38

MINISTERIO DE SALUD
INSTITUTO NACIONAL DE SALUD

CENTRO DE INFORMACIÓN Y DOCUMENTACIÓN CIENTÍFICA
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE
IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
SERIE INFORMES TÉCNICOS Nº38
Q.F. OFELIA VILLALVA ROJAS

Q.F. JUAN ORTIZ BERNAOLA.-
Q.F. MIGUEL GRANDE ORTIZ
Q.F. JACQUELINE ISASI ROSAS
Q.F. DULA YANTAS VISURRAGA
DR. VÍCTOR FIESTAS SOLÓRZANO
2007
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
1. IDENTIFICACION
a. Código del Proyecto: 2-01-04-03-072
b. Investigadores
Conducción, coordinación, ejecución y supervisión del proyecto
- Q.F. Ofelia Villalva Rojas.- Etapa clínica, analítica y estadística.
- Q.F. Juan Ortiz Bernaola.- Etapa clínica, analítica y estadística
- Q.F. Miguel Grande Ortiz.- Etapa clínica, analítica y estadística
- Q.F. Jacqueline Isasi Rosas.- Etapa clínica, analítica y estadística
- Q.F. Dula Yantas Visurraga.- Etapa clínica.
- Dr. Víctor Fiestas Solórzano.- Etapa clínica
c. Personal de apoyo:
- Lic. Maria Elena Tello Chirinos (etapa clínica), Centro Nacional de
Control de Calidad (CNCC) - Instituto Nacional de Salud (INS)
- Bach. Javier Rodríguez (etapa estadística), CNCC - INS
- Personal de la Clínica Virgen del Rosario:
02 Médicos
02 Lic. en enfermería
04 Técnicos de enfermería
01 Tecnólogo médico
d. Instituciones que participaron en la ejecución del estudio:
- Centro Nacional de Control de Calidad - Instituto Nacional
de Salud: Ejecución de la etapa analítica y estadística.
- Clínica “Virgen del Rosario” (Jr. Castilla 976, Magdalena del
Mar- Lima): Ejecución de la etapa clínica
e. Duración del estudio: 07 meses
2. RESUMEN
Objetivo: Determinar la biodisponibilidad de dos presentaciones de
Ibuprofeno 400 mg tabletas para establecer si el Ibuprofeno 400 mg tabletas
genérico es bioequivalente al medicamento de referencia (Motrin 400 mg
tabletas).
Material y métodos. Estudio abierto, randomizado, cruzado, realizado en
dos periodos con un tiempo de lavado de siete días, en 14 voluntarios sanos
2
con edades entre 21 y 48 años, los cuales fueron identificados y separados

en dos grupos administrándoseles los medicamentos según diseño
propuesto. La toma de muestra se realizó a las 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0,
3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0 y 12.0 hrs posteriores a la ingesta del medicamento.
La extracción del principio activo fue en fase líquida/líquida y la
cuantificación del mismo fue determinada mediante Cromatografía Líquida
de Alta resolución acoplada a un detector de Masas (LC-MS/MS),
empleando diclofenaco sódico, como estándar interno. Los parámetros
farmacocinéticos que se compararon para determinar Bioequivalencia
fueron: área bajo la curva (AUC) y concentración máxima (Cmax ) a un
p<0.1.
Resultados. Los valores en promedio encontrados son:
AUCGénerio (0-t) = 86,85 (ug/mL x h)
AUCReferencia(0-t) = 81,20 (ug/mL x h)
AUCGénerio (0-) = 88,67 (ug/mL x h)
AUCReferencia(0-) = 82,83 (ug/mL x h)
CmáxGénerio = 16,90 (ug/mL)
CmáxReferencia = 18,09 (ug/mL)
Aplicando el análisis estadístico para determinar bioequivalencia, se

encontró para AUC intervalos de 0.96 - 1.20 y para Cmáx intervalos de
0.85 - 1.14.
Conclusión. Los intervalos encontrados para AUC y para Cmáx se
encuentran dentro de los límites establecidos para Bioequivalencia: 0.80 –
1.25, por lo tanto el medicamento genérico es bioequivalente al producto de
referencia.
3. INTRODUCCIÓN
Para realizar la sustitución de medicamentos innovadores por medicamentos
multifuentes (genéricos) o similares con nombres comerciales se debe contar
con la evidencia científica basada en estudios tales como de equivalencia
terapéutica in vivo (estudios de bioequivalencia) o in vitro (perfiles de
disolución).
Con los estudios de bioequivalencia se podría demostrar que el principio
activo del medicamento multifuente tiene el mismo comportamiento
3
farmacocinético que el innovador, por lo tanto se considerarían

intercambiables.
En el consumo de fármacos en el mercado nacional, (Septiembre-2002), los
anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) se encuentran en el 3er lugar de
requerimiento, dentro de los cuales el Ibuprofeno es uno de los más
consumidos, por lo cual se hace necesaria la verificación de su calidad y
establecer su bioequivalencia con respecto al medicamento de referencia.
Farmacocinética de Ibuprofeno.- El Ibuprofeno se absorbe en el tubo

digestivo y la concentración plasmática máxima se alcanza
aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la ingestión. También se absorbe por
vía rectal. Existe cierta absorción a través de la piel tras la aplicación tópica.
El ibuprofeno se une en un 90 a un 99% a las proteínas plasmáticas y tiene
una semivida plasmática de unas 2 horas. Se excreta rápidamente por la
orina sobre todo en forma de metabolitos y sus conjugados por la orina se
excreta alrededor de un 1 % de ibuprofeno inalterado y cerca de un 14%
conjugado. La distribución a la leche materna si existe, parece ser escasa.
4. MATERIAL Y METODOS
MATERIALES
a. Muestras
- Medicamento de multifuente: Ibuprofeno 400 mg, tabletas, Lote
004176 y F.V. Abril 2009, adquirido en la farmacia de DIGEMID
(Genérico nacional)
- Medicamento de referencia: Motrin tabletas 400 mg, Lote
U9553, de laboratorio Pharmacia Upjohn, F.V. 06 2007, (Química
Suiza)
b. Muestras Biológicas
- Plasma normal
- Plasma hiperlipémico.
- Plasma hemolizado
- Plasma obtenido de los voluntarios conteniendo ibuprofeno
c. Estándares
4
- Ibuprofeno USP, Lote: J1E043

- Diclofenaco sódico USP (estándar interno), lote H0B150
d. Solventes, reactivos y materiales
- Acido fosfórico 85%
- Hidróxido de amonio 25%
- Acetonitrilo, grado HPLC
- Hexano grado HPLC
- Éter dietílico, p.a.
- Metanol grado HPLC
- Agua tridestilada, purificada
- Tips descartables de 20 – 200 uL y de 200 – 1000 uL
- Tubos descartables de vidrio de 13 x 100 mm
- Tubos de centrífuga de polipropileno con tapa de 15 y 50
mL
- Microviales de vidrio de 0.3 mL
- Probetas de vidrio
- Micropipetas automáticos de 50, 100, 200 y 1000 uL
- Columna cromatográfica RP-18 (100 x 4,6 mm i.d.), 3u,
VARIAN, MonoChrom.
- Dispensador automático de 1mL – 5mL x 50 mL, Handy
Step, Brand.
e. Equipos
- Equipo de cromatografía líquida Surveyor Thermo Finnigan
(Thermo Electron Corporation) con detector espectrofotómetro de
Masas TSQ Quantum Discovery Max (Termo Electrón Corporation),
procesamiento de datos mediante software del equipo (Xcalibur);
- Espectrofotómetro UV-Vis, HP 8453
- Disolutor automatizado, VK7025 VARIAN
- Balanza analítica, Sartorius 215P Genius
- Agitador vórtex, IKA MS1
- Baño ultrasonido, 9323-1, ELMA
- Purificador de agua Toraypure LV-408,
- Congelador -70ºC (Isotemp low temperature Fisher
Scientific),
5
- Microcentrífuga de velocidad variable (Sartorius modelo 1-

15).
- Equipo de filtración al vacío EMERSON. SA55NXGTE-
4870
- Baño María, WB-22. Memmert
- pH Meter Metrohm,
- Vaporizador rápido a nitrógeno RAPID VAP N2/48
LABCONCO
- Congelador freezer -10 a -40°C, Solfarma
METODOS
EVALUACION “in vitro”
Las tabletas de ibuprofeno de los medicamentos multifuente y de referencia
fueron analizados según la farmacopea de Los Estados Unidos (USP 29), para
los ensayos de identificación del principio activo, contenido, disolución y
uniformidad de contenido por variación de pesos (ver anexo 01); para el ensayo
de peso promedio se usó la farmacopea británica (BP 2005), (ver anexo 01) y los
perfiles de disolución se realizaron según las especificaciones de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) Reporte Técnico 937 - Informe 40,
(2006). Se trabajó con 12 unidades de cada medicamento a pH: 1,2; 4,5 y 6,8. Se
compararon mediante el factor de similitud f2, (ver anexos 02, 03 y 04).
4.2.2 EVALUACION “in vivo”

4.2.2.1 Etapa clínica
a. Criterios de inclusión:
 Hombres y mujeres con edad entre 18 hasta 50 años.
 El voluntario debe tener un peso que no exceda el 10% de su índice
de masa corporal.
 Sea sometido a una historia clínica y examen físico, ECG, y
exámenes de laboratorio complementarios, siendo considerado
saludable (cuando los resultados obtenidos de los exámenes se
encuentran dentro de los rangos considerados normales).
 Aceptó y firmó libremente el consentimiento informado, después de
que todos los elementos esenciales del protocolo hayan sido
aclarados antes de la administración del medicamento.
6
Los exámenes de ECG, despistaje de hepatitis B, hepatitis C y de VIH,

sólo se realizaron en el pre-estudio, los demás exámenes se realizaron
antes y después del estudio.
b. Criterios de exclusión:
1. Si los resultados de los siguientes exámenes complementarios del
laboratorio están fuera de los valores considerados normales (10%),
a menos que sean considerados clínicamente irrelevantes:
 Examen físico, ECG.
 Análisis hematológico: hemoglobina, hematocrito, recuento
diferencial de leucocitos, recuento de plaqueta.
 Análisis bioquímico: úrea, creatinina, bilirrubina total, albúmina,
glucosa en ayunas, fosfatasa alcalina, GOT, GPT, colesterol total,
triglicéridos, ácido úrico.
 Análisis serológico: hepatitis B, C, HIV
 Orina completa.
 Examen de heces (coproparasitario).
2. Los voluntarios han participado de cualquier estudio experimental o
han ingerido cualquier droga experimental dentro de los 3 meses que
anteceden al inicio de este estudio.
3. Tiene una medicación regular dentro de las 2 semanas que anteceden
al inicio de este estudio, o inicia cualquier medicación una semana
antes de iniciar el estudio, incluyendo medicamentos herbales.
4. Fue internado por cualquier motivo hasta 8 semanas antes del inicio
de este estudio.
5. Tiene historia de abuso de alcohol o drogas ilícitas, o ingiere bebidas
alcohólicas dentro de las 24 horas que anteceden al periodo de
internamiento para iniciar el estudio.
6. Tiene historia de enfermedad hepática, renal, pulmonar,
gastrointestinal, epiléptica, hematológica o psiquiátrica; tiene hipo o
hipertensión de cualquier etiología que necesite tratamiento
farmacológico; tiene historia de leve infarto del miocardio, angina
y/o insuficiencia cardiaca.
7
7. El voluntario dona o pierde 450 mL o más de sangre dentro de los

