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En esta presentación exploramos el mecanismo de acción de los

antipsicóticos de primera y segunda generación (también conocidos
como típicos y atípicos).

Author: Dr. Flavio Guzmán

Editor
Instituto de Psicofarmacología
Diapositiva 1

Mecanismo de acción de los APG y

ASG

Dr. Flavio Guzmán

En este módulo veremos el mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación. El
mecanismo del aripiprazol lo vemos en otro video.

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Diapositiva 2

Esquema
• Todos los antipsicóticos reducen la
neurotransmisión dopaminérgica
• La teoría dopaminérgica de la esquizofrenia
• Los ASG tienen propiedades adicionales:
– Antagonismo 5-HT2A
– Disociación rápida
– Agonismo 5-HT1A

Esta diapositiva es un esquema de los puntos clave que vamos a ver en la presentación:
 Vamos a ver cómo todos los antipsicóticos de alguna manera reducen la neurotransmisión
dopaminérgica
 También la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia
 Vamos a finalizar propiedades farmacológicas adicionales de los antipsicóticos de segunda generación,
tales como antagonismo 5HT2A, disociación rápida de los receptores D2 y agonismo 5HT1A.

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Diapositiva 3

¿Qué tienen en común todos los

antipsicóticos?

Reducen la neurotransmisión dopaminérgica

Comencemos respondiendo una pregunta importante ¿Qué tienen en común todos los antipsicóticos?
La respuesta es relativamente simple, todos reducen la neurotransmisión dopaminérgica. En las próximas
diapositivas vamos a estudiar esto en más detalle.

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Diapositiva 4

Los AP reducen la neurotransmisión dopaminérgica

Antagonismo D2 Agonismo parcial D2

APG ASG

Veamos cómo los antipsicóticos reducen la neurotransmisión en las vías dopaminérgicas. Hay dos
posibilidades: una es a través del antagonismo D2, tanto los antipsicóticos de primera como segunda
generación bloquean los receptores D2.

La segunda opción es a través de agonismo parcial, por el momento el único antipsicótico de segunda
generación que tiene propiedades de agonista parcial D2 es el aripiprazol.

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Diapositiva 5

Vías dopaminérgicas y síntomas de esquizofrenia

Hiperactividad de la vía Disfunción en la vía

mesolímbica mesocortical

Síntomas positivos Síntomas negativos y

cognitivos

Como vimos en el video de las vías dopaminérgicas, existen 4 vías clave en relación a la farmacología de los
antipsicóticos. El bloqueo de dos de estas vías puede producir efectos adversos. Las otras dos están
relacionadas a los síntomas de la esquizofrenia.

En esta imagen la vía mesolímbica se muestra en azul, la teoría dopaminérgica postula que los síntomas
positivos tales como delirios, alucinaciones y alteraciones formales del pensamiento podrían estar causadas
por una hiperactividad de esta vía.

En la otra figura, la vía mesocortical se muestra en rojo. Actualmente hay investigaciones que sugieren que una
disfunción de la vía mesocortical podría ser parte de la neurobiología de los síntomas negativos y cognitivos.

Es decir que en resumen, una activación excesiva de la vía mesolímbica está relacionada con los síntomas
positivos, mientras que los síntomas negativos y cognitivos podrían estar causados por disfunción
mesocortical.

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Diapositiva 6

La hipótesis dopaminérgica
• El antagonismo de Vía mesolímbica
receptores de DA es
el mecanismo que
explica las
propiedades
antipsicóticas
• Síntomas positivos
de esquizofrenia Síntomas positivos

La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia postula que el antagonismo de receptores dopaminérgicos

postsinápticos es el mecanismo común que explica las propiedades antipsicóticas.

Algunos han sugerido denominar a esta teoría “la hipótesis dopaminérgica de los síntomas positivos en
esquizofrenia”. El fundamento es que hay vías y dimensiones psicopatológicas que no están incluidas en esta
teoría.

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Diapositiva 7

Evidencia de la hipótesis
dopaminérgica
• El riesgo de psicosis
inducida es muy alto con
drogas que aumentan la
concentración
dopaminérgica sináptica:
– Cocaína
– Anfetaminas
– L-Dopa

Entonces, ¿cuál es la evidencia que respalda la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia?

El riesgo de psicosis inducida por drogas es muy alto con drogas que aumentan la concentración
dopaminérgica sináptica. Esto incluye drogas como cocaína, anfetaminas y levodopa.

De hecho la psicosis es un complicación potencial en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson

que reciben levodopa.

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Diapositiva 8

Limitaciones de la hipótesis dopaminérgica

• No explica: Disfunción de la vía
mesocortical
– Déficit cognitivo
(disfunción
mesocortical)
– Efectos
psicotomiméticos
secundarios a
activación de otras
vías (ácido lisérgico) Síntomas negativos y
cognitivos

Como probablemente hemos mencionado, la neurobiología de la esquizofrenia es muy compleja y la teoría

dopaminérgica tiene sus limitaciones.

