Biología de la Matriz Extracelular: Una descripción general
Beatrice Yue, PhD
J Glaucoma Volume 23, Number 8 Suppl 1, October/November 2014
2014 Lippincott Williams & Wilkins
Traducción libre para uso interno en la Facultad de Medicina Humana - USMP: César Amanzo
Resumen: La matriz extracelular (ECM) es una intrincada red
compuesta por un conjunto de macromoléculas multi-dominio
organizadas de una manera específica según la célula/tejido. Los
componentes del ECM se unen para formar un compuesto
estructuralmente estable, contribuyendo a las propiedades
mecánicas de los tejidos. La MEC es también un reservorio de
factores de crecimiento y moléculas bioactivas. Es una entidad
altamente dinámica que es de vital importancia, determinando y
controlando los comportamientos y características
fundamentales de las células como la proliferación, adhesión,
migración, polaridad, diferenciación y apoptosis.
Palabras clave: síndrome de exfoliación, matriz
extracelular, señalización
(J Glaucoma 2014;23: S20–S23)
ELEMENTOS PRINCIPALES DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR (MEC)
La "núcleo matrízomal" 1-3
comprende
aproximadamente 300 proteínas. Los componentes
principales incluyen colágenos, proteoglicanos,
elastina y glicoproteínas ligantes de células, cada uno
con propiedades físicas y bioquímicas distintas.
El colágeno se compone de 3 polipéptidos en cadena
que forman una estructura helicoidal triple. En los
vertebrados, 46 distintas cadenas de colágeno se
ensamblan para formar 28 tipos de colágeno 2,4 que
se clasifican en colágenos formadores de las fibrillas
(p. ej., tipos I, II, III), colágenos formadores de redes
(p. ej., colágenos formadores de redes), el colágeno
de la membrana basal tipo IV), los colágenos
asociados a las fibrillas con interrupciones en sus
triples hélices (p. ej., tipos IX, XII), y otros (p. ej., tipo
VI).
Los colágenos formadores de fibrillas contienen
dominios continuos formadores de triple hélice,
flanqueados por los dominios no colagenosos amino-
terminales y carboxilo-terminales.
Estos dominios no colagenosos se eliminan
proteolíticamente, y las hélices triples formadas se
asocian lateralmente en fibrillas. Las estructuras
supramoleculares no fibrilares, como las redes de
colágeno IV en las membranas basales y los
filamentos perlados, están formadas por colágenos
no fibrilares. Los colágenos asociados a la fibrilla con
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interrupciones en sus triple hélices no se ensamblan
en fibrillas por sí mismos, sino que se asocian con
fibrillas de colágeno.
Los residuos específicos de prolina en los colágenos
son hidroxilados por la prolil 4-hidroxilasa y prolil 3-
hidroxilasa. Los residuos de lisina seleccionados
también son hidroxilados por la lisil hidroxilasa.
Los procolágenos fibrilares, una vez procesados, se
segregan en el espacio extracelular donde se
eliminan sus propéptidos. Los colágenos resultantes
se ensamblan en fibrillas por enlaces cruzados
covalentes formados entre residuos de lisina de 2
cadenas de colágeno mediante un proceso catalizado
por la enzima extracelular lisil oxidasas (LOX). La
columna vertebral colagenosa determina la
arquitectura, forma y organización del tejido.
Los proteoglicanos se componen de una proteína
central a la que se adhieren cadenas laterales de
glicosaminoglicanos (GAG). Los GAGs son
polisacáridos aniónicos lineales hechos de unidades
repetidas de disacáridos. Hay 4 grupos de GAGs:
ácido hialurónico, queratan sulfato,
condroitin/dermatan sulfato y heparan sulfato,
incluyendo heparina. Todos están sulfatados excepto
el ácido hialurónico. Las cadenas de GAG altamente
cargadas negativamente permiten a los
proteoglicanos secuestrar agua y cationes divalentes,
confiriendo funciones de llenado de espacios y de
lubricación. Los proteoglicanos secretados incluyen
los grandes proteoglicanos, como los agregacan y
versican, los pequeños proteoglicanos ricos en
leucina, como decorin y lumican, y los proteoglicanos
de la membrana basal, como perlecan. Los
sindecanos están asociados a la superficie celular,
mientras que serglicina es un proteoglicano
intracelular.
