ANALGESIA PASCA OPERASI: TEKNIK EPIDURAL DAN SPINAL

Brendan Carvalho, MBBCh, FRCA, MDCH • Alexander Butwick, MBBS, FRCA, MS

Tingkat persalinan caesar di Amerika Serikat terus meningkat sebagai akibat dari perubahan pola
dalam praktek kebidanan, dan data baru-baru ini menunjukkan bahwa lebih dari 1 juta persalinan
caesar saat ini dilakukan setiap tahun di Amerika Serikat. Dengan persalinan caesar yang
menyumbang proporsi yang terus meningkat dari semua persalinan di Amerika Serikat dan di
banyak negara-negara maju lainnya, strategi untuk mengurangi luaran maternal pasca caesar
yang merugikan, termasuk nyeri pasca bedah, memiliki implikasi klinis dan kesehatan
masyarakat yang penting.

Nyeri pasca bedah setelah persalinan caesar dapat terjadi sedang sampai berat dan setara dengan
yang dilaporkan setelah histerektomi abdominal. Manajemen nyeri pasca bedah sering di bawah
standar, dengan 30% - 80% dari pasien mengalami nyeri pasca bedah sedang sampai berat.
Dalam upaya untuk meningkatkan manajemen nyeri di Amerika Serikat, Joint Commission telah
menyatakan bahwa nyeri pasca bedah harus menjadi “tanda vital kelima.” Joint Commission juga
mengusulkan tujuan untuk memiliki pasien yang memiliki skor nyeri pasca bedah yang rendah
secara seragam yaitu kurang dari 3 (berdasarkan skala nyeri numerik [0-10] saat istirahat dan
dengan gerakan). Di Inggris, Royal College of Anaesthetists telah mengusulkan standar berikut
untuk analgesia pasca caesar yang memadai:

1. Lebih dari 90% dari wanita harus memiliki skor nyeri kurang dari 3 (yang diukur dengan
skala nyeri numerik [0-10]).
2. Lebih dari 90% dari wanita harus puas dengan manajemen nyeri mereka.

Sebuah penelitian tahun 2007 menunjukkan bahwa tujuan-tujuan untuk analgesia pasca caesar
dan kepuasan ibu ini sering tidak tercapai. Sampel ibu hamil yang menghadiri kelas melahirkan
mengidentifikasi nyeri selama dan setelah caesar sebagai kekhawatiran mereka yang paling
penting (Tabel 28-1). Manajemen nyeri yang efektif harus disorot sebagai elemen penting dari
perawatan pascabedah.
 Tabel 28-1. Ranking wanita dan nilai relatif dari luaran anestesi potensial sebelum caesar

TEKNIK NEURAKSIAL UNTUK PERSALINAN CAESAR

Di Amerika Serikat dan Inggris, sebagian besar persalinan caesar dilakukan dengan anestesi
neuraksial (teknik spinal, epidural, atau kombinasi spinal-epidural [CSE]). Sebuah meta-analisis
tidak menemukan perbedaan di antara teknik anestesi spinal dan epidural yang berkaitan dengan
tingkat kegagalan, permintaan analgesia intraoperatif tambahan, kebutuhan untuk konversi ke
anestesi umum, kepuasan ibu, kebutuhan analgesik pasca bedah, atau luaran neonatal. Mungkin
ada faktor non klinis lain yang mempengaruhi pilihan teknik anestesi neuraksial untuk caesar.
Anestesi spinal telah terbukti lebih efektif biaya daripada anestesi epidural untuk persalinan
caesar, karena penempatan jarum secara teknis kurang menantang dan anestesi bedah yang
memadai dapat dicapai dengan lebih cepat. Keuntungan ini, dikombinasikan dengan insiden
nyeri kepala pasca pungsi dural yang rendah dengan jarum spinal noncutting (lihat Bab 12), telah
meningkatkan popularitas teknik anestesi berbasis spinal untuk pasien yang menjalani persalinan
caesar. Sebuah survei tahun 2008 dari anggota Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology
menemukan bahwa 85% dari caesar elektif dilakukan dengan anestesia spinal. Survei tenaga
kerja di Amerika Serikat menunjukkan bahwa mayoritas dari wanita bersalin menerima analgesia
epidural. Jika pasien yang menerima analgesia epidural selama persalinan selanjutnya
membutuhkan persalinan caesar, sebagian besar penyedia anestesi memilih untuk memberikan
obat-obatan melalui kateter epidural untuk mencapai anestesi bedah yang memadai (lihat Bab
26).

Teknik CSE menggabungkan onset cepat dari anestesi spinal dengan penempatan kateter
epidural untuk suplementasi anestesi intraoperatif dan / atau untuk penyediaan analgesia pasca
bedah. Teknik CSE semakin banyak digunakan ketika durasi bedah yang berkepanjangan
diantisipasi (misalnya, obesitas, beberapa bedah sebelumnya). Setelah bedah, pasien dengan
kateter epidural in situ dapat mengambil manfaat dari injeksi bolus intermiten atau infus epidural
kontinyu dari anestesi lokal dan / atau analgesia opioid pascabedah.

EFIKASI DAN MANFAAT ANALGESIA NEURAKSIAL

Pemberian opioid neuraksial saat ini mewakili “baku emas” untuk menyediakan analgesia pasca
caesar yang efektif. Sebuah meta-analisis dari penelitian yang melibatkan populasi pasien yang
luas yang menjalani berbagai prosedur bedah menegaskan bahwa opioid yang diberikan dengan
patient-controlled epidural analgesia (PCEA) atau continuous epidural infusion (CEI)
memberikan pengurangan nyeri pascabedah yang lebih unggul daripada yang disediakan oleh
patient-controlled analgesia (PCA) intravena. Hasil yang sama telah dilaporkan dalam penelitian
yang membandingkan pemberian opioid intratekal dan epidural dengan PCA opioid intravena
atau pemberian opioid intramuskular setelah persalinan caesar (Gambar 28-1).