La primer limitación es que no explica el déficit cognitivo en pacientes con esquizofrenia.

La segunda limitación es que los efectos psicotomiméticos de activación de otras vías no están incluídos en
esta teoría. Por ejemplo el ácido lisérgico es un antagonista 5HT2A que puede producir síntomas psicóticos.

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Diapositiva 9

Antipsicóticos de primera y segunda

generación

Veamos el mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación.

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Diapositiva 10

Los APG son antagonistas D2

• Reducen la
neurotransmisión en las 4 APG
vías dopaminérgicas
• También bloquean
receptores H1, M1 y α1

Los antipsicóticos de primera generación o típicos son antagonistas D2, reducen la neurotransmisión en las 4
vías dopaminérgicas.

También bloquean los receptores de histamina 1, muscarínicos 1 y los adrenérgicos alfa 1.

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Diapositiva 11

Antipsicóticos de segunda generación

• También conocidos como:

– Antipsicóticos “atípicos”
– Antagonistas de serotonina-dopamina

Los antipsicóticos de segunda generación son más comúnmente conocidos como antipsicóticos atípicos. Este
término se usó originalmente para referirse a un riesgo menor de efectos extrapiramidales en relación al uso
de clozapina.

El otro término menos usado es el de antagonistas de serotonina y dopamina, esto describe una de sus
características clave: el bloqueo de los receptores serotoninérgicos.

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Diapositiva 12

MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características

Vamos a estudiar el mecanismo de acción de los antipsicóticos en cuatro partes. Estas son las teorías más
aceptadas acerca de cómo podrían actuar los antipsicóticos.

En las próximas diapositivas vamos a ver por qué es importante el antagonismo 5HT2A.

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Diapositiva 13

Los ASG son antagonistas 5-HT2A

La clozapina fue el primer ASG
Muy alta afinidad por 5-HT2A Menor afinidad D2 que el haloperidol

ASG ASG

Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. The ratios of 5HT2 and D2 affinities differentiate atypical and typical antipsychotic drugs.

Psychopharmacol Bull. 1989;25(3):390-2 .

Una de las características más importantes de los antipsicóticos de segunda generación es el antagonismo
5HT2A. En esta diapositiva usamos la clozapina como ejemplo, ya que fue la primer droga del grupo.

La clozapina tiene muy alta afinidad por los receptores 5HT2A, y menor afinidad por los receptores D2 que el
haloperidol. Esto llevó a investigadores como Meltzer a proponer que la diferencia clínica de clozapina podría
estar relacionada con su alto índice 5HT2/D2.

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Diapositiva 14

La teoría 5HT2A/D2
Aumento en la neurotransmión
ASG dopaminérgica en la vía
nigroestriada

Aumento de liberación de dopamina en

la CPF

Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed.

John Wiley & Sons, 2008

¿Cómo explica la teoría 5HT2A/D2 el bajo riesgo de síntomas extrapiramidales?

El antagonismo 5HT2A puede aumentar la neurotransmisión dopaminérgica en la vía nigroestriada, reduciendo
el riesgo de síntomas extrapiramidales. También se propuso que podría mejorar los síntomas negativos y
cognitivos al aumentar la liberación de prolactina en la corteza prefrontal.

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Diapositiva 15

Limitaciones de la teoría 5HT2A/D2

• Algunos APG tienen afinidad
ASG por receptores 5HT2A pero no
tienen un perfil “atípico”
• Los coeficientes 5HT2A/D2 no
siempre predicen riesgo de SEP

Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed.

John Wiley & Sons, 2008

La teoría 5HT2A/D2 también tiene sus limitaciones:

 Algunos APG tienen afinidad por receptores 5HT2A pero no tienen un perfil “atípico”
 Los coeficientes 5HT2A/D2 no siempre predicen riesgo de SEP

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Diapositiva 16

MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características

Pasando a la segunda parte, veamos la disociación rápida de los receptores D2 como un posible mecanismo de
atipicalidad.

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Diapositiva 17

Los ASG se disocian rápidamente de los

receptores D2
APG Clozapina y otros ASG

Unión a receptores D2 : Unión a receptores D2 :

Alta afinidad Menor afinidad

Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the
action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry. 2001;158(3):360-9.

Otra teoría de atipicalidad postula que los antipsicóticos de segunda generación se disocian rápidamente de
los receptores D2, esto sería una explicación posible para el menor riesgo de síntomas extrapiramidales de
fármacos como clozapina y quetiapina.

Esta tabla compara los antipsicóticos de primera y segunda generación en relación a su afinidad por los
receptores D2.
 Los antipsicóticos de primera generación tienen alta afinidad por receptores D2
 Clozapina y otros antipsicóticos de segunda generación tienen menor afinidad, en la presencia de
dopamina tienden a disociarse del receptor más fácilmente.

