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Alejandro Melo
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1
Abstract
Degenerative joint disease and osteoarthritis is one of the most prevalent diseases in the
general population and is the second leading cause of chronic disease and is the most
common cause for joint replacements. The artrosic patients are at increased risk of death
compared with the general population, so it is rational for medical practice the early detection
and the early treatment of the disease. The pathophysiology is complex, characterized by a
phase where the chondrocyte biosynthesis of extracellular matrix are trying to repair
damaged; and a final degradation of stores where the activity of proteolytic enzymes digest
The role of cytokines in osteoarthritis is recognized and affects the normal function and
homeostasis of articular hyaline cartilage. IL-1 and TGF-beta may help explain the
clinical symptoms, either in primary osteoarthritis, or one that may emerge in patients
cytokines such as BMP, are anabolic factors interacting with chondrocytes in a paracrine or
autocrine pathway. TGF-β emits signals through transmembrane kinases from serine /
threonine type receptors known as the type I and type II and deregulation of this signaling is
1
2
Resumen
causa más común para reemplazos articulares. Los pacientes artrósicos tienen mayor riesgo
de muerte en comparación con la población general, de tal forma que es racional para la
donde los condrocitos intentan reparar la matriz extracelular dañada; y una fase final de
homeóstasis del cartílago hialino articular. IL-1 y TGFβ ayudan a explicar los mecanismos de
bien en osteoartrosis primaria, o en aquella que puede surgir en los pacientes sometidos a
cartilaginosa, lo cual se puede lograr por agentes farmacológicos. TGF-β en conjunto con
citocinas como BMP, son factores anabólicos que interactúan con los condrocitos en una vía
paracrina o autocrina. TGF-β emite señales a través de cinasas transmembrana del tipo
serina / treonina conocidas como receptores del tipo I y de tipo II y la desregulación de esta
2
3
Palabras clave: Osteoartrosis; citoquinas; IL-1; factor transformador de crecimiento tipo beta.
Tabla de contenido
Importancia de la osteoartrosis ...................................................................................................... 4
Mortalidad por Osteoartrosis .......................................................................................................... 6
Patogénesis de la osteoartrosis ..................................................................................................... 7
Relación entre citocinas y osteoartrosis ................................................................................... 10
Biología del condrocito en cartílago artrósico ......................................................................... 13
Sobre IL-1 ........................................................................................................................................... 16
Homeóstasis cartilaginosa ............................................................................................................ 18
IL-1 en exceso afecta adversamente la homeóstasis del cartílago .................................... 19
IL-1 y la patogénesis de la osteoartrosis ................................................................................... 21
Resumen sobre el papel de IL-1 en osteoartrosis. .................................................................. 22
Inflamación sinovial en osteoartrosis......................................................................................... 22
Factores de crecimiento en cartílago ......................................................................................... 24
TGF-β en cartílago sano ................................................................................................................. 24
TGF-: protector de integridad del cartílago articular ............................................................ 25
TGF- y condrogénesis................................................................................................................... 26
Otros efectos de TGF- β en tejidos articulares ........................................................................ 28
Reemplazos articulares, OA y células madre ........................................................................... 29
Resumen sobre el papel de TGF-β en osteoartrosis. ............................................................. 29
Conclusiones ..................................................................................................................................... 30
Referencias bibliográficas ............................................................................................................. 34
3
4
Introducción
de cartílago, arrojando como resultado general una severa degradación de cartílago con
El TGF-β es una citocina regulatoria o anabólica que juega un rol crítico en la homeóstasis
del cartílago, es junto a otros factores de crecimiento como el factor similar a la insulina I
conocer dichos factores de crecimiento. TGF-β mantiene la integridad del cartílago hialino
citoplásmicos que forman complejos moleculares que entran al núcleo y activan o inhiben la
los síntomas clínicos, bien sea en los cuadros de osteoartrosis primaria o de aquellos
o de agentes biológicos.
Importancia de la osteoartrosis
4
5
que cerca del 60% de la población adulta menor a 50 años presenta cambios radiológicos
proceso anabólico, dando lugar a alteraciones progresivas del tejido articular. Esto parece
Por otra parte, la obesidad inducida por la osteoartrosis se incluye ahora en un fenotipo
mayor denominado "OA metabólica", por cuanto la artrosis se asocia con diversos
potencial. Las estrategias de pérdida de peso siguen siendo un enfoque terapéutico útil para
prevenir la osteoartrosis y reducir los síntomas, y deben estar asociados con la actividad
5
6
patofisiológicos en la OA 7.
