ••••••••••••• 1 •••••• 11•··· •••••••••

Vias de administração de fármacos ........ .................... 46


1. 1 ••• ••••••• ••• 1 •••••••••••••• 1 •••••• •••••••••••••• 1 ••••• •••••• •• •• ••••••••••••••••••• ••••••• • 1 •••••••••••••

Vias enterais ............ ...... 47


1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••

Vias parenterais ..... 1 •••••• ••• 1 •••••••••••••••• •••••• • 1 ••••••••••••••• 1 • 49


••••••• 1 ••• 1 •••••••••••••• •••••• ••••• 1 •••••••••••••• •••••• ••• 1 •• 1 •••••••••••••••••• •••••• • 1 •••••••••••••

Outras vias 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 • 50


•••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 . 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1.

Sítios de armazenamento ..... 53


111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • 1 ••• 1 •• • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • 1 ••• ••• • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • 1 ••• • • • • • • • 111111 • • • • • • • • •

Deposição no teddo adiposo ............ ....... 53


1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1

Deposição nos ossos ...... 53


1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1

Ligação com proteínas plasmáticas 54.


1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1

Barreiras hematencefálica e placentária 56


1 • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 1 . 111 • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • 11 1 1 1 1 . 111 • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • •

Distribuiç·ão dos fármacos ..... 57


1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• • •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••

Biotransformação .......... ...... 59


111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • 1

Generalidades .......... ...... 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 • 59


••••••• 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •• 1 1 1 • • • • • • • • • • • • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1.

Fatores interferentes no processo de biotransformação .... 60 111111 • • • • • • • • 1 ••• 1 • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • 1 ••• 1 •• • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • •

Locais de biotransformação e efeito de primeira passagem ........................................................................................... 64


.
Szstemas . , . .....
enzzmatzcos 64
1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••

Reações de biotransformação •••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 • 1 1 1 1 ••••••• 1 66
12 Sumário

Indutores e inibidores enzimáticos 75


• 1 •••• ••••••• •••••• ••••••• 1 •• 1 •• •••••• ••••••• •••••• 1 ••• 1 •• •••••• ••••••• •••••• •• 1 ••• ••••••• ••• • •••••• ••••••• • 1 1 ••• •••••• ••••••• •••••• •• 1 •• 1 •

Excreção dos fármacos ......... ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ................ ............. ............. ............. .. 78
Excreção renal ... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ................. ............. ............. .. 79
Excreção pela via respiratória .... ............. ............. ............. ............. ......................... ............. ............. ............. ................. . 80
Excreção pela saliva e pelo suor .. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. ................. 80
Excreção no leite matemo ............ ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. .................. ............ 81
Excreção pelas fezes 81
•• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••• ••• •••••• •••••• ••••••• ••••••

Cinética de absorção e excreção renal ........... ............. ............. ............. ............. ............ ............. ................ ............. ............. .. 82

3 Farmacodinâmica ............ .................................................................................................................................................. .. 84.


A comunicação celular e os mensageiros químicos ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••• ••••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• 85
A comunicação celular no sistema nervoso ........... ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............. ... 87
A con.tratilidade muscular ............ ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. .................. ............ 90
O sistema nervoso autônomo ...... ............. ............. ............. ............ .......................... ............. .......................... ................. . 92
O impul.so nervoso e o potencial de equilzõrio ..... ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. .... 95
A transmissão do impulso nervoso no músculo esquelético ••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••• 97
Os receptores ..... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ................. ............. ............. .. 98
106
Os canais iônicos •••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• •• •••• ••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••• •••••••
Moléculas transportadoras ••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• ••••• 107
Ação de fármacos em sistemas enzimáticos ••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••• 109
Outros mecanismos relacionados com a ação dos fármacos •••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• ••••• •••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••••• ••••••• •••••• •••••• 109
Formação de quelatos ••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••• •••••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• ••••••• ••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••••• ••••••••• ••••••• •••••• •••••• 109
Agentes quimicamente reativos •• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••• •• ••••• 111
Agentes que alteram a osmolaridade ••••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •• 111
Mecanismos diversos ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••• • •••••• ••••••• •••••• •••• 111
, co1·1nerg1cos
, .
4 Farmacos .................................................................................................................................................... . 113
Efeitos da acetilcolina ............................................................................................................................................................. 113
,
Efeitos muscannicos ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••••••• ••••••• •••••• •••••• 113
Efeitos nicotínicos •••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• 115
Classificação dos fármacos colinérgicos ••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• ••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• 115
Agentes colinérgicos diretos •• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• ••• • •••••• •••••• 116
Agentes colinérgicos indiretos ou anticolinesterásicos •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •• 117
Fármacos reativadores da acetilcolinestera.se ....... ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. .. 122

5 Farmacos
, ant'1co1·1nerg1cos
, . .................................................................................................................................. ........... . 124
Classificação e principais fármacos 124
•••• •••••• •••••••• ••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• •••••••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••• •••••••

Compostos antimuscarínicos •••••• •••••• ••••••• •••• ••••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• ••••••••• ••••••• 124
Compostos miotrópicos ••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •• ••• ••••••• •••••• •••• 128
Compostos bloqueadores ganglionares ••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••• 129
Compostos bloqueadores neuromusculares •••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••• ••••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• • 130

6 Fármacos estimulantes noradrenérgicos 134


•••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• •••

A transmissão nos neurônios noradrenérgicos •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• 134
Sín.tese da nora.drenalina ............ ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ................. ............ 134
Armazenamento e liberação da noradrenalina ••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• • 135
Interação com os receptores ........ ................. .. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• • • • • • • • • • • • • 135

Remoção e degradação da noradrenalina •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• •• 136
Efeitos da ativação dos receptores noradrenérgicos ••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• ••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••• 136
Classificação dos estimulantes noradrenérgicos •••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• ••••••• •••••• •••••• ••••••• •••••••••• •••••• •••••• ••••••• •••• ••••••• 137
Vasopressores ..... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ................. ............. ............. 138
Sumário 13
Broncodilatadores .... .......................... ......................... .......................... .......................... .............................. ................... 139
Descongestionantes nasais •••••••••••••••• ••••••• •••••••••••• 1 • 1 •••• •••••• ••• 1 •••••••••••••• 1 • 141 •••••• ••••••••••••••••••• ••••••• • 1 •••••••••••••• 1 •• ••••••• 1 ••• ••••••••••••

Midriáticos ••••• 1 •••••••• •••••• ••••••••••••••• 1 ••• ••••••• • 1 •• 1 •••••••••••••• •••••• ••••• 1 •••••••• 1 ••••• •••••• 1 •••••••••••• 1 ••• 1 • 144 ••••••• •••• • ••••••••••••••• 1 ••• ••••••• • 1 •• 1 ••••••••

Descongestionantes oftálmicos 144


•••••••• ••••••• ••••• 1 •• 1 •••••••••• ••••••• ••• 1 ••• 1 ••••••••••• •••••• •••• 1 •••••• 1 •••••••• •••••• •• 1 •• 1 ••••••• 1 •••• 1 ••••••• • 1 1 •••••• 1 1 ••••••

. , .
A ntzarntmzcos ..... 144
1 • • • • • • • • • • 1 1 . 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • 1 • • 1 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 1 1 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • 1 1 1 . 1 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 11 • • 1 1 . 1 1 1 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • 1 1 • • 1 1 • • • • • • •

Relaxantes uterinos 144


•••••• • 1 1 •• 1 •••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 • 1 1 ••••••••• 1 1 •• ••••••• 1 •• 1 1 ••••••••••••• 1 ••••••• 1 • 1 1 ••••••••• 1 1 •• 1 1 •••••• 1 • 1 1 1 • 1 •••••••••• 1 1 •• 1 ••• •••••• 1 1 1 • 1 1 •••••••

Modo de ação 1 1 •••••••• 1 •••• ••••••• 1 1 1 • 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 • 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 • 1 1 1 1 ••••••• 1 • 1 • 1 • •••••• 1 • 1 1 1 •••••••• 1 1 •••• 1 •••• •••••• 1 1 1 1 • 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 • 1 •••••••• 1 144
Compostos de ação direta ou agonistas de açã.o direta •••• 1 1 ••••••••••• 1 ••••• ••••••• 1 ••• 1 •••••••••• 1 ••• •••••• 1 ••• 1 1 ••••••• 1 •••• 1 • •••••• ••• 1 •••••••••• 1 144
Compostos de ação indireta 1 ••••••••••• 1 • ••••••• • 1 1 1 • 1 ••••••••••••• •••••• • 1 1 1 •• 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 • 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 •• 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 •• • 1 •• 1 1 ••••••• 145
Compostos de ação mista •• 1 1 ••••••••••••• 1 ••••••• 1 • 1 1 •••••••• 1 1 1 •• 1 1 •••••• 1 • 1 1 1 • 1 •••••••••• 1 1 • •••••• • 1 1 •• 1 •••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 •••••••••••• 1 1 •• ••••••••••• 1 1 • 1 1 ••••••• 145
Relação estrutura-atividade .. 1 1. 1 1 1 1 ••••••• 1. 1. 1 • •••••• 1. 1 1 1. 1 •••••• 1 ••• 1 • ••••••• 1 1 1 1. 1 •••••••• 1 •••• ••••••• 1 1 1. 1 1 ••••••••• 1 ••• • ••• •••••• 1 1 1. 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1. 1 1 1 ••••••• 145

7 Fármacos anta.gonistas noradrenérgicos 1111•············ · · · · · • 1111111•············ · · · · · • 111111············· · · · · · · • 111111·······1····· · · · · · · 1111111•·····1·· 147


Classificação e principais compostos 1 1 •• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •• 1 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 • 1 1 •• 1 •••••• 1 ••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 1 •• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 147
Antagonistas a-adrenérgicos •••••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 •••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 147
Antagonistas j3-adrenérgicos •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 •••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 152
Fármacos que interferem na síntese da noradrenalina •••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 156

8 Fármacos utilizados no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca ............................................... 157


A hipertensão arterial ••• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 157
Fatores genéticos ..... . • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 161
Fatores ambientais • 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 •••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 161
Dieta •••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• • •••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 163
Menopausa e gravidez ... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •• ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 163
Fármacos anti-hipertensivos • 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••• • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 163
Fármacos que alteram a função do sistema nervoso simpático •••••• 1 1 • 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 •• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 163
Fármacos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona ••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 167
Bloqueadores seletivos dos canais de cálcio 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 176
rarmacos
l:'' dº.iuretlcos
,. ...... 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • 182
Fármacos utilizados na hipertensão ocular ••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 1 • 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 182
Fármacos colinérgicos ••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •••• •• • 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 184
Agonistas a-adrenérgicos 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• ••••••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 184
Bloqueadores j3-adrenérgicos •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 185
Inibidores da anidrase carbônica 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 •• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 185
Análogos de prostaglandinas ••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 186
Fármacos utilizados na insuficiência cardíaca 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 188
A insuficiência cardíaca • 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 188
Fármacos utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca •••••• 1 1 1 •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 189

9 Fármacos diuréticos •••••• ••••••••••••••• 1 ••• 1 •••••• • 1 ••••••••••••••••• ••••••• 1 ••• 1 •••••••••••••• ••••••• •••••••••••••••• 1 •• •••••• •••••••••••••••••••• 1 ••• 1 •••••• • 1 ••••••••••• 193
Características macroanatômicas e funcionais do néfron .... .................................................................................................. 193
Balanço hídrico ............. . 196
•••••• ••••••••••••••• 1 ••• 1 •••••• • 1 •• 1 •••••••••••••• ••••••• 1 ••• 1 •••••••••••••• ••••••• •••••••••••• 1 •••••••••• ••••••• ••••••••••••••• 1 ••• •••••• • 1 ••• 1 ••••••• 1

Fármacos diuréticos •••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 •••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 198
Diuréticos que promovem a perda global de sódio e cloro ••••••••••••••••• ••••••• • 1 •• 1 ••••••••••••• 1 ••••••• 1 ••• 1 •••••••••••••• •••••• 1 •• 1 ••••••••••• 1 198
Diuréticos antagonistas da aldosterona . 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 ••• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1. 1 1 1 1 ••••••• 1 •• 204
. ,. , .
Dzuretzcos osmotzcos ....... 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • 206

10 Fármacos analgésicos e antiinflamatórios · · · · · · 1 · • · 1 · · • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 · · · · · · · · · 1 · · · • • • • • • • 111111 • • • • • • • • 1 · • · 1 • • • • • • • 111111 • • • • • • • 1 •• 208


O efeito analgésico .. 1 ••• 1 • •••••• ••••••••••••••••• 1 •• •••••• •••••••••••••••• 1 •• ••••••• • 1 ••••••••••• 1 1 ••• 1 ••••••• •••••••••••••• 1 ••• 1 ••• 1 ••••••• ••••••••••••• 1 ••• 1 • •••••• ••••••••••••• 1 208
A reação inflamatória ...... .................... 1 •• 1 •• •••••• ••••••••••••••••• 1 • ••••••• ••••••••••••••• 1 ••• ••••••• ••••••••••••• 1. 1 •• 1 ••• ••••••• ••••••••••••••• 1 ••• ••••••• ••••••••••••• 209
14 Sumário

A inflamação e os eventos celulares •• •••••• ••••••• •••••• •• 1 •• 1 • •••••• ••••••• •••••• 1 1 ••• 1 • 211
•••••• •••••• ••••••• 1 •• 1 •• ••••••• ••••••••• ••••••• 1 •• 1 •• •••••• ••••••• •••••• 1 ••• 1 ••

Mediadores químicos derivados dos eventos celulares • •••••• •••••• 1 •••••• ••••••• •••••• • 1 ••••• •••••• ••••••• •••••• •••• 1 • 211
••••••• ••••• 1 ••• ••••••• •••• 1 • ••••••• ••••

A histamina ....... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ................. ............. ............. 211
A bradicinina ..... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. .................. ............. ........... 213
Os eicosanóides .. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ................. ............. ............. 213
As citodnas ......... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ..... ............. ............. ........... 214
O efeito antipirético .. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............. ... ............. ............. ............. ............ . 214
Fármacos anti inflamatórios ... ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ................ ............. ............. ............. 215
Fármacos antiinflamatórios não-esteróides ......... ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............. .. 215
Agentes anti-reumatóides ....... ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ................. ............. ............ ............ 231
Fármacos utilizados no tratamento da gota ..... ............. ............. ............. ............. ............. ............ ................. ............. ........... 233
Antagonistas da histamina ..... ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ................. ............. ............ ............ 235
Anti inflamatórios esteróides ............. ............. .............. ............. ............. ............. .............. ................. ............. ............ ............ 237

11 Fármacos utilizados nos distúrbios da função respiratória .................. .......................... ............. ............. ............. 239
Regulação das vias aéreas ... ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ................ ............. ............. ............. 239
Fase imed.iata ..... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. .................. ............. ........... 243
Fase ta.rdia ......... ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. .... ............. ............. ............. 244
Fármacos utilizados no tratamento da asma ... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............... ............. ............. 244
Fármacos broncod.ilatadores ........ ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ..... .......... 245
Fármacos antiirifl.amatórios ........ ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ..... .......... 251
Fármacos utilizados no tratamento da rinite alérg ica .................. ...................................... .......................................... ........... 255
Fármacos anti-histamínicos ........ ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ................ 258
Fármacos corticosteróides ............ ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. .................. .......... 263
Outros compostos ........... ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ..... ............ ............. 264
Fármacos utilizados no tratamento da rinossinusite ..... ............. .......................... ............ ............. ............... ............. ............. 266
Fármacos utilizados no tratamento da tosse .... ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............... ............. ............. 267
Generalidades ..... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. .................. ............. ........... 267
Classificação e princ·ipais compostos ....... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ... 267
Fármacos utilizados no tratamento das pneumonias .... ............. .......................... ............. ............. ................ ............. ........... 270

12 Fármacos utilizados nos distúrbios do trato gastrintestinal ................ .......................... .......................... .............. 272
Controle neuronal e hormonal do trato gastrintestinal ................ ............ .......................... ............................ .......................... 272
O sistema nervoso entérico .......... ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ..... .......... 272
Mecanismos reguladores do funcionamento do trato gastrintestinal ...................... ............ .......................... ............. 272
Estrutura do trato gastrintestinal ........... ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ................ 275
A secreção gástric·a e sua regulaç·ão .. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ................. ............. ............. ........... 275
O Helicobacter pylori ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ................. ............. ............. 278
Fármacos utilizados na redução da secreção ácida ..... ............ ............. ............. ............. ............. ............... ............. ............. 279
Fármacos antagonistas da histamina ..... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ... 280
Fármacos inibidores da bomba de prótons ........... ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ... 281
Fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos ........ ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. .. 285
Outros fármacos inibidores da secreção ácida ..... ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. .. 286
Fármacos neutralizantes da secreção ácida ... ............. ............. ............. ............. ............. ............. ............... ............. ............. 288
Fármacos citoprotetores ......... ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ................. ............. ............ ............ 289
Fármacos catárticos .. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. ................. ............. ............ ............ 290
Tratamento farmacológic.o .......... ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ............. .... ............ 291
Tratamento não-farmacológico .. ............. ............. ............. ............. ............. ............ ............. ............. ............. ................ 291
Fármacos antidiarréicos ......... ............. ............. ............ ............. ............. ............. ............. ................. ............. ............. ........... 293
Fármacos antieméticos ......... ............. ............ ............. ............. ............. ............. ............. ................ ............. ............. ............. 295
Sumário 15
Fármacos utilizados na síndrome do intestino irritável ....... .................................................................................................... 301
Fármacos utilizados no tratamento da dispepsia •••••••• 1 • 1 •••• •••••• ••• 1 •••••••••••••• 1 • 302 •••••• ••••••••••••••••••• ••••••• • 1 •••••••••••••••••••• ••••••• • 1 •••••••••••

1';' , •
rarmacos antl-secretores .................. .......................... .......................... ......................... .......................... ....................... . 302
Fármacos que aumentam a propulsão ga.strintestinal ....................... .......................... .......................... ..................... 302 1

Fármacos que favorecem a ac.omodaçã.o gástrica 303


1 •••• ••••••• 1 1 1 •• 1 ••••••••• 1 ••• •••••• •• 1 •• 1 ••••••••••••• 1 •••••• 1 1 ••• 1 ••••••••••••• ••••••• 1 •• 1 ••••••••••••

Fármacos que reduzem ou modificam a sensibilidade visceral ............ ......................... .......................... ..................... 303
Outros compostos 1 • • • •••••• ••••• 1 •••••••• 1 ••••• •••••• 1 •••••••••••• 1 ••• 1 • 304
••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••• 1 ••• •••••• • 1 ••• 1 ••••••• 1 ••••• 1 ••• 1 •••••• • 1 •••••••••••

13 Fármacos hipoglicemiantes 1 • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111 • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • 306


O diabete melito ............ ...... 1 1 1 . 111 • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • 1 • • • 1 • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • 306
As secreções pancreáticas e o diabete • ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 •• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 308
O tratamento do diabete ....... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• • •••• •••••• 1 1 1 1 1 •••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 31 O
As insulinas 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 311
Fármacos hipoglicemiantes orais ••••• •••••• 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 • 1 1 1 ••••••••••• 313
Agentes hiperglicemiantes ••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 •••••••••••••• ••• • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 318

14 Fármacos anticoagulantes, hemostáticos e hemolíticos ........................................................................................ 320


Hemostasia e trombose .. .......... 1. 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• ••••••••••••• 1 1 1 •• 1 ••••••• •• 1 •••••••••••••• 1 1 ••••••• ••••••••••••••••••• • •• ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• 1 •••••••••••• 320
Ativaç·ão e adesão plaquetária 1 1 •••••••• 1 ••••• ••••••• ••••••••••••• 1 ••••• •••••• •••••••••••••••••••• •••••• ••••••••••••••••••• ••••••••••• ••••••••••••••••••• •••••• • 1 •••••••••••• 321
A coagulação sangüínea ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 322
A fibrinólise 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 324
Fármacos anticoagulantes ... 111111 • • • • • • • · · 1 · · · • • • • • • 1111111 • • • • • • •111••1 • • • • • • 1111111 • • • • • • •1•••1 • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • 111111 • • • • • • 1 325
Compostos cumarín.icos . 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •••• •••• • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 325
Heparinas e heparinóides 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 •••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 •••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 327
Outros compostos .... ...... 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 330
Antitrombina III ..... . • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 1 • 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 •••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 330
Fármacos inibidores da agregação plaquetária 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 · · · · · · · 1 · · · · · • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • 1. · · · · · · • 111111111 • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • 1111111 • • • • • • 330
Agentes fibrinolíticos ... 1 •• • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • 1111111 • • • • • • • • 1 ••• • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • 333
Agentes antifibrinolíticos ...... 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 334
Frações plasmáticas .. 1 1. 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 •• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 ••• 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 334
Complexo protrombínico anti-hemoft'lico humano ... ....... 111111 • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • 335
Complexo protrombínico humano •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 335
Crioprecipitado anti-hemoft'lico ...... ....... 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • 335
Fator 'IX de sangue humano liofilizado ... 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • • 11 • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • 111 • • 1 • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • • 11 335
A vitamina K 1111 • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • 1 •• • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • 335

15 Fármacos ansiolíticos ••••• 1 ••• 1 •••••••••••••• •••••• ••••• 1 •••••••••••••• •••••• ••• 1 ••••••••••••••• ••••••• ••• 1 ••••••••••••••• ••••••• • 1 ••••••••••••••••••••• ••••••• ••••• 1 •••••• 337
A ansiedade . 1 ••• 1 ••••••••••••• ••••••• •••••••••••••• 1 ••• 1 ••••••• 1 •••••••••••••••• 1 • •••••• 1 ••••••••••••••••••• •••••• ••••••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••• 1 ••• •••••• • 1 ••• 1 •••••••• 337
Neurotransmissão GABAérgica •••••••••••••••• ••••••• •••• 1 •••••••••••••• •••••• ••• 1 •••••••••••••••• •••••• ••• 1 ••••••••••••••• •••••••••• ••• 1 •••••••••••••••• •••••• • 1 ••••••••••• 338
Fármacos ansiolíticos .... ........ 1 • • 1 • • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • 11 • • • 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 • • 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 11 • • • • • • • • • • • 339
Compostos benzodiazepínicos •••••••••• ••••••• ••••••••••••• 1 • 1 ••• •••••• 1 ••• 1 •••••••••••••• 1 •••••• •••••••••••••• 1 ••••• •••••• •• 1 •••••••••••••• 1 • ••••••• ••••••••••••••••• 339
Imidazopiridinas •••• • • •••••• ••••• 1 •••••••• 1 ••••• •••••• 1 •••••••••••• 1 ••• 1 • ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••• 1 ••• •••••• • 1 ••• 1 ••••••••••••• 1 ••• 1 •••••• • 1 ••••••••••• 345
Outros compostos •••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 •••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 346

16 Fármacos anticonvulsivantes •••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 •••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 • 1 1 1 •••••• 349
Os acessos convulsivos .............................................. 1 •••• ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••••••• •• •• •••••• •••••••••••••••••••• •••••• • 1 •••••••••••• 349
Crises convul.sivas parciais ......... . 1 1 ••• 1 ••••••• •••••••••••••• 1 •••• •••••• •••••••••••••••••• 1 • •••••• ••••••••••••••••• 1 • ••••••• •••••••••••••••• 1 •• ••••••• • ••• •••••••••••• 349
Crises convul.sivas generalizadas • 1 • 1 ••• •••••• •••••••••••••• 1 • 1 •• ••••••• • 1 •••••••••••• 1 •••• •••••• ••••••••••••••• 1 •• 1 • •••••• •••••••••••••• 1 •••• ••••••• •••••••••••••••• 349
Fármacos anticonvulsivantes ... 1 ••••••• · · · 1 · · · •••••• 1 • · · · · · •••••• •111••1 •••••• · · · 1 · · · •••••• •1•••1 ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••••••• ••••••••••••••••••• •••••• • 1 · · · · · ••••••• 350
Compostos barbitúricos .............. 1 ••••• •••••• •••••••••••••• 1 ••••• •••••• ••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• • 1 ••••••••••••••••• •••• • •••••• ••••••••••••• 350
16 Sumário

Hidan.toínas .................... .......................... .......................... ......................... .......................... ............................... ............. ~


Oxazolidinedionas ••••••••••• •••••• •••••••••• 1 •••••••• ••••••• ••••••••••••••••••• •••••• • 1 ••••••• 1 •••••••••• •••••• ••••••••••••• 1 ••••• ••••••• ••••••••••••••• 1 •••••••• ••••••• ••••••

. . ºdas .................... .......................... .......................... ......................... .......................... .............................. ............ .


S ucc1n1m1
Carbamazepina e oxcarbazepina ............... .......................... ...... 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1. 1 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1. 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1. 1 1 •• •••••• 1 1 1 •• 1 1 1 1 1

,
Acido valpróico 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• ••••••• 1 ••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1

Vigabatri.na ... 1. 1 1 ••••••••• 1 1 •• 1 1 ••••••• • 1 1 1. 1 •••••••••• 1 1 • •••••• • 1 1 •• 1 •••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1. 1 1 ••••••••• 1 1 •• ••••••• 1 •• 1 1 ••••••••••••• 1 •• • 1 ••••••• 1. 1 1 1 •••••••••••• 1 1 ••••••• • 1 1 •• 1

Gabapentina • 1 1 • 1 1 •••••••• 1 1 •••• ••••••• 1 1 1 •••••••••••• 1 1 1 • •••••• •• 1 1 • 1 •••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 ••• 1 1 ••••••• 1 1 1 • 1 ••••••• 1 1 • 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 ••••••••••• 1 • 1 1 •••••••••••• 1 1 1 ••••••• •• 1 1 ••

Primidona ..... 1 1 1 1. 1 •••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1. 1 •••••••• 1 ••••• •••••• 1 1 1. 1 1 1 •••••••• 1. 1. 1 •••••• 1 1. 1 1 1 •••••••• 1 •• • • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••••• 1 • ••••••• 1 1 1 1. 1 •••••••• 1 •••• •••••• 1 1 1 1. 1 1

Compostos benzodiazepínicos 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 • 1 •• 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •••• ••••••••••• 1 1 1 1 1 1

Lamotrigina . 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1. 1 1 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •• 1 •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 1 •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 •• 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 •• 1 • •••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1. 1 •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1

Topiramato ••• • 1 1 1 • 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 •• 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 • 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 •• 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 • 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •• 1 • ••••••• • 1 1 1 •••••••••••• 1 •• ••••••• 1 1 1 • 1 1

Outros compostos ••••••• 1 1 1 1 •• •••••• • 1 1 1 ••••••••• 1 1 1 1 •• ••••••• 1 • 1 • 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 • •••••• • 1 1 • 1 • 1 ••••••• 1 1 • 1 1 1 •••••• 1 1 • 1 1 1 ••••••••• 1 1 •• ••••••• 1 • 1 • 1 • 1 1 1 ••••••••• 1 1 1 1 • ••••••• • 1 • 1 ••

1 7 Fánnacos hipnoanalgésicos ........................... ......................... .......................... .......................... .............................. ............ E


Estrutura química e principais oomJ:X)Stos ........... 1 1 1 • •••••• •• 1 1. 1 •••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 •••••••••••• 1 1 1. 1 ••••••• 1 1. 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 ••• 1 1 ••••••• 1 1 1 •••• •••••• 1 1 1 •• •• 1 1 •• E
Mec::anisnl() de aç:ão 1 1 1 ••••••••• 1 •• 1 •• ••••••• • 1 • 1 •••••••••• 1 1 ••• •••••• • 1 1 •• 1 1 •••••••• 1 1 • 1 • •••••• •• 1 • 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 1 •••••• 1 1 • 1 • 1 •••••••••• 1 1 1 ••••••••••• •• 1 • 1 •••••••••• 1 1 •• ••••••• • 1 1 • • • 37()
Receptores opióides ..... 1 •• 1 1 1 •••••• •• 1 1 1 •••••••• 1 1. 1 1 • ••••••• • 1 1 1 1 •••••••••• 1 1 1 • • • • • • • • 1 1 1 . 1 1 • • • • • • 1 1 1 1 • • 1 • • • • • • 1 1 1 1 1 1 1 • • • • • • 1 1 1 1 . 1 1 • • • • • • 1 1 . 1 1 1 •1 1 1 • • • • • • • • 1 1 . 1 1 • •••••• •• 1 1 1. 37()
Agonistas e antagonistas • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •• 1 • 1 ••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 • 1 ••••• 1 ••• 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••• 1 ••••• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••• 1 ••• 1 • 1 • 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 371
Peptídeos endógenos ••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 • 1 •••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 • 1 •• 1 1 •••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 • 1 • 1 • 1 ••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 • 1 1 1 1 ••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 • 1 1 1 • 1 1 1 •• 1 ••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 372
Farmacocinética edoses terapêuticas 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 ••• •••••• 1 1 1 • 1 1 1 1 •••• 1 1 1 1 •• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 •• 1 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 1 •• 1 •• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••• 1 1 •• 1 1 •• ••••••••••• 1 1 1 1 1 1 372
C>eJ:)endência, tolerância e síndrorre de abstinência .. ...... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 •••• '3T7

1 8 Agentes anti-sépticos edesinfetantes ................................................................................................................................... 379


Ca1c:eitc:>S ..... 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••• 1 ••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •• 1 • 1 •••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 ••• 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 • 1 ••••••• 1 ••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 379
Bactérias Gram-negativas ..... 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 • • • • • • • • • • • • • · · · · · · • 111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1111111 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 111111 379
Bactérias Gram-positivas ....... 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 1. 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 •••••• 1 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 379
Fungos .. ....... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 •••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 379
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~
~

Compostos químicos anti-sépticos edesinfetantes 1 •• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••• lD
Fenóis .... ....... 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 1 •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 1 1 •• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 ••• 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 • lD
Alcoóis •••• ••••••• ••••••••••••••••••• •••••• •••••••••••••••••••• •••••• ••••••••••••••••••• ••••••• •••••••••••••• 1 •••• ••••••• ••••••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••••••• •••••• •••••••

Corantes ...... . • • • • • 1 ••••••••••••• •••••• 1 ••• 1 ••••••••••••••• •••••• •••• 1 •••••••••••••• ••••••• •• 1 •••••••••••••••• ••••••• •• 1 ••••••••••••••••••••• •••••• 1 ••• 1 ••••••••••••••• •••••• •••• 1 ••

Compostos orgânic,os de mercúrio .......... 1 •• ••••••• • 1 ••••••••••••• 1 •• 1 •••••• ••••••••••••••• 1 •••• •••••• •••••••••••••••••• 1 ••••••• ••••••••••••••••• 1 • ••••••• •••••••••

Compostos de prata ••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••• 1 • 1 ••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 • 1 ••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••• 1 •••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 •••• 1 ••• 1 • 1 ••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1

Halo gênios e compostos halogenados ....... ....... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••

Peróxidos e outros oxidantes ... 1 •••••••••••••• 1 1 • •••••• ••••• 1 •••••••••• 1 ••• •••••• 1 ••••••••••••• 1 1 1 •• ••••••• ••• 1. 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• ••••••••••••• 1 1 1 •••• ••• •• •••••• ••••••

Compostos de amónio quaternários ••••••••• ••••••• •••••••••••••• 1 ••• 1 •••••• • 1 •••••••••••••••• 1 • •••••• 1 •••••••••••••••••• ••••••• •••••••••••••••• 1 •• ••••••• • 1 •••••• 1 •

Clorexidina ••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •• 1 ••••• 1 •••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••• 1 ••••• 1 •• •• 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••• 1 ••••• 1 ••• ••••••• 1 1 1 1 1 1

Clorazodina • 1 1 1 1 1 1 •• 1 •••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••• 1 •••••• •• 1 ••• 1 1 1 1 1 1 • 1 •••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••• 1 •••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• 1 ••• • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••• 1 ••••••• •• 1 ••• 1 1 1 1 1 1 1

Fonnaldeído ..... 1 •••••••••••••• ••••••• •• 1 •••••••••••••••• •••••• ••• 1 •••••••••••••••• •••••• • 1 1 •••••••••••••••• ••••••• • 1 •• 1 ••••••••••••• 1 •••• • ••••••• •• 1 •••••••••••••••• •••••• ••• 1 ••• ~

1 9 1nterações medicamentosas .................................................................................................................................................. :m


Mec:::anisíl"K)S gerais das interaç:ões niecjicanientosas ...... 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••• E
Interações farmacocinéticas •• 1 1 1 1 1 1 •••• 1 ••••• 1 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 1 1 • 1 ••••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••• 1 ••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••• 1 1 •••• ••• •• •••••• 1 1 1 1 1 1 :m
Interações farmacodinâmicas 1 1 ••••••••••••••••• •••••• •••••••••••••••••••• •••••• •••••••••••••• 1 •••• ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••• ••••••••••••••••••• ••••••••••• ••••••

Interações fármacos e nutrientes • ••••••• • 1 ••••••••••••••••• •••••• •• 1 •• 1 •••••••••••••• •••••• ••••• 1 ••••••••••••• ••••••• ••• 1 ••••••••••••••• ••••••• ••• 1 ••••••••••••••••••• ••••••• •• 1 ••

Interações entre fánTiacos e álcool etílico ....................... 1 •• 1 ••••••••••••• 1 •••••• 1 1 ••• 1 •••••••••••••• •••••• 1 •• 1 ••••••••••••••• ••••••• ••• 1 ••••••••••••••• •••••• ••• ••• • 1 ••• ~

Generalidades e biotransformação do etanol ..................... .................... 1. 1 ••• ••••••• ••• 1 •••••••••••••• 1 •••••• •••••••••••••• 1 ••••• •••••• •• 1 ••••••• ~
Principais interações entre o etanol e os fármacos 1 ••••••• 1 ••• 1 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• 1 •••••• 1 1 1 1 1 1 •••••••••• 1 1 • ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••• 1 ••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •• J;l2

Ínclce ................ 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 •••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• ••••••• 1 1 1 1 1 1 ••••••••••• 1 • •••••• 1 1 1 1 1 1 1 • 1 1 1 •••••• 1 •••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 1 ••••••••••••• •••••• 1 1 1 1 1 1 • ~
Princípios gerais sobre fármacos

Afarmacologia pode ser definida como a ciência que trongiloidíase, necatoríase e tricuríase, administrado pela
estuda a ação das substâncias químicas, estruturalmente via oral apresenta biodisponibilidade de apenas 2,So/o, sen-
definidas e denominadas fármacos, num organismo vivo. do excretado inalterado nas fezes na proporção de 95%.
Assim, faz parte do objetivo da farmacologia o conheci- Entretanto, no caso dos fungicidas tópicos utilizados no
mento a respeito da origem, das propriedades físico-quí- tratamento das micoses superficiais ou dermatofitoses,
micas, da absorção, distribuição, biotransformação e como o isoconazol, o oxiconazol e o econazol, mesmo apre-
excreção, bem como dos usos e efeitos dessas substâncias sentando, em determinadas situações, alguma farma-

no orgamsmo. cocinética, a atividade não está relacionada a nenhum
A relação entre a dose de um fármaco administrada efeito farmacodinâmico. O isoconazol, por exemplo, uti-
a um paciente e a sua capacidade de prevenir e tratar lizado no tratamento de micoses vaginais e vulvovaginais,
doenças ou infecções ou, ainda, de restabelecer funções é absorvido pela mucosa vaginal e o seu uso não é reco-
fisiológicas desajustadas, pode ser descrita em duas gran- mendado durante a gravidez e a lactação. O mebendazol
des áreas: afarmacocinética (do grego kinetós =móvel) e e o isoconazol são considerados fármacos? O nitrato de
afarmacodinâmica (do grego dynamis =força) que, jun- fenticonazol (Fentizol®), disponível no mercado farma-
tas, constituem o objetivo da farmacologia. Do ponto de cêutico em creme dermatológico para o tratamento de
vista operacional, a farmacocinética pode ser entendida micoses superficiais, pode ser considerado um medi-
como aquilo que o organismo faz com o fármaco, e a camento? A ivermectina (Ivomec®), indicada como in-
farmacodinâmica, o que o fármaco faz ao organismo. seticida e acaricida no tratamentos de animais com exo-
Afarmacocinética está relacionada a absorção, distri- parasitoses, está disponível no mercado farmacêutico
buição, biotransformação e excreção dos fármacos. Esses (Revectina®) para o tratamento de filariose, oncocercose,
fatores, associados às propriedades físico-químicas dos mes- escabiose, pediculose e larva migrans cutânea. Ao ser ad-
mos, determinam a concentração destes no seu local de ministrada por via oral, a ivermectina liga-se às proteínas
ação e o seu tempo de permanência no organismo. A veloci- plasmáticas, sofre biotransformação hepática, interage
dade com que esses processos ocorrem determina o início, com os receptores do GABA, aumentando a permea-
a intensidade e a duração da atividade do fármaco no or- bilidade da membrana ao cloro, com hiperpolarização das

gamsmo. células musculares. Como resultado, induz à paralisação
O estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos e morte do parasita (Wuchereria bancrofti, Sarcoptes
fármacos e dos seus mecanismos de ação é denominado scabiei, Pediculus humanus, etc.). A ivermectina deve ser
farmacodinâmica. classificada como fármaco ou simplesmente como um in-
Muitas substâncias estimulam, deprimem ou modu- seticida?
lam uma função fisiológica ou um efeito bioquímico no O fato de determinado fármaco ser útil na profilaxia,
organismo humano, de maneira suficientemente reprodu- diagnóstico ou tratamento de uma doença ou de uma si-
tível, para gerar alívio dos sinais e sintomas ou, em ter- tuação de desconforto depende muito de sua capacidade
mos ideais, para alterar totalmente a evolução da doença de produzir seus efeitos previsíveis com efeitos adversos
em curso. Todavia, muitos agentes quimioterápicos são e colaterais considerados toleráveis pelo organismo. Des-
úteis no tratamento de determinada doença porque têm sa forma, a seletividade do fármaco é uma de suas carac-
efeitos apenas mínimos no corpo humano e altamente le- terísticas mais importantes. Entretanto, em algumas situa-
sivos ou destrutivos para os organismos invasores, res- ções, os efeitos adversos não são tolerados pelo organismo
ponsáveis pela evolução do processo patológico. Em al- em tratamento, exigindo o emprego de um adjuvante para ,
gumas situações, a farmacocinética e a farmacodinâmica , remediar a síndrome provocada pela farmacoterapia. E o
não se apresentam como características dos fármacos. E o que ocorre durante o emprego de fármacos antineoplásicos
, A • • r •
que ocorre com os anti-helmínticos, que, administrados que, ao provocarem nauseas e voffiltos 1nsuportave1s para
por via oral, são excretados nas fezes. Assim, o meben- o paciente, exigem o uso de antieméticos.
dazol, um anti-helmíntico polivalente indicado como A terapia medicamentosa baseia-se na correlação das
fármaco de escolha para ancilostomíase, ascaridíase, es- ações e dos efeitos dos fármacos com os aspectos bioquí-
18 Lourival Larini

micos, fisiológicos, imunológicos e comportamentais da


Tabela 1.1
doença. Além disso, a enfermidade pode modificar as pro-
priedades farrnacocinéticas do fármaco, alterando sua FÁRMACOS E MEDICAMENTOS CORRESPONDENTES
absorção, distribuição, biotransforrnação e excreção; Medicamentos correspondentes
Fármacos
excreção, especialmente as doenças renais e hepáticas.
A farmacognosia (do grego gnosis = conhecimento) alprazolam Frontal®, Apraz®, etc.
trata da obtenção, da identificação e do isolamento de bromazepam Lexotan®, Novazepam®, Somalium®, etc.
princípios ativos, isto é, de matérias-primas naturais en- carbamazepina Convulsan®, Tegretard®, Tegretol®, etc.
difenidramina Benadril®, Brontoss®, Notuss®, etc.
contradas nos reinos vegetal, animal e mineral, passíveis etilefrina Efortil®
de uso terapêutico. famotidina Famodine®, Famotil®, Famox®, etc.
A toxicologia tem por objeto fundamental o estudo guaifenesina Broncofenil®
da intoxicação, sob todos os seus aspectos. Por intoxica- homatropina Belacodid®
imipramina Tofranil®, Depramina®, etc.
ção entendemos a manifestação clínica e/ou laboratorial lisinopril Vasojet®, Zestril®, Zinopril®, etc.
dos efeitos adversos que se revelam quando há interação metildopa Aldomet®, Dopametil®, Cardiodopa®, etc.
do fármaco com o organismo, promovendo alterações na nifedipino Adalat®, Adalex®, Dilaflux®, Nifedin®, etc.
horneostase. A toxicologia estuda não apenas os compos- omeprazol Gastrium®, Loprazol®, Losec®, etc.
tos utilizados na profilaxia, no diagnóstico e no tratamen- paracetamol Dôrico®, Cetymol®, Tylenol®, Tylidol®, etc,
ranitidina Antak®, Logat®, Zylium®, etc.
to de doenças, mas também inúmeras outras substâncias sildenafil Viagra®
quúnicas que podem estar presentes nos alimentos, no teofilina Teofiline®, Teolong®, Teoston®, etc.
ambiente ocupacional, no domicílio, no ar atmosférico,
além daquelas consideradas drogas de abuso. O termo
horneostase é empregado para definir as condições nor-
mais de vida de determinado organismo.
Tabela 1.2
CONCEITOS GERAIS ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS

Medicamentos Composição (fármacos)


• Droga: matéria-prima, de origem natural (mineral,
vegetal ou animal), da qual é possível extrair e isolar Beserol® diclofenaco, paracetamol, cafeína e
. , . . , . .
um ou mais componentes quirnicos ou pnncipios ati- carisoprodol
vos. Portanto, a partir deste conceito, os agentes tera- Biconcor® bisoprolol e hidroclorotiazida
Diosmin® diosmina e hesperidina
pêuticos de origem sintética não são considerados dro- Dorflex® orfenadrina, dipirona e cafeína
gas. O substantivo "matéria-prima" tem o significado Hyzaar® losartano e hidroclorotiazida
de substância principal utilizada na fabricação de al- Vasopril plus® enalapril e hidroclorotiazida
guma coisa, que está em estado bruto e precisa ser Buscopan composto® hioscina e dipirona
trabalhada e purificada. Combivent® ipratrópio e salbutamol
Cedrin® azatadina e pseudo-efedrina
• Fármaco: substância química, estruturalmente defini- Ultracet® paracetamol e tramado!
da, utilizada para o fornecimento de elementos essen- Limbitrol® clordiazepóxido e amitriptilina
ciais ao organismo, na prevenção e no tratamento de Naldecon® paracetamol, fenilefrina e
doenças, infecções ou de situações de desconforto e carbinoxamina
Nifelat® nifedipino e atenolol
na correção de funções orgânicas desajustadas. A ação
dos fármacos é caracterizada por um conjunto de pro-
cessos que incluem sempre as fases farmacêutica, far-
rnacocinética e farrnacodinârnica (ver '~ção biológica
dos fármacos").
• Medicamento: é o mesmo que fármaco, especialmente zation (WHO) - também emprega os vocábulos "fármaco"
quando este se encontra em urna formulação farma- e "medicamento" corno sinônimos. No Brasil, a distinção
cêutica. Corresponde ao fármaco na especialidade far- entre fármaco e medicamento é usual no meio acadêmi-
macêutica (comprimidos, drágeas, cápsulas, soluções, co. Nos cursos de graduação em Farmácia, as universida-
pomadas, etc.). Na Tabela 1.1 estão indicados alguns des públicas utilizam cornurnente a expressão "Fármacos
exemplos de medicamentos e os seus fármacos corres- e Medicamentos" para caracterizar um dos seus departa-
pondentes. Em algumas situações, determinado me- mentos de ensino. Por sua vez, o termo droga é mais
dicamento é constituído de dois ou mais fármacos, nas freqüentemente utilizado para especificar as substâncias
chamadas associações medicamentosas (Tabela 1.2). de uso abusivo e que provocam dependência. No meio
leigo, é muito comum o emprego do termo remédio, sig-
Esses vocábulos são utilizados por autores ibero-ame- nificando algo utilizado para combater urna moléstia ou
ricanos para traduzir a palavra inglesa "drug". A Organi- urna situação de desconforto, corno a secreção nasal ou o
zação Mundial da Saúde (OMS) - World Health Organi- prurido. Na comunidade leiga, remédio significa toda subs-
Fármacos e medicamentos 19
tância que cura, alivia ou evita uma enfermidade. Portan- a) Diclofenaco dietilamônio:
to, todos os medicamentos são remédios, mas nem todos Em emulsão oleosa em gel aquoso:
os remédios são medicamentos. Cataflam Emulgel®, Deltaren Gel®, Deltaflogin Gel®,
Diclofen Gel®, Fenaren Gel®, Voltrix Gel®, etc.
Em aerossol: Biofenac Aerossol®, Cataflam Aerossol®,
FORMA etc.
b) Diclofenaco potássico:
No mercado mundial, estima-se que cerca de 75o/o Em drágeas ou comprimidos: Benevran®, Cataflam®,
de todos os fármacos disponíveis são bases fracas, apro- Deltaren®, Diclofenaco potássico®, Diclo P®, Voltrix®, etc.
ximadamente 20% são ácidos fracos ou ésteres e apenas Solução injetável: Diclofen®, Diclofenaco potássico®,
cerca de 5% são compostos não-iônicos, anfóteros ou Flogan®, etc.
alcoóis. Quase sempre os sais são obtidos a partir de áci- Em solução oral: Diclofen®, Flogan®, etc.
dos e bases fortes. Entretanto, em algumas situações, é c) Diclofenaco sódico:
necessário o emprego de um ácido ou de uma base mais Em cápsulas, drágeas ou comprimidos: Artren®,
fracos para obter um sal mais estável e de maior hidros- Biofenac®, Biofenac LP®, Biofenac DI®, Deltaflogin®,
solubilidade. Geralmente, um sal menos solúvel é me- Diclosod®, Diclofenaco sódico®, Fenaren®, Fenburil®,
nos higroscópico e produz soluções menos ácidas ou Flanaren®, Voltaren®, Voltaren SR®, Voltaren Retard®,
menos alcalinas, favorecendo a preparação de formula- Vendrex®, etc.
ções injetáveis que, idealmente, devem apresentar pH Solução injetável: Artren®, Deltaflogin®, Diclofenaco®,
entre 3 e 9 para evitar danos aos tecidos e dor no local Diclofenaco sódico®, Fenaren®, Fenburil®, Ortoflan®,
da injeção. Assim, o composto benzodiazepínico clor- Voltaren®, etc.
diazepóxido, na forma de base livre, apresenta o valor Em gel: Fenaren Gel®, Voltaren Emulgen®, etc.
de pH 8,3 e a solubilidade em água de 2 mg/mL. Por sua Em solução ou pomada oftálmica: Still®.
vez, o cloridrato de clordiazepóxido apresenta pH, de d) Diclofenaco ácido:
2,5; o maleato, de 3,4; o tartarato, de 3,9; o benzoato, Em suspensão oral: Cataflam® (excepientes: ácido cí-
de 4,5; e o acetato, de 4,8. A solubilidade em água do trico e ácido sórbico).
maleato de clordiazepóxido é de 60 mg/mL, e a do tar- Em supositório: Cataflam®.
tarato, de 18 mg/mL.
Uma base fraca terá elevada velocidade de dissolu- O diclofenaco que corresponde ao ácido 2-(2,6-
ção no meio ácido estomacal, enquanto o ácido fraco terá diclorofenil) aminobenzeno-acético e o fenoprofeno, ou
dissolução mínima neste mesmo local. Com o trânsito do ácido alfa-metil-3-fenoxibenzenacético, constituem exem-
fármaco, o inverso ocorrerá no intestino delgado, aumen- plos representativos de compostos utilizados na forma de
tando a dissolução do ácido fraco e diminuindo a da base sais. Com efeito, o diclofenaco está disponível na forma
fraca. Entretanto, à medida que a velocidade de dissolu- de sal monossódico, e o fenoprofeno, na forma de sal
ção aumenta, a absorção diminui consideravelmente, pois cálcico.
o fármaco, no seu estado ionizado hidrossolúvel, não é Muitas das bases orgânicas contêm grupamentos
capaz de permear-se através das membranas do trato amínicos. O nitrogênio de uma amina neutra apresenta
gastrintestinal por difusão passiva. Assim, os sais de bases três átomos associados a ele e mais um par de elétrons
fracas dissolvem-se prontamente no estômago, onde não não-comuns. Os três átomos podem consistir de um car-
são absorvidos, sendo absorvidos no intestino na forma bono ou radical orgânico e dois hidrogênios, constituindo
não-ionizada lipossolúvel. Portanto, a biodisponibilidade uma amina primária (R-NH2); de dois carbonos ou radi-
dos fármacos será amplamente dependente das condições cais orgânicos e um hidrogênio, formando uma amina
do momento da administração, especialmente o estado secundária (R-NH-R); ou de três átomos de carbono ou
de vacuidade (antes das refeições) ou de repleção (após radicais orgânicos, constituindo uma amina terciária. Pode
as refeições) do estômago, do tipo de alimento ingerido e existir, também, a ligação do nitrogênio com quatro radi-
do veículo utilizado na deglutição. cais (carbono), constituindo uma amina quaternária. As
Portanto, a maioria dos compostos químicos utiliza- aminas quaternárias não apresentam elétrons não-com-
dos como fármacos são bases orgânicas fracas ou ácidos partilhados para ligar-se reversivelmente a um próton H+.
orgânicos fracos, não-ionizados e lipossolúveis. Em mui- Assim, as aminas primárias, secundárias e terciárias po-
tas situações, são utilizados na forma de sais hidrossolúveis dem sofrer protonação reversível e apresentar diferentes
quando do emprego pela via injetável, para melhorar a graus de lipossolubilidade conforme o pH do meio em
estabilidade e as características organolépticas, ou então que se encontram. Por sua vez, as aminas quaternárias
para aumentar a potência ou prolongar o efeito terapêuti- estão sempre na forma iônica pouco lipossolúvel. São
co, ou ainda para reduzir a toxicidade. Também é comum exemplos de aminas quaternárias os fármacos colinérgi-
a apresentação de um fármaco na forma livre e em dife- cos: o betanecol (Liberan®), o carbacol (Miostat®) e a
rentes sais. O antiinflamatório diclofenaco está disponí- metacolina, utilizada em diversas associações (Frixopel®,
vel no mercado nas formas dietilamônio, sódico e po- Pomalgex®) (ver Figura 4.1 em "Fármacos colinérgicos
tássico, em diversas especialidades farmacêuticas. diretos").
20 Lourival Larini

Hiperfunção: anti-hipertensivos, etc.


f) No tratamento de urna situação de desconforto (con-
gestão nasal, prurido, etc.).
g) Detoxificação do organismo: antídotos e antagonistas.
NH Neste grupo, os antídotos, por não apresentarem ne-
nhum mecanismo farmacodinârnico e farrnacocinético
CI CI
para exercer a ação desejada, não se enquadram no
conceito básico para a caracterização de um fármaco.
h) Outros: compostos utilizados em radiodiagnóstico.

Diclofenaco sódico
AÇÃO BIOLÓGICA DOS FÁRMACOS

A ação dos fármacos é motivada por um complexo


1 conjunto de processos, com a intervenção de múltiplos
fatores. Esta ação pode ser caracterizada por três fases
distintas:
o
a) Fase farmacêutica: também chamada de fase de ex-
Tolmetina sódica posição, compreende a disponibilidade farmacêutica
do fármaco. As características inerentes ao próprio,
FIGURA 1.1 Sais sádicos dos compostos antiinflamatórios com destaque para o tamanho da partícula, para a
diclofenaco e tolmetina. sua solubilidade e dispersibilidade no meio de disso-
lução, bem corno as características que compõem a
formulação farmacêutica e as técnicas empregadas
EMPREGO DOS FÁRMACOS na produção do medicamento a ser disponibilizado
no mercado farmacêutico, podem causar variações
Os fármacos, no sentido amplo do termo, são usa- consideráveis na sua biodisponibilidade e bioequi-
dos para urna ou mais das seguintes finalidades: valência.
A avaliação da farrnacocinética de duas prepara-
a) No fornecimento de elementos essenciais ao organis- ções de ibuprofeno constitui um exemplo útil para de-
mo: vitaminas, aminoácidos, minerais, hormônios, etc. monstrar a importância da fase farmacêutica na deter-
b) Na prevenção de urna doença ou infecção: soros eva- minação da biodisponibilidade dos fármacos. O ibu-

c1nas. profeno, quando administrado em voluntários, pela via
c) No tratamento e cura de doenças infecciosas: agentes oral, em comprimidos normais de 400 rng, proporcio-
quimioterápicos. Estão incluídos neste grupo os agen- na a concentração máxima no plasma de 35 µ.g/rnL.
tes antimicrobianos, os anti-sépticos, os antiprotozoá- Entretanto, quando administrado pela via oral em cáp-
rios e os anti-helrnínticos. Vários destes compostos, sulas moles de gelatina, na mesma dose de 400 rng,
para muitos farmacologistas, não se enquadram no con- proporciona pico de concentração no plasma de 58
ceito básico de fármaco, por serem desprovidos de µ.g/rnL.
farrnacocinética e por não apresentarem nenhum me- Um dos exemplos clássicos de corno o tamanho da
canismo farrnacodinârnico para exercer a ação deseja- partícula pode alterar a biodisponibilidade de urna
da. Assim, por exemplo, a ivermectina (Revectina®), substância é o da griseofulvina, um antifúngico dispo-
utilizada no tratamento da estrongiloidíase, adminis- nível no mercado farmacêutico em comprimidos
trada pela via oral, é excretada na proporção de mais (Fulcin®; Sporostatin®) com ação sistêmica sobre es-
de 98% nas fezes e de menos de 1% na urina, induzin- pécies de fungos dos gêneros Epidermophyton,
do a paralisação e morte do Strongyloides stercoralis Microsporum e Trichophyton. A redução do tamanho
no seu estágio intestinal. Portanto, a ivermectina é um da partícula da griseofulvina de 1 O µ.m para 2, 7 µ.m
composto que, quando administrado pela via oral, é demonstrou ser capaz de duplicar a concentração do
quase que totalmente excretado nas fezes, de forma fármaco absorvida pelo organismo.
inalterada, sem nenhuma farrnacocinética, exercendo Muitos fármacos pouco solúveis e de dissolução
ação direta sobre o parasita no intestino. lenta são formulados na forma micronizada, para au-
d) No bloqueio temporário de urna função normal: anes- mentar a área de superfície de contato com as mucosas
tésicos gerais e locais, anticoncepcionais, etc. do organismo.
e) Na correção de urna função orgânica: Nos comprimidos revestidos, ocorre a vedação com
Disfunção: cardiotônicos; urna película fina constituída de polímero pouco solú-
Hipofunção: colinérgicos, noradrenérgicos, etc.; vel em água, geralmente goma-laca ou acetoftalato de
Fármacos e medicamentos 21
celulose, ou solúvel em água, como a hidroxipro- enzimáticos e a formação dos segundos-mensageiros,
pilcelulose. A presença de revestimento pouco solúvel com seus efeitos particulares. Maiores detalhes sobre
na água promove o retardo na liberação do fármaco a estes mecanismos são apresentados no Capítulo 3.
partir de uma drágea. Por sua vez, o revestimento com
polímero solúvel em água não influencia na velocida-
de de desintegração da formulação e na dissolução no DOSES TERAPÊUTICAS
meio biológico. Quando são utilizadas resinas acrílicas
no revestimento, o filme ao redor do núcleo compri- Em razão de diferenças observadas na farmaco-
mido atua como uma barreira capaz de retardar a ve- cinética em lactentes, crianças, adultos e idosos, é difícil
locidade de liberação alterando sua absorção e sua estabelecer a dose terapêutica ideal para cada faixa etária.
biodisponibilidade. Além disso, o revestimento entérico Na atualidade, já são conhecidas as diferenças farmaco-
encontrado em diversas formulações é programado cinéticas que ocorrem na criança e no idoso em relação
para resistir ao baixo pH do estômago, possibilitando ao jovem adulto; entretanto, as informações existentes
a disponibilidade do fármaco no duodeno. Nessas con- ainda são insuficientes para esclarecer as diferenças far-
dições, o tempo de permanência de um comprimido macodinâmicas, especialmente aquelas relacionadas à
com revestimento entérico no estômago, que oscila de interação dos fármacos com seus receptores. Nos dois blo-
cinco minutos até algumas horas, altera de forma acen- cos a seguir, são fornecidas considerações básicas sobre a
tuada a biodisponibilidade do fármaco. terapia medicamentosa em crianças e em idosos.
A legislação brasileira estabelece que, para um me-
dicamento ser registrado como similar ou genérico, é
necessária a comprovação da equivalência farmacêu- Doses pediátricas
tica em relação ao medicamento de referência, con-
forme indicação da Agência Nacional de Vigilância Sa- A absorção dos fármacos em crianças segue os mes-
nitária (ANVISA). Assim, por exemplo, para os medi- mos princípios gerais observados em adultos. Entretanto,
camentos em comprimidos, é necessário avaliar o per- nos primeiros dias de vida e durante a lactação, os
fil de dissolução em meio semelhante àquele onde ocor- fármacos devem ser utilizados com cuidados especiais e
re a absorção, com coletas de amostras em 1, 5, 10, 15 sempre prescritos por médico especialista.
e 30 minutos, e determinação quantitativa do com- O peso corpóreo do recém-nascido apresenta uma
posto solúvel no meio utilizado, com o uso de méto- proporção mais elevada de água (70 a 75o/o) do que o do
dos padronizados por espectrofotometria ultravioleta/ adulto (50 a 60%). De modo semelhante, o líquido ex-
visível, cromatografia gasosa, cromatografia líquida de tracelular corresponde a 40% do peso corpóreo no re-
alta resolução, etc. cém-nascido, em comparação com apenas 20% do adul-
Os estudos dos perfis de dissolução de uma formu- to. A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas
lação farmacêutica são amplamente utilizados para as também constitui um fator importante no estabelecimen-
seguintes finalidades: to da dose pediátrica. De maneira geral, a ligação dos
1. avaliação da equivalência farmacêutica en- fármacos com a albumina é bastante reduzida no recém-
tre apresentações de diferentes fabricantes; nascido, o que determina a concentração maior da fração
2. orientação para o desenvolvimento de no- livre de fármaco na circulação. O processo de biotrans-
vas formulações; formação também sofre alterações com a progressão da
3. avaliação de modificações introduzidas nos idade. Em geral, consta que, no início da vida, a atividade
processos de fabricação e dos sistemas enzimáticos responsáveis pelas reações sin-
4. controle de qualidade em lotes distintos de téticas e de conjugação é menor do que na idade adulta,
uma mesma especialidade farmacêutica. determinando aumento da meia-vida do fármaco. Além
b) Fasefarmacocinética: compreende a absorção, a distri- disso, a taxa de filtração glomerular é muito menor no
buição, a deposição, o metabolismo ou biotransfor- recém-nascido. Entretanto, essa função melhora bastante
mação e a excreção do fármaco e de seus produtos de nos primeiros meses de vida, atingindo valores semelhan-
biotransformação do organismo. Esta fase corresponde tes aos do adulto entre os 6 e os 12 meses.
à biodisponibilidade do fármaco. O estudo detalhado Assim, essas características determinam a necessi-
de todas as etapas envolvidas na fase farmacocinética dade de modificações nos esquemas posológicos indica-
é apresentado no Capítulo 2. dos para adultos, estabelecendo doses específicas para
c) Fasefarmacodinâmica: compreende os processos envol- crianças, em função da idade, do peso e da área de super-
vidos na interação do fármaco e/ou de seus produtos fície corpórea. Em geral, as informações mais confiáveis
de biotransformação nos sítios de ação (alvos), repre- sobre a posologia pediátrica são aquelas contidas nas bu-
sentados especialmente pelos receptores e enzimas. En- las fornecidas pelo fabricante ou em publicações especia-
volve a formação de compostos intracelulares chama- lizadas. Entretanto, quando esse tipo de informação não
dos primeiros-mensageiros, que interagem com recep- estiver disponível, é possível utilizar expressões matemá-
tores específicos, promovendo a ativação de sistemas ticas, calculando a idade do paciente, o peso corpóreo ou
22 Lourival Larini

a área de superfície corpórea para determinar a dose re- <lendo ser calculada a partir da altura e do peso do paciente
comendável para cada faixa etária. da seguinte maneira: metros quadrados de superfície cor-
As doses pediátricas podem ser calculadas a partir poral = a raiz quadrada do que for obtido multiplicando
dos seguintes métodos: a altura em centímetros ecm) pelo peso em quilogramas,
dividido por 3.600.
1. Pela idade (regra de Young) A dose terapêutica também pode ser determinada
em função da porcentagem da dose do adulto conforme
dose x idade da indicado na Tabela 1.3.
para adulto criança
Dose pediátrica =
12 + idade da criança
Doses geriátricas
Assim, para um composto com dose para adulto de
SOO mg, a dose pediátrica para uma criança de três anos De maneira geral, a sociedade como um todo costu-
é de 100 mg, e de 2SO mg para uma de 12 anos. Entretan- ma catalogar qualquer pessoa acima de 6S anos como
to, para um jovem de 18 anos, com peso corpóreo de 70 velha. Entretanto, é muito difícil estabelecer a fronteira
quilos, a dose é de 300 mg. Portanto, a regra de Young cronológica para indicar o final da idade adulta e o início
deve ser aplicada para crianças até cerca de 12 anos. da velhice. Embora seja um conceito arbitrário, os especia-
listas consideram que o campo da geriatria aplica-se a in-
2. Pelo peso corpóreo (regra de Clark) divíduos com mais de 70 anos.
Com a progressão da idade, ocorrem diversas alte-
dose para x peso da rações corpóreas e fisiológicas, determinantes do declínio,
adulto criança (kg) por volta dos 4S anos, dos principais sistemas, orgânicos
Dose pediátrica = - - - - - - - - - - - caracterizados no início da idade adulta. E importante
70 destacar que, nos indivíduos idosos, as funções fisiológi-
cas não deterioram em proporção acelerada em compa-
A regra de Clark é um pouco mais precisa do que a ração com os adultos jovens. Porém, os idosos acumulam
anterior. Por esta, para o composto com dose para adulto maior número de deficiências com a evolução da idade,
estabelecida em SOO mg, a dose para uma criança com lS atingindo o auge com a falência de um órgão ou sistema.
quilos, peso que corresponde aproximadamente a 3 anos, A taxa de filtração glomerular, o fluxo sangüíneo
nos padrões de normalidade, seria de 100 mg. Da mesma renal e as funções tubulares sofrem reduções proporcio-
maneira, para um jovem de 18 anos, com 70 quilos, a nais à idade, embora o nível sérico de creatinina seja man-
dose seria de SOO mg. tido, em virtude da menor liberação conseqüente da mas-
sa muscular em fase de diminuição. Na velhice, o tempo
3. Pela área de superfície corpórea de sobrevida das hemácias é normal, sendo a anemia
habitualmente secundária à depleção de ferro.
dose para
x área de superfície Essas alterações proporcionam significativas varia-
adulto da criança ções farmacocinéticas e farmacodinâmicas, modificando
Dose pediátrica = - - - - - - - - - - - - -
1,8 o padrão ou a intensidade da resposta aos fármacos pela
alteração da sua biodisponibilidade. Assim, o profissional
Para calcular a área de superfície da criança, obser- de saúde deve estar plenamente consciente das altera-
var os valores indicados na Tabela 1.3. Nesta tabela, a ções que podem ocorrer nas respostas terapêuticas dos
superfície corporal é expressa em metros quadrados, po- fármacos administrados aos pacientes idosos que, mais

Tabela 1.3
ÁREAS DE SUPERFICIE CORPÓREA EM FUNÇÃO DO PESO E DA IDADE

Porcentagem da
Peso corpóreo (kg) Idade Área de superfície* dose do adulto

3a5 Recém-nascido 0,2 12


6a9 3 a 12 meses 0,3 13 a 20
10 a 20 1 a 5 anos 0,4 a 0,6 21a30
21a30 5 a 9 anos 0,7 a 0,9 31a40
31a40 9 a 12 anos 1 a 1,2 41a60
41a60 12 a 15 anos 1,3 a 1,7 61a80
61a75 15 a 18 anos 1,7 a 1,8 81a95
76 a 80 19 a 22 anos 1,9 a 2 96 a 100

*Expressa em metros quadrados.