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Diapositiva 18

Los ASG se disocian fácilmente de receptores D2

ASG

Esta secuencia corta ilustra la disociación rápida de los receptores D2. Esta imagen muestra la afinidad por los
receptores D2.

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Diapositiva 19

Los ASG se disocian fácilmente de receptores D2

ASG

En esta imagen vemos que en la presencia de dopamina la droga se disocia fácilmente del receptor.

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Diapositiva 20

Los ASG se disocian fácilmente de receptores D2

ASG

Ahora podemos ver cómo la dopamina finalmente se une al receptor D2.

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Diapositiva 21

MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características

Algunos antipsicóticos también son agonistas de los receptores 5HT1A.

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Diapositiva 22

Algunos ASG son agonistas 5HT1A

• Ziprasidona, quetiapina y clozapina
ASG • El agonismo 5HT1A aumentaría la
liberación de DA (CPF) y reduciría la
de glutamato

Otra propiedad de los antipsicóticos de segunda generación es que algunos de ellos son agonistas 5HT1A. Esto
incluye a drogas como ziprasidona, quetiapina y clozapina.

¿Qué importancia tiene esto?

El agonismo parcial 5HT1A aumentaría la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y reduciría la
liberación de glutamato.

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Diapositiva 23

MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características

En las próxima diapositiva vamos a ver los efectos sobre la señalización intracelular.

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Diapositiva 24

Efectos en la señalización intracelular

• Cambios en la transducción de señales
intracelulares:
– Adenilato ciclasa
– Canales iónicos
– Fosfolipasas
– AMPc
– Kinasa dependiente de AMPc
– PKC, PLC
Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed.
John Wiley & Sons, 2008

Existe una serie de estudios que sugieren que los efectos antipsicóticos están asociados con modificaciones
adaptativas. Estas implican cambios en la transducción de señales intracelulares y expresión génica.

Estos cambios estarían inciados por la unión a receptores dopaminérgicos, serotonérgicos, muscarínicos y
adrenérgicos entre otros. La mayoría de estos receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a
proteína G.

Los efectores de estos cambios incluyen:

 Adenilato ciclasa
 Canales iónicos
 Fosfolipasas
 AMPc
 Kinasa dependiente de AMPc
 Proteinkinasa C, Proteinlipasa C

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Diapositiva 25

Ocupación de receptores D2 y riesgo

de SEP

En la próxima diapositiva vamos a ver la relación entre la opupación de receptores D2 y el riesgo de efectos
extrapiramidales.

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Diapositiva 26

Alta ocupación D2: riesgo de SEP alto

Eficacia antipsicótica

78%

Ocupación D2 75%
60%
SEP
Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and
side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000;157(4):514-20.

Los estudios clínicos de PET muestran que la ocupación de receptores D2 predice tanto eficacia clínica como el
riesgo de síntomas extrapiramidales.

En este gráfico vemos que la ocupación entre 60 a 75% está asociada a eficacia antipsicótica. Si aumentamos la
ocupación por arriba del 78% hay un riesgo aumentado de síntomas extrapiramidales.

Desde una perspectiva clínica, esto implica que la dosis óptima para un antipsicótico es la que logre ocupación
entre el 60 al 75% de los receptores D2.

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Diapositiva 27

Resumen
Antipsicóticos de Antipsicóticos de
primera generación segunda generación
Mecanismo de • Antagonismo D2 • Antagonismo 5-HT2A
acción / D2
• Disociación D2 rápida
• Agonismo 5-HT11A
Otros efectos Antagonismo de Antagonismo de
receptors M1, H1, y α1, receptores M1, H1, 5-
entre otros HT2C, α1, entre otros.

Esta tabla resume los conceptos más importantes en relación al mecanismo de acción de los antipsicóticos.

Los antipsicóticos convencionales son antagonistas D2, mientras que los antipsicóticos de segunda generación
tienen una proporción 5HT2A/D2 alta. Esto significa que bloquean más potentemente receptores 5HT2A que
D2.
También tienen disociación rápida de los receptores D2, y algunos de ellos como quetiapina, ziprasidona y
clozapina inclusive son agonistas 5HT1A.
Dependiendo de cada fármaco en particular, los antipsicóticos de primera y segunda generación pueden
bloquear los receproes muscarínicos, histamínicos y alfa 1 entre otros.

Este es el final de este módulo.

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Referencias
• Brunton LB, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2010.
• Stahl, S M. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and
Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008
• Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed. John Wiley & Sons,
2008
• Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. The ratios of 5HT2 and D2 affinities differentiate
atypical and typical antipsychotic drugs. Psychopharmacol Bull. 1989;25(3):390-2.
• Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor
explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry.
2001;158(3):360-9.

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