tres meses que anteceden al estudio, o que dona más de 1500 mL
dentro de los 12 meses precedentes al estudio.
8. El voluntario ingiere más de 5 tazas de café o té por día.
9. El voluntario es fumador.
10. El voluntario sabe que tiene hipersensibilidad al Ibuprofeno; historia
de reacciones adversas serias o hipersensibilidad a cualquier droga o
presencia de alergia que necesite de tratamiento específico.
11. El voluntario tiene cualquier condición que lo impida de participar
del estudio según criterio del investigador.
12. Resultado positivo de embarazo para una voluntaria mujer.
c. Reclutamiento. La captación de los voluntarios se realizó por medio de

invitación a estudiantes de universidades, personal que labora en el INS y
sus familiares o amigos, a través de comunicados. Los interesados en
participar en el estudio fueron registrados, evaluados y seleccionados.
d. Diseño del estudio

Se llevó a cabo un estudio de tipo abierto, randomizado, dos
tratamientos, dos secuencias cruzadas en dos periodos. Con un tiempo de
lavado de siete días entre periodos, donde cada voluntario recibió una
tableta de ibuprofeno 400 mg de uno de los medicamentos por vía oral en
dosis única en cada periodo, con 200 mL de agua, según el esquema de
randomización.
e. Aspectos éticos
El protocolo del ensayo fue aprobado por el comité de ética en
investigación del INS y fue conducido bajo los principios de la
Declaración de Helsinki y sus revisiones de Tokio, Venecia, Hong Kong
y Edimburgo.
El Consentimiento Informado fue firmado por cada voluntario durante la
selección, donde se les informó del diseño, objetivos, riesgos y
beneficios del estudio.
f. Confidencialidad. Toda la información obtenida durante el estudio

referente al estado de salud del voluntario fue archivada en forma
8
individual y está disponible solo para el personal médico y los

investigadores del proyecto. Terminado el estudio cada voluntario recibió
una copia de los exámenes de laboratorio realizados en el pre y post
estudio, incluyendo a quienes se les practicaron los exámenes clínicos
pero no cumplieron con los criterios de inclusión.
g. Internamiento de voluntarios. El internamiento de la Fase I se realizó el

día 13 de octubre del 2006 y la Fase II el 20 de octubre del 2006, en la
clínica “Virgen del Rosario”, donde los voluntarios pernoctaron desde la
noche anterior del estudio, debiendo permanecer en ayunas a partir de las
diez de la noche hasta 4 hrs. después de la ingesta del medicamento.
Transcurrido este tiempo se les sirvió un desayuno leve y un almuerzo
estandarizado. Después de 10 horas de la administración del
medicamento, se le sirvió una cena estandarizada y fueron dados de alta
después de la última toma de muestra, previa evaluación médica.
Los voluntarios no ingirieron bebidas alcohólicas, café u otros alimentos

conteniendo xantinas 48 horas antes y durante el estudio.
h. Colecta de muestras de sangre: Antes de cada toma de muestra de

sangre se evaluó la presión sanguínea, frecuencia cardiaca y la
temperatura corporal.
Después de 10 horas de ayuno (8.00 a.m.), se inició el estudio con una
colecta de 25 mL de sangre, para control individual, curvas patrones,
controles de calidad y validación pre-estudio. Las posteriores tomas de
muestra fueron de 4 mL a los siguientes intervalos: 0,5 h; 1,0 h; 1,5 h;
2,0 h; 2,5 h; 3,0 h; 3,5 h; 4,0 h; 5,0 h, 6,0 h; 8,0 h; 12 h. después de la
administración del medicamento, utilizando Edetato de potasio como
anticoagulante.
Las muestras de sangre se centrifugaron a 3500 rpm por 10 minutos, a
temperatura ambiente. Se separó el plasma de cada muestra (aprox. 2,0
mL) y se almacenaron en un criovial a -20 °C.
4.2.2.2 Etapa Analítica
a. Muestras de retención - Inventario
9
Culminado el estudio se contó el total remanente de los medicamentos

genérico y de referencia, los que han sido almacenados en el CNCC, a
una temperatura entre 15°C – 25°C, con humedad controlada no mayor de
65% hasta la fecha de vencimiento indicada en su rotulado.
Las muestras de plasma se encuentran almacenadas a –20ºC y
permanecerán, hasta un año después de culminado el estudio.
b. Procesamiento del plasma (extracción de Ibuprofeno)
1. Se toma 200 uL de plasma en cada tubo.

2. Se adiciona 0,05 mL de estándar interno (diclofenaco sódico 0.1
ug/mL) y se mezcla en el vórtex 10 s
3. Se añade 100 uL de solución ácida (ácido fosfórico 1.4 M), se mezcla
en el vórtex por 10 s
4. Se añade 4 mL de la mezcla éter dietílico: hexano (80:20 v/v) y se
mezcla en el vórtex por 40 s
5. Se congela a -70 °C por 10 minutos para separar las dos fases.
6. Se transvasa la fase orgánica a un tubo limpio.
7. Se evapora el solvente orgánico de los tubos usando corriente de
nitrógeno a 37°C
8. Se reconstituye el residuo con 200 uL de fase móvil y se mezcló en el
vórtex por 15 s
c. Cuantificación del principio activo

La cuantificación del principio activo en plasma extraído fue realizada en
el cromatógrafo líquido acoplado a un detector de masas (LC-MS/MS)
marca Thermo Finnigan, modelo TSQ Quantum Discovery Max (USA),
empleando diclofenaco sódico, como estándar interno.
d. Condiciones Cromatográficas:
 Columna cromatográfica RP-18 (100 mm x 4,6 mm i.d.), 3u,
VARIAN, MonoChrom
 Flujo: 0,30 mL/min.,
 Temperatura de la columna: 40°C,
 Temperatura del automuestreador: 4.0ºC,
 Volumen de inyección: 5 uL.
10
Como fase móvil se empleó una solución de amoniaco, agua y

acetonitrilo (0,35 mL:200 mL: 800 mL).
Las muestras se analizaron por duplicado y se procesaron mediante el
software Xcalibur Core Data System – versión 1,4 del equipo LC-
MS/MS.
e. Desarrollo del método

o Tiempo aproximado de la corrida: 4.0 min.
o Tiempos de retención aproximados:
Tiempo de Retención (min)

Estándar
Ibuprofeno (SRM de 204.91>161.02) 1.5
Diclofenaco (SRM de 294.91>249.91) 1.6
f. Validación pre estudio

Se desarrolló utilizando plasma blanco contaminado con el principio
activo (ibuprofeno) y el estándar interno (diclofenaco sódico). Se empleó
tres controles de calidad (QCA: 0,1537; QCB: 1,7930; QCC: 17,9300
ug/mL). Para algunos parámetros se utilizó estándar blanco (plasma sin
principio activo y sin estándar interno), estándar cero (plasma sin
principio activo, con estándar interno). Evaluándose los siguientes
parámetros:
1. Especificidad. Se determinó la habilidad del método analítico para
diferenciar ibuprofeno y diclofenaco en presencia de otros constituyentes
en la muestra extrayéndose por duplicado plasma hiperlipémico, normal
y hemolizado, siguiendo el procedimiento de extracción.
2. Exactitud. Se comparó los valores obtenidos de los controles de calidad
(QCA, QCB, QCC), con respecto a los valores reales de los mismos.
3. Precisión. La determinación de precisión intradía e interdía se realizó en
los QCA, QCB y QCC por quintuplicado.
4. Recuperación. Se determinó al comparar las áreas de los picos en los
QCA, QCB y QCC con las áreas obtenidas de las mismas en fase móvil.
5. Prueba del límite de detección (LOD). Se determinó la concentración
más baja de Ibuprofeno que sea detectable, inyectándose en el equipo un
11
estándar de Ibuprofeno en fase móvil, observándose que el pico del

mismo sea tres veces la señal ruido.
6. Prueba del límite de cuantificación (LOQ). Se determinó la
concentración más baja de Ibuprofeno que sea cuantificable, la cual debe
ser cinco veces el LOD.
7. Linealidad. Fue realizada contaminando plasma blanco con ibuprofeno
en nueve concentraciones: 0,05; 0,1; 0,2; 0,5; 1; 2; 5; 10 y 20 ug/mL. Se
corrieron las muestras por duplicado
8. Prueba de contaminación del autoinyector (carry over): Se procesó el
punto más alto de la curva (20ug/mL) y un estándar blanco (plasma sin
analito), inyectándose cada uno por triplicado, en forma alternada,
empezando por la muestra con el analito, seguido por el blanco.
9. Pruebas de estabilidad: Se determinó la estabilidad del Ibuprofeno en
plasma en las condiciones de almacenamiento y manipulación de la
muestra. Las muestras sometidas a estos ensayos fueron controles de
calidad QCA, QCB y QCC.
- Prueba de congelamiento y descongelamiento. Se realizó
tres ciclos de congelamiento y descongelamiento del plasma con
Ibuprofeno, a un intervalo de 24 horas, al término del cual se
analizaron estas muestras (QCA, QCB y QCC) y se compararon los
resultados con muestras frescas a las mismas concentraciones.
- Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente. Se
sometió a descongelamiento por seis horas a temperatura ambiente de
las muestras (QCA, QCB y QCC) y se comparó los resultados
obtenidos con muestras frescas a las mismas concentraciones.
- Estabilidad a largo plazo.- Se comparó los resultados
obtenidos de las muestras almacenadas (QCA, QCB y QCC) durante
sesenta días con muestras frescas a las mismas concentraciones.
- Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y de
estándar interno. Se comparó los resultados obtenidos de las
soluciones almacenadas durante siete días con soluciones recién
preparadas.
- Estabilidad en el automuestreador: Se comparó los
resultados de muestras almacenadas (QCA, QCB y QCC) en el
automuestreador por 24 horas.
12
g. Análisis de las muestras de voluntarios

Una vez que los resultados obtenidos en la validación pre estudio
cumplieron con las especificaciones para cada parámetro, se procesaron
las muestras de los voluntarios, las cuales se analizaron por duplicado,
junto con una curva de calibración y controles de calidad (QCA, QCB y
QCC), de acuerdo a la lista de inyección diaria.
Todas las muestras correspondientes a un voluntario (primer y segundo
periodo) se incluyeron en la misma lista de inyección.
h. Etapa estadística
Con los resultados obtenidos del análisis de las muestras se determinaron
los parámetros farmacocinéticos, los cuales fueron sometidos a un
análisis estadístico.
i. Estimación de los parámetros farmacocinéticos.

