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Autoria: Sociedade Brasileira de Reumatologia

Sociedade Brasileira de Medicina de


Família e Comunidade

Elaboração Final: 31 de janeiro de 2011


Participantes: Coimbra IB, Ferreira BSA, Coimbra AMV, Anderson
MIP, Andrada NC

As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta


Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por
objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que
auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas
neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável
pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

1
DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:
Para este fim formularam-se algumas questões sobre estes fármacos e estas foram
respondidas baseadas em evidências levantadas a partir de diversos bancos de dados
disponíveis, tais como MEDLINE, OVID, COCHRANE LIBRARY, SciELO e RIMA,
sendo todas abertas à pesquisa pública por meio do portal da CAPES e UNIBIBLIWEB,
exceto o portal da RIMA, da Biblioteca Médica Nacional da Argentina, disponível
através de assinatura. Foram colocados limites para a pesquisa, quais sejam, foram
analisados somente estudos aleatorizados e controlados (ERC), revisões sistemáticas,
meta-análises e diretrizes realizadas em outros países. Quando não disponível pelo
menos uma referência com estes limites, foram então incluídos nos limites estudos
de caso-controle ou relatos de caso (séries ou isolados). A partir da leitura destes,
notadamente das revisões e meta-análise, os artigos originais foram levantados na
íntegra a partir do portal da CAPES e UNIBIBLIWEB e, quando necessário, utilizada
a biblioteca RIMA, disponível aos sócios da Sociedade Brasileira de
Reumatologia.PALAVRAS MeSH: NSAIDs, chronic pain, osteoarthritis, adverse effects,
cardio-vascular risks, gastro-intestinal risks, events, PUBs, renal toxicity, high blood
pression, hypertension, hepatotoxicity, diabetes mellitus, elderly, route of administration.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:


A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.
B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.
C: Relatos de casos (estudos não controlados).
D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos
fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVOS:
É fornecer à classe médica informações baseadas em evidência sobre os aspectos
de eficácia e uso dos AINHs, além de esclarecer algumas outras dúvidas frequentes
que surgem quando da necessidade de utilização deste grupo de medicamentos.

CONFLITO DE INTERESSE:
Os conflitos de interesse declarados pelos participantes da elaboração desta diretriz
estão detalhados na página 17.

2 Uso dos Anti-Inflamatórios Não-Hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
INTRODUÇÃO

Osteoartrite (OA) é a condição músculo-esquelético mais


prevalente e a forma mais comum de doença articular em
adultos1(D). Dor e distúrbios de função das articulações são as
queixas mais frequentes naqueles indivíduos acometidos por
esta enfermidade o que, não raro, contribui para um impacto
extremamente negativo nos parâmetros de qualidade de vida
destes pacientes. Além disto, a natureza crônica da OA necessita
de terapia analgésica por longos períodos de tempo.

Opções não-farmacológicas fazem parte de um plano geral


de tratamento, que mandatoriamente deverão ser desenvolvidas
para que o tratamento seja seguro e efetivo e incluem: educação
dos pacientes e dos próprios médicos sobre a natureza da
enfermidade, perda de peso, exercícios fisioterápicos, tais como
o reforço muscular e exercícios aeróbicos. Entretanto, estas
medidas isoladamente não são suficientes para o controle dos
sintomas e a maioria dos pacientes necessitará de fármacos
para diminuir a sua dor2(D).

Analgésicos simples, como derivados do acetaminofen/


paracetamol, em nosso meio também a dipirona, além dos anti-
inflamatórios não-hormonais (AINHs) são recomendados como
opções de primeira linha para o tratamento da dor crônica destes
pacientes2(D)3(B).

A prescrição dos AINHs, no entanto, tornou-se cada vez


mais complexa nos últimos anos. Há muito que este grupo de
fármacos é reconhecido por sua eficácia no tratamento da dor
crônica, mas também por seus efeitos adversos gastrointestinais.
São reconhecidos como a maior causa de complicações
gastrointestinais (GI), tais como sangramentos, perfurações e
obstruções do trato GI, principalmente quando utilizados de
maneira indiscriminada, sem prescrição médica, por tempo
muito prolongado e em doses muito elevadas. Mesmo quando
associados a medicamentos gastroprotetores, a mortalidade por
úlceras associadas ao uso de AINHs permaneceu elevada
durante a última década4(B).

Uso dos Anti-Inflamatórios Não-Hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 3
A introdução dos inibidores seletivos da Sim, existe evidência de que os AINHs
ciclo-oxigenase-2 (isCOX_2), os coxibes, trouxe promovem alívio sintomático da dor crônica.
a expectativa de que a ação anti-inflamatória Em pacientes com OA de quadril ou joelho
dos AINHs poderia ser dissociada de sua sintomática, AINH podem ser usados na menor
toxicidade GI. Entretanto, o entusiasmo por dose efetiva, pelo menor prazo que for possível
esta classe de fármacos sofreu um duro golpe para o alívio da dor 12(D). Entretanto, a
em razão do aumento de eventos combinação de tratamentos farmacológicos e
cardiovasculares sérios que começaram a ser não-farmacológicos é frequentemente usada na
descritos com o uso contínuo e prolongado com prática clínica e é universalmente recomendada
os coxibes5,6(B). para o tratamento de OA de quadril e/ou
joelho12(D). Apesar de existir um consenso para
Posteriormente, observou-se que os AINHs combinar terapias farmacológicas e não-
não seletivos para a inibição da COX-2, com a farmacológicas, esta associação, no entanto,
possível exceção do naproxeno em doses plenas, carece de evidências de Estudos Randomizados
também aumentam os riscos cardiovasculares e Controlados (ERCs) com desenho apropriado
nos indivíduos que usam estes medicamen- e é largamente baseada na opinião de
tos7,8(A)9,10(B), o que levou em abril de 2005 o especialistas e em observações não-controladas
US Food and Drug Administration (FDA) de benefício adicional em estudos de terapias
determinar que todos os AINHs, seletivos ou não-farmacológicas, como: exercícios13(A),
não, incluíssem um aviso destacado nas caixas redução de peso14(A) e educação15(B), onde
e bulas destes fármacos sobre o potencial todos os pacientes já estavam recebendo
aumento dos eventos cardiovascular tratamento farmacológico com analgésicos ou
trombóticos, além dos eventos GI já AINHs.
conhecidos11(D).
O uso de AINHs, associado com inibidor
de bomba de prótons (IBP) para proteção
Mais recentemente, o lumiracoxibe foi gástrica, é recomendado em 8/8 das diretrizes
retirado do mercado por seu potencial efeito para tratamento da OA de quadril ou joelho
hepatotóxico, levando a classe médica a ter que existentes e o uso de inibidores seletivos da
considerar diversos aspectos antes da prescrição COX-2 é recomendado em todas as 11 diretrizes
destes fármacos, seletivos ou não: idade e nas quais esta modalidade de tratamento foi
comorbidades do paciente, além da presença de considerada16(D).
fatores de risco; definir qual dos anti-
inflamatórios será utilizado, conhecendo-se seus Uma pesquisa telefônica com pacientes
potenciais efeitos adversos; determinar a dose portadores de OA revelou que 32% estavam
(sempre a menor dose efetiva) e por quanto tomando AINHs não-seletivos e 18% inibidores
tempo (sempre o menor possível). da COX-2 para analgesia17(B). Há evidência de
que os AINHs podem ser efetivos na redução
1. HÁ EVIDÊNCIA DE QUE O USO DE AINH LEVA da dor em pacientes com OA de joelho e quadril.
AO ALÍVIO DA DOR DECORRENTE DA OSTEO- Utilizando-se a escala analógica visual de dor,
ARTROSE (OSTEOARTRITE)? com dor inicial com média ponderada de 64,2

