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FARMACOLOGIA GERAL - RESUMO PARA A P1

BARREIRAS FISIOLÓGICAS

Um fármaco para ser bem sucedido, deve ser capaz de atravessar (por difusão passiva, difusão
facilitada, transporte ativo ou endocitose) as barreiras fisiológicas que existem no corpo para
então alcançar o órgão alvo.

O fluxo da difusão passiva através da membrana segue um gradiente de concentração, sendo a


velocidade dependente do gradiente de concentração do fármaco através da membrana, da
espessura, área e da permeabilidade da membrana.

LEI DE DIFUSÃO DE FICK

Fluxo = (Cextracelular - Cintracelular) x (Área x Permeabilidade) / Espessuramembrana

A difusão efetiva de fármacos ácidos e básicos através da membrana também pode ser afetada
pelo fenômeno associado a carga conhecido como seqüestro de pH, sendo este determinado
pelo pKa (representa o valor de pH onde 50% da forma de um fármaco encontra-se na forma
ionizada) do fármaco e pelo pH do meio onde o fármaco se encontra.

Fármacos fracamente ácidos - em meio ácido (estão na forma neutra) HA ↔ H+ + A-

em meio básico (estão na forma iônica) HA ↔ H+ + A-

Fármacos fracamente básicos - em meio ácido (estão na forma iônica) BH+ ↔ B + H+

em meio básico (estão na forma neutra) BH+ ↔ B + H+

EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH

pKafármaco = pHlocal + log [HA] / [A-]

A barreira hematoencefálica utiliza junções firmes especializadas para impedir a difusão


passiva da maioria dos fármacos da circulação sistêmica para a circulação cerebral, assim os
fármacos destinados a atuar no SNC devem ser pequenos e hidrofóbicos (ou lipofílicos)
suficientes para atravessar facilmente as membranas biológicas ou devem utilizar as proteínas
de transporte existentes na barreira hematoencefálica para penetrar nas estruturas centrais.
Outra forma de transpor a barreira hematoencefálica é por meio de uma infusão intratecal,
que libera o fármaco diretamente no liquido cefalorraquidiano.

ABSORÇÃO

Mecanismo inespecíficos de defesa do organismo também precisam ser superados pelos


fármacos ou a quantidade do fármaco disponível para determinado orgão-alvo, designada
biodisponibilidade do fármaco (também conhecida como fração do fármaco absorvida, que
atinge a circulação sistêmica) não será alta suficiente para que o fármaco seja eficaz.

Biodisponibilidade (F) = Qnt de fármaco que alcança circulação sistêmica

Qnt de fármaco administrado


Fármacos de administração intravenosa são injetados diretamente na circulação sistêmica e a
sua biodisponibilidade é de 100%, ou seja, igual a 1. Em contrapartida, a absorção
gastrointestinal irregular e o metabolismo hepático de primeira passagem tipicamente fazem
com que a biodisponibilidade de um fármaco via oral seja inferior a 1.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

*Vias Enterais (fármaco passa pelo TGI): esta via expõe o fármaco a ambientes ácido
(estomago) e básico (duodeno) rigorosos passíveis de limitar a absorção do fármaco, além
disso para Via Oral e Via Retal o fármaco esta sujeito ao metabolismo de primeira passagem no
fígado o que diminui ainda mais sua biodisponibilidade (é irregular). A Via sublingual não sofre
metabolismo de primeira passagem uma fez que o fármaco não cai no sistema porta hepático.
Esta via apresenta diversas vantagens por ser barata, segura, sem risco de infecções, indolor e
conveniente, além de auto administrável. Em geral os fármacos hidrofóbicos (ou lipofílicos) e
neutros atravessam as membranas celulares de modo mais eficiente que os fármacos
hidrofílicos ou com carga elétrica, a não ser em casos que a membrana contenha uma
molécula carreadora que facilite a passagem de substâncias hidrofílicas. Após atravessar as
membranas (apical e basal) do epitélio gastrointestinal, os fármacos são transportados pelo
sistema porta hepático até o fígado (onde sofrem o metabolismo de primeira passagem -
neste processo as enzimas hepáticas podem inativar uma fração do fármaco) antes de passar
para a circulação sistêmica.