La diversidad molecular de los proteoglicanos
proporciona la base estructural para una multitud de
funciones biológicas. Por ejemplo, el agrecan en el
cartílago genera elasticidad y alta resistencia
biomecánica a la presión.
Decorin y lumican tienen un papel regulador en el
montaje de la fibrilla de colágeno. Los proteoglicanos
también interactúan con los factores de crecimiento
1
y los receptores del factor de crecimiento, y están
implicados en la señalización celular5 y los procesos
biológicos, incluida la angiogénesis.
La familia de lamininas comprende unas 20
glicoproteínas que se ensamblan en una red
reticulada, entretejida con la red de colágeno tipo IV
en las membranas basales. Se trata de
heterotrímeros (400 a 800 kDa) que se componen de
una cadena de 1 a, 1 b y 1 g. En vertebrados se han
identificado cadenas 5 a, 3 b y 3 g. Muchas lamininas
se autoensamblan para formar redes que
permanecen en estrecha asociación con las células a
través de interacciones con los receptores de la
superficie celular. Las lamininas son esenciales para
el desarrollo embrionario temprano y la
organogénesis. 6
La fibronectina es crítica para la adhesión y
migración de células, funcionando a modo de
"pegamento biológico". El monómero de
fibronectina (B250 kDa) está compuesto por
subunidades que contienen 3 tipos de repeticiones:
I, II y III. La fibronectina se secreta como dímeros
unidos por enlaces de disulfuro y tiene sitios de unión
a otros dímeros de fibronectina, colágeno, heparina
y receptores de superficie celular. En la repetición
FNIII10, hay un importante sitio de unión celular Arg-
Gly-Asp. Los dímeros de fibronectina pueden formar
multímeros. Con el depósito continuo, las fibrillas se
alargan y engrosan y las fibrillas de fibronectina son
posteriormente procesadas en una matriz insoluble
en desoxicolato. 7
La elastina confiere elasticidad al tejido sometido a
estiramientos repetidos, como los vasos vasculares y
el pulmón. Está codificado por un solo gen en
mamíferos y se secreta como un monómero de
tropoelastina de 60 a 70 kDa. La tropoelastina, con la
ayuda de las fibulinas, se asocia con las microfibrillas
para formar fibras elásticas.
Todas las tropoelastinas comparten una disposición
de dominio característica de las secuencias
hidrofóbicas que se alternan con motivos reticulados
que contienen lisina. Las proteínas microfibrilares
como las fibrilinas y la glicoproteína-1 asociada a las
microfibrilas interactúan directamente con la
elastina y son importantes para su nucleación y
ensamblaje. 2
Una característica crucial de la fibra elástica, crítica
para su correcto funcionamiento, es la amplia
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reticulación de la tropoelastina mediada por LOX,
que oxida los residuos selectivos de lisina en el enlace
del péptido con la alisina. Hay 2 enlaces cruzados
bifuncionales principales en la elastina:
deshidrolisinonorleucina, formada por la
condensación de 1 residuo de alisina y 1 de lisina, y
alisina aldol, formada por la asociación de 2 residuos
de alisina.
Estos 2 entrecruzamientos pueden condensarse aún
más entre sí, o con otros intermediarios, para formar
desmosina o isodesmosina.
La microscopia electrónica y los estudios por
imágenes muestran que la tropoelastina se ensambla
en pequeños agregados globulares en la superficie
celular (microensamblaje). El entrecruzamiento
comienza, lo que produce una pérdida de cargas
positivas en la molécula, permitiendo la liberación de
tropoelastina de la célula y favoreciendo la fusión
globular en presencia de microfibrillas
(macroensamblaje). La fibulina-4 tiene un papel en
las primeras etapas del ensamblaje de la elastina y la
fibulina-5 actúa como puente de la elastina entre la
matriz y las células. 8
RECEPTORES CELULARES PARA MOLÉCULAS DE LA
MEC
Las moléculas de la MEC se conectan a las células a
través de integrinas, síndecanes y otros receptores.