Fármacos e medicamentos 23
do que todos, têm o direito de usufruir do completo bem- Tabela 1.4
estar físico, psíquico e social, cuja manutenção sempre é
vista como uma obrigação moral da comunidade. ALTERAÇÕES RELACIONADAS COM O ENVELHECIMENTO
As seguintes alterações importantes ocorrem no QUE MODIFICAM A AÇÃO DOS FÁRMACOS
idoso: Alterações Adulto jovem Idoso(*}

1. Perda de peso, altura e superfície corpórea. A perda 1 . Água corpórea 50 a 60 45 a 50


(% em relação ao peso)
de peso ocorre em diferentes proporções no homem
2. Massa corpórea magra 15 a 20 12 a 15
e na mulher, sendo motivada pela redução do volu- (o/o em relação ao peso)
me de água, da massa muscular esquelética e do te- 3. Albumina plasmática 4a5 3,5 a 4
cido adiposo. Em geral, as mulheres são mais resis- (gramas percentuais)
tentes ao aumento do peso corpóreo na idade adul- 4. Fluxo sangüíneo hepático 100 55 a 60
(percentual)
ta, mantendo praticamente o mesmo peso durante a 5. Fluxo sangüíneo no 100 65 a 70
velhice. sistema nervoso central
2. No sistema nervoso central, motivadas pela redução (percentual)
de 30 a 350/o do fluxo sangüíneo e do consumo de 6. Perfusão tecidual normal reduzida
oxigênio, além da redução da densidade neuronal. 7 . Filtração glomerular normal reduzida

3. No sistema cardiovascular. Em geral, o estilo de vida


sedentário do idoso provoca declínio do débito car-
díaco e redução do fluxo sangüíneo, ocasionando
menor perfusão tecidual e aumento do tempo neces-
sário para o transporte dos fármacos aos seus alvos Os efeitos adversos menos comuns dos digitálicos,
celulares. O decréscimo do fluxo hepático e renal pro- como o delírio e as alterações visuais, ocorrem com
duz conseqüências significativas na biotransformação mais freqüência. Da mesma maneira, os agentes
e na excreção dos fármacos. Não há nenhuma redu- antiinflamatórios não-esteróides devem ser adminis-
ção do volume sangüíneo na pessoa idosa. trados com muita cautela em pacientes idosos que
4. No sistema respiratório, com modificações princi- apresentem maior suscetibilidade ao sangramento
palmente na farmacocinética dos agentes voláteis. gastrintestinal e à lesão renal. A toxicidade dos diu-
Em conseqüência da menor capacidade respirató- réticos tiazídicos, caracterizada pela perda contínua
ria e da incidência aumentada de doença pulmonar do potássio e aumento da excreção de ácido úrico, é
ativa no idoso, é sempre recomendável evitar a via mais acentuada nessa fase da vida.
respiratória para a administração de fármacos e de 6. As alterações que envolvem os processos farmaco-
, .
anestes1cos. cinéticos são bastante complexas e devem ser avalia-
5. No sistema renal. A filtração glomerular é geralmen- das na sua totalidade, desde a via de administração
te diminuída no idoso, motivada pela redução do flu- do fármaco até a sua excreção.
xo sangüíneo, algo que pode, ser melhorado com a a) Absorção: no idoso, é comum o pH gástrico me-
prática de atividades físicas. E sabido que ocorre re- nos ácido, podendo isso interferir na ionização e
dução na depuração da creatinina e diminuição da na solubilidade dos fármacos considerados ácidos
albumina circulante (ver Tabela 1.4), determinando fracos. Esta redução na acidez gástrica proporcio-
aumento da fração livre do fármaco na circulação, na maior rapidez na transferência do conteúdo
significando necessidade de redução da dose admi- estomacal para o duodeno, alterando sobrema-
nistrada ao idoso. O nível sérico da creatinina é man- neira o tempo de permanência dos fármacos nes-
tido, em virtude da menor liberação decorrente da ses locais.
massa muscular em fase de diminuição. A biodisponibilidade dos fármacos que apresen-
O resultado prático dessas alterações consiste no tam significativo efeito pré-sistêmico de primeira
acentuado prolongamento da meia-vida de muitos passagem é aumentada pela redução da ativida-
fármacos e na possibilidade de exacerbação dos efei- de das enzimas UDP-glicuroniltransferase e sulfo-
tos adversos e tóxicos caso não seja efetuada a redu- transferase na mucosa intestinal.
ção da dose indicada para indivíduos adultos. b) Distribuição: a diminuição da massa muscular e
A finasterida, utilizada no tratamento e controle da da água total, associada com o aumento da gor-
hiperplasia prostática benigna, apresenta meia-vida dura corpórea provoca o aumento do volume de
de seis horas em pacientes adultos com menos de 60 distribuição dos fármacos lipossolúveis e um efei-
anos de idade e de cerca de oito horas em pacientes to contrário com os fármacos hidrossolúveis. No
com mais de 70 anos. paciente idoso, os níveis sangüíneos de albumina
O aumento da meia-vida biológica é bastante acen- podem permanecer inalterados ou sofrer redução
tuado para os seguintes fármacos: amobarbital, an- entre 15 e 20% (ver Tabela 1.4). Assim, a redu-
tipirina, digoxina, diazepam, espironolactona, fenil- ção dos níveis de albumina pode causar aumento
butazona, fenobarbital, imipramina e tioridazina. da concentração da fração livre e ativa do fármaco,
24 Lourival Larini

especialmente para aqueles com alto poder de li- REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS
gação com a substância, corno o ibuprofeno, o
diclofenaco, o rneloxicarn, o piroxicarn, a varfa- A reação adversa a um fármaco, ou reação adversa
rina, a digitoxina e outros (ver Tabela 2.8). medicamentosa (RAM), representa urna resposta nociva,
c) Biotransforrnação: a capacidade do fígado na prejudicial, indesejada e não-intencional que ocorre du-
biotransforrnação dos fármacos é reduzida, sen- rante o seu uso em doses terapêuticas. Assim, os antiin-
do causada pela diminuição do fluxo sangüíneo. flarnatórios não-esteróides, mesmo em doses terapêuti-
Entretanto, alguns estudos demonstram que a ati- cas, promovem hemorragia gástrica; o acetarninofeno,
vidade e a concentração do sistema rnonoxi- hipersensibilidade aguda; e a fenilbutazona, anemia aplás-
genase nos microssornas permanece inalterada. tica, agranulocitose, pancitopenia e leucopenia.
As reações sintéticas ou de conjugação não so- Todo medicamento, por mais seguro que seja consi-
frem alterações significativas e a atividade da derado, pode acarretar reações adversas inesperadas, de
glicuroniltransferase e da sulfotransferase per- intensidade
, variável, conforme as características dos usuários.
manece inalterada. E muito difícil estabelecer com precisão o diagnóstico das
d) Excreção: no idoso, ocorre a diminuição da filtra- relações causais entre as reações adversas causadas por
ção glornerular causada pela redução do fluxo determinado medicamento, pois, na prática, um efeito
sangüíneo no local. Entretanto, alguns estudos indesejado, além de ser, em muitas situações, decorrente
demonstram grande variabilidade individual na do chamado efeito placebo, pode ser motivado pelo tipo
filtração glornerular nas pessoas idosas, colocan- de alimentação, pelo trabalho físico, por condições
do em dúvida o conceito de que, com o aumento socioeconôrnicas e por outros motivadores que acome-
da idade, ocorre redução na filtração glornerular. tam o paciente. Conforme o grau de certeza dessa relação
Entretanto, a maioria dos pacientes idosos apre- causa-efeito, a Organização Mundial da Saúde distingue
senta declínio na depuração da creatinina. seis categorias de causalidade, que pela própria significa-
ção dos termos é demonstrativa da dificuldade para ca-
A intensidade da filtração glornerular é medida pela racterizar com precisão as reações adversas causadas por
depuração de um marcador livremente filtrável nos ca- medicamentos. Estas categorias são: definidas, prováveis,
pilares glornerulares e não-reabsorvido ou secretado possíveis, improváveis, condicionais e não-classificáveis.
pelos túbulos renais. O marcador glornerular ideal é a Quanto à freqüência, as reações adversas podem ser
inulina, um polímero de frutose que, por não possuir classificadas em:
cargas, não se fixa às proteínas plasmáticas e, pelo seu
peso molecular (cerca de 5.000 dáltons), é livremente a) muito comuns, com freqüência superior a 10%;
filtrada pela parede dos capilares glornerulares, não sen- b) comuns, com freqüência de 1 a 1 Oo/o;
do reabsorvida e nem secretada pelas células tubulares. c) incomuns, com freqüência de O, 1 a O, 9%;
A substância mais próxima da inulina corno marcador d) raras, com freqüência de 0,01 a 0,09%; e
do fluxo glornerular é a creatinina, também livremente e) muito raras, com freqüência abaixo de 0,01 %.
filtrada, porém secretada em pequena proporção. Dessa
forma, a depuração da creatinina sobreestirna ligeira- Conforme a estimativa de freqüência, as reações ad-
mente a filtração glornerular; porém, esta é urna subs- versas são classificadas em:
tância endógena, enquanto a inulina necessita ser infun-
dida. A determinação urinária da creatinina é realizada a) freqüentes (acima de 10%);
por método colorimétrico, bastante simples e rápido. b) ocasionais (1 a 10%);
Além da inulina, a cistatina C é um marcador endógeno c) raras (0,001 a 0,99%); e
da função renal mais sensível do que a creatinina, per- d) casos isolados (abaixo de 0,001 %).
mitindo a observação de alterações da filtração glorne-
rular de maneira mais precoce que a clearance desta. A Assim, para exemplificar, durante o uso do diclo-
cistatina c é livremente filtrada pelos glomérulos e qua- fenaco, podem ocorrer os seguintes efeitos adversos:
se totalmente absorvida e rnetabolizada nos túbulos
proxirnais do néfron, sem sofrer interferência de outras a) ocasionais: cefaléia, tontura, vertigem, náuseas, vômi-
proteínas de baixo peso molecular. tos, diarréia, cólicas abdominais, dispepsia, flatulência

Os estudos farmacocinéticos demonstram redução e anorexia;
na capacidade de excreção do mida.zolarn (Dorrnonid®) b) raros: sangrarnento gastrintestinal, diarréia sanguino-
em cerca de 30% em indivíduos de 80 anos, quando com- lenta, úlceras gástricas ou duodenais, sonolência, urti-
parados com outros de 20. A depuração da morfina é di- cária e hepatite com ou sem icterícia;
minuída em 50% no idoso, sugerindo um prolongamento c) casos isolados: diplopia, dermatite esfoliativa, eriterna
na duração de sua ação e redução da dose terapêutica. A multiforme, lesões esofágicas, distúrbios de memória,
cetarnina (Ketarnin®) apresenta efeito anestésico mais distúrbios no paladar, deficiência auditiva, zumbido,
prolongado no idoso. insuficiência renal aguda e hernatúria.
Fármacos e medicamentos 25
As reações adversas podem também ser classifica- te com a suspensão súbita de corticosteróides, quando
das quanto à gravidade (Tabela 1.5) e quanto à natureza. utilizados diariamente durante mais de quatro sema-
As reações adversas podem ser classificadas quanto nas. Essa situação leva à necessidade de suspensão gra-
a' natureza em: dual do tratamento.
• Tipo F: são as reações que ocorrem somente em indiví-
• Tipo A: são farmacologicamente previsíveis, dependen- duos suscetíveis, sendo geneticamente determinadas.
tes de dose, com alta incidência e morbidade e baixa Desaparecem com a suspensão do uso do medicamen-
mortalidade, podendo ser tratadas com o ajuste da dose to. Exemplo: a hemólise que ocorre em alguns indiví-
do fármaco administrado. Incluem, por exemplo, a duos com o uso de sulfonamidas.
bradicardia provocada pelos bloqueadores noradre- • Tipo G: são as reações adversas que causam danos ge-
nérgicos, a sonolência provocada pelos anticonvul- néticos irreversíveis. Estão incluídas nesta categoria a
sivantes benzodiazepínicos e a úlcera gástrica provo- teratogênese provocada pelo uso de fármacos durante
cada pelos antiinflamatórios não-esteróides. a gravidez, incluindo o ácido valpróico, o diazepam e
• Tipo B: são previsíveis e normalmente ocorrem com o o fenobarbital, entre outros. Mais detalhes sobre essas
uso prolongado do medicamento. Exemplo: a cárie reações adversas são apresentados no item sobre fár-
dentária causada pelo uso contínuo de medicamentos macos na gravidez (ver "Fármacos na gravidez", neste
contendo açúcar na sua formulação. capítulo).
• Tipo C: ocorrem em função das características químicas • Tipo H: são as reações adversas mediadas pelo sistema
e pela concentração do agente agressor, e não pelo seu imune, não sendo farmacologicamente previsíveis e
efeito farmacológico. Exemplo: as lesões dérmicas e não estando relacionadas à dose do fármaco. Estas de-
gastrintestinais provocadas por compostos irritantes. saparecem com a suspensão do uso do medicamento.
• Tipo D: são as reações que ocorrem em conseqüência São independentes da dose, podendo ocorrer mesmo
do método de administração do medicamento ou pela em baixas concentrações do fármaco, após sensi-
natureza física da formulação. Exemplo: a ocorrência bilização prévia. A molécula do fármaco é considera-
de processo inflamatório ou infeccioso ou de fibrose da imunogênica quando se liga covalentemente a
nos locais de implantes ou de injeção do medicamento. macromoléculas endógenas para formar haptenos, que
• Tipo E: são as reações previsíveis que ocorrem com a reagem com imunoglobulinas, liberando a histamina,
suspensão do uso do fármaco, ocasionando a chama- os leucotrienos e outras substâncias responsáveis pe-
da síndrome de abstinência, como aquela gerada pe- las manifestações alérgicas, que se exteriorizam de
los barbitúricos, antidepressivos tricíclicos, opiáceos e variadas formas: choque anafilático, urticária, exante-
benzodiazepínicos, entre outros. Uma outra reação que ma e dermatite de contato, entre outras. Os órgãos e
ocorre com a suspensão de um fármaco é a síndrome sistemas mais freqüentemente afetados são a pele (pru-
de retirada, ou efeito rebote, caracterizada pelo apa- rido, eritema, urticária, dermatite), o trato gastrin-
recimento de manifestações clínicas por causa da sus- testinal (diarréia, dor abdominal), o globo ocular
pensão abrupta deste, quando usado em doses tera- (hiperemia da conjuntiva), o sistema respiratório
pêuticas por tempo prolongado. Ocorre freqüentemen- (rinite, edema de glote, broncoespasmo) e o sistema

Tabela 1.5
CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS QUANTO À GRAVIDADE

Classificação Significado

Leves Correspondem às reações de pequena importância, de curta duração, que não requerem qualquer tratamento
médico. Em muitas situações, são semelhantes àquelas que ocorrem com o placebo. Não é necessária a
suspensão do medicamento. Exemplos: cefaléia, sonolência, diurese, náuseas, visão borrada, etc.

Moderadas São reações que alteram a atividade normal ou profissional do paciente, necessitando atenção médica contí-
nua, com modificações na conduta terapêutica medicamentosa, sem a suspensão do fármaco causador.
Exemplos: diarréia persistente, tremores, etc.

Graves São as reações que ameaçam diretamente a vida do paciente, necessitando cuidados médicos com internação
hospitalar, algumas vezes em unidades de terapia intensiva, ou o prolongamento da estada do paciente já
internado. Requerem a interrupção imediata da administração do medicamento causador. Exemplos: choque
anafilático, arritmias cardíacas, hemorragias, etc.

Letais São difíceis de avaliar, necessitando a instauração de procedimento administrativo e judicial, com exames
complementares para caracterizar com precisão a sua ocorrência. Envolvem, obrigatoriamente, a realização
de exames anatomopatológicos e toxicológicos.
26 Lourival Larini

circulatório (hipotensão, taquicardia, parada cardior- Os ensaios clínicos envolvem quatro fases distintas:
respiratória).
• Tipo I: são reações provocadas por mecanismos ainda • Fase I: é o primeiro estudo com seres humanos. Cor-
não esclarecidos e que não estejam enquadradas nas responde à fase de avaliação da segurança do fármaco
categorias já citadas. Exemplo: náuseas e vômitos que ou de uma nova formulação, observando-se sempre os
, . . , .
ocorrem apos a anestesia c1rurgica. resultados obtidos nos ensaios com animais. São reali-
zados com voluntários sadios (cerca de 10), com ob-
Há, ainda, alguns autores que preferem classificar servações sobre os efeitos adversos e os efeitos colate-
as reações adversas em apenas dois tipos (A e B), cujas rais. Nesta etapa, é necessária a realização de ensaios
características principais estão apresentadas na Tabela 1.6. laboratoriais para caracterizar todas as variações que
As reações adversas medicamentosas são caracteri- podem ocorrer durante o uso do fármaco.
zadas pelo laboratório responsável pela comercialização • Fase II: o fármaco é administrado em voluntários es-
do fármaco, por meio de estudos com animais e em volun- pecialmente selecionados, para a determinação preli-
tários. Os estudos com animais (testes pré-clínicos) abran- minar da segurança e da eficácia na ação terapêutica
gem os ensaios com doses elevadas do fármaco, agudos e prevista. Além da eficácia no uso terapêutico previsto,
crônicos (doses múltiplas), incluindo a carcinogenicidade, é também necessário um estudo comparativo com ou-
a teratogenicidade, os efeitos sobre o desempenho repro- tros fármacos já existentes no mercado, especialmen-
dutivo, os efeitos hepatotóxicos, nefrotóxicos e em todos te em termos de biodisponibilidade, de tempo neces-
os órgãos e sistemas do animal em estudo. Além desses sário para a obtenção do efeito desejado, de extensão
estudos, são necessárias as informações sobre as doses se- do efeito, de número de tomadas diárias, etc. Nesta
guras do fármaco, a dose de nenhum efeito observado (DNEO), fase, deve ser possível estabelecer as relações dose-
e a dose máxima em que o efeito tóxico não é observado, resposta, com o objetivo de obter sólidos anteceden-
ou concentração máxima tolerável (CMIJ. Depois, quando tes para a descrição de estudos terapêuticos amplia-
o fármaco é considerado provavelmente seguro, são rea- dos (fase III).
lizados ensaios clínicos cuidadosos, com limitação no nú- • Fase III: corresponde ao estudo terapêutico ampliado.
mero de voluntários, até serem atingidos dados que per- São ensaios controlados e não-controlados, realizados
mitam avaliar com precisão a eficácia a que se destina o em 3.000 ou mais pacientes. Nesta fase, é importante
fármaco e a segurança durante o uso. Evidentemente, os observar a tendenciosidade dos pacientes e dos obser-
estudos devem levar sempre em consideração a finalidade vadores. Muitos pacientes costumam responder de
a que se destina o mesmo. Nessas condições, um anti- maneira positiva a qualquer intervenção dos observa-
hipertensivo deve merecer atenção diferente daquela ne- dores, muitas vezes de forma tendenciosa. A manifes-
cessária para o analgésico indicado para uso externo. tação desse fenômeno é a resposta-placebo e pode
envolver alterações fisiológicas e bioquímicas objeti-
vas, como modificações nas queixas subjetivas asso-
ciadas à doença. A resposta-placebo é obtida pela ad-
Tabela 1.6 ministração de um material (comprimidos, p. ex.) idên-
tico ao medicamento em experimentação. Os efeitos
CARACTERISTICAS DAS REAÇÕES ADVERSAS DOS TIPOS A E B da tendenciosidade dos indivíduos podem ser quan-
Características Tipo A Tipo B tificados nos ensaios de simples-cego e duplo-cego. No
ensaio simples-cego, o paciente desconhece o que está
1. Dependente de dose Existe relação Não existe sendo administrado a ele, se o placebo ou o fármaco.
dependente relação No ensaio duplo-cego, é descartada a tendenciosidade
de dose dependente de
dose
dos observadores, que desconhecem o que está sendo
administrado ao paciente. Neste, apenas uma terceira
2 . Previsibilidade É previsível Imprevisível
em função do pessoa detém o código que identifica o que está sendo

mecanismo administrado ao paciente, que será revelado somente
de ação após a coleta de todos os dados clínicos pelos obser-
3. Freqüência Comum Incomum vadores.
4 . Gravidade Leve, quase Grave A fase III não é suficiente para identificar os efeitos
sempre adversos de baixa incidência e a gravidade dos mes-
5. Mortalidade Baixa Alta mos, não consegue avaliar as situações de risco destes
6. Primeira evidência Nas fases 1, Na fase IV e, efeitos, não determina com precisão os efeitos do
li e Ili ocasionalmen- fármaco na pediatria e na geriatria e não avalia as
te, na fase 111 interações possíveis do fármaco com outros já dispo-
7. Reprodutibilidade É usualmente Não-repro- níveis no mercado e que estão sendo utilizados para

em animais reprodutível em dutível
modelos
outras finalidades terapêuticas.
• •
an1ma1s • Fase N: esta fase compreende a vigilância após a auto-
rização de comercialização do fármaco ou da formu-
Fármacos e medicamentos 27
lação farmacêutica e o monitoramento do novo medi- já identificadas. São as reações idiossincrásicas, ou
camento em condições de uso em um grande número idiossincrasias, definidas como uma sensibilidade pecu-
de pacientes. Portanto, são estudos de vigilância pós- liar a determinado fármaco e motivadas por característi-
comercialização. A liberação final para a comercia- cas singulares de algum sistema enzimático do paciente.
lização do fármaco na sua especialidade farmacêutica São reações raras, inesperadas e independentes de dose,
deve ser acompanhada atentamente pela Agência de geralmente associadas a variações individuais genetica-
Vigilância Sanitária. Esta vigilância não tem duração mente induzidas. Um exemplo clássico é a anemia hemo-
fixa e pode ser exercida por profissionais de saúde, lítica grave ocasionada por deficiência da glicose-6-fosfato-
universidades, centros de pesquisa e de atendimento desidrogenase (G6PD), que pode ocorrer em 5 a 10% da
ao público. Assim, tem-se uma farmacovigilância ade- população negra, do sexo masculino, pelo uso do anti-
quada sobre o medicamento comercializado, com a des- malárico primaquina. Os efeitos idiossincrásicos exigem
crição de novos efeitos adversos e o correspondente a suspensão do fármaco. A deficiência da G6PD é a mais
significado clínico destes. freqüente enzimopatia conhecida, afetando cerca de 400
milhões de pessoas no mundo. Os eritrócitos deficientes
Os efeitos colaterais representam os sinais e sinto- de G6DP são incapazes de converter a NADP a NADPH
mas que ocorrem nas doses terapêuticas recomendadas, em velocidade normal, não conseguindo remover o peró-
estando sempre relacionados com as propriedades far- xido de hidrogênio ou os dissulfetos mistos da hemoglo-
macológicas do produto avaliado. São conseqüência da bina, formados após a absorção pelo organismo de
ação primária do fármaco, ou seja, dependem do mesmo xenobióticos e em alguns processos infecciosos.
mecanismo gerador da ação terapêutica. O alcalóide Ao que parece, muitas das reações adversas, dos efei-
escopolamina, usado como antiespasmódico pelas suas tos colaterais e das reações idiossincrásicas são conseqüên-
propriedades anticolinérgicas, tem como efeito colateral tes de alterações farmacocinéticas que ocorrem especial-
a retenção urinária. A tacrina e a galantamina, compos- mente nos processos oxidativos de biotransformação, pela
tos com atividade anticolinesterásica e utilizados no tra- variação dos sistemas envolvidos, como o CYP450 e suas
tamento da doença de Alzheimer, provocam efeitos isoformas, alterados por fatores genéticos e ambientais
colinérgicos, como náuseas, vômitos, cólicas gastrintes- como a dieta, o consumo de bebidas alcoólicas, o uso do
tinais, salivação, incontinência urinária e fecal e convul- tabaco e o uso contínuo de determinados fármacos consi-
sões, que devem ser considerados como efeitos colaterais. derados indutores ou inibidores dos sistemas enzimáticos
O broncoespasmo que ocorre com o uso dos bloqueadores envolvidos nos processos de biotransformação. A Tabela
~-noradrenérgicos é considerado um efeito colateral des- 1.8 mostra algumas reações adversas que podem ocorrer
te grupo de fármacos. pelo uso de alguns fármacos e as isoformas do CYP450
Portanto, a ocorrência do efeito colateral é previsí- envolvidas.
vel durante a administração dos fármacos. Não corres- Nas reações de conjugação, também podem ocorrer
ponde ao que se denomina efeito secundário. Este último variações individuais, alterando significativamente a far-
não é provocado pela ação farmacológica principal do macocinética dos medicamentos, com a ocorrência de rea-
fármaco. Um exemplo clássico de efeito secundário é a ções adversas imprevisíveis. Assim, a depleção da gluta-
hipoplasia dentária e as manchas permanentes que ocor- tiona-S-transferase está relacionada com a predisposição
rem nos dentes em crescimento, provocadas pelos anti- ao câncer. A irinotecana (Camptosar®) é um pró-fármaco
bióticos do grupo das tetraciclinas (tetraciclina, oxitetra- com atividade antineoplásica cujo uso é restrito pela ocor-
ciclina, minociclina e doxiciclina). rência de reações adversas como diarréia e neutropenia.
Em determinadas situações, os efeitos colaterais são O composto é biotransformado em uma forma ativa de-
utilizados como opção no tratamento de algumas doen- nominada SN-38 que sofre conjugação via UGTlAl, uma
ças, como alternativa terapêutica (ver Tabela 1.7). forma da UDP-glicuroniltransferase, produzindo um
Finalmente, podem ocorrer, numa minoria bem-se- metabólito glicuronídeo com atividade de cerca de 1/50
lecionada da população, reações inesperadas durante o a 1/100 em relação ao SN-38. A UGTlAl é importante na
uso de fármacos que não são enquadradas nas categorias reação de conjugação da bilirrubina. Portanto, nos pa-

Tabela 1.7
EFEITOS COLATERAIS ÚTEIS

Fármacos Uso terapêutico principal Uso terapêutico subseqüente

Compostos tiazídicos Diuréticos Anti-hipertensivo


Difenidramina Anti-histamínico Sedativo
Fenitoína Anticonvulsivante Antiarrítmico
Quinidina Antima lá rico Antiarrítmico
Atropina Tratamento da hipermotilidade gástrica Controle da salivação considerada
excessiva
28 Lourival Larini

toxicidade. O fato foi motivado pelo uso freqüente do


Tabela 1.8 . "' . no tratamento da febre tifóide.
antimorno
REAÇÕES ADVERSAS CAUSADAS POR ALTERAÇÕES Em 1937, nos Estados Unidos, 107 pessoas morre-
EM ISOFORMAS DO CYP450 ram em decorrência do uso de um elixir de sulfanilamida
lsoformas Fármacos Reação adversa contendo dietilenoglicol na sua formulação, cujos efeitos
tóxicos eram desconhecidos pelo fabricante. Essa tragé-
2C9 Varfarina Hemorragia dia motivou a criação da Food and Drug Administration
Tolbutamida Hipoglicemia (FDA), a qual foi incumbida da tarefa de investigar a se-
Fenitoína Toxicidade aumentada
gurança de novas drogas antes da permissão de co-
2C19 Diazepam Sedação prolongada
mercialização.
206 13-bloqueadores Bradicardia
Antidepressivos
Em 1961, foi relatada na Alemanha Ocidental a ocor-
Confusão mental
Antiarrítmicos Arritmias rência de um surto de focomelia em recém-nascidos de
Fenformina Acidose láctica mães usuárias de talidomida, um composto hipnótico não-
barbitúrico. Esse incidente foi alvo de protestos públicos
em todo o mundo, provocando a instituição de jurisdições
cientes portadores de bilirrubinas elevadas, o uso da e dispositivos legais para a regulamentação da comercia-
irinotecana acarreta o risco de ocorrência de neutropenia. lização de fármacos e o desenvolvimento de uma conduta
rigorosa para a realização de ensaios com animais, ensaios
A redução na atividade da UGTlAl foi demonstrada em
pacientes com as síndromes de Crigler-Na.ijar e de Gilbert. pré-clínicos e clínicos na avaliação dos fármacos antes de
Uma reação adversa interessante é a discinesia tar- sua comercialização e, por fim, o reconhecimento muito
dia observada quando são administrados fármacos anti- mais amplo e profundo dos efeitos adversos e dos méto-
psic~ti.c?s. Ao que parece, esta é causada por uma super-
dos para detectá-los, inclusive de mecanismos para a de-
se°:sibilidade dos receptores D3 para a dopamina, carac- núncia da ocorrência desses efeitos em situações diver-
terizados pela substituição do aminoácido serina pela sas. No quadro 1.1 estão listados alguns fármacos que
glicina. foram reorados do mercado farmacêutico.
A existência de formas polimorfas da acetilcoli- A avaliação toxicológica de um fármaco ou de uma
nesterase na exposição a compostos inibidores da enzima formulação farmacêutica tem os seguintes objetivos:
parece ser responsável pelos efeitos adversos neurológi-
cos observados, ocasionalmente, quando do uso de anti- a) definir a classificação toxicológica para o composto em
colinesterásicos, como a piridostigmina, no tratamento da estudo;
doença de Alzheimer. b) definir as informações necessárias sobre o emprego
Um efeito adverso digno de nota é a arritmia cardí- correto do fármaco ou de suas formulações;
aca que ocorre em algumas pessoas quando da adminis- c) estabelecer medidas gerais para evitar intoxicações que
possam ocorrer pelo uso inadequado;
tração de cisaprida, terfenadina e tioridazina. A cisaprida
(Cisapan®, Cispride®, Enteropride®, Pangest®), um esti- d) estabelecer medidas curativas a serem empregadas
mulante gastrintestinal utilizado no tratamento do retar- quando do uso inadequado do fármaco.
do do esvaziamento gástrico, do desconforto digestivo e
da constipação, aumenta o risco de arritmias cardíacas A avaliação toxicológica de um fármaco ou de uma
por acarretar o prolongamento do intervalo QT no ele- formulação farmacêutica é executada por meio de ensaios
trocardiograma, motivado por alterações em vários ca- pré-clínicos com animais e, depois, por ensaios clínicos
• •J\ • , •
nais iomcos responsaveis pela repolarização ventricular com humanos (fases 1, II, III e IV).
normal. O mesmo efeito ocorre quando há uso do an- Os dados referentes à toxicologia pré-clínica envol-
tipsicótico tioridazina (Melleril®) ou da terfenadina vem os estudos da toxicidade aguda (dose única),
(Fenasil®, Histadane®, Teldane® e Teldanil®), utilizada subaguda (doses repetidas) e crônica (doses repetidas).
no tratamento da rinite alérgica e da urticária. Os estudos de toxicidade devem ser realizados pelo me-
nos com três espécies de animais, de ambos os sexos das
A margem terapêutica de determinado fármaco ou .
quais uma deverá ser de mamíferos não-roedores.
'
formulação farmacêutica corresponde à relação entre a
dose máxima tolerável (DMT) e a dose terapêutica ou Os ensaios com animais são realizados conforme pro-
- , . , .
concentraçao mimma necessaria para o efeito terapêutico,
tocolos padronizados, para determinar os seguintes
ou concentração mínima efetiva (CME), ambas expressas parâmetros e efeitos:
em miligramas ou microgramas do fármaco por volume
a) toxicidade aguda;
de sangue (litro ou mililitro) (ver "Biodisponibilidade").
b) toxicid~de crônica (curto, médio e longo prazos);
c) potencial oncogênico (carcinogênico);
AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DOS FÁRMACOS d) efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade e fetoto-
xicidade;
No século XVII, na França, pela primeira vez uma e) efeitos neurotóxicos;
substância foi banida do mercado em função de sua f) hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e cardiotoxicidade·
'
Fármacos e medicamentos 29
ções, ou mesmo a morte fetal, e outras reações adversas,
QUADR01.1 incluindo sonolência, neuropatia periférica, hipotensão
ortostática e neutropenia estão associadas ao uso da
Fármacos retirados do mercado farmacêutico
em razão da ocorrência de reações adversas
talidomida.
As evidências primárias que identificam o potencial
Ano da embriotóxico e fetotóxico dos fármacos são de origem
Fármacos retirada Motivo epidemiológica e experimental com animais de labora-
tório. Em animais, esses efeitos devem ser observados em
Talidomida 1961 Malformações congênitas
Benoxaprofeno 1982 Lesão hepática pelo menos duas espécies, utilizando protocolos expe-
Zimeldina 1983 Hipersensibilidade rimentais que envolvam a administração de doses diárias
Zomepirac 1983 Anafilaxia do fármaco em ratas grávidas durante toda a organogênese
Indoprofeno 1984 Sangramento (21 dias) e em terços distintos da gravidez do animal. As
gastrintestinal
Nomifensina 1986 Anemia hemolítica
anotações dos protocolos abrangem o peso do feto, o peso
Suprofeno 1987 Comprometimento renal da placenta, os pontos de reabsorção, a contagem de
Terodilina 1991 Arritmias cardíacas corpos lúteos, a ocorrência de mortalidade precoce de
Centoxina 1993 Mortalidade aumentada embriões e fetos, as anomalias estruturais externas e in-
Remoxiprida 1994 Anemia aplástica ternas dos órgãos e tecidos, as anomalias ósseas e o com-
Troglitazona 1997 Distúrbios hepáticos
Sertindol 1998 Arritmias cardíacas portamento peri e pós-natal da prole, incluindo o desen-
Rofecoxibe 2004 Acidente vascular cerebral volvimento somático, neuromotor, sensorial e compor-
e ataque cardíaco tamental.
No ser humano, o período do zigoto em divisão e na
implantação, que ocorre nas duas primeiras semanas da
g) irritação e corrosão dérmica; gestação, não é suscetível a teratógenos. O período em-
h) irritação e opacidade da córnea; brionário tem início ao final da segunda semana, atingin-
i) outros ensaios, conforme as indicações de uso do do a oitava semana. Nesta fase, ocorrem as principais anor-
fármaco. malidades morfológicas, principalmente no sistema ner-
voso central, nos braços, nas pernas, nas orelhas e no
No estudo da toxicidade aguda, devem ser utiliza- palato. No período fetal a seguir (9 a 38 semanas), ocor-
das duas vias de administração, sendo uma delas relacio- rem os defeitos fisiológicos, com a incidência mínima de
nada com aquela recomendada para o uso terapêutico anormalidades morfológicas. Conforme os riscos que po-
proposto e outra que assegure a absorção do fármaco. No dem ocasionar durante a gravidez, os fármacos são classi-
estudo da toxicidade subaguda e crônica, a via de admi- ficados em cinco classes distintas, preconizadas pela FDA
nistração deve estar relacionada com a proposta de em- (ver Tabela 1.9).
prego terapêutico. A duração dos experimentos deve ser
de, no mínimo, 24 semanas. A - Estudos adequados e bem-controlados demonstram
não haver evidências de riscos.
B - Não há estudos adequados e bem-controlados em
FÁRMACOS NA GRAVIDEZ mulheres. Em animais não houve riscos.
C - Não existem estudos adequados e bem-controlados
A preocupação em relação ao uso de fármacos du- em mulheres. Os estudos com animais demonstram a
rante a gravidez teve início com o incidente provocado ocorrência de efeitos adversos. O benefício potencial
pela talidomida. A talidomida foi sintetizada primeira- pode justificar o risco potencial.
mente como sedativo, em 1953, e causou um dos mais D - Existem evidências positivas de riscos para o feto.
dramáticos episódios no uso de fármacos. O composto foi Só utilizar o fármaco na gravidez se o benefício poten-
considerado excelente no tratamento dos enjôos matinais cial justificar o risco potencial.
causados pela gravidez. Entretanto, em 1960, foi sugeri- X - Os estudos realizados com animais e os documenta-
do que a talidomida estava associada com neuropatias e, dos com mulheres demonstram a existência de ano-
mais tarde, que foi a responsável
, por causar malformações malias. Os riscos implicados no uso do fármaco duran-
em recém-nascidos. E interessante notar que, à época, na
Alemanha, não foi claramente percebida a correlação en-
tre o seu uso e a ocorrência de focomelia em bebês de o
mulheres que a haviam utilizado durante a gravidez. Foi
retirada do mercado em 1961, com um saldo trágico de
cerca de 8.000 crianças com malformação congênita em
46 países, inclusive no Brasil. A partir dessa tragédia, os -º
países concluíram que os fármacos deveriam ser cuidado-
samente estudados antes de serem aceitos para o uso te-
rapêutico. Além de causar a focomelia, outras malforma- FIGURA 1.2 Estrutura química da talidomida.
30 Lourival Larini

Tabela 1.9
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS NA GRAVIDEZ

Classificação B Não existem estudos adequados e bem-controlados com mulheres gestantes. Os estudos de reprodução com animais
demonstram a inexistência de riscos.
Exemplos: Clortalidona, clozapina, famotidina, loratadina, metoclopramida, ranitidina, terbutalina, triantereno, zolpidem, etc.
Classificação C O fármaco provoca efeitos adversos no feto em estudos com animais. Ausência de estudos adequados e controlados com
mulheres.
O benefício potencial justifica o risco provável.
Exemplos: Alopurinol, bumetanida, clemastina, clindamicina, clobetasol, cloroquina, clorpromazina, codeína, colestiramina, dexametazona,
diclofenaco, dipiridamol, droperidol, econazol, epinefrina, felodipina, fenfluramina, fenilefrina, fenilbutazona, fenoprofeno (primeiro e
segundo trimestre), fluconazol, furosemida, glibenclamida, glipizida, metaraminol , metildopa, metoprolol, neomicina, nifedipina, omeprazol,
pimozida, terazosina, terfenadina, trimetoprima, etc.
Classificação D Existem evidências positivas de riscos para o feto.
Só utilizar se o benefício potencial justificar o risco potencial.
Exemplos: Ácido valpróico, alprazolam, citarabina, clorambucil, clorazepato, diazepam, estreptomicina, fenitoína, fenobarbital , fenoprofeno
(no terceiro trimestre) metotrexato, primidona, etc.
Classificação X Os estudos revelam anomalias durante a gestação.
Não utilizar em hipótese alguma.
Exemplos: Buclizina, ciproterona, clomifeno, estazolam, estradiol, estriol, etinilestradiol, flurazepam , nandronolona, nitrazepam, varfarina,
etc.
Estão incluídas neste grupo as vacinas da rubeóla e do sarampo.

te a gravidez superam claramente os benefícios po- a) sigla, número do código ou designação do código;
, .
tenciais. Não utilizar em hipótese alguma. b) nome qu11Illco;
c) nome registrado, nome patenteado, nome comercial
, .
ou nome propno;
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS d) nome genérico ou nome oficial;
e) sinônimos e outros nomes.
Existem diversos critérios para classificar os fárma-
cos. Geralmente, são classificados conforme:
A sigla é formada, geralmente, com as iniciais do
laboratório, do pesquisador ou do grupo de pesquisa res-
a) A estrutura química: alcoóis, arnidas, arninas (primá-
ponsável pela descoberta do fármaco ou pelos ensaios
rias, secundárias, terciárias e quaternárias), éteres,
farmacológicos e toxicológicos necessários para a sua
ésteres, ácidos carboxílicos, etc.
b) A ação farmacológica: depressores do sistema nervoso comercialização. Não identifica a estrutura química do
fármaco. Deixa de ser usada logo que é escolhido um nome
central, estimulantes do sistemas nervoso central, anti-
genérico adequado para o produto.
histamínicos, etc.
c) O uso terapêutico: antialérgicos, miorrelaxantes, anti- O nome químico , é o único que descreve a estrutura
química do fármaco. E dado de acordo com as regras de
convulsivantes, antitérmicos, analgésicos, etc.
d) Os mecanismos de ação: anticolinesterásicos, colinér- nomenclatura dos compostos , .
químicos.
.,.,.
Identifica.,,..plena e
gicos, noradrenérgicos, GABAérgicos, etc. exatamente a estrutura qu1m1ca e o 1somero ou 1someros
considerados ativos. Visto que, às vezes, é muito comple-
xo e longo, o nome químico não é adequado para uso
Normalmente, é adotada a classificação farmacoló-
rotineiro. Entretanto, é extremamente útil aos especialis-
gico-terapêutica, incluindo na mesma os quirnioterápicos,
tas por identificar de forma precisa o grupo a que perten-
as vitaminas, os hormônios e os agentes diversos. Na classi-
ce o composto e o seu mecanismo de ação. O nome quí-
ficação terapêutica, é utilizado o processo alfabético-mne-
mico deve ser escrito em letras minúsculas.
mônico para facilitar a memorização. Neste processo, a
Alguns exemplos de nomes químicos de fármacos:
letra A indica os fármacos analgésicos e anestésicos; a letra
C, os fármacos cardiovasculares; a letra R, os que atuam
no aparelho respiratório, etc. Na Tabela 1.10 estão rela- Atenolol = 4-[2-hidroxi-3-[(1-metiletil)-amino]
cionados os fármacos em grupos conforme o sistema alfa, -propoxibenzenoacetamida
desenvolvido por Zanini (1996). (anti-hipertensivo; bloqueador
alfa-adrenérgico)
Bromazepam 7-bromo-1,3-diidro-S-(2-piridinil)-
NOMES DOS FÁRMACOS 2H- l ,4-benzodiazepin-2-ona
(ansiolítico benzodiazepínico)
Existem várias maneiras de designação dos fármacos. Difenidramina 2-difenilrnetoxi-N,N-dirnetiletana-
As mais importantes são: rnina (anti-histarnínico; antialérgico)
Fármacos e medicamentos 31

Tabela 1.10
CLASSIFICAÇÃO ALFABÉTICA/MNEMÔNICA/TERAP~UTICA DOS FÁRMACOS

A - Analgésicos, antiinflamatórios e anestésicos IP - imunoprotetores (imunoglobulinas, soros e vacinas)


AA - analgésicos-antitérmicos IZ - outros
AC - anticolinérgicos e antiespasmódicos N - Fármacos neurológicos
AE - analgésicos utilizados no tratamento da enxaqueca
NC - utilizados no tratamento de convulsões e na epilepsia
AG - anestésicos gerais
AI - antiinflamatórios não-esteróides (FAINEs ou AINEs) NM - miorrelaxante de ação central
NP - utilizados no tratamento da doença de Parkinson
AL - anestésicos locais
NZ - outros
AM - anestésicos miorrelaxantes
AO - analgésicos opióides e opiáceos O - Fármacos utilizados em oftalmologia e otologia
AZ. - outros OF - uso em oftalmologia
C - Cardiovasculares OT - uso em etologia
CA - utilizados no tratamento de arritmias P - Fármacos utilizados em psiquiatria
CB - betabloqueadores PA - antidepressivos e analépticos
CD - cardiovasculares diuréticos PE - psicoanalépticos
CE - inibidores da ECA PP - utilizados no tratamento de psicoses e de demência
CH - utilizados no tratamento da hipertensão PS - sedativos e ansiolíticos
CK - bloqueadores de canais iônicos PZ - outros
CS - simpatomiméticos e hipertensores
CV - vasodilatadores e antianginosos Q - Fármacos quimioterápicos sistêmicos
CZ - outros QB - utilizados na quimioterapia bacteriana (suitas,
D - Fármacos que atuam no aparelho digestório
penicilinas, etc.)
QM - utilizados no tratamento de micoses
DA - antiácidos e antiulcerosos QN - utilizados no tratamento de neoplasias
DB - boca e orofaringe QP - utilizados no tratamento de parasitoses
DC - constipantes (antidiarréicos) QV - utilizados no tratamento de viroses (antivirais)
DD - digestivos e antifiséticos QZ - outros
DE - antieméticos
DL - laxativos R - Fármacos utilizados no aparelho respiratório
DP - peso e alimentação (orexígenos, anorexígenos e dietéticos) RB - broncodilatadores e antiasmáticos
DZ - outros RG - utilizados no tratamento da gripe
E - Eletrólitos e nutrientes
RN - nariz
RT - tosse e expectoração
EN - nutrientes pela via oral (ENo) ou parenteral (ENp) RZ - outros
ER - reposição de eletrólitos e minerais
ES - soluções parenterais contendo eletrólitos e diluentes S - Hemoterápicos e similares
EV - vitaminas SA - anticoagulantes
EZ - outros se - coagulantes e hemostáticos
SF - fibrinolíticos
G - Fármacos que atuam no aparelho geniturinário
SH - hemopoiese
GC - contraceptivos (tópicos e sistêmicos) SS - substitutos do sangue
GO - ocitócicos (estimulantes) e inibidores da contração uterina SZ - outros
GT - para uso tópico em órgãos genitais
GU - vias urinárias (oral e injetáveis) T - Fármacos de uso tópico (pele e mucosas)
GZ - outros TA - aparência e proteção de pele e mucosas
TH - hormônios de uso tópico
H - Hormônios TQ - quimioterápicos de uso tópico
HC - corticosteróides TR - via retal (anti-hemorroidários e outros) (supositórios)
HD - utilizados no tratamento do diabete TS - tópicos de uso sintomático (anestésicos e antiinflamatórios)
HF - hormônios femininos TZ - outros
HM - hormônios masculinos
HT - tireóide (tireoidianos e antitireoidianos) V - Vários
HZ outros fármacos com ação hormonal e anti-hormonal VA - antídotos e antagonistas (tratamento das intoxicações)
VD - agentes de diagnóstico
1 - Fármacos imunológicos VG - produtos de origem vegetal (plantas medicinais)
IA - alergia (anti-histamínicos) VH - homeopatia
1E - imunoestimulantes VS - soluções diluentes e para hemodiálise, etc.
IM - imunomoduladores e supressores VZ - outros fármacos não-classificados nos itens anteriores

Fentolarnina rn-[N-(2-irnidazolin-2-ilrnetil)- Furosernida ácido S-(arninosulfonil)-4-cloro-


p-toluidino-fenol 2-[2-furanilrnetil)arnino]benzóico
(bloqueador alfa-adrenérgico) (diurético)
32 Lourival Larini

Medazepam = 7-cloro-2,3-diidro-1-metil-S-fenil- a) a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe


lH-l, 4-benzodiazepina sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medi-
(ansiolítico benzodiazepínico) camentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e cor-
Metoclopramida = 4-amino-5-cloro-N-[(2-dietilamino)- relatos, os cosméticos, os saneantes e outros produtos;
etil-2-metoxi-benzamida b) a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que altera
(antiemético) a lei anterior e estabelece o medicamento genérico,
Nifedipino éster dimeti1ico do ácido l,4-diidro- dispõe sobre a utilização dos nomes genéricos em pro-
2,6-dimetil-(2-nitrofenil)-3,S- dutos farmacêuticos e determina outras providências
piridinodicarboxi1ico sobre o assunto.
(vasodilatador arterial periférico)
Prometazina N,N-alfa-trimetil-1 OH-fenotiazina- Por este último dispositivo legal, os seguintes con-
10-etanamina (antialérgico) ceitos são importantes:

O nome registrado refere-se ao nome individual se- O medicamento genérico corresponde ao medicamen-
lecionado e usado pelo laboratório fabricante do fármaco. to similar a um produto de referência ou inovador, que se
Corresponde ao medicamento inovador, aquele que apre- pretende que seja com este intercambiável, geralmente
senta uma marca comercial e que obteve o primeiro re- produzido após o término ou renúncia da patente ou de
gistro para comercialização. Se o medicamento é fabrica- outros direitos de exclusividade,
, comprovada a sua eficá-
do por mais de uma companhia, como acontece com fre- eia, segurança e qualidade. E designado pela Denomina-
qüência, cada empresa
, tem o seu próprio nome registra- ção Comum Brasileira (DCB) e, na sua ausência, pela De-
do para este. As vezes, o nome patenteado refere-se a nominação Comum Internacional (DCI), recomendada
uma formulação e não a uma única substância química. O pela Organização Mundial da Saúde.
nome patenteado deve ser escrito com iniciais maiúsculas A intercambialidade dos medicamentos genéricos
em cada palavra do nome do composto. não tem base apenas nos testes laboratoriais exigidos pela
O nome genérico refere-se ao nome comum pelo qual ANVISA antes de conceder o registro e permitir a comer-
um fármaco é conhecido como substância isolada, sem cialização desses medicamentos no País. As linhas de pro-
levar em conta o fabricante. O nome genérico de , um dução dos medicamentos genéricos são constantemente
fármaco deve ser simples, conciso e significativo. E sem- inspecionadas e precisam obedecer rigorosamente aos pa-
pre escrito em letras minúsculas, inclusive a inicial. Este drões estabelecidos em um regulamento de Boas Práticas
nome é escolhido pelos órgãos oficiais. Nos Estados Uni- de Fabricação (BPF). As BPF constituem-se num conjunto
dos, o órgão regulador é o U. S. Adopted Names Council de procedimentos que asseguram a produção de medica-
(USAN), patrocinado pela American Medical Association mentos dentro de padrões de qualidade, envolvendo to-
(AMA), pela American Pharmaceutical Association (APhA), das as etapas de fabricação, desde o fornecimento da ma-
pela U. S. Pharmacopeial Convention e pela U. S. Food téria-prima até o armazenamento do produto final. Na
and Drug Administration (FDA). Na Inglaterra, o órgão fabricação do medicamento genérico, o cumprimento das
encarregado da mesma tarefa é a Britsh Pharmacopeial BPF é essencial, porque assegura que os produtos não
Commission. No Brasil, é a Agência Nacional de Vigilân- apresentam diferença em relação aos lotes que foram sub-
cia Sanitária (ANVISA), órgão do Ministério da Saúde. metidos aos ensaios de laboratório e que mantêm as mes-
Em escala mundial, contudo, a Organização Mundial de mas qualidades que exibiam por ocasião do registro como
Saúde é o órgão oficial incumbido de selecionar, aprovar genérico. Assim, as BPF têm a finalidade precípua de ga-
e divulgar os nomes oficiais de fármacos. Na indicação do rantir, de maneira contínua, a intercambialidade dos me-
nome do fármaco existem regras básicas que devem ser dicamentos genéricos.
obedecidas, com a finalidade de padronizá-lo conforme o A publicação do Certificado de Boas Práticas de Fa-
grupo químico a que pertence. Assim, algumas sílabas bricação (CBPF) no Diário Oficial da União (DOU) consti-
utilizadas como prefixo ou sufixo no nome oficial permi- tui o pré-requisito exigido pela ANVISA para a comercia-
tem identificar o grupo ao qual o fármaco pertence. En- lização dos medicamentos genéricos. Isso significa que os
tretanto, algumas vezes, um mesmo sufixo pode ser utili- fabricantes de medicamentos genéricos precisam, obriga-
zado como indicativo de mais de um grupo de fármacos. toriamente, demonstrar que seguem, no processo produ-
Assim, o sufixo amida é indicativo de fármacos inibidores tivo, padrões que asseguram a qualidade dos medicamen-
da anidrase carbônica e de hipoglicemiantes orais; o sufi- tos disponíveis no mercado.
xo amina é indicativo de fármacos anti-histamínicos e de O medicamento de referência corresponde ao produto
antidepressivos tricíclicos; o sufixo aco é indicativo dos inovador registrado no órgão federal responsável pela vigi-
antiinflamatórios do grupo do ibufenaco; o sulfixo arol, lância sanitária e comercializado no Brasil, cuja eficácia,
dos anticoagulantes do grupo do dicumarol, etc. Alguns segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente
exemplos estão indicados na Tabela 1.11. junto a esse órgão por ocasião do pedido de registro. No
No Brasil, dois dispositivos legais regulamentam o comércio farmacêutico é comum indicar o medicamento
assunto: de referência pela expressão "produto ético".
Fármacos e medicamentos 33

Tabela 1.11
SILABAS (PREFIXOS E SUFIXOS) UTILIZADOS NOS NOMES OFICIAIS DOS FÁRMACOS

1. Antibióticos derivados do ac. 6-aminopenicilânico (penicilinas) 14. Andrógenos sistêmicos


cilina: ampicilina, amoxilina, metampicilina, oxacilina, etc. sterona: testosterona, fluoximesterona, metiltestosterona,
2. Antibióticos betalactâmicos (cefalosporinas) etc.
cef (prefixo): cefalexina, cefuroxima, cefazolina, cefador, etc. 15. Anticonvulsivantes
3. Antibióticos derivados da tetraciclina a) Hidantoínicos:
ciclina: tetraciclina, metaciclina, oxitetraciclina, - toína: fenitoína, mefenitoína, etotoína, etc.
doxiciclina, etc. b) Succimídicos:
4. Antibióticos aminoglicosídicos - suximida: etosuximida, metosuximida, fensuximida, etc.
micina: estreptomicina, canamicina, gentamicina, 16. Antidepressivos tricíclicos
neomicina, etc. ipramina: imipramina, clorimipramina, trimipramina, etc.
5. Alcalóides e bases orgânicas relacionadas - triptilina: amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, etc.
ina: cafeína, atropina, escopolamina, homatropina, 17. Anti-serotoninérgicos antieméticos
estricnina, etc. setrona: dolasetrona, granisetrona, ondansetrona e
6. Anestésicos locais tropisetrona.
caína: lidocaína, procaína, tetracaína, benzocaína, etc. 18. Anti-histamínicos
7. Anti-hipertensivos a) Antagonistas dos receptores H1 (compostos amínicos):
a) Antagonistas dos receptores alfa-1: - amina: bronfeniramina, carbinoxamina, clorfenamina,
- zosina: prazosina, terazosina, doxazosina, etc. difenidramina, doxilamina
b) Antagonistas dos receptores beta: b) Antagonistas dos receptores H2:
olol: propranolol, oxiprenolol, atenolol, timolol, - tidina: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, etc.
practolol, metoprolol, etc. 19. Broncodilatadores adrenérgicos
c) Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) alina: terbutalina, orciprenalina, isoprenalina, etc.
pril: captopril, enalapril, perindopril, ramipril, etc. rina: efedrina, epinefrina, etc.
d) Bloqueadores dos canais de cálcio: oi: fenoterol, bitolterol, salbutamol, etc.
dipino: lacidipino, manidipino, nitrendipino. 20. Descongestionantes nasais
e) Antagonistas do receptor da angiotensina li: azolina: nafazolina, oximetazolina, etc.
sartano: losartano, temilsartano, valsartano, etc. 21. Derivados do ácido barbitúrico (hipnóticos)
f) Análogos de prostaglandinas (tratamento da hipertensão barb(al): barbital , fenobarbital, pentobarbital, alobarbital
ocu lar): 22. Digitálicos glicosídeos
prost: bimatoprost, latanoprost e travoprost oxina: digitoxina, digoxina, etc.
8. Ansiolíticos benzodiazepínicos 23. Diuréticos que atuam no túbulo distal
a) Compostos 5-aril -1,4-benzodiazepínicos: azida: clorotiazida, flumetiazida, benzotiazida,
azepam: diazepam, medazepam, bromazepam, hidroclorotiazida, etc.
nitrazepam, lorazepam, etc. 24. Esteróides anabolizantes
b) Compostos diazóis e triazóis: olona: nandrolona, oxandrolona, oximetolona, etc.
azolam: midazolam, triazolam, etc. 25. Hipoglicemiantes orais
9. Antifúngicos (azóicos) amida: clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, etc.
- azol: miconazol, cetoconazol , fluconazol, econazol, 26. Hipoglicemiantes sulfoniluréias (sulfamídicos)
tioconazol, clotrimazol, etc. gli (prefixo): glibenclamida, glipizida, glicazida, etc.
1O. Antimaláricos (quinolínicos) 27. Inibidores da anidrase carbônica
quina: mefloquina, cloroquina, primaquina, etc. amida: acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, etc.
11. Anti-helmínticos (benzimidazóicos) 28. Neurolépticos
(bend)azol: mebendazol, tiabendazol, albendazol, etc. a) Butirofenonas:
12. Anticolinesterásicos (colinérgicos) peridol: haloperidol, trifluoperidol, bemperidol,
stigmina: neostigmina, fisostigmina, etc. droperidol, etc.
13. Antiinflamatórios não-esteróides b) Fenotiazínicos:
a) oxicans: azina: clorpromazina, levomepromazina, tioridazina,
oxicam: piroxicam, tenoxicam, etc. propericiazina, etc.
b) pirazolonas: 29. Antibacterianos (sulfonamídicos)
-azona: fenilbutazona, azapropazona, etc. - sulf (prefixo): sulfametoxazol, sulfafurazol, sulfadiazina, etc.