O epitélio do estomago está recoberto por uma espessa camada de muco e a área de absorção
é pequena, já as vilosidades do intestino proximal oferecem uma superfície extremamente
ampla de absorção, por esta razão a taxa de absorção pelo fígado será maior do que a do
estomago, independente se sua forma ionizada for presente no intestino e a neutra no
estomago. Qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico (etapa onde os alimentos ou
neste caso, fármacos, são liberados do estômago para o intestino delgado) como posição de
decúbito, lado direito provavelmente aumentará a taxa de absorção do fármaco.

Em indivíduos saudáveis, a taxa do esvaziamento gástrico é influenciada por fatores como teor
calórico dos alimentos, volume de alimento no estomago, osmolaridade, temperatura e pH do
liquido ingerido, além de variações diurnas e individuas, estado metabólico
(repouso/exercício) e temperatura ambiente.

-Via Oral (VO): são simples, de baixo custo, seguro, conveniente e sem riscos de infecção. O
fármaco deve atravessar ambientes inóspitos, absorção irregular, metabolismo de primeira
passagem.

-Via Sublingual (VS): inicio rápido, a drenagem venosa da boca dirige-se para a veia cava
evitando o metabolismo de primeira passagem, disponível apenas para absorção de
quantidade pequenas e poucos fármacos.

-Via Retal (VR): amplitude de metabolismo hepático de primeira passagem (50%) menor que
por VO, absorção retal pode ser irregular e incompleta, via não conveniente e para poucos
fármacos.

*Vias Parenterais (fármaco não passa pelo TGI): esta administração consista na introdução
direta do fármaco através das barreias de defesa do corpo na circulação sistêmica (IV) ou em
algum outro espaço tecidual (SC ou IM).

-Via Subcutânea (SC): início lento e p/ pequenos volumes de subst. não irritantes, pode ser
utilizada p/ administração de fármacos à base aquosa (liberação mais rápida) ou à base de óleo
(preparação de depósito - liberação mais lenta)
-Via Intramuscular (IM): início intermediário e p/ volumes intermediários de subst. não
irritantes ou pouco irritantes. Pode ser dolorosa e causar hemorragia intramuscular, pode ser
utilizada p/ administração de fármacos à base aquosa (liberação mais rápida) ou à base de óleo
(preparação de depósito - liberação mais lenta)

-Via Intravenosa (IV): inicio rápido e p/ volumes grandes de subst. não irritantes ou irritantes,
grandes riscos de toxicidade por doses altas, difícil reversão de efeito, inadequado para
soluções oleosas ou subst. pouco solúveis, altos riscos de infecção. Muito útil em situações de
emergência e permite a titulação da dose.

-Via Intratecal (IT): evita a barreira hematoencefálica, altos riscos de infecção, necessidade de
profissional altamente experiente.

-Via Transdérmica (TD): útil apenas para fármacos de alta lipossolubilidade, simples e indolor,
boa na administração de subst. continuas ou prolongada.

-Via Inalatória (Mucosa do Trato Respiratório): acesso rápido a circulação (área pulmonar
grande), indolor, simples e conveniente, possibilidade de liberação direta nos tecidos afetados,
poucos fármacos disponíveis para esta via de administração.

DISTRIBUIÇÃO

A distribuição de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório enquanto


o sistema linfático contribui com um componente menor (para macromoléculas). Uma vez
absorvido na circulação sistêmica o fármaco é então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo,
com exceção dos órgãos santuários: cérebro e os testículos. Na maioria dos casos o efeito
terapêutico do fármaco no tecido-alvo correlaciona-se bem com sua concentração plasmática.

Volume de Distribuição (Vd): representa o volume líquido aparente necessário para conter a
quantidade total do fármaco absorvido no corpo num estado de equilíbrio dinâmico.

Vd = Dose / Cplasma

Volume de Distribuição no Estado de Equilíbrio Vss = Vcompartimento central / V compartimento tecidual

O volume de distribuição é relativamente baixo para fármacos que são principalmente retidos
no compartimento vascular (geralmente fármacos hidrofílicos - ligados a proteínas
plasmáticas: albumina liga à fármacos ácidos e a glicoproteína ácida α1 liga à fármacos básicos)
e relativamente alto (geralmente fármacos lipofílicos) para os que sofrem ampla distribuição
no músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não-vasculares. A ligação a proteínas
plasmáticas tende a reduzir a disponibilidade de um fármaco para a difusão ou transporte no
órgão-alvo desse fármaco, visto que, em geral, apenas a forma livre ou não-ligada do fármaco
é capaz de difundir-se através das membranas. Dois fármacos administrados simultaneamente
podem competir pela ligação às proteínas plasmáticas levando a um aumento da fração livre
do outro no plasma e intensificando assim os efeitos de um fármaco e reduzindo o efeito do
outro.