Gambar 28-1. Uji coba secara acak dari analgesia pasca caesar dengan analgesia epidural, patient-controlled
analgesia (PCA) intravena, atau pemberian morfin intramuskular (IM). Persentase pasien yang melaporkan
ketidaknyamanan ringan, sedang, atau berat selama periode penelitian 24 jam. * P <0,05, epidural versus
PCA dan IM; † P = NS, PCA versus IM.

Tinjauan sistematis tahun 2010 menemukan bahwa morfin neuraksial memberikan analgesia
yang lebih baik daripada opioid parenteral setelah persalinan caesar. Opioid neuraksial juga
menyediakan analgesia pasca caesar yang lebih unggul daripada yang disediakan oleh teknik
anestesi lokal (mis, blok bidang transversus abdominis) dan analgesik oral (mis, obat anti-
inflamasi nonsteroid [NSAID], opioid) (lihat Bab 27). Infiltrasi luka dengan anestesi lokal telah
diusulkan sebagai alternatif terhadap teknik epidural untuk analgesia pasca caesar; Namun,
efikasi dan reliabilitas dari teknik ini bervariasi. Morfin intratekal sangat efektif setelah bedah
abdominal. Meskipun analgesia neuraksial menawarkan manfaat penting dalam mengoptimalkan
analgesia pasca bedah, strategi analgesik multimodal sebaiknya digunakan untuk menambah efek
analgesik opioid neuraksial dalam kondisi ini.

Nyeri persisten dan insisional kronis dan pelvis telah dijelaskan setelah persalinan caesar, dengan
insiden dari 1% - 15%. Faktor psikososial dan patofisiologis juga dapat meningkatkan
kemungkinan nyeri pasca bedah kronis. Nyeri pasca bedah akut berat adalah salah satu dari
faktor terkait yang paling menonjol. Perkembangan nyeri kronis setelah bedah telah dikaitkan
dengan sensitisasi sentral, hiperalgesia, dan allodinia. Langkah-langkah untuk melemahkan atau
mencegah sensitisasi nyeri dapat mengurangi kemungkinan perkembangan nyeri pasca bedah
kronis. Penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan blokade neuraksial perioperatif dapat
mencegah sensitisasi sentral dan nyeri kronis. De Kock dkk. menemukan bahwa clonidine
intratekal, yang diberikan sebelum bedah kolon, memiliki efek antihiperalgesik dan
mengakibatkan kurangnya nyeri residual 6 bulan setelah bedah daripada plasebo. Lavand'homme
dkk. melaporkan bahwa pemberian rejimen antihiperalgesik multimodal (ketamin intravena
intraoperatif dan analgesia epidural dengan bupivakain, sufentanil, dan clonidine) dikaitkan
dengan insiden yang lebih rendah dari nyeri residual 1 tahun setelah bedah kolon dibandingkan
dengan analgesia intravena yang diberikan selama dan setelah bedah. Sebuah penelitian yang
menyelidiki faktor risiko untuk nyeri kronis setelah histerektomi menemukan bahwa anestesi
spinal dikaitkan dengan frekuensi nyeri pasca bedah kronis yang lebih rendah dibandingkan
dengan anestesia umum. Dalam penelitian lainnya, nyeri pasca bedah persisten lebih sering
setelah persalinan caesar dilakukan dengan anestesi umum dibandingkan dengan anestesia
neuraksial. Penelitian mekanistik dan klinis tambahan diperlukan untuk meningkatkan
pemahaman kita tentang nyeri persisten setelah persalinan caesar dan untuk meningkatkan
rejimen pengobatan saat ini untuk menangani pasien dengan sindrom nyeri yang berhubungan
dengan pasca caesar.

Meskipun opioid neuraksial memberikan analgesia pasca caesar yang lebih unggul daripada yang
disediakan oleh opioid sistemik, beberapa efek samping terkait opioid (misalnya, pruritus) umum
terjadi setelah pemberian opioid neuraksial. Skor kepuasan ibu yang lebih tinggi dan lebih
rendah telah dilaporkan dengan pemberian opioid neuraksial untuk analgesia pasca caesar.
Variabilitas dalam skor kepuasan ibu yang dilaporkan ini dapat dipengaruhi oleh bagaimana
pasien memutuskan kualitas analgesik terhadap keberadaan dan keparahan efek samping terkait
opioid (misalnya, pruritus, mual dan muntah).

Teknik anestesi dan analgesik neuraksial juga dapat memberikan manfaat fisiologis penting yang
menurunkan komplikasi perioperatif dan meningkatkan luaran pasca bedah. Manfaat
potensialnya mencakup insiden infeksi paru dan emboli paru yang lebih rendah, pengembalian
fungsi pencernaan yang lebih dini, gangguan kardiovaskular dan koagulasi yang lebih sedikit,
dan penurunan respon yang diinduksi inflamasi dan stres terhadap bedah. Berbeda dengan
banyaknya data dari penelitian klinis dan meta-analisis yang telah menunjukkan pengurangan
nyeri pasca bedah dengan analgesia neuraksial, ada bukti yang kurang konsisten yang
menghubungkan anestesi neuraksial dengan penurunan morbiditas dan mortalitas pasca bedah.