O produto farmacêutico intercambiável corresponde somente em características relativas a tamanho e forma


ao equivalente terapêutico de um medicamento de refe- do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem,
rência, quando comprovados, essencialmente, os mesmos excipientes e veículos, devendo sempre ter identificado o
efeitos de eficácia e de segurança. seu nome comercial.
O medicamento similar deve conter o mesmo ou os A bioequivalência consiste na demonstração da equi-
mesmos princípios ativos, com idêntica concentração, valência farmacêutica entre produtos apresentados sob a
mesma forma farmacêutica, via de administração, poso- mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composi-
logia e indicação terapêutica (preventiva ou diagnóstica) ção qualitativa e quantitativa do(s) princípio(s) ativo(s),
do medicamento de referência registrado no órgão fede- e que tenham comparável biodisponibilidade quando es-
ral responsável pela vigilância sanitária. Podem diferir tudados sob um mesmo protocolo experimental.
34 Lourival Larini

A biodisponibilidade indica a velocidade e a exten- Na Tabela 1.12 estão listados alguns medicamentos
são de absorção de um determinado componente ativo genéricos e de referência, com as indicações de uso.
presente na formulação farmacêutica, a partir de sua cur-
va de concentração versus tempo na circulação sistêrnica
- .
ou sua excreçao na urina. PRESCRIÇÃO DE FÁRMACOS
A biodisponibilidade é determinada comparando os
níveis plasmáticos do fármaco após a sua administração Todos os médicos têm a responsabilidade de contro-
por determinada via (oral, p. ex.) com os níveis deste lar o uso abusivo ou irracional dos fármacos, especial-
mesmo fármaco atingidos no plasma após a administra- mente aqueles que geram estado de dependência ou
ção endovenosa. Colocando em gráfico próprio as con- síndrome da abstinência.
centrações plasmáticas do fármaco versus tempo, é possí- Para os pacientes que necessitam do uso prolongado
vel determinar a área sob a curva (ASC) para as duas vias de determinada medicação, a repetição da prescrição é
de administração. Estas duas curvas refletem a extensão um sistema que permite ao médico manter a supervisão
da absorção do fármaco. Por definição, é de 100% para o adequada, melhorando, sempre que possível, a eficiência
fármaco administrado pela via endovenosa. Mais infor- do tratamento e o acerto das doses posológicas. Em todas
mações sobre a biodisponibilidade dos fármacos são apre- as situações o médico deve assegurar-se de que a prescri-
sentadas no capítulo sobre farrnacocinética. ção a longo prazo é justificável, o que requer urna consul-

Tabela 1.12
EXEMPLOS DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS

Genérico Referência Indicação de uso

aciclovir Zovirax® Antivirótico


ácido mefenâmico Ponstan® Analgésico e antiinflamatório
albendazol Zentel® Anti-helmíntico
alopurinol Zyloric® Antigotoso
aminofilina Aminofilina® Broncodilatador
amoxicilina Amoxil® Antibiótico
ampicilina Amplacilina® Penicilina de amplo espectro
atenolol Atenol® Anti-hipertensivo
bromazepam Lexotan® Ansiolítico benzodiazepínico
bromoprida Digesan® Antiemético
captropil Capoten® Anti-hipertensivo
carbamazepina Tegretol® Anticonvulsivante
carbocisteína Mucolitic® Expectorante
cefalexina Keflex® Antibiótico
cefazolina (sal sódico) Kefazol® Antibiótico (cefalosporinas)
cimetidina Tagamet® Antiúlcera
ambroxol (cloridrato) Mucosolvan® Expectorante
biperideno (cloridrato) Akineton® Antiparkinsoniano
betametasona Betnovate® Glicocorticóide
dexametasona Decadron® Glicorticóide
diazepam Valium® Ansiolítico
diltiazem (ciori drato) Cardizem® Antianginoso e vasodilatador
dipirona Novalgina® Analgésico
doxicilina (cloridrato) Vibramicina® Antibiótico
fluconazol Zoltec® Antimicótico
enalapril Renitec® Anti-hipertensivo
fluoxetina Prozac® Antidepressivo
furosemida Lasix® Diurético
glibenclamida Daonil® Antidiabético
metoclopramida (ciori drato) Plasil® Antiemético e antinauseante
mebendazol Pantelmin® Anti-helmíntico
nistatina Micostatin® Antimicótico
norfloxacino Floxacin® Antibiótico
omeprazol sódico Losec® Inibidor da secreção gástrica
paracetamol Tylenol® Analgésico

p1roxicam Feldene® Antiinflamatório
ranitidina Antak® Antiúlcera
salbutamol Aerolin® Broncodilatador
ticlopidina Ticlid® Antiagregante plaquetário
trimetroprima Bactrim® Sulfa
zopiclona lmovane® Hipnótico
Fármacos e medicamentos 35
ta com o paciente. O sistema deve ser monitorado com a REFERÊNCIAS
ajuda de um computador, em um arquivo contendo todos
os dados do paciente, os fármacos prescritos, doses, nú- BRAWN, L. A.; CASTLEDEN, C. M. Adverse drug reactions: an
mero de tomadas diárias, vias de administração, datas, overview of special considerations in the management of the elderly
patient. Drug Safety, v. 5, n. 6, p. 421-435, 1990.
efeitos colaterais e adversos observados durante o trata-
GAIT, J. E.; SMITH, S.; BROWN, S.,L. Evaluation of safety data
mento, as interações medicamentosas, a adesão do pa- from controlled clinicai principies explained. Drugs Information
ciente e as datas para novas consultas. Jou.mal, v. 34, p. 273-87, 2000.
Algumas abreviaturas são utilizadas no receituário HAMMERLEIN, A.; DERENDORF, H.; LOWENTHAL, D.T. Pharma-
e, por isso, é conveniente que o profissional farmacêutico cokinetic and pharmacodinamic changes in the elderly. Clinicai
esteja familiarizado com as mais usuais, indicadas na Ta- implications. Clinical Pharmacokinetics, v. 35, n· l, p. 49-64, 1998.
bela 1.13. A prescrição médica pode ser impressa ou es- KOREN, G.; COHEN, M. S. Aspectos Especiais da Farmacologia
crita em letra cursiva legível. Perinatal e Pediátrica. ln: KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e
clínica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 701-9
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. p 6-17.
Tabela 1.13 MESSERLI, E H. Antihypertensive therapy. Is it different in the
ederly? Drugs, v. 39, suppl. 2, p. 49-54, 1990.
ABREVIATURAS COMUMENTE UTILIZADAS PIRMOHAMED, M.; PARK, B.K. Genetic susceptibility to adverse
NAS PRESCRIÇÕES MÉDICAS drugs reactions. Trends in Pharmacological Sciences, v. 22, n. 6, p.
298-305, 2001.
Significado Significado ,
Abreviatura em latim em português SERTIE, J. A. A.; GIL, S.; DELUCIA, R. Princípios gerais da farmaco-
terapêutica. ln: DELUCIA, R.; OLIVEIRA-FILHO, R. M. Farmacolo-
b.d. ou b.i.d. bis in die Duas vezes ao dia gia integrada. Rio de Janeiro: Revinter, 2004. p. 105-111.
i.m. ou l.M. lntramuscular ZANINI, A. C. (Ed.) Miniguia de produtos farmacêuticos. Alternati-
i.v. ou l.V. Intravenosa vas de prescrição. São Roque: lpex Comercial, 1996. p. 283.
o.d. omni die Uma vez ao dia ZANINI, A. C.; CARVALHO, M. E Definições, conceitos e aspectos
o.m. omni mane Uma vez pela manhã operacionais utilizados em farmacovigilância. Revista Brasileira de
o.n. omni nocte Uma vez à noite Ciências Farmacêuticas, v. 37, n. 1, set/dez, 2001.
p.o. per os Pela via oral
P.R. per rectum Pela via retal
P.V. per vaginam Pela via vaginal
q.s. quantum satis Quantidade suficiente
q.s.p. Quantidade suficiente para
s.c. Pela via subcutânea
f.s.a Faça segundo a arte
Farmacocinética

As formulações farmacêuticas são projetadas para Portanto, o efeito terapêutico é a conseqüência de


disponibilizar o fármaco no local que melhor se ajuste à fatores diversos que estão relacionados com a sua dispo-
absorção a partir de urna via de administração, propor- nibilidade farmacêutica e a sua biodisponibilidade.
cionando a biodisponibilidade adequada à ação terapêu- Na fase farmacêutica, as seguintes características são
tica pretendida. determinantes para favorecer a biodisponibilidade do com-
Os processos farrnacocinéticos incluem todos os me- ponente principal da formulação farmacêutica:
canismos envolvidos entre a disponibilidade química e a
concentração do fármaco absorvido, alcançando os diver- 1. O tamanho da partícula e sua área de superfície. Em
sos compartimentos do organismo para exercitar a sua muitas situações, é necessário reduzir o tamanho da
ação específica, durante determinado espaço de tempo. partícula, tanto do fármaco corno dos adjuvantes da
Do ponto de vista operacional, a farrnacocinética envolve formulação, para promover a absorção mais rápida
todos os mecanismos utilizados pelo organismo para a e efetiva. Entre os exemplos existentes estão incluí-
absorção do fármaco através das vias de administração das as formulações da espironolactona, da indorne-
até a sua excreção. Por sua vez, a farrnacodinârnica repre- tacina e da nifedipina. O tamanho da partícula do
senta todos os mecanismos utilizados pelos fármacos para fármaco também possibilita a uniformidade do con-
promover o efeito terapêutico. A farrnacodinârnica estu- teúdo em formulações farmacêuticas sólidas, espe-
da todas as modificações que um composto químico pro- cialmente aquelas contendo alguns miligramas do
duz no sistema biológico. Do ponto de vista prático, ela componente ativo.
representa o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos 2. Solubilidade: a maioria dos fármacos são ácidos e
dos fármacos e seus mecanismos de ação. bases fracas que, dependendo do pH do meio, estão
A concentração do fármaco distribuída pela corren- disponíveis nas formas não-ionizadas hidrossolúveis
te sangüínea representa a disponibilidade biológica do ou não-ionizadas lipossolúveis (ver "Efeito do pH na
fármaco, isto é, sua biodisponibilidade. Essa irá determi- absorção dos fármacos", adiante).
nar o efeito terapêutico do mesmo, pela sua interação com 3. Dissolução: o termo dissolução representa o proces-
seus receptores específicos, com sistemas enzimáticos es- so pelo qual as partículas do fármaco são dissolvidas
senciais ou com outros mecanismos fisiológicos que regu- no fluido existente no local de absorção. A velocida-
lam a horneostase do organismo. A biodisponibilidade tam- de de dissolução do fármaco (Vd) é determinada pela
bém determina a extensão dos efeitos adversos e dos efei- constante de dissolução (k), pela área superficial do
tos colaterais dos fármacos. Assim, três fases distintas sólido (A) que dissolve no meio líquido, pela con-
condicionam o efeito desejado do fármaco, conforme centração do fármaco no local (C), pela concentra-
esquematizado a seguir. ção de saturação do fármaco (Cs) e pelo tempo de

Fármaco administrado
(dose terapêutica)

Fase 1 Fase li Fase Ili


Farmacêutica Farmacocinética Farmacodinâmica
Desintegração da Absorção Interação com o receptor específico
forma farmacêutica Distribuição ou enzimas (alvo)
Biotransformação
Excreção

Disponibilidade farmacêutica Biodisponibilidade Efeito


Fármacos e medicamentos 37
permanência no local (t), conforme a equação de Transporte ativo
Noyes-Whitney: Vd = kA(Cs-C). Endocitose e exocitose
4. Coeficiente de partição: a velocidade de permeação 2. Efeito do pH na absorção dos fármacos
do fármaco através das membranas biológicas é de-
pendente da sua solubilidade em meio aquoso e
lipofI1ico. O coeficiente de partição determina o ca- Vias de introdução dos fármacos
ráter lipofílico do fármaco (ver mais detalhes sobre
o assunto em "Transporte dos fármacos através das 1. Vias enterais: Via oral (peroral, per os)
membranas biológicas", em Difusão Passiva). Via sublingual
Via retal
O estudo farmacocinético envolve desde a absorção 2. Vias parenterais: Via intravenosa (endovenosa)
dos fármacos, pelas diversas vias do organismo, até a sua Via intra-arterial (endoarterial)
excreção, por meio de todos os mecanismos indicados a Via intramuscular

seguir: Via subcutânea
Via intra-espinal (intratecal)
Via intra-articular e intrasinovial
ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS 3. Via mucosa: mucosas oral, nasal, conjuntiva! e va-
ginal
A absorção representa a transferência de um fármaco 4. Via inalatória (respiratória)
do seu local de administração até a corrente sangüínea. A 5. Via epidérmica (ou tópica)
velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de 6. Via auricular
administração utilizada, do grau de ionização e da li-
possolubilidade do composto. Na via endovenosa, a ab-
sorção já está completa, ou seja, a dose total do fármaco Sítios de armazenamento
alcança a circulação sistêmica, enquanto pelas outras vias
pode ocorrer a absorção apenas parcial, diminuindo a Proteínas plasmáticas
biodisponibilidade do fármaco. Fígado e rins
Lipídeos
Ossos
Transporte dos fármacos
através das membranas biológicas
Barreiras biológicas
O transporte dos fármacos através do epitélio gas-
Hematoencefálica
trintestinal ocorre por meio de dois mecanismos princi-
Placentária
pais: o transcelular, pelas células, e o paracelular, entre as
células. O mecanismo transcelular é dividido em difusão
passiva simples, difusão facilitada ou transporte ativo, ou
Distribuição
transporte mediado por carreadores e endocitose. A via
paracelular envolve o transporte de substâncias pelos po-
Biotransformação
ros aquosos existentes entre as células. Os espaços
Reações pré-sintéticas
intercelulares ocupam apenas cerca de 0,01 % da superfí-
Reações sintéticas (conjugação)
cie total do epitélio. O caráter hermético dessas junções
varia consideravelmente nas diferentes regiões do orga-
nismo. Em geral, a permeabilidade no intestino delgado é
Indução e inibição de sistemas enzimáticos
mais elevada. Assim, os fármacos hidrofI1icos, de dimen-
sões moleculares pequenas, atravessam o epitélio
Excreção do fármaco
gastrintestinal pela via paracelular.
Excreção renal
Excreção pulmonar
Leite
Mecanismos envolvidos Fezes
na fannacocinética Saliva e suor

Absorção dos fármacos


Filtração ou difusão aquosa
1. Passagem dos fármacos pelas membranas biológicas
Filtração ou difusão aquosa A difusão aquosa ocorre nos grandes compartimen-
Difusão passiva tos aquosos do corpo (p. ex., espaço intersticial) e através
38 Lourival Larini

de zônulas de oclusão em membranas epiteliais e do re- com carga fixa, corno aqueles que contêm um átomo de
vestimento endotelial dos vasos capilares, por meio de nitrogênio quaternário (R-NH3 +) atravessam muito lenta-
poros que permitem a passagem de moléculas hidrosso- mente as membranas biológicas. Corno essas moléculas
lúveis de peso molecular até 20.000 - 30.000 dáltons. O atravessam as membranas biológicas com significativa di-
revestimento endotelial da maioria dos capilares compor- ficuldade, a velocidade de movimento desses fármacos é
ta-se corno se fosse fenestrado por orifícios (espaços en- determinada não apenas pelo coeficiente de partição da
tre as células endoteliais) de até 80 Aº. Os líquidos mo- molécula neutra, mas também por seu grau de ionização.
vem-se através destes orifícios por fluxo de massa, de acor- As condições ácidas de um determinado meio biológico
do com o diferencial de pressão, através da membrana. favorecem o transporte dos ácidos orgânicos fracos, en-
quanto se observa o inverso para as bases orgânicas fracas.
Quando a molécula do fármaco contém elementos
Difusão passiva estruturais que possibilitam pontes de hidrogênio com a
água, tem-se a diminuição da lipossolubilidade e o au-
A maioria dos fármacos têm acesso à circulação mento das propriedades hidrofi1icas ou polares. Entre os
sistêrnica por meio do processo de difusão passiva, devi- grupos funcionais que aumentam as propriedades
do ao grande número de barreiras lipídicas que separam hidrofílicas destacam-se: -OH, -COOH, -NH2, -S0 2H, -
os compartimentos do organismo. A membrana gastrin- S02NH2 , -COOCH3 , -CONH2 •
testinal separa o lúmen do estômago e dos intestinos da
circulação sistêmica, sendo constituída de lipídeos, proteí-
nas, lipoproteínas e polissacarídeos, em urna estrutura de
bicamada. Corno essas membranas separam compartimen-
tos aquosos, o coeficiente de partição lipídeo/água do Tabela 2.1
composto determina a facilidade com que ocorre a difu-
INFLU~NCIA DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO NA ABSORÇÃO
são passiva. O grau de lipossolubilidade de um composto
DE COMPOSTOS BARBITÚRICOS NO CÓLON DE RATOS
é expresso pelo chamado coeficiente de partição, expresso
em termos de distribuição do composto em um sistema Barbitúricos Coeficiente de partição* o/o de absorção
óleo-água. No procedimento experimental para a deter-
Barbital 0,7 12
minação do coeficiente de partição dos compostos orgâ- Fenobarbital 5,3 20
nicos, emprega-se um sistema constituído de água e sol- Alobarbital 10 23
vente orgânico apolar, corno o clorofórmio, o octanol e Ciclobarbital 14 24
outros. Assim, o log octanol/água indica a lipossolubilidade Pentobarbital 28,2 30
de um composto até o equilíbrio nas duas fases, na tem- Secobarbital 50 40
peratura de 25° c. Além disso, a lipossolubilidade depen- *Coeficiente de partição em clorofórmio:água da forma não-ionizada
de das concentrações das espécies não-ionizadas e ioniz-
adas do composto considerado e, obviamente, do pH do
meio onde se encontra. Esta lipossolubilidade pode ser
representada pela expressão:
Tabela 2.2
log P - log (1 + lQPK- P8 ) = log D LOG P PARA FÁRMACOS P·BLOQUEADORES E ANTl·HISTAMINICOS

Fármacos log P
O fármaco com elevado coeficiente de partição pe-
netra com facilidade na fase lipídica da membrana bioló- 1. P-bloqueadores:
Atenolol O, 16
gica e passa para a fase aquosa, do outro lado. Assim, os Nadolol 0,93
compostos com alto coeficiente de partição (elevada Pindolol 1,75
lipossolubilidade) atravessam rapidamente a membrana, Acebutolol 1,77
enquanto os compostos de baixo coeficiente de partição Metoprolol 1,88
Timolol 1,91
(elevada hidrossolubilidade) permanecem no meio aquo- Oxprenolol 2,07
so (compartimento extracelular do sistema), ou na luz do
"
estornago . .
ou intestino.
Labetalol
Alprenolol
2,55
2,60
A Tabela 2.1 demonstra que ocorre aumento da ab- Propranolol 3,21
sorção de compostos barbitúricos à medida que aumenta 2. Anti-histamínicos:
Clorfeniramina 3,20
o coeficiente de partição. Difenidramina 3,22
A lipossolubilidade dos fármacos pode também ser Epinastina 3,50
expressa corno logaritmo decimal, conforme a expressão Azatadina 3,61
log D = log P - log (1 + lOPk-pH) (ver Tabela 2.2). Loratadina 4,40
A ausência de cargas iônicas constitui importante Cetirizina 4,58
Terfenadina 5,71
fator que favorece a lipossolubilidade. Assim, os fármacos
Fármacos e medicamentos 39
Difusão ativa acetilcolina, a histamina, a noradrenalina, a dopamina e
outros, que são armazenados em microvesículas.
Existem moléculas transportadoras especiais para
certas substâncias que são importantes para a função ce-
lular, mas que são demasiadamente grandes ou insolú- Efeito do pH na absorção dos fárrnacos
veis em lipídeos para difundirem-se de forma passiva atra-
vés das membranas como, por exemplo, os peptídeos. A maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases
Essas moléculas geram um movimento de transporte ati- fracas e têm um ou mais grupos funcionais capazes de
• •
vo, ou difusão facilitada, em um sistema dependente de ionizarem-se.
ATP. A Figura 2.1 representa um fármaco sendo transpor- Os ácidos fracos liberam o próton H+, proporcionan-
tado para o citoplasma celular através de uma molécula do a formação de um ânion, conforme:
transportadora.
R-COOH ::::) RCoo- + H+

Endocitose e exocitose As bases fracas recebem o próton H+, proporcionan-


do a formação de um cátion, conforme:
A endocitose representa o processo pelo qual a subs-
tância é englobada pela membrana celular e levada para
dentro da célula através da membrana. O fármaco pode,
então, ser liberado no citosol pela decomposição da mem- As formas não-ionizadas (NI) dos ácidos fracos
brana da vesícula de armazenagem. Esse processo é res- (protonadas) e das bases fracas (não-protonadas) são
ponsável, por exemplo, pelo transporte da vitamina B12 lipossolúveis e capazes de permear as membranas por di-
para o sangue através da parede intestinal. O processo fusão passiva. Entretanto, a carga eletrostática da molé-
inverso, a exocitose, é responsável pela secreção de mui- cula ionizada atrai dipolos de água e leva a um complexo
tas substâncias pela célula, especialmente os transmisso- polar relativamente hidrossolúvel e insolúvel em lipídeos,
res ou mensageiros na comunicação celular, como a incapaz de atravessar as membranas por difusão passiva.
Assim, a concentração da forma permeante de cada
fármaco em seu local de absorção é determinada pelas
concentrações relativas das formas protonadas e não-
Xenobiótico
protonadas. A relação entre as duas formas é determina-
Extra-celular
da pelo pH do local e pela força do ácido ou da base,
representada pelo valor de Pl<a. O valor de pK de um com-
posto corresponde ao valor de pH quando SOo/o das molé-
culas estão protonadas, ou quando NI = 1.
A equação de Henderson-Hasselbach relaciona ara-
zão dos ácidos e bases fracas protonados para os não-
protonados no pKa da molécula e no pH do meio, da se-
molécula guinte maneira:
Camada interna
transportadora
da membrana
pro tonado
pKa - pH = log - - - - - -
não-protonado

Para um ácido fraco:


pKª - pH = log RCOOH/RCQQ- + H+

Para uma base fraca:


Camada externa
da membrana
pKb - pH = log R-NH 3 +/RNH 2 + H+

Considerando como exemplo um ácido fraco de


pKª = 3,4, temos os seguintes comportamentos:
No suco gástrico (pH = 1,4):

3 ,4 _ l,4 = log protonado


Citoplasma não-protonado

FIGURA 2.1 Passagem por difusão ativa. 2 = log R-COOH/R-COo- + H+


40 Lourival Larini

Portanto: R-COOH/R-COO- + H+ = 102


Tabela 2.3
No plasma (pH = 7,4): ABSORÇÃO GÁSTRICA DE ÁCIDOS E BASES
EM FUNÇÃO DO pH E DO pK (ESTUDO EM RATOS)

3 ,4 _ 7,4 = log protonado 0


/o de absorção
não-pro tonado Compostos pK pH 1 pH 8

Ácidos
- 4 = log R-COOH/R-COO- + H+ 5-nitrossalicílico 2,3 52 16
salicílico 3 61 13
Portanto: R-COOH/R-COO- + H+ = 10-4 tiopental 7,6 46 34
Bases
Esses valores permitem evidenciar uma absorção do anilina 4,6 6 56
composto ácido no nível estomacal, onde sempre há a p-toluidina 5,3 o 47
predominância da forma protonada (não-ionizada) quinina 8,4 6 18
lipossolúvel. dextrometorfano 9,2 o 16
O contrário ocorrerá com as bases fracas, primárias,
secundárias ou terciárias. Estas, pela equação de Hender-
son-Hasselbach, ocorrrem no pH estomacal em maior pro- do-se que log 1 é igual a zero, tem-se: pK- pH = O. Portan-
porção sob a forma ionizada (não-lipossolúvel). No pH to: pK = pH. Assim, quando se diz que o pKa do ácido
do duodeno ocorre o inverso, ou seja, a predominância valpróico é de 4,8, significa que, neste valor de pH, o com-
da forma não-ionizada, sendo, conseqüentemente, ab- posto estará em equilíbrio entre as formas ionizadas
sorvida. (hidrossolúveis) e não-ionizadas (lipossolúveis). Em ou-
A Figura 2.2 mostra a passagem das formas não- tras palavras, o pK de um composto reflete o valor de pH
ionizadas de compostos orgânicos básicos e ácidos fracos. quando o mesmo se encontra SOo/o na forma não-ionizada
Os dados apresentados na Tabela 2.3 evidenciam que e 50% na forma ionizada.
a absorção dos compostos ácidos é maior em pH 1, enquan-
to a absorção dos compostos básicos é maior em pH 8.
Na Tabela 2.4 estão indicados os valores de pK para BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA
compostos ácidos (pKa) e básicos (pKb).
Pela equação de Henderson-Hasselbach, quando o O termo biodisponibilidade é utilizado para mostrar
número de moléculas protonadas de um ácido ou de uma a fração do fármaco que alcança a circulação sistêmica.
base for igual ao número de moléculas não-protonadas, Indica a velocidade e a extensão da absorção do compo-
ou quando NI = 1, tem-se: pK- pH = log 1. Consideran- nente ativo em forma de dosagem a partir de sua curva

Base fraca
Ácido fraco

Rcoo-

Luz Sangue Luz Sangue

FIGURA 2.2 Passagem dos compostos químicos através das membranas biológicas por processo de difusão passiva. Difusão da
forma não-ionizada (NI), lipossolúvel, de um ácido fraco através da membrana e difusão da forma não-ionizada (NI), lipossolúvel,
de uma base orgânica. As formas ionizadas dos ácidos e das bases não atravessam a membrana.
(Fonte: HARVEY, R.A.; CHAMPE, P.C . Farmacologia ilustrada. Porto Alegre: Artmed, p. 5, 1998).
Fármacos e medicamentos 41

Tabela 2.4
VALORES DE pK PARA COMPOSTOS ÁCIDOS E BÁSICOS

Ácidos Bases Ácidos Bases Ácidos Bases


Compostos (pKa) (pKb) Compostos (pKa) (pKb) Compostos (pKa) (pKb)

Acebutolol 9,2 Clortalidona 9,4 Glibenclamida 6,5


Acetaminofeno 9,7 Clorzoxazona 8,3 Histamina 5,9;9,8
Acetanilida 1 Clozapina 8 Homatropina 9,7
Acido salicílico 3 Cocaína 8,6 Hidroxianfetamina 9,3
Alobarbital 7,8 Codeína 8,2 lbuprofeno 5,2
Alopurinol 9,4 Colchicina 1,9 lmipramina 9,5
Alprenolol 9,6 Cromoglicato 2 lndapamida 8,8
Aciclovir 9,3 2,3 Dapsona 1,3;2,5 lndometacina 4,5
Acido aminoipúrico 3,8 Debrisoquina 11,9 Ketamina 7,5
Acido benzóico 4,2 Demoxepam 4,5 - 10,6 Labetatol 8,7 7,4
Acido etacrínico 3,5 Desipramina 10,4 Levobunolol 9,2
Acido acetilsalicílico 3,5 Dextroanfetamina 9,9 Levometorfano 8,3
Acido valpróico 4,8 Dextrofenfluramina 9,1 Levorfanol 9,2
Adrenalina 8,7 Dextrometorfano 8,6 Loperamida 8,6
Albuterol (salbutamol) 9,3 Dextromoramida 7 Loxapina 6,6
Alclofenaco 4,3 Diazepam 3,4 Mazindol 8,6
Alfentanila 6,5 Dibenzepina 8,3 Medazepam 6,2
Amantadina 9 Diclofenaco 4,5 Mefentermina 10,4
Amilorida 8,7 Dicumarol 4,4;8 Mefobarbital 7,7
Aminofilina 5 Difenidramina 9, 1 Mepindolol 8,9
Amiodarona 6,6 Difenoxilato 7,1 Metaraminol 8,6
Amitriptilina 9,4 Diflunisal 3 Metadona 8,3
Amobarbital 7,8 Diltiazem 7,7 Metanfetamina 10
Amoxapina 7,6 Dimetadiona 6, 1 Metaqualona 2,5
Ampicilina 2,5 Dinoprostona 4,6 Metarbital 8,2
Anfetamina 9,8 Dipipanona 8,5 Metazolamida 7,3
Antipi ri na 1,5 Doxepina 9 Metohexital 8,3
Aprobarbital 8 Droperidol 7,6 Metotrexato 3,8; 4,8 5,6
Atenolol 9,6 Efedrina 9,6 Metoxamina 9,2
Atropina 9,8 Emetina 8,2;7,4 Molindona 6,9
Azatadina 9,3 Enalapril 3 5,5 Morfina 9,9 8
Barbital 7,9 Enalaprilato 2,3 - 3,4 8 Nadolol 9,4
Bendroflumetiazida 8,5 Ergometrina 7,3 Nalorfina 7,8
Benzocaína 2,7 Ergonovina 6,8 Nafazolina 10,9
Bromazepam 11 2,9 Ergotamina 6,4 Neostigmina 12
Bromfen iramina 3,6 - 9,8 Eritromicina 8,8 Niquetamida 3,5
Bufuralol 8 Escopolamina 7,6 Nitrazepam 10,8 3,2
Bumetanida 5,2 - 10 Estricnina 2,3;8 Normorfina 9,8
Bunolol 9,3 Etilmorfina 8,2 Nortriptilina 9,7
Bupropiona 7 Etomidato 4,2 Noscapina 6,2
Burimamida 7,5 Fenacetina 2,2 Orfenadrina 8,4
Butabarbital 7,9 Fencanfamina 8,7 Oxprenolol 9,5
Butacaína 9 Fenclofenaco 4,5 Papaverina 6,4
Cafeína 14 0,8 Fenfluramina 9,1 Pargilina 6,9
Carbacol 4,8 Fenilbutazona 4,5 Pemolina 10,5
Carbinoxamina 8,1 Fenilefrina 9,8 Pentobarbital 8,1
Carisoprodol 4,2 Fenobarbital 7,4 Pimozida 7,3;8,6
Carpindolol 8,8 Fenolftaleína 9,7 Pindolol 8,8
Ciclobarbital 8,6 Fentanila 8,4 Piroxicam 4,6
Ciclo pentamina 11 ,5 Fentolamina 7,7 Pralidoxima 7,9
Ciclopentolato 7,9 Floxuridina 7,4 Prazepam 2,9
Cimetidina 6,8 Fentermina 1O,1 Prazosina 6,5
Cinchonina 4,3;8,4 Fentolamina 7,7 Probenecida 3,4
Ciproeptadina 8,9 Fenilpropanolamina 9,4 Procainamida 9,2
Clordiazepóxido 4,7 Fenitoína 8,3 Procaína 8,8
Clorfeniramina 9 Flubiprofeno 4,3 Promazina 9,4
Clorfentermina 9,6 Flumizol 10,7 Prometazina 9, 1
Clorexedina 10,8 Flunitrazepam 1,8 Proproxifeno 6,3
Clorotiazida 6,8;9,4 Flupromazina 9,2 Propranolol 9,5
Clorpromazina 9,3 Flurazepam 8,2 1,9 Pseudo-efedrina 9,5
Clorpropamida 5 Furosemida 3,9 -4,7 Ranitidina 2,3;8,2
Clorprotixeno 8,8;7,6 Glutetimida 9,2 Reserpina 6,6
(Continua)
42 Lourival Larini

Tabela 2.4
VALORES DE pK PARA COMPOSTOS ÁCIDOS E BÁSICOS (continuação)

Ácidos Bases Ácidos Bases Ácidos Bases


Compostos (pKa) (pKb) Compostos (pKa) (pKb) Compostos (pKa) (pKb)

Ritodrina 9 Terbutalina 10;11,2 Tolazamida 3, 1 5,7


Sacarina 1,6 Tetraidrocanabinol 10,6 Tolazolina 10,3
Salicilamida 8,2 Teobromina 1O,1 O, 1 Tolbutamida 5,4
Secobarbital 7,9;12,6 Teofilina 8,6 3,5 Triantereno 6,2
Sotalol 8,5 9,8 Tiabendazol 4,7 Triflupromazina 9,2
Sufentanila 8 Tiamilal 7,5 Trimetropina 6,6
Sulpi rida 9, 1 Tiopental 7,5 Tuaminoeptano 10,5
Sulindaco 4,5 Tioridazina 9,5 Varfarina 5, 1
Temazepam 1,6 Timolol 8,8

de concentração/tempo na circulação sistêmica. A biodis- Concentração plasmática (mg/L)


ponibilidade é determinada comparando os níveis plas-
Tempo (horas) Via oral Via injetável
máticos do fármaco após sua administração por determi-
nada via com os níveis deste após a administração endo- o o 38
venosa. Colocando em gráfico as concentrações plasmá- 1 12 35
ticas do fármaco versus tempo, é possível determinar a 2 25 30
3 22 26
área sob a curva (ASC) para as duas vias de administra- 4 12 20
ção. Essas curvas refletem a extensão da absorção do 5 5 12
fármaco. Por definição, é de 1OOo/o para aquele adminis- 6 3 7
trado pela via endovenosa. Além da determinação da ASC, 7 2 4
no estudo da biodisponibilidade, é necessário determinar 8 1 2
o pico de concentração máxima (CmaJ e o tempo em que
9 o 1
10 o o
ocorre o pico de concentração máxima CTmax). Usando os
valores apresentados na Figura 2.2, o pico de concentra-
ção máxima é de 25 mg/L no plasma e o tempo no qual
ocorre o pico de concentração máxima é de duas horas.
Pelos valores numéricos apresentados, a biodis-
A biodisponibilidade é obtida pela expressão:
ponibilidade do composto estudado, depois da adminis-
Biodisponibilidade = (ASC oral/ASC endovenosa) 100 tração oral, é de 52,5%.
Na determinação da biodisponibilidade de um
Para o cálculo da área sob a curva (ASC) pode-se fármaco devem ser considerados os seguintes fatores in-
utilizar: terferentes:

Método 1: ASC = 0,5(C0 + C1)(t1 - t 0 ) + a) Efeito de primeira passagem: a capacidade do fígado


0,5(C1 + C2)(t2- t 1) + 0,5(-) e de outros tecidos de biotransformar os fármacos, pro-
duzindo compostos inativos ou mais ativos antes de
Nesse método, quando as determinações das con- alcançarem a circulação sistêmica, é denominada efei-
centrações plasmáticas são realizadas a cada hora tem-se to pré-sistêmico de primeira passagem. Este efeito ocor-
que tz- t 1 = 1. Portanto, a fórmula pode ser simplificada re quando o fármaco é administrado por via oral.
para: Na mucosa intestinal ocorrem as enzimas glicuronil-
transferases e sulfotransferases, as quais possibilitam
ASC = 0,5(C0 + C1) + 0,5(C1 + C2) + ......... . a ocorrência de reações de conjugação com os fárma-
cos, especialmente aqueles contendo os grupamentos
Método 2: Determina-se a área de cada trapézio con- -OH, -COOH, -NH2 e -SH, formando compostos alta-
tido na Figura 2.2 utilizando-se a expressão: mente hidrossolúveis, que são excretados. Essas rea-
ções de conjugação no intestino constituem um efeito
a+b pré-sistêmico de primeira passagem de alguns fárma-
A= h cos, como o fenoterol e o isoproterenol, com ação esti-
2 mulante adrenérgica. Entretanto, o efeito pré-sistêmico
de primeira passagem é mais importante no fígado,
Na determinação da biodisponibilidade indicada na ocorrendo especialmente por meio de reações de oxi-
Figura 2.3, os seguintes valores foram obtidos: dação e posterior conjugação com substratos endóge-
Fármacos e medicamentos 43
40

35

30

25
I
I
20
I
I
''
I
I
''
15
I
I ''
10
I
- h- ',,
5 I
I
a b
',
I
I
o
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tempo (horas)

FIGURA 2.3 Determinação da biodisponibilidade de um fármaco. A linha contínua representa a administração endovenosa, e a
linha em traços representa a administração oral.

nos, formando produtos hidrossolúveis que são ex- c) Tempo de esvaziamento gástrico: o retardo do esva-
cretados. ziamento gástrico é importante especialmente para pro-
O fármaco tacrina (Cognex®, Tacrinal®), utilizado mover a maior biodisponibilidade dos fármacos consi-
como adjuvante no tratamento da doença de Alzheimer, derados ácidos fracos. Por sua vez, a maior velocidade
mesmo sendo absorvido de forma rápida e eficaz pelo de esvaziamento gástrico favorece a absorção dos
trato gastrintestinal, sofre extensa eliminação pré- fármacos considerados bases fracas no intestino del-
sistêmica, apresentando biodisponibilidade de 1Oa300/o. gado. Assim, a administração das bases fracas deve
O verapamil (Cronovera®, Dilacor®, Dilacoron®, ser feita unicamente com o auXI1io de água, evitando
Veracoron®), um bloqueador seletivo dos canais de cál- o emprego de líquidos de alta densidade, como o leite
cio utilizado para reduzir a freqüência cardíaca e di- ou os vitaminados.
minuir a contratilidade miocardíaca, apresenta taxa d) Trânsito intestinal: o hidróxido de magnésio, utilizado
de absorção de 90o/o no trato gastrintestinal. Porém, o como neutralizante da secreção gástrica, aumenta a
verapamil é extensamente biotransformado no fígado evacuação intestinal, favorecendo o trânsito de outro
e a sua biodisponibilidade é de apenas 20%. O mesmo fármaco administrado ao mesmo tempo. Por sua vez,
fato ocorre com o fármaco domperidona (nome regis- os compostos antimuscarínicos promovem a diminui-
trado Motilium®), bloqueador periférico da dopamina ção da motilidade intestinal, aumentando o tempo de
utilizado como antiemético e modificador das funções permanência, neste local, de fármacos administrados
gastrintestinais. Mesmo sendo completamente absor- conjuntamente.
vido quando administrado por via oral, sofre extensa e) Conteúdo gástrico (alimentos e outros fármacos): a
biotransformação hepática, apresentando biodispo- presença de alimentos no estômago pode alterar de
nibilidade de apenas 15%. Entretanto, a tianeptina forma significativa a biodisponibilidade dos fármacos.
(Stablon®), composto dibenzodiazepínico com ativida- A absorção do anti-hipertensivo captopril no trato
de antidepressiva, não sofre eliminação pré-sistêmica gastrintestinal oscila entre 60 e 75%, sendo reduzida
e apresenta biodisponibilidade acima de 90% quando para 25 a 50% quando há presença de alimentos no
administrado por via oral. O levetiracetam, fármaco estômago. Por essa razão, o captopril deve ser admi-
utilizado no tratamento da epilepsia, apresenta biodispo- nistrado uma hora antes das refeições. Entretanto, o
nibilidade oral acima de 95%, podendo ser considerado captopril apresenta a estrutura de ácido carboxílico,
como exemplo de absorção total, sem interferências. com valores de pK de 3,7 e 9,8. Ao que parece, o tem-
b) Via de administração: a biodisponibilidade dos fár- po de administração do captopril, em jejum ou após
macos é significativamente modificada em função da as refeições, não interfere na sua atividade anti-hiper-
via de administração considerada. Assim, a biodis- tensiva. O fármaco pirenzepina, utilizado como inibidor
ponibilidade do cetoprofeno em gel para uso tópico é da secreção gástrica, apresenta biodisponibilidade oral
estimada em aproximadamente 5% daquela obtida de 20 a 30%, que é reduzida para cerca de 10% quan-
após a administração por via oral, com bases nos da- do administrado após as refeições. O lansoprazol, uti-
dos de excreção renal. Os níveis plasmáticos máximos lizado como inibidor da secreção ácido-gástrica, é ra-
são obtidos dentro de 60 a 90 minutos após a adminis- pidamente absorvido após a administração oral, sen-
tração oral do cetoprofeno e de 45 a 60 minutos após do que a presença de alimentos reduz o processo em
a administração retal em supositório. cerca de 50%. Esse fármaco atinge concentração má-
44 Lourival Larini

xima no plasma após 2,2 horas, quando tomado em A biodisponibilidade da digoxina, um fármaco que
jejum, e em 3,5 a 3, 7 horas, quando tomado após as promove o aumento da força e da velocidade da con-
refeições. A cetirizina, um anti-histamínico H 1, tem a tração cardíaca, oscila de 60 a 80% quando adminis-
sua concentração máxima no plasma reduzida em cer- trada em comprimidos, e de 90 a 100% quando admi-
ca de 30% e prolongada em 1,8 horas quando admi- nistrada em drágeas. Após a administração oral de urna
nistrada após as refeições. solução de pseudo-efedrina, na dose única de 120 mg,
f) Solubilidade do fármaco e grau de ionização. tem-se a concentração máxima no plasma entre 400 a
g) Instabilidade química no ambiente gástrico e duodenal. 420 µ,g/L em duas horas. Com a administração da mes-
h) Forma farmacêutica: em muitas situações, os fármacos ma dose de pseudo-efedrina SR, a absorção é retar-
são utilizados como sais hidrossolúveis para melhorar dada, tendo concentração máxima no plasma em 3,8
a sua estabilidade e as características organolépticas a 6 horas.
na preparação farmacêutica. Portanto, na condição de j) Tamanho das partículas.
sal hidrossolúvel, na forma ionizada, tem-se biodispo- 1) Insuficiência renal: de maneira geral, a biodispo-
nibilidade diferente daquela que ocorre se o composto nibilidade dos fármacos é aumentada nas situações de
for administrado na sua forma não-ionizável lipossolúvel. insuficiência renal, especialmente de moderada a gra-
i) Ingredientes farmacotécnicos e características das for- ve. Assim, para o levetiracetam, usado no tratamento
mulações farmacêuticas: os fármacos são apresentados da epilepsia, ocorre aumento na área sob a curva (ASC)
sob as mais diversas formulações: pós, comprimidos, em pacientes com insuficiência renal de leve a mode-
drágeas, grânulos, cápsulas, soluções, etc. Nessas formu- rada, com o prolongamento da meia-vida de elimina-
lações, estão associados aos fármacos compostos adju- ção e a diminuição de sua depuração em 35 a 60%.
vantes, como os aglutinantes, diluentes, adsorventes,
estabilizantes, flavorizantes, emulsificantes e corantes, Na Tabela 2.5 estão indicados os valores de biodis-
com o intuito de facilitar a preparação farmacêutica, ponibilidade de alguns fármacos administrados por via
melhorar a estabilidade, a aceitabilidade e a biodispo- oral.
nibilidade. Esses componentes alteram a velocidade A bioequivalência consiste na demonstração da equi-
de desintegração da formulação e, como conseqüên- valência farmacêutica entre produtos apresentados sob a
cia, a disponibilidade do componente ativo no local mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composi-
de absorção. ção qualitativa e quantitativa de componente(s) ativo(s)
A maioria dos medicamentos convencionais, como e biodisponibilidade comparável quando estudados sob
comprimidos e cápsulas, são formulados para que ocor- um mesmo protocolo experimental. Os produtos farma-
ra uma perfeita disponibilidade farmacêutica, com o cêuticos bioequivalentes apresentam velocidade e exten-
objetivo de obter absorção sistêmica mais rápida e com- são de absorção similares quando administrados em do-
pleta possível, para proporcionar início imediato da ses molares idênticas, únicas ou múltiplas, em condições
ação e longa duração do efeito terapêutico. Essas for- experimentais semelhantes. Alguns produtos podem ser
mulações são consideradas de pronta liberação (PL), equivalentes quanto à extensão, mas não quanto à veloci-
ou immediate releu.se (IR). Entretanto, em muitas si- dade de absorção, no entanto, mesmo nessa condição,
tuações, é necessário que ocorra a liberação controla-
da do fármaco, sendo elaboradas as chamadas formas
farmacêuticas de liberação modificada, ou modifi.ed
Tabela 2.5
releu.se, por meio de várias adaptações na industriali-
zação do produto. Uma das formas farmacêuticas de BIODISPONIBILIDADE DE FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR VIA ORAL
liberação modificada são as preparações gastrintes-
Fármacos Biodisponibilidade (o/o)
tinais obtidas com o revestimento de cápsulas, com-
primidos ou pellets com um filme gastrorresistente ou Espironolactona 90
com o uso de granulados com partículas recobertas. Betaxolol 85
Esses produtos devem resistir sem nenhuma alteração Zolpidem 70
Tramadol 68
à ação do suco gástrico, mas ser rapidamente desagre- Anlodipino 67
gados para a absorção no intestino delgado. Esse mo- Cimetidina 65
delo de fabricação da especialidade farmacêutica é Furosemida 64
utilizado quando o fármaco não pode ser degradado Cilazapril 60
no pH do estômago, como acontece com o omeprazol; Ranitidina 52
Triantereno 50
quando o fármaco é irritante para a mucosa gástrica, Diltiazem 42
como o diclofenaco; quando o fármaco não pode so- Loperamida 40
frer diluições no estômago antes de atingir o intestino Losartano 33
delgado, como é o caso da mesalazina e da sulfassala- Verapamil 20
zina; ou quando o fármaco produz efeito máximo no Felodipino 17
Domperidona 15
duodeno ou no jejuno, como ocorre com a pancreatina.
Fármacos e medicamentos 45
podem ser considerados bioequivalentes, pois essas dife- (NPE), e abaixo da concentração máxima tolerada (CMT),
renças são intencionais, devendo ser especificadas na bula, na qual são atingidos os níveis tóxicos para o organismo.
sendo essenciais para atingir as concentrações efetivas do A Figura 2.4 demonstra a importância desses pa-
fármaco no organismo com o uso prolongado, ou são con- râmetros. A linha traçada no nível da concentração de
sideradas clinicamente insignificantes. 2 mg/100 mL representa a concentração mínima efetiva
Os produtos considerados equivalentes farmacêuti- (CME), e a traçada no nível da concentração de 4 mg/
cos devem conter a mesma concentração do componente 100 mL representa a concentração máxima tolerada
ativo, na mesma forma (cloridrato, maleato, sal sódico, (CMT). Observa-se, nessa figura, que a formulação 'W.' pro-
etc.), em formulações idênticas, mesmo não contendo, porciona concentração plasmática acima da CME duran-
necessariamente, os mesmos excipientes. Evidentemen- te cerca de seis horas e, também, acima da CMT durante
te, a formulação deve ser elaborada com o uso de compo- pouco mais de duas horas; enquanto a formulação "B"
nentes de qualidade e pureza que permitam similaridade atinge valores acima da CME durante oito horas, sem atin-
no tempo de desintegração e/ou velocidade de dissolu- gir a CMT. No entanto, é importante destacar que a for-
ção na fase farmacêutica, possibilitando a mesma far- mulação 'W.' possibilita um pico de concentração máxima
. ,. em menor intervalo de tempo (5,5 mg/L em cerca de 90
macoc1net1ca.
Por influência de múltiplos fatores, a chamada bioe- minutos). Para a formulação "B", o pico de concentração
quivalência absoluta entre produtos farmacêuticos rara- máxima (cerca de 3 mg/L) ocorre no período de quatro
mente ocorre. Ela geraria gráficos de curvas de concen- horas após a administração. Dessa maneira, com um ajuste
tração plasmática bastante semelhantes. de dose, a formulação 'W.' presta-se mais para o tratamen-
Na maioria dos estudos de biodisponibilidade, o pro- to de casos agudos ou para doses de ataque, em que a
duto comercializado como pioneiro (ou inovador) é utili- concentração mínima efetiva tem de ser prontamente atin-
zado como padrão de estudos. gida, reservando-se a "B" para as situações de tratamento
Para ser considerado bioequivalente, o medicamen- crônico ou de manutenção, pois o fármaco permanece du-
to genérico, quando comparado ao medicamento inova- rante um maior período de tempo no sangue, proporcio-
dor, deve apresentar as seguintes similaridades: nando maior comodidade ao paciente pelo maior
espaçamento entre as doses.
a) conter o mesmo princípio ativo, na mesma forma e Os fármacos que exibem variabilidade intra-sujeito
dosagem; acima de 30% são classificados como "altamente variá-
b) apresentar idêntica via de administração; veis" nos ensaios de biodisponibilidade. Assim, para a
c) ter as mesmas indicações e precauções de uso; avaliação de suas biodisponibilidades, requerem um nú-
d) apresentar a mesma biodisponibilidade; mero muito elevado de voluntários. Como exemplos de
e) cumprir os mesmos requisitos em relação aos lotes de fármacos que apresentam farmacocinética altamente va-
produto quanto à identidade, à pureza e à qualidade; riável tem-se a ciclosporina (imunossupressor), a isos-
f) ser fabricado conforme os padrões estabelecidos pelas sorbida (antianginoso), o verapamil (antiarrítmico, anti-
Boas Práticas de Fabricação recomendados para o pro- hipertensivo e antianginoso) e a selegilina (antipar-
duto pioneiro ou inovador. kinsoniano). Uma das razões pela qual um fármaco apre-
senta alta variabilidade na sua biodisponibilidade é a de
Na curva de concentração plasmática do fármaco sofrer intenso efeito pré-sistêmico de primeira passagem.
podem ser considerados dois parâmetros importantes na Para os fármacos com essa característica, o estudo da
avaliação comparativa de formulações diferentes que pos- bioequivalência, sem que seja necessário recorrer a um

suem o mesmo componente ativo: número inviável de voluntários, pode ser executado com
protocolos específicos, incluindo:
a) o pico de concentração máxima (Cmax);
b) o tempo necessário para atingir o pico de concentra- a) o alargamento dos limites de bioequivalência para c max
- , .
çao maxima. de 80 a 125% para 75 a 133%;
b) trabalhar no estado de platô (steady-state) para dimi-
O pico de concentração máxima representa a con- nuir a variabilidade;
centração mais elevada no compartimento intravascular c) determinar a bioequivalência individual, ou seja, estu-
após a administração do fármaco por determinada via dar os dois medicamentos (teste e referência) em duas
(oral em jejum, oral após a refeição, intramuscular, retal, ocasiões diferentes.
etc.). A concentração do fármaco no sangue é expressa
geralmente em mg ou µ,g em relação a um volume especí- A ANVISA reconhece que outros intervalos de con-
fico (mililitro, centilitro, decilitro e litro). fiança (IC), como de 90% para a Cmax podem ser aceitos
Para que o efeito terapêutico seja observado, o valor mediante justificativas científicas.
alcançado pela concentração máxima do fármaco no com- No caso de pró-fármacos, a avaliação de bioequi-
partimento intravascular deve manter-se acima da concen- valência deve ser feita unicamente com base nos dados
tração mínima efetiva (CME), ou nível plasmático efetivo do metabólito farmacologicamente ativo. Se o metabólito
46 Lourival Larini

pico de concentração plasmática


6 ~
Formulação "A"

-
~

...J

~
C)
E
5

Q)
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C)
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e: ~ -e Formulação "B" e: a.
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eQ):
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o
2

/
/
duração da ação terapêutica .... ... ...
...
1
...... ... ...
(.)

" ...
--
1 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tempo (horas)

FIGURA 2.4 Biodisponibilidade de duas formulações ("A" e "B") de um mesmo fármaco de uso oral, administrado na mesma dose.
CME =concentração mínima efetiva; CMT = concentração máxima tolerável.

contribuir de forma significativa para a eficácia e segu- 2. método de quantificação pouco sensível para as con-
rança do fármaco, deve-se utilizar os seus dados de centrações do fármaco e/ou de seus produtos de
biodisponibilidade como evidência adicional da eficácia biotransformação no sangue ou na urina resultantes
1\ •

terapeutica. após a administração de dose única;


Entretanto, quando os níveis plasmáticos de deter- 3. nos casos de farmacocinética dependente de dose ou
minado fármaco, administrado nas doses terapêuticas re- dependente de tempo;
comendadas, forem muito baixos, é sempre preferível a 4. na avaliação de formas farmacêuticas de liberação
determinação da biodisponibilidade do seu metabólito controlada, adicionalmente aos ensaios de dose
, .
principal. un1ca.
A biodisponibilidade e a bioequivalência de um fár-
maco podem ser determinadas por métodos in vivo, esco- Os estudos de bioequivalência são desnecessários
lhidos conforme os objetivos do estudo, o tipo de medica- para as soluções aquosas de uso oftálmico e otológico,
mento e as técnicas analíticas disponíveis para a quan- para as preparações de uso tópico que não são destinadas
tificação com exatidão, sensibilidade e reprodutibilidade a efeito sistêmico e para as preparações tipo spray para
deste nas amostras biológicas. Os ensaios são realizados uso nasal.
com humanos ou com animais de laboratório. A concen-
tração do fármaco ou de seus produtos de biotrans-
formação é quantificada preferencialmente no sangue ou VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
na urina, quando a excreção urinária for mecanismo ex-
pressivo na farmacocinética. Quando da inexistência de
A escolha da via de administração do medicamento
métodos para quantificar o fármaco ou seus metabólitos
é determinada fundamentalmente:
nos líquidos biológicos, é recomendada a aplicação de mé-
todos alternativos capazes de medir determinado efeito
farmacológico produzido por estes no organismo humano. a) pelas suas propriedades (hidro ou lipossolubilidade) e
Para os fármacos de efeito local, de uso tópico ou pelo grau de ionização do fármaco;
oftálmico, e para os broncodilatadores veiculados sob a b) pelos objetivos terapêuticos desejados, incluindo o iní-
forma de inalação, os ensaios clínicos com humanos po- cio rápido ou lento da ação;
dem ser utilizados, desde que suficientemente exatos e c) pela estrutura química do fármaco e seus radicais, que
com duração de efeito farmacológico bem-definida. podem favorecer o chamado efeito de primeira pas-
Os estudos de bioequivalência em geral são condu- sagem;
zidos com a administração de dose única. Entretanto, nas d) pela ação restrita a determinado local do organismo;
seguintes situações, é recomendável a utilização de múl- e) pela idade do paciente; e
tiplas doses: f) pela adesão do paciente ao tratamento programado.