Las integrinas son receptores heterodiméricos
compuestos de subunidades a y b. 9 En vertebrados,
la familia abarca 18 subunidades a y 8 b que pueden
ensamblarse en 24 integrinas diferentes. Las
subunidades a y b son proteínas transmembranas
con dominios extracelulares modulares de gran
tamaño, hélices simples transmembranas y regiones
citoplasmáticas cortas que median las interacciones
citoesqueléticas. Las integrinas pueden agruparse en
subgrupos en función de las propiedades de unión de
ligandos o en base a su composición de subunidades.
Las principales integrinas de unión de matriz son las
integrinas b1 con afinidad a fibronectina, colágenos y
lamininas.
Las integrinas funcionan como uniones entre la MEC
y el citoesqueleto. La activación de las integrinas por
los ligandos de la matriz conduce a cambios
conformacionales en las integrinas, exponiendo sus
dominios citoplasmáticos a la unión de proteínas
complejas focales tales como la kinasa de adhesión
focal y la kinasa ligada a la integrina (ILK). El
agrupamiento de las integrinas en la membrana se
realiza a continuación, y las proteínas intracelulares
2
incluyendo la vinculina y la talina junto con las fibras
de estrés de actina se ensamblan en complejos de
adhesión focal.
Posteriormente, las integrinas desencadenan
cascadas de fosforilación e inician eventos de
señalización incluyendo las rutas de Kinasa Rho y
MAP para afectar la proliferación celular,
diferenciación, polaridad, contractilidad y expresión
génica en el llamado proceso de señalización
"outside-in" [N.T.: “de afuera”]. Por el contrario, las
señales intracelulares de proteínas como la kinasa de
adhesión focal, la kinasa ligada a la integrina y la
talina pueden inducir cambios en la conformación y
activación de la integrina que alteran su actividad
ligante en la forma de señalización "inside-out" [N.T.:
“de dentro”]. De este modo, las integrinas actúan como
un canal bidireccional, transmitiendo señales y
proporcionando conexiones entre los
10,11
compartimentos intracelulares y extracelulares.
REMODELACIÓN Y MODULACIÓN DE LA MEC
La MEC está en permanente remodelación donde sus
componentes son depositados, degradados o
modificados. El entrecruzado intermolecular por LOX
es una modificación post-transducción clave para
colágenos y elastina [N.T.: post-traducción, después de la síntesis
de una proteína]. El entrecruzamiento incrementado
debido al exceso de actividad LOX aumenta la
resistencia a la tensión del tejido y la rigidez de la
matriz, afectando así las conductas celulares.
Los colágenos y otros elementos de la MEC son
sustratos para las metaloproteinasas de la matriz
(MMPs), una desintegrina y metaloproteasasas
(ADAMs), ADAM con motivos de trombospondina
(ADAMTS), y proteasas como la catepsina G y la
elastasa. 1
Los MMPs se producen en formas precursoras y
permanecen inactivos hasta que se activan. La
mayoría de los 23 miembros de la familia MMP son
secretados, pero también existe un tipo de MMPs de
membrana. Sus actividades se ven contrarrestadas
por los inhibidores tisulares de las MMPs (TIMPs) y
otros inhibidores, y un desequilibrio puede llevar a
fibrosis y enfermedades del tejido. 1 Además de las
moléculas de la MEC, las MMPs y otras pueden
también unir las proteínas precursoras, liberar
factores de crecimiento ligados a la MEC, y liberar
fragmentos bioactivos de las proteínas de la MEC con
nuevas bioactividades, como la endostatina. 4
Además del proceso de recambio, la MEC también es
modulada por estímulos exógenos como citoquinas,
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glucocorticoides, estrés oxidativo, presión y
estiramiento mecánico. La citoquina más estudiada
es el factor de crecimiento transformador-b, que se
sabe que mejora la producción de MEC y regula los
genes relacionados con la MEC.
LA MEC COMO RESERVORIO PARA MOLÉCULAS
BIOACTIVAS
La MEC tiene la capacidad de almacenar y secuestrar
factores de crecimiento y citoquinas, estableciendo
gradientes de concentración y regulando espacial y
temporalmente su biodisponibilidad.