Sebagian besar pasien yang menjalani caesar masih muda, sehat, dan beresiko rendah untuk
morbiditas dan mortalitas perioperatif yang besar. Untuk populasi pasien ini, manfaat analgesia
neuraksial termasuk analgesia pasca bedah yang lebih baik, peningkatan kemampuan fungsional,
ambulasi yang lebih cepat, dan kembalinya fungsi usus yang lebih cepat. Namun, perbedaan
dalam tingkat komplikasi pasca caesar dengan penggunaan analgesia neuraksial versus analgesia
opioid sistemik belum ditunjukkan secara pasti. Trauma bedah dan imobilitas pasca bedah
berhubungan dengan peningkatan risiko trombosis vena dalam dan emboli paru pasca bedah.
Risiko tromboemboli vena 6 kali lipat lebih tinggi pada wanita hamil dan 10 kali lipat lebih
tinggi pada ibu nifas dibandingkan dengan wanita tidak hamil dengan usia serupa. Secara teori,
ambulasi dini dan penghindaran imobilitas yang berkepanjangan dapat mengurangi risiko
trombosis vena dalam dan emboli paru postpartum. Analgesia pasca bedah yang efektif dapat
mengurangi nyeri saat bergerak, sehingga memfasilitasi pernapasan dalam, batuk, dan ambulasi
dini. Efek yang menguntungkan ini dapat menyebabkan penurunan insiden komplikasi paru
(yaitu, atelektasis, pneumonia) setelah caesar.

Teknik analgesik neuraksial mungkin lebih cenderung mengurangi morbiditas perioperatif pada
pasien obstetri berisiko tinggi. Wanita dengan preeklamsia berat, penyakit kardiovaskular, dan
obesitas morbid dapat mendapatkan manfaat dari pengurangan stres kardiovaskular dan
perbaikan fungsi paru yang terkait dengan analgesia pasca caesar yang efektif. Rawal dkk.
membandingkan efikasi morfin intramuskular versus epidural pada 30 pasien tidak hamil dengan
obesitas setelah bedah abdominal. Pasien dalam kelompok morfin epidural lebih sadar, ambulasi
lebih cepat, pemulihan fungsi usus lebih cepat, dan memiliki komplikasi paru yang lebih sedikit.

Peneliti telah menemukan bahwa CEI dengan opioid dengan larutan encer anestesi lokal
melemahkan kelainan koagulasi, fluktuasi hemodinamik, dan respon hormon stres pada pasien
yang tidak hamil. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa PCEA berbasis opioid dapat
meningkatkan luaran pasca bedah. Pasien yang diobati dengan meperidine PCEA setelah caesar
mengalami ambulasi lebih cepat dan mengalami kembalinya fungsi gastrointestinal yang lebih
dini dibandingkan dengan pasien yang sama yang menerima meperidine PCA intravena.

FARMAKOLOGI OPIOID NEURAKSIAL

Sebelum tahun 1974, peneliti berspekulasi bahwa efek analgesik dari opioid adalah karena
modulasi nyeri pada pusat supraspinal atau peningkatan aktivasi jalur inhibitorik desenden, tanpa
efek langsung pada korda spinalis. Identifikasi peptida opioid endogen, lokasi pengikatan opioid
spesifik, dan subtipe reseptor opioid telah membantu untuk memperjelas lokasi dan mekanisme
aksi opioid dalam sistem saraf pusat (SSP). Penemuan bahwa reseptor opioid dilokalisasi dalam
area diskrit dalam SSP (lamina I, II, dan V dari kornu dorsalis) menyarankan bahwa opioid
eksogen dapat diberikan secara neuraksial untuk menghasilkan antinosisepsi. Opioid yang
diberikan pada lapisan superfisial dari kornu dorsalis menghasilkan analgesia selektif dengan
durasi lama tanpa mempengaruhi fungsi motorik, tonus simpatik, atau propriosepsi. Selain itu,
analgesia yang diberikan dengan opioid intraspinal menyarankan bahwa banyak efek samping
yang tidak diinginkan dari pemberian anestesi lokal intraspinal yang dapat dihindari. Pada tahun
1979, Wang dkk. menerbitkan laporan pertama dari pemberian opioid intraspinal pada manusia.
Morfin intratekal (0,5-1 mg) menghasilkan pengurangan nyeri lengkap selama 12 hingga 24 jam
pada enam dari delapan pasien yang menderita nyeri kanker yang sulit ditangani, tanpa bukti
sedasi, depresi pernapasan, atau gangguan fungsi motorik. Selanjutnya, peneliti dan dokter telah
memvalidasi efikasi analgesik dari opioid neuraksial.
Penetrasi Sistem Saraf Pusat

Opioid yang diberikan secara epidural harusnya menembus dura, pia, dan membran arakhnoid
untuk mencapai kornu dorsalis dan mengaktifkan reseptor opioid spinal. Lapisan arakhnoid
adalah sawar utama untuk transfer obat ke dalam korda spinalis. Gerakan melalui lapisan ini
adalah pasif dan tergantung pada sifat fisikokimia dari opioid tersebut. Obat yang menembus
lapisan arakhnoid ini harusnya pertama kali bergerak ke dalam membran lipid bilayer, kemudian
melintasi sel hidrofilik itu sendiri, dan akhirnya partisi ke dalam sel membran lainnya sebelum
memasuki cairan cerebrospinal (CSF). Penetrasi opioid ke dalam jaringan spinal sebanding
dengan kelarutan lemak obat. Opioid yang sangat larut dalam lemak (mis, sufentanil, fentanyl)
tidak dapat menyeberangi sel hidrofilik, sedangkan opioid yang hidrofilik mengalami kesulitan
menyeberangi membran lipid. Obat yang sangat larut lipid memiliki bioavailabilitas CSF yang
buruk karena (1) penetrasi yang buruk melalui lapisan arakhnoid, (2) penyerapan dan sekuestrasi
yang cepat oleh lemak epidural, dan (3) ambilan vaskular yang tinggi oleh vena epidural.