4 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
mm em escala até 100 mm, houve diminuição gastrointestinais, renais e cardiovasculares, que
da dor em 10,1 mm (IC 95% de 7,4 – 12,8) podem ocorrer nos pacientes submetidos a este
ou 15,6% acima do efeito placebo em até 13 tratamento.
semanas de uso de AINH, fornecendo redução
da dor com RR=0,32 (IC 95% 0,24 – Com respeito à via de administração destes
0,39)18(A). Também há evidência que o uso de compostos, a via tópica pode ser uma alternativa
AINHs é superior ao uso de acetaminofen viável para amenizar estes efeitos adversos.
(paracetamol) para alívio da dor em pacientes Muitas destas preparações tópicas contêm
com OA do membro inferior, com RR=1,24 AINHs, entre eles o ibuprofeno, cetoprofeno,
(IC 95% 1,08 – 1,41), sendo preferido pelos diclofenaco sódico, entre outros 20 (D). A
pacientes com RR=2,46 (IC 95% 1,51 - 4,12), evidência não é robusta na literatura em relação
apesar de associado a desconforto aos diferentes fármacos disponíveis e os
gastrointestinal mais frequente do que o resultados controversos.
acetaminofen, com RR=1,24 (IC 95% 1,08-
1,41)19(A).
Num destes estudos obser vou-se
equivalência clínica, e mesmo estatística, do
Recomendação diclofenaco em apresentação tópica comparado
Recomenda-se que o tratamento da dor da com a eficácia da apresentação oral. A aplicação
OA não seja feito exclusivamente por meio de da solução tópica do diclofenaco em joelhos de
uso de fármacos, mas sim se associando medidas pacientes com OA produziu alívio dos sintomas,
não farmacológicas, como a educação dos de forma equivalente à administração oral, com
pacientes sobre a sua enfermidade15(B), redução mínima irritação local na aplicação, com
de peso quando isto for aplicável 14(A) e a diminuição significativa das queixas
realização de exercícios13(A) em combinação gastrointestinais e alterações laboratoriais
com a terapêutica farmacológica, sendo que a encontradas entre aqueles que fizeram uso da
analgesia com derivados do acetaminofen, nas apresentação oral, com diferenças média não
doses de 3 a 4g/dia, em pacientes sem história significativas entre os grupos de 13,3 mm (IC
de comprometimento hepático, deve ser a 95% -8,6 até 35,2) 21 (A). Em relação à
primeira escolha19(A) e, posteriormente, o uso concentração plasmática do fármaco ativo após
de AINHs quando os analgésicos simples não a aplicação, não foram observadas diferenças
forem eficazes16(D). significativas nas doses terapêuticas22(A). Há
também estudo que mostra a mesma eficácia e
2. A VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO AINH menos efeitos adversos com o uso do cetoprofeno
MODIFICA A SUA AÇÃO TERAPÊUTICA? em patches, porém usados em atletas e não em
pacientes com OA23(B).
Os AINHs são difusamente utilizados para
o alívio da dor crônica, como a que ocorre na Estudos que envolvem o uso tópico de
OA em diferentes sedes, a despeito das AINHs têm casuísticas pequenas e curta
complicações e efeitos colaterais, notadamente duração. Numa revisão quantitativa,
aqueles relacionados aos efeitos colaterais demonstrou-se que o uso tópico de AINHs é

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 5
significativamente melhor do que placebo em irreversível, mesmo com baixas doses de ácido
condições crônicas como OA, com redução do acetilsalicílico 26(B), diferentemente do que
risco relativo RR=2,0 (IC 95% 1,5-2,7), acontece com os demais AINHs
sendo necessário tratar 3,1 pacientes por duas convencionais, nos quais esta ação é rever-
semanas para que um deles apresente melhora sível 26(B). Somente o naproxeno inibe a
clínica (IC 95% 2,7- 3,8)24(A). Por outro lado, função plaquetária, embora esta ação não
posteriormente foi demonstrado que esta ação parece ser clinicamente relevante27-29(D).
benéfica do uso tópico do AINHs não se
mantém por mais de duas semanas, com A COX-2 está relacionada a processos
tamanho de efeito na primeira e segunda inflamatórios, assim como em processos de
semana de 0,41 (IC 95% 0,16-0,66) e 0,40 proteção contra aterotrombose (produção de
(IC 95% 0,15-0,65), respectivamente, e prostaciclina – PGI2). Portanto, a inibição
nenhum benefício em relação ao placebo na da COX-2, tanto por AINHs seletivos
terceira e quarta semanas25(A). (isCOX2) quanto pelos tradicionais, poderia
aumentar o risco CV29(D).
Não há evidência na literatura de que outras
formas de administração (sublingual, Os AINHs tradicionais não apresentam
intramuscular ou supositório) apresentem as mesmas evidências em relação aos riscos
diferenças clínicas significativas em relação às cardiovasculares disponíveis comparados aos
apresentações orais dos AINHs. is COX-2, visto que ao serem lançados no
mercado, estudos com o mesmo rigor
Recomendação científico exigido atualmente não eram
Recomenda-se que, nos casos em que os requeridos. O primeiro grande estudo
pacientes não possam usar o AINH por via controlado que mostrou que um AINH
oral, algumas apresentações tópicas de poderia causar aumento do risco
AINHs21(A) poderão ser usadas com menos cardiovascular foi o estudo VIGOR, que
efeitos adversos, porém com analgesia comparou rofecoxibe com naproxeno em
significativa somente por 2 semanas 25(A). pacientes com artrite reumatoide (AR) e
encontrou um risco quatro vezes maior para
3. QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES a ocorrência de eventos trombóticos com o
CARDIOVASCULARES COM O USO CRÔNICO uso do isCOX-2, quando comparado ao uso
DE AINH EM OSTEOARTROSE? do naproxeno, tendo sido este fato atribuído
inicialmente a uma possível capacidade de
Levando em consideração os efeitos redução do risco pelo naproxeno30(A), até o
cardiovasculares dos AINHs, principalmente os momento controverso.
associados a eventos tromboembólicos, os
possíveis mecanismos que podem levar a tais Estudos comparando isCOX-2 com placebo
alterações são aqueles relacionados ao bloqueio –APPROV e com rofecoxibe em uso por 18
da COX-1 plaquetária e da produção de meses 31 (A) e APC com celecoxibe 32 (B)
tromboxana A2, que ocorre de modo mostraram aumento significativo do risco

6 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
cardiovascular com essas drogas, com HR= etoricoxibe com diclofenaco e não mostrou
1,79 (IC 95% 1,17 -2,73, com p=0,00631(A) aumento significativo de risco cardiovascular,
e HR=2,3 (IC 95% 0,9-5,5) para celecoxibe com HR=0,96 (IC 95% 0,81-1,15)37(A).
200 mg 2 vezes por dia e HR=3,4 (IC 95% Porém, no estudo TARGET, comparou-se o
1,4-7,8) para celecoxibe 400 mg 2 vezes por lumiracoxibe com ibuprofeno num subestudo,
dia32(B), o que levou à retirada do mercado e com naproxeno no outro subgrupo. Observou-
mundial do rofecoxibe, por aumento de se aumento do risco cardiovascular em pacientes
complicações cardiovasculares e a não utilização usando AAS concomitantemente com o
de doses diárias superiores a 400 mg de ibuprofeno; e no subestudo com naproxeno,
celecoxibe, e necessidade de pesar sempre o custo mostrou-se aumento do risco cardiovascular
benefício do uso de doses diárias maiores que tanto em pacientes que não usavam AAS como
200 mg/d33(D). O PreSAP (desenhado para entre aqueles que usaram lumiracoxibe38(A).
acompanhamento do uso de celecoxibe para Este último foi retirado do mercado mundial,
profilaxia de polipos e adenomatoses colorretais) por aumento de complicações hepáticas.
apresenta risco de eventos cardiovasculares com
risco relativo de 1,3 (IC95% 0,65 – 2,62)34(A). Atualmente, o celecoxibe é o único isCOX-
2 disponível no mercado norte-americano.
Entretanto, outros estudos, como o CLASS Existe uma análise (CTSA) realizada pelo
(desenhado para avaliação de efeitos adversos National Institute of Health (NIH) dos Estados
gastrointestinais, onde não há diferenças de Unidos, que mostrou que o risco dessa droga
eventos cardiovasculares entre os AINHs, sejam estaria relacionado à dose, ao intervalo entre
seletivos ou não)35(A), e o ADAPT (desenhado as doses e ao risco cardiovascular prévio do
para avaliação da função cognitiva em idosos com paciente. A dose, que não mostrou risco
Alzheimer)36(A), não confirmaram que o uso de aumentado de maneira geral, foi a de 400 mg/
doses terapêuticas do celecoxibe aumentaria o dia em dose única. Todos os pacientes
risco cardiovascular além do já conhecido risco considerados de alto risco apresentaram
dos AINH não seletivos, portanto ainda há aumento do risco cardiovascular, mesmo com
controvérsias. Outro estudo avaliou o valdecoxibe esta dosagem; aumentando gradativamente
oral/parecoxibe endovenoso em pacientes com as doses: 400 mg dose única, 400 mg/dia
submetidos a procedimento coronariano, que divididos em duas doses diárias e 800 mg/dia
evidenciou aumento de eventos cardiovasculares divididos em duas doses diárias39(A). Vale, no
em apenas 30 dias de seguimento, com RR=3,7 entanto, destacar que a dose recomendada para
(IC 95% 1-13,5, com p=0,03)10(B). O uso de OA é 200 mg/dia dose única 40 (A). O
valdecoxibe e parecoxibe está contra-indicado para etoricoxibe, por sua vez, foi avaliado no estudo
pacientes que realizam procedimentos cirúrgicos MEDAL, sendo comparado com diclofenaco
de revascularização do miocárdio33(D). e ibuprofeno, não mostrando aumento do risco
cardiovascular37(A).
Foram apresentados ainda mais dois estudos,
um com o etoricoxibe, estudo MEDAL37(A) e Em relação ao uso dos AINHs
outro com o lumiracoxibe, denominado estudo convencionais, o que mostrou o menor risco foi
TARGET 38 (A). O primeiro compara o naproxeno 9(B). Entretanto, outros não