1. quantidades reduzidas do fármaco e/ou de seus pro- A administração de fármacos pode ser realizada pe-
dutos de biotransformação no sangue após a admi- las vias enteral, parenteral, inalatória, dérmica, por via
nistração de dose única; de mucosas e por outras, indicadas na Figura 2.5.
Fármacos e medicamentos 47
Ocular fígado antes de ser distribuída pela circulação geral. A
Sublingual
biotransformação no intestino e no fígado (efeito de pri-
Inalação
Oral meira passagem - first-pass effect) limita a eficácia de
-=> muitos fármacos tomados por via oral. A absorção do
'""--' e::::>> L:> • fármaco nesses órgãos está diretamente relacionada com
l a presença de alimentos no estômago e com o grau de
ionização do fármaco. Essa absorção é também depen-
lntramuscular dente do tipo de formulação (alguns medicamentos são
/ formulados com revestimento especial, que os protege do
suco gástrico) e do peso molecular do fármaco.
O pH do trato gastrintestinal aumenta progressi-
lntraperitoneal -t--T-+-•
vamente ao longo do percurso, desde cerca de 1,2 no
estômago, até cerca de 8 na extremidade distal do intes-
Subcutânea -+--+--++
Endovenosa tino delgado (no íleo). No duodeno, o pH oscila de 6,5
Retal -+-'\----+--.
a 7,6.
Como a maioria dos fármacos é absorvida por difu-
são passiva através das membranas do trato gastrintestinal,
o coeficiente de partição lipídeo/água e o pK são essen-
FIGURA 2.5 Vias mais comuns de administração de fármacos. ciais para determinar a biodisponibilidade. Em geral, os
fármacos com estrutura de ácidos orgânicos fracos não
são ionizados no conteúdo do estômago, sendo, portan-
Vias enterais to, facilmente absorvidos neste local. Assim, a adminis-
tração dos fármacos ácidos deve ser efetuada preferen-
Via oral cialmente após as refeições. No suco gástrico (pH = 1,2 a
3,2), o ácido acetilsalicílico (pK = 3,5) permanece na for-
A administração de fármacos pela boca é a via mais ma não-ionizada (NI) lipossolúvel, sendo favorecida a sua
comum; entretanto, esta é a via que envolve o trajeto mais passagem através da mucosa gástrica para a corrente
complexo de acesso do fármaco ao seu sítio de ação. As sangüínea. Estando no plasma (pH = 7,4), o AAS torna-
formas farmacêuticas orais mais amplamente utilizadas se ionizado, hidrossolúvel, condição esta impeditiva para
são comprimidos, cápsulas, drágeas, soluções, suspensões, o seu retorno para o trato gastrintestinal e necessária para
emulsões e xaropes. Freqüentemente, os comprimidos são a sua solubilização no plasma. Por sua vez, os fármacos
revestidos com o objetivo de garantir a estabilidade do com estrutura de bases fracas são facilmente absorvidos
fármaco no armazenamento, o seu trânsito adequado no na superfície intestinal. No pH do estômago, as bases fra-
trato gastrintestinal ou de mascarar o sabor desagradável cas são ionizadas, com formação dos sais corresponden-
de um ou mais componentes presentes na formulação. tes hidrossolúveis; entretanto, nos intestinos, há o predo-
O estômago atua como reservatório temporário para mínio de formas não-ionizadas e lipossolúveis. Assim, a
os alimentos ingeridos, transferindo-os para o duodeno codeína (pK = 7,9) é quase totalmente ionizada no meio
em velocidade controlada depois de reduzir os sólidos a ácido do estômago; por conseguinte, a sua absorção é in-
uma massa uniforme e cremosa denominada quimo, por significante neste local.
meio da digestão ácida e enzimática, possibilitando maior O intestino delgado é a região mais comprida e con-
contato do alimento com outras substâncias agregadas voluta do trato gastrintestinal, estendendo-se desde o
com as mucosas. A principal enzima encontrada no suco esfíncter pilórico até a junção íleo-cecal. O intestino del-
gástrico é a pepsina, formada a partir do pepsinogênio gado divide-se em duodeno, que tem de 20 a 30 cm de
pela ação do ácido clorídrico. Em resposta à ingestão de comprimento; jejuno, com ,aproximadamente 200 cm; e o
alimentos ocorre a secreção, pelo pâncreas, de lipases, íleo, com cerca de 300 cm. E importante considerar, ainda,
amilases e proteases para o interior do intestino delgado. que a parede do intestino delgado apresenta uma rede
Essas enzimas são responsáveis pela maior parte da di- densa de vasos sangüíneos e linfáticos. Assim, o intestino
gestão dos nutrientes. A pepsina e as proteases são res- delgado representa a região do aparelho digestório de
ponsáveis pela degradação, no lúmen, de fármacos de maior vascularização sistêmica, sendo que aproximada-
natureza protéica e peptídica. Outros compostos seme- mente um terço do sangue ejetado pelo coração flui para
lhantes aos nutrientes, como nucleotídeos e ácidos graxos, as vísceras gastrintestinais. Os vasos sangüíneos do intesti-
podem estar sujeitos à degradação enzimática. Evidente- no delgado recebem sangue da artéria mesentérica supe-
mente, as lipases também podem alterar a liberação de rior por meio de arteríolas ramificadas. O sangue que sai
fármacos presentes em formulações contendo óleos ou do intestino delgado é enviado ao fígado pela veia porta.
substâncias lipídicas. Os fármacos na forma de ésteres tam- A presença de pregas da submucosa, vilosidades e
bém são suscetíveis à hidrólise no interior do lúmen. microvilosidades possibilita um aumento de cerca de 600
A maioria dos fármacos absorvidos pelo trato gas- vezes da área de superfície efetiva do intestino delgado, o
trintestinal (TGI) entra na circulação porta e passa pelo que transforma esse segmento do aparelho digestório em
48 Lourival Larini

excelente sítio de absorção para fármacos. Nessas condi- marcas identificadoras para os volumes de 2,5, 5, 7,5 e
ções, os fármacos na forma ionizada ainda podem ser 10 mL.
absorvidos de forma eficaz no intestino, certamente com
uma ASC diferente daquela que seria esperada em condi-
ções de absorção ideais. Via sublingual
Diversos estudos demonstram, efetivamente, que os
compostos ácidos com pK superior a 3 e os compostos A administração do fármaco sob a língua permite a
básicos com pK inferior a 8 são absorvidos no intestino sua passagem para a rede capilar existente na mucosa e,
delgado. depois, para a circulação sistêmica. Assim, o trajeto é mais
Em um indivíduo saudável, o trânsito no intestino rápido, evitando o chamado efeito de primeira passagem
delgado é relativamente constante, sendo calculado em no intestino e no fígado. A administração sublingual é
torno de três horas. Em contraste com o que ocorre no freqüentemente utilizada na prevenção e tratamento da
estômago, o intestino delgado não discrimina formas só- angina de peito (quadro clínico que se manifesta quando
lidas de líquidas e, assim, não há variabilidade significati- o trabalho cardíaco e a demanda miocardíaca de oxigê-
va na biodisponibilidade dos fármacos de absorção enté- nio excedem a capacidade do sistema arterial coronário).
rica no estado de jejum ou após a ingestão de alimentos. Pela via sublingual são administrados fármacos vasodila-
O tempo de permanência do fármaco no intestino tadores coronarianos de ação imediata, como o dinitrato
delgado é um fator importante na biodisponibilidade, em de isossorbida (Isocord®, lsordil®, lsorbid®, lsossorbida®),
especial nas formulações com sistemas de liberação pro- o mononitrato de isossorbida (Cincordil®, Monocordil®)
longada, sustentada e controlada, bem como nas formu- e o propatilnitrato ou éster trinitro do 2,2-bis-(hidroxi-
lações de revestimento entérico. Em situação de normali- metil)-1-butanol (Sustrate®).
dade absoluta, o tempo de trânsito da boca até o ânus é Na administração pela via sublingual, o medicamen-
sempre superior a 24 horas. to deve permanecer embaixo da língua até a completa dis-
Nesse amplo contexto, é pertinente salientar que o solução. Nunca ingerir alimentos, chupar balas ou fumar
tempo de esvaziamento gástrico é importante na velo- enquanto o medicamento estiver na mucosa sublingual.
cidade de ação dos fármacos. Os alimentos gordurosos
retardam o esvaziamento gástrico. Em geral, a admi-
nistração de um volume razoável de água facilita o es- Via retal
vaziamento gástrico. A biodisponibilidade das bases fra-
cas será muito aumentada quando forem administradas A via retal pode ser escolhida para administrar
pela ingestão com água no estado de jejum. Quando to- fármacos de ação local ou sistêmica, em soluções, poma-
mada em volumes pequenos, a densidade da água não é das e supositórios. O uso de pomadas retais em geral é
suficiente para provocar o fechamento do piloro e reter limitado ao tratamento de condições locais (tecidos infla-
no estômago o fármaco administrado. Entretanto, a ad- mados, p. ex.). As soluções retais normalmente são em-
ministração de uma base fraca juntamente com um líqui- pregadas como enemas (introdução de líquidos no orga-
do pesado (vitaminado de frutas e leite, p. ex.) pode pro- nismo pela via retal) ou soluções de limpeza (clister), e
mover a sua retenção no estômago, com redução signifi- na introdução de líquidos radiopacos como contraste em
cativa na sua biodisponibilidade. Assim, de maneira ge- radiografias do intestino. Os supositórios costumam ser
ral, os fármacos são administrados de preferência com usados quando se procura uma ação sistêmica para o
água, com volume ideal de 100 a 150 mL, corresponden- fármaco. O pH na região retal oscila entre 7,2 e 7,4. O
te a cerca de dois terços do volume de um copo comum tempo de retenção do supositório no local, o seu tama-
de vidro. nho e o ponto de fusão são fatores determinantes na
Os fármacos são administrados pela via oral em uma biodisponibilidade do fármaco.
grande variedade de formas farmacêuticas. As mais po- Como cerca de 50o/o da vascularização na região retal
pulares são os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, as contorna a circulação porta, afluindo diretamente para a
drágeas, as soluções, os xaropes, as suspensões, os géis e circulação sistêmica através da veia cava inferior, a bio-
os pós. As soluções, as suspensões orais e os xaropes são transformação dos fármacos administrados pela via retal
administrados com medidas que geralmente acompanham é consideravelmente reduzida (efeito de primeira passa-
a embalagem dos produtos: colheres, copos ou seringas gem pelo fígado).
dosadoras. Para evitar confusões propiciadoras de erros A via retal, como a sublingual, tem a vantagem adi-
na dose administrada, é necessário compreender o sig- cional de evitar a destruição do fármaco pelas secreções
nificado das medidas mais comumente utilizadas, espe- digestivas e pela interação com os alimentos.
cialmente as colheres. A colher de chá padrão tem a capa- A via retal também é útil se o fármaco induz o vômi-
cidade de 4,93+0,24 mL, enquanto a medida da colher to quando administrado pela via oral ou se o paciente
de sopa representa três colheres de chá. Essas medidas está em crise emética. Essa via é utilizada para a adminis-
não devem ser confundidas com as colheres utilizadas no tração de fármacos em crianças nas quais é difícil estabe-
ambiente doméstico, de capacidades volumétricas variá- lecer um acesso intravenoso, ou quando a criança, pela
veis. O copo-medida incluído nas embalagens apresenta idade, não aceita a administração oral.
Fármacos e medicamentos 49
Na introdução do supositório, o paciente deve estar, pela sua interação com os alimentos ou pela degradação
preferentemente, em decúbito lateral esquerdo, com a no suco gástrico ou, ainda, pela ausência de cooperação
perna esquerda estendida e a direita flexionada no joe- do paciente. A única barreira que separa um medicamen-
lho. O supositório é introduzido no ânus o mais profun- to depositado no músculo da corrente sangüínea é o
damente possível, permanecendo o paciente deitado por endotélio capilar, dotado de poros intercelulares. Nessas
alguns minutos, procurando reter o supositório no local circunstâncias, o fluxo sangüíneo através do tecido mus-
durante, pelo menos, urna hora. cular é o principal fator determinante da velocidade de
absorção do fármaco. Por conseguinte, os músculos com
elevado fluxo sangüíneo, corno o músculo deltóide, são
Vias parenterais preferidos para a administração intrarnuscular. Em lac-
tentes e em crianças pequenas dá-se preferência para a
O termo parenteral deriva do grego para, que signi- face lateral externa das coxas.
fica além, e énteron, que significa intestino. Juntos, os Em algumas situações, é preferível a utilização da
dois termos indicam algo que é realizado fora do trato região glútea na aplicação intrarnuscular. Assim, o hi-
gastrintestinal. Portanto, tem o sentido de algo que se faz dróxido férrico polirnaltosado em solução aquosa, utiliza-
por outra via que não a digestória. do corno antianêrnico, deve ser administrado na região
A administração parenteral é usada para os fármacos glútea. Essa região é preferível na administração de
de difícil absorção enteral e para
, aqueles que são instá- fármacos injetáveis em crianças, pois, quando da aplica-
veis no TGI (insulina, p. ex.). E também utilizada em pa- ção nesse local, consegue-se esconder a seringa e agulha,
. . . . ,.,. . ,
cientes inconsaentes e em circunstancias em que e exigi-
" .
sendo urna conduta menos traumática do que a adminis-
do o início rápido da ação. tração na região do deltóide. Na região glútea, o local
Os fármacos administrados pela via parenteral são ideal de aplicação é o quadrante superior externo, confor-
injetados com urna agulha fina, em diversos locais do or- me mostrado na Figura 2.6, por conter pouca gordura e
ganismo e em várias profundidades. As três principais vias estar afastado do nervo isquiático. Na região do deltóide,
parenterais são a intravenosa (N), a intrarnuscular (IM) a aplicação deve ser realizada na parte frontal, respeitan-
e a subcutânea (SC), embora outras sejam possíveis, corno do-se urna posição situada de três a quatro dedos abaixo
a intra-arterial, a intra-auricular, a intra-espinal e a intra- da linha do ombro. Depois da higiene rigorosa com álcool
articular. no local onde será aplicada a injeção, a agulha deve ser
posicionada perpendicularmente à pele e introduzida pro-
fundamente no músculo. O produto não deve ser aplica-
Via intravenosa (endovenosa) do em local que apresente resistência à palpação ou que
, apresente sinais inflamatórios. Após a introdução da agu-
E a via parenteral mais comum. A administração de lha, deve-se verificar se não ocorreu perfuração de vaso
fármacos por infusão ou injeção direta na corrente san- sangüíneo, executando a aspiração do êmbolo. Aplicar a
güínea é particularmente útil quando é necessário obter
efeitos imediatos e concentrações sistêmicas exatas. Por
essa via também não ocorre o efeito de primeira passa-
gem. A velocidade de infusão deve ser sempre rigorosa-
mente controlada. A administração intravenosa de um
fármaco deve ser realizada sempre de maneira lenta.
Quando ocorre com demasiada rapidez, urna dose alta do
fármaco pode alcançar o coração, os pulmões, o cérebro,
na forma de "bolo" de alta concentração, possibilitando a
ocorrência de efeitos colaterais extremamente danosos.
A administração lenta pela via intravenosa evita que se-
jam alcançadas altas concentrações transitórias e permite
a interrupção da administração se ocorrer qualquer efei-
to adverso durante a injeção.

Via intramuscular

Os fármacos administrados pela via intrarnuscular


podem estar contidos em soluções aquosas ou em veícu-
los não-aquosos (dissolvido em óleo vegetal ou em sus-
pensão com etilenoglicol). A via intrarnuscular é freqüen-
temente escolhida para os fármacos que não podem ser FIGURA 2.6 Aplicação intramuscular no quadrante superior ex-
administrados pela via oral, devido a sua absorção lenta, terno da região glútea.
50 Lourival Larini

injeção sempre lentamente. Em algumas situações de apli- clonal humanizado, liga-se à imunoglobulina E (IgE), in-
cação na região glútea, é necessário evitar o refluxo do terferindo no desenvolvimento do processo alérgico que
produto aplicado, que pode provocar escurecimento do ocorre na asma. O medicamento é administrado por inje-
local. Para tanto, é utilizada a técnica em "Z", que consis- ção subcutânea, quinzenal ou mensalmente, em clínicas
te em repuxar a pele para baixo com o auxilio de uma das ou hospitais.
mãos, espalmada, mantendo-a nessa posição durante a Assim, todos os fármacos, lipossolúveis ou hidros-
aplicação e a retirada da agulha. Com essa manobra, o solúveis, atravessam as membranas dos capilares. A irri-
canal formado pela agulha percorre um trajeto irregular gação sangüínea no local de aplicação é determinante na
em Z, obstruindo a saída do líquido aplicado. velocidade de absorção: assim, quanto mais capilares
A' exceção de alguns compostos, como o diazepam e proximais existirem no local, mais rapidamente o fármaco
a fenitoína, a absorção pela via intramuscular é rápida e entra na circulação.
completa. Essa absorção pode ser aumentada pelo calor, Para a administração de injetáveis pelas vias intra-
por meio da estimulação da circulação local, e diminuída muscular, intradérmica e subcutânea deve-se utilizar, pre-
pela aplicação de bolsas de gelo. ferencialmente, seringas com ponta central, e para a ad-
ministração pela via intravenosa deve-se empregar serin-
gas com ponta lateral.
Via subcutânea As agulhas, ou, mais precisamente, as hastes das agu-
lhas, apresentam características dimensionais que se re-
A injeção de fármacos pela via subcutânea constitui
ferem ao seu comprimento (especificado em milímetros),
um método de administração amplamente utilizado para
e ao seu diâmetro interno (especificado em mm/10). As-
agentes que podem ser dissolvidos em pequenos volumes
sim, a agulha 25 x 7 apresenta comprimento de 25 milí-
(menos de 2 mL) e que não provocam lesões no local de
metros e diâmetro interno de O, 7 milímetros. As princi-
aplicação. A massagem no local da injeção, além de esti-
pais dimensões das agulhas estão indicadas na Tabela 2.6.
mular o fluxo sangüíneo, ajuda a difundir o fármaco e
proporciona maior área de superfície para absorção. Por
sua vez, o resfriamento da superfície cutânea retarda a
Outras vias
absorção. Depois da administração subcutânea, o fármaco
penetra nos capilares por difusão passiva ou por filtração,
Via inalatória (respiratória)
possibilitando a sua entrada na circulação sistêmica.
A insulina é um exemplo
, de fármaco administrado
Os pulmões constituem excelente superfície para a
pela via subcutânea. E desprovida de efeito hipoglice-
absorção quando o fármaco é liberado na forma de gás,
miante quando administrada pela via oral, sendo inativada
de aerossol ou de partículas ultrafinas. O tamanho da par-
no trato gastrintestinal. Ela é rapidamente absorvida a
tícula é fundamental na difusão passiva do fármaco em
partir da administração pela via subcutânea. A sua
determinada região alveolar. Assim, partículas na faixa
biodisponibilidade depende do local de administração,
de 0,5 a 1 ,um de diâmetro atingem o saco alveolar, en-
sendo maior quando usada a via subcutânea da região do
quanto as partículas maiores são exaladas ou atingem as
abdome, onde existe maior irrigação sangüínea, e ainda
vias bronquiais maiores.
maior quando administrada nesse local após as refeições,
A via inalatória proporciona o rápido contato do
pelo maior fluxo sangüíneo que ocorre nesse momento. A
fármaco com a grande área de superfície das membranas
biodisponibilidade pode, ainda, ser melhorada com a prá-
mucosas do trato respiratório e do epitélio pulmonar, pro-
tica de exercícios físicos.
duzindo efeito terapêutico bastante rápido. Por essa via,
A via subcutânea é também utilizada no tratamento
o fármaco será lançado ao coração esquerdo, por inter-
da asma. O medicamento Xolair®, um anticorpo mono-
médio da veia pulmonar, e depois distribuído pela aorta.
Essa via é particularmente eficiente e conveniente, em pa-
cientes com distúrbios respiratórios (asma ou doença pul-
lntramuscular Intravenosa Subcutânea lntradérmica monar obstrutiva), para a administração de broncodila-
~
~

~) ,....--
-1 __,
~ ~
{"
~
tadores, como o salbutamol (Aerolin®, Teoden®), o sal-
~
- • _..) \. ~
meterol (Serevent®), o fenoterol (Berotec®), o formoterol
Epiderme (Foradil®, Oxis Turbuhaler®), a terbutalina (Bricanyl
11 ~ ,• Turbuhaler®) e o nedocromil (Tilade®).
Derme
Tecido
\\ \\
No alveólo pulmonar estão presentes duas fases: uma
~\
11

subcutâneo
Tecido
adiposo
'' \'
gasosa, formada pelo ar alveolar, e outra líquida, consti-
tuída pelo sangue, separadas entre si por uma dupla bar-
\' reira constituída pelo epitélio alveolar e pelo endotélio
Tecido
\ 1
...
vaso sangu1neo 1 capilar. O sistema respiratório pode ser entendido por meio
muscular da Figura 2.8.
A via respiratória assume uma importância muito gran-
FIGURA2.7 Vias parenterais para a administração de fármacos. de na toxicologia ocupacional, devido aos seguintes fatores:
Fármacos e medicamentos 51

Tabela 2.6
IDENTIFICAÇÃO DAS AGULHAS UTILIZADAS NAS VIAS PARENTERAIS

Identificação Comprimento (mm) Diâmetro (mm) Uso preferencial

10 X 5 10 0,5 10 e se
10 X 6 10 0,6 10 e se
10 X 7 10 0,7 10 e se
13 X 5 13 0,5 10 e se
13 X 6 13 0,6 10 e se
13 X 7 13 0,7 10 e se
20 x5 20 0,5 se e IV
20 x6 20 0,6 se, IV e IM
20 x7 20 0,7 se, IV e IM
20 x8 20 0,8 se, IV e IM
25 x5 25 0,5 IV e IM
25 x6 25 0,6 IV e IM
25 x7 25 0,7 IV e IM
25 x8 25 0,8 IV e IM
30 x7 30 0,7 IM
30 x8 30 0,8 IM
30 x9 30 0,9 IM

, Brônquios Artérias
e veias
brônquicas
Faringe
Laringe
Brônquios Artérias
Traquéia e veias
pulmonares

• Pulmões
'
• • •
Capilares

FIGURA 2.8 O sistema respiratório.

a) o considerável volume de ar inalado durante a jorna- vido de exaustor, com máscaras para compostos sólidos.
da de trabalho (S a 6 litros por minuto em condições Nas exposições ocupacionais a solventes ou gases é ne-
de repouso, até 15, 20 ou 30 litros em condições de cessário o uso de máscaras dotadas de filtro de carvão
esforço); ativo com dispositivo para troca ou refil.
b) a extensa área alveolar, altamente permeável e rica- O uso da via pulmonar pode levar à retenção de com-
mente vascularizada; postos na região da traquéia, nos brônquios, nos bron-
c) a facilidade de contato dos contaminantes do ambien- quíolos, nos bronquíolos terminais ou nos alvéolos pulmo-
te com a mucosa respiratória, em virtude do estado nares. Uma vez atingida esta última região, o fármaco será
físico (gases e vapores) ou da sua condição de divisão absorvido, devido à extensa área ocupada pelos capilares
(fumaças, névoas, poeiras e fumos). alveolares. A região a ser atingida será determinada pelo
tamanho da partícula do componente ativo da formulação.
Em farmácia, constitui uma via importante na ab- Assim, partículas com tamanho compreendido entre 10 e
sorção de fármacos que porventura possam estar presen- 20 µ,m serão retidas nos brônquios e bronquíolos, entre 3 e
tes, na forma de partículas em suspensão, durante o pro- 1O µ,m serão retidas no bronquíolos terminais e aquelas
cesso de manipulação. Por essa razão, a manipulação de abaixo de 3 µ,m serão retidas nos alvéolos pulmonares.
fármacos (ansiolíticos, anoréxicos, diuréticos, hormônios, O sucesso no uso de fármacos pela via inalatória re-
etc.) deve sempre ser realizada em local apropriado, pro- quer a sua administração correta, na forma de aerossol,
52 Lourival Larini

utilizando propelentes específicos e envolvendo, princi- aplicação de gotas no saco conjuntiva!. São denominados
palmente, a coordenação adequada do processo inspira- rnidriáticos os fármacos que provocam a dilatação da pu-
tório e expiratório pelo paciente. pila, enquanto os cicloplégicos são aqueles que causam a
As preparações de uso pela via inalatória podem paralisia da acomodação, sendo normalmente compostos
apresentar-se sob a forma líquida ou sólida. No primeiro com atividade antirnuscarínica. Essa via é também utili-
caso, os aerossóis contêm um gás comprimido ou lique- za d a no tratamento das conjuntivites alérgicas e
feito, denominado propelente, que atua corno propulsor bacterianas. As preparações nasais são soluções ou sus-
na administração do componente ativo em forma de va- pensões administradas em gotas ou em nebulização.
por ou dispersão gasosa. Os propelentes também podem As preparações auriculares (óticas) em geral são vis-
atuar corno veículo e solvente no caso de princípios ativos cosas, para possibilitar um contato mais prolongado com
insolúveis. a área afetada. As preparações oftálmicas, auriculares e
nasais geralmente não são usadas para efeitos sistêrnicos
mas, embora não ocorra absorção acentuada pelas duas
Via intratecal primeiras, não são incomuns os efeitos sistêmicos dos fár-
macos quando aplicados na via nasal.
A administração de fármacos em solução por meio Os fármacos aplicados pela via nasal exercem sua
de cateter intratecal fornece a oportunidade de liberar ação no trato respiratório superior, podendo atuar na re-
fármacos no sistema nervoso central. Os compostos rela- gião das fossas nasais, faringe e laringe. A resposta tera-
tivamente hidrofi1icos, corno o rnetotrexato (log P = -0,5), pêutica obtida por essa aplicação deve-se à elevada vascu-
que não atravessam a barreira hernatoencefálica em con- larização da mucosa nasal, à sua extensa superfície e à
centração suficiente, podem ser administrados pela via ausência do efeito pré-sistêmico de primeira passagem. A
intratecal. Assim, no tratamento da leucemia linfócita cavidade nasal apresenta o comprimento de cerca de 6
aguda, o rnetotrexato é introduzido diretamente no líqui- cm, chegando até a nasofaringe, com um volume de 20
do cerebrospinal. O baclofeno (log P = -1) é utilizado no rnL, sendo dividida, em toda sua extensão, pelo septo
tratamento da espasticidade da medula espinal nasal. Cada parede da cavidade nasal apresenta três do-
bras denominadas cometos, ou conchas nasais, aumen-
tando a área nasal disponível para a absorção até cerca
Vias ocular, auricular e nasal de 160 centímetros quadrados.
As formulações nasais de uso tópico geralmente vi-
Nestas vias, os fármacos são administrados na for- sam à obtenção de um efeito vasoconstritor, antiinfla-
ma de pomadas, suspensões e soluções. As soluções e sus- rnatório e antiinfeccioso. Além disso, a via nasal tem sido
pensões oftálmicas são preparações aquosas estéreis e tarn- investigada corno alternativa na administração da insuli-
ponadas. Essas preparações farmacêuticas são acondicio- na e da calcitonina, entre outros fármacos. A calcitonina
nadas em embalagens pequenas (cerca de 5 rnL), conten- é um polipeptídeo de origem humana, também encontra-
do um agente antiinfeccioso de ação bacteriostática ou da na enguia ou no salmão, usada corno inibidora direta
bactericida e de fechamento preciso, para evitar possíveis da reabsorção óssea, com efeitos hipocalcêrnicos e
contaminações bacterianas. Nessas condições, essas for- hipofosfatêmicos, e com efeito direto sobre os rins, au-
mulações devem ser descartadas ao final do tratamento. mentando a excreção de cálcio, fosfato e sódio, mediante
O sulfato de zinco é muito utilizado corno adstringente a inibição da reabsorção tubular desses íons.
em colírios. Apresenta propriedades adstringentes e anti-
, .
septicas suaves.
Alguns exemplos de medicamentos oftálmicos con- Via dénnica
tendo sulfato de zinco:
A pele humana é constituída de três regiões funcio-
• Colírio Legrand® - Em 20 rnL de solução: cloridrato de nalmente distintas: epiderme, derme e hipoderme. A epi-
nafazolina O, 15 rng + sulfato de zinco 0,3 rng. derme é avascularizada e constituída de um epitélio es-
• Zincolok® - Em 10 rnL de solução: cloridrato de nafa- tratificado em cinco camadas distintas, denominadas, do
zolina 0,5 rng + sulfato de zinco 2,5 rng. exterior para o interior, de stratum corneum, stratum
lucidum, stratum granulosum, stratum spinosum e stratum
A via ocular é freqüentemente empregada quando basale. Esta última camada é a responsável pela nutrição.
há necessidade de dilatação da pupila pela aplicação direta A derme, mais extensa, é vascularizada.
de atropina no globo ocular (saco conjuntiva!) ou do clori- A absorção pela pele é um processo no qual o com-
drato de dorzolarnida (Trusopt®) e do latanoprost (Xalatan®) ponente ativo presente na formulação, aplicado na super-
para baixar a pressão intra-ocular em pacientes com glau- fície da pele, difunde-se através das camadas da epiderme,
coma de ângulo aberto. Os fármacos midriáticos e ciclo- atingindo a derme e a corrente sangüínea.
plégicos, corno a tropicamida (Mydriacyl®) e o ciclopen- O uso da via dérmica é importante quando se busca
tolato (Cicloplégico®), também são administrados pela um efeito local, especialmente em dermatologia, no trata-
Fármacos e medicamentos 53
rnento de micoses, dermatites, na cura de feridas e de SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO
queimaduras e no alívio da dor, nos processos traumáticos.
A via dérmica é ainda utilizada quando se busca um efeito São considerados depósitos de armazenamento do
mais prolongado para determinado fármaco. Assim, o anal- organismo o tecido adiposo, as proteínas plasmáticas e os
gésico fentanila encontra-se disponível na forma de ade- ossos.
sivo transdérmico (Durogesic®) para aplicação na pele, A permanência temporária dos fármacos no orga-
apresentando a duração de ação de 72 horas. Na aplicação nismo é consideravelmente influenciada pela ligação que
pela via dérmica, é sempre aconselhável a utilização de ocorre com as proteínas plasmáticas e, em menor exten-
urna área da pele intacta e sem pêlos, na parte superior são, pela deposição no tecido adiposo. Os ossos funcio-
do tronco ou dos braços. Antes da aplicação de pomadas nam apenas corno depósitos para alguns elementos corno
ou de adesivos é necessária a lavagem da pele, somente o fluoreto, o chumbo e os quelantes de cálcio.
com água, e a secagem com toalha ou papel absorvente.
Normalmente, as formulações tópicas são produzidas
com componentes que alteram as características de per- Deposição no tecido adiposo
meabilidade da epiderme. A sua permeabilidade é altera-
da em decorrência da hidratação ou da desidratação resul- No indivíduo normal e saudável, o tecido adiposo
tantes da ação do veículo ou, ainda, pela presença de in- representa cerca de lSo/o da massa corpórea do organis-
tensificadores de penetração. Em geral, os veículos oleo- mo. Na prática, a função dos lipídeos corno reservatórios
sos, corno a vaselina, agem corno urna barreira que impede é importante apenas para alguns fármacos. Assim, no caso
a perda da água transepidérrnica, resultando em aumento do tiopental, composto barbitúrico de elevada liposso-
da hidratação, da permeabilidade e, conseqüentemente, da lubilidade, o acúmulo no tecido adiposo é considerável,
absorção do componente ativo existente na formulação. com conseqüências farmacocinéticas importantes quan-
Por sua vez, as bases oleosas, usadas principalmente por do do seu emprego corno anestésico endovenoso. A sua
seus efeitos ernolientes, não contêm água e são retidas na concentração sangüínea cai rapidamente após o pico má-
pele por períodos prolongados. As bases de adsorção ximo e, depois, declina lentamente, em função de sua cap-
(lanolina anidra, p. ex.) e as bases hidrofi1icas (géis) per- tação pelos tecidos lipídicos e sua biotransformação. Isso
mitem a incorporação de soluções aquosas e apresentam a significa que o tiopental produz urna "ressaca" de longa
vantagem de serem removidas por simples lavagem. duração e, também, que doses endovenosas repetidas pro-
vocam períodos anestésicos maiores. Por essa razão, o
tiopental não pode ser utilizado para manter a anestesia
Via vaginal cirúrgica, mas apenas corno agente de indução. O segun-
do fator que limita o acúmulo de fármacos nos tecidos
Pela via vaginal, os fármacos são administrados na lipídicos do organismo é o escasso suprimento sangüíneo
forma de soluções, pomadas, cremes, espumas, esponjas, destes (menos de 2% do débito cardíaco).
óvulos e comprimidos. Apesar de as características anatô- A arniodarona, fármaco com ações antianginosas e
micas e fisiológicas da região vaginal favorecerem a ab- antiarrítrnicas, é amplamente distribuída por todo o or-
sorção dos fármacos, é usada geralmente no tratamento ganismo, atingindo concentrações mais altas no tecido
de infecções locais, no uso de contraceptivos e de anti- adiposo, no fígado e nos pulmões.
, .
septlCOS.
Assim, diversas preparações farmacêuticas conten-
do rniconazol, fenticonazol ou itraconazol são emprega- Deposição nos ossos
das no tratamento da candidíase da mucosa genital
(vulvovaginite e vaginite). Geralmente, esses fármacos As tetraciclinas, compostos anfóteros com grupos ca-
estão disponíveis na forma de creme em tubos de 5 gra- pazes de formar diversas pontes de hidrogênio intrarno-
mas. O conteúdo do tubo é introduzido com aplicador leculares, apresentam propriedades quelantes, formando
próprio da vagina, profundamente. O composto iodopo- compostos insolúveis com cálcio, magnésio, alumínio e
vidona, complexo de iodo com polivinilpirrolidona, con- ferro. Por essa razão, a absorção das tetraciclinas é redu-
tendo de 9a12% de iodo, com amplo espectro bacteriano, zida na presença do leite, de alimentos lácteos e de antiá-
é usado corno desinfetante e anti-séptico vaginal. Já o cidos contendo hidróxido de magnésio ou de alumínio.
nonoxinol (Neoxynol®), um tensoativo não-aniônico, é No entanto, sendo quelantes do cálcio, as tetraciclinas
utilizado corno espermicida e corno barreira contracon- são depositadas nos ossos e dentes em crescimento. Nos
ceptiva. Esse composto exerce também atividade antimi- dentes, podem ocasionar manchas permanentes durante
crobiana contra a Chlamydia trachomatis e a Trichomonas a calcificação e, às vezes, hipoplasia dentária e deformi-
vaginalis. dades ósseas. Portanto, não devem ser administradas a
Na Tabela 2.7 estão indicadas as vantagens e des- crianças, e, por também atravessarem a placenta e serem
vantagens das principais vias utilizadas na administração excretadas no leite materno, não devem ser usadas por
de fármacos. gestantes e nutrizes.
54 Lourival Larini

Tabela 2.7
CARACTERISTICAS DAS PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS

Vias de administração Vantagens Desvantagens

Sublingual (mucosa oral) Absorção rápida Imprópria para substâncias irritantes e de sabor
Efeito muito rápido desagradável
O fármaco não sofre efeito de primeira passagem

Oral (trato gastrintestinal) Comodidade para o paciente Possíveis efeitos adversos, como náuseas, vômitos
Fácil adesão do paciente ao tratamento e diarréia
Emprego da dose correta Interferência do pH gástrico
Permite o emprego de vários tipos de formulações Variação na biodisponibilidade do fármaco conforme
a repleção ou vacuidade Uejum) do aparelho
digestório
O fármaco sofre efeito de primeira passagem

Retal (mucosa retal) Facilidade de administração em crianças e em Irritação da mucosa retal


pacientes inconscientes Desconforto e dificuldade de adesão do paciente,
Parte do fármaco não sofre efeito de primeira especialmente do idoso
passagem

1ntramuscular Efeito rápido Dor


Precisão na dose Lesões musculares com a aplicação de substâncias
Facilidade de administração, especialmente em irritantes ou com valor de pH distante da neutralidade
pacientes inconscientes Possibilidade de ocorrência de processo inflamatório
O fármaco não sofre a interação com alimentos local
e a ação do ácido gástrico

Intravenosa As mesmas vantagens indicadas para a via Dificuldade de acesso em crianças e obesos
intra muscular Risco de embolia
Possibilidade de administração de volumes A via permite apenas a administração de fármacos
elevados por infusão contínua hidrossolúveis
Possibilidade de controle da dose quando da Possibilidade de infecções por contaminantes
ocorrência de efeitos adversos graves bacterianos

lnalatória Efeito rápido Requer o emprego de formulações próprias (aerossol)


Eficiente no tratamento dos distúrbios respiratórios É necessária a coordenação adequada dos movi-
mentos de inspiração e expiração

Utilização de pequenos volumes Dor


Subcutânea Facilidade de aplicação

Efeito local no tratamento de micoses, Dificuldade na padronização da dose


Dérmica dermatites, feridas, etc. Manchas no vestuário
Efeito sistêmico mínimo
Útil para adesivos

Facilidade em dilatar a pupila Dificuldade na padronização da dose aplicada


Ocular Facilidade para baixar a pressão intra-ocular Geralmente é indicada a instilação de uma gota do
Efeito local não-sistêmico medicamento

As tetraciclinas utilizadas no tratamento de infec- albumina e, também, com as globulinas e lipoproteínas.


ções sistêrnicas são a doxiciclina (Doxiciclina G, Protec- A albumina, proteína predominante no plasma (cerca de
tina®, Tiociclina®, Vibrarnicina®), rninociclina (Mino- 0,6 rnrnol/L), contém cerca de 200 grupos funcionais
derrn®, Minornax®), oxitetraciclina (Terrarnicina®), e ionizados por molécula e tem a capacidade de ligar-se
tetraciclina (Tetraciclina G, Tetrex®, Arnbra-Sinto®, Tera- concomitantemente a diversos compostos. A concentra-
citon®, Tetraclin®). ção plasmática de albumina é estabilizada por um proces-
so de degradação (cerca de lOo/o ao dia) e de reposição
hepática. A redução da albumina plasmática ocorre em
Ligação com proteínas plasmáticas situações de queimaduras extensas, nos distúrbios hepá-
ticos (cirrose e hepatite) e renais (perda na urina), nos
A maioria dos fármacos, quando presentes na cor- processos inflamatórios, na gravidez e na idade avança-
rente circulatória, liga-se, de maneira reversível, com urna da. A albumina está envolvida com o transporte e ar-
ou mais rnacrornoléculas plasmáticas, sobretudo com a mazenamento de diversas substâncias endógenas (bilir-
Fármacos e medicamentos 55
rubina e hormônios esteróides) e exógenas, incluindo prin- Quando são administrados dois ou mais fármacos, de
cipalmente os fármacos com estrutura de ácidos orgâni- maneira simultânea ou em pequenos intervalos diferencia-
cos e, também, as bases fracas. dos de tempo, a ligação de um deles pode ser afetada pela
Outras proteínas existentes no sangue circulante são ligação do outro ou de outros, proporcionando maior quan-
as lipoproteínas e as glicoproteínas. As lipoproteínas são tidade da forma livre e intensificação da ação farmacológica.
complexos moleculares grandes que transportam ativa- Entretanto, como a forma livre é mais rapidamente
mente os lipídeos insolúveis no plasma e fármacos como excretada por meio da filtração glomerular, ocorre um en-
a clorpromazina e imipramina (esta última com alta afi- curtamento da sua meia-vida. Os fármacos ácidos são os
nidade, existindo mesmo uma correlação entre a união que produzem esses deslocamentos com mais freqüência.
do fármaco e o grau de lipoproteinemia). As glicoproteínas Os efeitos farmacológicos decorrentes do desloca-
têm importante papel no transporte de fármacos básicos mento de um fármaco dos seus sítios de interação com as
como a imipramina, quinidina, lidocaína e outros. proteínas plasmáticas são mais pronunciados quando o
A extensão dessas ligações tem repercussão na dis- fármaco deslocado apresenta elevada ligação com a
tribuição do fármaco e na sua excreção, pois apenas a sua albumina, tem um pequeno índice terapêutico e um pe-
fração livre, não-ligada às proteínas plamáticas, é capaz queno volume aparente de distribuição.
de atravessar a parede capilar, ser biotransformada e A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas
excretada. Portanto, o fármaco ligado às proteínas plas- em alguns textos bibliográficos, é expressa, em termos
máticas não fica exposto aos processos de biotrans- gerais, da seguinte maneira: muito elevada, acima de 90%;
formação e não é filtrado nos glomérulos renais. Pode ser elevada, entre 6S e 90o/o; moderada, entre 3S e 64%; bai-
considerado como fração inativa no sangue, enquanto a xa, entre 10 e 34%; e muito baixa, inferior a 10%.
porção não-ligada pode ser considerada como fração ati- O fígado é o principal local de síntese da albumina e
va no sangue, sendo capaz de penetrar nas células, ser das outras proteínas plasmáticas, o que significa que as
biotransformada e excretada. O fármaco altamente liga- insuficiências hepáticas alteram substancialmente a sín-
do às proteínas é capaz de permanecer no organismo por tese dessas proteínas e, como conseqüência, a atividade
períodos maiores, exigindo administração menos freqüen- dos fármacos. Sempre que ocorre hipoproteinemia, tem-
te, quando comparado com aqueles que se ligam mais se uma exacerbação dos efeitos dos fármacos, inclusive
fracamente e permanecem no organismo por períodos me- dos seus efeitos colaterais e adversos.
nores, em função da biotransformação e da excreção. Nos protocolos experimentais, a fenitoína é utilizada
Para a maioria dos fármacos, a concentração plas- como modelo para avaliar o grau de interação fármaco-pro-
mática total necessária para produzir efeito clínico é mui- teínas plasmáticas, em condições de normalidade e na pre-
to inferior àquela capaz de atingir o ponto de saturação sença de disfunções hepáticas. Assim, a interação dos
da albumina. Entretanto, alguns, como a tolbutamida e fármacos com as proteínas plasmáticas é prejudicada em
algumas sulfonamidas, atuam em concentrações plasmá- condições de hepatite aguda, cirrose, insuficiência hepática
ticas nas quais a ligação à proteína aproxima-se da sa- e distúrbios provocados pelo uso crônico de bebidas alcoó-
turação. Isso significa que a adição de uma quantidade licas. Os mecanismos que comprometem essa interação estão
maior do fármaco ao plasma aumenta desproporcio- relacionados com modificações na síntese dessas proteínas
nalmente a concentração da forma livre. Assim, dobrar a e com alterações conformacionais na molécula das mesmas.
dose deste pode significar aumento considerável da sua Os distúrbios renais também afetam, de forma va-
forma livre, farmacologicamente ativa. riável, a interação dos fármacos com as proteínas plasmá-
A existência de sítios de ligação na albumina, para ticas. O decréscimo na união pode ser resultante de uma
os quais diferentes fármacos apresentam afinidade signi- situação de hipoproteinemia e de modificações estrutu-
ficativa, pode ocasionar uma competição por tais sítios, rais nas moléculas protéicas. Os seguintes fármacos apre-
alterando a concentração da forma livre de um deles. A sentam ligação diminuída com as proteínas plasmáticas
tolbutamida, por exemplo, quando administrada isolada- em virtude de insuficiência renal: ácido valpróico, cloran-
mente na dose de SOO mg pela via oral, proporciona pico fenicol, diazepam, digoxina, fenobarbital, fenitoína, fe-
de concentração máxima no plasma de cerca de 40 mg/L. nilbutazona, sulfonamida, varfarina, etc.
Entretanto, a administração prévia de sulfafenazol na dose A idade colabora de forma acentuada para modifi-
de SOO mg, por via oral, seguida da administração de car a intensidade de interação entre os fármacos e as pro-
tolbutamida nas mesmas condições, determina pico de teínas do plasma. São dois os mecanismos principais que
concentração plasmática de cerca de S2 mg/L, aumen- explicam a menor interação dos fármacos com as proteí-
tando significativamente as concentrações de tolbutamida nas plasmáticas que ocorre principalmente em recém-nas-
livre no plasma. cidos e em idosos:
A fenilbutazona (utilizada como antiinflamatório,
antipirético e analgésico) desloca os anticoagulantes orais, a) menor concentração plasmática das proteínas; e
os hipoglicemiantes orais, a fenitoína e o valproato sódico b) a albumina fetal apresenta baixa afinidade por fármacos.
dos locais de ligação sérica, aumentando a atividade, a
duração do efeito farmacológico e a toxicidade do fármaco A concentração de proteínas no plasma também os-
deslocado. cila durante a gravidez. A concentração de albumina flu-
56 Lourival Larini

Tabela 2.8
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS COM PROTEINAS PLASMÁTICAS (VALORES VÁLIDOS PARA INDIVIDUOS ADULTOS)

o/o de ligação na % de ligação na


Fármacos cone. terapêutica Fármacos cone. terapêutica

Acetazolamida 93 Lamotrigina 56
Alprazolam 75 Lansoprazol 97
Amiodarona 96 Levetiracetam 10
Amitriptilina 95 Loperamida 97
Anlodipino 97 Lorazepam 65
Bromazepam 70 Meloxicam e piroxicam 99
Buspirona 95 Metoprolol 12
Captropil 28 Misoprostol 85
Carbamazepina 77 Nadolol 30
Carvedilol 98 Naproxeno 99
Cimetidina 22 Nedocromil 89
Clonazepam 86 Nitrazepam 87
Clopidogrel 98 Nizatidina 35
Clordiazepóxido 96 Omeprazol 95
Clorpromazina 97 Oxprenolol 78
Clorpropamida 90 Pantoprazol 98
Clozapina 90 Paroxetina 95
Delapril 95 Pindolol 40
Diazepam 96 Prometazina 90
Diclofenaco 99 Propranolol 90
Digitoxina 97 Ranitid ina 15
Digoxina 90 Sertralina 98
Diltiazem 80 Sulindaco 94
Doxazosina 98 Tacrina 55
Esmolol 55 Teofilina 42
Esomeprazol 97 Terfenadina 97
Famotidina 20 Tolbutamida 90
Fenitoína 90 Triantereno 60
Fluoxetina 95 Triazolam 90
Furosemida 99 Varfarina 98
Gabapentina 05 Verapamil 90
Haloperidol 92 Zafirlukast 99
lbuprofeno 99 Zolpidem 92
lndometacina 97 Zopiclona 45
lvermectina 93

tua no primeiro trimestre da gestação e decresce com a dose terapêutica. A janela terapêutica é facilmente evi-
evolução da gravidez. Por conseguinte, pode haver queda denciada na determinação da biodisponibilidade do fár-
na fração do fármaco ligada às proteínas plasmáticas, al- maco, na qual se obtém a concentração mínima efetiva
terando a depuração renal, exigindo muita cautela no ajus- (CME) para o efeito terapêutico e a concentração máxi-
te das doses dos fármacos durante a gravidez. ma tolerável (CMT) (ver Figura 2.4).
Na Tabela 2.8 estão listadas as porcentagens de liga-
ção de alguns fármacos com proteínas plasmáticas.
Para que os níveis plasmáticos possam ser conside- BARREIRAS HEMATENCEFÁLICA
rados úteis na terapêutica, deve ser estabelecida, para cada E PLACENTÁRIA
fármaco, a faixa de concentração no plasma necessária
para atingir e manter, durante certo tempo, a eficácia te- A barreira entre o sangue capilar cerebral e o líqui-
rapêutica com a menor toxicidade possível. Essa faixa é do intersticial do encéfalo é denominada barreira hema-
denominada ''janela terapêutica", sendo determinada ex- toencefálica. Anatomicamente, essa barreira consiste em
perimentalmente em voluntários por meio de protocolos células endoteliais capilares e sua membrana basal, na
padronizados. A largura da janela terapêutica está relacio- membrana neuroglial e nos pés terminais da glia. Como
nada com a inclinação da curva que representa a relação as junções entre as células endoteliais do encéfalo são
concentração-efeito. A separação entre essa curva e aquela muito fechadas funcionalmente, a barreira hematoence-
que representa a relação concentração-efeito tóxico mos- fálica permite a passagem de compostos lipossolúveis, do
tra o índice de toxicidade do fármaco, referido como índi- oxigênio e do dióxido de carbono, excluindo as substân-
ce terapêutico, calculado pela divisão da dose tóxica pela cias hidrossolúveis. A passagem do fármaco através da
Fármacos e medicamentos 57
barreira hematoencefálica ocorre na forma livre, não-li- ganismo, funcionalmente distintos, ou ficar seqüestrado
gada às proteínas plasmáticas. em algum sítio celular. A água total no organismo, em um
A placenta é, basicamente, um órgão de troca entre indivíduo de 70 quilos, representa cerca de 42 litros, es-
os organismos matemo e fetal, proporcionando as condi- tando distribuída no volume intracelular (28 litros), no
ções necessárias para o desenvolvimento intra-uterino. volume intersticial (10 litros) e no volume plasmático (4
Essa troca de substâncias ocorre através de tecidos inter- litros).
postos entre o sangue materno e o fetal. Esses tecidos são O fármaco com elevado peso molecular, ou com alta
todos de origem fetal, constituindo a barreira placentária. ligação com as proteínas do plasma, não consegue
Todas as necessidades do feto são supridas a partir do permear-se através das fendas do endotélio capilar, fican-
sangue materno. Da mesma maneira, os catabólitos re- do restrito ao compartimento vascular. Como conseqüên-
sultantes de todo o metabolismo fetal são eliminados no cia, a sua distribuição fica restrita ao plasma, retardando
sangue da mãe. a ação farmacológica. No entanto, o fármaco com baixo
Na barreira hematoplacentária, a passagem dos com- peso molecular e não-ligado às proteínas plasmáticas apre-
postos ocorre por difusão passiva, transporte ativo, pi- senta maior facilidade de permeação pelas fendas do
nocitose e, também, por fendas da membrana placentária. endotélio dos capilares para o líquido intersticial. Nessa
Por essa razão, alguns autores preferem designar a bar- situação, ele estará distribuído em um volume que
reira placentária como "peneira placentária", por permi- corresponde à soma da água plasmática e do líquido in-
tir a passagem de inúmeros compostos. Além da liposso- tersticial, cujo resultado corresponde ao líquido extra-
lubilidade do fármaco, a passagem depende também do celular, ou a aproximadamente 14 litros em indivíduos de
peso molecular do composto e da circulação placentária 70 quilos. Depois, pelas membranas plasmáticas, o fármaco
(quanto maior, mais intensa a passagem). atinge o interior da célula, distribuindo-se em um volume
Como exemplo de compostos que atravessam a bar- de cerca de 60% do peso corpóreo, ou seja, cerca de 42
reira placentária, temos: litros em indivíduos de 70 quilos.
Os fármacos muito raramente se associam a apenas
a) Anti-hipertensivos: captopril, ramipril, metildopa, um compartimento hídrico do organismo. Ao contrário, a

reserp1na, etc. maioria deles é distribuída nos vários compartimentos,
b) Anticonvulsivantes: fenobarbital, carbamazepina, caracterizando o chamado volume aparente de distribui-
primidona e ácido valpróico. ção (Vd). Este é determinado de forma experimental pela
c) Antiprotozoários: metronidazol, secnidazol, tinidazol, administração endovenosa do fármaco em uma dose pa-
etc. drão que possibilite a sua permanência inicial no volume
d) Anti-helmíntico: mebendazol. plasmático. Depois, ocorre a sua permeação para o
e) Ansiolíticos: alprazolam, clobazam, bromazepam, etc. interstício celular e para o interior das células, fazendo
f) Antipsicóticos: zuclopentixol, clozapina, etc. com que ocorra diminuição da concentração plasmática.
g) Outros: cocaína, álcool eti1ico, etc. Nessa fase, supondo que o fármaco ainda não esteja sen-
do excretado, tem-se uma concentração plasmática está-
vel por determinado tempo. A concentração do fármaco
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS no compartimento vascular é sua quantidade total dividi-
da pelo volume no qual foi distribuído.
A distribuição dos fármacos representa o conjunto
de processos envolvidos na passagem dos mesmos da cir- Q Q
culação sistêmica para o interstício e/ou células dos teci- C= ou =Vd
dos. Esse processo é reversível. A passagem do fármaco Vd c
para o interstício tecidual depende, fundamentalmente,
do fluxo sangüíneo, da permeabilidade capilar, do grau Onde: C = concentração plasmática do fármaco (mg/L)
de ligação entre o fármaco e as proteínas plasmáticas e Q = quantidade total do fármaco (administrado)

da sua estrutura química. no organismo.
A intensidade do fluxo sangüíneo nos capilares Vd = volume aparente de distribuição
teciduais oscila bastante em função da distribuição desi-
gual do débito cardíaco para os vários locais do organis- Assim, por exemplo, se a quantidade de 50 mg de de-
mo (15o/o para o encéfalo, 5% para o coração, 25% para terminado fármaco for administrada pela via endovenosa e
os rins, 25% para o trato gastrintestinal, 25% para os a concentração plasmática resultante for de 2,5 mg/L, o Vd
músculos esqueléticos e 5% para a pele). será de 20 litros.
Essa distribuição é compreendida pelo estudo do cha- Pela fórmula apresentada, observa-se que o fármaco
mado volume líquido de distribuição, no qual o fármaco com volume aparente de distribuição muito alto apresen-
está contido. ta concentração mais elevada no compartimento extra-
Após a introdução, qualquer que tenha sido a via de vascular do que no vascular, isto é, não está distribuído
administração, o fármaco tem a capacidade de distribuir- de forma homogênea, não estando disponível para os ór-
se em quaisquer dos três compartimentos hídricos do or- gãos de eliminação. Entretanto, os fármacos que estão
58 Lourival Larini

inteiramente mantidos no compartimento vascular, apre- dose de digitalina (Q 1) no controle da arritmia de deter-
sentam Vd mínimo. Nesse contexto, qualquer fator que minado paciente não estava produzindo o efeito deseja-
aumente o volume de distribuição pode levar ao aumento do em função dos níveis inadequados da mesma no plas-
da meia-vida e prolongar a duração da ação do fármaco. ma (C1). Nessa situação, é necessário determinar qual a
Ao contrário, para um fármaco com pequeno valor de Vd concentração adicional (C2) a ser administrada para atin-
tem-se a diminuição na meia-vida plasmática pela maior gir o nível plasmático ideal, conhecido a partir de estudos
disponibilidade do fármaco aos órgãos de excreção. clínicos.
Depois de distribuídos, os fármacos são biotrans-
forrnados e excretados do organismo, e o gráfico de con-
centração plasmática versus tempo mostra duas fases dis-
tintas. O rápido decréscimo inicial da concentração
plasmática é motivado pela rápida transferência do plas-
ma para o interstício e para a água intracelular. Depois Portanto, a diferença entre os dois valores é a quan-
ocorre urna fase de excreção mais lenta, durante a qual o tidade do fármaco necessária no organismo para alcançar
fármaco, já biotransformado por reações pré-sintéticas a concentração plasmática desejada.
(oxidação, redução e hidrólise) e de conjugação com A expressão meia-vida, ou t 1/2, é utilizada para des-
substratos endógenos, é excluído do organismo pela via
, .
crever o tempo necessar10 para que a concentraçao
-
renal (urina) ou biliar. Em geral, a excreção é proporcio- plasmática de um fármaco seja reduzida pela metade. Essa
nal à sua concentração no organismo, apresentando, na redução é motivada pelos processos de biotransforrnação
maioria dos casos, velocidade de primeira ordem. e de excreção, principalmente renal. A meia-vida de qual-
O volume aparente de distribuição, apesar de não quer fármaco pode ser representada em gráfico, confor-
refletir de modo preciso um volume físico real, é bastante me mostrado na Figura 2.9. A meia-vida de excreção dos
útil, podendo ser usado para calcular a quantidade de fármacos oscila desde alguns minutos até horas, ou mes-
fármaco necessária para atingir a concentração plasmática mo dias (ver Tabela 2.10). A Figura 2.9 fornece um exem-
desejada. Assim, por exemplo, a administração de urna plo de excreção de primeira ordem de um fármaco com

8
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1
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o 2 4 6 4t% 8 10
Tempo (horas)

FIGURA 2.9 Meia-vida de excreção. Observar que a excreção do fármaco é quase completa (94%) depois de quatro meias-vidas.