Beberapa peneliti telah mempertanyakan spesifisitas neuraksial dari opioid lipofilik yang
diberikan secara epidural dan telah menyarankan bahwa efek analgesik utama terjadi melalui
ambilan vaskular, absorpsi sistemik, dan redistribusi obat ke lokasi supraspinal. Penelitian
sebelumnya menyarankan bahwa fentanyl parenteral memberikan analgesia yang setara
dengan yang disediakan oleh fentanyl epidural. Peneliti mendalilkan bahwa absorpsi sistemik
dari fentanyl dari ruang epidural mengakibatkan efek analgesik berikutnya. Ionescu dkk.
melaporkan bahwa kadar sufentanil plasma sebanding pada sampling dengan interval 3 jam
setelah injeksi epidural atau intravena. Sebaliknya, bukti yang lebih baru menunjukkan bahwa
fentanyl epidural memberikan analgesia melalui mekanisme spinal. Cohen dkk.,
membandingkan infus kontinyu dari fentanyl intravena dengan fentanyl epidural setelah
persalinan caesar, yang melaporkan peningkatan analgesia dan kurangnya konsumsi analgesik
tambahan meskipun dengan kadar fentanyl plasma yang lebih rendah dengan pemberian
epidural. Ada bukti bahwa pemberian bolus dari opioid lipofilik memiliki efek spinal dan
supraspinal pada pasien obstetri. Setelah pemberian bolus epidural dari sufentanil 50 mg, *
konsentrasi CSF dari sufentanil 140 kali lebih besar dari yang ditemukan dalam plasma; Namun,
jumlah yang terdeteksi dalam CSF cisterna hanya 5% dari yang diukur dalam CSF lumbal.
Morfin hidrofilik memiliki bioavailabilitas CSF yang lebih tinggi, dengan penetrasi yang lebih
baik ke dalam CSF dan kurangnya absorpsi sistemik. Dosis bolus dari morfin epidural 6 mg
menghasilkan konsentrasi plasma puncak 34 ng / mL dalam 15 menit setelah pemberian dan
konsentrasi puncak CSF sekitar 1000 ng / mL dalam 1 jam. Korelasi yang buruk antara efek
analgesik dan kadar morfin plasma telah diamati setelah pemberian epidural, yang menunjukkan
lokasi aksi terutama di spinal.

Pemberian intratekal memungkinkan injeksi obat langsung ke dalam CSF. Ini adalah metode
yang lebih efisien untuk memberikan opioid ke reseptor korda spinal daripada pemberian
epidural atau parenteral. Dosis bolus dari morfin intratekal 0,5 mg menghasilkan konsentrasi
CSF yang lebih tinggi dari 10.000 ng / mL, dengan konsentrasi plasma yang hampir tidak
terdeteksi.

Gambar 28-2. Faktor-faktor yang mempengaruhi penetrasi dura, sekuestrasi cairan serebrospinal (CSF),
dan clearance vaskular dari opioid yang diberikan secara epidural. Sebagian besar dari opioid yang
diberikan secara epidural (EO) diserap oleh pembuluh darah epidural dan spinal atau terlarut ke dalam
lemak epidural. Molekul yang diambil oleh pleksus epidural dan sistem azygos dapat bersirkulasi kembali ke
pusat-pusat supraspinal dan memediasi efek opioid sentral. Persentase yang lebih kecil dari molekul opioid
yang tak bermuatan (EO0) melintasi dura dan memasuki CSF. Opioid lipofilik cepat keluar dari CSF dan
menembus ke dalam jaringan spinal. Seperti dosis intratekal, mayoritas dari molekul-molekul ini
 terperangkap di dalam membran lipid (lokasi pengikatan nonspesifik [NS]) atau dengan cepat dikeluarkan
oleh pembuluh darah spinal. Fraksi kecil dari molekul mengikat dan mengaktifkan reseptor opioid (R).
Opioid hidrofilik menembus membran pia-arakhnoid dan jaringan spinal dengan lambat. Proporsi yang
lebih besar dari molekul-molekul ini tetap tersekuestrasi dalam CSF dan secara perlahan ditransportasikan
secara rostral. Depot CSF ini memungkinkan ambilan spinal bertahap, penyebaran dermatomal yang lebih
besar, dan durasi aktivitas yang lama. SSP, sistem saraf pusat; EO+, molekul opioid bermuatan yang
diberikan secara epidural.

Distribusi dan Gerakan Opioid dalam Sistem Saraf Pusat

Gerakan dan distribusi opioid dalam SSP telah digambarkan sebagai berikut (Gambar 28-2):

1. Gerakan dalam medula spinalis (substansia alba dan grisea). Agen lipofilik (misalnya,
fentanyl) diambil oleh substansia alba dengan afinitas yang lebih besar daripada agen
hidrofilik (misalnya, morfin), dan sedikit obat yang akan mencapai kornu dorsalis dalam
substansia grisea.
2. Gerakan dalam ruang epidural (dan kemudian lemak atau vena epidural). Agen lipofilik
lebih mungkin untuk diabsorpsi dan ditransportasikan dari ruang epidural ke sirkulasi
sistemik.
3. Penyebaran rostral dalam CSF ke batang otak. Penyebaran rostral ditentukan oleh
bioavailabilitas CSF dari obat dan gradien konsentrasi obat; opioid hidrofilik (misalnya,
morfin) berhubungan dengan penyebaran rostral yang lebih besar.