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 7
demonstraram esta ação, quando comparados (HR=1,30 IC95% 1,04-1,61); 10,91 eventos/
com o placebo e menor risco comparando com 1.000 pessoas-ano em uso de rofecoxibe
os AINHs seletivos ou tradicionais41-43(B). (HR=1,21 IC 95% 1,07-1,37) e 10,41 eventos/
1.000 pessoas-ano em uso de celecoxibe
O ibuprofeno e o diclofenaco foram bastante (HR=1,00 IC 95% 0,89-1,13)46(B).
avaliados. O primeiro apresenta um aumento
discreto de risco cardiovascular em relação ao Comparando pacientes já com antecedentes
naproxeno com RR=1,07 (IC 95% de 0,97- de doença cardiovascular, o grupo que não usou
1,18) e RR=0,97 (IC 95% 0,87-1,07), respec- AINH teve 28,3 eventos/1.000 pessoas-ano.
tivamente9(B) e, o segundo, apresenta o maior O grupo que usou AINH apresentou 30,28
aumento no risco cardiovascular entre os eventos/1.000 pessoas-ano (HR=1,21 IC 95%
AINHs tradicionais avaliados 8 (A), com 1,08-1,37) e há diminuição na taxa de eventos
RR=1,4 (IC 95% 1,16-1,70)9(B). Não há em uso de naproxeno, com 22 eventos/1.000
ERC avaliando os outros AINHs, sendo pessoas-ano (HR=0,88 IC 95% 0,79-
considerados como um grupo único nas meta- 0,99)46(B). Está contra-indicado o uso de
análises8(A). Estes outros AINHs encontram- inibidores seletivos de COX-2 em pacientes sob
se em risco intermediário entre o naproxeno e o tratamento com ácido acetilsalicílico como
diclofenaco. antiagregante plaquetário33(D).

O único AINH que mostrou interagir de Recomendação


forma antagônica com o ácido acetilsalicílico Pacientes com doenças cardíacas pregressas,
utilizado para prevenção de eventos assim como pacientes hipertensos, estão mais
tromboembólicos foi o ibuprofeno. Os achados predispostos a apresentarem descompensações
sugerem que o ibuprofeno previne a inibição de suas doenças com o uso crônico de qualquer
irreversível da agregação plaquetária feita pelo AINH. Apesar dos efeitos serem relacionados a
ácido acetilsalicílico, necessário para profilaxia um efeito de classe, pode haver diferenças relativas
vascular trombótica44(B)45(D). O naproxeno à farmacodinâmica, efeitos moleculares de cada
não interfere negativamente com o efeito do droga, bem como a dosagem utilizada. Pacientes
ácido acetilsalicílico44(B). tratados com qualquer inibidor seletivo de COX-
2, e que tenham doença cardíaca isquêmica ou
Comparando pacientes todos sem doença cardiovascular, devem ter seus
antecedentes de doença cardiovasculares, o grupo tratamentos substituídos, tão logo seja possível,
que não usou AINH teve 7,9 eventos/1.000 por inibidores não-seletivos de COX-233(D).
pessoas-ano (eventos como infarto agudo do
miocárdio não-fatal, acidente vascular celebral, O uso de celecoxibe na dose máxima de 200
e morte por insuficiência coronária aguda). O mg/dia, como indicado para o tratamento da
grupo que usou AINH apresentou 13,25 eventos/ dor crônica da OA, parece ser seguro para estes
1.000 pessoas-ano em uso de indometacina pacientes40(A). O etoricoxibe foi avaliado e
(HR=1,36 IC 95% 1,11-1,66); 12,46 eventos/ comparado com diclofenaco e ibuprofeno, não
1.000 pessoas-ano em uso de valdecoxibe mostrando aumento do risco cardiovascular,

8 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
tornando-se, desta forma, na sua dose estudos que mostram que alguns podem ter
preconizada para a OA, isto é, 60 mg /dia numa maior risco que outros, mostrando assim
outra opção37(A). provavelmente não ser um efeito de classe,
ou pelo menos um efeito de agente específico
Entre os AINHs não seletivos para o uso mais pronunciado, como verificado com o
nestes pacientes, a opção é o naproxeno em doses rofecoxibe (medicação já retirada do mercado),
de 1g/dia de maneira contínua, que parece com RR=1,53 (IC 95% 1,33-1,76)50(A); em
apresentar atividade antitrombótica e não contraste, o celecoxibe apresentou o menor
interfere de maneira negativa com o ácido risco relativo entre os isCOX-2, com
acetilsalicílico44(B). Para todo paciente cujo RR=0,61 (IC 95% 0,40-0,94). Celecoxibe
tratamento é feito com AINH não-seletivo, tem incidência semelhante de HAS e edema
deve-se considerar a necessidade do uso de periférico comparada com o diclofenaco,
proteção gástrica33(D). porém menor que ibuprofeno51(B).

4. QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES


Existem estudos avaliando função renal,
RENAIS COM O USO CRÔNICO DE AINH EM comparando AINHs entre si 51,52(B). Além
OSTEOARTROSE?
disso, existem estudos populacionais de
coorte, avaliando em geral populações mais
Os AINHs são frequentemente relacionados velhas3,53(B). Dois estudos mostraram menor
com efeitos renais, como disfunção renal, incidência de insuficiência renal com
hipertensão arterial, retenção hídrica e edema, celecoxibe 51,54(B) e dois, maior incidência
além de nefrite intersticial47,48(D). Há evidência com ibuprofeno e indometacina54,55(B).
de heterogeneidade no risco entre os agentes das
classes49(D). HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA

As prostaglandinas, mais especificamente a Como amplamente conhecido, a


PGE2, funcionam como substâncias hipertensão arterial sistêmica também é um
regulatórias sobre a excreção de sódio e água e efeito adverso relacionado aos AINHs.
sobre o tônus vascular27(D). Acredita-se que isso esteja relacionado tanto
com a retenção hídrica quanto à inibição de
DISFUNÇÃO RENAL prostaglandinas relacionadas à
vasodilatação 47 (D). Além disto, sabe-se
A associação entre AINH e disfunção renal, também que pequenas alterações na pressão
aguda ou crônica, apesar de rara, já está bem arterial sistêmica acarretam aumento
estabelecida48(D). O tipo de insuficiência renal significativo de risco cardiovascular56(A).
relacionada pode ser tanto pré-renal quanto
intrínseca. Existem duas meta-análises que avaliaram
hipertensão arterial sistêmica e anti-infla-
Apesar de, teoricamente, todos os AINHs matórios tradicionais57(A)58(B). Em ambas,
causarem disfunção renal, existem também mostrou-se que as alterações na pressão arterial

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 9
são mais comuns nos indivíduos previamente pacientes com predisposição à insuficiência
hipertensos do que em pessoas normotensas. cardíaca podem ter seu quadro agravado, sendo
Somente em uma delas os AINHs tradicionais revertido totalmente com a suspensão do
naproxeno e indometacina relacionaram-se com AINH61(B).
aumentos significativos de níveis pressóricos57(A).
Já na outra meta-análise, mais antiga e que avalia Todos os AINHs (seletivos ou não)
somente AINHs não-seletivos, houve evidência aumentam o risco de insuficiência cardíaca.
de que os AINHs tradicionais como um grupo Dentre os AINHs tradicionais, não houve
elevam a pressão de forma significativa, sendo o nenhuma droga que causou mais edema ou
piroxicam o AINH que mais eleva os níveis insuficiência cardíaca de forma significativa.
pressóricos58(B). Comparando uso de AINHs tradicionais com
os isCOX-2, não houve diferença no risco de
No que diz respeito aos AINHs inibidores aparecimento de insuficiência cardíaca, com
seletivos de COX-2 (isCOX-2), verificou-se OR=1,14 (IC 95% 0,85-1,53)61(B). Já entre
elevação de PA somente nos pacientes que os coxibes, nenhum mostrou risco maior de
usaram rofecoxibe e valdecoxibe/parecoxibe, não retenção hídrica comparado aos demais50(A).
podendo ser considerado, portanto, um efeito
de classe50(A). NEFRITE INTERSTICIAL

Com relação aos anti-hipertensivos, há A forma clássica de nefrite intersticial é


trabalhos onde os AINHs apresentam influência caracterizada por febre, rash cutâneo, eosinofilia
sobre a eficácia destas medicações, exceto sobre e eosinofilúria47(D). Os trabalhos que avaliam
os bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, eficácia e segurança dos AINHs não relatam esta
nifedipina/verapamil)59(A)60(B). entidade como evento adverso, provavelmente por
se tratar de doença bastante rara. Contudo, dos
Caso seja necessária a introdução de casos de nefrite intersticial clássica relacionada
medicamento anti-hipertensivo em portadores ao uso de fármacos, os AINHs correspondem a
de OA em uso de AINH cronicamente, sugere- 37% dos casos, ficando atrás somente dos
se iniciar o uso de bloqueadores do canal de antibióticos (56%), sem discriminação de qual
cálcio59(A)60(B). dos AINHs seja o mais implicado62(B).