Tabela 2.9
VALORES DE MEIA·VIDA (t'h), VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE (VD) E CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA EFICAZ (CPE)

Fármaco t1/2(horas) Vd (L/70 kg) CPE


Captopril 2 ,2 55 50 ng/ml
Nifedipina 2 55 50 ng/ml
Prazosina 2 ,5 45 -
Cimetidina 2 70 0,8 mg/L
Ranitidina 2 ,5 100 100 ng/ml
Quinidina 5 a 12 200 2 a 6 mg/L
Labetalol 5 660 0,13 mg/L
Fármacos e medicamentos 59

Tabela 2.10
MEIA-VIDA DE EXCREÇÃO DE FÁRMACOS

Fármaco Meia-vida (horas) Fármaco Meia-vida (horas)

Acetazolamida 3a6 Lamotrigina 23 a25


Alprenolol 3a4 Loperamida 9 a 11
Anlodipino 35 a 50 Midazolam 2a3
Atropina 3a5 Metoclopramida 4a6
Atenolol 6a7 Mizolastina 12 a 14
Betaxolol 16 a 20 Nadolol 12 a 24
Bumetanida 1a2 Nedocromil 1,5 a 3,5
Bromfeniramina 24 a 26 Nifedipino 2a3
Clozapina 10 a 12 Nizatidina 1a2
Carbamazepina 10 a 20 Olanzapina 30 a 32
Cinarizina 3a6 Paroxetina 20 a22
Cetirizina 9 a 10 Prednisolona 2a4
Clonazepam 20 a 40 Primidona 10 a 15
Clobazam 18 a 42 Propranolol 2a6
Clortalidona 40 a 60 Salbutamol 4a6
Captopril 2a6 Sertralina 24 a26
Clorpromazina 28 a 32 Temazepam 8 a 15
Dipiridamol 10 a 12 Terazosina 11 a 13
Diltiazem 3a5 Terbutalina 3a4
Etosuximida 58 a 62 Triazolam 2a6
Fenitoína 20 a 24 Terfenadina 16 a 23
Furosemida 2a3 Tolazamida 4a7
Flunitrazepam 16 a 32 Vigabatrina 5a7
Gabapentina 5a7 Zolpidem 2a6
Glipizida 2a4 Zopiclona 3a6

t 112 de duas horas. A meia-vida de excreção é determi- bilidade e lipossolubilidade, desde muito hidrossolúveis,
nada pelo intervalo de tempo necessário para que a con- portanto bastante polares e ionizáveis nos valores fisioló-
centração plasmática seja reduzida à metade (de 4 a 2 gicos de pH dos diversos compartimentos do organismo,
mg/L; de 2 a 1 mg/L e de 1 a 0,5 mg/L). A excreção do até exclusivamente solúveis em lipídeos e não-ionizáveis
fármaco é quase completa (cerca de 94o/o) depois de qua- nos diversos compartimentos do organismo em função dos
tro meias-vidas. Assim, depois de um tl/2 tem-se a redu- seus valores de pK. Os primeiros, altamente hidrossolúveis,
ção de 50% na concentração plasmática do fármaco, de atravessam as membranas biológicas com grande dificul-
75% depois de dois tl/2, de 87,5% depois de três t 1/2, de dade, estão presentes no filtrado glomerular e são facil-
94% depois de quatro t 1/2, de 97% depois de cinco t 1/2, de mente excretados. Os segundos, aqueles de elevada li-
98,5% depois de seis t 1/2 e de 99,2% depois de sete meias- possolubilidade, atravessam rápida e eficazmente as mem-
vidas. branas biológicas, especialmente por difusão passiva e,
O conhecimento da meia-vida é muito útil para es- embora sejam filtrados nos glomérulos renais, são pron-
tabelecer a posologia mais apropriada para atingir e tamente reabsorvidos nos túbulos renais, na fase reab-
manter a chamada concentração mínima efetiva (CME) sortiva de formação da urina, retornando à circulação
ou para manter a ASC dentro dos valores terapêuticos. sistêmica. Essas substâncias lipossolúveis, para serem
Evidentemente, a determinação da meia-vida de um excretadas, necessitam passar por um processo de bio-
fármaco é estabelecida com a utilização de parâmetros transformação, produzindo compostos mais polares, com
farmacocinéticos muito precisos em voluntários adultos e freqüência desprovidos de atividade farmacológica ou
saudáveis. tóxica. Esse processo é o principal responsável pela con-
centração sangüínea e tecidual de todos os compostos ,
químicos que foram introduzidos no organismo. E nor-
BIOTRANSFORMAÇÃO malmente designado pelos termos "metabolismo" ou
"biotransformação". Entretanto, alguns autores preferem
General idades utilizar o segundo termo para expressar todas as transfor-
- , .
maçoes qu1m1cas que ocorrem somente com os compos-
Os compostos utilizados com fins terapêuticos, aque- tos considerados xenobióticos, reservando a expressão
les presentes no ar atmosférico e no ambiente ocupacional, metabolismo para indicar as reações químicas que ocor-
os aditivos dos alimentos e das bebidas e outros introdu- rem com os compostos endógenos ou exógenos essenciais
zidos no organismo humano, voluntária ou involunta- à vida. Nesse contexto, os fármacos, os poluentes indus-
riamente, apresentam graus variáveis de hidrossolu- triais, os aditivos e outros são biotransformados no orga-
60 Lourival Larini

nismo. Por sua vez, as vitaminas, os lipídeos e os açúcares reiras que podem prejudicar ou atenuar o uso clínico de
são metabolizados. um fármaco, incluindo:
' vezes, um composto biologicamente ativo pode
As
ser convertido
, em outro, também ativo, de ação semelhan- a) absorção incompleta;
te ou não. E o que ocorre com a codeína, que é transforma- b) menor biodisponibilidade provocada pelo efeito pré-
da em morfina por uma reação de 0-desmetilação. Nessa sistêmico de primeira passagem;
reação de biotransformação, cerca de lOo/o da codeína ad- c) excreção muito rápida; e
ministrada ao organismo é convertida em morfina, coinci- d) toxicidade localizada no fármaco que não ocorre quan-
dindo com a sua potência de apenas 10% em relação à do do emprego do pró-fármaco.
morfina na atividade analgésica. Outros exemplos seme-
lhantes correspondem à N-desmetilação do antidepressivo Os principais grupos funcionais passíveis de modi-
imipramina, formando o metabólito ativo desipramina, e ficação no fármaco-matriz são -OH, -SH, -NH2, -COOH e
ao mesmo processo do composto ansiolítico diazepam, que -C=O. O grupo substituinte, para compor o pró-fármaco
é convertido em outro composto ativo, o desmetildiazepam. deve proporcionar, ao composto resultante, um caráter
Em algumas situações, a ação terapêutica de um com- lipofi1ico, para facilitar a absorção e sofrer reação hidro-
posto é mais efetiva após a sua biotransformação. Nesse fi1ica (química ou enzimática), a fim de liberar a porção
caso, o composto original é denominado pró-fármaco. Os ativa com elevada biodisponibilidade.
compostos delapril, enalapril e perindropril, utilizados no Muitas vezes, a menor via de biotransformação de
tratamento da hipertensão, são considerados pró- um composto pode ser a responsável principal pelos seus
fármacos. O delapril (Delakete®) é um pró-fármaco que efeitos tóxicos. Assim, a principal via de biotransformação
sofre hidrólise, produzindo o metabólito principal ativo, do acetaminofeno corresponde à sua conjugação com
o delaprilat. O enalapril (Neolapril®, Pressotec®, Renipress®, substratos endógenos, formando produtos altamente
Renitec®, Vasopril®) é hidrolisado no fígado na forma hidrossolúveis facilmente excretados. Somente uma pe-
diácida ativa, o enalaprilat, com ação prolongada (ver Fi- quena proporção da dose administrada sofre reação de
gura 2.28). A absorção do enalaprilat pelo trato gastrin- oxidação, formando o intermediário N-acetil-p-benzo-
testinal é muito baixa (5 a 12%). Por sua vez, o enalapril quinoneimina, excretado com ácido mercaptúrico pela
é rápida e eficazmente absorvido pelo trato gastrintestinal, conjugação com a glutationa (ver Figura 2.10). Entretan-
atingindo o pico máximo no plasma em 60 minutos. O to, quando ocorre a indução da isoforma CYP2El e a
perindoprill (Coversyl®), após absorção oral, sofre hi- depleção da glutationa, o intermediário eletrofi1ico reage
drólise, produzindo diversos metabólitos inativos e um covalentemente com substituintes nucleofi1icos de macro-
metabólito diácido denominado perindoprilat, que é cer- moléculas, resultando, ao final, em lesões hepáticas, ca-
ca de 1.000 vezes mais potente que o éster original, sen- racterizando a hepatotoxicidade que ocorre nos usuários
do capaz de produzir efeitos anti-hipertensivos adequa- freqüentes do acetaminofeno.
dos durante 24 horas com uma única dose diária de 4 mg,
por via oral, do pró-fármaco. A taxa de conversão do
perindopril para perindoprilat é de 20%. O dinitrato de Fatores interferentes no
isossorbida (Isocord®, lsordil®, lsossorbida®), emprega- processo de biotransformação
do como antianginoso, sofre metabolização, produzindo
dois metabólitos ativos: 2-mononitrato de isossorbida e Diversos fatores interferem no processo de biotrans-
5-mononitrato de isossorbida. A loratadina, utilizada como formação dos fármacos ou no metabolismo de compostos
adjuvante no tratamento da asma, com atividade anti- endógenos ou exógenos essenciais. Entre os principais,
histamínica H 1, depois da administração oral, é conver- destacam-se:
tida no metabólito ativo desloratadina. Um exemplo in-
teressante de pró-fármaco é o composto dipivefrina
(Propine®), um éster da epinefrina utilizado em oftalmo- Fatores genéticos
logia. Por suas propriedades lipofi1icas, a dipivefrina atra-
vessa rapidamente o epitélio da córnea e é convertida por No processo de biotransformação, ocorrem diversas
hidrólise enzimática em epinefrina (adrenalina), que pro- variações individuais, muitas vezes significativas, con-
voca a queda da pressão intra-ocular no tratamento do seqüentes de fatores genéticos. Estas, observadas espe-
glaucoma de ângulo aberto. cialmente em diversas raças da população humana, são
O termo pró-fármaco foi introduzido por A. Albert, resultantes das diferenças de expressão de diversas
em 1958, para descrever todos os compostos que sofrem enzimas que participam na biotransformação de compos-
, .
biotransformação antes de produzir os seus efeitos far- tos qu1m1cos.
macológicos. Atualmente, o termo é utilizado para carac- A atividade das diversas isoformas do citocromo P450
terizar um derivado químico farmacologicamente inativo (CYP450) é variável interindividualmente e sofre consi-
de uma molécula matriz, que requer a transformação no derável influência do meio ambiente. A grande variabili-
organismo para liberar o fármaco ativo. A utilização de dade individual observada na resposta terapêutica com o
pró-fármacos tem o objetivo de enfraquecer algumas bar- anticonvulsivante mefenitoína pode ser atribuída a esse
Fármacos e medicamentos 61
HNCOCH3 sentam capacidades diferentes de biotransformação para
outros fármacos considerados substratos da isoforrna
Inalterado (2º~) CYP2C18, corno aqueles mostrados na Tabela 2.11. Na
Tabela 2.12 estão indicadas as principais isoforrnas do
Conjugação citocrorno P450 encontradas no organismo humano, en-
quanto na Tabela 2.13 estão listados alguns fármacos que
OH sofrem biotransforrnação através da isoforma CYP2D6.
Acetaminofeno Além do sistema citocrorno P450, o polimorfismo
PAPS UDPGA
(52ºk ) (42ºk) dos sistemas enzimáticos envolvidos nos processos de
Cit. P 450 2E1
biotransforrnação é também encontrado nas enzimas
colinesterase, álcool desidrogenase, aldeído desidrogenase,
epóxido-hidroxilase e xantinoxidase. Assim, por exemplo,
HNCOCH3 aproximadamente 50% da população oriental é de-
ficiente na enzima aldeído desidrogenase, o que provoca
GSH o aparecimento de níveis elevados de aldeído acético quan-
1
8
+ o SCH2CHCOOH
do são consumidas bebidas alcoólicas, provocando
náuseas, ardência na face e confusão mental. A aldeído
o 1
desidrogenase é responsável pelo segundo passo na
CH 3
NHCOCH-: biotransforrnação do etanol, a oxidação do aldeído
, .
~

N-acetil-p-benzoquinoneimina acet1co.
1
1
1
As populações com variações genéticas nos níveis de
colinesterase respondem de modos diferentes à succinil-
'
HNCOCH 3
colina, à procaína e a outros ésteres relacionados. A con-
seqüência clínica da redução da atividade enzimática da
Hepatoxicidade
colinesterase é que a succinilcolina e a procaína apresen-
1 1 tam um prolongamento da ação farmacológica, em fun-
ção da redução da taxa de hidrólise no sangue.
Macromoléculas O polimorfismo genético de diversos sistemas enzi-
OH máticos que interferem nos processos de biotransformação
contribui muito para o entendimento das variações indi-
FIGURA 2.1 O Biotransformação do acetaminofeno por meio de viduais que ocorrem na ação dos fármacos e de outros
reações de conjugação e oxidação pelo sistema Citocromo
xenobióticos.
P450 2E1.
Os pacientes asiáticos (de países corno Japão, Coréia,
China, Vietnã, etc.) apresentam maior risco de desenvol-
fato. Com efeito, tem sido demonstrado que de 2 a 6o/o da ver eventos musculares adversos, incluindo a rabdorniólise,
população branca e de 15 a 20% da população oriental é com o uso do fármaco rosuvastatina (Crestor®, Vivacor®).
incapaz de biotransforrnar a rnefenitoína, com formação A concentração plasmática de rosuvastatina encontrada
do rnetabólito p-hidroxi-(S)-rnefenitoína, por meio da em pacientes de origem asiática é aproximadamente o
isoforrna CYP2C18. Certamente, essas populações apre- dobro daquela encontrada em caucasianos. A rosuvasta-

Tabela 2.11
FÁRMACOS QUE ATUAM COMO SUBSTRATOS DA SUBFAMiLIA CYP2C

lsoformas do CYP2C e reações que ocorrem


Fármacos CYP2C8 CYP2C9 CYP2C18

Varfarina 7-hidroxilação 7-hidroxilação


Tolbutamida metil-hidroxilação metil-hidroxilação
(S)-mefenitoína 4'-hidroxilação
(R)-mefenitoína 4'-hidroxilação N-desmetilação
Diclofenaco 4'-hidroxilação
Hexobarbital 3'-hidroxilação
Mefobarbital Hidroxilação cadeia lateral
Propranolol Hidroxilação cadeia lateral
Omeprazol Hidroxilação
Diazepam N-desmetilação
Fenilbutazona 4-hidroxilação
Naproxeno 0-desmetilação
62 Lourival Larini

Tabela 2.12
PRINCIPAIS ISOFORMAS DO SISTEMA CITOCROMO P450 ENCONTRADAS NO ORGANISMO HUMANO E ALGUNS DE SEUS SUBSTRATOS

Subfamília lsoforma Substratos

CYP1A 1A1 Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos


1A2 Cafeína, fenacetina
CYP2A 2A6 Cumarina, nicotina
CYP18 181 Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
CYP28 286 Mefenitoína e alguns barbitúricos
CYP2C 2C8 Varfarina, tolbutamida
2C9 Varfarina, hexobarbital, mefenitoína, diclofenaco, tolbutamida
2C18 Propranolol, omeprazol, diazepam, mefobarbital, mefenitoína
CYP2D 206 Debrisoquina, metoprolol, propranolol, nortriptilina, desipramina, tioridazina,
perfenazina, clozapina, codeína
CYP2E 2E1 Etanol, acetaminofeno
CYP3A 3A4 Nifedipino, lidocaína, lovastatina, dapsona
3A5 lsoforma encontrada no feto
CYP4A 4A11 Ácidos graxos, clofibrato

liberação do conteúdo das células musculares na corren-


Tabela 2.13 .. , .
te sangu1nea e na unna.
FÁRMACOS OXIDADOS PELA ISOFORMA CYP2D6 De acordo com a atividade enzimática de cada
Reação de biotransformação
isoforma do citocromo P450, pode-se dividir a população
Fármacos
em três classes distintas: os metabolizadores lentos (ML),
1. Bloqueadores em neurônios adrenérgicos os metabolizadores normais (MN) e os metabolizadores
Debrisoquina 4-hidroxilação rápidos (MR), apresentando, cada grupo, diferentes per-
Guanoxano 6 e 7-hidroxilação fis metabólicos para determinados fármacos. Os metaboli-
lndoramina 6-hidroxilação zadores lentos têm a atividade de determinada isoforma
2. Bloqueadores p-adrenérgicos diminuída, ao contrário dos metabolizadores rápidos, que
Alprenolol 4-hidroxilação apresentam taxa metabólica muito rápida. Como as rea-
Metoprolol 0-desmetilação
Propranolol 4'-hidroxilação ções de oxidação dos compostos aromáticos permitem a
Timolol 0-dealcoilação introdução de grupamentos hidroxilas na estrutura dos
3. Cardiovasculares
fármacos, possibilitando a fácil conjugação posterior com
Propafenona 4-hid roxilação os substratos endógenos responsáveis pelas reações de con-
Mexiletina 4-hidroxilação jugação, tem-se a formação de produtos altamente
4. Antidepressivos
hidrossolúveis, facilmente excretados na urina, diminu-
Am itri pti 1ina 10-hidroxilação indo a biodisponibilidade do fármaco considerado.
Clorimipramina Hidroxilação Um exemplo clássico e clinicamente relevante é aque-
lmipramina 2-hidroxilação le relativo à atividade da isoforma CYP2D6 em usuários
Nortriptilina 10-hidroxilação de opiáceos orais. Foi observado que indivíduos com bai-
5. Psicotrópicos xa atividade dessa isoforma não desenvolvem dependên-
Clozapina Hidroxilação aromática cia aos opiáceos de uso oral e tampouco apresentam o
Tioridazina Hidroxilação aromática efeito analgésico característico desses fármacos. Isso é
Haloperidol ?•
Perfenazina ?•
explicado pela capacidade da isoforma CYP2D6 de trans-
Metoxianfetam ina 0-desmetilação e p-oxidação formar a codeína em morfina ativa por reação de 0-
desalquilação, com efeito analgésico e provocador de de-
6. Diversos
Codeína 0-desmetilação
pendência. Como a isoforma CYP2D6 é deficiente, a rea-
Fenformina 4-hidroxilação ção de 0-desalquilação não ocorre, não causando o efeito
analgésico e a dependência pelo opiáceo.
Um outro exemplo, relacionado ao polimorfismo ge-
nético dessa mesma isoforma, foi relatado para o fármaco
antidepressivo nortriptilina (Pamelor®). Em pacientes com
deficiência de CYP2D6, o emprego da nortriptilina, mes-
tina é utilizada como hipocolesterolemiante. O risco de mo em doses baixas, provoca tontura e outros efeitos cola-
rabdomiólise é aumentado com doses diárias de rosu- terais. Entretanto, em pacientes com alta atividade da
vastatina a partir de 40 mg. Os sintomas incluem dor mus- CYP2D6, ocorre a rápida biotransformação da nortriptili-
cular, fraqueza, escurecimento da urina, náuseas e vômi- na, de tal modo que as doses recomendadas para o fármaco
tos. A rabdomiólise resulta em destruição muscular pela não apresentam eficácia terapêutica. Para a primeira situa-
Fármacos e medicamentos 63
ção, a dose final para que ocorram efeitos terapêuticos e corno a desaminação das arninas endógenas serotonina e
não-colaterais é de 20 rng, urna vez ao dia. Para a segun- doparnina.
da situação, o efeito terapêutico é obtido com doses de
300 a SOO rng, urna vez ao dia. Esse fato explica também
as diferenças encontradas para a meia-vida de elimina- Fatores fisiológicos
ção da nortriptilina, de 18 a 44 horas.
Compreendem o estado nutricional, a gestação e os
estados patológicos, especialmente quando envolvem o
fígado (esteatose, hepatites e cirrose). A doença hepática
Fatores individuais pode provocar, por exemplo, diminuição na síntese de
proteínas plasmáticas e alteração na ligação dos fármacos.
Compreendem a idade, o peso corpóreo e o sexo. A cirrose hepática diminui significativamente o fluxo
Corno poucos estudos farmacocinéticos são realizados para sangüíneo hepático, retardando a biotransforrnação. A in-
avaliar a interferência desses fatores na biotransforrnação suficiência cardíaca pode diminuir a perfusão hepática.
dos fármacos, é descrito, de maneira geral, que a capaci- As doenças virais têm sido associadas com a diminuição
dade de biotransforrnação é baixa em recém-nascidos, em da atividade do sistema citocrorno P450.
idosos, em indivíduos do sexo feminino e em indivíduos Na gravidez ocorre, em geral, a redução da ativida-
considerados astênicos. de dos sistemas enzimáticos envolvidos nos processos de
Ao que parece, a mais importante isoforma encon- biotransforrnação de fármacos. Estudos em ratas grávi-
trada no fígado do feto é o CYP3A7, responsável pela das demonstram diminuição considerável da atividade da
inativação de esteróides, a qual desaparece rapidamente isoforma CYP2El, responsável pela oxidação de diversos
no recém-nascido, sendo substituída pela isoforrna CYP substratos. Estudos em animais também demonstram re-
3A4, encontrada no homem adulto. Algumas isoforrnas, dução da atividade da UDPG-transferase e da sulfo-
corno o CYPlAl, CYPlBl, CYP2C8, CYP2D6 e CYP2El, transferase, duas enzimas importantes nas reações de con-
são detectadas nos tecidos do feto humano e, nessas con- . -
JUgaçao.
dições, diversas reações oxidativas certamente ocorrem Urna redução significativa na atividade da MAO e
durante o desenvolvimento fetal. Também já foi demons- da COMT é observada durante a gestação.
trado que a isoforrna CYPlAl é encontrada em maior con- Com base em estudos com animais portadores de
centração no feto de mães expostas aos hidrocarbonetos desnutrição protéica, é possível observar a redução sensí-
aromáticos policíclicos presentes na fumaça do cigarro. vel da atividade dos sistemas enzimáticos que participam
Além disso, algumas enzimas envolvidas nas rea- do processo de biotransforrnação. Um exemplo clássico é
ções de fase II, corno a UDP-glicuroniltransferase, são o aumento do tempo de sono provocado pelo hexobarbital
evidenciadas logo após o nascimento. Nessa fase da vida, em animais desnutridos. Evidentemente, a redução da
essa enzima é responsável pela reação de conjugação da atividade enzimática é motivada pela diminuição da
bilirrubina, importante na proteção contra o desenvolvi- ingestão de alimentos protéicos. A glutationa, por exem-
mento neonatal da icterícia. A bilirrubina, produto do plo, é formada a partir de matérias-primas constituídas
metabolismo da hemoglobina, é o principal pigmento de glicina, cisteína e glutarnato.
biliar. As células do sistema reticuloendotelial degradam
a hemoglobina, liberando a bilirrubina, que é transpor-
tada no sangue fixada à albumina. No fígado ocorre con- Fatores farmacocinéticos
jugação com o UDPGA para formar o glicuronídeo, que
é secretado para a bile e posteriormente excretado atra- Compreendem as vias de administração, o número
vés das fezes. de doses, a duração e a freqüência de uso, a distribuição
Em idosos, de maneira geral, tem-se o declínio no tecidual e a ligação com as proteínas plasmáticas.
processo de biotransforrnação. No fígado de ratos adul-
tos, as isoforrnas CYP2Cl 1 e CYP3A2 estão presentes em
níveis mais baixos, enquanto ocorre o aparecimento de Fatores ambientais
outras isoforrnas, corno o CYP2Cl2. Por sua vez, as
Envolvem a temperatura, a pressão barométrica e,
reações de conjugação, especialmente a conjugação
especialmente, a composição do ar ambiental ou ocupa-
glicurônica, são menos efetivas no idoso, alterando de
cional. A atividade das isoenzirnas CYPlAl, CYP1A2 e
modo efetivo a meia-vida dos fármacos administrados.
CYPlBl é induzida por hidrocarbonetos aromáticos cons-
Evidentemente, essa alteração farrnacocinética é mais
tituintes da fumaça proveniente da combustão incomple-
efetiva quando o fármaco é administrado pelo trato gas-
ta de material orgânico.
trintestinal, pela ocorrência do efeito pré-sistêrnico de
primeira passagem, motivado pela enzima UDPG-trans-
ferase. Indução e inibição enzimática
Além disso, no idoso, a atividade da MAO tende a
aumentar, interferindo em todos os processos biotrans- Este assunto é tratado mais adiante (ver "Indutores
formativos que ocorrem por interferência desse sistema, e inibidores enzimáticos").
64 Lourival Larini

.,
Locais de biotransformação locais também participem desse processo em grau var1a-
e efeito de primeira passagem vel. Assim, algumas reações de biotransformação podem
ocorrer no plasma sangüíneo, nos intestinos, nos pulmões,
Os fármacos e outros xenobióticos são, em sua maio- no cérebro e em outros locais menos importantes.
ria, biotransformados no fígado por enzimas localizadas No fígado, os sistemas enzimáticos envolvidos nas
em diversos compartimentos do hepatócito (ver Tabela
. . , .
2.13). Entretanto, outros sistemas enz1matlcos responsa-
, reações de biotransformação dos fármacos estão locali-
zados nos microssomas, nas mitocôndrias, no citosol, nos
veis por diversas reações de biotransformação são encon- peroxissomas e nos lisossomas (ver Tabela 2.14), com des-
trados no trato gastrintestinal, no plasma, no tecido ner- taque para as frações:
voso, nos rins e nos pulmões.
A capacidade do fígado e de outros tecidos extra- a) fração microssomal;
hepáticos de biotransformar os fármacos, produzindo b) fração mitocondrial; e
metabólitos inativos, menos ativos ou mais ativos, antes c) fração solúvel (citosol).
de alcançarem a corrente sangüínea, é denominada efeito
pré-sistêmico de primeira passagem. Este ocorre quando
há administração oral ou retal dos fármacos. Alguns au- Fração microssomal
tores preferem utilizar a expessão eliminação pré-sistêmica O sistema microssomal, responsável pela biotrans-
em substituição a efeito de primeira passagem. Portanto, a formação de uma grande variedade de compostos essen-
eliminação pré-sistêmica é um processo que consiste na ciais (esteróides, ácidos graxos, ácidos biliares, prosta-
captação e biotransformação do fármaco antes de sua glandinas, etc.) e compostos xenobióticos (fármacos, dro-
entrada na circulação geral. gas, poluentes ambientais e ocupacionais, aditivos quími-
Na mucosa intestinal estão presentes as enzimas cos de alimentos e outros), corresponde a um complexo
UDPG-transferase e sulfotransferase, importantes na bio- sistema de transporte de elétrons e um ciclo de óxido-
transformação dos xenobióticos, especialmente aqueles red ução. Esse sistema é denominado citocromo P450
que apresentam, em suas estruturas, os grupamentos -OH, (CYP450), sendo constituído de uma hemeproteína deno-
-COOH, -NH2 e -SH. Esses compostos, por ação dessas
minada citocromo P450, uma NADPH-citocromo P450
enzimas, sofrem reações de conjugação, formando com-
redutase e uma citocromo bS. O citocromo P450 atua como
postos muito hidrossolúveis, facilmente excretados. Essas
substrato e sítio de ligação do oxigênio ao sistema, enquan-
reações, denominadas conjugação glicurônica e com sul-
to os dois outros são essenciais no transporte de elétrons.
fato, constituem um efeito pré-sistêmico de primeira pas-
Os citocromos P450 são classificados em 36 famí-
sagem para diversos fármacos, como as aminas aromáti- lias, subdivididas em um número ainda impreciso de
cas terbutalina, fenoterol e isoproterenol, com ação esti- subfamílias e formas individuais, definidas com base nas
mulante adrenérgica. suas respectivas seqüências de aminoácidos. São designa-
A extensão do efeito pré-sistêmico de primeira pas- dos pela expressão CYP (cytochrome P450), seguida de
sagem na mucosa intestinal depende do sistema de distri- um número arábico para designar a família, uma letra
buição do fármaco, pois a formulação farmacêutica pode maiúscula para expressar a subfamília e um outro núme-
aumentar ou diminuir o seu tempo de permanência no ro arábico, ao final, para expressar a forma individual. A
local de ação da UDPG-transferase e da sulfotransferase. expressão P450, que é normalmente suprimida da repre-
Evidentemente, o prolongamento do tempo de permanên- . , .
sentação simplificada, tem por ongem as caracter1st1cas
cia do fármaco na mucosa intestinal significa maior efi- espectrais dessas hemeproteínas, que apresentam uma
ciência do efeito pré-sistêmico de primeira passagem, in-
forte banda de absorção em 450 nanômetros após redu-
clusive em nível hepático.
ção e complexação com o monóxido de carbono.
Esse efeito pré-sistêmico de primeira passagem é mais O termo "isoforma" é preferentemente usado para
importante no fígado, após a absorção dos fármacos no
indicar as várias formas da hemeproteína citocromo P450.
trato gastrintestinal, ocorrendo especialmente por meio O termo "isoenzima" corresponde a peptídeos com dife-
de reações de oxidação pelo sistema citocromo P450 e de rentes seqüências de aminoácidos que atuam no mesmo
reações de conjugação por substratos endógenos.
substrato para gerar os mesmos produtos. Por sua vez, os
Alguns fármacos que sofrem efeito pré-sistêmico de
citocromos P450 atuam em substratos iguais ou diferen-
primeira passagem são: acetaminofeno, albuterol, alpre- tes, em diversos radicais da estrutura química, gerando
nolol, ácido acetilsalicílico, ciclosporina, hidrocortisona,
outros produtos.
imipramina, isoproterenol, meperidina, metoprolol, ni- Em mamíferos, está comprovada a existência de 12
fedipino, oxprenolol, pentazocina, propoxifeno, pro- famílias, com 22 subfamílias, das quais apenas três são as
pranolol, salicilamida, terbutalina e verapramil.
responsáveis pela maioria dos processos de oxidação
microssomal que ocorrem no fígado. Essas formas indivi-
Sistemas enzimáticos duais de CYP450 são denominadas isoformas e apresen-
tam características topográficas que condicionam uma es-
O fígado é o principal órgão envolvido nos proces- pecificidade e uma afinidade maior a determinados
sos de biotransformação dos xenobióticos, embora outros substratos.
Fármacos e medicamentos 65

Tabela 2.14
LOCALIZAÇÃO DOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS ENVOLVIDOS NAS REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO

Reação Sistema enzimático envolvido Localização

Reações pré-sintéticas
Oxidação Álcool desidrogenase Citosol
Cata lase Peroxissoma
MEOS Microssomas
Aldeído-desidrogenase Mitocôndrias e citosol
Xantinoxidase Citosol
Monoaminoxidase Mitocôndrias
Citocromos P450 Microssomas
Redução Nitro redutases Microssomas e citosol
Hidrólise Carboxiesterases Microssomas e citosol
Epóxido-hidrolases Microssomas e citosol
Peptidases Lisossomas
Reações sintéticas ou de conjugação
UDPGA Microssomas
PAPS Citosol
Glutationa Microssomas e citosol
Aminoácidos Microssomas
Mitocôndrias
Acilação Mitocôndrias e citosol

Em humanos, são relacionados 55 genes funcionais A Figura 2.11 mostra as fases que ocorrem no pro-
para o CYP450, com destaque para: lAl, 1A2, lBl, 2A6, cesso de oxidação microssomal envolvendo o sistema
2A13, 2B6,2C8, 2C9, 2C18,2C19,2D6, 2El,2Fl,3A4, CYP450, apresentando os seguintes passos:
3A5, 3A7, 4Bl, 4F2, 4F3, 4F8, 4Fl 1, 4Fl2, 5Al, 8Al e
BB 1. Esses genes são responsáveis pela biotransformação A -O citocromo P450, no estado de oxidação Fe+3 , liga-se
de uma ampla maioria de fármacos, com destaque para reversivelmente com a molécula do substrato, indicada
aqueles indicados na Tabela 2.20. por RH, formando o complexo CYP450(Fe+3 )RH;
Na fase neonatal e na infância, o conteúdo hepático B -O complexo formado é reduzido a CYP450(Fe+2)RH,
de CYP450 é mais baixo do que no indivíduo adulto. por meio de elétrons originários da NADPH-citocromo
As famílias 1, 2 e 3 são responsáveis por 70 a 80o/o P450 redutase;
das reações de oxidação que ocorrem com os fármacos, e C - O complexo CYP450(Fe+2)RH reage com o oxigênio
participam ainda da biotransformação de um grande nú- por meio do íon Fe+2, formando o CYP450(Fe+20 2)RH;
mero de outros xenobióticos. As isoformas mais impor-
tantes na biotransformação dos fármacos são 2C8, 2C9,
2C18, 2C19, 2D6 e 3A4. As isoformas lAl, 1A2, lBl, lEl Produto oxidado A
(ROH) Substrato (RH)
e 3A4 participam da ativação de pré-carcinógenos. Fe 3+
O sistema citocromo P450 hepático está implicado
Fe 3 + citocromo P450
com as reações de oxidação de um grande número de G ROH
Fe3+ B
(RH)
compostos xenobióticos e de alguns esteróides endógenos
e pigmentos biliares.
As reações de oxidação dos compostos xenobióticos F (Fe0)3 + Fe2+ C
RH
normalmente ocorrem no fígado, embora o sistema P450 (RH)

seja encontrado nos pulmões, nos rins, no intestino del- H20


gado e na placenta. A habilidade do sistema P450 exis- H+ -;:::.,i..___...,
Fe2+ooH
tente nos microssomas da placenta em oxidar compostos RH
exógenos é muito pequena; entretanto, tem sido relata- E D
do, em mulheres fumantes, a ocorrência da isoforma
CYPlAl, responsável pela oxidação de hidrocarbonetos NADPH-citocromo
aromáticos policíclicos. -·~ P450 redutase
Nos rins, o sistema citocromo P450 é importante na citocromo b5
oxidação de ácidos graxos, como o ácido láurico e o ácido
araquidônico, sendo praticamente inativo na oxidação de
compostos xenobióticos. FIGURA 2.11 Ciclo catalítico do sistema citocromo P450.
66 Lourival Larini

D - O complexo CYP4SO(Fe+20 2)RH recebe um segundo radicais tipo -OH, -SH, -COOH e -NH2, necessários para
elétron do NADPH-citocromo P450 redutase ou, possi- que ocorram as reações da conjugação (sintéticas). As rea-
velmente, do cito cromo bS, formando um ânion ções pré-sintéticas compreendem a oxidação, a redução e
superóxido, o CYP4SO(Fe+200H)RH; a hidrólise.
E - O ânion superóxido recebe um H+, produzindo o
CYP4SO(Fe+30 -2)RH e H20;
F - Com isso, ocorrerá a formação do CYP450Fe+3ROH, Reações de oxidação
que vai produzir R-OH (produto oxidado) e regenerar
o sistema CYP450. As principais reações de oxidação são:

a) Oxidação na cadeia alifática: nos compostos com ca-


Fração mitocondrial
deia alifática, a oxidação ocorre no carbono terminal
Entre as enzimas contidas na fração rnitocondrial, a primário, com formação de alcoóis e ácidos carboXI1i-
que apresenta maior importância é a monoaminoxidase cos, ou no penúltimo carbono secundário, com forma-
(MAO), responsável pela desarninação oxidativa das ção de alcoóis secundários. A Figura 2.12 mostra a bio-
arninas endógenas, corno a noradrenalina, a serotonina, transforrnação da fenilbutazona com oxidação na ca-
a doparnina e a tirarnina. A MAO é encontrada em mi- deia alifática, com formação de álcool secundário.
tocôndrias no fígado, nos rins, nos intestinos e no tecido b) Metil-oxidação: os grupos rnetílicos ligados a anéis
nervoso. Foram distinguidos dois tipos de MAO, a MAOA e aromáticos são transformados em hidroxi-rnetil, pos-
a MA0 8 , identificadas pela seletividade com diversos teriormente convertidos em ácidos carboXI1icos. Quan-
substratos e pela localização no organismo. A MAOA apre- do existem diversos grupos -CH3 ligados ao anel aro-
senta seletividade preferencial pela serotonina, sendo o mático, a conversão ocorre preferentemente nos gru-
alvo principal dos fármacos antidepressivos corno a rneclo- pos situados na posição para.
bernida, a tranilciprornina e a clorgilina. A MA08 apre- c) Oxidação no anel aromático: ocorre a formação de
senta maior seletividade de substrato para a feniletilarnina fenóis. Normalmente, a introdução da -OH fenólica
e é inibida pela selegilina, um fármaco utilizado no trata- acontece na posição para, como mostrado na bio-
mento da doença de Parkinson. Os dois tipos de MAO transforrnação da fenilbutazona, na Figura 2.12.
atuam sobre a noradrenalina e a doparnina. Os fármacos d) N-dealcoilação: a dealcoilação de arninas secundárias
inibidores da MAO (IMAO) proporcionam aumento rápi- e terciárias, com formação de arninas primárias e se-
do no conteúdo cerebral de serotonina, doparnina e cundárias, respectivamente, constitui urna das mais
noradrenalina, sendo mais afetada a serotonina e menos importantes vias da biotransformação de fármacos. Os
a doparnina. grupos N-substituintes (N-CH3, N-CH2-CH3, N-(CH2) 2-
CH3, N-(CH2) 3CH3, N-(CH2) 4-CH3 e outros) são remo-
vidos por oxidação, preferentemente aqueles com
Fração solúvel e plasma sangüíneo menor número de átomos de carbono. Com freqüên-
cia, o produto pela reação de N-dealcoilação contribui
A fração solúvel do hepatócito e o plasma sangüíneo efetivamente na ação farmacológica do seu precursor
"
contem .
numerosas enzimas que atuam nos processos (p. ex., irniprarnina e desiprarnina).
biotransformativos. Entre as principais, encontram-se as O prefixo nor, usado para referir os produtos resultan-
esterases, que atuam na degradação de ésteres corno a tes das reações de N-desalquilação, deriva do alemão
acetilcolina, as amidases e as desidrogenases, que atuam nitrogen ohne radikal (nitrogênio sem radical) para sig-
na oxidação de alcoóis e de aldeídos. nificar arnina primária derivada de compostos N-alquil.
Assim, os compostos normorfina, norcocaína e norepi-
nefrina são produzidos a partir de reações de N-
Reações de biotransformação dealcoilação da morfina, da cocaína e da epinefrina,
respectivamente.
As reações químicas envolvidas na biotransforrnação
e) 0-dealcoilação e S-dealcoilação: são reações análo-
dos xenobióticos e dos fármacos são classificadas em dois gas às reações de N-dealcoilação. Os radicais -O-CH3,
• • •
grupos prmc1pa1s:
-O-C 2H5, -S-CH3, -S-C2H5 , etc. são transformados nos
grupos -OH e -SH.
1. reações pré-sintéticas, ou reações de fase I; e
f) Desarninação oxidativa: esta reação de biotransformação
2. reações sintéticas, ou de conjugação, ou reações de
normalmente ocorre com as arninas alfa-substituídas,
fase II. corno, por exemplo, a anfetamina (ver Figura 2.13).
g) Dessulfuração: esta reação ocorre com os tiocornpostos,
Reações pré-sintéticas ou de fase I com formação dos oxicornpostos correspondentes. As-
sim, os tiobarbitúricos são convertidos em oxibarbi-
São reações catabólicas que, com freqüência, pro- túricos por oxidação. O tiopental, por exemplo, é con-
duzem compostos mais reativos que seus precursores, com vertido no pentobarbital (ver Figura 2.14).
Fármacos e medicamentos 67
OH
H9 C 4 1
ijo H3 C-C-CH2-CH2
H
o
"/

~ /N
o N /N
N
1

OH
OH

__ ____,,"/o

..
1

FIGURA 2.12 Biotransformação da fenilbutazona.

/CH 2 -CH2-CN
CH2-CH-N HO CH-CH-NH2
1 ' 1 1
CH3 H OH CH3

(fenproporex) (p-hid roxinorefedri na)

N-desalquilação

p-hidroxilação
t
CH-CH-NH2
1 1
OH CH3
(norefedrina)

CH2-CH-NH2
1
. p-hidroxi lação
CH3 CH 2 -CH-NH2
HO
(anfetamina) 1
CH3
(p-hidroxianfetamina)

N-desalquilação
UOPGA
CH3
/
~· ··CH 2-CH-N
1 \ COOH
CH3 H
CH 2-CH-NH2
(metanfetamina) 1
CH3
(glicuronida da p-hidroxianfetamina)

H OH

desaminação
oxidativa
CH2-C=O
1
CH 3 (fenilacetona)

FIGURA 2.13 Reações de biotransformação de compostos anfetamínicos.


68 Lourival Larini

liopental Pentobarbital
FIGURA 2.14 Reação de dessulfuração.

Tabela 2.15
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO CATALISADAS PELO SISTEMA CITOCROMO P450

Fármacos Produtos formados

1. Oxidação na cadeia alifática:

o o
CH3
HN HN
CH3 OH
o N o o N o
H H
Pentobarbital

CH3 O,H

CH3 CH 3
CH3 CH3

~ /; COOH CH3 COOH

lbuprofeno CH3
CH3

COOH

2 . Oxidação no anel aromático:

Acetanilida Acetaminofeno

OH

3. Oxidação no anel heterocíclico:

o o
Fenmetrazina

N o N
H H

(Continua)
Fármacos e medicamentos 69

Tabela 2.15
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO CATALISADAS PELO SISTEMA CITOCROMO P450 (continuação)

Fármacos Produtos formados

4. 0-dealcoilação:

Fenacetina Acetaminofeno
1

OH

5. S-dealcoilação:*

H
N
N 6-metilmercaptopurina 6-mercaptopurina
~
1
N
N
H
SH

*Os compostos N-alcoilados sofrem N-dealcoilação, com remoção dos grupos N-substituintes por oxidação, formando compostos amínicos.

h) Oxidação não-microssomal: a álcool desidrogenase A reação de hidrólise ocorre com a cocaína, forman-
(ADH) e a aldeído desidrogenase (AdDH) são siste- do a benzoilecgonina, o éster metilecgonina e a ecgonina.
mas enzimáticos encontrados na fração solúvel do fí- A cocaína também propicia a N-desmetilação, com for-
gado. O álcool etílico e seu metabólito, o aldeído mação de norcocaína (ver Figura 2.17).
acético, são oxidados por esse par enzimático, sendo
que o NAD atua como co-fator na reação.
Reações de redução
A monoaminoxidase (MAO) e a diaminoxidase (DAO),
duas enzimas similares, são importantes na desarninação Os compostos aromáticos com nitrogrupos (R-N0 2)
oxidativa de diversos compostos endógenos. Os produtos sofrem redução com formação do derivado amínico cor-
de reação são aril e alquil-aldeídos, posteriormente con- respondente (R-NH2). O nitrazepam (Mogadon®, Nitra-
vertidos nos ácidos carboxi1icos correspondentes. zepol®, Serenex®, Sonebon®), o clonazeparn (Rivotril®)
A MAO é uma enzima mitocondrial encontrada e o flunitrazeparn (Rohypnol®) são biotransformados no
principalmente no fígado, nos rins, no intestino e no tecido organismo pela redução do nitrogrupo, formando deriva-
nervoso. Os seus substratos mais importantes são as cate- dos arnínicos que sofrem, posteriormente, reações de con-
colarninas (doparnina, epinefrina e norepinefrina), a tira- . -
JUgaçao.
rnina e os derivados do triptofano etriptarnina e serotonina).
As xantinas metiladas (cafeína, teofilina e teobro-
mina) são oxidadas por urna xantinoxidase no citoplasma Reações sintéticas ou de conjugação
solúvel, com formação de derivados metilados do ácido
úrico (ver Figura 2.15). As reações sintéticas, também chamadas reações de
conjugação ou de fase II, envolvem a interação entre o
fármaco ou o metabólito formado a partir de uma reação
Reações de hidrólise pré-sintética com um substrato endógeno, formando com-
postos altamente polarizados e hidrossolúveis, prontamen-
A hidrólise é um processo de biotransformação res- te excretados na urina.
trito aos ésteres e às amidas. As enzimas hidrolíticas (este- Os compostos que contêm grupos funcionais hidro-
rases e amidases) são encontradas no plasma sangüíneo, fi1icos (-OH; -COOH; -NH2 ; -SH, e outros) sofrem conju-
nos microssomas hepáticos e nos rins. Alguns exemplos gação direta, formando produtos facilmente excretados.
de reações de hidrólise estão indicados na Figura 2.16. Entretanto, nos compostos lipossolúveis, pouco polares,
70 Lourival Larini

URINA
Teofilina 1 • 1
Ac. 1-metilúrico 1

(inalterada) Teobromina 1
... 1
3-metilxantina
1

10-12% O CH 3
1
o __...N
H-N 1

/......__ ;'i
º~w.....----..,f
o N,...... N
H
1
7-metilxantina

CH 3 Cafeína

' 80-83% O H

O CH3
CH3-NA--~
CH3-NA---~ N'
/..__ ;'i
N
_,.....__ ;'i 1
N,...... N H 1-metilxantina

! 1,7-dimetilxantina o o
11
NH-C-CH3

\ o

N 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracil
1
H

FIGURA 2.15 Biotransformação da cafeína.

tem-se sempre reações pré-sintéticas como condição para ficos no local "alvo" da ação do fármaco que está sendo
a posterior conjugação com os substratos endógenos dis- biotransformado.
poníveis. Assim, o diazepam (Calmociteno®, Dienpax®, Entretanto, em algumas situações, o produto forma-
Kiatrium®, Valium®, Valix®, etc.), um composto despro- do após a reação de conjugação pode apresentar ativida-
vido de grupamentos hidrofílicos, é normalmente con- de farmacológica. Esse fato ocorre com o conjugado mor-
vertido em diversos compostos, inclusive o oxazepam, fina 6-glicuronídeo, que apresenta atividade analgésica no
pela hidroxilação, o qual sofre, posteriormente, uma con- homem superior à da própria morfina. Um outro exem-
jugação com substratos endógenos, formando produtos plo é aquele relativo ao minoxidilsulfato, responsável pela
altamente hidrossolúveis (ver Figura 2.18). Por sua vez, ação anti-hipertensiva e vasodilatadora periférica do
o lorazepam (Lorax®, Calmogenol®, Mesmerin®), do minoxidil.
mesmo grupo de compostos ansiolíticos benzodiaze- No organismo, um mesmo fármaco é suscetível a
pínicos, por apresentar um grupamento -OH na posição vários tipos de reações de conjugação pela atividade de
3, sofre conjugação direta, sendo eliminado na urina (cer- diferentes sistemas enzimáticos, em uma ação competiti-
ca de 90%) na forma de glicuronídeos inativos (ver Fi- va com os grupos funcionais existentes.
gura 2.19). Os principais substratos endógenos envolvidos nas
O diazepam, além da reação de hidroxilação na for- reações de conjugação, os sistemas enzimáticos catalíticos
mação do oxazepam, sofre N-desmetilação, produzindo o e os grupos funcionais preferenciais estão indicados na
principal metabólito ativo, o nordiazepam. Tabela 2.16.
Normalmente, com as reações de conjugação, ocor- Os principais co-fatores envolvidos nas principais rea-
re o término da atividade farmacológica, sendo formados ções de conjugação estão indicados na Figura 2.20.
produtos altamente hidrossolúveis, facilmente excretados As reações de conjugação mais importantes na bio-
na urina, incapazes de interagir com os receptores especí- transformação dos fármacos são apresentadas a seguir.
Fármacos e medicamentos 71

Difenoxilato

o
COOH

COOH
o
Suxametônio (Succinilcolina)

COOH

Meperidina

!/ ~ ~
>---CH2CH2CNHCHCN
yH3 !/ ~ yH3
>---CHzCH2C N HCHCN
1 li 1 li
c=o
1
o C= O O
1
OC2 H5 COOH OH COOH

Enalapril Enalaprilat

FIGURA 2.16 Reações de hidrólise.

COOH
H
o
11
H
o- e

Benzoilecgonína
o
11
H
o-e H

Cocaína
- b
Eego nina

Norcocaína
H
.
Ester metilecgonina

FIGURA 2.17 Biotransformação da cocaína.


72 Lourival Larini

o
Reações
pré-sintéticas

CI CI '.;:::::=N

Oxazepam

Diazepam

CI ....,==N

Oxazepam conjugado

FIGURA 2.18 Nos compostos lipossolúveis, sempre há reações pré-sintéticas como condição para a conjugação com substratos
=
endógenos (Cj conjugação).

o o

>--OH >-'0 -Cj


Conjugação com
CI substratos endógenos CI
'..;::::=N -..;==N

CI

Lorazepam

FIGURA 2.19 Os compostos contendo grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta com substratos endógenos.

Tabela 2.16
'

SISTEMAS ENZIMÁTICOS ENVOLVIDOS NAS PRINCIPAIS REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO E GRUPOS FUNCIONAIS HIDROFiLICOS PREFERENCIAIS

Reação de conjugação Sistema enzimático Grupos hidrofílicos

1. Com o UDPGA UDP-glicuronosiltransferase -OH· -COOH· -NH · -SH


' ' 2'
2. Com o PAPS Sulfotransferase -OH e -NH 2
3. Acetilação Acetiltransferase -OH ; -NH2 e -S02 NH2
4. Metilação Metiltransferase -OH ; -NH 2 e -SH
5. Com aminoácidos -COOH
6. Com a glutationa Glutationa-S-transferase Epóxidos e hidrocarbonetos aromáticos

Conjugação com o UDPGA ou conjugação g/icurônica A conjugação glicurônica ocorre em compostos


contendo grupos funcionais hidroxila (-OH), carboxi1icos
A fração solúvel do fígado contém enzimas que (-COOH), amínicos (-NH2) e sulfidrila (-SH), por substi-
catalisam a síntese do ácido urodindifosfato-glicurônico tuição do hidrogênio, conforme mostrado na Figura 2.21,
(UDPGA). O UDPGA fornece ácido glicurônico, o qual sofre na conjugação do acetaminofeno (ou paracetamol), do
um deslocamento nucleofi1ico através do grupo funcional ibuprofeno (analgésico e antipirético) e do ácido p-ami-
do substrato. nossalicílico (tuberculostático).
Fármacos e medicamentos 73

Conjugação glicurônica o Conjugação com sulfato


coo
HN
- -N
o o 1
o o
11 11 - 11 11
O-P-O-P-O-CH2 o o o-s-o-P-o- c H2 o
1- 1- 11 1-
o o o o
OH

OH OH O OH
1
PO3-
UPDGA (Ácido urodindifosfato-glicurônico) PAP S (3'fosfo-adenosína-5'fosfo-sulfato)

Acetilação Meti lação

- -N -
o o

OH OH
OH

Acetil coenzima A SAM (S-adenosilmetionína)

Conjugação com glutationa Conjugação com amínoácidos


coo- o o •
1 11 11 H 2N.......... _coo
CH-CH2- CH 2-C-NH ..-C-NH-CH 2 -COO CH
1 ........_CH 1
NH2 1 Glicina CH2
1
CH2
1 CH2
SH 1
HzN......_ H..-CH2-so - e
e 2 3 o~ "-NH2
Ácido glutâmico cisteína glicina Taurina
Ácido glutâmico
Glutationa

FIGURA 2.20 Co-fatores envolvidos nas reações de conjugação.

Conjugação com sulfato ou conjugação com o PAPS Conjugação com aminoácidos

Ocorre com alcoóis, fenóis e aminas primárias. Este Os ácidos carboxi1icos podem ser conjugados espe-
tipo de conjugação se dá após a prévia ativação do cialmente com o aminoácido glicina e, também, com a
substrato por meio de várias reações envolvendo o ATP. glutamina e a taurina. A conjugação do ácido benzóico,
Em uma primeira etapa, o sulfato é convertido em por exemplo, resulta na formação do ácido hipúrico (Fi-
adenosina-5-fosfossulfato (APS), por influência da ATP- gura 2.23).
sulfurilase. Continuando a partir da interação da APS com
o ATP, resultando na formação de ADP e 3-fosfoadenosina-
S-fosfossulfato (PAPS), doador ativo do sulfato na conju-
- , .
gaçao com o agente toXIco.
Acetilação

A formação do PAPS e a sua interação com o fármaco A coenzima A (ou coenzima de acetilação), através
acetaminofeno é mostrada na Figura 2.22. de seu grupo sulfidril livre, reage com a forma ativada de
74 Lourival Larini

OH
coo
+ 1

HO
HN OH

Acetaminofeno
o
CH3 COOH
• coo
coo
+
O-UDP HO
HO
OH
OH
UDPGA lbuprofeno

COO H
1
J - - - 0 N--1

+
HO COOH
. COOH
Acido OH
p-aminosalicilico OH

FIGURA 2.21 Conjugação glicurônica.

OH

N
o s ulfot ransferase
11 + + PAP
o so p o N ~
1 o N
OH
HN CH3

OH OH
o
PAPS

FIGURA 2.22 Conjugação com sulfato (PAPS).

COOH o

+ NH2CH2COOH
Glicina Ácido hipúrico

FIGURA 2.23 Conjugação do ácido benzóico com a glicina.

um ácido carboxílico para formar um derivado Acetil-CoA. Conjugação mercaptúrica


O grupo acetil é transferido a um aceptor, por exemplo,
urna amina aromática. Os sistemas enzimáticos responsáveis Os hidrocarbonetos aromáticos, os hidrocarbonetos
por esse tipo de reação de conjugação são encontrados no aromáticos halogenados, os epóxidos e os nitrobenzenos
citoplasma solúvel, nas mitocôndrias das células hepáticas halogenados são excretados na urina na forma de produ-
e em outros tecidos. A acetilação ocorre com compostos tos conjugados com resíduos de N-acetilcisteína, formada
contendo grupos funcionais -OH, -NH2 e -S02 NH2, por a partir da reação da cisteína com o acetil Co-A (ver Figura
exemplo, na conjugação da procainamida (ver Figura 2.24). 2.24), formando metabólitos denominados mercapturatos.
Fármacos e medicamentos 75

o N
H Procainamida N-aoetitproca inamída
o N
H
FIGURA 2.24 Conjugação (acetilação) da procainamida.

Meti/ação glutationa-S-transferase, encontrada na fração solúvel e


nos microssomas hepáticos.
A reação de metilação difere das outras reações de A conjugação da glutationa com epóxidos interme-
conjugação, pois os metabólitos 0-metilados, na maioria diários, formados a partir de hidrocarbonetos aromáti-
das vezes, apresentam maior lipossolubilidade, condicio- cos, constitui um mecanismo de proteção contra as lesões
nando uma maior atividade farmacológica do que o hepáticas que podem ocorrer quando estes intermediá-
fármaco precursor. No entanto, o grupamento 0-metilado rios interagem covalentemente com macromoléculas ce-
não é impeditivo na interação do composto formado com lulares enquanto os produtos formados pela conjugação
os receptores. Um exemplo clássico de reação de 0- com a glutationa são inativos. Assim, existe correlação
metilação é aquele relativo à conversão da norepinefrina significativa entre a hepatotoxicidade do acetaminofeno
em epinefrina (ver Figura 2.25). (biotransformação mostrada na Figura 2.10) e os níveis
A reação de 0-metilação é catalisada por uma enzi- de glutationa no fígado. O sistema glutationa é um
ma magnésio-dependente, a catecol-0-metil transferase tripeptídeo, com resíduos de ácido glutâmico, cisteína e
(COMT), encontrada no fígado, nos rins, no tecido nervo- glicina. Especialmente no fígado, existe sempre um equi-
so e em outros tecidos. Nessa reação, o grupamento metil líbrio de formas de glutationa reduzida (GSH) e oxidada
é fornecido pela S-adenosilmetionina. (GSSG), na proporção de 250:1, intervindo nesse proces-
Na reação de metilação, ocorre a formação de meta- so o sistema NADP+/NADPH.
bólitos 0-metilados, N-metilados e S-metilados.

INDUTORES E INIBIDORES ENZIMÁTICOS


Conjugação com a g/utationa
Muitos fármacos e xenobióticos alteram a própria
Atualmente é aceito que a grande maioria dos com- biotransformação e a de outros compostos introduzidos
postos xenobióticos biotransformados a partir da forma- no organismo modificando os efeitos farmacológicos e/
ção de mercapturatos sofre, inicialmente, conjugação com ou toxicológicos. A administração prolongada de deter-
a glutationa em uma reação catalisada pela enzima minados fármacos, o uso abusivo de drogas e a exposição

HO
HO
N

oc COMT
o N + 1

HO
3-metoxinorepinefrina
HO
OH OH HO
OH
S-adenosilmetionina Norepinefrina

HO
Epinefrina
OH
FIGURA 2.25 Biotransformação da norepinefrina.
76 Lourival Larini

o o
CH 3- C
// + CoASH
\
OH SCoA

HS-CH2-CH-COOH
1
NH- C- CH 3

(cisteína acetilada) ~ (cisteína)

FIGURA 2.26 Formação da cisteína acetilada.

HS-CH 2-CH-COOH
o 1
NH-C- CH 3
11
o
(cisteína acetílada)


.-S- CH2-C H-COOH __,.._S-C H2-CH-COOH
1 1
NH-C-CH3 NH-C-CH3
11
o (ácido fenilmercaptúrico) ~
FIGURA 2.27 Conjugação mercaptúrica.

-
...J 50
E
- I
-·-
Ol
e: I \
cu 40 I \

-
(,)

•CU
E
lfj
30 ,' 'i \ Enalapri lat
-e.
cu
o 20 I
lCU
(.,)> I

-...
cu \
I
10 Enalapril
eQ): I
(,)
e:
I 1- ,
o
(.)
o 1 4 10 24 48
Tempo (horas)
FIGURA 2.28 Biodisponibilidade do enalapril e do enalaprilat após a administração oral de dose única de 1O mg de maleato de
enalapril. Estudo em voluntários (n =12) (Gomes, H. J. et ai., Drugs, 30:1, 13-24, 1985).

contínua a compostos químicos industriais ou ambientais O processo de indução envolve, essencialmente, o


podem alterar de forma significativa a biotransformação sistema CYP450. Há aumento na transcrição do RNArn,
de grande variedade de compostos químicos que, de urna resultando na ativação da síntese de isoformas de CYP450.
maneira ou de outra, também tenham sido introduzidos Alguns compostos interagem diretamente com recepto-
no organismo. Esse fenômeno é motivado pela indução res específicos no citoplasma celular, promovendo o au-
ou inibição de sistemas enzimáticos relacionados com os mento na transcrição do RNArn. Além disso, a indução do
processos biotransforrnativos, sendo considerado depen- CYP450 também pode estar associada com o aumento de
dente de dose. NADPH-oxidase e de NADPH-citocromo P450 redutase no
Evidentemente, com o processo de indução ou inibi- retículo endoplasmático. Outros sistemas envolvidos na
ção dos sistemas enzimáticos envolvidos nos processos indução do processo de biotransforrnação são a UDPG-
biotransformativos, há alteração da ação farmacológica transferase e a glutationa-transferase.
ou toxicológica dos compostos químicos que estão sendo Em algumas situações, o processo de indução é bas-
absorvidos pelo organismo. tante rápido, em outras, mais lento. Assim, com alguns
Fármacos e medicamentos 77
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HPAs), como o fenobarbital e do 3,4-benzopireno na biotransformação
3-metilcolantreno e o benzo(a)pireno, a indução do da zoxazolamina pode ser observada na Figura 2.29. Em
CYP450 é significativa em 24 horas. Com o fenobarbital, função de sua elevada hepatotoxicidade, a zoxazolamina
o processo de indução máxima ocorre no período de 24 a não é comercializada.
48 horas. Os indutores menos potentes necessitam de 6 a A administração prévia de fenobarbital em ratos, pela
10 dias para promover o efeito indutivo máximo. via intraperitoneal, em doses de 37 mg/kg, duas vezes ao
Em usuários crônicos, a fumaça do cigarro aumenta dia, resulta na diminuição do índice de mortalidade provo-
os níveis das isoformas CYPlAl e CYP1A2 nos pulmões, cado pela administração intraperitoneal de meprobama-
no fígado, no intestino delgado e na placenta. Já a ingestão to em doses de 270 mg/kg. O mesmo ocorre quando da
de bebidas alcoólicas aumenta a atividade do CYP2El. administração prévia de tiopental, em doses de 20 mg/kg
Em animais de laboratório, por sua vez, a administração por via intraperitoneal (durante quatro dias), em relação
de álcool etílico provoca a indução do MEOS, sistema à estricnina, administrada em doses de 1,6 mg/kg. Entre-
microssomal responsável, em parte, pela conversão a tanto, para o composto organofosforado schradan, o pré-
aldeído acético. Porém, o consumo moderado de bebidas tratamento com tiopental, em doses de 20 mg/kg, provo-
alcoólicas, especialmente as destiladas, reduz a clearance ca aumento do índice de mortalidade. Esses números são
de algumas drogas por um processo competitivo do álco- apresentados na Tabela 2.17.
ol et11ico e da droga administrada concomitantemente, O processo de inibição do CYP450 pode ocorrer por
pelo mesmo sistema enzimático. Além disso, as alterações inibição reversível e por complexação. A inibição reversí-
nos processos biotransformativos envolvendo o consumo vel é conseqüência da interação com o sítio ativo ferro-
crônico de bebidas alcoólicas estão associadas com as de- heme do CYP450, com os sítios lipofi1icos na apoproteína
ficiências alimentares que ocorrem no alcoolismo. ou com ambos.
Em consumidores crônicos de bebidas alcoólicas, Os experimentos relatados mostram que, para o
ocorre uma biotransformação mais rápida do fenobarbital, meprobamato e a estricnina, a indução enzimática causa-
da difenilidantoína e da tolbutamida, quando compara- da, respectivamente, pelo fenobarbital e pelo tiopental,
dos com não-consumidores. resulta na diminuição da toxicidade e, para o schradan, a
O relaxante muscular zoxazolamina é hidroxilado indução enzimática provocada pelo tiopental resulta no
no fígado, com formação de um produto inativo. Portan- aumento da toxicidade, isso porque, para os dois primei-
to, qualquer aumento na atividade das enzimas microsso- ros compostos, a biotransformação resulta na formação
mais provoca redução na duração da ação do composto. de produtos inativos e, para o último, tem-se a formação
Em ratos pré-tratados com os indutores 3,4-benzo(a)- de produtos mais ativos.
pireno ou fenobarbital, há aumento de cerca de três ve- Os fármacos inibidores da bomba de prótons, com
zes na atividade das enzimas microssomais hepáticas so- atuação na redução da secreção gástrica de ácido clorí-
bre a zoxazolamina. Acompanhando esse aumento, ob- drico, têm como via principal de biotransformação a oxi-
serva-se redução significativa na meia-vida plasmática da dação através do sistema CYP2C19. O omeprazol e o
zoxazolamina. Para controles, a meia-vida é de nove ho- esomeprazol, com administração repetida, inibem pro-
ras, sendo de 48 minutos para os animais pré-tratados gressivamente a atividade do CYP2C19, resultando no
com o fenobarbital e de somente 10 minutos em ratos acúmulo de ambos no organismo depois dos cinco pri-
pré-tratados com 3,4-benzo(a)pireno. Em outras palavras, meiros dias de tratamento. Em relação à isoforma CYP2Cl 9,
a concentração do fármaco no plasma ou no organismo é é importante destacar que a sua capacidade de atuação é
reduzida de forma drástica quando o animal é previamente bastante baixa na população branca, africana e america-
tratado com uma substância indutora. A interferência do na, e mais elevada na população asiática.