A maioria dos fármacos presentes na circulação sistêmica distribui-se rapidamente para outros
compartimentos do corpo. Essa fase de distribuição resulta em acentuada diminuição da
concentração plasmática do fármaco pouco depois de sua administração por injeção
intravenosa. Mesmo quando o fármaco já está equilibrado entre seus reservatórios teciduais, a
sua concentração plasmática continuar declinando, devido à eliminação do fármaco do corpo.
A velocidade de declínio da concentração plasmática durante a fase de eliminação é mais lenta
que aquela durante a fase de distribuição, visto que durante a fase de eliminação, o
"reservatório" de fármaco nos tecidos pode difundir-se novamente para o sangue a fim de
substituir o fármaco que foi eliminado.

O compartimento altamente vascularizado é o primeiro compartimento extravascular onde a


contração do fármaco aumenta, Como o tecido adiposo é aquele que apresenta maior
capacidade de captar um fármaco e um fluxo sanguíneo mais lento, esse compartimento
também pode captar uma quantidade maior de fármaco que os outros compartimentos,
porém numa taxa mais lenta. A capacidade de um compartimento em captar um fármaco e a
taxa de fluxo sanguíneo para esse compartimento também afetam a taxa de saída de fármacos
desse compartimento. Assim os fármacos tendem a sair em primeiro lugar do compartimento
altamente vascularizado, seguido do tecido muscular e por fim do tecido adiposo.

METABOLISMO

O fígado é o órgão que contém a maior diversidade e quantidade de enzimas metabólicas, de


modo que a maior parte do metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão. O fígado
metaboliza preferencialmente fármacos lipofílicos. As enzimas hepáticas têm a propriedade
de modificar quimicamente uma variedade de substituintes nas moléculas dos fármacos
(biotransformação). As reações de biotransformação são classificadas em dois grupos:

*Reações de Fase I (ou de funcionalização - ocorre no reticulo endoplásmatico): introduzem ou


expõe um grupo funcional do composto original, como ocorre nas reações de hidrólise, em
geral estas reações resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos
de conservação ou ampliação desta atividade(metabólitos tóxico ou pró-fármacos).

*Reações de Fase II (ou de conjugação): resultam na formação de uma ligação covalente entre
um grupo funcional do composto original ou do metabólito de fase I e sultafo, glutationa ou
acetato. Em geral esses conjugados tornam a molécula do fármaco altamente polar
inativando-a e excretando o fármaco rapidamente na urina e nas fezes.

Essas reações são realizadas pelas CYPs (isoformas do citocromo P450) e várias transferases.
Certos fármacos como os barbitúrico são poderosos indutores de enzimas que medeiam as
reações do metabolismo de fármacos, já outros são capazes de inibir essas enzimas.

EXCREÇÃO

As reações do metabolismo dos fármacos aumentam a hidrofilicidade de um fármaco lipofílico


permitindo que estes sejam excretados através de uma via comum final com fármacos que são
intrinsecamente hidrofílicos. Os metabólitos são eliminados do corpo através de excreção
renal (urina) e biliar (fezes).

A excreção renal depende do equilíbrio das taxas de filtração glomerular, secreção tubular e
reabsorção tubular de um fármaco. Apenas a forma livre do fármaco no sangue é filtrada nos
glomérulos. O aumento do fluxo sanguíneo aumenta a taxa de filtração glomerular e a
diminuição da ligação às proteínas plasmáticas causam excreção mais rápida dos fármacos. A
concentração urinária do fármaco aumento no túbulo proximal devido a difusão passiva das
moléculas de fármaco sem carga elétrica, à difusão facilidade de moléculas com carga ou sem
carga e a secreção ativa de moléculas iônicas do sangue para o espaço urinário. A
concentração urinária de um fármaco pode declinar com sua reabsorção nos túbulos proximais
e distais. A reabsorção é limitada primariamente através do seqüestro pelo pH, o liquido
tubular renal é tipicamente ácido no túbulo proximal e alem dele, o que tende a favorecer o
seqüestro da forma iônica das bases fracas diminuindo o processo de reabsorção destas
formas ionizadas e aumentando sua eliminação. Assim a reabsorção de fármacos no túbulo
pode ser intensificada ou inibida pelo ajuste do pH urinário.
A reabsorção de fármacos também desempenha um papel importante na excreção biliar.
Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile, como o ducto biliar desemboca no trato
gastrointestinal no duodeno, esses fármacos devem passar por toda a extensão do intestino
delgado e grosso antes de serem eliminados, em muitos casos esses fármacos sofrem
circulação êntero-hepática, em que são reabsorvidos no intestino delgado e
subseqüentemente retidos na circulação porta hepática e a seguir na circulação sistêmica.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Depuração (Clearance CL): é a taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à