DMOAD. Los DMOAD deben demostrar una diferencia significativa en comparación con el
placebo y el beneficio debe medirse por 3 puntos finales co-primarios que incluyen el
estrechamiento del espacio articular (JSN de la literatura anglosajona, por Joint Space
porcentaje de pacientes con "respuesta" (o "falla"): donde el paciente con "falla" es aquel
con progresión de JSN> 0,5 mm durante un período de 2-3 años, o con empeoramiento
definición de los puntos de corte clínicamente relevantes para el dolor y la función debe
epidemiológicas o grupos placebo en los estudios a largo plazo). Los puntos de corte deben
Hochberg,9 realizó una revisión sistemática e identificó siete estudios que proporcionaron
6
7
general, no hubo pruebas moderadas de aumento de la mortalidad entre las personas con
mortalidad incluyen la reducción de los niveles de actividad física en las personas con
presencia de comorbilidades, así como los efectos adversos de los medicamentos utilizados,
tienen mayor mortalidad por cualquier causa al comparar vs. la población general
[proporción de mortalidad estandarizada 1.55; intervalo de confianza (IC) del 95% 1.41 a
1.70]. Hubo un exceso de mortalidad por todas las causas específicas de la enfermedad,
IC=1.22 a 3.25).
(cociente de riesgo ajustado 1.59; IC=1.30 a 1.96), historia autorreportada de diabetes (1.95;
IC=1.31 a 2.90), cáncer (2.28; IC=1.50 a 3.47), enfermedad cardiovascular (1.38; IC=1.12 a
1.71) e incapacidad para caminar (1.48; IC=1.17 a 1.86). Sin embargo, no hubo evidencia de
puede afirmar que los pacientes con osteoartrosis tienen un mayor riesgo de muerte en
comparación con la población general, de tal forma que es racional para la práctica médica
Patogénesis de la osteoartrosis
7
8
pacientes con artrosis, inflamación que ahora tiene fuerte implicación en la patogénesis de la
osteoartosis esté relacionada con la membrana sinovial, sino más bien, que la sinovitis es un
proceso reactivo secundario inducido por la activación inmune innata después de daño en el
Teniendo en cuenta su compleja etiología, la osteoartrosis no debe ser considerada una sola
enfermedad, sino más bien un desenlace clínico de numerosos trastornos que conducen a la
sugiere que los cambios patológicos característicos de osteoartrosis comparten una vía final
común que opera para perpetuar la destrucción articular con pérdida de cartílago,
estrechamiento del espacio articular y la eventual falla articular. La falla o el fracaso articular
afecta el normal funcionamiento articular como primum movens del organismo, con lo cual la
degeneración del cartílago en la osteoartrosis se caracteriza por dos fases: una fase de
Las proteínas sintetizadas por los condrocitos artrósicos son macromoléculas estructurales y
funcionales, así como enzimas de degradación y las áreas de actividad o inactividad celular
8
9
de lesiones en el cartilago.
Se destaca que en el cartílago articular normal hay una regulación estricta de recambio de la
cartilaginosa.
Durante el desarrollo, la biosíntesis del cartílago es estimulada por una variedad de citocinas
necrosis tumoral (TNF-α) y la interleucina 1 (IL-1), son producidos tanto por la membrana
sinovial como por condrocitos. De tal manera que en la osteoartrosis la homeóstasis cambia
IL-1, TNF-α, IL-17 e IL-18 actúan para aumentar la síntesis de matriz metaloproteinasas o
Por otra parte, siendo el sobrepeso y la obesidad factores de riesgo para gonartrosis,
también hay que tener en cuenta que la osteoartrosis tiene un componente mecánico en su
patogénesis, en el cual se debe tener la perspectiva que tanto condrocitos como tejido óseo
son tejidos que soportan carga: y aunque los condrocitos pueden modular su estado
extracelular que les rodea está limitada, en comparación con las células esqueléticas en el
aparición de alteraciones óseas detectables, especialmente tras lesiones agudas que alteran
la mecánica articular. Esto quiere decir que el desequilibrio en la adaptación del cartílago y
9
10
artrósica 15.