Meskipun dosis opioid, volume injektat, dan tingkat ionisasi adalah variabel yang penting,
kelarutan lipid memainkan peran kunci dalam menentukan timbulnya analgesia, penyebaran
dermatom, dan durasi aktivitas (Tabel 28-2). Opioid yang sangat larut lipid menembus medula
spinalis dengan lebih cepat dan memiliki onset aksi yang lebih cepat daripada agen larut air yang
lebih terionisasi. Durasi aktivitas dipengaruhi oleh tingkat clearance obat dari lokasi aktivitas.
Opioid larut lipid cepat diabsorpsi dari ruang epidural, sedangkan agen hidrofilik tetap dalam
CSF dan jaringan spinal untuk waktu yang lama (lihat Gambar 28-2). Sufentanil lebih larut
lemak daripada fentanyl; Namun, sufentanil memiliki afinitas reseptor opioid μ yang lebih besar,
yang menghasilkan durasi yang relatif lebih lama daripada analgesia setelah pemberian
neuraksial.
Opioid intratekal dan epidural sering menghasilkan analgesia dengan intensitas yang lebih besar
daripada dosis yang sama yang diberikan secara parenteral. Keuntungan potensi tersebut
berbanding terbalik dengan kelarutan lipid dari agen yang digunakan. Opioid hidrofilik
menunjukkan keuntungan terbesar dalam potensi; Rasio potensi untuk morfin intratekal terhadap
sistemik sekitar 1: 100.

Tabel 28-2. Fisikokimia dan farmakodinamik opioid spinal

OPIOID EPIDURAL

Penyediaan anestesi persalinan caesar dengan menggunakan kateter epidural (ditempatkan

selama persalinan atau sebagai bagian dari teknik CSE) telah mendorong evaluasi opioid
epidural secara ekstensif untuk memfasilitasi analgesia pasca bedah (Tabel 28-3).

Tabel 28-3. Opioid epidural untuk persalinan caesar

Morfin

Morfin bebas pengawet menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) AS untuk
pemberian neuraksial pada tahun 1984, dan kemudian pemberian morfin epidural telah banyak
diteliti dan digunakan secara ekstensif. Pemberian morfin epidural memberikan analgesia pasca
caesar yang lebih unggul daripada yang disediakan oleh morfin intravena atau intramuskular.
Sebuah metaanalisis menyimpulkan bahwa pemberian morfin epidural meningkatkan waktu
hingga permintaan analgesik pertama, menurunkan skor nyeri, dan mengurangi permintaan
analgesik pasca bedah selama 24 jam pertama setelah persalinan caesar dibandingkan dengan
pemberian opioid sistemik. Namun, pemberian morfin epidural dikaitkan dengan peningkatan
risiko pruritus (risiko relatif [RR], 2,7; 95% confidence interval [CI], 2,1-3,6) dan mual (RR,
2,0; 95% CI, 1,2-3,3), dibandingkan dengan pemberian opioid sistemik.

Onset dan Durasi

Setelah pemberian epidural, konsentrasi morfin plasma mirip dengan yang diamati setelah injeksi
intramuskular. Morfin epidural memiliki onset aksi yang relatif lambat, sebagai akibat dari
kelarutan lemak yang rendah dan penetrasi ke jaringan spinal yang lebih lambat. Efek analgesik
puncak diamati 60 sampai 90 menit setelah pemberian epidural. Meskipun demikian, kami lebih
memilih untuk menunda pemberian morfin epidural sampai segera setelah melahirkan bayi, atau
nanti jika ketidakstabilan hemodinamik ibu membutuhkan penundaan lebih lanjut.

Morfin memiliki durasi analgesia yang berkepanjangan, dan efikasi analgesik biasanya tetap
lama setelah konsentrasi plasma telah menurun hingga kadar subterapeutik. Morfin epidural
memberikan pengurangan nyeri hingga sekitar 24 jam setelah persalinan caesar; Namun, ada
variasi yang luas dalam durasi dan efikasi analgesik di antara pasien. Dalam kisaran dosis yang
sempit yang diteliti, peneliti belum menunjukkan korelasi antara dosis morfin dan durasi
analgesia.

Volume pengencer tampaknya tidak mempengaruhi farmakokinetik atau aktivitas klinis morfin
epidural. Kualitas dan durasi analgesia, kebutuhan analgesik tambahan, dan insiden efek samping
sama ketika morfin epidural 4 mg diberikan dengan 2, 10, dan 20 mL saline steril.
Pilihan anestesi lokal yang digunakan untuk anestesi epidural dapat mempengaruhi efikasi
morfin epidural berikutnya. Beberapa ibu melahirkan yang menerima 2-chloroprocaine sebagai
agen anestesi lokal utama untuk persalinan caesar tiba-tiba mengalami analgesia pasca bedah
yang buruk (biasanya berlangsung <4 jam). Sebaliknya, Hess dkk. mengamati tidak ada
perbedaan dalam skor nyeri, efek samping, atau kebutuhan analgesik tambahan ketika morfin
epidural 3 mg diberikan setelah pemberian epidural dari 2-chloroprocaine 3% bebas pengawet
atau plasebo; Namun, agen epidural yang diberikan 30 menit setelah kinerja teknik CSE yang
mencakup bupivacaine 11,25 mg hiperbarik intratekal dan fentanil 25 µg pada wanita yang
menjalani persalinan caesar elektif. Terjadinya analgesia yang tidak memadai oleh karena itu
mungkin berhubungan dengan regresi anestesi2-chloroprocaine yang relatif cepat dan penundaan
efek puncak dari morfin epidural, daripada antagonisme reseptor opioid μ dari 2-chloroprocaine.