EDEMA E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Proteinúria associada à nefrite intersticial e


variável grau de insuficiência renal é
Edema e retenção hídrica são os efeitos característico de síndrome renal relacionada à
colaterais dos AINHs mais comuns e, em geral, AINHs63(D), mas é uma doença incomum, não
são leves e subclínicos. A prevalência do edema tendo sido avaliada em estudos aleatorizados.
sintomático é de aproximadamente 3-5%, Os anti-inflamatórios estão relacionados a
podendo ocorrer casos com sintomatologia várias formas de acometimento renal, que
importante, grande ganho de peso e podem ser graves e causar sérias
descompensação cardíaca 47,48 (D). Alguns consequências63(D).

10 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
Recomendação sendo necessária a sua retirada do mercado
Pacientes com disfunções renais pregressas, mundial65-67(D).
hipertensão arterial, edema, nefrite intersticial e
insuficiência cardíaca tendem a piorar de suas Assim, torna-se necessária a análise isolada
condições quando medicados com AINHs. Porém, dos AINHs mais comumente prescritos no
pode haver diferenças relativas a farmacodinâmica, nosso meio:
efeitos moleculares de cada droga, como também
diferenças ligadas à dose utilizada. Nimesulida: embora considerado como um
AINH não-seletivo para COX-2, este fármaco
Há menor incidência de insuficiência renal vem sendo considerado como um inibidor
com celecoxibe51,54(B), e maior com ibuprofeno preferencial da COX-2, vendido em mais de 50
e indometacina51,53(B). países, incluindo o Brasil. Alguns mercados
europeus o retiraram de venda por
Em pacientes sabidamente hipertensos, hepatotoxicidade. Nestes locais, observou-se que
quando necessário o uso de AINHs em doses os sintomas ocorreram entre o primeiro e o quarto
baixas, notadamente o celecoxibe 51,54(B), mês após o início do tratamento, e a lesão
recomenda-se o uso de um anti-hipertensivo geralmente foi reversível entre 2 a 16 meses após
bloqueador de canal de cálcio59(A). a interrupção do medicamento68,69(C), embora haja
relatos de casos na literatura de lesões fatais70,71(C).
5. QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES
HEPÁTICAS COM O USO CRÔNICO DE AINH Os mecanismos desta lesão permanecem
EM OSTEOARTROSE? desconhecidos, embora em trabalho recente
demonstrou-se haver evidência laboratorial de
O fígado é o principal órgão biotransformador que mecanismos idiossincrásicos podem estar
e, como tal, a hepatotoxicidade é um evento que envolvidos72(D).
pode ocorrer com o uso de qualquer fármaco que
dele necessite para ser metabolizado, como é o No nosso meio, não há relatos de ocorrências
caso do grupo dos AINHs. desta natureza nas doses preconizadas, isto é, de
200 mg, divididos em duas tomadas ao dia, em
Estudos anteriores ao lançamento no qualquer de suas apresentações. O produto, no
mercado de diversos medicamentos deste grupo entanto, deve ser administrado com cautela a
não foram desenhados com poder estatístico pacientes com histórico de doenças hemorrágicas,
suficiente para detectar efeitos colaterais mais portadores de afecções do trato gastrointestinal
raros, que podem vir a se tornar sérios. Assim, superior e em pacientes sob tratamento com
aproximadamente 30.000 indivíduos teriam que anticoagulantes e outros fármacos inibidores da
ser observados para se identificar ao menos um agregação plaquetária, bem como a pacientes
caso de hepatotoxicidade induzida por droga64(D). etilistas crônicos e com passado hepático.

Com a utilização clínica do lumiracoxibe, Ibuprofeno: embora haja poucos relatos


observaram-se efeitos adversos hepáticos, de reações hepáticas deste fármaco 73 (C),

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 11
considera-se a sua ocorrência como reação pois a hepatotoxicidade a estes fármacos pode
idiossincrásica65(D). Lesões hepáticas sérias ocorrer77(B).
não foram até então descritas, na dose de 1,2
g/dia, divididos em três tomadas. Celecoxibe: Este medicamento,
diferentemente dos anteriores, é considerado
Diclofenaco: Trata-se do AINH mais um isCOX-2. No estudo CLASS (Celecoxib
prescrito em todo o mundo e que pode causar, Long-term Arthritis Safety Study), entre os
embora rara, hepatotoxicidade grave. Em razão pacientes que usaram o celecoxibe, apenas sete
de seu amplo uso, a hepatotoxicidade induzida de 3702 pacientes apresentaram elevação de
pelo diclofenaco representa uma das mais ALT e três de 3702 de AST, em níveis três
frequentes causas de reações hepáticas graves vezes maiores que os níveis basais, sem
ligadas a medicamentos74(B). É o AINH mais consequências clínicas destas elevações34(A).
associado às lesões hepáticas idiossincrásicas, Em outros grandes estudos posteriores, embora
porém, pelo seu vasto uso, ele é ainda considerado não focados na OA, mas que usaram o
como de baixo risco para hepatotoxicidade75-79(B). celecoxibe cronicamente em indivíduos de faixa
etária semelhante, também não se observou
Cetoprofeno: Um estudo prospectivo que, na dose de 200 mg/dia , a hepatotoxicidade
randomizado apontou que o uso concomitante tenha sido relevante34,36(A).
do cetoprofeno na dose de 200 mg três vezes
ao dia, com interferon alfa χ 2 b (IFN-α2b) em Etoricoxibe: A dose de etoricoxibe indicada
pacientes com hepatite C crônica, reduz os para o uso crônico em OA é de 60 mg em uma
sintomas “flu-like” associados à terapia com única tomada ao dia e, nesta dose não há
IFN-α2 b. Entretanto, os autores destacam a referência de hepatotoxicidade. Também com o
importância de se atentar para a possível uso diário de 90 mg, não se verificou lesão
hepatotoxicidade ligada ao uso deste hepática37(A). Nesta casuística, não foi referida
medicamento, porém não foram encontrados hepatotoxicidade ao fármaco, quando avaliados
relatos de que este fármaco, nas doses usuais, os efeitos GI globalmente.
possa causar hepatotoxicidade80(B).
Em razão da sua grande importância, os
Piroxicam, meloxicam e naproxeno: A demais efeitos adversos verificados com o uso
análise dos bancos de dados pesquisados não de AINHs no trato gastrointestinal alto serão
mostrou nenhum relato ou estudos clínicos que discutidos numa questão apenas sobre eles.
apontem hepatotoxicidade com as doses
mínimas efetivas destes fármacos. Recomendação
Nos grandes estudos que avaliaram estes dois
Recomendação isCOX-2 não se encontrou evidência de
Recomenda-se que em pacientes com hepatotoxicidade até o momento, tornando-os
história prévia de hepatopatia, antecedente numa opção para pacientes com antecedentes
conhecido de hepatite ou etilismo, o uso de de hepatopatias, desde que nas suas doses
nimesulida e de diclofenaco deve ser evitado, mínimas estudadas34,37(A).