Al tener en cuenta la edad como uno de los factores de riesgo para osteoartrosis, cabe
referir que los cambios del envejecimiento en cartílago articular que aumentan el riesgo de
enlaces cruzados (cross linking) entre las fibrillas de colágeno y los productos finales de
mantener el tejido por disminución de la actividad sintética, por menor síntesis de agrecanos
relacionada con la edad puede ser senescencia progresiva de los condrocitos del cartílago
senescencia.
10
11
Al menos tres citocinas a saber, interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
por IL-1 por cuanto tienen una mayor producción de metaloproteasa vs. los condrocitos
que el cartílago artrósico humano es más sensible a IL-1 al comparer con el cartílago sano
25
.
De hecho, se considera que las citocinas pueden ser biomarcadores para detección precoz
cohorte, así como en el suero de pacientes con osteoartrosis leve a moderada vs. el grupo
Las citocinas IL-1 y TNF-α que son producidas por sinoviocitos activados, células
proteasas neutras, tales como la metaloproteinasas de la matriz, Vincenti & Brinckerhoff han
reportado27 que la parte activa de IL-1, a saber IL-1β, activa los genes de metaloproteinasas
11
12
en un plazo de varias horas, e igualmente activa los llamados “genes tempranos inmediatos”
déficit relativo en la producción del antagonista natural del receptor de IL-1 (IL-1ra), que
posiblemente está relacionado con un exceso de producción de óxido nítrico en los tejidos
artrósicos. Esto, junto con una regulación alterada por incremento en los niveles de
receptores para IL-1, son potenciadores adicionales del efecto catabólico de la IL-1 en esta
enfermedad. De tal manera, IL-1 y TNF-α significativamente regulan “cuesta arriba” el ARNm
Adicionalmente, el radical libre óxido nítrico (ON) ha sido implicado como un mediador
29
biológico en la osteoartrosis ; los condrocitos articulares producen la enzima sintetasa
osteoartrosis. El papel del ON en la osteoartrosis no se conoce del todo, pero puede inhibir
de crecimiento IGF-I; además, algunos estudios sugieren que puede desempeñar un papel
metaloproteinasas de matriz en los condrocitos llevó a los primeros pasos de una teoría
"inflamatoria" en osteoartrosis. Sin embargo, tomó una década antes que la sinovitis fuera
aceptada como una característica fundamental de la osteoartrosis, de tal manera que varios
estudios ahora están abriendo el camino para confirmar dicha sinovitis como uno de los
pasos en el proceso de la artrosis. Por otra parte, evidencia reciente orienta a que el hueso
12
13
subcondral y el cartílago no calcificado que permiten el paso de las citocinas entre ellas IL-1,
se encontró que sobrepasaban la capa limitante o tide mark del cartílago, encontrándose
Esta evidencia sugiere que la zona calcificada o tide mark y el hueso subcondral igualmente
Por lo tanto, inicialmente considerada como una entidad dependiente tan solo del cartílago,
inflamación inducida por el síndrome metabólico, la inmunidad innata que se altera durante
reposo post-mitótico durante toda la vida y a medida que pasa el tiempo presentan
(4) la de modulación fenotípica de los condrocitos articulares y por último, (5) la formación
de osteófitos.
13
14
la síntesis de los tipos IIa y III de colágeno y procolágenos como marcadores de un fenotipo
señalización de TGFβ en los condrocitos, que se combinan con la carga anormal de las
articulaciones para confluir en la degeneración del cartílago y los demás tejidos articulares
envejecimiento 40.
En este entorno, los condrocitos en las diferentes zonas del cartílago articular son alterados
de forma diferencial: los condrocitos de la capa superficial son los que ejemplifican el
aspecto más destructivo de esta respuesta celular temprana en osteoartrosis, ya que estas
14
15
41
colaboradores reportaron que en cultivos primarios de condrocitos de ancianos se
ocasiona carga excesiva, destrucción del cartílago articular en la osteoartrosis y los cambios
Muchos de los cambios histológicos de los condrocitos ocurren durante las primeras etapas
osteoartrosis se caracteriza por una respuesta inflamatoria persistente donde los condrocitos
de la degradación del cartílago en las proximidades de los condrocitos, así como las señales
Por otra parte, hay que considerar el impacto de la apoptosis condrocitaria en el cartílago
artrósico. A este respecto se encuentra que ocurre, pero a una velocidad muy baja, con
dado y ocurriendo principalmente en la zona calcificada del cartílago, lo que indica que la
osteoartrosis 36.