Los parámetros farmacocinéticos de las dos formulaciones de ibuprofeno
se determinaron por el método compartimental de Wagner y Nelson en
forma individual para cada período.
j. Cálculo del área bajo la curva (AUC)

El área bajo la curva fue calculada por el método de los trapecios (curva
concentración – tiempo).
k. Consideraciones estadísticas.
Primero se aplicó el análisis de varianza (ANOVA), para cuantificar la
variabilidad con la que contribuyen los factores de secuencia, período y
tratamiento al diseño del estudio.
Así mismo para cada uno de los factores se probó la hipótesis nula (H o) a
fin de ver si la variabilidad en cada factor, influía en el diseño del estudio
de manera significativa.
Se evaluaron Cmáx y AUC para el medicamento de referencia y el
multifuente aplicando el programa Microsoft Excel 2003, con un
intervalo de confianza de 90%. Estos resultados fueron verificados con el
programa STATA 7.0 y el programa de Bioeqyuivalence program for two
– period cross – over studies, versión 3.7.
13
5. RESULTADOS
5.1 Etapa clínica
Los voluntarios fueron examinados 2 semanas antes del primer periodo de
administración de medicamentos y evaluados para determinar su
elegibilidad. En aquellos que fueron incluidos en el estudio no se
encontraron alteraciones clínicas ni anormalidades relevantes en el ECG. Los
resultados de hematología, bioquímica y urianálisis en la mayoría de los
voluntarios indicaron valores dentro de los rangos normales; así mismo, los
resultados para Hepatitis B y C, VIH 1 y 2 fueron negativos.
De esta manera, catorce voluntarios sanos de ambos sexos fueron incluidos
en el estudio, presentando una edad promedio de 31 años (21 - 48), peso
promedio de 64 kg (52 – 79), altura promedio de 1.61 m (1.47 – 1.73).
Indice de masa corporal (IMC), (Ver anexo 06)
La evaluación post-estudio incluyó además de una evaluación clínica,
estudios de hematología, bioquímica y urianálisis
Los resultados de los exámenes pre y post-estudio fueron incluidos en los
CRFs, luego de la evaluación del investigador clínico
5.2 Etapa analítica

5.2.1 Validación pre estudio
1. Especificidad. En los cromatogramas de las muestras de plasma normal,
hiperlipémico y hemolizado no se observó picos cromatográficos en los
tiempos de retención correspondiente al ibuprofeno y diclofenaco.
Cromatogramas de plasma normal
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS219 11/25/2006 12:14:23 AM TBN1
RT: 0.00 - 3.00

0.22 NL: 4.37E5
100 0.29 0.45 TIC F: - p SRM ms2
0.64 0.91 205.04@11.00 [
Relative Abundance
1.06
161.01-161.02] M S
90 1.13 1.31 1.54 0011106CC1QCS219
1.85
1.98
2.17
2.45 2.59 2.87
80
1.63 NL: 9.57E4

100 TIC F: - p SRM ms2
294.00@13.00 [
90 1.55 249.90-249.91] M S
0.16 0.37
0.67 0.83 0011106CC1QCS219
80 1.04 1.44 2.42
0.44 1.25
1.92 2.20 2.51 2.60 2.97
70
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Time (min)
14
0011106CC1QCS219 #1 RT: 0.01 AV: 1 NL: 3.00E6
T: - p SRM ms2 205.04@11.00 [ 161.01-161.02]
Cromatogramas de plasma hiperlipémico
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS213 11/24/2006 11:52:22 PM TBL1
RT: 0.00 - 3.00

0.06 0.29 0.38 NL: 6.94E5
0.64 0.75
0.92 1.17 1.24 205.04@11.00 [
90
Relative Abundance
1.43 1.59 161.01-161.02] M S

1.78 0011106CC1QCS213
80
1.92
70 2.03 2.17
2.33 2.52 2.89
60
NL: 8.83E4
100 0.16 TIC F: - p SRM ms2
294.00@13.00 [
90 0.35 0.47 0.72 0.86 0.98 249.90-249.91] M S
1.25 1.83
1.48 1.65 0011106CC1QCS213
80 2.06 2.97
2.21 2.42 2.49 2.78
70
60
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Time (min)
0011106CC1QCS213 #1 RT: 0.01 AV: 1 NL: 3.00E6

C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS226 11/25/2006 12:40:06 AM TBH1
T: - p SRM ms2 205.04@11.00 [ 161.01-161.02]
Cromatogramas de plasma hemolizado
RT:100
0.00 - 3.00
0.13 0.20 NL: 3.67E5
0.45 0.54
80 205.04@11.00 [
0.73 0.92
Abundance
161.01-161.02] M S
90 1.12 1.36 0011106CC1QCS226
1.56
1.66
bundance
60 1.78
80 2.05 2.26 2.42 2.61
elative
2.71
RA
40
Relative
1.55 NL: 8.72E4

294.00@13.00 [
20 0.14 0.26 0.70 1.62
90 0.47 0.90 1.11 249.90-249.91] M S
1.23 1.69 2.20 0011106CC1QCS226
161.02 161.02 1.44 1.97 161.022.42 2.53 2.86 161.02
800
161.016 161.017 161.018 161.019 161.020 161.021 161.022 161.023 161.024
70
m/z
15
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Time (min)
QCA QCB QCC

Analito (1,793 ug/ml) (17,9301 ug/ml)
(0,1537 ug/ml)
0,1612 1,5562 13,3280
0,1579 1,6123 17,1063
Ibuprofeno
0,1606 1,5819 14,2918
(n=5)
0,1732 1,5905 13,0066
0,1634 1,7963 12,3124
CV (%) 3,61 5,93 13,36
2.
Precisión: El coeficiente de variación (CV%) de las cinco alícuotas de
QCA QCB QCC

Analito (1,7930 ug/ml) (17,9301 ug/ml)
(0,1537 ug/ml)
0.1586 1.7774 18.7749
0.1632 1.7846 20.5783
Ibuprofeno
0.1446 1.9050 15.6866
(n=5)
0.1286 1.6994 20.4022
0.1490 1.6949 19.5278
CV (%) 9,09 4,81 10,45
QCA, QCB y QCC, no debe ser mayor al 15%.
Tabla 1 Precisión Intra-día
16
Tabla 2 Precisión Inter-día
3. Exactitud.- El valor medio para las cinco alícuotas de QCA,

QCB y QCC, no debe ser mayor al 15% del valor nominal.
Tabla 3 Exactitud
4. Recuperación. La recuperación del analito y del estándar interno no

debe ser menor al 50%, siempre que cumpla con la precisión y exactitud.
Analito QCA QCB QCC

0,1586 1,7774 18,7749
0,1632 1,7846 20,5783
Ibuprofeno 0,1446 1,9050 15,6866
0,1286 1,6994 20,4022
0,1490 1,6949 19,5278
Concentración 0,1488 1,7723 18,9940
obtenida
Concentración 0,1537 1,7930 17,9301
nominal
Exactitud (%) 96,82 98,84 105,93
Variación (%) -3,18 -1,16 5,93
R = Valor obtenido/valor esperado (100)
Concentración Promedios de muestras

Recuperación
Analito QC Nominal Extraídas En fase (%)
(ug/mL) de plasma móvil
QCA 0,1537 0,1234 0,1433 86,096
I buprofeno QCB 1,7930 1,7847 1,7412 102,499
QCC 17,9301 16,1018 13,8123 115,939 17
Tabla 4 Recuperación
5. Límite de detección (LOD): Los blancos no presentan interferencias en

los tiempos de retención de los picos correspondientes a los analitos.
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS236 11/25/2006 1:16:34 AM LODIBUFM
RT : 0.00 - 3.00
NL: 4.29E5
RT: 1.57 TIC F: - p SR M ms2
Re lative Abun dan ce
AA: 748005 205.04@11.00 [

100 161.01-161.02] M S IC IS
0011106C C1QC S236
80
0.11 0.22 0.57 0.71
0.85 1.10 1.31 1.70
60 1.94 2.19 2.28 2.36 2.66 2.75
NL: 4.27E5
RT: 1.56 TIC F: - p SR M ms2
AA: 1539895 294.00@13.00 [
100 249.90-249.91] M S IC IS
0011106C C1QC S236
50
0.09 0.28 0.46 0.70 0.88 1.09 1.19 1.34 1.74 1.95 2.16 2.27 2.44 2.60 2.86
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

T ime (min)
0011106CC1QCS236 #1 RT: 0.01 AV: 1 NL: 3.00E6

T: - p SRM ms2 205.04@11.00Figura 1 Cromatograma
[ 161.01-161.02] de ibuprofeno en fase móvil
100
80 6. Límite de cuantificación (LOQ). El analito debe ser identificable y

Re lative Abun dan ce
60 reproducible, con una precisión de 20% y exactitud de 80% - 120%

40
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS240 11/25/2006 1:31:11 AM LOQIBUFM
20
RT: 0.00 - 3.00

161.02 161.02 161.02
0 NL: 5.37E5
161.016 161.017 161.018 161.019 161.020 161.021
RT: 1.55 161.022 161.023 161.024
TIC F: - p SRM ms2
m/z 205.04@11.00 [
MA: 1281178
100 161.01-161.02] M S
Relative Abundance
0011106CC1QCS240
80
60 0.08 0.38 0.45 0.55 0.87 0.96 1.24 1.33

1.76 2.06 2.27 2.54 2.70 2.78
40
NL: 7.57E5
RT: 1.55 TIC F: - p SRM ms2
MA: 2465167 294.00@13.00 [
100 249.90-249.91] M S
0011106CC1QCS240
50
0.23 0.40 0.65 0.86 0.95 1.14 1.33 1.84 1.95 2.19 2.34 2.56 2.79
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Time (min)
Figura 2 Cromatograma de ibuprofeno en fase móvil

0011106CC1QCS240 #1 RT: 0.01 AV: 1 NL: 3.00E6
T: - p SRM ms2 205.04@11.00 [ 161.01-161.02]
100
80 18
ndance
60
Tipo de muestra Ibuprofeno