Fig. 1. Ilustración esquemática que resalta la interacción
dinámica entre las células y la matriz extracelular (ECM). Las
células segregan y remodelan la MEC, y la MEC contribuye al
ensamblaje de células individuales en los tejidos, afectando este
proceso tanto a nivel de los receptores como a nivel
citoesquelético. La señalización mediada por la adhesión, basada
en la capacidad de las células para detectar las propiedades
químicas y físicas de la matriz, afecta tanto a la fisiología celular
global como al andamiaje molecular local de los sitios de
adhesión. Las interacciones moleculares dentro del sitio de
adhesión estimulan, a su vez, el proceso de señalización, al
agrupar los componentes estructurales y de señalización del
adhesoma.
En particular, la familia del factor de crecimiento de
los fibroblastos se une fuertemente a las cadenas de
heparán sulfato de proteoglicanos como el perlecan.
Los proteoglicanos de sulfato de heparán también
están involucrados en la unión, transporte y
activación de factores de control del desarrollo,
incluyendo los factores Wnt y hedgehog. La MEC es
además un reservorio de fragmentos bioactivos
liberados por una proteólisis limitada.
Estos fragmentos, con propiedades y actividades
biológicas propias, regulan procesos fisiológicos y
patológicos incluyendo la angiogénesis. La MEC
puede participar adicionalmente en la maduración
3
de ligandos. El factor de crecimiento transformador-
b, secretado en forma latente, se almacena en la MEC
y permanece inactivo hasta que es activado por la
proteólisis dependiente de MMP. 1
FIGURE 2. Regulación del comportamiento celular mediante la
matriz extracelular (MCE). Los efectos ejercidos sobre las células
por la MEC pueden ser mediatizados de forma diferente. La MEC
puede vincular directamente diferentes tipos de receptores de
superficie celular o co-receptores (rojo, naranja, negro), lo que
facilita el anclaje celular y regula varias vías de señalización
intracelular y mecanotransducción. Además, la MEC puede
actuar por medio de la presentación del factor de crecimiento no
canónico (cian) y ser remodelada por la acción de las enzimas
(pastel amarillo), que puede liberar fragmentos funcionales
(verde).
LA MEC PROPORCIONA PISTAS FÍSICAS Y QUÍMICAS
Las propiedades bioquímicas de la MEC permiten a
las células percibir e interactuar con su entorno
extracelular utilizando diversas vías de transducción
de señales. Las pistas químicas son proporcionadas
por los componentes de la MEC, especialmente las
proteínas adhesivas tales como fibronectina,
integrina y receptores no integrínicos, así como los
factores de crecimiento y moléculas de señalización
asociadas.
Las interacciones con diferentes matrices por
conjuntos específicos de receptores pueden
desencadenar distintas respuestas celulares. 10,11
El MEC funciona como una barrera física, un sitio de
anclaje o una vía de movimiento para la migración
celular. 1 Las propiedades físicas de la MEC,
incluyendo su rigidez, densidad, porosidad,
insolubilidad y topografía (disposición y orientación
espacial), proporcionan claves físicas a las células.
Las propiedades mecánicas son esencialmente
detectadas por las integrinas que conectan la MEC
extracelular con el citoesqueleto de actina dentro de
las células. Las matrices rígidas inducen la agrupación
de la integrina, las adherencias focales robustas y la
activación de la quinasa Rho y MAP, lo que lleva a una
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mayor proliferación y contractilidad. 1 La rigidez de la
matriz también regula la diferenciación. Por ejemplo,
en las matrices blandas, las células madre
mesenquimales favorecen un camino neurogénico, y
en las rígidas favorecen un camino osteogénico.
FIGURE 3. Modelo hipotético de matriz extracelular (ECM),
integrinas y receptores transmembrana en diálogo cruzado en el
nicho de células madre. La interacción MEC/integrina dentro del
nicho de células madre contribuye a 3 funciones principales: (1)
Anclaje de la matriz celular, en el que la adhesión celular mediada
por la integrina ancla físicamente la célula madre a las proteínas
de la MEC. A través de estos mecanismos, los receptores de
factores de crecimiento también pueden ser activados por un
mecanismo dependiente de la integrina. (2) Reservorio para
factores de crecimiento y morfógenos: La MEC que aglutina
factores de crecimiento solubles y morfógenos controlando
espacial y temporalmente sus interacciones con los receptores
transmembrana. El diálogo cruzado de la integrina con otros
receptores regula la señalización (Erk1/2, Akt, SMADs)
preservando la precisión. (3) Rigidez biomecánica. La interacción
ECM/integrina detecta las fuerzas mecánicas, lo que lleva a la
reorganización del citoesqueleto y a la homeostasis de las células
madre, de los factores de crecimiento y sus receptores;
de los morfógenos y sus receptores; de la matriz
extracelular; de las subunidades de integrina a y b; de
los filamentos citoesqueléticos; SC, y de las células madre.