12 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
6. A POPULAÇÃO DIABÉTICA ESTÁ MAIS em pacientes com DM tipo 1, com nefropatia
PREDISPOSTA A TER COMPLICAÇÕES RENAIS incipiente e houve redução de 60% da
COM O USO DE AINH? prostaglandina E2 urinária, de 45% da atividade
da renina plasmática. Não houve alterações na
Diabetes Mellitus (DM) é reconhecidamente taxa de filtração glomerular ou no clearance,
um potente fator de risco para o surgimento da indicando que a ação renal da indometacina seja
OA e também para eventos cardiovasculares, diferente da do naproxeno84(B).
tais como doença coronária e acidente vascular
cerebral. Por sua vez, o ácido acetilsalicílico tem Em relação aos isCOX-2, um estudo duplo-
sido amplamente utilizado como estratégia de cego, controlado por placebo, analisou a ação
prevenção da ocorrência dos eventos do celecoxibe sobre 24 pacientes com DM tipo
cardiovasculares. A Associação Americana de 1 e tipo 2 com proteinúria elevadas. Não houve
Diabetes recomenda o uso do ácido diferenças em relação à proteinúria, níveis
acetilsalicílico como prevenção primária da séricos de potássio, nem alterações na taxa de
ocorrência de eventos cardiovasculares em filtração glomerular entre os pacientes que
pacientes com DM e com outros fatores de risco usaram celecoxibe comparados àqueles que
cardiovascular, incluindo aqueles com mais de usaram placebo. Este estudo demonstrou que
40 anos, história familiar destes eventos, celecoxibe na dose de 200 mg/d, por seis
hipertensão, tabagismo, dislipidemias ou semanas, não alterou a proteinúria nos pacientes
albuminúria81(D). Em recente trabalho que com DM85(B). Já quando o parâmetro analisado
acompanhou indivíduos com fatores de risco foi hipertensão, o naproxeno (1g/dia),
para DM em uso de ácido acetilsalicílico 325 representando os AINHs convencionais, e o
mg em dias alternados durante cinco anos celecoxibe (200 mg/dia) ou rofecoxibe (25 mg/
observou-se queda deste risco, embora não dia), usados por 12 semanas, em pacientes com
significativa estatisticamente. Após 22 anos de OA de joelhos, aumentaram de maneira
acompanhamento, no entanto, esta queda significativa a pressão arterial destes
mostrou-se significativa (cerca de 14% de pacientes49(D).
queda). Neste estudo, no entanto, não foram
relatadas alterações renais entre os pacientes Recomendação
acompanhados82(A). Para pacientes portadores de DM tipo 1
recomenda-se a não utilização de indometacina
Em relação ao efeito dos AINHs sobre a ou naproxeno, pois a primeira diminui a taxa
nefropatia que pode ocorrer no DM, num estudo de filtração glomerular e altera o clearence de
da década de oitenta do século passado, albumina83(B) e o segundo altera a filtração
demonstrou-se que a indometacina diminui a taxa glomerular e o fluxo plasmático renal
de filtração glomerular e o clearance de albumina efetivo 84(B).
em 42% em mulheres com DM tipo 183(B), já
nos primeiros três dias de uso desta medicação Demonstrou-se que celecoxibe não altera
utilizada na dose de 150 mg/dia. Também a ação a proteinúria em pacientes com DM tipo 1
em curto prazo do naproxeno, 1 g/dia, foi avaliada ou 2 85(B).

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 13
Os AINHs convencionais ou isCOX-2 barreira da mucosa gástrica87(D). Assim, a
aumentam de maneira significativa a pressão introdução da classe dos agentes isCOX-2
arterial dos pacientes DM e hipertensos49(D). demonstrou uma queda acentuada na
ocorrência de lesões gástricas, sejam elas
7. PACIENTE COM OSTEOARTRITE QUE NECESSITA relacionadas ao aparecimento de úlceras,
USAR AINH, PORÉM TEM RISCO DE SAN- sangramentos ou perfurações, conforme
GRAMENTO GASTROINTESTINAL, BENEFICIA-SE demonstrado pelos grandes estudos realizados
COM O USO DE AINH SELETIVO DA COX2 para demonstrar isto30,34,37,38(A). Portanto, a
ASSOCIADO A PROTETORES GÁSTRICOS? resposta a esta questão é sim, pacientes que
apresentam história prévia de úlceras,
As complicações por riscos gastrointestinais sangramentos e perfurações podem ser
são frequentemente relacionadas ao uso crônico beneficiados com o uso de isCOX-2
de anti-inflamatórios. Estudos das décadas de 80 isoladamente ou associados com inibidores
e 90 do século passado, sempre baseados em de bomba de próton (IBP) 37 (A), e este
registro de internações hospitalares decorrentes benefício é mantido se não existir risco
de sangramentos gastrointestinais, estudos de simultâneo de doença cardiovascular33(D).
séries de casos, estudos de necropsia e algumas
casuísticas demonstraram que o uso crônico de Outro dado a se destacar é a presença ou
AINHs associa-se à ocorrência de úlceras não de infecção pelo H.pylori nos indivíduos
gástricas, sangramentos e perfurações, o que usuários de AINHs. Numerosos trabalhos
passou a ser reconhecido por toda a classe médica. mostraram resultados conflitantes quanto a isto,
entretanto, posteriormente demonstrou-se haver
Os mecanismos da lesão gastrointestinal uma ação aditiva no risco de recidivas de efeitos
por estes fármacos tradicionais incluem adversos gástricos em pacientes que, além de
componentes tópicos e sistêmicos. Ácidos história pregressa destes episódios, apresentem
fracos como, por exemplo, o ácido infecção pelo H.pylori e que são submetidos ao
acetilsalicílico e outros AINHs acídicos não tratamento com AINHs88(A)89(B).
são ionizados em ambiente ácido e, desta
forma, penetram a barreira da mucosa Recomendação
gástrica livremente, permitindo lesão da Recomenda-se para pacientes que
parede gástrica pelo suco gástrico 86 (D). apresentam história prévia de úlceras,
Entretanto, o uso de apresentações de sangramentos e perfurações o uso de isCOX-2
liberação entérica, como do ácido
isoladamente ou associados com inibidores de
acetilsalicílico, por exemplo, altera muito
bomba de próton (IBP)37(A).
pouco esta ação ulcerogênica tópica, o que
sugere que esta seja mínima. Assim, o
potencial ulcerogênico dos AINHs é melhor 8. HÁ SEGURANÇA NO USO DE ASSOCIAÇÃO

explicado pela sua ação sistêmica, ou seja, a DE DOIS AINHS DE CLASSES DIFERENTES?

inibição do ciclo-oxigenase-1 (COX-1), em


razão de sua ação inibidora sobre as O uso de dois ou mais AINHs aumenta muito
prostaglandinas envolvidas na produção da o risco renovascular, além do risco de sangramentos

14 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
no trato gastrointestinal alto sendo, portanto, Recentemente um estudo incluiu somente
desaconselhado o uso de associações3,54(B). indivíduos acima de 60 anos com OA e
comparou os efeitos adversos do celecoxibe
Recomendação (200 mg uma vez ao dia), com o diclofenaco
Não é recomendável a associação de anti- (50 mg duas vezes ao dia). A taxa de
inflamatórios de classes diferentes, mesmo que interrupção do tratamento por efeitos adversos
em fórmulas magistrais54(B). não teve diferença significativa, sendo de 31%
para diclofenaco e 27% para celecoxibe, com
9. NA POPULAÇÃO IDOSA EXISTE AINH COM p=0,22. A eficácia entre os dois medicamentos
MAIOR RISCO DE REAÇÕES ADVERSAS?
com relação à melhora dos sinais e sintomas é
semelhante. No entanto, com celecoxibe houve
Apesar do grande número de estudos com
menor proporção, estatisticamente signifi-
AINH, as características dos pacientes são
cativa, de efeitos adversos cardiovasculares e
frequentemente pouco relatadas e poucos se
renais (RRA=5,4% com IC 95% 0,4%- 10,4%
referem ao uso desta medicação especificamente
com p=0,039) e hepáticos (RRA=6,3% com
na população de idosos. Considerando estas
IC95% 3,4% - 9,2% com p=0,0001), bem
limitações, podemos relatar alguns estudos nos
quais houve a preocupação de estabelecer um como também menor redução da hemoglobina
subgrupo baseado na idade dos participantes. no grupo dos pacientes que fizeram uso do
celecoxibe, quando comparados àqueles que
Estudo com etodolac 600 mg/d90(A) observa usaram diclofenaco40(A).
um leve aumento de efeitos adversos em
pacientes acima de 65 anos quando comparado A despeito de sua retirada do mercado, os
ao placebo. Também os efeitos adversos de estudos realizados com o rofecoxibe
meloxicam com o diclofenaco foram comparados mostraram um maior risco para úlcera
em dois grupos de idade, o primeiro contendo gastroduodenal nos diferentes grupos etários,
indivíduos com menos de 65 anos e outro, com com maior risco entre aqueles com mais de
pessoas com mais de 65 anos; no entanto, não 65 anos93,94(A).
foram verificadas diferenças entre estes dois
fármacos com relação à faixa etária91(A).
Ao analisar os efeitos adversos do etoricoxibe
(60 mg/d), comparando-o com diclofenaco (150
Quanto ao uso do celecoxibe, diversos estudos
mg/d), não foram verificadas diferenças
utilizados numa recente meta-análise92(A),
significativas no alívio da dor, tanto com relação
incluindo pacientes com OA e com AR,
à idade quanto ao estado funcional95(A).
ocuparam-se em analisar os resultados quanto à
faixa etária, dividindo os sujeitos em grupos com
indivíduos com idade menor ou igual a 65 anos, Comparando naproxeno com rofecoxibe
comparando-os com pacientes com mais de 65 encontrou-se como fatores de risco para
anos de idade. De uma maneira geral, a sangramento gastrointestinal a idade do paciente
interpretação destes dados apontou para poucas (> 65 anos), gravidade da doença e a presença
diferenças entre os dois grupos92(A). de evento de sangramento prévio96(A)97(D).