LOQ, valor nominal (ug/mL) 0,0512
0,0570
Concentración obtenida
0,0485
(ug/mL)
0,0590
Promedio (n=3) 0,0548
Exactitud (%) 106,99
Precisión (%) 10,13
7. Linealidad. Los resultados de la curva cumplen los siguientes criterios:

a. Los puntos de la curva en el nivel LOQ tienen una desviación relativa
menor a 20% de la concentración nominal declarada.
b. Los otros estándares no cero tienen una desviación menor a 15% de
la concentración nominal declarada.
c. Todos los estándares no cero cumplieron con los criterios
anteriormente señalados.
d. El coeficiente de correlación de la curva es mayor que 0,95.
Tipo de muestra Concentración Exactitud

CV %
(ug/mL) Hallada (ug/mL) (%)
Estándar Blanco -
Estándar cero -
0,0512 0,0470 91,83 6,02
0,1025 0,0942 91,93 5,95
0,2049 0,1724 84,14 12,18
0,5123 0,5156 100,64 0,49
1,0246 1,0313 100,66 0,46
2,0491 1,9136 93,39 4,84
5,1229 4,7595 92,91 5,20
10,2457 10,8073 105,48 3,77
20,4915 20,3150 99,14 0,61
Coeficiente de correlación 0,9987
Tabla 6 Linealidad
19
Gráfico 1: Linealidad del Ibuprofeno
8. Prueba de contaminación del autoinyector (carry over): En los

cromatogramas de las muestras blanco no se observó picos
cromatográficos en el tiempo de retención correspondiente a ibuprofeno
(estándar 20 ug/mL).
9. Pruebas de estabilidad :
a. Prueba de congelamiento y descongelamiento. La variación de las
muestras sometidas a congelamiento y descongelamiento no es
mayor que 20% de las muestras frescas.
b.
T° del ensayo –20 ºC Promedio de Áreas ( n = 3)
3 Ciclos de
Muestras
Tipo de congelamiento Variación
Analito frescas en
muestra descongelamiento (72 (%)
plasma
hras)
QCA 20302767,2 19675688,2 -3,09
Ibuprofeno QCB 165087848 183288474 11,03
QCC 1767278118 1763000661 -0,24
Diclofenaco - 9434354 10696009 13,37
20
Tabla 7 Prueba de congelamiento descongelamineto
b. Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente (06 horas). La

variación de las muestras sometidas a descongelamiento a
temperatura ambiente por seis horas no es mayor que 20% de las
muestras frescas.
T° del ensayo 20 ºC Promedio de Áreas (n = 3)

Analito Tipo de Muestras frescas Muestras después Variación
muestra en plasma de 06 hras (%)
QCA 17654429 15132856 -14,28
QCB 216750861 207094337 -4,46
Ibuprofeno
QCC 2168296266 1949368944 -10,10
Diclofenaco - 12519883 11338477 -9,44
Tabla 8 Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente
c. Estabilidad a largo plazo.- La variación de las muestras

almacenadas durante sesenta días no debe ser mayor a 20% con
respecto a las muestras frescas.
T° del ensayo –20 ºC Promedio de Areas ( n = 3)

Analito Tipo de Muestras frescas Muestras después Variación
muestra de 60 días (%)
QCA 2208733,5 1846960,5 -16,38
QCB 21745674,67 24423660,67 12,32
Ibuprofeno
QCC 222527962,2 230477405,7 3,58
Diclofenaco - 712119,333 657643 -7,65
Tabla 9 Estabilidad a largo plazo
21
d. Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y estándar

interno. No se observó variación mayor al 20% de las muestras
almacenadas con respecto a las muestras frescas.
T° del ensayo 4.0 ºC Promedio de Areas , (n = 5)

Concentración Muestras después
Muestras Promedio de
Analito referencial de 07 días en
frescas variación (%)
(ug/mL) refrigeración
Ibuprofeno 10,00 138130933 120826832,8 -12,53
Diclofenaco 10,00 431640961 427569159 -0,94
Tabla 10 Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y estándar interno
e. Estabilidad en el automuestreador: La descomposición no debe ser

mayor al 20% de la concentración inicial.
T° del ensayo –20 ºC Promedio de Areas ( n = 3)

Analito Tipo de Muestras frescas Muestras de Variación
muestra automuestreador (%)
QCA 2,1373 2,2115 3,4717
QCB 20,2122 21,0233 4,0129
Ibuprofeno
QCC 165,7947 173,0057 1,0435
Diclofenaco -
Tabla 11 Estabilidad en el automuestreador
5.2.2 Análisis de datos

5.2.2.1 Resultados farmacocinéticos
La evaluación se realizó en doce de los catorce voluntarios, debido a que
dos de ellos no cumplieron con lo establecido según el modelo de
Wagner y Nelson.
Para determinar los parámetros farmacocinéticos se empleó la
concentración plasmática y el tiempo.
22
Resultados de los parámetros farmacocinéticos

Concentraciones
Parámetros plasmáticas promedio de Ibuprofeno
Medicamento
Farmacocinéticos 400 mg tabletas (n=12)
Referencia Multifuente
Tiempo de Medicamento (ug/mL)
AUC
muestreo
(0-t) (ug/mLxh)
(hras) 81,20
Multifuente 86,85
Referencia
0,5 4,18 82,83 6,66 88,67
AUC(t-) (ug/mLxh)
1,0 7,22 12,43
Cmax 1,5 (ug/mL) 11,4818,09 15,3616,90
2,0 15,39 18,70
2,5 16,26 17,93
3,0 18,51 17,43
3,5 18,50 15,02
4,0 14,91 12,17
5,0 10,81
Concentraciones 6,78
plasmáticas máxima
6,0 promedio (ug/mL)
6,28 de Ibuprofeno4,40
8,0 2,73 2,11
Voluntario
12,0 0,66 Medicamento 0,52
1 12,1042 10,9400 Tabla 12
2 13,9021 25,5733 Concentraciones
plasmáticas de
3 24,9400 15,3490 Ibuprofeno
5 19,6637 16,8092
7 19,1109 18,4556
8 22,3771 15,0199
9 14,6491 17,7580
10 24,1004 16,8622
11 13,8778 24,2645
12 14,9886 15,1050
13 22,1859 17,3379
14 15,2052 18,9841
Promedio 17,705 18,0925
Valor máximo 25,57 24,94
Valor mínimo 10,94 12,1
Tabla 13 Parámetros farmacocinèticos
23
Tabla 14 Concentraciones plasmáticas máxima promedio
Concentraciones plasmáticas promedio

de Ibuprofeno 400 mg
25
Concentración plasmática
GENÉRICO
20
REFERENCIA
(ug/mL)
15
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14
tiempo (h)
Gráfico 3. Comparación de las concentraciones plasmáticas versus tiempo del
medicamento multifuente y del de referencia.
5.2.2.2 Análisis estadístico:
La bioequivalencia se estableció por la aplicación del cálculo estadístico,

con un intervalo de confianza de 90% para la diferencia entre los valores
promedios obtenidos para el producto de prueba Ibuprofeno 400 mg tabletas
y el producto de referencia Motriz 400 mg tabletas, en cuanto a las
variaciones del AUC de concentración - tiempo y de la Cmáx alcanzadas por
cada formulación, después de la transformación logarítmica de los datos.
Para el análisis se empleó:
24
 Concentraciones plasmáticas y tiempo.

 Sujeto
 Período
 Secuencia
 Tratamiento
 AUC0-t, (Area bajo la curva del tiempo 0 al tiempo t)
 AUC0- , (Area bajo la curva del tiempo 0 al tiempo
infinito)
 Cmax, (Concentración plasmática máxima)
 Tmax, (tiempo que se alcanza la concentración plasmática
máxima)
 Ke (Constante de eliminación del fármaco)
 t½ (tiempo de vida media del fármaco)
 Variabilidad intersujeto
 Área Bajo la Curva (AUC) Variabilid
Intervalo de Confianza 90% 0,96 1,20
ad intrasujeto
Límites 0,80 1,25
Resultado Bioequivalente
La
evaluación estadística de los datos farmacocinéticos mostró la
equivalencia entre las tabletas de Ibuprofeno del producto multifuente
con el de referencia para los parámetros de AUC y Cmáx, cuyos rangos
de variabilidad se encuentra dentro de los intervalos de 0.80 a 1.25.
Previa a la aplicación de los cálculos para bioequivalencia se aplicó el
análisis de varianza (ANOVA) a los datos transformados al logaritmo
natural, cuantificándose la variabilidad con la que contribuyen los
factores de secuencia, período y tratamiento al diseño del estudio,
encontrándose que ninguno influye de manera significativa.
Los resultados para bioequivalencia con respecto a Cmáx y AUC se
detallan en los siguientes cuadros.
25
Tabla 15 Resultados de Área bajo la curva
Concentración máxima (Cmáx)

Intervalo de Confianza 90% 0,85 1,14
Límites 0,80 1,25
Resultado Bioequivalente
Tabla 16 Resultados concentración máxima
5.2.2.3 Archivo de datos:

Los datos generados de las etapas clínica y analítica del estudio están
almacenados en un archivo central con los siguientes documentos:
 Procedimiento normalizado de operaciones
 Documento de aprobación del Comité de Ética
 Consentimiento informado de todos los voluntarios.
 Historias clínicas de los voluntarios,
 Exámenes clínicos a los voluntarios.
 Anotaciones clínicas del médico responsable.
 Documentación referida al control de calidad de los productos.
 Información técnica de cada uno de los métodos de cuantificación y
determinaciones realizada a las muestras de plasma, incluyendo
cromatogramas y reportes.
 Documentación del manejo estadístico de los datos.
6. DISCUSION
Se utilizó la prueba t de Student para determinar que tan alejado están los
valores encontrados de los límites especificados para bioequivalencia.
El intervalo de confianza de la razón de AUC y Cmax del producto test y
referencia se encuentran dentro de las especificaciones (80% – 125%) para
bioequivalencia con un nivel de confianza del 90% (p>0,10).
La comparación de la biodisponibilidad del producto multifuente y del

producto de referencia, se realizó basado en los datos de concentración
plasmática de Ibuprofeno en relación al tiempo, no habiéndose encontrado
26
diferencias estadísticamente significativas entre los dos medicamentos , para

las variables logotransformadas AUC (p>0,10), ni Cmáx (p>0,10).
La aplicación de los criterios aceptados en la literatura, demostraron al

comparar los medicamentos, un semejante perfil de concentración plasmática
- tiempo; de la misma manera, la razón entre el AUC de concentración de
Ibuprofeno en el tiempo y la razón entre la Cmáx obtenida con cada
producto, estuvieron dentro de los límites de aceptación, tanto para los datos
experimentales como para los resultantes de su transformación logarítmica.
Finalmente, los resultados analíticos y su análisis estadístico de los mismos
fundamentan la conclusión de bioequivalencia entre el medicamento
multifuente Ibuprofeno tabletas 400 mg (Genérico Nacional) y el
medicamento de referencia Motrin tabletas 400 mg del laboratorio
Pharmacia Upjohn, para la velocidad y la cantidad de Ibuprofeno alcanzadas
en el organismo, después de su administración en dosis única a 14
voluntarios sanos, de acuerdo con el diseño experimental.
7. CONCLUSIÓN
Los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en los
niveles de concentraciones plasmáticas después de la administración de las
dos formulaciones de Ibuprofeno 400 mg tabletas. Por tanto, el diseño del
estudio y la aplicación de los protocolos escogidos permitieron demostrar la
bioequivalencia entre los productos.
8. Referencias Bibliográficas
1. CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products). Note for

Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (1998).
2. Standard Operating Procedures “The determination of Ibuprofeno in
Human Plasma by LC-MS-MS using Diclofenaco Potásico as the
Internal Standard”. Cartesius Analitical Unit. Institute of Biomedical
Sciences – USP. Sao Paulo – SP – Brasil.
3. British Pharmacopoeia 2002.
4. Harrison PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA VOL 1 15 a. edición
2001 Publicado por McGraw-Hill Interamericana-División Medicina
27
5. Goodman G.A, Goodman LS, Gilman A. Las bases farmacológicas de la

terapéutica. 6ta edición 1980. Ciudad de la Habana, Editorial Científico
Técnica 1984: 554 – 57.
6. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Farmacocinética y Farmacodinamia
de drogas – Goodman and Gilman`s .
7. Hassandazeh M.K. “Quantitative Evaluation of different dosage forms of
ampiciline”. Drug Dev. Ind. Pharm, Hamilton. V 17, n3. p 1795-1810.
1991
8. López, H.G. Zárate, J.V.O. Tellea, C.A. “Biodisponibilidad relativa de
cuatro formas de presentación de ampicilina thihidrato de 500 mg
Revista Colombiana Química Farmacéutica Bogotá v19 n19 p 15-19,
1991.
9. Puck. J Soep, h Fraux JL. 2In vivo comparison of two galenic forms of
ampicillin Trihydrate Chemotherapy", Basel v 21 n1 p 11-18 1975.
10. C.H. Oliveira, M. Sucupira, J. Ilhia, G. De Nucci. Biodisponibilidad
comparativa de cuatro formulaciones de amoxicilina en voluntarios
sanos, después de una administración de dosis simple”.
11. Porta Valentina, Estudio de Interacción entre la ranitidina y el diclofenaco
en voluntarios sanos después de la administración peroral de voltaren 50.
Universidad de San Paulo – Facultad de Ciencias Farmacéuticas (1992).
12. Storpirtis Consiglieri, Biodisponibilidad y Bioequivalencia de
medicamentos: aspectos fundamentales par el planeamiento y ejecución de
estudios. Universidad de San Paulo – Facultad de Ciencias Farmacéuticas
(1995).
13. CDER, Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para productos
farmacéuticos administrados oralmente, Consideraciones Generales,
Centro de Evaluación e investigación de fármacos (CDER) - Octubre
2000.
14. Martindale, “Guía completa de consulta farmacoterapéutica” primera
edición española (2003). Barcelona, España.
15. Ortiz J, Grande M, Isasi J, Validación de métodos analíticos para estudios
en matrices biológicas, CNCC-INS, 2005.
16. Laboratorio de Biodisponibilidad y bioequivalencia, Elaboración de
listas de inyección para estudios de bioequivalencia, CNCC-INS, 2006
28
17. Villalva O, Organización y planificación de estuarios de bioequivalencia,

CNCC-INS, 2006.
18. Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica edición 29, 2006.
19. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research
(CDER). U.S. Department of Health and Human Services. Guidance for
Industry. Bioanalytical Method Validation. FDA .USA. May 2001
20. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. Fortieth Report. WHO Technical Report Series 937. World
Health Organization. Geneva 2006.
9. ANEXOS
 Anexo 01 Resultados de ensayos físico-químicos
 Anexo 02 Perfil de disolución a pH 1,2
 Anexo 05 Resultados de perfiles de disolución
 Anexo 06 Resultados de ensayos clínicos de los
voluntarios
 Anexo 07 Signos vitales durante la toma de muestra
 Anexo 08 Concentración plasmática de voluntarios
 Anexo 09 Parámetros farmacocinéticas de medicamentos
multifuente y de referencia
 Anexo 10 Esquema de randomización
 Anexo 11 Valores individuales de concentración (ug/mL)
vs tiempo (min) (Gráficos) y parámetros farmacocinéticos (Tabla)
 Anexo 12 Análisis Estadístico
29
ANEXO 01
Resultados de ensayos físico-químicos
Medicamento multifuente : Ibuprofeno 400 mg tabletas Lote : 004176

Medicamento de referencia: Motrin 400 mg tabletas Lote : V9553
Resultados
Ensayos Especificaciones
Identificación Ibuprofeno, Positivo al principio activo
Positivo Positivo
método HPLC, USP 29
La cantidad hallada no debe
ser menor a 90,0% ni mayor
Contenido de ibuprofeno, 428,53 mg/tab 422,25 mg/tab.
a 110,0% de la cantidad
método HPLC, USP 29 (107,13%) (105,56%)
declarada
Comparación de los La diferencia entre los

contenidos de ambos porcentajes obtenidos no 1,57%
medicamentos debe ser mayor a 5%
X = 589,35 mg X = 602,24 mg
Peso promedio BP 2005
n = 20 unidades n = 20 unidades
30
D1 = 98,19% D1 = 96,31%
El porcentaje disuelto del D2 = 96,98% D2 = 99,88%
Disolución, método
Principio activo no debe ser D3 = 96,74% D3 = 97,56%
Espectrofotómétrico,
menor a 80,0% de la D4 = 99,81% D4 = 100,55%
UV-VIS, USP 29
cantidad declarada D5 = 96,15% D5 = 96,65%
D6 = 101,39% D6 = 97,96%
U1 = 108,03 % U1 = 105,42 %
U2 = 107,21 % U2 = 106,64 %
U3 = 105,76 % U3 = 105,85 %
U4 = 107,96 % U4 = 105,20 %
Los porcentajes encontrados
Uniformidad de contenido U5 = 109,56 % U5 = 104,85 %
no deben ser menores de
por variación de pesos, U6 = 106,39 % U6 = 104,02 %
85,0% ni mayores a 115,0%
USP 29 U7 = 106,49 % U7 = 106,96 %
y la DSR ≤ 6,0%
U8 = 106,62 % U8 = 104,87 %
U9 = 107,69 % U9 = 105,43 %
U10 = 105,54 % U10 = 107,45 %
DSR = 1,14 % DSR = 1,01 %
ANEXO 02
Perfil de disolución a pH 1,2
Tiempo Medicamento
(min) Promedio (%) Promedio (%)
5 3,58 1,29
10 6,94 2,19
15 8,78 3,38
30 9,13 6,17
45 8,90 8,33
60 9,84 10,01
75 9,29 11,12
31
Ibuprofeno 400 mg tabletas

pH 1,2
30
Multifuente
25 Referencia
% disuelto 20
15
10
0
0 25 50 75 100
Tiempo (min)
ANEXO 03
Tiempo Medicamento
5 7,14 2,99
10 14,27 6,13
15 19,10 9,37
30 25,66 16,51
45 27,63 21,14
60 28,42 24,61
75 29,01 27,10
32

pH 4,5
50
Multifuente
Referencia
40
% disuelto
30
20
10
0
0 25 50 75 100
Tiempo (min)
ANEXO 04
Tiempo Medicamento
5 78,72 45,67
10 94,96 71,21
15 96,31 86,25
30 96,93 98,58
45 97,00 99,77
60 97,28 99,21
75 97,26 99,12
33

pH 6,8
100
Multifuente
Referencia
80
% disuelto 60
40
20
0
0 25 50 75 100
Tiempo (min)
ANEXO 05
Resultados de perfiles de disolución
Medicamento multifuente : Ibuprofeno 400 mg tabletas Lote : 004176

Medicamento de referencia: Motrin 400 mg tabletas Lote : V9553
Resultados
Ensayos comparativos Especificaciones
Comparativos
f2 (50% – 100%) f2 = 74,54%
Perfil de disolución pH 1,2; OMS
f2 (50% – 100%) f2 = 58,30%
f2 (50% – 100%) (*)
* La disolución a pH 6,8 para el medicamento de referencia y el de prueba se observa un

porcentaje de liberación de principio activo superior al 85% a los 15 minutos, por lo cual no
se aplica el factor de similitud f2.
34
ANEXO 06
Pre-Estudio
(mg/dL)Glucosa (g/dL)Hb (mg/dL)Colesterol (mg/dL)Triglicéridos
84 13,9 220 151
73 13,9 163 68
74 15,3 164 114
81 15,3 199 42
78 12,6 191 54
77 13,3 235 121
88 14,5 166 87
82 14,9 190 66
73 12,6 170 201
78 12,5 165 105

70 12,5 166 60
83 12,3 188 70
60 - 110 ♂ 13.0 18.0 ♀ 12.0 16.0 Hasta 200 150 - 199
35
RESULTADOS DE ENSAYOS CLINICOS DE VOLUNTARIOS
Vol IMC (g/dL)Albúmina (mg/dL)Bilirrubina directa (mg/dL)Bilirrubina indirecta (U/L)TGO (U/L)TGP (U/L)Fosfatasa Alcalina
1 26,70 3,81 0,13 0,41 28 38 72
2 26,31 3,3 0,30 0,80 29 26 76
3 23,53 3,2 2,20 0,40 24 17 60
5 23,56 3,3 0,13 0,56 15 12 68
7 25,81 3,2 0,13 0,29 24 29 60
8 24,06 3,4 0,12 0,45 19 19 67
9 24,80 3,58 0,20 0,67 36 57 121
10 21,41 3,3 0,20 0,20 26 20 53
11 24,39 3,5 0,10 0,53 20 17 69
12 26,08 3,38 0,10 0,20 15 13 71

13 23,22 3,4 0,20 0,6 18 13 69
14 24,56 3,47 0,13 0,27 27 22 89
Valores Normales 3.5 - 5 Hasta 0,2 Hasta 0,8 Hasta 40 Hasta 41 ♀ Hasta105♂ Hasta 115
36
RESULTADOS DE ENSAYOS CLINICOS DE VOLUNTARIOSANEXO 06
Post-Estudio
(mg/dL)Bilirrubina indirecta (U/L)TGO (U/L)TGP (U/L)Fosfatasa Alcalina (mg/dL)Glucosa (g/dL)Hb (mg/dL)Colesterol (mg/dL)Triglicéridos
0,33 27 40 67 84 13,3 220 160
0,83 31 25 74 90 13,7 162 73
0,83 21 19 68 83 14,8 165 136
0,36 18 17 71 86 15,3 203 79
0,67 24 35 63 88 11,7 181 112
0,46 14 20 71 93 12,0 195 134
0,47 34 38 125 93 15,0 169 156
0,6 31 25 59 87 14,7 176 82
0,26 18 17 69 84 12,7 168 95