CONCLUSIONES PRINCIPALES
La MEC proporciona un andamio estructural
mediante una red de interacciones proteico-
proteínas y proteínas-proteoglicanos. Estas
interacciones están involucradas en la formación de
conjuntos supramoleculares tales como fibrillas de
colágeno y fibras elásticas, en la arquitectura de los
tejidos y en interacciones células-matriz que regulan
el crecimiento y comportamiento celular.
Las células y la MEC tienen una relación recíproca de
2 vías (Fig. 1). 10,12 Las células producen, secretan,
depositan y remodelan la MEC para mediar la
composición y topografía de la MEC.
4
La MEC a su vez transmite señales a través de
receptores de MEC para influir en las características
y actividades celulares (Fig. 2). 13 Tal mecanismo de
retroalimentación es esencial para una respuesta
rápida de las células a los cambios ambientales
circundantes.
La MEC multifuncional ahora es reconocida como un
"nicho" para las células madre (Fig. 3). 13,14 La biología
de la MEC también tiene amplias implicaciones en
áreas que van desde el desarrollo embrionario,
cicatrización de heridas, fibrosis, invasión del cáncer
y metástasis, diabetes y enfermedades oculares
incluyendo el síndrome de exfoliación, hasta la
ingeniería biomédica.

REFERENCES
1. Lu P, Takai K, Weaver VM, et al. Extracellular matrix degradation
and remodeling in development and disease. Cold Spring Harb
Perspect Biol. 2011;3:a005058.
2. Mecham RO. Overview of extracellular matrix. Curr Protoc Cell Biol.
2012;57:10.1.1–10.1.16.
3. Hynes RO, Naba A. Overview of the matrisome - an inventory of
extracellular matrix constituents and functions. Cold Spring Harb
Perspect Biol. 2012;4:a004903.
4. Ricard-Blum S. The collagen family. Cold Spring Harb Perspect Biol.
2011;3:a004978.
5. Esko JD, Kimata K, Lindahl U. Proteoglycans and sulfated
glycosaminoglycans (Chapter 16). In: Varki A, Cummings RD, Esko
JD, et al, eds. Essentials of Glycobiology. 2nd ed. Cold Spring Harbor:
Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2009.
6. Durbeej M. Laminins. Cell Tissue Res. 2010;339:259–268.
7. Schwarzbauer JE, DeSimone DW. Fibronectins, their fibrillogenesis
and in vivo functions. Cold Spring Harb Perspect Biol.
2011;3:a005041.
8. Kozel BA, Mecham RP, Rosenbloom J. Elastin. In: Mecham RP, ed.
The Extracellular Matrix: An Overview.2011: Berlin Heidelberg:
Springer-Verlag; 2011:267–299.
9. Barczyk M, Carracedo S, Gullberg D. Integrins. Cell Tissue Res.
2010;339:269–280.
10. Geiger B, Yamada KM. Molecular architecture and function of
matrix adhesions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011; 3:a005033.
11. Wolfenson H, Levelin I, Geiger B. Dynamic regulation of the
structure and functions of integrin adhesions. Dev Cell.
2013;11:447–458.
12. Daley WP, Yamada KM. ECM-mediated cellular dynamics as a
driving force for tissue morphogenesis. Curr Opin Genet Dev.
2013;23:408–414.
13. Gattazzo F, Urciuolo A, Bonaldo P. Extracellular matrix: a dynamic
microenvironment for stem cell niche. Biochim Biophys Acta.
2014;1840:2506–2519.
14. Brizzi MF, Tarone G, Defilippi P. Extracellular matrix, integrins, and
growth factors as tailors of the stem cell niche. Curr Opin Cell Biol.
2013;24:645–651.

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