Rejimen Dosis Tunggal untuk Mengoptimalkan Analgesia Pasca Caesar dan Minimalkan
Efek Samping Terkait Opioid

Dalam sebuah penelitian prospektif dosis-respons, Palmer dkk. mengamati bahwa analgesia
pasca caesar (dinilai dengan kebutuhan PCA morfin intravena tambahan) meningkat dengan
meningkatnya dosis morfin epidural dari 0-3,75 mg. Peningkatan dosis lebih lanjut (sampai 5
mg) tidak secara signifikan meningkatkan analgesia atau mengurangi jumlah morfin intravena
tambahan yang digunakan dalam24 jam pertama pasca bedah (Gambar 28-3).

Gambar 28-3. Uji coba dosis-respon alokasi acak dari morfin epidural 0, 1,25, 2,5, 3,75, dan 5,0 mg untuk
analgesia pasca caesar. Nyeri dinilai dengan jumlah penggunaan morfin patient-controlled analgesia (PCA)
selama 24 jam. Data merupakan rata-rata ± 95% confidence interval. Kelompok berbeda secara signifikan (P
<0,001). *Kelompok 0,0 mg secara signifikan berbeda dari kelompok 2,5, 3,75, dan 5,0 mg. ** Grup 1,25 mg
secara signifikan berbeda dari kelompok 3,75 dan 5,0 mg.

Chumpathong dkk. tidak mengamati perbedaan dalam berkurangnya nyeri, kepuasan pasien, atau
efek samping pada wanita yang menerima morfin epidural 2,5 mg, 3 mg, atau 4 mg untuk
analgesia pasca caesar. Rosen dkk. menemukan bahwa morfin epidural 5 mg dan 7,5 mg
memberikan efikasi analgesik yang sama, berlawanan dengan dosis 2 mg, yang memberikan
analgesia yang tidak efektif. Morfin epidural 3 mg direkomendasikan oleh Fuller dkk. setelah
penelitian retrospektif besar dari morfin epidural dalam dosis yang berkisar antara 2 sampai 5 mg
untuk analgesia pasca caesar.

Dalam praktek klinis kontemporer, dosis morfin epidural 2-4 mg paling sering digunakan.
Menurunkan dosis mungkin tidak memberikan analgesia yang efektif, dan wanita mungkin
memerlukan analgesia tambahan, sedangkan dosis yang lebih tinggi dapat meningkatkan efek
samping terkait opioid tanpa meningkatkan analgesia.

Durasi yang panjang dari analgesia morfin epidural membuat banyak dokter melepaskan kateter
epidural setelah pemberian bolus. Namun, beberapa peneliti telah mengusulkan bahwa kateter
epidural harus dibiarkan in situ untuk memungkinkan pemberian dosis tambahan. Zakowski dkk.
melaporkan bahwa hanya 36% dari pasien yang menerima dua dosis morfin epidural 5 mg (pada
waktu persalinan dan dalam 24 jam pasca bedah) yang memerlukan analgesik tambahan,
dibandingkan dengan 76% dari pasien yang menerima satu dosis 5 mg pada saat persalinan.

Pemberian Epidural versus intratekal

Sejumlah penelitian telah membandingkan efikasi analgesik pasca caesar dari pemberian opioid
epidural dan intratekal. Dosis ekuipoten telah dievaluasi, dengan menggunakan rasio konversi
20: 1 sampai 30: 1 di antara pemberian epidural dan intratekal. Sarvela dkk. membandingkan
morfin epidural 3 mg dengan morfin intratekal 0,1 mg dan 0,2 mg; mereka menemukan bahwa
dua rute pemberian memberikan analgesia pasca caesar dengan efikasi yang sama dan durasi
yang sama (Gambar 28-4).
 Gambar 28-4. Uji coba secara acak dari morfin epidural 3 mg, morfin intratekal (IT) 100 µg (0,1 mg), dan
morfin IT 200 µg (0,2 mg). Skor skala analog visual (VAS) dari nyeri pasca operasi selama 24 jam pertama
dalam interval 3 jam, serta skor nyeri maksimal saat istirahat untuk setiap pasien selama 24 jam pertama
(Max 24/3) dan skor nyeri maksimal saat bergerak (Pop max), yang dinyatakan sebagai rata-rata dan 95%
error bar dalam ketiga kelompok. * P <0,05, epidural dibandingkan dengan kedua kelompok IT dalam 24
jam.

Duale dkk. mengamati perbaikan sederhana dalam skor nyeri dan kurangnya konsumsi morfin
dengan morfin epidural 2 mg dibandingkan dengan morfin intratekal 0.075 mg. Dalam kedua
penelitian, insiden efek samping (misalnya, sedasi, pruritus, mual dan muntah) tidak secara
signifikan berbeda di antara rute pemberian epidural dan intratekal. Tidak ada perbedaan dalam
skor nyeri pasca bedah, konsumsi analgesik, atau terapi efek samping (mis, mual, muntah,
pruritus) yang dilaporkan dalam kelompok wanita yang menjalani persalinan caesar terjadwal
dan menerima morfin intratekal 0,2 mg, dibandingkan dengan kelompok yang menjalani
persalinan caesar intrapartum dan menerima morfin epidural 4 mg. Sebuah metaanalisis
menyimpulkan bahwa teknik epidural dan intratekal memberikan analgesia pasca caesar yang
efektif, dengan tidak ada satupun teknik yang lebih unggul dalam hal efikasi analgesik. Namun,
pemberian intratekal menghasilkan kurangnya paparan obat sistemik dan kurangnya potensi
paparan obat janin dan dapat memiliki onset aksi yang lebih cepat daripada pemberian morfin
epidural. Selain itu, pemberian subdural atau intratekal yang tidak disengaja dari dosis yang
dimaksudkan untuk pemberian epidural dapat menyebabkan sedasi yang bermakna dan depresi
pernafasan, yang membutuhkan pembalikan opioid dan pemantauan perawatan intensif dengan
kemungkinan dukungan ventilasi. Jika anestesi CSE direncanakan, pemberian opioid intratekal
mungkin lebih baik.