0,32 28 30 75 100 13,8 165 110
0,65 20 18 68 72 12,3 168 61
0,44 19 25 72 92 13,0 180 95
37
Hasta 0,8 Hasta 40 Hasta 41 ♀ Hasta105♂ Hasta 115 60 - 110 ♂ 13.0 18.0 ♀ 12.0 16.0 Hasta 200 150 - 199
Vol IMC (g/dL)Albúmina (mg/dL)Bilirrubina directa
1 26,70 4,81 0,12
2 26,31 4,07 0,3
3 23,53 4,46 0,23
5 23,56 3,88 0,16
7 25,81 3,96 0,12
8 24,06 3,57 0,15
9 24,80 5,03 0,17
10 21,41 4,75 0,19
11 24,39 3,96 0,15

12 26,08 4,59 0,18
13 23,22 4,66 0,25
14 24,56 4,42 0,16
38
Valores Normales 3.5 - 5 Hasta 0,2
ANEXO 07
SIGNOS VITALES DURANTE LA TOMA DE MUESTRA
PERIODO I
Voluntario/Hora Basal 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 12

P.A. 90/70 90/70 90/70 100/70 100/70 100/70 100,70 100/70 100/70 100/70 100/60 110/70 110/80
1 Pulso 60 60 60 62 60 58 60 60 60 64 72 69 76
Tº 36,3 36,3 36,4 36,5 36,4 36,3 36,5 36,5 36,5 36,6 36,8 36,8 36,9
P.A. 110/68 110/68 110/68 110/70 110/70 110/70 112/68 112/68 100/62 120/60 110/70 100/60 110/60
2 Pulso 64 64 60 64 60 64 64 60 64 60 64 60 68
Tº 36,5 36,5 36,4 36,0 36,4 36,3 36,6 36,6 36,7 36,9 36,8 37 37,2
P.A. 110/60 110/60 110/60 100/70 100/70 110/70 110/60 100/60 100/70 110/60 100/60 100/60 100/60
3 Pulso 62 62 64 61 60 62 68 66 67 67 66 62 58
Tº 37 37 36,9 36,7 36,7 36,9 37 36,9 37 37,2 37 37,2 37,4
P.A. 90/60 90/60 90/70 100/70 100/70 100/70 100/70 90/60 100/60 115/70 100/60 100/60 100/60
4 Pulso 52 52 61 64 60 60 56 56 56 68 80 79 64
Tº 36,5 36,5 36,6 36,5 36,7 36,5 36,6 36,5 36,7 36,9 36,3 36,8 36,8
P.A. 100/72 100/72 100/68 100/68 90/60 110/60 100/60 100/60 98/60 104/60 100/60 90/60 90/60
5 Pulso 60 60 62 58 54 52 54 56 52 56 56 54 56
Tº 36,6 36,6 36,3 36,7 36,9 36,8 36,8 36,8 36,7 37 36,6 37,1 37
P.A. 100/70 100/70 110/60 100/60 100/50 110/70 90/50 100/70 100/60 90/50 100/50 90/50 100/60
6 Pulso 60 59 58 60 62 58 60 60 60 60 60 60 61
Tº 36,6 36,5 36,5 37 36,5 36,5 36,5 37 36,5 36,9 36,7 37,2 37
P.A. 100/70 100/70 100/70 100/70 100/60 100/60 90/70 90/60 90/60 100/60 120/60 100/50 110/70
7 Pulso 62 62 52 56 60 60 56 64 56 62 60 72 72
Tº 36,1 36,1 36,3 36,5 36,5 36,1 36,5 36,3 36,3 36,5 36,6 36,8 36,7
P.A. 100/70 100/70 90/60 90/60 100/60 98/60 100/60 100/68 100/70 90/60 90/60 100/60 90/60
8 Pulso 62 62 68 68 68 64 64 64 64 64 72 60 68
Tº 36,4 36,4 36,8 36,5 36,8 36,9 36,9 36,9 36,8 36,7 36,8 36,9 37,1
P.A. 90/60 90/60 90/60 100/60 90/60 90/60 100/60 90/60 100/70 100/60 90/60 90/60 100/60
9 Pulso 60 60 60 59 61 62 58 66 65 70 60 62 64
Tº 36,5 36,5 36,6 36,5 37,2 36,8 37 36,7 37 36,8 37 36,8 36,5
P.A. 110/80 110/80 100/80 90/70 100/70 100/70 100/60 90/60 90/60 90/60 90/60 100/50 110/70
10 Pulso 72 72 60 56 56 60 64 58 56 60 60 80 64
Tº 37 37 37 37 36,9 36,9 36,7 37 37 37 36,7 36,9 37,4
P.A. 92/60 92/60 98/60 90/60 90/60 90/56 88/60 88/60 100/60 90/60 98/60 90/50 100/60
11 Pulso 60 60 64 64 64 60 64 64 64 64 72 64 64
Tº 36,8 36,8 36,7 36,5 36,6 36,7 36,9 36,9 37 36,7 37,1 37 37
P.A. 90/60 90/60 98/60 90/70 100/50 100/50 90/60 90/60 110/70 100/60 100/50 100/60 100/60
12 Pulso 62 60 64 64 59 68 68 70 64 82 62 54 54
Tº 37,2 37,2 37,1 37,2 37,4 37,5 37,4 37,2 37,4 37,2 37,5 37,5 37,4
P.A. 90/70 90/70 100/80 100/80 90/70 90/60 90/60 90/60 90/60 90/60 100/60 100/60 90/60
13 Pulso 62 62 56 58 56 60 56 60 56 68 68 68 72
Tº 36,6 36,6 36,4 36,4 36,6 36,5 36,6 36,4 36,5 36,6 36,6 36,8 36,8
P.A. 100/60 100/60 100/60 100/60 100/60 94/60 100/60 100/60 90/60 100/60 110/60 110/60 94/60
14 Pulso 72 74 64 74 62 64 64 64 64 72 80 64 64
Tº 36,6 36,5 36,6 36,7 36,7 36,8 36,5 36,7 37,2 37 37,1 36,9 36,7
39
SIGNOS VITALES DURANTE LA TOMA DE MUESTRA
PERIODO II DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
Voluntario/Hora Basal 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 12