15
16
matriz. Esto contrasta con las etapas de crecimiento y desarrollo durante los cuales, la
osteoartrosis, muchos de estos factores - y otros, tales como las citocinas inflamatorias IL-1
inflamatorias como IL-1 y en menor medida TNF-α, IL-17 e IL-18 actúan para aumentar la
Sobre IL-1
La citocina IL-1 comprende dos proteínas diferentes, IL-1 alfa e IL-1 beta (IL-1α e IL-1β). En
La IL-1β se produce a partir de IL-1 por la enzima convertidora de IL-1 (ICE, acrónimo para
IL-1 Converting Enzyme) y su importancia es que produce más factores catabólicos que
16
17
La IL-1 actúa sobre los condrocitos para incrementar la síntesis de factores catabólicos
(ON) 48,49.
En los condrocitos se encuentra la enzima sintetasa inducible de óxido nítrico iNOS, dicha
48
enzima al ser estimulada por IL-1 hace que los condrocitos produzcan ON en cantidades
comparables a las producidas por los macrófagos, lo cual aumenta el estrés oxidativo que
Por otra parte, la IL-1 contribuye al catabolismo cartilaginoso: a medida que se presentan
diferentes circunstancias que lesionan el cartílago: por ejemplo obesidad, paso del tiempo,
17
18
vicioso, en el que la matriz del cartílago es aún más degradada, provocando posteriormente
más inflamación.
Explorando la relación entre IL-1 y adipocinas, no se han encontrado asociaciones entre los
proteoglicanos por histoquímica), aunque hay una débil asociación de adiponectina e IL-1β
con inflamación sinovial. De tal forma, aunque no hay daño del cartílago, las adipocinas son
Homeóstasis cartilaginosa
cuales son las células normalmente dispuestas en forma columnar en el cartílago hialino.
Los cambios relacionados con la edad en los condrocitos están involucrados en el proceso
de la osteoartrosis, lo cual explica también que la edad sea uno de los factores de riesgo
para osteoartrosis.
Los condrocitos en el cartílago con artrosis exhiben marcadores de apoptosis, lo que ha sido
tomar décadas para convertirse en clínicamente evidente, no está de acuerdo con el alto
Sandell y Aigner, quienes además indican que la apoptosis ocurre a una tasa baja, estimada
en 0.1% de la población total del cartílago, indicando que la muerte celular tiene un impacto
18
19
La pérdida relacionada con la edad del equilibrio homeostático entre la degradación del
cambio ocurre, se detectan diferentes factores catabólicos, en los cuales hay enzimas que
degradan el cartílago, tales como ADAMTS-5 y MMP-13, esta última se considera una
Como la homeóstasis del cartílago articular depende del equilibrio entre las vías anabólicas
hay antígenos solubles que son fagocitados por células de la membrana sinovial que
OA por los efectos catabólicos múltiples que induce: es capaz de estimular en forma
(miARN), los cuales son una clase de pequeños ARN que no codifican información y juegan
secuencia 3' que no han sido traducidas del ARNm. Cientos de miRNAs se han encontrado
en diversos organismos, y un tercio de todos los ARNm de mamíferos parecen estar bajo
19
20
regulación de los genes miARN, lo que sugiere que tiene un papel esencial en la regulación
Es bien sabido que las citocinas inflamatorias, incluyendo TNF-α e IL-1β, tienen mayor
Así como IL-1 al aumentar es capaz de inducir una amplia gama de efectos deletéreos sobre
como el TGF-β que muestra una mejor acción en la medida de actúar sobre tejidos jóvenes.