Fentanyl

Fentanyl tidak disetujui oleh FDA untuk pemberian neuraksial, tetapi sangat umum diberikan
“off label” untuk analgesia pasca caesar. Preparat komersial dari fentanil tidak mengandung
pengawet, cocok untuk pemberian epidural atau intratekal, dan memiliki catatan keamanan yang
sangat baik. Grass dkk. melaporkan bahwa dosis efektif 50% dan 95% (ED50 dan ED95) dari
fentanyl epidural untuk mengurangi skor nyeri pasca caesar menjadi kurang dari 10 mm
(menggunakan skala analog visual 100 mm) masing-masing adalah 33 mg dan 92 µg. Dosis
fentanyl epidural 1 µg / kg juga telah disarankan untuk mengoptimalkan analgesia intraoperatif.
Dalam praktek klinis, dosis 50 sampai 100 µg diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan
morfin epidural. Efek neonatal yang merugikan harus dipertimbangkan jika fentanil diberikan
sebelum persalinan. Mungkin bijaksana untuk menunda pemberian fentanyl sampai tali pusat
telah dijepit jika dosis tinggi (> 100 mg) direncanakan. Dosis fentanyl epidural kurang dari 50 µg
tidak memberikan analgesia yang optimal.

Onset aksi morfin yang lambat membatasi kemampuannya untuk memberikan analgesia
intraoperatif yang optimal, dan opioid yang lebih lipofilik (misalnya, fentanyl) dengan onset
analgesia yang lebih cepat lebih tepat untuk suplementasi analgesia intraoperatif (lihat Tabel 28-
2). Meskipun dosis tunggal fentanil epidural meningkatkan analgesia intraoperatif, tidak ada
pengurangan nyeri pasca bedah yang berarti yang terjadi melebihi 4 jam. Naulty dkk.
melaporkan fentanil epidural 50 sampai 100 µg memberikan pengurangan nyeri
4 sampai 5 jam dan secara signifikan mengurangi kebutuhan analgesik 24 jam setelah caesar.
Namun, Sevarino dkk. melaporkan durasi analgesik hanya 90 menit dan tidak ada pengurangan
kebutuhan opioid 24 jam pada pasien yang menerima fentanyl epidural 100 µg dengan anestesi
lidokain epidural untuk caesar. Sebuah penelitian dosis-respons dari fentanyl epidural 25, 50,
100, dan 200 µg (dengan lidokain dan epinefrin) menemukan bahwa durasi analgesia berkisar
antara 1-2 jam. Perbedaan dalam durasi analgesia ini bisa saja dikaitkan dengan penggunaan
anestesi lokal yang berbeda dalam penelitian ini. Bupivakain memiliki durasi aksi yang panjang
dan dapat mempotensiasi analgesia opioid spinal dengan mengubah konformasi reseptor opioid
dan memfasilitasi pengikatan reseptor opioid. Pemberian epidural sebelumnya dari 2-
chloroprocaine dapat dikaitkan dengan durasi analgesia fentanyl epidural yang singkat. Efek ini
tidak tampak tergantung pada fenomena pH; yang mungkin mencerminkan antagonisme reseptor
opioid μ yang disebabkan oleh 2-chloroprocaine.

Opioid lipofilik tidak menyebar secara rostral dalam CSF untuk sebagian besar dan cenderung
memiliki penyebaran dermatomal yang terbatas. Birnbach dkk. menemukan bahwa onset dan
durasi analgesia yang diberikan oleh fentanyl epidural 50 µg dapat ditingkatkan dengan
meningkatkan volume normal saline dalam injektat epidural (Gambar 28-5); temuan ini berbeda
dengan pengamatan morfin epidural (lihat pembahasan sebelumnya).

Gambar 28-5. Durasi analgesia pasca caesar yang disediakan oleh fentanyl epidural 50 µg yang diberikan
dalam volume normal saline yang berbeda. P<0,001, setiap kelompok dibandingkan dengan kelompok
kontrol (1mL).

Anestesi lokal dapat memiliki efek sinergis dengan opioid yang diberikan secara epidural.
Pemberian anestesi lokal bersamaan mengurangi kebutuhan dosis fentanyl epidural setelah
persalinan caesar. Fentanyl epidural, yang diberikan sebagai dosis tunggal atau sebagai
infus kontinyu atau terkontrol pasien, umumnya memiliki efek samping yang lebih sedikit
dibandingkan dengan morfin epidural. Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa pemberian
fentanyl epidural sebelum insisi dapat memberikan analgesia segera yang meningkatkan
analgesia pasca bedah.
Sufentanil