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 15
No contexto geral, pode-se afirmar que últimos. Sem dúvida, a maior importância é
apesar do uso dos AINHs no controle dos na associação com o uso de ácido
sintomas músculo-esquelético crônicos ser acetilsalicílico em baixas doses, amplamente
extremamente difundido, não se pode deixar utilizada como profilaxia de eventos
de considerar que a grande maioria dos tromboembólicos, como já discutido
indivíduos que necessitam deste tratamento anteriormente.
é idosa. Tendo em vista que os AINHs estão
associados a aumento de efeitos adversos em Na comparação de pacientes em uso de
todas as populações estudadas e os idosos, profilaxia secundária com ácido
por si só, podem apresentar comorbidades acetilsalicílico e uso concomitante com
relacionadas a tais eventos adversos, tais ibuprofeno, naproxeno ou lumiracoxibe, o
como aterotromboses, angina pectoris, único que mostrou interagir de forma
hipertensão arterial sistêmica, anemias, antagônica com o ácido acetilsalicílico foi o
alterações do trato gastrointestinal, o uso ibuprofeno. Os achados sugerem que o
destes fármacos deve ser cuidadosamente ibuprofeno previne a inibição irreversível da
monitorado e, de preferência, evitado em agregação plaquetária feita pelo ácido
pacientes com dor crônica e que tenham mais acetilsalicílico, necessária para profilaxia
de 65 anos 98,99(B). vascular trombótica, o que foi posteriormente
confirmado por outros trabalhos47(D)100(B).
Recomendação
Desta forma, pacientes com mais de 65 Avaliando-se o efeito antiplaquetário de
anos de idade são considerados de alto risco seis AINHs diferentes (ibuprofeno,
para vir a apresentar eventos adversos. Reco- indometacina, naproxeno, celecoxibe, ácido
menda-se optar por analgésicos e não tiaprofênico, sulindac) verificou-se que
AINHs. Caso seja necessário o seu uso, deve- todos, exceto o sulindac (não disponível no
se planejar usá-lo pelo menor tempo possível mercado brasileiro) e do celecoxibe,
e na dose já comentada, dando-se preferência bloquearam o efeito antiplaquetário do ácido
aos isCOX-2 associados a altas doses de acetilsalicílico; enquanto que o naproxeno e
IBP98,99(B). o ácido tiaprofênico levam ao alargamento
do tempo de agregação plaquetária (ação
10. HÁ INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS QUE sinérgica) 101(B). Não há evidência clínica
IMPOSSIBILITAM O USO DE AINH NA relevante de que o uso de AINHs, conven-
OSTEOARTRITE ? cionais ou isCOX-2, possa atuar sobre a ação
antiplaquetária da Warfarina.
Já é conhecido de longa data, embora não
haja estudos mais antigos a este respeito, que Recomendação
o uso concomitante de AINHs e agentes O uso concomitante de ibuprofeno com
inibidores da agregação plaquetária pode ácido acetilsalicílico inibe sua ação
resultar em diminuição da ação destes antiplaquetária de forma antagônica e deve

16 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
ser evitada100(B). O celecoxibe não bloqueia C ONFLITO DE INTERESSE
o efeito antiplaquetário do ácido
acetilsalicílico. O naproxeno e o ácido Coimbra IB: Recebeu honorários por
tiaprofênico apresentam alargamento do apresentação em conferência e para organizar
tempo de agregação plaquetária quando atividade de ensino patrocinada pela empresa
usado com o ácido acetilsalicílico101(B). Aché Laboratórios Farmacêuticos.

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 17
REFERÊNCIAS increase the risk of atherothrombosis?
Meta-analysis of randomised trials. BMJ
1. Todd C. Meeting the therapeutic challenge 2006;332:1302-8.
of the patient with osteoarthritis. J Am
Pharm Assoc (Wash) 2002;42:74-82. 8. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT,
Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, et al.
2. Schnitzer TJ. Update of ACR guidelines Complications of the COX-2 inhibitors
for osteoarthritis: role of the coxibs. J parecoxib and valdecoxib after cardiac
Pain Symptom Manage 2002;23(4 surgery. N Eng J Med 2005;352:
Suppl):S24-30. 1081-91.

3. Griffin MR , Yared A , Ray WA . 9. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular


Nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk and inhibition of cyclooxygenase: a
acute renal failure in elderly persons. Am systematic review of the observational
J Epidemiol 2000;151:488-96. studies of selective and nonselective
inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA
4. Vonkeman HE, Klok RM, Postma MJ, 2006;296:1633-44.
Brouwers JR, van de Laar MA. Direct
medical costs of serious gastrointestinal 10. Abraham NS, El-Serag HB, Hartman C,
ulcers among users of NSAIDs. Drugs Richardson P, Deswal A. Cyclooxygenase-
Aging 2007;24:681-90. 2 selectivity of non-steroidal anti-
inflammatory drugs and the risk of
5. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, myocardial infarction and cerebrovascular
Wittes J, Fowler R , Finn P, et al. accident. Aliment Pharmacol Ther
Cardiovascular risk associated with 2007;25:913-24.
celecoxib in a clinical trial for colorectal
adenoma prevention. N Engl J Med 11. FDA. US Food and Drug Administration:
2005;352:1071-80. Drug Information.COX-2 selective
(includes Bextra, Celebrex, and Vioxx) and
6. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, non-selective non-steroidal anti-
Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et inflammatory drugs (NSAIDs). [cited
al. Cardiovascular events associated with 2006 August 8, 2006]; Available from:
rofecoxib in a colorectal adenoma http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/
chemoprevention trial. N Engl J Med cox2/default.htm.
2005;352:1092-102.
12. Peat G, McCarney R, Croft P. Knee pain
7. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls and osteoarthritis in older adults: a review
H, Emberson JR, Patrono C. Do selective of community burden and current use of
cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional primary health care. Ann Rheum Dis
non-steroidal anti-inflammatory drugs 2001;60:91-7.

18 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
13. Roddy E, Zhang W, Doherty M. Aerobic pain of osteoarthritis? A meta-analysis of
walking or strengthening exercise for randomised controlled trials. Ann Rheum
osteoarthritis of the knee? A systematic Dis 2004;63:901-7.
review. Ann Rheum Dis 2005;64:544-8.
20. Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall
14. Christensen R, Astrup A, Bliddal H. GC. Oral versus topical NSAIDs in
Weight loss: the treatment of choice for rheumatic diseases: a comparison. Drugs
knee osteoarthritis? A randomized trial. 2000;60:555-74.
Osteoarthritis Cartilage 2005;13:20-7.
21. Tugwell PS, Wells GA, Shainhouse JZ.
15. Warsi A, LaValley MP, Wang PS, Avorn Equivalence study of a topical diclofenac
J, Solomon DH. Arthritis self- solution (pennsaid) compared with oral
management education programs: a meta- diclofenac in symptomatic treatment of
analysis of the effect on pain and disability. osteoarthritis of the knee: a randomized
Arthritis Rheum 2003;48:2207-13. controlled trial. J Rheumatol 2004;31:
2002-12.
16. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G,
Abramson S, Altman RD, Arden N, et al. 22. Miyatake S, Ichiyama H, Kondo E, Yasuda
OARSI recommendations for the K. Randomized clinical comparisons of
management of hip and knee osteoarthritis, diclofenac concentration in the soft tissues
part I: critical appraisal of existing and blood plasma between topical and oral
treatment guidelines and systematic review applications. Br J Clin Pharmacol
of current research evidence. Osteoarthritis 2009;67:125-9.
Cartilage 2007;15:981-1000.
23. Esparza F, Cobian C, Jiménez JF, Garcia-
17. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi Cota JJ, Sanchez C, Maestro A, et al
R, Dieppe PA , Egger M. Risk of Topical ketoprofen TDS patch versus
cardiovascular events and rofecoxib: diclofenac gel: efficacy and tolerability in
cumulative meta-analysis. Lancet benign sport related soft-tissue injuries. Br
2004;364:2021-9. J Sports Med 2007;41:134-9.

18. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, 24. Moore RA, Tramèr MR, Carroll D, Wiffen
Slordal L. Non-steroidal anti-inflammatory PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic
drugs, including cyclo-oxygenase-2 revi e w o f t o p i c a l l y a p p l i e d n o n -
inhibitors, in osteoarthritic knee pain: steroidal anti-inflammatory drugs.
meta-analysis of randomised placebo BMJ 1998;316:333-8.
controlled trials. BMJ 2004;329:1317.
25. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M.
19. Zhang W, Jones A, Doherty M. Does Efficacy of topical non-steroidal anti-
paracetamol (acetaminophen) reduce the inflammatory drugs in the treatment of

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 19
osteoarthritis: meta-analysis of randomised prevention for the adenoma prevention with
controlled trials. BMJ 2004;329:324. celecoxib (APC) Study Investigators. N
Engl J Med 2005;352:1071-80.
26. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC,
Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et 33. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
al. Cyclooxygenase inhibitors and the Disponível em: http://www.anvisa.gov.br
antiplatelet effects of aspirin. N Engl J
Med 2001;345:1809-17. 34. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, Rácz I, Dite
P, Hajer J, et al. Celecoxib for the
27. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, Prevention of Colorectal Adenomatous
selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Polyps for the PreSAP Trial Investigators.
Engl J Med 2001;345:433-42. N Engl J Med 2006;355:885-95.

28. Patrono C, Rocca B. Nonsteroidal 35.Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL,


antiinflamatory drugs: Past, present and Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al.
future. Pharmacol Res 2009;59:285-9. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs
nonsteroidal anti-inflammatory drugs for
29. Zarraga IG, Schwarz ER. Coxibs and osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the
heart disease: what we have learned and CLASS study: Randomized Controlled
what else we need to know. J Am Coll Trial, JAMA 2000;284:1247-55.
Cardiol 2007;49:1-14.
36. ADAPT Research Group. Martin BK,
30. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro Szekely C, Brandt J, Piantadosi S,
D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Breitner JC, et al. Cognitive function over
Comparison of upper gastrointestinal time in the Alzheimer’s Disease anti-
toxicity of rofecoxib and naproxen in inflammatory prevention trial (ADAPT):
patients with rheumatoid arthritis. results of a randomized, controlled trisl s
VIGOR study group.N Engl J Med naproxen and celecoxib. Arch Neurol
2000;343:1520-8. 2008;65:896-905.

31.Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, 37. Combe B, Swergold G, McLay J,
Lanas A, Morton DG, Riddell R, et al. McCarthy T, Zerbini C, Emery P, et al.
Cardiovascular events associated with Cardiovascular safety and gastrointestinal
rofecoxib: final analysis of the APPROVe tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a
trial. Lancet 2008;372:1756-64. randomized controlled clinical trial (The
MEDAL study). Rheumatology (Oxford)
32. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, 2009;48:425-32.
Wittes J, Fowler R, Finn P, et al.
Cardiovascular risk associated with celecoxib 38. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E,
in a clinical trial for colorectal adenoma Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, et

20 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
al. Comparison of lumiracoxib with 44. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S,
naproxen and ibuprofen in the therapeutic Grana M, Ricciotti E, Renda G, et al.
arthritis research and gastrointestinal event Cardiovascular outcomes in high risk
trial (TARGET), reduction in ulcer patients with osteoarthritis treated with
complications: randomised controlled trial. ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann
Lancet 2004;364:665-74. Rheum Dis 2007;66:764-70.

39. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler 45. Farkouh ME, Greenberg JD, Jeger RV,
R, Viner J, Bertagnolli MM, et al. Ramanathan K, Verheugt FW, Chesebro
Cardiovascular risk of celecoxib in 6 JH, et al. Pharmacodynamic interaction
randomized placebo-controlled trials. The of naproxen with low-dose aspirin in
Cross Trial Safety Analysis. Circulation healty subjects. J Am Coll Cardiol
2008;117:2104-13. 2005;45:1295-301.

40. Dahlberg LE, Holme I, Hoye K, Ringertz 46. Roumie CL, Choma NN, Kaltenbach L,
B. A randomized, multicentre, double- Mitchel EF Jr, Arbogast PG, Griffin MR.
blind, parallel-group study to assess the Non-aspirin NSAIDs, cyclooxygenase-2
adverse event-related discontinuation rate inhibitors and risk for cardiovascular
with celecoxib and diclofenac in elderly events-stroke, acute myocardial
patients with osteoarthritis. Scand J infarction, and death from coronary heart
Rheumatol 2009;38:133-43. disease. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2009;18:1053-63.
41. Garcia-Rodríguez L, González-Perez A.
Non-steroidal anti-inflamatory drugs and 47. Whelton A . Nephrotoxicity of
the risk of serious coronary heart disease: nonsteroidal anti-inflammatory drugs:
an observational cohort study. Lancet physiologic foundations and clinical
2002;359:118-23. implications. Am J Med 1999;106:
13S-24S.
42.Garcia-Rodríguez L. González-Perez A.
Long-term use of non-steroidal anti- 48. Whelton A, Hamilton CW. Nonsteroidal
inflamatory drugs and the risk of anti-inflammatory drugs: effects on kidney
myocardial infarction in the general function. J Clin Pharmacol 1991;31:
population. BMC Medicine 2005;3:1-6. 588-98.

43. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of 49. Sowers JR, White WB, Pitt B, Whelton
myocardial infarction in patients taking A, Simon LS, Winer N, et al. The effects
cyclooxygenase inhibitors or conventional of cyclooxygenase-2 inhibitors and
non-steroidal anti-inflamatory drugs: nonsteroidal anti-inflammatory therapy on
population based nested case-control 24-hour blood pressure in patients with
analysis. BMJ 2005;330:1366-72. hypertension, osteoarthritis, and type 2

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 21
diabetes mellitus. Arch Intern Med cyclooxygenase-2-selective NSAIDs and
2005;165:161-8. acute kidney injury. Am J Med
2008;121:1092-8.
50. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of
cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and 56. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner
arrhythmia events: meta-analysis of HR , Ekman S, Hansson L, et al.
randomized trials. JAMA 2006;296:1619-32. Outcomes in hypertensive patients at high
cardiovascular risk treated with regimens
51. Whelton A, Lefkowith JL, West CR, based on valsartan or amlodipine: the
Verburg KM. Cardiorenal effects of VALUE randomised trial. Lancet
celecoxib as compared with the 2004;363:2022-31.
nonsteroidal anti-inflammatory drugs
diclofenac and ibuprofen. Kidney Int 57. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-
2006;70:1495-502. analysis of the effects of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs on blood pressure.
52. Gertz BJ, Krupa D, Bolognese JA , Arch Intern Med 1993;153:477-84.
Sperling RS, Reicin A. A comparison of
adverse renovascular experiences among 58. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do
osteoarthritis patients treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs
rofecoxib and comparator non-selective affect blood pressure? A meta-analysis.
non-steroidal anti-inflammatory agents. Ann Intern Med 1994;121:289-300.
Curr Med Res Opin 2002;18:82-91.
59. Klassen DK, Jane LH, Young DY, Peterson
53. Murray MD, Black PK, Kuzmik DD, Haag CA. Assessment of blood pressure during
KM, Manatunga AK, Mullin MA, et al. naproxen therapy in hypertensive patients
Acute and chronic effects of nonsteroidal treated with nicardipine. Am J Hypertens
antiinflammatory drugs on glomerular 1995;8:146-53.
filtration rate in elderly patients. Am J Med
Sci 1995;310:188-97. 60. Morgan TO, Anderson A, Bertram D.
Effect of indomethacin on blood pressure
54. Schneider V, Lévesque LE, Zhang B, in elderly people with essential hypertension
Hutchinson T, Brophy JM. Association of well controlled on amlodipine or enalapril.
selective and conventional nonsteroidal Am J Hypertens 2000;13:1161-7.
antiinflammatory drugs with acute renal
failure: a population-based, nested case- 61. Scott PA, Kingsley GH, Scott DL. Non-
control analysis. Am J Epidemiol steroidal anti-inflamatory drugs and
2006;164:881-9. cardiac failure: meta-analyses of
observational studies and randomised
55. Winkelmayer WC, Waikar SS, Mogun H, controlled trials. Eur J Heart Fail
Solomon DH. Nonselective and 2008;10:1102-7.