P.A. 120/85 110/70 110/80 110/70 115/80 115/80 120/80 115/80 115/80 120/80 110/80 120/80 120/80
1 Pulso 68 78 60 64 70 62 68 64 64 80 66 68 68
Tº 36,5 36,5 36,4 36,4 36,6 36,4 36,6 36,6 36,4 36,6 36,8 36,7 37
P.A. 120/70 120/60 120/70 120/60 120/70 120/60 120/70 120/60 120/70 126/70 100/60 110/62 100/60
2 Pulso 68 68 64 64 62 68 64 60 60 64 68 64 70
Tº 36,7 36,6 36,9 36,7 36,7 36,7 36,4 36,7 36,8 36,7 36,7 36,7 37
P.A. 110/60 100/60 100/63 100/60 90/60 90/60 97/60 100/60 92/60 100/60 90/60 100/60 100/60
3 Pulso 62 68 62 64 72 68 64 68 68 68 64 72 72
Tº 37 36,5 36,7 36,5 36,5 36,8 36,5 36,5 36,5 37,0 36,8 37,4 37
P.A. 100/80 100/70 100/70 100/70 110/70 100/70 110/70 100/70 105/80 105/70 110/70 110/80 110/80
4 Pulso 58 66 68 64 64 60 64 60 62 64 62 58 68
Tº 36,6 36,6 36,5 36,7 36,7 36,5 36,7 36,6 36,5 36,7 36,6 36,7 36,5
P.A. 100/60 100/60 100/60 100/60 96/60 100/70 110/70 100/60 110/60 106/70 90/60 100/60 110/70
5 Pulso 58 56 54 54 52 52 52 50 54 52 52 52 64
Tº 36,4 36,3 36,5 36,6 36,7 36,7 36,5 36,6 36,6 36,5 36,6 36,6 37,3
P.A. 100/70 110/70 110/80 110/70 110/70 110/80 110/80 110/80 110/80 110/80 120/80 120/80 120/80
6 Pulso 66 64 64 60 62 64 64 60 70 68 70 60 72
Tº 36,4 36,5 36,4 36,5 36,5 36,6 36,7 36,7 36,9 37 36,8 37 36,2
P.A. 100/60 100/60 96/60 96/60 100/60 100/60 110/70 100/60 100/60 110/70 90/60 96/60 100/60
7 Pulso 70 62 68 64 64 68 68 68 70 68 64 70 72
Tº 36 36,3 36,3 36,3 36,3 36,5 36,9 36,5 36,6 36,4 36,6 37 36,7
P.A. 95/60 95/60 95/60 90/60 94/60 95/60 100/60 90/62 90/60 90/60 100/60 100/60 110/70
8 Pulso 64 64 64 62 64 64 72 64 64 72 80 78 68
Tº 36,7 36,7 36,8 36,8 36,6 36,9 37 37 37 36,8 36,5 37,3 37
P.A. 90/60 100/70 90/70 90/70 100/70 100/70 95/65 100/70 100/70 105/80 100/75 100/70 110/70
9 Pulso 60 60 60 62 60 62 64 66 64 64 68 64 76
Tº 36,5 36,5 36,7 36 36,8 36,7 36,4 36,7 36,6 36,5 36,3 36,4 36,2
P.A. 96/60 90/60 90/60 90/70 88/60 90/60 90/60 90/60 100/70 90/60 100/60 90/60 90/60
10 Pulso 62 64 60 62 60 62 60 60 62 60 64 68 68
Tº 36,2 36,2 36,2 36,4 36,4 36,4 36,6 36,5 36,5 36,4 36,5 36,7 36,7
P.A. 100/60 100/70 100/70 100/70 100/70 105/70 105/70 110/70 100/70 105/70 110/80 100/80 110/80
11 Pulso 58 64 60 68 64 62 60 68 60 80 60 70 78
Tº 36,3 36,2 36,8 36,2 36,6 36,4 37 36,8 36,9 37 37 37 36,8
P.A. 100/60 100/70 100/60 100/60 90/50 100/50 90/50 100/60 100/60 100/50 100/60 110/60 110/70
12 Pulso 74 68 76 76 68 72 72 80 76 76 76 78 76
Tº 37,2 37,3 37,2 37,2 37,2 37,1 37,2 37,3 37,2 37,2 37,4 37,5 37,5
P.A. 95/60 95/60 90/60 90/60 90/60 100/60 90/60 100/60 90/60 90/60 100/70 100/60 90/60
13 Pulso 64 64 62 72 72 64 72 64 68 72 68 72 72
Tº 36,5 36,5 36,7 36,5 36,7 36,8 36,6 36,8 36,7 37 37 37,2 37
P.A. 90/60 110/80 110/70 100/50 100/60 100/50 90/50 100/60 100/60 110/60 110/70 100/60 110/70
14 Pulso 67 64 64 62 68 64 68 72 68 80 72 72 76
Tº 36,7 36,7 36,9 37 37 36,8 36,9 37 37 36,9 37 36,1 37,5
40
ANEXO 08
Concentración plasmática de voluntarios
Voluntario 1 2 3 5
Tiempo
Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba
(hras)
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0,5 2,7424 0,741 0,0675 16,6181 13,3618 1,0614 9,3763 0,3639
1,0 9,5702 0,888 0,1874 nd 14,4437 4,1760 15,1689 nd
1,5 10,8044 3,165 0,4068 24,6771 18,7347 10,9729 nd 5,0750
2,0 12,3117 8,310 8,5126 26,6598 22,7908 14,2568 18,3300 16,8529
2,5 16,1117 9,672 17,9689 16,5809 19,1499 16,1347 14,7230 20,1853
3,0 11,8241 13,176 21,1797 16,3618 15,7220 17,7549 17,4845 18,4827
3,5 10,1330 nd 22,5691 11,5705 11,0958 16,1665 17,9645 25,5913
4,0 10,9768 nd 15,4605 8,4895 5.00 13,6732 13,3837 19,5038
5,0 5,9112 16,108 10,7101 7,9970 7,3570 9,1960 10,2855 17,6289
6,0 3,7586 8,518 5,6193 3,0917 3,4910 6,5360 5,8804 15,1874
8,0 1,1858 2,761 2,6055 2,4020 1,5456 3,3760 3,3213 6,5272
12,0 0,4532 0,712 0,9349 0,5519 0,3546 0,7351 1,4714 2,3558
Voluntario 7 8 9 10
Tiempo
(hras)
0
0,5 7,7802 6,7712 14,6730 1,9257 0,9564 0,2456 2,1896 2,0832
1,0 19,4735 15,7553 22,8501 3,8044 8,2092 8,8061 13,0820 5,6775
1,5 18,2625 16,0316 23,5706 10,6890 14,8344 14,1473 18,7956 6,2094
2,0 19,8885 18,0027 18,4175 11,7737 13,6014 18,8421 25,9173 14,4543
2,5 16,8889 16,4713 17,2948 11,6671 10,8959 21,4048 28,7390 20,3884
3,0 19,3036 10,7120 12,5173 18,2449 nd 19,2288 28,4327 23,2184
3,5 9,8242 14,6187 10,8620 26,5274 nd 18,7122 22,3807 16,7743
4,0 12,1855 12,3715 9,6079 13,3142 11,3834 14,0083 15,5609 17,6895
5,0 7,1827 6,1517 5,1766 10,8640 6,9151 6,9646 nd 13,2638
6,0 4,3889 4,7628 2,8101 3,5174 4,8615 4,0198 5,9667 4,6014
8,0 3,0005 1,6178 1,2461 1,2567 1,5933 2,0303 2,5068 2,0261
12,0 0,6641 0,5800 0,1905 0,1641 0,4864 0,3320 0,3724 0,3170
Voluntario 11 12 13 14
Tiempo
(hras)
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0,5 1,4950 0,2849 7,3871 10,2173 18,6744 1,5638 1,1727 8,3383
1,0 6,4787 1,2373 9,1150 13,9888 20,1393 6,3913 10,3961 11,4909
1,5 11,2561 1,0352 nd 15,1616 23,2386 10,5752 13,7318 19,9688
2,0 nd 0,7852 15,4826 17,8877 29,3196 19,7697 21,1784 17,0708
41
2,5 13,1157 13,0890 17,9798 15,3711 22,6046 18,2398 19,6894 15,8743

3,0 13,6089 38,4973 17,3367 14,8585 15,9026 16,7381 18,3788 14,7915
3,5 16,6056 32,8569 12,4388 15,7820 16,1096 14,7477 15,2236 10,1477
4,0 14,5535 32,6723 8,6950 12,4460 13,9529 11,8651 9,9533 7,9639
5,0 4,8677 20,7172 7,5049 7,6487 7,3222 8,9622 1,3070 4,1717
6,0 3,4340 11,2872 3,3352 4,1845 5,9479 5,7368 3,2881 3,8672
8,0 1,1034 4,6677 1,5121 1,3540 3,7975 3,0727 1,9039 1,6663
12,0 0,2068 1,0464 0,3674 0,4412 0,5493 0,4991 0,1665 0,2103
nd.- No disponible. Estos datos no fueron considerados por tener interferencias durante la corrida
cromatográfica debido a una contaminación del plasma a esos tiempos.
PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE

Y DE REFERENCIA
Medicamento multifuente
Voluntario ABC(0 - 12 hrs) ABC(0 - inf.) Cmáx Tmáx ka ke t 1/2

1 74,503 76,2711 10,94 2,56 0,38 0,40 1,72
2 93,8694 95,4558 25,57 0,75 3,37 0,35 1,99
3 81,1148 83,1486 15,35 1,86 0,76 0,36 1,92
5 123,9662 131,7495 16,81 2,85 0,40 0,30 2,29
7 77,7693 79,4496 18,46 1,15 1,77 0,35 2,01
8 72,5401 72,8614 15,02 1,78 0,62 0,51 1,36
9 80,949 81,7375 17,76 1,57 0,92 0,42 1,65
42
10 84,5481 85,2549 16,86 1,83 0,66 0,45 1,55

11 122,1408 124,6476 24,26 1,83 0,70 0,42 1,66
12 79,8378 80,9405 15,11 1,91 0,67 0,40 1,73
13 80,6952 81,9013 17,34 1,62 0,88 0,41 1,67
14 70,2061 70,6786 18,98 1,13 1,54 0,45 1,56
Promedio 86,8450 88,6747 17,7049 1,7367 1,0558 0,4017 1,7592
CV % 20,68 22,05 22,47 33,44 79,48 13,96 14,33
Medicamento de Referencia
Voluntario ABC(0 - 12 hrs) ABC(0 - inf.) Cmáx Tmáx ka ke t 1/2

1 60,99 62,2319 12,10 1,73 0,86 0,37 1,89
2 75,87 79,0591 13,90 1,74 1,00 0,29 2,37
3 83,32 84,1699 24,94 0,82 2,70 0,42 1,66
5 96,95 103,4302 19,66 0,78 3,85 0,23 3,05
7 88,95 90,9602 19,11 1,37 1,37 0,33 2,10
8 80,81 81,2314 22,38 1,09 1,62 0,45 1,53
9 63,87 65,1961 14,65 1,35 1,29 0,37 1,87
10 109,4182 110,2200 24,10 1,62 0,80 0,46 1,49
11 62,0306 62,4790 13,88 1,58 0,84 0,46 1,50
12 70,3194 71,3242 14,99 1,51 1,08 0,37 1,90
13 112,194 113,6549 22,19 1,74 0,83 0,38 1,84
14 69,6342 69,9586 15,21 1,67 0,69 0,51 1,35
Promedio 81,1964 82,8263 18,0921 1,4167 1,4108 0,3867 1,8792
CV % 21,74 22,01 24,87 24,48 66,93 20,49 24,90
ANEXO 09
ANEXO 10
Esquema de Randomización
SUJETO PERIODO I PERIODO II

Nº Fecha: 14-10-2006 Fecha:21-10-2006
1 T R
2 T R
3 T R
4 T R
5 R T
6 T R
7 R T
8 R T
43
9 T R
10 R T
11 T R
12 T R
13 T R
14 R T
T= Medicamento multifuente: Ibuprofeno 400 mg, tabletas, Lote 004176 y F.V.

Abril 2009, adquirido en la farmacia de DIGEMID (Genérico nacional)
R= Medicamento de Referencia: Motrin 400 mg tabletas, Lote U9553, de

laboratorio Pharmacia Upjohn, F.V. 06 2007, (Química Suiza)
ANEXO 11
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
Vol 1
V01 25
Multifuente
Referencia
20
Concentración
(ug/mL)
15
10
0 44
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Parámetros Farmacocinéticos
Ibuprofeno
Parámetros Multifuente Referencia
(Método de los trapecios) (Método de los trapecios)
Log - Lineal Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL) 74.5030 60.9942

ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL) 76.2711 62.2319
Cmáx 10.94 12.10
Tmáx 2.56 1.73
Ke 0.40 0.37
T1/2 1.72 1.89
45
V02
Vol 2
35
Multifuente
30 Referencia
Concentración
25
(ug/mL)
20
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 25.57 13.90
Tmáx 0.75 1.74
Ke 0.35 0.29
T1/2 1.99 2.37
46
V03
Vol 3
25
Multifuente
Referencia
20
Concentración
(ug/mL)
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 15.35 24.94
Tmáx 1.86 0.82
Ke 0.36 0.42
T1/2 1.92 1.66
47
V05
Vol 5
30
Multifuente
25 Referencia
Concentración
20
(ug/mL)
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 16.81 19.66
Tmáx 2.85 0.78
Ke 0.30 0.23
T1/2 2.29 3.05
48
V07
Vol 7
25
Multifuente
Referencia
20
Concentración
(ug/mL)
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 18.46 19.00
Tmáx 1.15 1.37
Ke 0.35 0.33
T1/2 2.01 2.10
49
V08
Vol 8
30
Multifuente
25 Referencia
Concentración
20
(ug/mL)
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 15.02 22.38
Tmáx 1.78 1.09
Ke 0.51 0.45
T1/2 1.36 1.53
50
V09
Vol 9
30
Multifuente
25 Referencia
Concentración
20
(ug/mL)
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno
Parámetros Prueba Referencia

Cmáx 17.76 14.65
Tmáx 1.57 1.35
Ke 0.42 0.37
T1/2 1.65 1.87
51
V10
Vol 10
30
Multifuente
25 Referencia
Concentración
20
(ug/mL)
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 16.86 24.10
Tmáx 1.83 1.62
Ke 0.45 0.46
T1/2 1.55 1.49
52
V11
Vol 11
45
Multifuente
40
Referencia
35
Concentración
30
(ug/mL)
25
20
15
10
5
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 24.26 13.88
Tmáx 1.83 1.58
Ke 0.42 0.46
T1/2 1.66 1.50
53
V12
Vol 12
25
Multifuente
Referencia
20
Concentración
(ug/mL)
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 15.11 14.99
Tmáx 1.91 1.51
Ke 0.40 0.37
T1/2 1.73 1.90
54
V13
Vol 13
35
Multifuente
30 Referencia
Concentración
25
(ug/mL)
20
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 17.34 22.19
Tmáx 1.62 1.74
Ke 0.41 0.38
T1/2 1.67 1.84
55
V14
Vol 13
35
Multifuente
30 Referencia
Concentración
25
(ug/mL)
20
15
10
0
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
Tiempo (h)
Ibuprofeno

Cmáx 18.98 15.21
Tmáx 1.13 1.67
Ke 0.45 0.51
T1/2 1.56 1.35
Anexo 12
56
Análisis Estadístico
Ibuprofeno vs. Motrin
Análisis paramétrico de los datos transformados a ln para evaluar Cmáx
Prueba de ANOVA para diferencias entre tratamientos en datos transformados a ln.