-·-
o 80
"O

-
(J
Q)

Q)
Controle
"O 60
-C>

-C>
:::1.
co
e: 40
·-E
-coo
N
Fenobarbital
co 20
><
o
N

o 3,4 -benzo(a )pire no


o 30 60 90 120 180 240
Minutos
FIGURA 2.29 Interferência do fenobarbital e do 3,4-benzo(a)pireno na biotransformação da zoxazolamina em ratos.
78 Lourival Larini

provocando os seus efeitos característicos. Entre os fár-


Tabela 2.17
macos inibidores da acetilcolinesterase tem-se a piridos-
INTERFER~NCIA DA INDUÇÃO ENZIMÁTICA NA TOXICIDADE AGUDA tigmina e a neostigmina, utilizadas no tratamento da
miastenia grave. Mais detalhes sobre esses fármacos são
fndice de mortalidade (º/0)
0

encontrados no capítulo sobre os compostos colinérgicos.


Compostos Sem indutor Com indutor Um outro exemplo importante de inibidor enzimático
é o dissulfiram (Antabuse®), usado no tratamento do al-
Estricnina·· 70 15
Schradan·· 6 75 coolismo crônico. Esse composto apresenta a característi-
Meprobamato••• 65 o ca de inibir irreversivelmente a aldeído desidrogenase,
enzima responsável pela oxidação do aldeído acético, pri-
*Determinado em ratos.
**Administração intraperitoneal d iária de tiopental (20 mg/kg) durante meiro e mais específico produto da biotransformação do
quatro dias, seguida da administração intraperitoneal de sulfato de estricnina etanol. Essa ação inibitória do Antabuse® provoca o apa-
(1,6 mg/kg) ou schradan (20 mg/kg). recimento de sintomatologia desagradável ao consumi-
***Administração intraperitoneal de duas doses de fenobarbital sódico
(37 mg/kg) num único dia e, após 16 horas da última dose, de meprobamato dor de bebidas alcoólicas, em função do aumento de
(250 mg/kg). aldeído acético na corrente sistêmica, com destaque para
dispnéia, rubor, náusea, sede, palpitação e vertigem. A
reação dura de 30 minutos a várias horas, e sua intensi-
Algumas situações funcionais orgânicas podem ser dade varia individualmente, em função do estágio da de-
responsáveis também pela inibição ou redução da ativi- pendência ao álcool, da dose de álcool ingerida, da dose
dade enzimática. Em animais cuja dieta é pobre em pro- de dissulfiram
, e do tempo transcorrido desde a sua admi-
teínas, ocorre sensível redução na atividade biotrans- nistração. E sempre importante destacar que o uso do
formadora. Observam-se também reduções importantes dissulfiram pode motivar reações graves, entre as quais
em processos infecciosos provocados por helmintos (es- depressão respiratória, insuficiência circulatória aguda,
quistossomose), protozoários (tripanossomíase), bactérias insuficiência cardíaca congestiva, síncope e convulsões.
e vírus (influenza). Estas inibições podem transformar uma Por isso, sua administração exige muita cautela e atenção
dose terapêutica em tóxica, quando o produto formado permanente com o paciente dependente químico.
na biotransformação for inativo ou menos ativo, ou facil-
mente excretado pela urina.
Outros exemplos de inibição, porém não-micros- EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
somal, são os inibidores da monoaminoxidase (MAO) e os
inibidores da acetilcolinesterase (AChE). A principal con- Os compostos químicos introduzidos no organismo
seqüência da inibição da MAO é o aumento da concentra- (xenobióticos) são excretados, inalterados e/ou biotrans-
ção de serotonina, dopamina e norepinefrina no cérebro
e em outros tecidos.
Em muitas situações, a inibição da MAO não é sele-
Tabela 2.18
tiva, ocorrendo a alteração da atividade de outros siste-
mas, inclusive o hepático, havendo interferência na bio- INDUTORES E INIBIDORES DE SUBFAMfLIAS DE CYP450
transformação de compostos endógenos e exógenos. Por
Indutores Inibidores
isso, os inibidores da MAO não são extensivamente utili-
zados na clínica médica. No Brasil, são comercializadas a CYP1A: CYP3A:
meclobemida, a tranilcipromina e a selegilina, cujas fór- 3-metilcolantreno Cetoconazol
mulas estruturais estão indicadas na Figura 2.30. Tetraclorodibenzodioxina Fluconazol
Miconazol
A MAO é encontrada em dois tipos: Eritromicina e análogos,
CYP2E: 17-alfa-etinilestradiol
a) MAOA, caracterizada por apresentar como substratos Etanol Quinidina, etc.
preferenciais a norepinefrina e a serotonina, e por ser lsoniazida
inibida reversivelmente pela meclobemida e irrever- CYP2B:
CYP3A: Cloranfenicol
sivelmente pela clorgilina; Fenobarbital SKF 525A
b) MAOa, caracterizada por apresentar como substratos Difenilidantoína
preferenciais a dopamina e outras aminas, como a Carbamazepina
fenetilamina e benzilamina. Dexametazona CYP2E:
Rifampicina e análogos Dissulfiram
Eritromicina e análogos, etc.
No cérebro, a dopamina é inibida seletivamente pela
MA08 • Assim, os inibidores da MA08 (p. ex., selegilina) CYP4A:
são indicados para o tratamento de doenças caracterizadas Clofibrato e fenofibrato
pela deficiência de dopamina, como a doença de Parkinson.
CYP2B:
A inibição da acetilcolinesterase resulta no acúmulo
Fenobarbital
de acetilcolina nos locais onde é normalmente liberada,
Fármacos e medicamentos 79

./'.....
N C~
~CH
1

Pargilina Fenelzina
N-metil-N-2-propinilbenzilamina 2-feniletilhidrazina
(MAOA e MA0 6 ) {MAOA e MA06 )

CI

CI
Tranilcipromina Clorgilina
Trans(+/-)-2-fenilciclopropilamina N-metil-N-2-propinil-3-(2,4-diclorofenoxi)propilamina
(MAOJ (MAOJ

o o

N~N
H
1

Selegilina F Meclobemida
R-(-)-N,2-dimetil-N-2-propinilfenetilamina 4-fluor-N-[2-(N-morfolino)etilbenzamida
(MA0 8) (MAOJ

FIGURA 2.30 Compostos inibidores da MAO. Junto do nome químico de cada composto está indicada sua seletividade para a
MAOA ou MA09.

formados, por diferentes vias. Os compostos gasosos e, Filtração glomerular


em menor grau, os solventes voláteis são excretados pela
via pulmonar, ao passo que aqueles suficientemente pola- Os xenobióticos chegam até os rins através das arté-
res ou hidrossolúveis são excretados preferentemente pela rias renais, as quais se ramificam, formando as arteríolas
via renal (urina). Nas fezes, são excretados os compostos e o plexo capilar glornerular (tufo de capilares coletiva-
administrados pela via oral que não são absorvidos pelo mente descritos corno glomérulo) na cápsula de Bowrnan.
trato gastrintestinal, ou aqueles secretados juntamente Esses capilares apresentam grande número de poros, com
com a bile e não reabsorvidos. A excreção dos fármacos diâmetro efetivo de 70-100 nanôrnetros, que atravessam
pode ser feita também por meios não-naturais, com des- o endotélio.
taque para a diálise peritoneal e a hemodiálise. As células endoteliais estão apoiadas na membrana
As vias de excreção são: basal, urna camada contínua em estado de gel, formada
por rnucopolissacarídeos e glicoproteínas. Essa membra-
a) rins (através da urina); na separa o endotélio capilar da camada de células
b) pulmões (através do ar expirado); epiteliais da cápsula de Bowrnan, células estas denomina-
c) leite; das podócitos. Esse conjunto (endotélio capilar, membra-
d) saliva e suor; na basal e podócitos) é bastante permeável à água, aos
e) fezes. eletrólitos e às moléculas com baixo peso molecular, fa-
zendo com que a constituição do ultrafiltrado seja muito
semelhante à do sangue. As cargas elétricas existentes na
Excreção renal membrana basal impedem eficazmente a filtração das pro-
teínas plasmáticas.
O sistema renal representa o mais importante e com- Os fármacos livres, não-ligados às proteínas plas-
plexo mecanismo na excreção dos fármacos. Os rins rece- máticas, e os conjugados com os substratos endógenos
bem 25% do débito cardíaco através das artériais renais. são filtrados nos glomérulos. A taxa de filtração glornerular
A excreção renal dos xenobióticos ocorre por meio (TFG) é de 125 rnL/rnin, sendo, habitualmente, cerca de
dos mecanismos descritos a seguir. 20% do fluxo plasmático renal (FPR), que corresponde a
80 Lourival Larini

600 mL/min. Portanto, os rins filtram, diariamente, cerca ligada à reabsorção do Na+, sendo este mecanismo descrito
de 180 litros de plasma. Os capilares glomerulares permi- como isosmótico. A maior parte da reabsorção do sódio
tem a difusão de moléculas de peso molecular inferior a ocorre no túbulo contorcido proximal, onde cerca de 67o/o
cerca de 20.000 no filtrado glomerular. A albumina plas- da carga filtrada é reabsorvida. Esse processo ocorre em
mática apresenta peso molecular de 68.000, significando todo o néfron, exceto no ramo ascendente grosso da alça
que os fármacos a ela ligados não são filtrados no glomérulo. de Henle, que é impermeável à água e no qual ocorre um
A formação do filtrado glomerular depende da pres- processo de co-transporte ativo de Na+ e c1-. Em condi-
são sangüínea no vaso capilar (cerca de 70 mmHg) e da ções normais, o ramo ascendente grosso reabsorve cerca
pressão no interior da cápsula glomerular (cerca de 15 de 25% do Na+ filtrado. Ao contrário de todas as demais
mmHg). Durante a gravidez a taxa de filtração glomerular membranas celulares no néfron, as células do ramo as-
aumenta em cerca de 70%, favorecendo a depuração re- cendente grosso são impermeáveis à água. Em função des-
nal dos fármacos. Assim, a depuração da ampicilina e da sa impermeabilidade à água, o NaCl é reabsorvido nesse
digoxina aumenta na gestação, sendo necessário o uso de local, mas a água não é reabsorvida. Por essa razão, ele é
doses maiores, estabelecidas com muito critério pelo mé- denominado segmento diluidor do néfron. O soluto é
dico especialista. reabsorvido, mas a água permanece no túbulo, diluindo o
líquido tubular. Assim, o líquido que sai do ramo ascen-
dente grosso tem menor concentração de Na+ e menor
Secreção tubular osmolaridade que o sangue.
O túbulo distal e o dueto coletor formam o néfron
A molécula do xenobiótico que não foi filtrada deixa terminal e, em conjunto, reabsorvem cerca de 8% do Na+
os glomérulos através das arteríolas eferentes, que se di- filtrado. A parte inicial do túbulo distal reabsorve 5% do
videm e formam um plexo capilar em volta do túbulo íon sódio presente no filtrado. Como o ramo ascendente
proximal do néfron. A secreção tubular consiste na passa- grosso, o túbulo distal inicial é impermeável à água. A
gem do fármaco contido nos capilares que envolvem o reabsorção da água pelo túbulo distal e pelo dueto coletor
túbulo proximal para o lúmen do túbulo contorcido pro- é variável, sendo controlada pelo hormônio antidiurético
ximal. A água, o cloreto de sódio, o potássio, a glicose e (ADH), que é secretado pela glândula hipófise, segundo a
os aminoácidos são isosmoticamente reabsorvidos nessa necessidade corporal de água.
região. Portanto, a direção que essas substâncias tomam A conseqüente concentração do líquido tubular per-
é contrária àquela seguida pelos fármacos. mite um gradiente químico para a difusão dos fármacos
No túbulo contorcido proximal, ocorre o transporte de volta à circulação sistêmica. Os fármacos com elevado
ativo de cátions e ânions. Os ânions são geralmente cons- coeficiente de partição lipídeo/água atravessam rapida-
tituídos pelos grupos R-Coo- e R-S03-, enquanto o meca- mente o epitélio tubular e não são excretados na urina.
nismo de transporte catiônico movimenta os compostos Portanto, a excreção é o resultado efetivo dos pro-
com grupamento R-NH 3 +. Desse modo, os ácidos orgâni- cessos de filtração glomerular, reabsorção tubular e se-
cos e as bases orgânicas são secretados, a partir do san- -
creçao.
gue peritubular, para o líquido tubular.
A secreção tubular ativa constitui, potencialmente,
o mecanismo mais eficaz para a excreção dos fármacos e Excreção pela via respiratória
de outros xenobióticos pelos rins.
Os seguintes fármacos são ativamente secretados no A via respiratória tem pouca importância na excreção
túbulo renal proximal: acetazolamida (antiglaucoma), de fármacos. Todavia, tem importância considerável na
nitrofurantoína (antibacteriano urinário), petidina (hip- excreção de compostos gasosos e voláteis nas exposições
noanalgésico), morfina (hipnoanalgésico), diuréticos tia- ocupacionais, especialmente de solventes voláteis.
zídicos, indometacina (analgésico e antiinflamatório), pro- A proporção do xenobiótico excretado de forma
benecida (anti-hiperuricêmico), amilorida (diurético), inalterada pela via respiratória é bastante variável, depen-
triantereno (diurético), penicilina (antibiótico), quinina dendo da intensidade de ventilação, da solubilidade do
(antimalárico), metotrexato (antineoplásico). Os produ- mesmo no plasma e da tensão de vapor. A excreção ocor-
tos das reações de conjugação com o PAPS, com o UDPGA re quando a pressão parcial do agente no ar alveolar é
e com a glicina são também secretados no túbulo proximal. menor do que a pressão no sangue. O etanol, altamente
solúvel no sangue, é eliminado lentamente pelos pulmões.

Reabsorção tubular
Excreção pela saliva e pelo suor
Cerca de 70% do filtrado produzido na cápsula de
Bowman é reabsorvido no túbulo contorcido proximal. A excreção dos xenobióticos por estas vias é de pe-
Nesse local, o Na+ é transportado ativamente de volta quena importância em termos quantitativos. Quando acon-
para a corrente sangüínea, juntamente com o c1- e a água. tece, ocorre por difusão da forma não-ionizada (NI)
No túbulo proximal, a reabsorção da água sempre está lipossolúvel, porém, a rigor, outros fatores devem interfe-
Fármacos e medicamentos 81
,
rir. E importante destacar que, quando o composto é reflexo de sucção. O diazeparn pode produzir efeito seda-
excretado pela saliva, ele é novamente absorvido pela tivo em lactentes.
mucosa oral pela ingestão da mesma. O propiltiouracil, um agente anti-hipertireoidiano,
é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal e
excretado no leite materno em concentrações capazes de
Excreção no leite materno afetar a função endócrina do lactente.
Depois da administração de doses terapêuticas de
A excreção dos fármacos através do leite materno é 20 rng de fluoxetina (Prozac®) por via oral em nutrizes,
importante, não devido a qualquer significado quantita- tem-se que a sua concentração no leite materno atinge o
tivo, mas pelo fato de representar um risco potencial para valor de 70 ng/rnL, e a do seu rnetabólito ativo, a norfluo-
o lactente. Fármacos de interesse particular neste aspecto xetina, o valor de 90 ng/rnL. No plasma do recém-nasci-
são o lítio, vários agentes antineoplásicos, os anticon- do, depois da amamentação, as concentrações de fluoxe-
vulsivantes, os antidepressivos e anti-hipertensivos, entre tina e norfluoxetina são de 340 ng/rnL e 208 ng/rnL, res-
outros. Sua importância resulta dos seguintes fatos: pectivamente, incapazes de provocar efeitos adversos.
O uso de bebidas alcoólicas também deve seguir sem-
a) o xenobiótico excretado no leite matemo pode ser in- pre urna abordagem conservadora. O uso de bebidas desti-
troduzido no organismo da criança na amamentação; ladas, nas quais a concentração de álcool eti1ico oscila de
b) o xenobiótico pode ser introduzido no organismo hu- 36 a 54o/o (v/v), pode provocar efeitos tóxicos no lactente.
mano através do leite de animais que tenham ingeri- Concentrações muito baixas de cafeína, de teofilina
do produtos químicos presentes na alimentação ou que e de teobrornina são excretadas no leite de mães consu-
tenham sido pulverizados por produtos químicos no midoras de bebidas xânticas corno café, mate, chá, guaraná
tratamento de exoparasitoses. e cacau. As concentrações de nicotina no leite de mulhe-
res fumantes, com consumo pequeno de cigarros ao dia,
Os xenobióticos são excretados no leite por meio de são baixas e não produzem efeitos tóxicos no lactente.
difusão passiva. Apresentando o leite um valor médio de Para as nutrizes dependentes de tabaco é sempre aconse-
pH = 6,8, portanto mais ácido que o plasma (pH = 7,35 lhável reservar um período de abstinência ao cigarro de 3
a 7,45), tem-se, no leite, maior excreção dos compostos a 4 horas antes do aleitamento. Entretanto, é importante
básicos. destacar que pouco se conhece em relação à excreção no
O número de fármacos excretados no leite matemo leite matemo de outros componentes do tabaco, fato que
é muito grande, merecendo destaque os seguintes: determina a abstinência ao cigarro pela nutriz, o que de-
veria ter ocorrido desde o início da gravidez.
a) anti-hipertensivos: atenolol, captopril, doxazosina e
rnetildopa;
b) anticonvulsivantes: ácido valpróico, carbarnazepina, Excreção pelas fezes
fenobarbital e prirnidona;
c) ansiolíticos benzodiazepínicos: brornazeparn, diaze- A excreção biliar é responsável por praticamente
parn, nitrazeparn, oxazeparn, lorazeparn e ternazeparn; toda a excreção fecal dos fármacos. O restante resulta
d) antidepressivos: tranicilprornina e paroxetina; da passagem transrnucosa direta da corrente sangüínea
e) antiprotozoários: rnetronidazol, secnidazol e tinidazol; para o trato gastrintestinal, ou representa os compostos
f) anti-helrníntico: praziquantel; dissolvidos em urna ou mais secreções do trato gastrin-
g) outros: atropina, cetirizina, furosernida, cirnetidina, testinal. Naturalmente, as fezes também podem conter
clorprornazina, acetazolamida. quantidade variável do fármaco não-absorvido no trato
gastrintestinal.
Durante a lactação, o emprego de fármacos pela Nas células hepáticas ocorre a transferência de di-
nutriz deve seguir sempre urna abordagem conservadora. versas substâncias, incluindo os fármacos, do plasma para
Em situações em que há a necessidade da medicação da a bile através de sistemas de transporte. Os glicuronídeos,
mãe, deve-se escolher o fármaco considerado seguro, que depois de transportados pela bile até o lúmen intestinal,
deverá ser administrado de 3 a 4 horas antes do aleita- são hidrolisados, liberando o composto ativo, que pode
mento. Os fármacos para os quais não há dados sobre ser reabsorvido, com repetição da sua circulação êntero-
segurança na amamentação devem ser evitados e, em si- hepática. Corno conseqüência, ocorre o prolongamento
tuações de absoluta necessidade, o aleitamento deve ser da ação do fármaco (p. ex., morfina e etinilestradiol).
suspenso durante o tratamento. Felizmente, de maneira A excreção dos fármacos pelas fezes oscila conside-
geral, a concentração dos fármacos excretada através do ravelmente, em função da estrutura do composto, de seu
leite matemo no volume ingerido pelo lactente é bem pe- peso molecular, da atividade esperada e de outras proprie-
quena para que seja considerada passível de exercer efei- dades, sendo alguns excretados em elevadas proporções
tos adversos na criança. e outros em proporções bastante reduzidas.
Entretanto, o uso do fenobarbital pela nutriz pode A indornetacina (Indocid®), utilizada corno antiinfla-
produzir letargia e sedação no lactente, com perda do rnatório, é rápida e quase completamente absorvida após
82 Lourival Larini

a administração oral, sendo excretada na urina na pro-


Tabela 2.21
porção de 60o/o e, nas fezes, na proporção de 33%.
O diurético amilorida (Moduretic®, Amilorid® e VALORES DE pH NO ORGANISMO HUMANO
Amiretic®) é excretado na urina de forma inalterada (cerca
Fluidos Valores de pH
de 50%) e, também, nas fezes (cerca de 40%).
Na Tabela 2.19 estão indicados alguns compostos Duodeno 6,5 a 7,6
excretados nas fezes. Íleo distal 8
Leite materno 6,8
Líquido cerebrospinal 7,4
Plasma 7,35 a 7,45
CINÉTICA DE ABSORÇÃO E EXCREÇÃO RENAL
Saliva 6,2 a 7,2
Secreção nasal 6
A maioria dos eventos biológicos relacionados com Suco gástrico 1,20 a 3,20
o destino dos fármacos no organismo pode ser descrita, Suor 5,4
em termos farmacocinéticos simples, de três maneiras: Urina 5,5 a 7

a) ordem zero;
b) primeira ordem; e sito do fármaco. A pouca solubilidade aquosa da prepara-
c) reações de capacidade limitada. ção permite uma velocidade constante de liberação deste
durante várias horas. Da mesma forma, a aplicação
A cinética de ordem zero identifica todos os proces- dérmica de determinado fármaco resulta em uma absor-
sos que ocorrem em uma velocidade constante por unida- ção de ordem zero, pois, enquanto este estiver presente
de de tempo. Pode ser expressa pela equação dC/dt = ko, em grande concentração na formulação e no local de apli-
onde dC indica a velocidade de mudança da concentra- cação, uma quantidade relativamente uniforme irá atra-
ção e ko é uma constante em unidades de quantidade por vessar a pele por unidade de tempo.
tempo. A cinética de ordem zero é obtida pela administra- A cinética de primeira ordem relaciona-se com os
ção intramuscular ou subcutânea de uma forma de depó- eventos que ocorrem em uma velocidade fracionada cons-
tante por unidade de tempo. Pode ser representada como
dC/dt = k 1 C, onde C representa a concentração do
Tabela 2.19 fármaco e k 1 a constante de velocidade fracionada em
unidades de tempo-1 •
EXCREÇÃO DE FÁRMACOS NAS FEZES
A absorção, a distribuição e a excreção dos fármacos
Fármaco Atividade Excreção nas fezes (0/o) apresentam comumente esse tipo de cinética, visto que se
baseiam, em geral, em processos de primeira ordem: di-
lvermectina Anti-helm íntico 98
Mebendazol Anti-helm íntico 95
fusão passiva, filtração, transporte e biotransformação do
Sinvastatina Antilipêmico 60 fármaco, operando bem abaixo da saturação. Nesse mo-
Pirante! Anti-helm íntico 50 delo, a fração do fármaco alterada por unidade de tempo
Amilorida Diurético 40 não depende da sua concentração no local considerado,
Formoterol Antiasmático 30 sendo comum referir-se à velocidade da reação pela sua
Olanzapina Antipsicótico 28
Fluoxetina Antidepressivo 15
meia-vida, ou t 112, ou seja, o tempo necessário para que o
Salbutamol Antiasmático 10 processo esteja 50% completo. A meia-vida relaciona-se
com a constante de velocidade fracionada pela fórmula:

0,693 X Vd
Tabela 2.20 ti; 2= - - - - -
DP
FÁRMACOS BIOTRANSFORMADOS PELO SISTEMA P450

Citocromos Fármacos
A constante 0,693 corresponde ao logaritmo natu-
ral de 2, pois a excreção dos fármacos pode ser descrita
CYP1A2 Cafeína, clozapina, paracetamol, fenacetina, como um processo exponencial, e o tempo necessário para
teofilina, etc. a diminuição de duas vezes pode ser demonstrado como
CYP2C9 Diclofenaco, hexobarbital, tolbutamida, sendo proporcional a log 2. O volume de distribuição apa-
varfarina, etc.
rente (Vd) está relacionado com a quantidade do fármaco
CYP2C19 Diazepam, ibuprofeno, mefenitoína, omeprazol,
fenitoína, etc. administrada por qualquer via e a sua concentração plas-
CYP206 Amitriptilina, codeína, debrisoquina, imipramina, mática, e DP representa a depuração (clearance) ou ara-
metoprolol, nortriptilina, propranolol, tioridazina, zão entre a taxa de eliminação por todas as vias e a con-
timolol, etc. centração do fármaco em um fluido biológico.
CYP3A4 Amiodarona, diltiazem, atorvastatina, A depuração é um conceito geral que descreve a in-
cerivastatina, nifedipina, clopidogrel, verapamil, tensidade ou a velocidade em que uma substância é re-
varfarina, etc.
movida (depurada) do plasma. Por definição, a depura-
Fármacos e medicamentos 83
ção renal representa o volume de plasma de uma subs- meira ordem, à medida que a concentração do fármaco
tância inteiramente depurado pelos rins, na unidade de tende a diminuir. Vale ressaltar que as doses indicadas
tempo. Quanto mais alta for a depuração renal, maior para a obtenção do efeito terapêutico costumam ser sem-
volume de plasma será depurado da substância. As subs-
, . . .
pre menores que as necessanas para atingir a saturaçao
-
tâncias com maiores depurações renais são aquelas com- dos sistemas enzimáticos e das moléculas transportadoras.
pletamente removidas durante uma única passagem do
sangue pelos rins; enquanto as substâncias com menor
depuração serão removidas depois de várias passagens REFERÊNCIAS
pelos néfrons.
A equação para a depuração renal é a seguinte: ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN JR, L. W. Farmacotécnica:
formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. São Paulo:
Premier, 2000. p. 65-112.
CUxV BROUWER, K. L. R.; DUKES, G. E.; POWELL, J. R. Influence of liver
DP =
CP function on drug disposition. ln: EVANS, W. E.; SCHENTAG, J. J.;
JUSKO, W. J. Applied pharmacokinetics principles of therapeutic drug
onde: monitoring applied therapeutics. Vancouver: [s.n.], 1992. p. 1-59.
CONSIGLIERI, V. O.; STORPIRTIS, S. Bioequivalência de medica-
DP = depuração (mL/min); CU= concentração urinária mentos: objetivos, parâmetros farmacocinéticos, delineamento expe-
(mg/mL); V = débito urinário (mL/min); e CP = concen- rimental e critérios de avaliação. Revista Brasileira de Ciências Far-
tração plasmática (mg/mL). macêuticas, v. 36, n. 1, p. 13-21, 2000.
DELUCIA, R Vias de administração de fármacos. ln: VAI l E, L. B. S. et al.
Dessa forma, a depuração renal é a proporção entre Farmac.ologia integrada. ,Rio de Janeiro: Atheneu, 1988. v. 1. p. 61-67.
a excreção renal e a concentração plasmática. Para uma DELUCIA, R.; SERTIE, J. A. A. Absorção, biodisponibilidade e
concentração plasmática determinada, a depuração renal bioequivalência de fármacos. ln: VALLE, L. B. S. et al. Farmacologia
de uma substância aumenta conforme cresce a excreção integrada. Rio de Janeiro: Atheneu, 1988. v. 1. p. 35-43.
renal. GOLDSTEIN, J. A. Clinical relevance of genetic polymorphism in
the human CYP2C subfamily. British Joumal Of Clinical Pharma-
A inulina, um polímero da frutose, é a única subs-
cology. 2001. v. 52, p. 349-355.
tância cuja depuração é ,exatamente igual à intensidade
GOMES, H. J.; CIRILLO, V.; IRVIN, J. D. Enalapril. A review ofhuman
da filtração glomerular. E livremente filtrada pelos capi- pharmacology, Drugs, v. 30, suppl 1, p. 13-24, 1985.
lares glomerulares, não é reabsorvida e nem secretada. GOMES, M. J. V. M.; REIS, A M. M. Ciências farmacêuticas: uma abor-
Assim, a sua depuração mede a intensidade da filtração dagem em farmácia hospitalar. São Paulo: Atheneu, 2001. p. 53-60.
glomerular, sendo considerada uma substância de refe- HALPERT, J. R. et al. Selective inhibitors of cytochromes P450.
rência, ou marcador glomerular. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 125, p. 163-175, 1997.
Por conseguinte, quanto maior a constante de velo- HARVEY, R. A.; CHAMPE, P. C. Farmacologia ilustrada. 2. ed. Porto
cidade, mais curta será a meia-vida e mais rápido o even- Alegre: Artmed, 1998. p. 1-26.
to que determina o destino do fármaco no organismo. INGELMAN-SUNDBERG, M. Polymorphism of cytochrome P450 and
Nos processos de primeira ordem, a excreção é quase com- xenobiotic toxicity. Toxicology, v. 181-182, p. 447-452, 2002.
pleta depois de quatro meias-vidas. LADU, B. N.; MANOEL, H. C.; WAY, E. L. Fundamentals of drug
metabolism and drug disposition. Baltimore: Wlilliams & Wilkins,
A meia-vida dos fármacos varia amplamente, desde 1971. p. 615.
alguns minutos até diversas horas ou dias. Os dados so- LARINI, L. Toxicologia. 3. ed. São Paulo: Manole, 1997. p. 13-36, 1997.
bre a meia-vida são úteis para determinar a posologia mais NOEL, E; SILVEIRA, G. P. E.; SANTOS, E M. Teste de biodisponibi-
apropriada para atingir e manter a concentração mínima lidade para fármacos que apresentam farmacocinética altamente
efetiva (CME) de cada fármaco. Em geral, essas determi- variável. Infarma, v. 15, n. 7-8, p. 68-9, 2003.
nações resultam em recomendações de doses diárias a cada SADEAN, M. R.; GLASS, P. S. A. Pharmakinetics in the elderly. Clinical
4, 6, 8, 12 ou 24 horas. Anesthesia., v. 17, n. 2, p. 191-205, 2003.
Portanto, pela expressão recém-mencionada, a meia- SPIELBERG, S.P. N-acetyltransferases: pharmacogenetics and clinical
vida depende do volume de distribuição (ver "Distribuição consequences of polymorphic drugs metabolism. Joumal of Pharma-
cokinetics and Biopharmaceutics, v. 24, n. 5, p. 509-519, 1996.
dos fármacos") e da depuração do fármaco. Assim, se um
STRECK, E. L.; COSTA, T. D. lsoformas do citocromo P450 e outros
fármaco apresentar um aumento da meia-vida em determi- fatores que alteram a biotransformação dos fármacos. Infarma, v.
nado paciente, isso pode significar uma ligação tecidual 11, n. 11/12, p. 36-41, 2000.
do mesmo maior que o normal, embora também possa WILLIAMS, D. A. Drug Metabolism. ln: FOYE, W. O.; LEMK, E. T. L;
indicar redução na taxa de biotransformação ou de excreção. WILLIAMS, D. A. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Baltimore:
As reações de capacidade limitada envolvem os siste- Williams & Wilkins, 1995. p. 83-140.
mas enzimáticos que atuam na biotransformação e as mo- WILLIAMS, D.A. pKa values for some drugs and miscellaneous
léculas transportadoras relacionadas com a permeação do organic acids and basis. ln: FOYE, W. O.; LEMK, E. T. L; WILLIAMS,
D. A. Principles of med.icinal chemistry. 4th ed. Baltimore: Williams
fármaco através da membrana celular. No início, esse pro- & Wilkins, 1995. p. 948-960.
cesso apresenta cinética de ordem zero, quando o fator YAGIELA, J. A. Farmacocinética: absorção, distribuição e destino
endógeno (sistema enzimático e molécula transportado- das drogas. ln: YAGIELA, J. A.; NEIDLE, E. A.; DOWD, E J. Farma-
ra) está saturado pelo fármaco introduzido no organismo cologia e terapêutica para dentistas. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
e, depois, adquire gradualmente as características de pri- Koogan. 2000. p. 15-40.
Farmacodinâmica

A ação dos fármacos, segundo os princípios básicos cas e identificadoras dos fármacos. As considerações a
da farmacologia, está consolidada na interação molecular seguir servem para justificar essa assertiva.
dos mesmos com um ou mais constituintes celulares, re- Assim, os agentes quimioterápicos não são conside-
presentados, principalmente, por receptores e sistemas rados fármacos, pois são substâncias químicas que in-
enzimáticos, proporcionando uma seqüência de eventos teragem com os sistemas biológicos dos organismos pato-
bioquímicos para possibilitar ou restabelecer o perfeito gênicos, representados por fungos, bactérias, protozoários
funcionamento de todos os órgãos e sistemas do orga- e helmintos, sendo inócuos, por princípio, para o hospe-
nismo humano. Em sua maioria, os fármacos, com suas deiro doente. Por sua vez, os agentes antineoplásicos po-
estruturas químicas definidas, exercem suas ações por dem interagir diretamente com o DNA, produzindo liga-
meio de ligações seletivas com moléculas protéicas deno- ções cruzadas intrafilamento, ou degradando o DNA pré-
minadas "alvos". Os fármacos são compostos químicos, formado com a fragmentação das cadeias e liberação das
estruturalmente definidos, cuja ação terapêutica está con- bases livres, ou inibindo a síntese do DNA e RNA, interfe-
solidada por três fases características: a fase farmacêuti- rindo no processo de mitose.
ca, que compreende a exposição do composto em deter- O trissilicato de magnésio, o hidróxido de magnésio,
minado local do organismo humano; a fase farma- o hidróxido de alumínio e o carbonato de cálcio são com-
cocinética, responsável pela biodisponibilidade do com- postos cuja ação antiácida é proporcionada pela reação
posto; e a fase farmacodinâmica, que representa a in- direta dos mesmos com o ácido clorídrico presente no suco
teração do fármaco e/ou de seus produtos de biotrans- gástrico, formando sais neutros e inócuos, com redução
formação nos alvos específicos para proporcionar a ação da acidez local. A lactulose é um dissacarídeo sintético
1\ •

terapeutica. constituído dos monossacarídeos galactose e frutose. Uma


Os alvos primários na ação dos fármacos podem ser vez ingerida, não é absorvida pelo trato gastrintestinal,
incluídos em quatro grandes grupos de proteínas regula- chegando praticamente inalterada até o colo, onde, por
doras das funções fisiológicas celulares. Outros mecanis- fermentação bacteriana, sofre degradação, produzindo áci-
mos responsáveis pela ação terapêutica dos fármacos são dos orgânicos que estimulam o peristaltismo no local, fa-
apresentados ao final deste capítulo. vorecendo o trânsito do bolo fecal. Por essa atividade, a
lactulose é indicada no tratamento da constipação in-
1. Os canais para o transporte de íons, especialmente testinal.
para o sódio, potássio, cálcio e cloro. O edetato dissódico de cálcio é um agente quelante,
2. Os receptores, considerados como elementos de per- que forma, com metais tóxicos, compostos atóxicos que
cepção nas comunicações químicas que determinam são excretados do organismo. Por esse mecanismo, tem
as funções celulares. indicação de uso pela via intramuscular ou endovenosa,
3. As moléculas transportadoras. no tratamento de intoxicações crônicas por chumbo. De
4. As enzimas. maneira semelhante, a penicilamina é uma substância
eficaz no tratamento de intoxicações por compostos de
Além dessas proteínas, outras moléculas estão estrei- cobre, chumbo e mercúrio. A penicilamina é bem-ab-
tamente envolvidas na ação dos fármacos, com destaque sorvida pelo trato gastrintestinal e rapidamente excretada,
especial para os mensageiros químicos, incluindo molé- sem alteração metabólica, juntamente com o metal tóxico.
culas simples, como a acetilcolina, a noradrenalina, a O estudo dos canais de transporte para íons, dos men-
histamina, o GABA, a serotonina; ou moléculas mais com- sageiros químicos e seus receptores será apresentado a
plexas, como a somatostatina, a endotelina, a neuro- seguir, com o título geral de ''A comunicação celular e os
tensina, as prostaglandinas, os leucotrienos, os peptídeos mensageiros químicos".
opióides e outras. Entretanto, muitos compostos são ad- O mecanismo da ação terapêutica de muitos com-
ministrados ao organismo humano para o tratamento de postos envolve a interação com enzimas essenciais, como
diversas doenças sem apresentar as características bási- a acetilcolinesterase, a enzima conversora de angiotensina,
Fármacos e medicamentos 85
a dopa-descarboxilase, a anidrase carbônica e outras, con- permeabilidade dos túbulos coletores renais à água,
forme indicado em '1\.ção de fármacos em sistemas enzi- permitindo o seu movimento, por gradiente osmótico,
máticos". da luz do túbulo para a medula renal.
Outros mecanismos relacionados com a ação dos Embora a maioria dos hormônios sejam moléculas
fármacos são apresentados na seção "Outros mecanismos hidrossolúveis (insulina, p. ex.) e atuem em recepto-
relacionados com a ação dos fármacos". res localizados na membrana celular, alguns outros
são lipossolúveis e atuam em receptores próprios lo-
calizados no citoplasma e no núcleo das células-alvo.
A COMUNICAÇÃO CELULAR São exemplos de hormônios lipossolúveis os es-
E OS MENSAGEIROS QUÍMICOS teróides, como a testosterona e a progesterona, e os
da glândula tireóide, como a tetraiodotironina e a
Durante toda a existência dos organismos multi- triiodotironina.
celulares, a troca de informações por meio de compostos 2. Pela secreção de moléculas que atuam em células
químicos constitui o principal mecanismo de comunica- vizinhas do local de síntese. Neste modo de comuni-
ção entre as células, proporcionando o funcionamento per- cação celular, denominado comunicação parácrina,
feito de tecidos e órgãos. Esses compostos químicos são os sinais químicos atuam nas proximidades do local
conhecidos como moléculas sinalizadoras, ou mensagei- onde as moléculas foram secretadas. Na comunica-
, .
ros quiIIllcos. ção parácrina, a molécula produzida em determina-
A comunicação celular (CC) é um processo pelo qual da célula atua em outro tipo de célula. A gastrina é
as células transmitem informações a diferentes distâncias, um hormônio peptídico sintetizado nas células en-
com a finalidade de promover ou modificar as respostas dócrinas da mucosa do antro gástrico e do duodeno
de outras células, que podem ser excitatórias, inibitórias e estimula a secreção de ácido pelas células parietais
ou modulatórias. A comunicação celular é um processo localizadas no corpo do estômago.
básico para a vida. A sobrevivência dos seres superiores 3. Pela síntese de moléculas denominadas primeiros-
depende de suas células funcionarem sincronicarnente nos
. .
mensageiros, que interagem com receptores especi-
,

tecidos que constituem, e que estes exerçam as suas fun- ficos, ionotrópicos ou metabotrópicos, localizados em
ções fisiológicas normais, para que os órgãos e sistemas células vizinhas, constituindo as sinapses.
também funcionem de maneira perfeita e organizada.
Existem três tipos de comunicação celular: A comunicação celular compreende três fases, ou eta-
pas: a primeira delas envolve a síntese a partir de ami-
1. Pela secreção de moléculas denominadas hormônios, noácidos provenientes da dieta e o armazenamento de
em geral produzidas por glândulas endócrinas, que, compostos químicos conhecidos como primeiros-mensa-
lançadas no espaço extra-celular, penetram nos ca- geiros em microvesículas abundantes em células deno-
pilares sangüíneos e são distribuídas pelo organismo minadas pré-sinápticas. A maioria dos primeiros-mensa-
para atuarem em células-alvo, dotadas de recepto- geiros são compostos hidrófilos que não atravessam as
res próprios. A comunicação hormonal é um proces- membranas celulares. Podem ser moléculas pequenas,
so relativamente lento, caracterizado pelo fato de que como a acetilcolina, a noradrenalina, a dopamina, a
cada célula endócrina secreta um hormônio especí- serotonina, a histamina, o GABA, a glicina, conhecidas
fico. Assim, as células neuroendócrinas do hipotálamo como neurotransmissores clássicos; ou moléculas maio-
secretam o hormônio antidiurético (ADH), transpor- res, peptídicas, como a vasopressina, a neurotensina, a
tado até a neuro-hipófise, onde é armazenado em somatostatina, o peptídeo intestinal vasoativo (PIV) e os
grânulos secretórios. Após a liberação, esse hormônio peptídeos opióides (alfa-endorfina e beta-endorfina); ou,
penetra nos numerosos capilares sangüíneos. A meia- ainda, purinas, como o ATP (ver Tabela 3.6). Os primei-
vida do ADH na circulação é de 10 a 20 minutos, ros-mensageiros, quando envolvidos com a transmissão
sendo inativado principalmente no fígado e nos rins. da mensagem no sistema nervoso, são denominados neu-
Seu efeito antidiurético ocorre pelo aumento da rotransmissores.

- - - - ,, -10 - - ,, - - , - -
TYR ...GLY GLY, PHE' MET ...THR SER, GLU LYS ...SER , HIS SER, ASP ALA ...VAL PHE, THR ASP ...ASN TYR
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-
Beta-endorfina Peptídeo intestinal vasoativo

FIGURA 3.1 Moléculas peptídicas.


86 Lourival Larini

A segunda etapa envolve a liberação do primeiro- liberado em conjunto com os neurotransmissores clássi-
mensageiro e sua atuação em receptores específicos. O cos e os neuropeptídeos.
principal mecanismo de liberação dos primeiros-mensa- Os transmissores químicos, quando liberados simul-
geiros armazenados nas microvesículas, tanto no siste- taneamente na fenda sináptica, atuam de forma sinérgica
ma nervoso central quanto no periférico, bem como em nas células pós-sinápticas.
muitas células secretoras de hormônios, é o processo de O mecanismo de liberação dos neuropeptídeos é se-
exocitose. Nesse processo, o transmissor fica armazena- melhante ao mecanismo de liberação dos neurotrans-
do nas microvesículas intracelulares, que se rompem tran- missores clássicos, com pequenas particularidades. Assim,
sitoriamente, liberando seus conteúdos em resposta a os neuropeptídeos são liberados na fenda sináptica de
um aumento da concentração intracelular de íons ca++. maneira difusa, em contraste com os neurotransmissores
Nos neurônios, o processo é desencadeado pela chegada clássicos, que são liberados diretamente em regiões ati-
de um potencial de ação que despolariza a membrana vas próximas aos seus receptores localizados na membra-
da célula, abrindo os canais de cálcio ativados por volta- na pós-sináptica. Esse fato condiciona a menor focalização
gem, permitindo, assim, a entrada do ca++. Os canais das respostas provocadas pelos neuropeptídeos. Além dis-
de cálcio abrem-se com a despolarização provocada pela so, para a liberação destes é necessário um influxo mais
entrada de íons Na+, fechando-se com a repolarização acentuado ,de cálcio do que no caso dos neurotransmissores
pela saída do K+ e a hiperpolarização pela entrada do clássicos. E demonstrado experimentalmente que os neu-
c1-. Antes do rompimento, as vesículas sinápticas, reple- ropeptídeos são liberados com uma estimulação mais in-
tas de primeiro-mensageiro, deslocam-se para a perife- tensa ou de freqüência mais elevada na terminação pré-
ria da célula, nos chamados sítios de atracadouro, que sináptica do que os neurotransmissores clássicos presen-
estão voltados para a fenda sináptica. Assim, com o rom- tes na mesma terminação.
pimento das microvesículas na membrana pré-sináptica, A terceira etapa da comunicação celular corresponde
ocorre a liberação de uma solução de moléculas de pri- aos mecanismos que ocorrem na célula pós-sináptica, após
meiros-mensageiros na fenda pré-sináptica. Depois, o a interação dos primeiros-mensageiros com receptores es-
endossoma celular produz novas vesículas por brota- pecíficos. Nessa etapa, são importantes todos os mecanis-
mento, que capturam os mensageiros presentes no citosol mos envolvidos desde o momento que a informação te-
por meio de proteínas transportadoras específicas, fixan- nha chegado aos receptores das células e de sua transmis-
do-se novamente nos seus locais próprios na célula pré- são no citoplasma, incluindo especialmente a formação
. , . dos segundos-mensageiros, a participação de enzimas, pro-
s1nat1ca.
As vesículas também podem fundir-se de forma tran- teínas estruturais e genes, com a produção das respostas
sitória com a membrana celular e liberar apenas parte do celular e tecidual.
seu conteúdo. A acetilcolina e outros transmissores po- Ao atingir a fenda sináptica, o primeiro-mensageiro
dem extravasar das terminações nervosas a partir do com- difunde-se até a membrana da célula pós-sináptica, onde
partimento citosólico, independentemente do processo de se combina com uma molécula receptora, formando um
fusão associado aos íons cálcio. O significado funcional sistema complexo, capaz de abrir e fechar canais iônicos
desse processo permanece desconhecido. O óxido nítrico por meio de dois mecanismos:
e as prostaglandinas representam dois importantes exem-
plos de liberação de mediadores que não envolve o pro- a) atuando diretamente sobre receptores associados a
cesso da exocitose. Nesse caso, os mediadores não são canais iônicos, denominados receptores ionotrópicos,
armazenados em vesículas e escapam da célula à medida ou simplesmente RI, como mostrado na Figura 3.11;
que são sintetizados. o íon ca+2 promove a ativação de b) atuando indiretamente, caso em que o receptor está
uma enzima NO-sintase, presente no citoplasma da célu- localizado a uma certa distância do canal sobre o qual
la endotelial, produzindo o óxido nítrico (NO), que se atua. Ao ligar-se ao primeiro-mensageiro, a molécula
difunde rapidamente, atravessa a membrana da célula receptora ativa uma proteína G, localizada na superfí-
endotelial e penetra, também por difusão passiva, no cie interior da membrana celular, que induz à forma-
citoplasma da célula muscular, ativando a guanilatociclase ção de um segundo-mensageiro, como o AMPcíclico,
e produzindo aumento na concentração intracelular de o GMPcíclico, o trifosfato de inositol (TFI), o diacil-
GMPcíclico, responsável pela estimulação de uma pro- glicerol (DAG), as prostaglandinas e outros.
teinaquinase específica.
Os peptídeos neuroativos são encontrados em ve- Os receptores podem ser considerados como sendo
sículas granulares dispersas nos botões terminais, de di- os elementos de percepção no complexo sistema das co-
mensões maiores do que as microvesículas que arma.ze- municações químicas que coordenam as funções de todas
nam as moléculas pequenas. as diferentes células teciduais.
Em muitas situações, ocorre a coexistência de neuro- Em ambos os casos, a alteração de função do canal
transmissores clássicos e peptídeos neuroativos nas mes- leva a modificações na permeabilidade que resultam em
mas terminações pré-sinápticas, como, por exemplo, a alteração do potencial da membrana pós-sináptica. A essa
acetilcolina e o peptídeo intestinal vasoativo (PIV), o alteração de potencial da célula pós-sináptica dá-se o nome
glutamato e a endorfina. Além disso, o ATP também é de potencial pós-sináptico, que pode ser de dois tipos:
Fármacos e medicamentos 87
1. potencial pós-sináptico excitatório (PPSE ou PEPS), sináptica. Grande parte desse retardo deve-se ao tempo
resultante de urna despolarização; e necessário para a abertura dos canais de cálcio nas célu-
2. potencial pós-sináptico inibitório (PPSI ou PIPS), re- las pré-sinápticas, a sua difusão até o sítio atracadouro e a
sultante da hiperpolarização. conseqüente liberação do primeiro-mensageiro na sinapse.
Uma terceira característica do sistema é afadiga. Quando
O PPSE e o PPSI são alterações locais que se propa- os terminais sinápticos são estimulados, contínua e repe-
gam por distâncias curtas. A produção do PPSE ou do tidamente, com freqüência elevada, as descargas no
PPSI depende do primeiro-mensageiro e/ou das diferen- neurônio pós-sináptico também são, no princípio, de fre-
ças existentes nas moléculas receptoras nas membranas qüência elevada, esgotando-se com o passar do tempo.
pós-sinápticas (ver adiante). Algumas vezes, um mesmo Esse fenômeno é motivado provavelmente pelo esgota-
mensageiro pode produzir os dois tipos de potenciais pós- mento das reservas de primeiros-mensageiros nas vesículas
sinápticos. Assim, a acetilcolina é excitatória para os mús- dos terminais pré-sinápticos. No sistema nervoso, essa fa-
culos somáticos e os gânglios simpáticos e inibitória nas diga atua como mecanismo protetor contra o excesso de
terminações vagais do músculo cardíaco. atividade neuronal.
Após causar o potencial pós-sináptico, o primeiro- Na Tabela 3.1 estão indicados os principais trans-
mensageiro é rapidamente removido da membrana pós- missores químicos envolvidos nos complexos processos
sináptica para que ocorra a sua repolarização. Os meca- da comunicação celular, associados com os seus princi-
nismos que promovem essa remoção em diferentes si- pais receptores.
-
napses sao:

a) difusão do primeiro-mensageiro para longe da célula A comunicação celular no sistema nervoso


receptora;
b) recaptação do primeiro-mensageiro pelo terminal pré- Os neurônios devem não apenas responder passiva-
. , .
s1napt1co; e mente aos estímulos, como também suas respostas celu-
c) biotransforrnação do primeiro-mensageiro por meio de lares devem adaptar-se às variações do meio externo e
enzimas existentes na fenda sináptica. Assim, por exem- interno do organismo, às mensagens que recebem e às
plo, a acetilcolina sofre biotransformação pela experiências adquiridas com o desenvolvimento do orga-
acetilcolinesterase. nismo a que pertencem. Ainda devem atuar de forma sin-
cronizada e organizada com as estruturas semelhantes na
Cada segundo-mensageiro produzido pelo sistema hierarquia que ocupam.
dá início a uma ou várias outras vias bioquímicas, provo- A especialização e a diferenciação das células faz com
cando urna cascata de eventos intracelulares, com a sín- que elas possam conduzir a termo as suas diferentes fun-
tese de outros mensageiros (terciários, quaternários, etc.), ções no organismo, que são, muitas vezes, executadas por
todos agrupados com o nome genérico de segundos-men- mecanismos e moléculas similares.
sageiros, que provocam um efeito nas células em que fo- O neurônio pode ser considerado como sendo a cé-
ram gerados (ver adiante, no estudo dos receptores lula diferenciada mais apropriada e versátil para desen-
acoplados à proteína G, os receptores RAPG). volver todas as possibilidades teóricas da comunicação
São considerados segundos-mensageiros: celular.
O tecido nervoso está distribuído pelo organismo,
a) os íons Ca+2, Na+, Cl·, etc.; interligado entre si, formando urna rede de comunicação,
b) os nucleotídeos policíclicos como o AMPcíclico e o constituindo, todo este conjunto, o chamado sistema ner-
GMPcíclico; voso. Sob o ponto de vista anatômico, o sistema nervoso
c) a calmodulina; é dividido em:
d) as enzimas, como as proteinaquinases (pk), com des-
taque para pkA, pkG e pkC; 1. Sistema nervoso central (SNC), formado pelo encéfalo
e) as prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2-alfa e PGI2); e pela medula espinal; e
f) o tromboxano A2 (TXA2); 2. Sistema nervoso periférico (SNP), formado pelos ner-
g) os leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4); vos e pelos pequenos agregados de células nervosas
h) o 1,4,5-trifosfato de inositol (TFI); e denominados gânglios nervosos.
i) o diacilglicerol (DAG), entre outros.
Uma representação gráfica mostrando a organiza-
Nesse contexto, pode-se considerar que a transmis- ção funcional geral do sistema nervoso central e periféri-
são sináptica é unidirecional. Uma segunda característica co é mostrada na Figura 3.2.
da transmissão sináptica é a ocorrência do retardo sináp- No sistema nervoso periférico, podem ser distingui-
tico, ou seja, ao transmitir o impulso da célula pré-sináptica das duas subdivisões principais:
para a pós-sináptica, há um intervalo de tempo, normal-
mente de 0,3 a O, 7 milissegundos (algumas vezes de 1 a 2 a) a divisão autônoma, cuja atividade não está sob o con-
ms), antes que a resposta seja obtida na célula pós- trole voluntário direto e que controla as funções visce-
88 Lourival Larini

Tabela 3.1
PRINCIPAIS MENSAGEIROS QUfMICOS ENVOLVIDOS NA COMUNICAÇÃO CELULAR E SEUS PRINCIPAIS RECEPTORES

Mensageiros Receptores Tipo de receptor

1. Moléculas pequenas
Acetilcolina Nicotínicos: Nn e Nm RI*
Muscarínicos: M1, M2, M3, M4, M5 RAPG**
GABA GABAA RI
GABA8 RAPG
Glutamato NMDA, AMPA, etc. RI
MR1 a MR8 RAPG
Glicina a ep RI
Noradrenalina a-1 e a-2 RAPG
p-1, p-2 e p-3 RAPG
Dopamina D1, D2, D3. D4 e Ds RAPG
Serotonina*** 5HT1 a 5HT7 RAPG
Histamina H1, H2 e H3 RAPG
2 . Moléculas peptídicas
Vasopressina V1 e V2 RAPG
Colicistocina NK1, NK2 e NK3 RAPG
Neuropeptídeo Y 1 e Y2 RAPG
Somatostatina FILS1 e FILS2 **** RAPG
Peptídeos opióides (µ)mi; (K)kapa; (cr)sigma; (8)delta RAPG
3. Purinas
ATP RAPG
RAPG
RI
*Receptor ionotrópico.
**Receptor acoplado à proteína G.
***Serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT).
****FILS =fator inibidor da liberação de somatostatina.

Sistema nervoso

Sistema nervoso central .


. Sistema nervoso periférico

Encéfalo Medula espinal Sistema nervoso Sistema nervoso


1 1 autônomo somático

Sistema nervoso Sistema nervoso Sistema nervoso


parassimpático simpático entérico

FIGURA 3.2 Divisão anatômica do sistema nervoso.

rais (digestão e trânsito do bolo alimentar nos intesti- neurônios aferentes, com atividade sensorial; os neu-
nos, excreção da urina, função uterina, etc.), o débito rônios eferentes, com atividade motora e que condu-
cardíaco e o fluxo sangüíneo e as funções glandulares zem as informações para a periferia, e os neurônios
(lacrimejamento, salivação, etc.); conectores.
b) a divisão somática, relacionada com as funções que são
controladas pela vontade (movimentos dos membros O tecido nervoso é constituído por dois componentes
inferiores e superiores, movimento da boca, da língua, principais: as neuróglias e os neurônios. As neuróglias, ou
dos olhos, dos músculos abdominais, da respiração, ce'lulas gliais, e os neurônios trabalham em conjunto no cé-
etc.). Nas duas divisões do sistema nervoso periférico, rebro, no tronco encefálico, no cerebelo e na medula espi-
o arco reflexo é constituído de três componentes: os nal. Os neurônios transmitem as mensagens por um longo
Fármacos e medicamentos 89
axônio, por meio das sinapses, para os dendritos de outros sistema por meio das sinapses. Tais sinapses trans-
neurônios. As neuróglias chamadas astrócitos são respon- mitem as informações para as células seguintes do
sáveis pela sustentação, pela nutrição dos neurônios e pe- circuito nervoso. Nas sinapses, as membranas de duas
los processos de defesa do tecido nervoso, além de envolver células nervosas ficam separadas por um espaço de
e regular as sinapses. As células gliais denominadas oligo- 20 a 30 nanômetros, denominado intervalo sináptico
dendrócitos produzem a mielina, que recobre os axônios. ou fenda sináptica. No local das sinapses, as membra-
Os neurônios são estruturas de forma e dimensões bas- nas são denominadas pré-sinápticas quando corres-
tante variadas, constituídas de três componentes básicos: pondem ao terminal do axônio e pós-sinápticas quan-
do correspondem aos dendritos, ao pericárdio, ao
1. O corpo celular, oupericário, que representa o centro axônio ou à célula efetora, com os seus receptores.
trófico (do grego trophé, que significa "ação de ali-
mentar'') da célula nervosa, sendo também capaz de Os axônios são envolvidos pelas células de Schwann.
receber estímulos. O corpo celular é o centro meta- Em muitos neurônios, as células de Schwann formam uma
bólico do sistema, contendo diversas estruturas dife- espiral em tomo dos axônios, constituindo uma bainha
renciadas, com atividades altamente específicas e mielínica espessa. Esta é descontínua, sendo interrompi-
especializadas. O corpo celular é também responsá- da a intervalos regulares pelos nódulos de Ranvier.
vel pela transdução das mensagens trazidas pelos Na porção terminal dos axônios, ocorrem numero-
neurotransmissores que são liberados nas fendas sas vesículas, com a função de armazenar os neurotrans-
sinápticas por terminais axônicos de outros neurô- missores (primeiros-mensageiros) responsáveis pela trans-
nios. As principais estruturas do corpo celular são: missão do impulso nervoso através das sinapses após a
a) um núcleo, quase sempre esférico, com um interação com receptores específicos.
nucléolo único, grande e central; A mielina, que envolve o axônio no seu trajeto, é
b) o retículo endoplasmático rugoso; produzida, no sistema nervoso central, pelos oligodendró-
c) o aparelho de Golgi; citos, e, no sistema nervoso periférico, pelas células de
d) as mitocôndrias; Schwann. O axônio desse neurônio termina em placas
e) os neurofilamentos; e motoras, por meio das quais o impulso nervoso é transmi-
f) as inclusões. tido às fibras musculares estriadas (esqueléticas).
2. Os dendritos, que correspondem aos numerosos pro- No sistema nervoso periférico, as fibras nervosas
longamentos formados a partir do corpo celular, agrupam-se em feixes, dando origem aos nervos. O teci-
especializados na função de receber os estímulos do do de sustentação dos nervos é constituído por uma ca-
meio ambiente, de células epiteliais sensoriais e de mada fibrosa mais externa de tecido conjuntivo denso, o
outros neurônios para depois transmiti-los para o cor- epineuro, que os reveste e preenche os espaços entre os
po celular. O nome dendrito é originário do grego feixes de fibras nervosas. Cada um desses feixes é revesti-
déndron, que significa "árvore". do por uma bainha de várias camadas de células achata-
3. Os axônios, que são prolongamentos únicos, de diâ- das e justapostas, o perineuro.
metro constante em toda a extensão, especializados Os nervos estabelecem comunicação entre os centros
na condução e transmissão dos impulsos a outras nervosos, os órgãos da sensibilidade e os efetores (múscu-
células nervosas, musculares ou glandulares. As por- los, glândulas, etc.). Possuem fibras aferentes e eferentes
ções terminais destes são, em geral, bastante ramifica- em relação ao sistema nervoso central. As fibras aferentes
das e fazem conexões com as células seguintes do levam para o sistema nervoso central, através da raiz dorsal

Núcleo

Axônio

Corpo do neurônio
Neurônio Bainha de mielina
pré-sináptico
' • .
FIGURA 3.3 Representação esquemática da neurotransmissão.
90 Lourival Larini

da medula, as informações internas obtidas do corpo e do base importante para o entendimento da ação terapêutica.
meio ambiente (através da pele, p. ex.). As fibras eferentes Sem dúvida, o músculo liso é um importante componente
levam impulsos dos centros nervosos, através da raiz de diversos sistemas fisiológicos, incluindo o trato gas-
ventral da medula, para os órgãos efetores comandados trintestinal, o trato respiratório, o trato urinário, o aparelho
por esses centros. Os nervos que têm apenas fibras sen- reprodutor, as glândulas de secreção externa, os olhos e os
sitivas são chamados de sensitivos, e os que são formados vasos sangüíneos. Da mesma maneira, a contratilidade do
por fibras que levam a mensagem dos centros para os músculo cardíaco também representa uma base importante
efetores são chamados de motores. Os nervos, em sua para o entendimento da ação terapêutica de numerosos
maioria, têm fibras sensitivas e motoras, sendo, portanto, compostos. Entretanto, a contratilidade do músculo esque-
mistos. lético também é importante para grupos específicos de
A Figura 3.4 mostra a representação esquemática da fármacos.
célula nervosa e uma região ampliada destacando as Em todas as situações, o evento final responsável
vesículas sinápticas contendo os primeiros-mensageiros pela contratilidade muscular está relacionado com a
que, quando liberados na fenda sináptica, atuam em re- interação entre a miosina e a actina, interação esta pro-
ceptores específicos localizados na célula pós-sináptica, porcionada pela ação efetiva do cálcio, cuja concentração
dando origem aos segundos-mensageiros. intracelular é dependente dos canais iônicos, dos recep-
tores e de enzimas. Entretanto, existem mecanismos dis-
tintos para explicar a contratilidade dos músculos lisos, a
A contratilidade muscular do miocárdio e a dos músculos estriados, especialmente
aqueles que envolvem o funcionamento dos receptores
Os efeitos dos fármacos nos mecanismos de contra- na membrana celular e os mecanismos pelos quais o íon
ção e relaxamento das fibras musculares constituem uma cálcio promove a contratilidade.