22 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
62. González E, Gutiérrez E, Galeano C, 70. Schattner A, Sokolovskaya N, Cohen J.
Chevia C, de Sequera P, Bernis C, et al. Fatal hepatitis and renal failure during
Early steroid treatment improves the treatment with nimesulide. J Intern Med
recovery of renal function in patients with 2000;247:153-5.
drug-induced acute interstitial nephritis.
Kidney Int 2008;73:940-6. 71. Tan HH, Ong WM, Lai SH, Chow WC.
Nimesulide-induced hepatotoxicity and
63. Levin ML. Patterns of tubulo-intersticial fatal hepatic failure. Singapore Med J
damage associated with non-steroidal 2007;48:582-5.
antiinflammatory drugs. Semin Nephrol
1988;8:55-61. 72. Li F, Chordia MD, Huang T, MacDonald
TL. In vitro nimesulide studies toward
64. Stricher BHCH. Drug-induced hepatic understanding idiosyncratic
injury. 2nd edition. Amsterdam: Elsevier hepatotoxicity: diiminoquinone formation
Science;1992. apud in Aithal GP & Day CP. and conjugation. Chem Res Toxicol
2009;22:72-80.
65. Aithal GP, Day CP. Nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced hepatotoxicity. 73. Laurent S, Rahier J, Geubel AP, Lerut J,
Clin Liver Dis 2007;11:563-75, vi-vii. Horsmans Y. Subfulminant hepatitis
requiring liver transplantation following
66. National Agency for Medicine (Finland). ibuprofen overdose. Liver 2000;20:93-4.
Available at:www.nam.fi/english/news/
press releases/nimed.html. Accessed June 74. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG,
16, 2003. apud in Aithal GP & Day CP. Harter JG. Diclofenac-associated
hepatotoxicity: analysis of 180 cases
67. Maciá MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera reported to the Food and Drug
E, del Pino A. Hepatotoxicity associated Administration as adverse reactions.
with nimesulide: data from the Spanish Hepatology 1995;22:820-7.
Pharmacovigilance System. Clin
Pharmacol Ther 2002;72:596-7. 75. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC,
Pelaez G, Pachkoria K, Garcia-Ruiz E, et al.
68. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, Drug-induced liver injury: an analysis of 461
Gonzalez M. Fatal hepatitis associated incidences submitted to the Spanish registry
with nimesulide. J Hepatol 2000;32:174. over a 10-year period. Gastroenterology
2005;129:512-21.
69. Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt
J, Staessen D, Büscher H, Laporta T, et 76. Björnsson E, Olsson R. Outcome and
al. Nimesulide-induced acute hepatitis: prognostic markers in severe drug-
evidence from six cases. J Hepatol induced liver disease. Hepatology
1998;29:135-41. 2005;42:481-9.

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 23
77. Björnsson E, Olsson R. Suspected drug- naproxen on kidney function in insulin-
induced liver fatalities reported to the WHO dependent diabetic patients with
database. Dig Liver Dis 2006;38:33-8. microalbuminuria. Scand J Clin Lab
Invest 1991;51:591-7.
78. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ,
Perez-Sanchez CJ, Sanchez De La Cuesta 85. Sinsakul M, Sika M, Rodby R, Middleton
F. Comparison of two clinical scales for J, Shyr Y, Chen H, et al. A randomized
causality assessment in hepatotoxicity. trial of a 6-week course of celecoxib on
Hepatology 2001;33:123-30. proteinuria in diabetic kidney disease. Am
J Kidney Dis 2007;50:946-51.
79. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H,
Allard C, Guilleminet C, et al. Incidence 86. Agrawal NM, Dajani EZ. Prevention and
of drug-induced hepatic injuries: a French treatment of ulcers induced by
population-based study. Hepatology nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J
2002;36:451-5. Assoc Acad Minor Phys 1992;3:142-8.

80. Muñoz AE, Levi D, Podestá A, Gorín 87. Dajani EZ, Agrawal NM. Selective COX-
JM, González J, Bartellini MA, et al. 2 inhibitors and gastrointestinal mucosal
Interferon-alpha 2b combined with daily injury: pharmacological and therapeutic
ketoprofen administration improves considerations. J Assoc Acad Minor Phys
virological response in chronic hepatitis 2000;11:28-31.
C: a prospective and randomised trial.
Gut 2000;46:427-31. 88. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of
Helicobacter pylori infection and non-
81. Colwell JA. Aspirin therapy in diabetes. steroidal anti-inflammatory drugs in
Diabetes Care 2004;27 (Suppl 1):S72-3. peptic-ulcer disease: a meta-analysis.
Lancet 2002;359:14-22.
82. Hayashino Y, Hennekens CH, Kurth T.
Aspirin use and risk of type 2 diabetes in 89. Vergara M, Catalan M, Gisbert JP, Calvet
apparently healthy men. Am J Med X. Meta-analysis: role of Helicobacter
2009;122:374-9. pylori eradication in the prevention of
peptic ulcer in NSAID users. Aliment
83. Hommel E, Mathiesen E, Arnold-Larsen Pharmacol Ther 2005;21:1411-8.
S, Edsberg B, Olsen UB, Parving HH.
Effects of indomethacin on kidney 90. Williams PI, Hosie J, Scott DL. Etodolac
function in type 1 (insulin-dependent) therapy for osteoarthritis: a double-blind,
diabetic patients with nephropathy. placebo-controlled trial. Curr Med Res
Diabetologia 1987;30:78-81. Opin 1989;11:463-70.

84. Nilsen L, Djoseland O, Rootwelt K, Berg 91. Furst DE, Kolba KS, Fleischmann R,
KJ. Effects of short-term treatment with Silverfield J, Greenwald M, Roth S, et al.

24 Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose)
Dose response and safety study of 96. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G.
meloxicam up to 22.5 mg daily in Stratifying the risk of NSAID-related
rheumatoid arthritis: a 12 week upper gastrointestinal clinical events:
multicenter, double blind, dose response results of a double-blind outcomes study
study versus placebo and diclofenac. J in patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatol 2002;29:436-46. Gastroenterology 2002;123:1006-12.

92. Chen YF, Jobanputra P, Barton P, Bryan 97. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G.
S, Fry-Smith A, Harris G, et al. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal
Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med
anti-inflammatory drugs (etodolac, 1999;340:1888-99.
meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
valdecoxib and lumiracoxib) for 98. Laine L, Wogen J, Yu H. Gastrointestinal
osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a health care resource utilization with chronic
systematic review and economic evaluation. use of COX-2-specific inhibitors versus
Health Technol Assess 2008;12:1-278, iii.
traditional NSAIDs. Gastroenterology
2003;125:389-95.
93. Hawkey CJ, Laine L, Simon T, Quan H,
Shingo S, Evans J. Incidence of
99. Peura DA, Lanza FL, Gostout CJ, Foutch
gastroduodenal ulcers in patients with
PG. The American College of
rheumatoid arthritis after 12 weeks of
Gastroenterology Bleeding Registry:
rofecoxib, naproxen, or placebo: a
preliminary findings. Am J Gastroenterol
multicentre, randomised, double blind
1997;92:924-8.
study. Gut 2003;52:820-6.

94. Laine L, Harper S, Simon T, Bath R, 100. Gengo FM, Rubin L, Robson M, Rainka
Johanson J, Schwartz H, et al. A randomized M, Gengo MF, Mager DE, et al. Effects
trial comparing the effect of rofecoxib, a of ibuprofen on the magnitude and
cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that duration of aspirin’s inhibition of platelet
of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa aggregation: clinical consequences in
of patients with osteoarthritis. Rofecoxib stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol
Osteoarthritis Endoscopy Study Group. 2008;48:117-22.
Gastroenterology 1999;117:776-83.
101. Gladding PA, Webster MW, Farrell HB,
95. Zacher J, Feldman D, Gerli R, Scott D, Zeng IS, Park R , Ruijne N. The
Hou SM, Uebelhart D, et al. A antiplatelet effect of six non-steroidal anti-
comparison of the therapeutic efficacy and inflammatory drugs and their
tolerability of etoricoxib and diclofenac in pharmacodynamic interaction with aspirin
patients with osteoarthritis. Curr Med Res in healthy volunteers. Am J Cardiol
Opin 2003;19:725-36. 2008;101:1060-3.

Uso dos Anti-inflamatórios não-hormonais na Dor Crônica em Pacientes com Osteoartrite (Osteoartrose) 25

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