P = 0.05
Razón geométrica de las medias = 98.43 %

Intervalos de confianza al 90% . Efecto tratamiento (razón de medias): 84.85 % -
114.18%
Dos pruebas T de una sola cola para valores transformados a logaritmo:

- P( 0.80 < r < 1.25 ) = 1.0
- P( r <= 0.80 ) = 0.0
- P( r >= 1.25 ) = 0.0
Ibuprofeno vs. Motrin
Análisis paramétrico de los datos transformados a ln para evaluar ABC
Prueba de ANOVA para diferencias entre tratamientos en datos transformados a ln.

P = 0.05
Razón geométrica de las medias = 107.31%

Intervalos de confianza al 90% . Efecto tratamiento (razón de medias): 96.00%
-120.00 %
Dos pruebas T de una sola cola para valores transformados a logaritmo:

- P( 0.80 < r < 1.25 ) = 1.0
- P( r <= 0.80 ) = 0.0
- P( r >= 1.25 ) = 0.0
57
Bioequivalencia Ibuprofeno vs. Motrin

ANÁLISIS DE VARIANZA
Ln AUC
Grados de Cuadrados
Fuente de Variación Suma de cuadrados F p
Libertad mínimos
Entre Sujetos SSI 0.632582 11 0.05751 2.690604 0.065075

Secuencia SSS 0.166537 1 0.16654 3.573403 0.088012
Sujeto(secuencia) SSC 0.466045 10 0.04660 2.180488 0.117445
SSI=SSS+SSC 0.000000 0 0.00000 0 0
Intra-sujetos 0.000000 0 0.00000 0 0
Formulation SSF 0.029868 1 0.02987 1.397425 0.264502
Periodo SSP 0.085728 1 0.08573 4.010945 0.073054
Residuales SSR 0.213734 10 0.02137 0.000000 0.000000 SE 0.0597
Total SST 0.961911 23 0.04182 0.000000 0.000000 n 12
LnCmax
Grados de Cuadrados
Fuente de Variación Suma de cuadrados F p
Libertad mínimos
Entre Sujetos SSI 0.719511 11 0.065410 1.625232 0.226309

Secuencia SSS 0.128293 1 0.128293 2.169984 0.171493
Sujeto(secuencia) SSC 0.591218 10 0.059122 1.468987 0.277156
SSI=SSS+SSC 0.000000 0 0.000000 0.000000 0.000000
Intra-sujetos 0.000000 0 0.000000 0.000000 0.000000
Formulation SSF 0.001507 1 0.001507 0.037456 0.850415
Periodo SSP 0.106553 1 0.106553 2.647496 0.134772
Residuales SSR 0.402466 10 0.040247 0.000000 0.000000 SE 0.08
Total SST 1.230038 23 0.053480 0.000000 0.000000 n 12.00
58
Bioequivalencia : Ibuprofeno vs. Motrin

ANÁLISIS DE BIOEQUIVALENCIA
Voluntario Lncmaxtest Lncmaxref LnT-LnR

(1) (2)
13 2.392426 3.099642 -0.707216 LnT - LnR -0.015851
5 3.241420 2.978586 0.262834 Razón Test/Ref 0.984274
1 2.853016 2.493205 0.359811 SE 0.081901
2 2.821974 2.631889 0.190085 two tailed t(0.05,10) 1.812462
7 2.731115 2.950212 -0.219096 IC90% 0.132592 -0.164293
3 2.915606 3.216473 -0.300867
9 2.709383 2.684440 0.024942 antiLn 1.1418 0.8485
11 2.824944 2.630449 0.194495 Limits 1.2500 0.8000
8 2.876949 3.108168 -0.231219
12 2.943386 2.707383 0.236002 squared IC limits 0.01758056 0.02699221
10 3.188829 3.182212 0.006617 Resultado Bioequivalente
14 2.715357 2.721953 -0.006596
Voluntario LnAUCtest LnAUCref LnT-LnR

(1) (2)
13 4.405515 4.130868 0.274647 LnT - LnR 0.070555
5 4.880902 4.370196 0.510707 Razón Test/Ref 1.073103
1 4.375123 4.432837 -0.057715 SE 0.059684
2 4.288559 4.177400 0.111159 two tailed t(0.05,10) 1.812462
7 4.445646 4.134831 0.310815 IC90% 0.178730 -0.037621
3 4.258143 4.267236 -0.009093
9 4.334294 4.733167 -0.398873 antiLn 1.20 0.96
11 4.558663 4.638897 -0.080234 Limits 1.25 0.8
8 4.420629 4.510422 -0.089793
12 4.403513 4.397302 0.006211 squared IC limits 0.031945 0.001415
10 4.825491 4.702478 0.123012 Resultado Bioequivalente
14 4.393714 4.247904 0.145811
(2) LnMedioCmaxRef
(1) LnMedioCmaxTest
SE, Error estándar ( LnCmax ) : 0.0819

SE, Error estándar ( LnAUC ): 0.0597
59
10. Efecto o impacto de los resultados obtenidos
El haber realizado este estudio, nos permite conocer que el medicamento

multifuente a demostrado que alcanza la misma velocidad y concentración del
principio activo que el medicamento de referencia; por lo tanto se está
asegurando la misma respuesta terapéutica en el paciente que la que se obtendría
con el innovador, logrando de esta manera poner al alcance de la población este
medicamento genérico de mucho menor costo que el innovador y a la vez que
satisfaga las exigencias de calidad y eficacia.
Se comprende entonces que este medicamento multifuente puede ser

intercambiable, tal es así que es bioequivalente al producto de referencia o de
marca y que puede ser empleado en vez de este en la práctica clínica.
11. Estrategias de divulgación
El presente informe será presentado al Director General del Centro Nacional de

Control de Calidad y a las Direcciones de la OGITT, OGAT del Instituto
Nacional de Salud (INS), para su evaluación respectiva.
El mecanismo de su publicación estará sujeto a los medios de publicación y
divulgación con los que cuenta el INS.
60
Firmas de los investigadores:
------------------------------------- ------------------------------------------
Q.F. Ofelia del Rosario Villalva Rojas Q.F. Juan Jesús Ortiz Bernaola
--------------------------------------- ------------------------------------------
Q.F. Miguel Angel Grande Ortiz Q.F. Jacqueline Inés Isasi Rosas
---------------------------------------- ------------------------------------------
Q.F. Dula Dina Yantas Visurraga Dr. Víctor Fiestas Solórzano
Chorrillos, 02 de abril del 2007
61
62

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MINISTERIO DE SALUD

INSTITUTO NACIONAL DE SALUD

SERIE INFORMES TÉCNICOS Nº38

Q.F. OFELIA VILLALVA ROJAS

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas

e. Duración del estudio: 07 meses

con edades entre 21 y 48 años, los cuales fueron identificados y separados

Aplicando el análisis estadístico para determinar bioequivalencia, se

farmacocinético que el innovador, por lo tanto se considerarían

Farmacocinética de Ibuprofeno.- El Ibuprofeno se absorbe en el tubo

- Ibuprofeno USP, Lote: J1E043

- Microcentrífuga de velocidad variable (Sartorius modelo 1-

4.2.2 EVALUACION “in vivo”

Los exámenes de ECG, despistaje de hepatitis B, hepatitis C y de VIH,

7. El voluntario dona o pierde 450 mL o más de sangre dentro de los

c. Reclutamiento. La captación de los voluntarios se realizó por medio de

d. Diseño del estudio

f. Confidencialidad. Toda la información obtenida durante el estudio

individual y está disponible solo para el personal médico y los

g. Internamiento de voluntarios. El internamiento de la Fase I se realizó el

Los voluntarios no ingirieron bebidas alcohólicas, café u otros alimentos

h. Colecta de muestras de sangre: Antes de cada toma de muestra de

4.2.2.2 Etapa Analítica

a. Muestras de retención - Inventario

Culminado el estudio se contó el total remanente de los medicamentos

b. Procesamiento del plasma (extracción de Ibuprofeno)

1. Se toma 200 uL de plasma en cada tubo.

c. Cuantificación del principio activo

Como fase móvil se empleó una solución de amoniaco, agua y

e. Desarrollo del método

Tiempo de Retención (min)

f. Validación pre estudio

estándar de Ibuprofeno en fase móvil, observándose que el pico del

g. Análisis de las muestras de voluntarios

i. Estimación de los parámetros farmacocinéticos.

j. Cálculo del área bajo la curva (AUC)

5.2 Etapa analítica

C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS219 11/25/2006 12:14:23 AM TBN1

RT: 0.00 - 3.00

1.63 NL: 9.57E4

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Cromatogramas de plasma hiperlipémico

C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS213 11/24/2006 11:52:22 PM TBL1

RT: 0.00 - 3.00

1.43 1.59 161.01-161.02] M S

0011106CC1QCS213 #1 RT: 0.01 AV: 1 NL: 3.00E6

1.55 NL: 8.72E4

QCA QCB QCC

QCA QCB QCC

Tabla 1 Precisión Intra-día

Tabla 2 Precisión Inter-día

3. Exactitud.- El valor medio para las cinco alícuotas de QCA,

4. Recuperación. La recuperación del analito y del estándar interno no

Analito QCA QCB QCC

Concentración Promedios de muestras

5. Límite de detección (LOD): Los blancos no presentan interferencias en

AA: 748005 205.04@11.00 [

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

0011106CC1QCS236 #1 RT: 0.01 AV: 1 NL: 3.00E6

80 6. Límite de cuantificación (LOQ). El analito debe ser identificable y

60 reproducible, con una precisión de 20% y exactitud de 80% - 120%

RT: 0.00 - 3.00

60 0.08 0.38 0.45 0.55 0.87 0.96 1.24 1.33

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0