.
~. - .....

Receptores
\
A B

Célula pós-sináptica
'
' ,
I
"' •

/ '
1

FIGURA 3.4 A célula nervosa e seus prolongamentos. A área delimitada pelo retângulo, na ilustração A, aparece ampliada em B,
e mais ainda em C. As vesículas sinápticas contêm mediadores químicos que, quando liberados na fenda sináptica, promovem
a transmissão do impulso nervoso de uma célula para outra por meio da interação com os receptores.

Perineuro Artéria

Endoneuro
Capilar

Epineuro
Axônio com
Axônio sem bainha de mielina
bainha de mielina

FIGURA 3.5 Corte transversal de um nervo periférico. Cada feixe nervoso contém três segmentos com axônios mielinizados e não-
mielinizados.
Fármacos e medicamentos 91
A fibra muscular lisa apresenta apenas um núcleo sobre os outros, como ocorre no músculo esquelético. As
que, como no músculo cardíaco, está localizado na parte proteínas motoras, actina e miosina II, estão ligadas a
central da fibra. No músculo liso, o termo "fibra" é utiliza- filamentos intermediários de desmina e de vimentina que,
do com a mesma acepção que no músculo estriado, ou por sua vez, se prendem aos corpos dentro das membra-
seja, para indicar uma única célula. O tecido muscular nas celulares, resultando, finalmente, na contração da cé-
liso, diferentemente do estriado, não possui estrias trans- lula como um todo.
versais. Nas vísceras, o músculo liso é constituído de duas No músculo cardíaco, a membrana plasmática con-
camadas, a interna, orientada de forma circular, e a ex- tém numerosos canais de cálcio do tipo L, que se abrem
terna, de forma longitudinal. As fibras musculares lisas na despolarização provocada pelo potencial de ação car-
estão orientadas em forma de espiral nas regiões do trato díaco e permitem a entrada de cálcio, porém não em quan-
gastrintestinal e do trato respiratório e nos vasos san- tidade suficiente para ativar diretamente o mecanismo
güíneos arteriais maiores, e na forma circular nas peque- contrátil. O mecanismo de ativação do processo contrátil
nas arteríolas. As fibras musculares lisas formam feixes pelo cálcio no músculo cardíaco é semelhante ao que ocor-
cercados por tecido conjuntivo, sendo nutridas pelos nu- re no músculo estriado. Após a chegada do potencial de
trientes transportados pelos vasos capilares e ativadas ação na fibra muscular, ocorre a liberação do cálcio arma-
pelos potenciais de ação transmitidos pelo sistema nervo- zenado no retículo sarcoplasmático, pela ativação de re-
so autônomo, involuntário. ceptores denominados RR (receptores de rianodina). O
Nas paredes do trato gastrintestinal e, em menores- potencial de ação da membrana plasmática depende dos
cala, nos ureteres e nos ovidutos, as fibras musculares pas- canais de sódio. Acredita-se que os túbulos T (transver-
sam por contrações rítmicas que originam ondas peristál- sais) existentes no músculo cardíaco e no estriado sejam
ticas, responsáveis pela movimentação de seus conteúdos. os responsáveis pela condução do impulso nervoso. A
A contração do músculo liso pode ser considerada membrana dos túbulos T contém os receptores de diidro-
de pequena grandeza em termos de velocidade e força piridina (RDHP), estreitamente relacionados com os ca-
contrátil, quando comparada com o que ocorre no músculo nais de cálcio, que estão ligados diretamente com os re-
estriado. Porém, as fibras musculares lisas do esfíncter da ceptores de rianodina na membrana adjacente do retí-
pupila apresentam considerável velocidade de contração. culo sarcoplasmático. Por meio dessa ligação, ocorre a li-
Em geral, o potencial de ação do músculo liso é um beração de um curto surto de ca+ 2, possibilitando uma
evento demorado, sendo gerado por canais de cálcio do rápida contração, de breve duração, pela interação do ca+ 2
tipo L (longa duração), mais do que pelos canais de sódio, com a troponina.
como ocorre no músculo estriado. As células musculares As miofibrilas do músculo estriado contêm quatro
lisas armazenam o íon cálcio no sarcoplasma, posterior-
, . . . . . . .
prote1nas pr1nc1pa1s: mios1na, act1na, tropom1os1na e
.
mente liberado a partir da produção do 1,4,5-trifosfato troponina. Os filamentos grossos são formados pela
de inositol (TFI), gerado pela interação de agonistas na- miosina e as outras três proteínas são encontradas nos
turais com receptores tipo RAPG acoplados à enzima filamentos mais finos. A miosina e a actina, em conjunto,
efetorafosfolipase C (ver adiante em "Os receptores"). A representam SSo/o do total das proteínas existentes no
contratilidade do músculo liso é ativada quando a cadeia músculo estriado.
leve de miosina (CLM) sofre fosforilação a partir da MLCK Os túbulos T, transversais, se estendem no interior
(myosin light chain kinase - miosina cinase de cadeia leve das células a partir da membrana plasmática. A membra-
II), que é ativada pelo complexo cálcio-calmodulina e na dos túbulos T apresenta os receptores de diidropiridina
interage com os filamentos de actina. (RDHP), estreitamente relacionados com os canais de cál-
Existem, no sarcoplasma das células musculares li- cio. O receptor RDHP responde à despolarização pro-
sas, filamentos de actina estabilizados pela combinação vocada pela abertura dos canais de sódio por influência
• • r - •
com a tropom1os1na, porem nao existem sarcomeros nem
A
da interação do agonista natural acetilcolina nos recepto-
troponina. As células musculares contêm miosina II, cujas res confinados à junção neuromuscular esquelética. Com
moléculas estão enrodilhadas, exceto quando combina- isso, tem-se a ativação do receptor RR, liberando o ca+ 2
das com um radical fosfato, ocasião em que o filamento armazenado no retículo sarcoplasmático, que armazena
fica estirado. Sob a ação do sistema nervoso autônomo, e regula o fluxo dos íons ca+2 • O cálcio liberado exerce
os íons Ca+2 migram das cavéolas existentes no meio ex- duas funções importantes na contração do músculo
tracelular para o sarcoplasma, pois não existem retículos estriado:
sarcoplasmáticos nos músculos lisos. Os íons ca+2 combi-
nam-se com as moléculas de calmodulina. O complexo a) liga-se com a troponina, que tem a função de bloquear
calmodulina-cálcio ativa a enzima MLCK, que fosforila as
. - . . .
a 1nteraçao entre a mios1na e a act1na;
moléculas de miosina II, que se distendem, tomando a b) ativa a miosina pelo radical fosfato, permitindo a sua
forma de filamentos e deixando descobertos os sítios que interação com a actina e possibilitando o processo de
têm atividade ATPAse, combinando-se com a actina. Essa contração muscular.
combinação libera energia do ATP, que promove a defor-
mação da cabeça da molécula de miosina II e o desli- A contração muscular inicia pela combinação do cál-
zamento dos filamentos de actina e de miosina II, uns cio com a subunidade TnC da troponina, o que expõe o
92 Lourival Larini

local ativo da actina, que se combina com a rniosina. Na no sistema nervoso central, por fibras que saem deste
etapa seguinte, a cabeça da miosina liga-se à actina e o mesmo sistema através dos nervos cranianos e espinais e
ATP decompõe-se em ADP e energia, produzindo o movi- pelos gânglios nervosos situados no curso dessas fibras.
mento da cabeça de rniosina. Em conseqüência dessa Por sua anatomia e suas funções, o sistema nervoso
modificação da rniosina, o filamento fino desliza sobre o autônomo é formado de duas partes distintas, distintas se-
filamento grosso, corno um mecanismo de cremalheira. gundo critérios anatômicos, fisiológicos e farmacológicos:
Esse processo, que se repete muitas vezes durante o ciclo
de contração, leva a urna sobreposição dos filamentos de a) o sistema simpático (Figura 3. 7); e
actina e rniosina e ao encurtamento da fibra muscular pela b) o sistema parassirnpático (Figura 3.8).
diminuição dos sarcôrneros.
A contratilidade do músculo cardíaco difere da As diferenças anatômicas entre os dois sistemas são:
contratilidade do músculo esquelético em vários aspec-
tos. Entretanto, o mecanismo mais importante está rela- 1. Posição dos neurônios pré-ganglionares: no sistema
cionado com o seguinte: as células musculares cardíacas nervoso simpático, os neurônios pré-ganglionares lo-
não apresentam a série de túbulos T transversos que se calizam-se na medula torácica e lombar, originando-
estendem até a porção intracelular a partir da membra- se especificamente do primeiro segmento torácico até
na, corno ocorre nos músculos esqueléticos. Ainda, no o terceiro segmento lombar. Por isso, a divisão sim-
coração, a membrana plasmática contém numerosos ca- pática é chamada toracolornbar (ver Figura 3.7). No
nais de cálcio do tipo L, com alto limiar de ativação e • • r "
sistema nervoso parass1rnpat1co, os neuromos estao
A • -

inativação lenta, permitindo a entrada do íon cálcio em localizados no tronco encefálico e na medula sacral.
concentrações insuficientes para possibilitar o mecanis- Por isso, a divisão parassirnpática é chamada cra-
mo de contração, mas suficientes para liberar o cálcio ar- niossacral (ver Figura 3.8);
mazenado no retículo sarcoplasrnático. O cálcio liberado 2. Posição dos neurônios pós-ganglionares: no sistema
promove o afastamento da troponina, corno ocorre no nervoso simpático, os neurônios pós-ganglionares lo-
músculo esquelético, permitindo a interação entre a mio- calizam-se próximos da coluna vertebral. Assim, os
sina e a actina, com a contração do músculo cardíaco. axônios pré-ganglionares são curtos, enquanto os
axônios pós-ganglionares são longos. No sistema ner-
voso parassirnpático, os neurônios pós-ganglionares
O sistema nervoso autônomo localizam-se nas proximidades ou dentro das vísceras.
O sistema nervoso autônomo representa a parte do
sistema nervoso cujas atividades não estão sob o controle As diferenças farmacológicas entre os dois sistemas
voluntário direto e estão relacionadas com as funções dizem respeito aos primeiros-mensageiros atuantes (ace-
viscerais, o ritmo cardíaco, o fluxo sangüíneo, a secreção tilcolina e noradrenalina), seus receptores e suas enzimas
digestiva e a secreção de algumas glândulas. A sua função efetoras.
é ajustar certas atividades do organismo a fim de manter A acetilcolina e a noradrenalina são os mais impor-
sua horneostase. O conceito de sistema nervoso autôno- tantes transmissores autônomos, sendo fundamentais para
mo é essencialmente funcional. Em termos anatômicos, é a compreensão dos mecanismos da ação de fármacos no
formado por aglomerados de células nervosas localizadas sistema nervoso autônomo. Entretanto, muitos outros
mediadores também são liberados por neurônios autôno-
mos, cujo significado funcional está sendo esclarecido gra-
dualmente.
O mediador químico liberado nas sinapses das célu-
Encéfalo -Q)
Q)
las pré e pós-ganglionares do parassirnpático é a acetil-
Cl..
Neurônio aferente colina. O mediador químico nas sinapses pré-ganglionares
do simpático é a acetilcolina; e, nas fibras pós-gangliona-
ro .... res, é a noradrenalina .
e o
o ....,
·-a.. -O o
> As fibras que agem por meio da liberação da acetilco-
(/) GE
Q) (/) o
·:::l ....,
(/)
e
lina são chamadas fibras colinérgicas. Estas incluem todas
ro
:::l
"O

~
Q)
Sinapse ~ .Q)

-w Q)
(/)

o
:::l
as fibras eferentes pré-ganglionares autonôrnicas e tam-
bém as motoras somáticas (não-autonôrnicas) nos múscu-
(.)
(/)
·:::l
los esqueléticos. As fibras pós-ganglionares simpáticas li-
~ beram a noradrenalina (ou norepinefrina), sendo chama-
Neurônio eferente das fibras noradrenérgicas ou, simplesmente, adrenérgicas.
O trato gastrintestinal tem a sua própria rede neu-
FIGURA 3.6 Condução do potencial de ação através dos neu- ronal integrada, o chamado sistema nervoso entérico, estrei-
rônios. O estímulo sensitivo origina a propagação do poten- tamente conectado com o sistema nervoso autônomo sim-
cial de ação ao sistema nervoso central, possibilitando uma pático e com o parassirnpático. O sistema nervoso entérico
resposta motora no músculo esquelético. está contido, em sua totalidade, no interior da parede do
Fármacos e medicamentos 93
Sistema ocular

!
~~::::::=--------- Glândulas:
submandibular
sublingual
M
E
D
u
L
A Glândula parótida

T1

T2 e--+--t-< e-+----"

(/)
C'O
...... Coração
C'O
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,_
......
o
\J
:::J
(/)
(/)
C'O
:::J
\J Sistema
e
<C'O Plexo celíaco respiratório
Ol
Q)
(/)
oQ)
e
,_
::::J
Ol
e
C'O
(/)
(/)
o(/) Plexo mesentérico
T12 .
~ superior
L1

L3 e--+----1---+----'

L-~:-e> E
~> s
p
~> 1
N
---t-e) A
Plexo mesentérico
L
---t-e) inferior

Órgãos
Cadeia Cadeia sexuais e
simpática simpática genitália
externa

FIGURA 3.7 Inervação pelo sistema nervoso simpático. Os neurônios pré-ganglionares têm origem nos segmentos torácicos e
lombares da medula espinal.

trato gastrintestinal, nos plexos submucoso e mioentérico, a acetilcolina, a noradrenalina, o peptídeo vasoativo in-
e controla as funções contrátil, secretora e endócrina do testinal (PIV), o neuropeptídeo Y, as encefalinas e outros.
trato gastrintestinal. A inervação parassimpática é pro- As diferenças fisiológicas entre o sistema nervoso
movida pelo nervo vago e pelos nervos esplâncnicos simpático e o parassimpático são complexas. As inervações
pélvicos. A inervação do simpático, pelos plexos celíaco, do sistema simpático e do parassimpático atuam recípro-
mesentérico superior, mesentérico inferior e hipogástrico. ca ou sinergicamente para produzir respostas coordena-
As substâncias neurócrinas do trato gastrintestinal incluem das. Assim, o coração recebe inervações simpática e paras-
94 Lourival Larini

Gânglio ciliar
Músculo circular
SISTEMA (contração da pupila)
Mesencéfalo -+-1
NC Ili OCULAR Músculo ciliar

-Q)
e:
o
o...
Núcleo lacrimal

Núcleo salivatório
.
Gânglio pterigopalatino
(visão próxima)

supenor _ _ _ _ _-4..J
---.......__ Glândulas:
lacrimal e nasal
Núcleo salivatório
o
.o
:::l
cn
inferior - - - - - - - - -

Núcleo dorsal
-- Gânglio submandibular

Glândulas:
motor do vago submandibular
sublingual
NC IX

NCX
Sistema
respiratório

M
E
D
u Coração
L
A

Fígado
E
s
p
1
N
A
L

Órgãos
sexuais e
genitália
externa

FIGURA 3.8 Inervação pelo sistema nervoso parassimpático. Os neurônios pré-ganglionares têm origem no tronco encefálico
(mesencéfalo, ponte e bulbo) e nos segmentos sacrais da medula espinal.

simpática, que atuam de maneira recíproca, regulando a quanto o músculo circular da íris é responsável pela
freqüência cardíaca e a força de contração do miocárdio. constrição (miose), recebendo inervação parassirnpática.
Os músculos radiais da íris são os responsáveis pela dila- De modo geral, em determinado órgão, os dois sistemas
tação da pupila (midríase), pela ação do simpático, en- têm ação antagônica. Porém, essa afirmativa não é válida
Fármacos e medicamentos 95
para todos os casos. Assim, nas glândulas salivares, os simpático, com o relaxamento do músculo detrusor (recep-
dois sistemas aumentam a secreção, embora aquela pro- tores P-2) e a contração do esfincter interno (receptores
duzida pelo sistema parassimpático seja mais fluida e a-1). A repleção é percebida por mecanoceptores existen-
muito mais abundante. Entretanto, é importante destacar tes na parede vesical e neurônios aferentes que levam esse
que os dois sistemas trabalham de maneira sincronizada sinal para a medula espinal e o tronco encefálico. O refle-
e harmônica na coordenação das atividades viscerais, ade- xo da micção é coordenado por centros no mesencéfalo,
quando o funcionamento de cada órgão às diversas situa- onde predomina o controle parassimpático, que promove
ções que são necessárias e protagonizadas pelo organismo a contração do músculo detrusor e o relaxamento do es-
humano. Portanto, na maioria dos órgãos, a inervação au- fíncter interno, ejetando a urina. Ao mesmo tempo, o
tônoma é mista, simpática e parassimpática. Entretanto, esfincter externo é relaxado por controle voluntário.
alguns locais apresentam apenas a inervação simpática, No Quadro 3.1 são mostrados os efeitos dos siste-
como as glândulas sudoríparas e os vasos sangüíneos. Em mas simpático e parassimpático. Sabendo-se que as fibras
algumas glândulas exócrinas, como nas lacrimais, a iner- pós-ganglionares do sistema simpático são noradre-
vação é parassimpática, limitando ao simpático a inervação nérgicas e as do parassimpático colinérgicas, as respostas
dos vasos locais. Nas glândulas salivares, o sistema simpá- indicadas no quadro proporcionam o entendimento das
tico, além de inervar os vasos, inerva as unidades secretoras, ações da noradrenalina e da acetilcolina nos vários ór-
juntamente com o parassimpático. Pode-se lembrar, ainda, gãos do organismo.
que no órgão sexual masculino o parassimpático é o res-
ponsável pela ereção, e o simpático, pela ejaculação.
A bexiga é outro exemplo de inervação recíproca O impulso nervoso e o potencial de equilíbrio
pelas divisões simpática e parassimpática. O esvaziamen-
to da bexiga está sob controle voluntário, visto que o seu O fluxo de moléculas dotadas de carga elétrica atra-
esfincter externo é formado por fibras musculoesque- vés da membrana é determinado pela permeabilidade,
léticas. Entretanto, o próprio reflexo da micção é contro- pelo gradiente de concentração e pela diferença de poten-
lado pelo sistema nervoso autônomo. Esse reflexo é per- cial existente entre os dois lados da membrana. Assim,
cebido quando a bexiga encontra-se em estado de repleção. para as partículas carregadas (Na+; K+; Ca+ 2; Cl-), a difu-
O músculo detrusor da parede vesical e o esfincter inter- são através da membrana ocorre por meio de duas forças:
no da bexiga são formados por fibras musculares lisas,
recebendo inervação dos dois sistemas. A inervação sim- a) força de concentração, ou do gradiente de concentra-
pática do músculo detrusor e do esfincter interno origina- ção, gerada pela diferença de concentração da subs-
se da medula lombar (11-12-13), e a inervação parassim- tância nos dois lados da membrana;
pática origina-se na medula espinal sacral (S2-S3-S4). No b) força elétrica, ou do gradiente elétrico ediferença de
enchimento da bexiga, há a predominância do sistema potencial), através da membrana.

QUADR03.1

Efeitos da atividade nervosa autonômica sobre os órgãos e sistemas (ação dos agonistas naturais)

Locais Sistema simpático Sistema parassimpático

Olho (íris) Dilatação da pupila (midríase) Constrição da pupila (miose)


Glândula lacrimal Pouco efeito sobre a secreção Secreção abundante
Glândulas salivares Secreção viscosa pouco abundante Secreção fluida e abundante
Glândulas sudoríparas Secreção copiosa Inervação ausente
Coração Aumento do ritmo cardíaco (taquicardia) Diminuição do ritmo cardíaco
e da contratilidade (bradicardia) e da contratilidade
Brônquios Relaxamento Contração
Trato gastrintestinal
Músculo liso Relaxamento Contração
Esfíncter Contração Relaxamento
Secreção gástrica Aumento
Geniturinário
Parede vesical Relaxamento Contração
Esfincter interno Fechamento Abertura
Útero grávido Contração Contração
Bexiga (m. detrusor) Relaxamento Contração
Pênis Ereção
Vesículas seminais Ejaculação
Músculo vascular Vasoconstrição Inervação ausente (possivelmente)
96 Lourival Larini

O termo gradiente tem o significado de variação de valência do íon X; e ~ e Xe, as concentrações do íon nos
uma grandeza ao longo de uma dimensão espacial, em de- lados interno e externo da membrana. Para o íon mo-
terminada direção. Diferentemente de uma partícula des- novalente (z=l), à temperatura de 25º C (298º F), RT/zF
provida de carga elétrica, um íon pode sofrer difusão pas- será 25 mV. Convertendo-se o logaritmo neperiano (ln)
siva, contra o seu gradiente de concentração químico, se em logaritmo na base 10 (ln = 2,3 log10), a equação de
o gradiente elétrico ediferença de potencial) através da Nernst fica reduzida para:
membrana estiver orientado na direção oposta e exceder
a força do gradiente de concentração. No entanto, se es- Ex= (25 mV)2,3log[X]ef [X]i
ses gradientes tiverem sentidos opostos, mas força elétri-
ca e de concentração de mesma magnitude, o íon estará Nessas condições, tem-se:
no seu potencial de equilzôrio. Nesse valor de potencial, o
íon estará no seu equilíbrio eletroquímico, não ocorrendo Ex= 57,5mV.log[X]ef [X]i
fluxo iônico líquido através da membrana.
Para entender como se origina o potencial de equilí- Como [K=]ef [K+]i = 20/400 = 0,05, ou seja:
brio, é necessário imaginar um sistema constituído por
dois compartimentos separados por uma membrana sele- Ex= 57,5 X log 0,05
tivamente permeável.
No compartimento externo, ocorre uma concentra- Ex= 57,5 (-1,30)
ção de 20 mmol/L de K+ e de 440 mmol/L de Na+. No
compartimento interno, a concentração de K+ é de 400 Portanto, Ex= -75 mV
mmol/L e a de sódio, de 50 mmol/L. A concentração
intracelular de c1- é de 52 mmol/L, e a extracelular, de Se considerarmos um sistema constituído de dois
560 mmol/L. compartimentos separados por uma membrana permeá-
A membrana seletiva permite a passagem do íon po- vel somente ao íon sódio, teremos:
tássio e impede a passagem dos íons sódio e cloreto. Em
virtude de sua distribuição desigual através da membra- Ex = 57,5 mV x log [Na+]ef[Na+]i
na, o íon potássio tende a difundir-se do interior, onde 57,5 x log 440/50 = 57,5 x log 8,8
sua concentração é elevada, para o exterior, onde sua con-
centração é baixa (força de concentração). Essa permeação Ex = 57,5 x 0,95 = 55 mV
do K+, desacompanhada de qualquer movimentação
compensadora de ânions, resulta na transferência líquida Para calcular o potencial de equilíbrio do íon cloro,
de carga positiva para o exterior da membrana, que fica deve-se considerar a sua concentração extracelular como
mais positivo. Nessa permeação, cada K+ transferido dei- sendo de 560 mmol/L, e a intracelular, de 52 mmol/L.
xa uma carga despareada no interior, o qual, desse modo, Como todos os íons atravessam a membrana celular,
torna-se cada vez mais negativo. Uma vez que cargas opos- o potencial de repouso da membrana (Em) pode ser de-
tas se atraem, a carga positiva do exterior da membrana e terminado, considerando as concentrações extra e intra-
a negativa do interior orientam-se o mais próximo possí- celulares do Na+, do K+ e do Cl-, quantitativamente os
vel de cada lado da membrana. Dessa maneira, a
mais importantes, pela equação de Goldman:
negatividade do interior passa a atrair o K+ de volta para
o interior por força elétrica. Em outras palavras, o escoa-
Em = (RT/zF)ln([K+]e+ [Na+]e+ [Cl-]i/
mento das cargas positivas para o exterior gera uma di-
[K+]i+ [Na+]i+ [Cl-]e)
ferença de potencial elétrico que reduz aos poucos asa-
ída líquida das cargas positivas, representadas pelo íon
potássio. Assim, o valor do potencial elétrico da mem- Se aplicarmos os valores indicados para as concen-
brana do sistema cresce até que uma força elétrica que trações extra e intracelulares dos íons Na+, K+ e Cl-, tere-
atrai o K+ para o interior iguale-se à força de concentra- mos que o potencial de repouso da membrana (Em) será
ção que o desloca para fora. O potencial de membrana, em torno de -60 mV.
no qual a força elétrica é igual em magnitude à força de Na membrana citoplasmática, existem canais que
concentração de sentido oposto, é denominado potencial permitem o movimento dos íons a favor do seu gradiente
de equilz'brio do potássio. O potencial de equilíbrio de de- de concentração. Esses canais são macromoléculas que
terminado íon é calculado pela equação de Nemst. penetram a camada bilipídica da membrana. Existem ca-
nais específicos para sódio, potássio, cloro, etc.
Ex = (RT/zF)ln([X]e/[X]i) A corrente elétrica, os compostos químicos, o calor,
o frio e as lesões da membrana são estímulos atuantes,
aumentando a sua permeabilidade ao sódio, que se di-
onde: funde para o interior da célula (influxo). Assim, ocorre a
entrada de cargas positivas, gerando uma despolarização,
R representa a constante dos gases; T, a temperatura ab- o que significa que o potencial de membrana torna-se
soluta em graus Kelvin; F, a constante de Faraday; z, a menos negativo (de -60 mV para -50mV, -40mV, -30mV,
Fármacos e medicamentos 97
etc). Com o aumento do estímulo aplicado na membra- brana aproxima-se do potencial de equilíbrio do sódio
na, tem-se um aumento da despolarização até atingir o (Ex (Na)= 55 mV). Logo a seguir, ocorre a redução gradativa
chamado valor limiar ( +30 mV). na permeabilidade da membrana ao sódio e o aumento
A passagem do impulso nervoso ao longo da fibra é simultâneo na permeabilidade ao potássio, que passa a
acompanhada de modificações nos canais iônicos da mem- sair da célula (efluxo), dando início à fase de repola-
brana, o que provoca a entrada do íon sódio e a saída do .
rizaçao. -
potássio, com gasto da energia fornecida pelo ATP. Como A repolarização é facilitada pela abertura dos canais
a entrada de sódio é maior do que a saída de potássio, de potássio, também voltagem-dependentes. A repolari-
ocorre aumento de cátions na superfície interna da mem- zação da membrana ocorre de forma mais lenta e dura-
brana, predominando as cargas negativas na superfície doura (vários milésimos de segundos). A maior duração
externa. Portanto, ocorrerá uma diferença de potencial de abertura desses canais faz com que a membrana fique
entre as duas superfícies da membrana, favorecendo a levemente hiperpolarizada após a geração do potencial
entrada de cloro. de ação.
A volta ao potencial de repouso também se deve a Na fibra amielínica, o impulso nervoso é uma onda
um mecanismo de transporte ativo de íons, recompondo de modificações na permeabilidade da membrana, que
as concentrações de sódio e de potássio nas duas superfí- avança ao longo do axônio, provocando a liberação de
cies da membrana axonal. Essa onda progride ao longo um mediador químico no terminal do mesmo. Quando o
do axônio até chegar às suas porções terminais, onde pro- impulso nervoso chega ao terminal axônico, promove a
moverá a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica entrada do íon cálcio através de canais próprios. O íon
que, depois, atuará especificamente no receptor localiza- cálcio gera a fusão das microvesículas, liberando os pri-
do na célula pós-sináptica. meiros-mensageiros armazenados, que irão atuar nos re-
Na Figura 3.9, está representada a transmissão do ceptores localizados na membrana pós-sináptica. Nesta
impulso nervoso através de uma fibra amielínica. Quando última, os neurotransmissores causam um aumento na
o axônio está em repouso, existe uma diferença de poten- permeabilidade aos íons, a geração de um potencial de
cial entre as duas superfícies da membrana de -60 mV ação e a sua propagação pela célula pós-sináptica.
(potencial de repouso da membrana). Quando aplicado
à célula um estímulo acima do limiar, ocorre um grande
aumento na permeabilidade ao sódio, muitas vezes maior A transmissão do impulso
do que a permeabilidade ao potássio. Deste modo, ocorre nervoso no músculo esquelético
o influxo do Na+, neutralizando as cargas negativas exis-
tentes no interior celular, dando início à fase de despo- A fibras musculoesqueléticas são inervadas por gros-
larização. Como os canais de sódio são dependentes de sas fibras nervosas mielinizadas, que se originam dos gran-
voltagem, ocorrerá uma retroalimentação positiva entre des motoneurônios na medula espinal. Cada fibra nervo-
a crescente permeabilidade ao sódio e a crescente despo- sa apresenta uma extensa ramificação, estimulando de
larização da membrana. Nessa fase, o potencial de mem- três a várias centenas de fibras musculares, próxima ao

Membrana
Potencial de repouso
-60 mV
+ ______________
+ + + + + + + + + + ,,
----------------------------~

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+
-
+
- -
+
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+
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Despolarização
+
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__________
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Potencial de ação
+35 mV '
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FIGURA 3.9 Geração do potencial de ação. A carga positiva na parte externa da membrana é resultante, primariamente, da
presença de Na+; enquanto a carga negativa interna é resultante da presença de c1-. O potencial de ação é gerado quando ocorre
alteração na permeabilidade aos íons Na+ e K+.
98 Lourival Larini

ponto médio da fibra, e o potencial de ação trafega nas contratilidade muscular"). O rápido influxo do Na+ faz
duas direções desta até as suas extremidades. Em geral, com que a diferença de potencial aumente na direção po-
existe apenas uma junção em cada fibra muscular. sitiva, até 50 a 75 mV, gerando um potencial local deno-
A fibra nervosa ramifica-se, perto de sua extremida- minado potencial da placa motora.
de, para formar um complexo de terminais nervosos que Depois de exercer a sua ação, a acetilcolina é rapi-
se invaginam na fibra muscular. Essa estrutura, em seu damente removida da fenda sináptica, para permitir a re-
conjunto, é chamada de placa motora. A invaginação da cuperação do receptor para novos estímulos ou para evi-
fibra nervosa na membrana da fibra muscular é chamada tar respostas repetitivas e descontroladas após um único
goteira sináptica, ou cocho sináptico, e o espaço situado estímulo, por meio de dois mecanismos:
entre o terminal nervoso e a membrana da fibra muscular
é chamado de fenda sináptica, com uma espessura de 20 a 1. através da hidrólise catalisada pela enzima acetilcoli-
30 nm, e ocupado por uma camada de fibras reticulares nesterase, com formação de colina e ácido acético;
esponjosas, chamada lâmina basal, através da qual se di- 2. pela difusão da acetilcolina para fora da fenda si-
funde o líquido extracelular. No fundo da goteira sináptica náptica. A permanência da acetilcolina na fenda si-
existem numerosas pregas denominadas pregas subneurais, náptica é estimada em alguns milissegundos. Essa se-
que aumentam em muito a área da superfície sobre a qual qüência de eventos ocorre entre 5e10 milissegundos.
vai poder atuar o transmissor químico excitatório, a
acetilcolina. A acetilcolinesterase apresenta duas regiões ativas:
A acetilcolina é sintetizada no citoplasma do termi- uma que encerra o chamado centro esterásico, que apre-
nal axônico pela reação da colina com acetil-CoA, senta um grupo hidroxila do aminoácido serina, um gru-
catalisada por acetiltransferase, sendo rapidamente acon- po hidroxila da tirosina e um nitrogênio imidazólico do
dicionada em numerosas vesículas pré-sinápticas presen- aminoácido histidina; e outra que encerra o centro
tes nos terminais de uma única placa motora. aniônico, que contém a carboxila dos aminoácidos ácido
Quando o potencial de ação atinge a região terminal glutâmico e aspártico (ver Figura 3.10). Porém, a acetil-
do axônio, ocorre a abertura dos canais de cálcio, depen- colina apresenta grupos funcionais característicos que per-
dentes de voltagem, possibilitando a entrada de grande mitem as seguintes possibilidades:
quantidade de cálcio para o interior desse terminal. Com
isso, tem-se a fusão de algumas vesículas, que liberam o a) o composto é um éster, o que resulta na transferência
seu conteúdo de acetilcolina no espaço sináptico por um de elétrons entre os átomos de carbono e os átomos
processo de exocitose, possibilitando a sua interação com de oxigênio em função da diferença de eletronega-
os receptores específicos existentes na pós-sinapse. tividade entre ambos, apresentando o átomo de oxi-
O receptor da acetilcolina é um complexo protéico, gênio estérico carga total ligeiramente negativa, e o
com peso molecular total de 275.000 dáltons. Esse recep- oxigênio carbonílico, altamente negativa;
tor é formado por cinco subunidades protéicas (alfa, alfa, b) o composto apresenta um átomo de nitrogênio quater-
beta, gama e delta), que atravessam toda a espessura da nário, tendo, obrigatoriamente, carga positiva;
membrana, formando um círculo, delimitando um canal c) o composto contém três grupos met11icos ao redor do
tubular. Quando ocorre a interação de duas moléculas de nitrogênio, sendo concebível que os mesmos se liga-
acetilcolina com as duas subunidades protéicas alfa, há rão de forma específica com grupamentos não-polares
alteração na conformação do receptor e abertura do canal. da superfície enzimática;
O canal, quando aberto, apresenta diâmetro de 0,65 d) da mesma forma, o grupamento met11ico da porção
nm; portanto, suficientemente grande para permitir que acetil pode ligar-se especificamente por meio de resí-
todos os íons positivos importantes (Na+, K+ e ca++) se- duos não-polares da superfície da enzima.
jam deslocados através da abertura. Por sua vez, os íons
negativos, como os íons cloreto cc1-), não passam pelo Exercendo sua ação hidrolítica, o centro esterásico
canal, devido a existência de cargas negativas na abertu- desdobra a acetilcolina em colina e enzima acetilada, que
ra do canal. Uma quantidade muito grande de íons Na+ é instável e facilmente se desdobra em ácido acético e
flui pelos canais por dois motivos: enzima livre (acetilcolinesterase). A colina produzida é
reutilizada na biossíntese de novas moléculas de ace-
1. existem dois íons positivos em concentrações eleva- tilcolina.
das: o Na+, no líquido extracelular, e o K+, no líquido
intracelular;
2. o potencial muito negativo no interior da membrana Os receptores
(-80 a -90 mV) facilita a entrada do Na+, ao mesmo
tempo que impossibilita a saída do K+- Os receptores podem ser considerados elementos de
percepção no sistema das comunicações químicas que
Com a entrada do Na+, ocorre o potencial da placa coordenam as funções de todas as diferentes células teci-
motora, que desencadeia um potencial de ação na mem- duais. Estão associados a diferentes tipos de efeitos celula-
brana muscular, provocando a sua contração (ver ''A res, alguns extremamente rápidos, como aqueles que ocor-
Fármacos e medicamentos 99
w
w CH 2 - CH 2 ••• •• ••• •

·······
•• ••
••
..
CH
••
3
' õ+
/ •• •• •• •• •• ••
............... CH3 ········
.......
••• •••••• s:: -
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•• •• ••
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•• •• ••
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••• •••
CH 3 .. .. ..
:::::: CH 3
••
•• • ••••••
• •• •• ••
•• ••••• ••••
..···w

FIGURA 3.10 Regiões ativas da acetilcolinesterase e sua interação com a acetilcolina. E= o centro aniônico da acetilcolinesterase
=
atrai o nitrogênio quaternário positivo da acetilcolina; D o carbono do grupamento carbonil da molécula de acetilcolina, de baixa
densidade eletrônica, interage com o oxigênio nucleofílico do radical hidroxila da serina; H formação de ponte de hidrogênio; =
W = forças de Van der Waals.

rern na transmissão colinérgica (acetilcolina), equivalen- dosterona, progesterona e testosterona) e não-es-


tes a alguns milissegundos; outros mais lentos, tornando teróides (hormônio tireoidiano), estando envolvidos
algumas horas, corno os produzidos pelos hormônios na transdução de sinais nos núcleos das células.
tireoidianos ou pelos vários hormônios esteróides. Entre
esses, existem alguns com urna escala de tempo inter- Os agonistas naturais envolvidos na transdução dos
mediária, corno as catecolarninas (dopamina, adrenalina sinais celulares são denominados mensageiros, ou trans-
e noradrenalina), que agem em alguns segundos. missores, e, quando envolvidos com a comunicação no
Os receptores são proteínas transdutoras, capazes sistema nervoso, recebem o nome de neuromensageiros
de reconhecer os seus agonistas naturais ou mensageiros ou neurotransmissores.
, . . . . . , .
qu1rn1cos e transmitir os s1na1s necessanos para que as Segundo a IUPHAR (International Union of Phar-
células possam executar as suas funções fisiológicas, por rnacology), os receptores podem ser classificados em qua-
meio de urna cascata de eventos bioquímicos que ocor- tro classes estruturais, por um código alfanumérico RC
rem nos seus compartimentos, envolvendo sempre a ação (receptor code), semelhante ao código enzimático (EC) in-
de enzimas ejetaras com a produção dos segundos-men- troduzido pela International Union of Biochernistry and
sageiros, responsáveis diretos pela concentração do cál- Molecular Biology. As quatro classes estruturais, com o
cio no citosol e no retículo endoplasmático. O cálcio é código alfanumérico, são apresentados na Tabela 3.2.
fixado pela calmodulina, formando o complexo calmo- Essas quatro classes são subdivididas em diversas
dulina-ca+2 que irá ativar a MLC~ que fosforila as ca- subclasses com atividades específicas na comunicação ce-
deias de miosina, permitindo a sua interação com a actina lular, conforme os seus ligantes (ver Tabela 3.3). Essas
e iniciando o processo da contração do músculo liso. Por subclasses são identificadas por números arábicos acres-
sua vez, o relaxamento é iniciado pela queda do ca+ 2 centados aos números representativos dos códigos. Por
citoplasmático com a desfosforilação da rniosina pela sua vez, os diversos receptores são identificados por si-
miosina fosfatase. glas ou letras, em caracteres maiúsculos, consagradas pelo
Os receptores estão posicionados em três locais dis-
tintos das células, sendo classificados, conforme essa lo-
calização, em:

1. Receptores transrnernbrânicos: são os receptores que Tabela 3.2


interagem com os primeiros-mensageiros (incluindo
os neurotransmissores clássicos), com os hormônios CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
de crescimento, com os irnunornediadores, com as Código Classes estruturais
citocinas, com os estimulantes sensoriais, etc.
2. Receptores intracelulares: são os receptores locali- RC 1.0 Receptores ionofóricos ou ionotrópicos (RI ).
RC 2.0 Receptores acoplados aos sistemas efetores por
zados no retículo endoplasmático (RE) ou no retículo
uma proteína específica G (guanina). São conheci-
sarcoplasrnático (RS) e que representam todas as es- dos pela sigla RAPG .
truturas envolvidas na liberação do Ca+2 existentes RC 3.0 Receptores associados a enzimas.
nesses sítios de armazenamento; RC 4.0 Receptores reguladores dos processos de transcri-
3. Receptores nucleares: são os receptores nos quais os ção. São citossólicos.
ligantes são os hormônios esteróides (cortisona, al-
100 Lourival Larini

uso e representativas dos mensageiros envolvidos na co- As diversas subclasses para os receptores ionofóricos
municação celular. Assim, GABA representa o ácido y-arni- estão indicadas na Tabela 3.3.
nobutírico; ATP, a adenosina trifosfato; NE, a norepinefrina O receptor nicotínico da acetilcolina pode ser consi-
ou noradrenalina; AC, a acetilcolina; DA, a doparnina; derado o protótipo dos receptores
, do tipo RC 1.0 (ver
5-HT, a 5-hidroxitriptarnina ou serotonina, etc. ilustração na Figura 3.11). E um pentâmero constituído
Quando da existência de receptores análogos, os có- de cinco subunidades polipeptídicas, formando urna es-
digos com as letras indicativas dos mensageiros são acres- trutura cilíndrica de 8 nrn de diâmetro.
centados a outros identificadores. Assim, os receptores Quando a acetilcolina liga-se a locais específicos nas
da norepinefrina são classificados em a 1, a 2 , J3 1 e J3 2 ; os subunidades alfa, ocorre alteração conforrnacional que
receptores rnuscarínicos da acetilcolina são identificados leva à abertura transitória do canal central aquoso, atra-
por M1, M2 , M3 , M4 e M5 • vés do qual os íons Na+ passam do líquido extracelular
para o interior da célula.
Existem dois tipos principais de receptores ionotró-
Receptores RC 1.0 picos para o glutarnato, caracterizados pelas respostas se-
letivas provocadas por agonistas seletivos: NMDA, queres-
São denominados receptores ionofóricos, ou ionotró- ponde ao agonista N-metil-d-aspartato, e AMPNcainato,
picos (RI), por estarem associados a canais iônicos. São que responde ao agonista a-amino-3-hidroxil-5-rnetil-4-
específicos dos neurotransmissores rápidos. Estão incluí- isoxazol-propionato e ao ácido caínico. Nos canais asso-
dos neste tipo os receptores nicotínicos da acetilcolina; os ciados aos receptores NMDA quando a membrana está
receptores do ácido y-arninobutírico (GABA), o principal
transmissor inibitório no cérebro; e os receptores dos ami-
noácidos excitatórios (EAA), representados pelo ácido glu-
Tabela 3.3
târnico e pelo ácido aspártico, os receptores para o 1,4,5-
trifosfato de inositol (TFI) e o receptor para o ATP. Não SUBCLASSES PARA OS RECEPTORES IONOTRÓPICOS
existe nenhum agente terapêutico capaz de atuar ao mo- Código Subclasses Exemplos
dificar a transmissão glicinérgica (ver adiante). Entretan-
to, a toxina tetânica atua de modo seletivo ao impedir a 1.1 Receptores que apresentam canais 1.1 GABAA
iônicos dependentes dos ligantes 1.1 GLI
liberação da glicina dos interneurônios localizados na me-
GABA, acetilcolina, glicina, serotonina, 1.1 AC
dula espinal, acarretando espasmos musculares graves. etc. 1.1 5-HT
O receptor e o canal iônico, associados, consistem
1.2 Receptores que apresentam canais 1.2 GLU
em cinco subunidades protéicas denominadas alfa, alfa, iônicos seletivos quanto aos cátions
beta, gama e delta, que atravessam a membrana celular Na+, K+, Ca+2
em toda a sua extensão e circundam um poro central.
1.3 Receptores seletivos para os 1.3 TFI
Portanto, esses receptores são transrnernbrânicos. Eles con- nucleotídeos tricíclicos e para o 1,4,5-
trolam os eventos mais rápidos do sistema nervoso. Nes- trifosfato de inositol
ses receptores, o transmissor quúnico atua na membrana
1.4 Receptores para o ATP (P2X) 1.4 ATP
pós-sináptica das células nervosas ou musculares, alteran-
do a permeabilidade a determinados íons, especialmente GABA = ácido y-aminobutírico; GLI = glicina; AC = acetilcolina; 5-HT = 5-
hidroxitriptamina ou serotonina; GLU = glutamato; TFI = 1,4,5-trifosfato de
sódio, potássio e cloreto. inositol; ATP = adenosina trifosfato.

Acetilcolina

··-- .·- -.. .


.- -·
,...
- ,,,

.·- -·.

-- -
....

--
canal aberto
• (0,65 nm)
'

Citoplasma

FIGURA 3.11 Representação esquemática do receptor nicotínico da acetilcolina.


Fármacos e medicamentos 101
em repouso (- 65 mV), os íons Mg+2 bloqueiam o canal Os compostos que têm afinidade com os receptores
do receptor, que não responde mesmo na presença do seu ionotrópicos, proporcionando a abertura dos canais, são
agonista natural. Na despolarização da membrana por conhecidos como ativadores ou agonistas dos canais
ativação de outro receptor ionotrópico, ocorre o desloca- ."' .
ionicos.
mento do Mg+2 e a abertura do canal pelo glutamato, O receptor GABAAé formado por cinco subunidades
permitindo a passagem dos íons Na+, K+ e ca+2 • Os re- protéicas que se unem para formar um canal iônico es-
ceptores AMPNcainato são associados a canais permeá- pecífico para o transporte do íon cloro. Devido ao gra-
veis ao Na+ e ao K+. diente de concentração, forma-se uma corrente de íons
Os receptores ionotrópicos para o GABA, o principal c1- dirigida para o interior da célula. o influxo dos íons c1-
neurotransmissor no sistema nervoso central, assim como provoca a hiperpolarização da membrana, dificultando a
os receptores para o aminoácido glicina, são constituídos sua despolarização por influências excitatórias, resultan-
de canais que permitem o influxo do íon cloro, resultan- do em inibição do tipo pós-sináptico. Os compostos
do em potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSI) hiper- benzodiazepínicos ligam-se a sítios específicos de alta afi-
polarizantes. O receptor para a glicina é semelhante ao nidade, localizados na membrana celular, que são distin-
receptor de GABAA. tos, porém adjacentes ao receptor GABAA. A interação dos
O L-glutamato é considerado o principal neuro- compostos benzodiazepínicos com seus receptores aumen-
. . , . . .
transffilssor excitatono extensivamente presente no siste- ta a afinidade do receptor GABAAcom o seu neurotrans-
ma nervoso central. O glutamato é armazenado em missor, ocasionando a entrada dos íons cloreto, ocorren-
microvesículas e liberado na fenda sináptica pelo influxo do a hiperpolarização (potencial pós-sináptico inibitório)
de cálcio, provocado pela abertura dos canais seletivos e a diminuição da excitabilidade neuronal.
dependentes de voltagem. Na Tabela 3.4 estão indicados os mecanismos
Alguns fármacos podem ligar-se a sítios de permea- efetores com o aumento da condutância para os íons Na+,
bilidade iônica seletiva, com ações nos canais iônicos, al- K+, ca+2 e c1- que ocorre nos principais receptores dos
terando a abertura do canal. Os fármacos que inibem a mensageiros acetilcolina, serotonina, GABA, glutamato,
abertura são denominados bloqueadores dos canais glicina e ATP.
iônicos, atuando como antagonistas nos receptores
ionotrópicos. O cloridrato de verapamil (Cronovera®,
Dilacor®, Dilacoron®, etc.) tem o seu mecanismo de ação Receptores RC 2.0
explicado pelo bloqueio do fluxo lento dos íons cálcio para
o interior das células da musculatura lisa e cardíaca. Com São os receptores de noradrenalina e adrenalina, da
a redução da concentração de cálcio intracelular, ocorre a dopamina, serotonina, histamina, neurotensina, vaso-
diminuição da contratilidade do miocárdio e a redução pressina, dos peptídeos opióides, entre outros, estando
da freqüência cardíaca. O verapamil atua também como acoplados aos sistemas efetores por uma proteína, deno-
vasodilatador das artérias coronarianas, artérias e arte- minada proteína G, sendo conhecidos pela sigla RAPG.
ríolas periféricas no músculo cardíaco. Nessas condições, São denominadas proteína G em função de sua interação
esse fármaco é usado como antiarrítmico, anti-hiper- com os nucleotídeos guanínicos fosfatos CGTP e GDP),
tensivo, antianginoso e como coadjuvante na terapia de sendo constituídas de três subunidades: alfa, beta e gama.
cardiomiopatia hipertrófica. Em função do seu mecanismo de funcionamento, esses
A lidocaína (ou xilocaína) é um antagonista dos ca- receptores são denominados metabotrópicos. Estes apre-
nais de sódio. Utilizada na forma básica, é incorporada sentam estrutura conformacional semelhante, constituí-
em cremes e pomadas para uso como anestésico local. Na da por um modelo padrão, representado por sete domíni-
forma de cloridrato, tem administração endovenosa, com os transmembrânicos, um sítio extracelular para a liga-
efeito anestésico e antiarrítmico. Apresenta duração de ção com o primeiro-mensageiro e um domínio intracelular
ação de 60 a 75 minutos, quando utilizada de forma iso-
lada, e de 120 minutos ou mais, quando em associação
com a epinefrina. Pelo seu mecanismo antagonista dos
canais de sódio, é utilizada por infusão intravenosa como Tabela 3.4
fármaco de escolha para a supressão imediata de extra-
MECANISMOS EFETORES DOS RECEPTORES IONOFÓRICOS
sístoles ventriculares e taquicardia ventricular, indepen-
dentemente da etiologia da arritmia. Mecanismo efetor
O cromolin (cromoglicato dissódico) é utilizado na Mensageiros Receptores (aumento da condutância)
forma de aerossol para o tratamento da asma. Estudos in Acetilcolina Na+ K+ Ca+2
NMe Nn ' 'K+
vitro demonstram que impede a liberação de histamina Serotonina 5 HT3 Na+
pelos mastócitos e fragmentos pulmonares sensibilizados, '
c1-
GABA GABAA
induzida por antígenos e leucotrienos, aparentemente por Glutamato NMDA Na+ K+ Ca+2
' 'K+
Na+
impedir o influxo de cálcio transmembrânico provocado AMPA
Glicina '
c1-
a e 13
pela interação da lgE com o alérgeno na superfície dos
, . ATP P2x Na+ K+ c 1-
mastocitos. ' '
102 Lourival Larini

capaz de ligar-se com as proteínas G, responsáveis pela formação do sistema enzima ejetara-proteína G-GTP. O
interação com enzimas ejetaras (EE), promovendo uma processo é concluído pela hidrólise do GTP a GDP por
cascata de eventos bioquímicos intracelulares, com a pro- meio da atividade da GTPase da subunidade alfa. Esta
dução de segundos-mensageiros e seus sinais característi- subunidade alfa-GDP dissocia-se da enzima efetora, res-
cos (ver Tabela 3.5). tabelecendo a sua condição inicial, enquanto ocorre a
As proteínas G estão localizadas na porção cito- transformação de X para Y (segundo-mensageiro). Assim,
plasmática da membrana celular e se ligam a vários recep- quando o receptor é ocupado pelo primeiro-mensageiro,
tores e enzimas efetoras, como os receptores muscarínicos ocorre uma mudança conformacional em sua porção
da acetilcolina (M 1, M2 e M3 ) e os receptores P-adre- citoplasmática, fazendo com que ocorra alta afinidade da
nérgicos (f3 1 e f3 2), produzindo diversos efeitos funcionais, proteína G com a enzima efetora, promovendo sua ativa-
muitas vezes opostos. A principal razão dessa diversidade ção ou inativação.
funcional corresponde a variantes existentes do trímero O produto Y corresponde a um segundo-mensagei-
alfa, beta e gama, que são subunidades protéicas existen- ro, sendo o responsável por uma seqüência de eventos
tes na farm1ia das proteínas G. Estas constituem uma famí- bioquímicos no interior da célula. O X pode ser o ATP, o
lia de proteínas transdutoras dos sinais bioquímicos, apre- GTP ou o fosfatidilinositol(4,5)difosfato, o primeiro dan-
sentando os seguintes tipos principais: Gs, Gi, Gt e Gg. do origem ao adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc),
As proteínas G permitem a interação do receptor com pela ação da enzima efetora adenilatociclase, o segundo
a adenilatociclase, com estimulação da atividade enzi- dando origem ao guanosina-3',5'-monofosfato cíclico
mática. A proteína Gi proporciona atividade inibitória para (GMPc), e o último dando origem ao diacilglicerol (DAG),
a adenilatociclase. As proteínas Gt têm a função de ao 1,4,5-trifosfato de inositol (TFI) e ao ácido araquidô-
transduzir sinais mediando a ativação de fotorreceptores nico, pela ação de diversas josjolipases.
dependentes de josjodiesterase de GMPc localizados nas Portanto, basicamente, existem quatro diferentes sis-
células da retina. As proteínas Gq estão envolvidas na temas associados à proteína G:
degradação do fosfatidilinositol(4,5)difosfato e em outras
funções, como a mediação da estimulação de receptores 1. O sistema adenosina trifosfato (KI'P)/adenilatociclase,
muscarínicos e da serotonina. que promove a formação do adenosina-3',5'-
Existem 20 subtipos conhecidos de Ga, seis subtipos monofosfato cíclico (AMPc), com a ativação da enzi-
de G13 e doze de Gy, produzindo, teoricamente, 1.500 va- majosjorilasequinase, resultando na quebra do glico-

r1antes. gênio em glicose-1-fosfato e em proteinaquinase A
No estado de repouso, a proteína G está associada (pkA), com ação inibitória na abertura dos canais de
ao GDP. No momento em que o receptor é ocupado por cálcio.
um primeiro-mensageiro, ou por um fármaco agonista, O 3',5'-AMPc, protótipo dos segundos-mensageiros,
ocorre uma mudança conformacional na sua porção é um nucleotídeo sintetizado continuamente no interior
citoplasmática, fazendo com que ocorra uma afinidade da células,
, a partir do ATP, pela ação da adenilatociclase
com a proteína G-GDP, que se difunde na membrana para (ac). E inativado pela ação de hidrólise em 5'-AMP, pela
associar-se a sítios específicos da enzima ejetara (EE), com ação de josjodiesterases. As metilxantinas (cafeína, teo-
filina, etc.) são compostos que inibem as josjodiesterases,
ocasionando o aumento do conteúdo intracelular de AMPc.
Existem numerosas famílias de josjodiesterases, clas-
Tabela 3.5 sificadas conforme critérios de especificidade para subs-
MECANISMOS EFETORES DOS RECEPTORES TIPO RAPG tratos, potência inibitória, cinética enzimática e seqüên-
cia de aminoácidos. A isoenzima FDE4 está envolvida nos
Mecanismo efetor eventos que ocorrem nas doenças respiratórias, nos pro-
Mensageiros Receptores (condutância)
cessos inflamatórios intestinais, na esclerose múltipla e
Acetilcolina M1 e M3 > TFI e DAG na osteoporose.
M2 e M4 < AMPc O desenvolvimento de fármacos inibidores das jos-
Noradrenalina ª1 > TFI e DAG jodiesterases está fundamentado, em parte, no conheci-
< AMPc
ª2
> AMPc
mento da atuação do AMPc como regulador da função
131 1 132 1 133
Serotonina 5 HT1 < AMPc celular. Um considerável número de estudos demonstra
5 HT2 > TFI e DAG que os inibidores das josjodiesterases podem atenuar a
5HT4, 5HT6, 5HT7 >AMPc ocorrência de muitos eventos que ocorrem nas doenças
Histamina H1 > TFI e DAG respiratórias. No contexto da asma, merecem destaque as
H2 > AMPc
Vasopressina V1 > TFI e DAG
seguintes ações, promovidas pelos inibidores das josjo-
V2 > AMPc diesterases:
Endotelina ETA > TFI e DAG
Neuropeptídeo Y1 e Y2 <AMPc a) redução da sobrevida dos eosinófilos;
Purinas P1 < AMPc b) redução na síntese do ácido araquidônico e dos
P2x > TFI e DAG
leucotrienos nos eosinófilos;
Fármacos e medicamentos 103
c) redução na desgranulação de eosinófilos; daquela necessária para a formação do complexo ca+z_
d) redução na produção de TNFa, um dos principais me- calrnodulina.
diadores da inflamação pelos rnastócitos; Além dessas funções e de atuar nas vesículas no inte-
e) redução da permeabilidade vascular; rior das células pré-sinápticas promovendo a liberação dos
f) redução na expressão de receptores de lgE, principal- primeiros-mensageiros por exocitose, o cálcio atua na ati-
, .
mente nos rnastoc1tos; e vação da NO sintase e da fosfolipase A2, na formação do
g) redução na produção de LTC4 e TNFa nos rnacrófagos. óxido nítrico e do ácido araquidônico, respectivamente.