concentração plasmática do fármaco.

CL = Frequência de Administração / Css (Concentração em Estado de Equilíbrio)

CL = Metabolismo + Excreção (taxa de eliminação) / Cplasmática

CL = Dose / ASC

CLtotal = CL renal + CL hepático + CL outros

Taxa de Eliminação (E) = Q fluxo sanguíneo (Carterial do fármaco - Cvenosa do fármaco)

CL órgão = Q [Carterial do fármaco - Cvenosa do fármaco / Carterial do fármaco)

Como os mecanismos de depuração da maioria dos fármacos não estão saturados em


circunstancias normais, os aumentos na concentração plasmáticas de um fármaco são
contrabalançados por aumentos na taxa de eliminação.

Meia Vida (t1/2): tempo necessário para que a concentração plasmática seja reduzida em
50%.

t1/2 = 0,693 x Vd / CL

Uma diminuição na depuração ou um aumento no volume de distribuição de um fármaco


tendem a prolongar a meia-vida de eliminação de um fármaco sobre o órgão-alvo.

Fatores que alteram a meia vida:

*Efeitos sobre o Volume de Distribuição: Envelhecimento e diminuição da massa muscular


(↓t1/2) Obesidade e Líquidos Patológicos (↑t1/2) .

*Efeitos sobre a Depuração: Indução da CYP P450 (↓t1/2), Inibição da CYP P450, Insuficiência
Cardíaca, Insuficiência Hepática e Insuficiência Renal(diminuem a depuração) (↑t1/2).

Dosagem Terapêutica e Freqüência

Em geral a dosagem terapêutica de um fármaco procura manter a concentração plasmática


máxima do fármaco abaixo da concentração tóxica e a concentração mínima do fármaco acima
de seu nível minimamente efetivo (janela terapêutica).

As doses administradas com menos freqüência exigem o uso de doses mais altas e resultam
em maiores flutuações nos níveis máximo e mínimo do fármaco, esse tipo de esquema é mais
conveniente para o paciente, mas também tem mais tendência a causar problemas devido a
níveis excessivos (tóxicos) ou insuficientes (subterapêuticos). O estado de equilíbrio dinâmico é
alcançado quando a taxa de entrada do fármaco é igual a sua eliminação, assim a
concentração do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico é afetada pela sua
biodisponibilidade (F), depuração (CL), dose e intervalo entre as doses (freqüência de
administração).

Css = F x Dose / Intervalo da Dose x CL

Dose de Ataque: é uma ou várias doses que podem ser administradas no inicio do
tratamento, com objetivo de atingir rapidamente a concentração terapêutica desejada.

Doseataque = Vd x Css

Na ausência de uma dose de ataque são necessário quatro a cinco meias-vidas de eliminação
para que um fármaco atinja um equilíbrio entre a sua distribuição tecidual e a concentração
plasmática. O uso de uma dose de ataque contorna esse processo, visto que proporciona uma
quantidade suficiente do fármaco para atingir concentrações terapêuticas apropriadas do
fármaco no sangue e nos tecidos depois da administração de apenas uma ou duas doses.

Dose de Manutenção

Uma vez alcançada a concentração plasmática do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico, e


uma vez estabelecido o equilíbrio entre as concentrações do fármaco nos tecidos e no plasma,
as doses subseqüentes só precisam repor a quantidade de fármaco que é perdida através do
metabolismo e da excreção. A dose de manutenção de um fármaco depende de sua
depuração, de acordo com o principio de que a taxa de entrada do fármaco = a taxa de saída
do fármaco no estado de equilíbrio.

Dosemanutenção = CL x Css