inducidos por IL-1β se redujeron, la expresión de miARN308 estuvo sin cambios, mientras
inducidos por IL-1 que pueden ser potenciales biomarcadores para detección de la
MMP-13, que es una de las metaloproteasas con alta expresión en las etapas tempranas de
producción de TNF-α inducida por IL-1. De tal manera, las complejas interacciones entre los
regulación de genes y el control de las vías fisiopatológicas que ayudan a una explicación de
56
las rutas de patogénesis en osteoartrosis . Se ha reportado que hay cambios en la
pacientes con rodilla dolorosa y lesión de cartílago, había niveles elevados de MMP-3 así
artroscópico casi normal, sorpresivamente se encontró que los niveles de MMP-3 así como
20
21
Por otra parte, hay diferentes estudios que igualmente reportan asociación de sinovitis y
osteoartrosis. Ayral et al han reportado sobre una serie de pacientes con artrosis sintomática
de rodillas sometidos a artroscopia y sin hallazgos radiográficos, una clara asociación entre
femorotibial medial 61. En otra serie de estudios que utilizan la resonancia magnética nuclear
(RMN) con o sin realce de medio contraste, se han encontrsado también una asociación
artroscópica para reparar una lesión meniscal traumática, sin evidencia radiográfica de
La IL-1 es una citocina que se considera como el puente o lenguaje molecular común entre
Los condrocitos en particular son células con gran capacidad de respuesta ante IL-1, dada la
alta sensibilidad de los condrocitos frente a esta citocina, y puede ser considerada como el
puente molecular que permite el diálogo entre las diferentes estructuras de la articulación,
radicales libres, y por otra parte, la IL-1 bloquea la producción de colágeno de tipo 2 y
proteoglicanos. Por ota parte, IL-1 también está implicada en la transmisión del dolor en
tejidos lesionados. Teniendo en cuenta todos estos factores, las terapias dirigidas a la
21
22
como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-8, interferón-γ (IFN-γ), así como de los
hubo aumento del perfil anabólico por incremento del factor de crecimiento transformante-β1
(TGF-β1) 66.
A niveles superiores a los basales, la IL-1 altera adversamente la homeóstasis del cartílago,
metaloproteasas y aumenta de la actividad del óxido nítrico-ON que induce apoptosis de los
largo plazo, como la diacereína que ha demostrado una significativa eficacia y seguridad
La diferente evidencia confirma que la IL-1 y su parte biológicamente activa como lo es la IL-
22
23
inflamatoria, la evidencia reciente muestra que ocurre inflamación sinovial como una
característica de artrosis, donde el papel de las células inmunes y citocinas como IL-1, TGF-
β, TNF-α e IL-6 entre otras, empieza a ser mucho más conocido. En la revisión reciente de
la literatura por Lange-Brokaar y colaboradores 67, este grupo encontró que la inflamación es
reumatoidea. Esto quiere decir que de alguna forma, ocurre activación de bajo grado del
sistema inmune que lleva a lo largo de mucho tiempo hacia el fenotipo conocido como
fisiopatología de la OA 68.
sinovitis es inducida por los productos de degradación de la matriz del cartílago, que
como microcristales. Estos diversos componentes son liberados hacia el líquido sinovial y
son fagocitados por los macrófagos del revestimiento sinovial, que perpetúan la inflamación
dichos mediadores difunden desde el líquido sinovial hacia el cartílago, y crean un círculo
vicioso, con el aumento de la degradación del cartílago, y posteriormente más inflamación 32.
23
24
cartílago. En el cartílago adulto sano, los niveles de dichos factores son normalmente bajos
Se ha demostrado que varios factores de crecimiento tienen efectos sobre los condrocitos
así como sobre el cartílago articular. El cartílago articular normal expresa entre otros
estos parecen ser los reguladores locales más importantes de la función de los condrocitos.
Desde un punto de vista genético, TGF-β pertenece a una gran familia de citocinas
Los factores de crecimiento como TGF-β son importantes en el anabolismo del cartílago.
Los resultados de los estudios de los efectos del TGF-β en el cartílago sugieren que una
El mecanismo por el cual TGF-β mantiene la integridad del cartílago hialino, inicia con la
unión a dos receptores celulares (tipo I y II) con actividad enzimática de tipo serina-treonina
los que existen diferentes formas. Los SMAD fosforilados (R-SMADp) se unen a SMAD4
24
25
(también llamado CoSMAD) para formar complejos moleculares que entran en el núcleo y se
asocian a otras proteínas de unión a ADN para activar o inhibir la transcripción de genes
71
específicos . Las dos vías principales de Smad intracelulares actúan de tal forman que
Los receptores tipo I, también se conocen como cinasas semejante al receptor de activina
(en inglés ALK Activin receptor Like Kinases), ayudan a determinar la especificidad del
17
receptor ; hay varios tipos de activinas, los más destacados son la ALK1 y la ALK5, cuya
Así, mientras la activina ALK5 estimula la fosforilación de SMAD2 / 3, la activina ALK1, -2, -3
17,75
y -6 median en la activación de SMAD 1/5/8 TbetaRII y ALK5, así como ALK2 y / o
25
26
mesenquimatosas, con vida media muy larga pero con limitada capacidad de proliferación,
por sus especiales condiciones metabólicas impuestas por residir en un tejido avascular,
donde el aporte metabólico depende de la glucosa que difunde desde el líquido sinovial.