O AMPcíclico é uma molécula pequena que se difun- 2. O sistema guanosina trifosfato (GTP)/guanilato-
de rapidamente pelo citosol, sendo responsável pela ciclase com formação do GMPc. A guanilatociclase
regulação de muitos eventos da função celular, incluindo atua como enzima efetora em muitas células, incluin-
a ativação de diversas enzimas que participam do meta- do os músculos lisos do intestino e vasculares. Agua-
bolismo energético, o transporte de íons, a atividade dos nilatociclase, quando ativada, promove a formação
canais iônicos e a função de proteínas contráteis nos mús- do GMPc cíclico a partir do GTP.
culos lisos, sempre por um mecanismo de ativação das
O óxido nítrico, também conhecido pela sigla FRDE
proteinaquinases A (pkA).
(fator relaxante derivado do endote'lio) atua como ativador
Os receptores associados a urna proteína Gi, quando
da guanilatociclase, como mediador parácrino. O átomo
sob a ação de agonistas específicos, promovem a redução
de nitrogênio do óxido nítrico resulta do grupo guanidino
na formação do AMPc. Estão incluídos nesses tipos de
terminal da L-arginina por ação da NO-sintase (NOS). A
RAPG os receptores muscarínicos do músculo cardíaco,
atividade da NOS é controlada pela ca+ 2-calrnodulina.
os adrenorreceptores do músculo liso e os receptores opiói-
O GMPc (3',5'-guanosina-monofosfato cíclico) pro-
des. No músculo cardíaco, os receptores muscarínicos da
move a ativação da proteinaquinase G (pkG), sendo
acetilcolina potencializam a permeabilidade ao íon potás-
inativado por fosfodiesterases em 5'-GMP. A exemplo da
sio, favorecendo a situação de repolarização, com o fecha-
proteinaquinase A (pkA), a proteinaquinase G (pkG) tam-
mento dos canais de cálcio, favorecido com a hiperpo-
bém promove o relaxamento do músculo liso vascular,
larização provocada pela entrada dos íons cloro. Um meca-
pela inibição da MLCK e pela redução da concentração
nismo semelhante ocorre nos neurônios, pelos fármacos
citoplasmática do cálcio.
opiáceos com atividade analgésica, que diminuem a
excitabilidade neuronal ao abrirem os canais de potássio,
3. O sistema fosfatidilinositol(4,5)difosfato/fosfolipase
produzindo potencial pós-sináptico inibitório (PPSI).
Em alguns locais, o AMPc produz a ativação de uma
e, que promove a formação do 1,4,5-trifosfato de
inositol (TFI) e do diacilglicerol (DAG), ambos fun-
proteinaquinase A (pkA) que irá inibir a miosina quinase
cionando como segundos-mensageiros. Esse sistema
de cadeia leve (MLCK - myosin light chain kinase), sistema
é restabelecido com a fosforilação do DAG para for-
necessário para a interação da miosina com a actina, re-
mar o ácido fosfatídico. Por sua vez, o TFI é desfos-
sultando na contração do músculo liso. Assim, com a pro-
forilado e acoplado ao ácido fosfatídico, para formar
dução do AMPc, não ocorre a contração, e sim o relaxa-
novamente o fosfatidilinositol(4,5)difosfato. A fór-
mento da musculatura lisa.
mula estrutural deste está indicada na Figura 3.12.
Sob a ação do sistema nervoso autônomo, os íons
ca+ 2 migram das cavéolas existentes no meio extracelular O 1,4,5-trifosfato de inositol promove a liberação do
para o sarcoplasma. A sua liberação ocorre por meio do cálcio nos depósitos intracelulares, por meio de sua ligação
trifosfato de inositol (ver adiante), enquanto a sua re- com receptores específicos na membrana do retículo en-
captação ocorre pelo sistema de transporte ativo impul- doplasmático. A abertura do canal iônico cálcio-seletivo
sionado pelo ATP e modulado pelos AMPc e GMPc. libera um fluxo de cálcio na célula, promovendo o aumento
Depois de liberado, o cálcio é fixado pela calmodulina de sua concentração em 1 O a 100 vezes. Quando fixado
formando o complexo ca+2 -calmodulina, que irá ativar a pela calrnodulina, o cálcio irá ativar a MLCK que, ao fosfo-
MLCK. A calmodulina é urna proteína ácida com quatro rilar as cadeias leves de miosina, permite a sua interação
sítios de ligação ao ca+2 • Quando a concentração de cál- com a actina, iniciando o processo de contração.
cio eleva-se a cerca de 10-6 M, a ligação do ca+ 2 favorece O aumento da concentração do ca+ 2 citoplasmático
urna alteração conformacional na calmodulina. No seu es- está relacionado fundamentalmente com quatro mecanis-
tado ligado ao cálcio, esta associa-se com uma variedade mos importantes na fisiologia do organismo humano:
de proteínas e modula as suas atividades, daí o nome de
"calmodulina". A MLCK ativada (MLCKa) proporciona a a) a contração dos músculos lisos;
fosforilação das cadeias leves de miosina, permitindo a b) o aumento da força de contração do músculo cardíaco;
sua interação com a actina, iniciando o processo de con- c) a secreção das glândulas exócrinas;
tração. Resumindo, sempre que ocorre a saída do ca+ 2 e d) a liberação de transmissores nos neurônios.
a ativação da MLCK, há contração do músculo liso. Em
contrapartida, o relaxamento ocorre por intermédio da Por sua vez, o DAG permanece na membrana celu-
ca+2A1'PAse, diminuindo a concentração do cálcio abaixo lar promovendo a ativação de uma proteinoquinase e
104 Lourival Larini

1,2-diacilglicerol (DAG) 1,4,5-trifosfato de inositol

Ácido graxo - 0 - CH 2
1
Ácido araquidônico - 0-CH H 0-P==O
3
1 1
HO- CH-O-P-0 A-----t.:5 H
2

Ácido fosfatídico

Fosfatidil inositol(4, 5)d ifosfato

FIGURA 3.12 Estrutura do fosfatidilinositol(4,5)difosfato, com indicação dos locais onde ocorre a clivagem pela fosfolipase C (em
1), para formar o 1,2-diacilglicerol (DAG) e o 1,4,5-trifosfato de inositol (TFI), pela fosfolipase D (em 2), para formar o ácido
fosfatídico e pela fosfolipase A 2 (em 3), para formar o ácido araquidônico.

(pkC), que promove a fosforilação de radicais de serina 1. Pelas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2), que iniciam a
e treonina, em uma grande variedade de proteínas intra- biossíntese das prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2-a
celulares. e PGI2) e dos tromboxanos ('!%\e TXB2);
Os efeitos fisiológicos atribuídos à proteinaquinase C 2. por meio da 5-lipoxigenase (5-LO), com formação
incluem: dos leucotrienos.

a) liberação de hormônios de muitas glândulas endócrinas; Os cinco principais prostanóides (PGD2 , PGE2 , PGF2-a,
b) aumento ou diminuição na liberação de neurotrans- PGI2 e TXA2) têm sua ação definida pela interação com
missores e na excitabilidade neuronal; receptores específicos denominados, respectivamente, DP,
c) contração ou relaxamento do músculo liso; e EP, FP, IP e TO, todos do tipo RAPG. Suas ações são as
d) respostas inflamatórias. seguintes:

No músculo liso, a proteinaquinase C atua como pro- a) A interação de PGD2 nos receptores DP promove va-
motora na abertura dos canais de sódio, favorecendo uma sodilatação, relaxamento do músculo liso gastrin-
situação de despolarização, o que resulta na abertura dos testinal e uterino e inibição da agregação plaquetária.
canais de ca+ 2 e na contração do músculo liso. b) A interação de PGF2ª com os receptores FP promove a
Na Tabela 3.5, estão indicados os mecanismos efe- contração do útero em mulheres grávidas e não-grávi-
tores que ocorrem nos receptores RAPG dos primeiros- das. A sensibilidade do músculo uterino à PGF2a au-
mensageiros acetilcolina, noradrenalina, serotonina, his- menta consideravelmente durante a gestação. Esta pro-
tamina, vasopressina, endotelina, neuropeptídeo e puri- move a constrição, especialmente, das veias e do mús-
nas, com a indicação de aumento(>) ou diminuição e<) culo liso respiratório.
da condutância para TFI, DAG e AMPcíclico. c) A interação de PGI2, também denominada de prosta-
ciclina, nos receptores IP promove o relaxamento do
4. O sistema fosfatidilinositol(4,5)difosfato/fosfolipase músculo liso arteriolar e respiratório, a inibição da agre-
~' que promove a formação do ácido araquidônico. gação plaquetária e a liberação de renina. A renina é
O ácido araquidônico (ácido 5,8, 11, 14-eicosa-te- uma enzima proteolítica secretada na circulação por
traenóico), um ácido graxo insaturado formado a par- células do aparelho justaglomerular no néfron, que
tir de fosfolipídeos, contendo 20 átomos de carbono atua no angiotensinogênio (globulina plasmática pro-
(eicosa) e quatro duplas ligações (tetraenóico), é a duzida no fígado), separando um decapeptídeo deno-
principal fonte de eicosanóides (prostaglandinas, minado angiotensina I, sem atividade fisiológica apre-
tromboxanos e leucotrienos). Numerosos estímulos ciável, que é convertido em angiotensina II, por ação
podem liberar o ácido araquidônico, conforme o tipo de uma enzima específica, a enzima conversora de
de célula, por exemplo, a trombina nas plaquetas, a angiotensina (ECA). A angiotensina II apresenta potente
bradicinina nos fibroblastos e as reações antígeno- ação vasoconstritora.
anticorpo nos mastócitos. As prostaglandinas são pro- d) A interação de PGE2 com os receptores EP é mais com-
duzidas praticamente por todas as células do organis- plexa e está condicionada aos seguintes subtipos: com
mo humano. O processo de liberação do ácido araqui- o EP1, ocorre a contração do músculo gastrintestinal
dônico pode também ser iniciado pela lesão celular. e brônquico; com o EP2, ocorre relaxamento do mús-
O ácido araquidônico livre é metabolizado por duas culo liso gastrintestinal, broncodilatação e vasodila-
vias principais: tação; e com o EP3 , ocorre a contração do músculo
Fármacos e medicamentos 105
liso intestinal, contração do útero grávido, inibição broncoconstrição. O LTE4 é menos potente que o LTC4
da secreção de ácido gástrico e aumento da secreção e o LTD4, porém seu efeito é mais prolongado.
de muco. 4. No processo inflamatório. O LTB4 pode ser encontra-
A ação vasodilatadora das PGD2, PGE2 e PGl2 sobre as do em exsudatos inflamatórios, ocorrendo em mui-
arteríolas pré-capilares contribui efetivamente para o tas afecções inflamatórias, como a artrite reumatóide
aparecimento de eritema e aumento do fluxo sangüíneo e a colite ulcerativa. Os cisteinil-leucotrienos são en-
nas áreas de inflamação aguda. Esses prostanóides não contrados no escarro de indivíduos com bronquite
aumentam de forma direta a permeabilidade das crônica e no líquido de lavagem nasal de pacientes
vênulas pós-capilares, mas potencializam esse efeito, com rinite alérgica.
que é causado pela histamina e pela bradicinina. Os cisteinil-leucotrienos, especialmente o LTB4 , são
e) A interação do tromboxano A2 com os seus receptores agentes quimiotáticos para eosinófilos e leucócitos.
específicos promove a vasoconstrição, especialmente A eosinofilia é proeminente no pulmão de pacientes
das veias, e contração dos músculos respiratórios. Além asmáticos. Os eosinófilos são encontrados nos líqui-
disso, o TIL\ é um potente facilitador da agregação dos de lavagem broncoalveolar ou em amostras ob-
plaquetária. O T)L\ contrai a musculatura lisa dos tidas por biópsia de pacientes com asma.
vasos in vitro e produz efeitos vasoconstritores em ani- 5. Desenvolvimento de hiper-responsividade brônquica.
mais e em vasos isolados. O TXA2 é convertido em trom-
boxano B2 (TXB2), biologicamente inativo, com uma Os receptores metabotrópicos RAPG estão incluídos
t 1/2 de apenas 30 segundos. em três subclasses principais: RC 2.1, RC 2.2 e RC 2.3,
f) Os leucotrienos contraem a maioria dos músculos li- conforme consta na Tabela 3.6.
sos. A síntese dos leucotrienos é estimulada em diver-
sas situações, incluindo asma, infecções e inflamações.
Receptores RC 3.0
O aumento do cálcio intracelular proporciona a ati-
vação da enzima citossólicafosfolipaseA2 que é translocada São receptores específicos da insulina, estando as-
para a membrana celular, onde se associa a uma proteína sociados à enzima tirosinaquinase. A estimulação do re-
denominada proteína de ativação da 5-lipoxigenase ou FLAP ceptor da insulina resulta em fosforilação de moléculas
(fi.ve lipoxigenase activating protein). Esses dois sistemas de sinalização intracelular e ativação da cascata serina/
catalisam a formação do ácido 5-hidroxiperoxieicosa- treonina/quinase e em fosforilação da fosfolipase e, pro-
tetranóico (5-HPETE), instável, que é espontaneamente duzindo eventos mediados pelo ca+2 intracelular. Todos
convertido no ácido 5-hidroxieicosanotetranóico (5- esses sinais intracelulares provocam a translocação dos
HETE). A etapa seguinte consiste na síntese do LT~. A transportadores da glicose de um compartimento endossô-
conversão do LT~ em LTC4 ocorre por conjugação com a mico para a membrana plasmática. Esses receptores me-
glutationa, em uma reação catalisada pela LTC4 -sintase. deiam também as ações das interleucinas, do fator natriu-
Alternativamente, tem-se a formação do LTB4 pela LT~­ rético atrial, do fator de crescimento da epiderme e de
hidrolase. Os leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4 são conheci- diversos hormônios tróficos. São divididos em diversas
dos como cisteinil-leucotrienos. O LTE4 é excretado subclasses, sendo as mais importantes na área dos fárma-
inalterado na urina. cos os receptores 3.1.INS, próprios da insulina, e os re-
Na asma, os leucotrienos estão envolvidos nos se- ceptores das interleucinas, designados por 3.2 IL-1, 3.2
guintes efeitos: IL-2, 3.2 IL-5, etc.

1. Aumento da permeabilidade vascular e formação do


edema. Os leucotrienos são cerca de 400 vezes mais
efetivos que a histamina na capacidade de aumentar Tabela 3.6
a permeabilidade vascular. O aumento da permea-
bilidade vascular provoca obstrução local no fluxo SUBCLASSES PARA OS RECEPTORES METABOTRÓPICOS
de ar e a exsudação de material protéico, no local e Código (RC) Subclasses Exemplos
proximidades.
2. Aumento na produção de muco. O muco, em combi- 2.1 Receptores transmembrânicos para 2.1 NE
os primeiros-mensageiros: nora- 2.1 DA
nação com as proteínas extravasadas e com as célu-
drenalina (NE), acetilcolina (AC), 2.1 AC
las inflamatórias, produz uma espécie de tampão que dopamina (DA), histamina (HS), etc. 2.1 HS
dificulta o trânsito do ar nos pulmões.
2.2 Receptores próprios para o peptídeo 2.2 PIV
3. Contração dos músculos brônquicos. Os cisteinil- intestinal vasoativo (PIV), peptídeo 2.2 PIG
leucotrienos produzem broncoconstrição, mais po- inibitório gástrico (PIG), secretina 2.2 SEC
tente e mais prolongada que aquela provocada pela (SEC) e outros mensageiros
histamina. Os pacientes com asma são mais respon- 2.3 Receptores próprios para o 2.3 GLU
sivos ao efeito broncoconstritor dos leucotrienos. O glutamato (GLU} e o GABA 2.3 GABA9
LTB4 é considerado o menos efetivo em termos de
106 Lourival Larini

O receptor 3.1.INS é uma estrutura transmem- 1

Tabela 3.7
brânica, glicoprotéica, constituída de duas subunidades
alfa e duas subunidades beta, interligadas por pontes de SUBCLASSES PARA OS RECEPTORES CITOSSÔLICOS RC 4.0
dissulfeto para formar um heterotetrâmero ~-a-a-~. As Código Subclasses Exemplos
subunidades alfa são totalmente extracelulares e contêm
o domínio de ligação da insulina, enquanto as subunidades 4.1 Receptores não-esteróides (hormônio 4.1 TH
tireoidiano (TH), ácido retinóico (AR), 4.1 AR
beta são proteínas transmembrânicas responsáveis pela
vitamina O (VO) 4.1 VO
transmissão do sinal e pela atividade da tirosinaquinase
intrínseca. A insulina, ao ligar-se na subunidade alfa, esti- 4 .2 Receptores para esteróides: cortisona, 4.2 ALO
aldosterona (ALO), progesterona (PGS) 4.2 PGS
mula a atividade da tirosinaquinase, aumentando a sua
e testosterona (TES) 4.2 TES
capacidade de fosforilar substratos protéicos intracelu-
lares, iniciando uma complexa cascata de mecanismos e
interações bioquímicas, que resultam em vários eventos
bioquímicos e moleculares, proporcionando as suas ações
fisiológicas. sua extensão. Os agonistas ou os antagonistas, ao
As principais ações fisiológicas da insulina são: atuarem nos receptores adjacentes, promovem a
abertura ou o fechamento do canal iônico, alterando
a) estimular o armazenamento de carboidratos no fíga- a permeabilidade a determinados íons, especialmente
do, como o glicogênio, por ativação da glicogênio- o sódio, o potássio e o cloro. Assim, a acetilcolina, ao
sintetase; ligar-se às subunidades alfa, promove uma alteração
b) aumentar rapidamente o transporte das pentoses e de conformacional que leva à abertura transitória do
certas hexoses não-metabolizáveis para o interior das canal adjacente, permitindo a condutância do íon Na+
células musculares e adiposas; para o interior da célula.
c) estimular a lipogênese e a esterificação dos ácidos O receptor GABAA é formado por cinco subunidades
graxos, aumentando a biodisponibilidade de glice- protéicas interligadas, que foram um canal central
rofosfato; específico para a condutância do íon c1-.
d) estimular a produção de ácidos graxos a partir dos 2. Canais iônicos isolados: a função destes canais é mo-
carboidratos, por ativação da piruvato desidrogenase; dulada pela interação direta dos fármacos nas suas
e) aumentar a taxa de fosforilação da glicose por ativa- regiões ativas. Em algumas situações, ocorre intera-
ção de enzimas da via glicolítica; ção indireta envolvendo a proteína G e outros inter-
t) inibir a clivagem dos triglicerídeos, do glicogênio e de mediários.
proteínas, bem como a conversão de aminoácidos em
glicose e da glicose em ácidos graxos; O tipo de interação mais simples envolve o bloqueio
g) atuar no metabolismo dos ácidos nucléicos, promo- físico do canal pela molécula do composto químico, como,
vendo o crescimento e o desenvolvimento celular. por exemplo, o bloqueio da entrada do Na+ para o inte-
rior da células tubulares renais pelo diurético amilorida.
Os exemplos mais complexos de interação direta de
Receptores RC 4.0 um fármaco com as proteínas do próprio canal incluem a
modulação dos canais de cálcio por algumas substâncias
São os receptores de localização intracelular para os vasodilatadoras.
hormônios esteróides, para o hormônio tireoidiano e para Os fármacos bloqueadores dos canais de cálcio, como
outros agentes, como o ácido retinóico e a vitamina D. o verapamil, o diltiazem e o nifedipino, atuam ao inibir o
Após a ligação do agonista, esses receptores formam transporte transmembrânico do cálcio através de canais
dímeros que se ligam a seqüências específicas do DNA e dependentes de voltagem situados nas membranas celu-
regulam a transcrição de determinados genes. As duas lares. As substâncias que atuam por esse mecanismo exi-
principais classes dos receptores RC 4.0 estão indicadas bem especificidades diferentes para os canais de cálcio
na Tabela 3. 7. existentes nos tecidos, e como o cálcio desempenha papel
fundamental nesses locais, os fármacos exercem várias
ações diferentes, destacando-se, entre elas, a ação antiarrít-
OS CANAIS IÔNICOS mica no coração, pelo verapamil, e a ação vasodilatadora
nas arteríolas periféricas, pelo nifedipino. Maiores deta-
Existem dois tipos básicos de canais iônicos: lhes sobre os fármacos bloqueadores dos canais de cálcio
são encontrados em "Bloqueadores seletivos dos canais
1. Canais iônicos diretamente ligados a um receptor: de cálcio", no Capítulo 8.
são canais ativados somente quando o receptor ad- A ligação da molécula interfere na operação dos
jacente for ocupado por um agonista. São formados canais iônicos, ocorrendo por meio de dois mecanismos
pelas subunidades protéicas alfa-alfa-beta-gama-del- distintos, denominados mecanismo de portão e mecanis-
ta, que atravessam a membrana celular em toda a mo de comporta.
Fármacos e medicamentos 107

Noradrenalina
(primeiro-mensageiro)

1 1
reêeptõr 1
membrana b~~:::::::::~~==d celular

Adenilatociclase Adenilatociclase
(inativa) (ativa)
H2 N N

o ~
IN ~Pc fosfodiesterase
N
_0 _ J _ _...., N N
0
o
li
o
li
o
li
1
~
N N
ATP i ADP
o
o
0-P-0-P-0-P-0
1 1 1 o
o º- º· Proteinaquinase
(inativa)
Proteinaquinase
(ativa)
Adenosina trifosfato
(ATP)
ATP i ADP
OH OH
Adenosina monofosfato
OH OH (AMP)

Fosforilasequ inase Fosforilasequinase


(inativa) (ativa)

N ATP i ADP

1
~
N N Fosforilase Fosforilase
(inativa) (ativa)
o o
ATP i ADP

0 - P-O OH Glicogênio Glicose-fosfato


11 Adenosina-3',5' -monofosfato cíclico
O (AMPc)

FIGURA 3.13 A estimulação do receptor RAPG associado à adenilatociclase promove a formação do AMPc e a ativação da
fosforilasequinase. A biotransformação do AMPc é realizada pela ação da fosfodiesterase, com formação do AMP. Ao final, a
energia armazenada sob a forma de glicogênio torna-se disponível como glicosefosfato, para promover a contração do músculo
liso (vaso sangüíneo, bexiga, intestino e outros).

MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS As proteínas transportadoras apresentam sítios de re-


conhecimento que são específicos para determinadas es-
O transporte de íons e de pequenas moléculas orgâ- pécies moleculares. Nesse contexto, esses sítios podem ser
nicas através das membranas celulares requer, normal- alvos de outras substâncias que bloqueiam o sistema trans-
mente, uma proteína transportadora. Esse fato ocorre em portador. Assim, a recaptação da noradrenalina na fenda
função da baixa lipossolubilidade destas moléculas orgâ- sináptica pode ser bloqueada pela cocaína e pelos
nicas, incapazes de atravessar as membranas celulares, antidepressivos tricíclicos.
com as suas bicamadas lipídicas. Os fármacos lansoprazol, rabeprazol e omeprazol blo-
Existem muitos exemplos desses transportadores, in- queiam irreversivelmente a H+/K+ATPase, denominada
cluindo aqueles responsáveis pelo transporte dos aminoá- bomba de prótons, na célula parietal, reduzindo a secre-
cidos para as células pré-sinápticas na síntese dos primei- ção de íons hidrogênio para a luz do estômago, aumen-
ros-mensageiros, pelo transporte de íons e de muitas mo- tando o pH gástrico, mecanismo essencial no tratamento
léculas orgânicas pelos túbulos renais e pela captação dos das úlceras pépticas. A bomba de prótons é considerada o
precursores de neurotransmissores (como a colina na fen- passo final na secreção do ácido gástrico. Outros detalhes
da sináptica após a hidrólise da acetilcolina, e a serotonina sobre o mecanismo da ação terapêutica dos fármacos
nos terminais nervosos). bloqueadores da bomba de prótons são encontrados em
"Fármacos inibidores da bomba de prótons".
108 Lourival Larini

COOH
COMT HO

COOH COOH COOH


Hidroxilase

OH
3-metoxi-4-hidroxifenilalanina
HO o
OH OH OH
COOH
Tirosina Dopa ácido 3-metoxi-
4-hidroxifenillatico

HO
OH
ácido 3,4-diidroxifenilpírúvico
COOH

COOH

HO
OH
ácido 3,4-diidroxifenUacéUco
NH 2
HO CH3-0
OH OH
Dopamina ácido homovanilico

Dopamina
P-hidroxilase OH
3-metoxitiramina

HO

MAO
HO
HO
OH
Adrenalina
' HO COOH

NH2
HO
OH MAO
Noradrenalina
~ OH
ácido vanílilmandélico
(VMA)

OH
Metilnoradrenalina

FIGURA 3.14 Biossíntese e metabolismo da dopamina e da noradrenalina.


Fármacos e medicamentos 109

HO

Triptofano Serotonina

N
1
H
Histidina Histamina

HO

HO HO
Tirosina Norepinefri na

H02CCH2CH2CHNH2COOH H2NCH2CH2CH2COOH
Ácido glutâmico GABA

FIGURA 3.15 Alguns neurotransmissores derivados de aminoácidos.

AÇÃO DE FÁRMACOS Os compostos considerados antídotos de metais pos-


EM SISTEMAS ENZIMÁTICOS suem a propriedade comum de reagir com os mesmos,
formando complexos estáveis posteriormente excretados
O mecanismo da ação terapêutica de muitos fárma- na urina. Dessa maneira, tem-se a excreção do metal que
cos envolve um processo de inibição de sistemas enzimá- foi introduzido indevidamente no organismo. Os princi-
ticos do organismo, restabelecendo funções essenciais de pais compostos utilizados para esse fim são o dirnercaprol,
órgãos e sistemas. Alguns sistemas enzimáticos inibidos a penicilarnina e o edetato dissódico de cálcio.
por agentes terapêuticos estão indicados na Tabela 3.8. A dirnercaprol, conhecido pela sigla BAL (British Anti-
lewisite), pelo seu uso primário contra o gás lewisite, for-
ma quelatos pouco dissociáveis com diversos metais, apre-
sentando ação mais específica nas intoxicações por com-
OUTROS MECANISMOS RELACIONADOS
postos de arsênico, antirnônio e mercúrio. O dirnercaprol
COM A AÇÃO DOS FÁRMACOS
está disponível em solução oleosa a 1Oo/o (DirnercaprolG)
para uso injetável na via intrarnuscular, no quadrante su-
Além da interação com receptores ionotrópicos ou perior externo das nádegas. A dose recomendada é de 3 a
rnetabotrópicos, com os sistemas enzimáticos e com ou- 4 rng/kg a cada 4 horas, nos primeiros dois dias, e depois
tros processos envolvidos na comunicação celular, exis- a cada 12 horas, em um total de 10 dias. Durante a utili-
tem compostos cuja utilidade terapêutica independe des- zação do fármaco, deve-se promover a alcalinização da
ses e de outros mecanismos interativos. Os mecanismos a urina, pois o complexo dirnercaprol-rnetal é dissociável
seguir merecem destaque. em meio fracamente ácido.
A penicilarnina tem a propriedade de quelar metais
pesados, corno o arsênico, o chumbo, o mercúrio e o co-
Forrnação de quelatos bre, formando complexos estáveis e solúveis, prontamen-
te excretados na urina. O composto está disponível em
O termo quelação tem origem do grego chelé, signi- cápsulas de 250 rng (Cuprirnine®), para administração
ficando aprisionamento. Na formação de um quelato, ou por via oral com água, em estado de jejum completo. A
complexo de coordenação, tem-se a interação de ligantes dose recomendada para adultos é de 250 rng, quatro ve-
orgânicos, através de átomos doadores de elétrons, espe- zes ao dia, e, para crianças, de 20 rng/kg.
cialmente o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre, com íons O edetato dissódico de cálcio tem seu emprego limita-
metálicos corno o Ca+2 o Mg+2 o zn+ 2 o cu+ 2 o Fe+ 2 o do aos metais que deslocam o cálcio, sendo utilizado prin-
Af+ 3 , etc. ' ' ' ' ' cipalmente nas intoxicações por chumbo (ver Figura 3.17).
11 O Lourival Larini

Tabela 3.8
FÁRMACOS QUE INTERFEREM EM SISTEMAS ENZIMÁTICOS

Uso terapêutico e
Sistema enzimático Fármacos referência no texto

Acetilcolinesterase (AChE) Neostigminaª Miastenia grave e glaucoma,


Prididostigminaª ver Capítulo 4

Aldeído desidrogenase Dissulfiramb Alcoolismo

Enzima conversora da angiotensina (ECA) Captoprilb Hipertensão arterial,


Delaprilb ver Capítulo 8
Enalaprilb

Anidrase carbônica Acetazolamidab Diurese e glaucoma,


Dorzolamidab ver Capítulo 9

Dopa-descarboxilase Carbidopa a,c Doença de Parkinson

Monoaminoxidase Tranilciprominaª Depressão


Moclobemidaª

Protaglandina sintetase lbuprofenob Analgésico e antiinflamatório,


Fenoprofenob ver Capítulo 1O

Xantinoxidase Alopurinolb Gota

a = inibidor irreversível; b = inibidor reversível


c = usada em associação com a levodopa

yH2-SH
2+
CH2-SH + Hg
1
CH 2-0H

Dimercapol

+ Cu
2+
...

Penicilamina

FIGURA 3.16 Formação de quelatos com o dimercaprol e a penicilamina.

~o
NaOOC-CH2 CH 2-C
'/ \
/N• O
CH 2 ••••• /
Pb
Ca

CH2 ...•• ~
"-N• O
/ \ /
NaOOC-CH2 CH 2-C ~
'\º
Edetato dissódico de cálcio Edetato de chumbo
(CaNa2 EDTA) (Pb EDTA)

FIGURA 3.17 Ação do edetato dissódico de cálcio nas intoxicações pelo chumbo.
Fármacos e medicamentos 111
Na prática, o edetato é administrado sob a forma de sal Portanto, o principal efeito dos diuréticos osmóticos con-
cálcico, para evitar a rápida remoção do cálcio do orga- siste em aumentar o volume de água excretada, com au-
nismo. A dose recomendada para adultos é de 30 a SO mg mento relativamente menor na excreção urinária do sódio.
de edetato dissódico de cálcio por quilo de peso corpóreo, O tratamento da elevação aguda da pressão intracra-
divididos em duas tomadas diárias, com a dose máxima niana (edema cerebral) e da pressão intra-ocular (glau-
de 2 g ao dia. O edetato dissódico de cálcio não deve ser coma) baseia-se no aumento da osmolaridade plasmática
utilizado em situações de hipercalcemia, insuficiência re- induzida por solutos que não penetram no cérebro e no
nal e desidratação. olho. Assim, ocorre o extravasamento de água nesses com-
partimentos.
O manitol e o sorbitol são os principais diuréticos
Agentes quimicamente reativos osmóticos disponíveis no mercado.
O manitol é utilizado associado com a reidratação
Neste grupo estão incluídos os compostos cuja ação para aumentar o fluxo urinário em pacientes com insufi-,
terapêutica não está consolidada por meio de mecanis- ciência renal e para reduzir a pressão intracraniana. E
mos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. O trissilicato também usado para reduzir a pressão intra-ocular nos pro-
de magnésio, o hidróxido de magnésio, o hidróxido de cedimentos pré-cirúrgicos oftálmicos e para facilitar a
alumínio e o carbonato de cálcio são compostos cuja ação excreção de produtos tóxicos nos envenenamentos agu-
antiácida, no tratamento das gastrites e das úlceras pép- dos. O manitol é usado em solução parenteral, em frascos
ticas, é proporcionada pela reação direta dos mesmos com de 2SO e SOO mL, na concentração de 20%. Seu emprego
o ácido clorídrico presente no suco gástrico, formando é permitido somente em hospitais. Deve ser administrado
sais neutros e inócuos, com redução da acidez local. por via endovenosa, em doses de O,S a 2 g por quilo de
O hidróxido de magnésio e o trissilicato de magnésio peso, por infusão contínua, durante o período de 30 a 60
são compostos insolúveis em água que, ao reagirem com minutos. A dose usual é de 1 g por quilo de peso corpóreo.
o ácido clorídrico do suco gástrico, promovem a forma- O sorbitol é encontrado em associação com o lau-
ção de cloreto de magnésio, inócuo ao organismo. rilsulfato de sódio na especialidade farmacêutica Minilax®,
O hidróxido de magnésio está disponível em solu- indicada como laxante osmótico. Na concentração de 70%,
ção contendo 1.200 mg/lS mL (Leite de Magnésia de é considerado o agente catártico preferido para acelerar
Phillips®). Deve ser utilizado em doses de S a lS mL, con- a remoção de compostos tóxicos do trato gastrintestinal,
forme a necessidade do paciente. especialmente nas intoxicações exógenas. Para a catarse
O uso prolongado de sais de magnésio pode provo- em adultos, é utilizado no volume de SO a 100 mL, e, em
car dependência laxativa, desidratação, fraqueza muscu- crianças, de 1 a 2 mL por quilo de peso.
lar, letargia e sintomas ocasionados pelo aumento da con-
centração sangüínea do magnésio (queda da pressão ar-
terial e depressão respiratória). Mecanismos diversos
O hidróxido de alumínio promove a formação de
cloreto de alumínio e adsorção da pepsina. Está disponí- A lactulose é um dissacarídeo sintético, constituído
vel no mercado farmacêutico em comprimidos de 230 mg pelos monossacarídeos galactose e frutose. Uma vez
(Pepsamar®) e em suspensão oral contendo 62 mg/mL ingerida, não é absorvida pelo trato gastrintestinal, che-
(Fluagel®, Pepsamar®). A dose usual para adultos é de gando praticamente inalterada até o colo, onde, por fer-
300 a 600 mg, devendo ser administrado no intervalo entre mentação bacteriana, sofre degradação, produzindo áci-
as refeições e ao deitar. dos orgânicos que estimulam o peristaltismo no local, fa-
As reações adversas dos antiácidos com freqüência vorecendo o trânsito do bolo fecal. Por essa atividade, a
incluem alteração dos hábitos intestinais. Os sais de mag- lactulose é indicada no tratamento da constipação intes-
nésio promovem efeito catártico, enquanto o hidróxido tinal. Está disponível em xarope na concentração de SOO
de alumínio provoca constipação. Assim, é ideal, durante mg/mL (Lactulona®). A dose, para adultos, é de lS a 30
o tratamento das gastrites e das úlceras, a combinação ou mL ao dia.
alternância entre compostos de magnésio e alumínio. A dimeticona consiste da mistura
, de siliconas con-
tendo silício finamente dividido. E usada como carminativo
no tratamento da aerofagia e do meteorismo, bem como
Agentes que alteram a osmolaridade na eliminação de gases intestinais nos exames radiológi-
cos. Está disponível em comprimidos de 40 mg (Finigás®,
Os diuréticos osmóticos são substâncias farmacolo- Luftal®, Silidron®, etc.), em solução contendo 7S mg/mL
gicamente inertes, filtradas nos glomérulos, reabsorvidas (Luftal®), em cápsulas gelatinosas de 12S mg (Luftal
incompletamente, ou não-reabsorvidas, no néfron. Assim, Max®). A dose usual de dimeticona é de 40 mg, três vezes
a reabsorção passiva de água é reduzida pela presença do ao dia, após as refeições, para adultos.
soluto não-reabsorvido no túbulo renal, mais especifica- A sacarose sulfatada, ou sucralfato, é empregada para
mente na região proximal ao glomérulo. Esse fato provo- estimular os mecanismos protetores da mucosa gástrica,
ca o efeito secundário de reduzir a reabsorção do sódio. como a secreção de muco e de bicarbonato, no tratamen-
112 Lourival Larini

to da úlcera péptica. O seu mecanismo de ação envolve GUYfON, A. C.; HALL, J. E. Fi.siologi.a humana e mecanismos das
sua ligação com o tecido necrótico existente na ulcera- doenças. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 53-73.
ção, atuando como barreira ao ácido clorídrico liberado HUMPHREY, P. P. A.; BARNARD, E. A. International union of
pharmacology XIX The IUPHAR receptor code: proposal for an
pelas células parietais gástricas. O sucralfato é utilizado alphanumeric classification system. Pharmacologi.cal Reviews, v. 50,
em doses de 1 g, quatro vezes ao dia, devendo ser toma- n. 2, p. 271-277, 1998.
do pelo menos uma hora antes das refeições. O sucralfato JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Histologi.a básica. 10. ed. Rio de
é um complexo constituído de sacarose sulfatada e Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 184-205, 2004.
hidróxido de alumínio (ver Figura 12.10), estando dispo- LEONARD, B. E. Fundamentals of psychopharmacology. Chichester:
nível no mercado em comprimidos mastigáveis de 1 g e John Wiley & Sons, 2000. p 40-60, 2000.
em flaconetes com 200 mg/mL (Sucrafilm®). OLIVEIRA-FILHO, R. M.; PLANETA, C. S.; DELUCIA, R. Receptores
O docusato sódico (Humectol®), pela sua tensoati- e transdução farmacológica. ln: DELUCIA, R.; OLIVEIRA-FILHO, R.
M. Farmacologi.a integrada. 2. ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2004. p.
vidade, promove a queda na tensão superficial nos com-
91-101.
ponentes intestinais, facilitando a entrada de água no bolo RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P. K. Farmacolo-
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r

Fármacos colinérgicos

Os fármacos colinérgicos são compostos que, direta liberação, por exocitose, da acetilcolina existente nas
ou indiretamente, produzem efeitos similares àqueles pro- microvesículas.
vocados pela acetilcolina, primeiro-mensageiro sintetiza- O organismo humano apresenta dois tipos de coli-
do a partir da colina na terminação nervosa. A concentra- nesterases:
ção de colina no sangue e nos líquidos corporais é de cer-
ca de 1 Oµ,mol/L; entretanto, nas terminações dos nervos 1. a acetilcolinesterase (AChE; E. C. 3 .1.1. 7), também
do sistema parassimpático e nas suas imediações, essa con- chamada específica ou verdadeira, encontrada nas
centração aumenta até cerca de 1 mmol/L. membranas pré e pós-sinápticas das sinapses
No seu processo de síntese, a colina livre existente colinérgicas, no músculo esquelético, no sistema ner-
nas terminações nervosas é acetilada por uma enzima voso central e em outros nervos não-colinérgicos.
citossólica, a colina-acetiltransferase (CAIJ, tendo como 2. a butirocolinesterase (BChE; E. C. 3.1.1. 8), também
fonte dos grupamentos acetil a acetilcoenzima-A. A coli- chamada pseudocolinesterase ou colinesterase não-es-
na-acetiltransferase é sintetizada nos ribossomas do cor- pecífica. A pseudocolinesterase é encontrada no plas-
po celular dos neurônios colinérgicos e transportada às ma, no intestino e, em menor quantidade, em outros
terminações nervosas por um sistema de fluxo mediante tecidos, com funções que ainda não estão perfeita-
a participação de microfilamentos. A CAT é uma enzima mente esclarecidas. Nos intestinos, a pseudocolines-
essencialmente citoplasmática. A principal fonte da coli- terase parece participar do controle dos movimentos
na é a síntese hepática, embora uma pequena quantidade rítmicos e da tonicidade muscular.
seja resultante da dieta. A acetilcolina sintetizada no
axoplasma é armazenada em microvesículas juntamente A hidrólise enzimática da acetilcolina ocorre no lo-
com o ATP e uma proteína ácida de alto peso molecular, cal indicado a seguir e1) ' em sua molécula:
denominada vesiculina. A vesiculina, com suas cargas
negativas e com o ATP, favorece o armazenamento da
acetilcolina nas microvesículas. A acetilcolina armazena-
da é liberada na fenda sináptica, interagindo com seus Outros detalhes sobre a interação da acetilcolina com
receptores específicos na pós-sinapse, exercendo seus efei- a acetilcolinesterase são encontrados em ''A transmissão
tos característicos pela formação dos segundos-mensagei- do impulso nervoso no músculo esquelético".
ros intracelulares. Depois, sofre hidrólise pela acetilco-
linesterase, com formação de colina e acetato.
Na junção neuromuscular, uma sinapse altamente EFEITOS DA ACETILCOLINA
especializada, um único impulso nervoso libera cerca de
300 microvesículas, em um total de cerca de 3 milhões de A acetilcolina produz, no organismo, dois tipos de
moléculas de acetilcolina. Aproximadamente 2 milhões efeitos principais: muscarínicos e nicotínicos.
de moléculas de acetilcolina combinam-se aos seus recep-
tores, sendo o restante hidrolisado sem executar nenhum
efeito. Em cada fibra muscular existem cerca de 30 mi- Efeitos muscarínicos
lhões de receptores. As moléculas de acetilcolina perma-
necem ligadas aos seus receptores durante cerca de 2 São aqueles que podem ser reproduzidos pela
milissegundos, sofrendo hidrólise, a seguir, pela acetilco- muscarina, componente ativo do cogumelo Amanita
linesterase. Assim, são incapazes de se combinar a um se- muscaria, e que são abolidos por pequenas doses de
gundo receptor. Nesse contexto geral, a ação da acetilco- atropina.
lina é muito rápida. As ações muscarínicas da acetilcolina, como um todo,
Quando o impulso nervoso propaga-se pelo axônio, correspondem às da estimulação parassimpática, incluin-
na despolarização da membrana, ocorre a abertura dos do inibição cardíaca, contração da pupila (miose), aumen-
canais de ca+2 dependentes de voltagem, com conseqüen- to da salivação e da secreção glandular, aumento das con-
te aumento intracelular desse íon, que irá causar a trações do trato urinário e do peristaltismo do trato gas-
114 Lourival Larini

trintestinal. Em função da ausência de inervação paras- QUADR04.1


simpática, a acetilcolina não exerce ação nos seguintes
locais: glândulas sudoríparas, glândula supra-renal eva- Efeitos da atividade do sistema nervoso
sos sangüíneos. A acetilcolina provoca vasodilatação ge- parassimpático sobre alguns órgãos e sistemas
neralizada, apesar de a maioria dos vasos sangüíneos não
apresentar conexões do parassimpático. Esse efeito é pro- Órgãos e sistemas Efeitos
vocado pela ação da acetilcolina nas células endoteliais
Olho (íris) Constrição da pupila (miose)
dos vasos, promovendo a liberação do óxido nítrico, com
Glândulas salivares Secreção fluida e abundante
ativação da enzima guanilatociclase, responsável pela for- Glândula lacrimal Secreção abundante
mação do GMPc. Coração Diminuição do ritmo cardíaco
As ações mais importantes da acetilcolina são in- (bradicardia)
dicadas no Quadro 4.1. Essas ações são exercidas pela Brônquios Contração (secreção brônquica)
interação da acetilcolina com os receptores muscarínicos, Trato gastrintestinal
que, em termos funcionais, são divididos em cinco sub- a) Estômago Contração (náuseas e vômitos)
b) Intestinos Contração (diarréia)
classes: M1, M2 , M3 , M4 e M5 • Esses receptores pertencem
c) Esfíncter Relaxamento
à classe dos receptores acoplados à proteína G (RAPG), d) Secreção ácido-gástrica Aumento
pertencendo à subclasse RC 2. lAC, conforme classifica- Trato geniturinário
ção da International Union of Pharmacology (ver "Os re- a) Bexiga Contração da parede (diurese)
,
ceptores", no capítulo sobre farmacodinâmica). b) Orgão genital masculino Vasodilatação (ereção)
c) Útero grávido Contração
a) Receptores M1, ou receptores neurogástricos: estão
localizados principalmente nos neurônios do sistema
nervoso central, no sistema nervoso periférico e nas
células parietais gástricas. A resposta celular é carac- lisa visceral, pela ação do TFI. Atuam, ainda, como
terizada pelo aumento de TFI e DAG, pela ativação da mediadores da musculatura lisa vascular, ao favorecer
enzima efetora fosfolipase. Atuam como mediadores a liberação do óxido nítrico nas células endoteliais que,
de efeitos excitatórios produzidos por redução na atuando no sistema GTP/guanilatociclase, permite a
condutância do K+, que mantém a despolarização da produção do GMPc, responsável pelo relaxamento
membrana provocada pelo influxo do Na+. São respon- vascular. Na genitália masculina, ocorre o favoreci-
sáveis por efeitos basicamente excitatórios, como a mento do fluxo sangüíneo, com melhoria da ereção.
excitação mediada pela acetilcolina nos gânglios simpá- d) Receptores M4 e M5 : estão confinados em grande par-
ticos (olhos, vasos sangüíneos, pulmões, trato gastrin- te no sistema nervoso central, com funções fisiológi-
testinal, bexiga, genitália, etc.). No trato geniturinário, cas ainda não muito bem definidas. Na atualidade, não
o tônus do músculo detrusor da bexiga é aumentado. estão disponíveis agentes clinicamente eficazes que in-
No olho, a acetilcolina está e.nvolvida na contração do terajam com os receptores M4 e M5 •
músculo ciliar, para a visão próxima, e na constrição
do esfíncter pupilar, provocando a miose (ver Figura Todos os receptores muscarínicos da acetilcolina são
4.3). Além disso, esses receptores estão envolvidos no do tipo II (RAPG), acoplados a uma proteína G. Aqueles
aumento da secreção do ácido clorídrico por estimu- indicados com número ímpares (M1, M3 e M5) atuam pela
lação do nervo vago nas células parietais gástricas. via fosfatidilinositol(4,S)difosfato, pela ativação dafosfoli-
b) Receptores M2 : são receptores predominantes no pase e, com formação dos segundos-mensageiros 1,4,5-tri-
miocárdio, no músculo liso e nas terminações pré- fosfato de inositol (TFI) e diacilglicerol (DAG), ao passo
sinápticas de neurônios no sistema nervoso central. A que aqueles identificados com números pares (M2 e M4 )
resposta celular é caracterizada pela redução de AMPc. atuam pela inibição da adenilatociclase e, como conseqüên-
Exercem efeitos inibitórios mediante o aumento da cia, produzem redução do AMPc intracelular, responsável
condutância do K+, provocando a repolarização e, as- pela ativação de uma proteinaquinase A (pkA), que tem a
sim, favorecendo o fechamento dos canais de cálcio, propriedade de inibir a MLCK (miosina quinase de cadeia
regulados por voltagem. A ativação dos receptores M2 leve). Esta é necessária para a contração da fibra muscular
é responsável pela inibição vagal do coração, bem como lisa, atuando na fosforilação das cadeias de miosina.
pela inibição pré-sináptica do sistema nervoso autô- A produção de 'I'FI proporciona a liberação do cálcio
nomo e do periférico. Nessa ação ocorre diminuição armazenado no retículo endoplasmático. Por sua vez, o
do ritmo cardíaco e da força de contração do coração. aumento do cálcio livre proporciona diversas modifica-
Por sua localização, são considerados cardíacos. ções bioquímicas, resultando, ao final, na contração do
c) Receptores M3 , ou glandulares-musculares lisos: pro- músculo liso e no aumento da secreção nas glândulas sa-
duzem efeitos basicamente excitatórios, ou seja, pro- livares e lacrimais. O DAG ativa uma proteinaquinase C,
duzem estimulação das secreções glandulares exócrinas que controla várias funções celulares por meio da fosfori-
(salivares e brônquicas) e contração da musculatura lação de proteínas.
Fármacos e medicamentos 115
Efeitos nicotínicos cida corno antiplanar, ou a conformação formando um
ângulo de 60º, conhecida corno sinclinal, com menor afas-
São análogos aos produzidos pela nicotina, incluin- tamento entre os dois grupos (3,31 Aº). A estrutura anti-
do a estimulação de todos os gânglios autônomos, a esti- planar é ligante seletivo de receptores rnuscarínicos, en-
mulação da musculatura voluntária e a secreção da epine- quanto a estrutura sinclinal é ligante seletivo de recep-
frina pela medula supra-renal. Todos os receptores nico- tores nicotínicos. A Figura 4.1 mostra a configuração es-
tínicos da acetilcolina são estruturas pentarnéricas que pacial da acetilcolina e as conformações sinclinal e
atuam corno canais iônicos. Os receptores nicotínicos da antiplanar.
acetilcolina são bloqueados pela d-tubocurarina. Em termos da relação estrutura/atividade, os com-
Os receptores nicotínicos são encontrados na perife- postos com atividade colinérgica apresentam as seguintes
, . .
ria, na junção neuromuscular e nas sinapses ganglionares. caracter1sticas estruturais:
Os receptores musculares são confinados à junção neuro-
rnusculoesquelética. Os receptores nicotínicos também es- 1. São ésteres com a fórmula geral RN(CH 3 ) 3 •
tão espalhados no cérebro, , porém de modo mais esparso 2. Possuem grupamentos rnetil (-CH3 ) ligados ao áto-
do que os rnuscarínicos. E importante destacar que muitas mo de nitrogênio arnônio quaternário.
drogas que exercem ação bloqueadora nos receptores 3. O oxigênio estérico é essencial para a atividade
nicotínicos centrais, corno os compostos de arnônio qua- colinérgica.
ternários, não atravessam a barreira hernatencefálica. 4. O grupo etileno (-CH2-CH2-) corresponde ao distan-
A acetilcolina apresenta distribuição muita ampla no ciamento ideal entre os grupos acetil e arnônio
sistema nervoso central, ocorrendo em todas as partes do quaternário para a atividade colinérgica.
prosencéfalo, do rnesencéfalo e do tronco cerebral. As prin- 5. A introdução de um grupo rnetil na ponte etilênica,
cipais funções atribuídas às vias colinérgicas no sistema na posição alfa (próxima ao N arnônio quaternário),
nervoso central estão relacionadas com o estado de rea- aumenta a atividade nicotínica e diminui a ativida-
tividade, com a aprendizagem e com o controle motor. de rnuscarínica. Os compostos desse tipo não são uti-
Os receptores nicotínicos da acetilcolina são do tipo lizados na terapêutica.
1, acoplados a canais iônicos (receptores inofóricos). Con- 6. A introdução de um grupo rnetila na posição beta
forme a localização, são designados NM, para representar (próxima ao oxigênio estérico) resulta em composto
aqueles do tipo muscular, na placa terminal, e NN, para com fraca atividade nicotínica e forte atividade
representar aqueles do tipo neuronal (receptor ganglio- rnuscarínica (p. ex., rnetacolina).
nar). Segundo a International Union of Pharmacology,
esses receptores são incluídos na subclasse RCl.lAC (ver
"Os receptores"). CLASSIFICAÇÃO DOS
Os diferentes efeitos biológicos promovidos pela FÁRMACOS COLINÉRGICOS
acetilcolina são decorrentes das interações que envolvem
diferentes arranjos espaciais dos seus grupamentos far- Segundo o seu mecanismo de ação, os agentes
rnacofóricos (acetil e nitrogênio arnônio quaternário) com colinérgicos podem ser divididos em dois grupos princi-
o receptor específico. Esses grupamentos podem adotar a pais: colinérgicos diretos e colinérgicos indiretos, ou anti-
conformação de afastamento máximo (3,74 Aº) conhe- colinesterásicos.

HH
Silclinal

H H
OCOCH3

Antiplanar

FIGURA 4.1 Configuração espacial da molécula da acetilcolina. As setas indicam os locais nos quais é possível a rotação para
obter configurações diferentes, como a sinclinal e a antiplanar.
116 Lourival Larini

Agentes colinérgicos diretos tamente os receptores rnuscarínicos, provocando o aumen-


to do tônus e da motilidade gástrica e intestinal, além de
São fármacos que, por sua semelhança estrutural com estimular o músculo detrusor da bexiga e relaxar o trígono
a acetilcolina, exercem ação análoga na estimulação pa- e o esfíncter, provocando a expulsão da urina. O betanecol
rassirnpática, por isso são conhecidos corno parassirn- é usado no tratamento da retenção urinária, na atonia
patornirnéticos. São também designados corno agonistas gástrica, na distensão abdominal em atos cirúrgicos e nas
rnuscarínicos, pelo fato de produzirem respostas rnusca- constipações do colo intestinal.
, A sua ação nicotínica pode
rínicas em concentrações muito menores do que as neces- ser considerada nula. E indicado para estimular a bexiga
sárias para desencadear as respostas nicotínicas, além de atônica, particularmente no pós-parto e na retenção uri-
sua utilidade terapêutica limitada refletir urna ação sobre nária não-obstrutiva pós-operatória. A estrutura do beta-
, .
os receptores rnuscann1cos. necol favorece a sua estabilidade ante a hidrólise pela ace-
Os principais colinérgicos diretos estão listados na tilcolinesterase.
Tabela 4.1. Após a administração oral, o betanecol apresenta iní-
Esses fármacos, quando instilados no saco con- cio de ação dentro de 30 minutos, com efeito máximo
juntiva!, produzem contração do músculo liso do esfíncter após 60 a 90 minutos. A dose recomendada oscila de 10 a
da íris (rniose) e do músculo ciliar (acomodação), facili- 50 rng, 3 a 4 vezes ao dia, determinada em função da
tando a saída do humor aquoso para o canal de Schlernrn, gravidade do quadro de retenção urinária. Quando utili-
que drena a câmara anterior do olho. zado por via oral, é sempre preferível a administração em
A pressão intra-ocular é o resultado do balanço exis- jejum, para evitar a provável ocorrência de vômitos. Além
tente entre a produção e a drenagem do humor aquoso desse inconveniente, o betanecol é pouco absorvido pelo
pelo canal de Schlernrn. O termo hipertensão ocular é trato gastrintestinal. A resposta terapêutica é mais rápida
utilizado para indicar as situações em que a pressão intra- quando do emprego por via subcutânea, em doses de 2,5
ocular é igual ou superior a 21 rnrnHg e em que não há rng, a cada 15 ou 30 minutos, até obter-se o efeito deseja-
nenhum sinal de dano ao nervo óptico. do, observando sempre a administração máxima de qua-
Por sua vez, o termo glaucoma é usado para descre- tro doses.
ver o conjunto de situações caracterizadas pelo aumento O betanecol não deve ser administrado em situações
da pressão intra-ocular, com danos à retina e ao nervo de gravidez, lactação, hipertireoidisrno, úlcera péptica,
óptico, restrição dos campos visuais e cegueira. Embora asma brônquica, bradicardia ou hipotensão, insuficiência
seja considerado corno urna das razões do aumento da coronariana, epilepsia e parkinsonisrno.
pressão intra-ocular, o glaucoma pode ocorrer em pacien- O betanecol está disponível no mercado em compri-
tes com valores de pressão, intra-ocular dentro dos midos de 5, 10 e 15 rng, e em ampolas de 5 rng/l rnL para
parâmetros de normalidade. E classificado em dois tipos: administração subcutânea (Liberan®) . A formulação para
de ângulo aberto e de ângulo fechado (ou de ângulo es- uso subcutâneo não deve ser empregada para uso
treito), dependendo do mecanismo de obstrução e drena- endovenoso ou intrarnuscular, pela possibilidade de ocor-
gem do humor aquoso. A forma de ângulo aberto é urna rência de síndrome colinérgica grave. ,
condição crônica, necessitando de tratamento farma- O carbacol tem ações rnuscarínicas e nicotínicas. E
cológico. A forma de ângulo fechado está associada a urna um éster do ácido carbârnico, com efeitos intensos sobre
câmara anterior rasa, onde a íris dilatada pode causar os sistemas cardiovascular e gastrintestinal, em virtude
urna situação de oclusão no ângulo existente entre a córnea de sua atividade estimulante ganglionar. O carbacol pro-
e o corpo ciliar. move a liberação de adrenalina pela medula adrenal, em
O betanecol é um éster do ácido carbâmico, que apre- virtude de sua fraca ação anticolinesterásica. Apresenta
senta um grupamento rnetila ligado ao carbono beta na potência semelhante à da acetilcolina, tanto nos recepto-
ponte etilênica. Assim, é um composto que estimula dire-
. , . , .
res mcotin1cos corno nos rnuscar1n1cos.

Tabela 4.1
'

AGENTES COLINÉRGICOS DIRETOS

Nome oficial Nome comercial Fórmula estrutural

Betanecol Liberan® H2 N-C(O)-O-CH(CH 3 )-CH 2-N(CH 3 ) 3

Carbacol Miostat® H2 N-C(O)-O-CH 2-CH 2-N(CH 3 ) 3


Metacolina Frixopel® * H3 C-C(O)-O-CH(CH 3 )-CH 2-N(CH 3 ) 3

*Cloridrato de metacolina em associação com timol, terebentina, mentol e salicilato de metila. Uso como revulsivo, em pomada para uso tópico.
Fármacos e medicamentos 117
O carbacol é indicado para promover a rniose pupilar sas. No tratamento do glaucoma, instilar, a cada 15 minu-
durante o ato cirúrgico; no tratamento do glaucoma de tos, 2 ou 3 gotas da solução de pilocarpina a 1 ou 2%. Em
ângulo aberto, de ângulo agudo e secundário; e, também, outras situações, instilar 2 ou 3 gotas nos olhos afetados
durante e após a iridectornia. Quando aplicado em solu- de 4 em 4 horas ou de 6 em 6 horas. A pilocarpina não
ção oftálmica, a miose ocorre no prazo de 2 a 5 minutos,
, deve ser utilizada no glaucoma causado por inflamação.
e a redução da pressão intra-ocular, em 4 horas. E usado O estereoisôrnero da pilocarpina, denominado isopilo-
no tratamento da hipertensão ocular quando ocorre re- carpina, é inativo. A pilocarpina reverte a ação rnidriática
sistência ao emprego da pilocarpina. A duração do efeito dos agentes anticolinérgicos e pode ser empregada para
rniótico é de 4 a 8 horas e a redução da pressão intra- reverter seus efeitos após aplicação local.
ocular, de 8 horas. Em função de suas propriedades, deve A pilocarpina sofre hidrólise com abertura do anel,
ser empregado com cautela em pacientes com insuficiên- com formação de um composto inativo, o ácido pilocárpico
cia cardíaca aguda, asma brônquica, úlcera péptica, hi- (ver Figura 4.2).
pertireoidisrno, com obstruções do trato urinário, comes- O uso da pilocarpina pode causar visão embaçada,
pasmos gastrintestinais e com doença de Parkinson. miopia e espasmo doloroso do músculo ciliar. Outros efei-
O carbacol (cloreto) é encontrado em ampolas de tos incluem sensação de ardência, lacrirnejarnento,
1,5 rnL contendo 0,1 rng/rnL (Miostat®). No tratamento fotofobia e reações de hipersensibilidade locais. Os efei-
do glaucoma, é administrado em doses de 0,5 rnL, instilado tos colaterais sistêrnicos, corno náuseas, vômitos, diarréia,
na câmara anterior do olho (instilação intracarneral). dor abdominal, salivação e broncoconstrição raramente
A rnetacolina é utilizada por via inalatória no diag- ocorrem com a administração tópica da pilocarpina.
nóstico da hiper-reatividade brônquica em indivíduos A semelhança estrutural dos fármacos coliné