Su tamaño y forma varían según las diferentes zonas del cartílago y una de sus principales
cualidades es el ser capaz de vivir con tensiones muy bajas de oxígeno. Como no están
vinculados con el exterior, se nutren con el líquido sinovial circundante por un mecanismo de
De todos los miembros de la familia, el TGF-β I es el más estudiado y es conocido que actúa
factor reparador, sino que también es importante para la integridad del cartílago
TGF- y condrogénesis
26
27
que son esenciales para el mantenimiento del cartílago articular. Cabe mencionar que la
terminal de condrocitos); por otra parte se ha reportado que Smad2 y 3 son moléculas de
condrocitos, donde Smad3 parece desempeñar un papel más prominente que Smad2 83.
crecimiento transformante beta y de los SMAD como reguladores “cuesta abajo” del TGF-β;
endotelial vascular. Un tipo de célula mesenquimatosa en cultivo in vitro (la cepa Kp-hMSCs)
84
ha mostrado que puede formar cartílago . Estos resultados ayudan a identificar los
27
28
confirmó mediante la expresión específica de procolágeno tipo II, Sox-9 y agrecano, que son
85
marcadores celulares de condrocitos . El ARNm para colágeno tipo II se expresó con
fuerza durante la condrogénesis y en esto tuvo papel la enzima llamada cinasa relacionada
con señales extracelulares (ERK-extracelular signal related kinase), que está implicada en
II 86.
Los resultados indican entonces que las células mesenquimales requieren estimulación por
llamada proteína de la zona superficial (SZP), también conocida como lubricina, por células
infrapatelar 87.
La lubricina es un mediador clave de la lubricación del cartílago articular en las zonas límite
significativa tanto por TGF-β1 y como por proteína morfogenética ósea tipo 7 (BMP-7). Estos
resultados indican que la estimulación de la expresión de ola proteína SZP por el TGF-β y
BMP-7 pueden conducir a la mejora funcional de los tejidos intraarticulares dañados y que
las células progenitoras de la grasa infrapatelar en la rodilla puede ser una fuente
potencialmente útil para la inducción de una zona superficial más aproximada a la fisiológica
28
29
Por otra parte, se atribuye un papel para el TGF-β no sólo en la regulación del
embargo, esto ocurre en modelos murinos, cuando TGF-β o BMPs se aplican directamente
Un escenario terapéutico más probable en osteoartrosis puede ser descrito como cambios
El TGF-β es una citocina regulatoria o anabólica que juega un rol crítico en la homeóstasis
del cartílago.
29
30
TGF-β está íntimamente acoplado con las señales independientes de la vía Smad en el
metabolismo articular normal y cuando sus efectos están contrarrestados por IL-1, este
Diferentes estudios indican que los cambios en los componentes de señalización de TGF-β
primaria es una enfermedad bastante común, se espera que variaciones genéticas sutiles
un papel crítico. Por otra parte, los estudios de asociación del genoma completo han tenido
osteoartrosis en la población general. De tal forma, una alteración relacionada con la edad
Conclusiones
enfoques terapéuticos para controlar los síntomas clínicos y para reducir el riesgo de
destino final de diferentes alteraciones articulares, que causa fracaso articular, y dicho
fracaso articular al alterar la articulación como primum movens, explica porque se adquieren
factores de riesgo para enfermedad cardiovascular que pueden explicar porque hay mayor
Ampliar las perspectivas sobre IL-1 y TGFβ proporciona información sobre los mecanismos
bien sea en los cuadros de compromiso primario, o bien, en una interesante perspectiva, de
los pacientes sometidos a diversos procedimientos quirúrgicos, para tener en cuenta que es
30
31
investigación.
31
32
Sinovitis en etapas
Estimula la producción de
tempranas de la
prostaglandina E2 en los sinoviocitos
osteoartrosis
32
33
molécula español
Referencias: 71, 72
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