Sufentanil epidural adalah opioid larut lipid yang menyediakan analgesia pasca caesar onset
cepat yang efektif. Pada pasien yang pulih dari persalinan caesar, rasio potensi sufentanil
epidural terhadap fentanyl epidural adalah sekitar 5: 1. Tidak ada perbedaan dalam onset,
kualitas, atau durasi analgesia yang ditemukan setelah pemberian epidural dari dosis ekui-
analgesik dari sufentanil dan fentanyl. Seperti fentanil, sufentanil epidural tidak menyediakan
durasi analgesia pascabedah yang signifikan. Rosen dkk. membandingkan morfin epidural 5 mg
pasca caesar dengan sufentanil epidural 30, 45, atau 60 µg. Meskipun sebagian besar pasien yang
menerima sufentanil melaporkan berkurangnya nyeri dalam waktu 15 menit, durasi analgesia
adalah 4 sampai 5 jam, yang berbeda dengan 26 jam analgesia dengan morfin epidural. Durasi
analgesia tergantung pada dosis; bolus epidural dari sufentanil 25 µg menghasilkan analgesia
kurang dari 2 jam, sedangkan 60 µg menghasilkan pengurangan nyeri 5 jam.

Onset cepat dan durasi aksi yang singkat dari sufentanil adalah karakteristik yang diinginkan
untuk infus epidural kontinyu. Absorpsi vaskular dari sufentanil epidural adalah signifikan, dan
konsentrasi plasma meningkat secara progresif setelah pemberian epidural. Namun, tidak ada
data untuk menetapkan batas dosis untuk pemberian sufentanil epidural dalam kondisi ini.

Meperidine

Meperidine epidural telah digunakan untuk analgesia pasca caesar dan memiliki sifat anestesi
lokal. Dua uji coba klinis membandingkan keamanan dan efikasi meperidine epidural 50 mg dan
meperidine intramuskular 100 mg yang diberikan kepada pasien setelah persalinan caesar.
Meperidine epidural menyediakan onset analgesia yang lebih cepat dengan durasi (2 sampai 4
jam) yang sama dengan yang disediakan oleh meperidine intramuskular. Paech mengevaluasi
kualitas analgesia dan efek samping yang dihasilkan oleh bolus tunggal meperidine epidural 50
mg atau fentanyl 100 µg. Onset meredakan nyeri sedikit lebih cepat dengan fentanyl; namun,
durasi analgesia lebih lama dengan meperidin. Ngan Kee dkk. membandingkan dosis yang
berbeda meperidine epidural (12,5, 25, 50, 75, dan 100 mg) serta berbagai volume pengencer.
Para peneliti menyimpulkan bahwa meperidine 25 mg yang diencerkan dalam 5 mL saline lebih
unggul daripada 12,5 mg dan bahwa dosis yang lebih besar dari 50 mg tidak menawarkan
perbaikan dalam kualitas atau durasi analgesia. Meperidine epidural tidak terkait dengan efek
hemodinamik yang bermakna, yang lebih umum diamati setelah pemberian intratekal. Penelitian
yang telah membandingkan bolus dosis tunggal dari morfin epidural atau intratekal dengan
meperidin PCEA telah melaporkan analgesia yang unggul dengan morfin, tetapi dengan insiden
efek samping terkait opioid yang lebih tinggi seperti mual, pruritus, dan sedasi. Potensi
akumulasi dari metabolit aktif normeperidine membatasi dosis meperidine dan durasi pengobatan
dalam kondisi ini.

Opioid Epidural Lainnya

Hidromorfon

Hidromorfon merupakan turunan terhidroksilasi dari morfin dengan kelarutan lemak di antara
morfin dan meperidine. Kualitas analgesia hidromorfon epidural setelah caesar tampaknya
serupa dengan yang diamati dengan morfin epidural; Namun, onsetnya lebih cepat dan durasinya
sedikit lebih singkat. Bukti menunjukkan rasio potensi 3: 1 hingga 5: 1 antara morfin epidural
dan hidromorfon epidural.

Chestnut dkk. mengevaluasi analgesia pasca caesar dengan hidromorfon epidural 1 mg. Sebagian
besar pasien melaporkan berkurangnya nyeri yang baik atau sangat baik, dan rata-rata waktu
hingga permintaan pertama untuk analgesia tambahan adalah 13 jam. Dougherty dkk.
melaporkan bahwa hidromorfon epidural 1,5 mg menyediakan 18 jam analgesia pasca caesar dan
dapat diperpanjang hingga 24 jam dengan penambahan epinefrin. Henderson dkk. mengamati 19
jam analgesia pasca caesar dengan hidromorfon epidural 1 mg. Insiden pruritus tinggi dalam dua
penellitian terakhir. Halpern dkk. tidak menemukan perbedaan secara keseluruhan dalam kualitas
analgesia pasca caesar atau keparahan efek samping di antara pasien yang menerima
hidromorfon epidural 0,6 mg atau morfin epidural 3 mg. Pruritus lebih jelas pada kelompok
hidromorfon dalam 6 jam pertama; Namun, insiden tersebut lebih tinggi pada kelompok morfin
dalam 18 jam. Tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa morfin epidural dan hidromorfon
memberikan analgesia dengan efikasi dan efek samping yang sama bila diberikan untuk
pengobatan nyeri akut atau kronis.
Diamorfin

Diamorfin merupakan turunan morfin larut lemak yang biasa diberikan secara neuraksial di
Inggris. Kelarutan lipid dari diamorfin memberikan analgesia onset cepat, dan metabolit
utamanya (morfin) memfasilitasi perpanjangan durasi analgesia. Diamorfin epidural 5 mg
memberikan analgesia pasca caesar onset cepat dan efektif. Roulson dkk. menemukan bahwa
diamorfin epidural 2,5 mg menyediakan analgesia pasca caesar selama 16 jam. Peneliti lain telah
menemukan durasi analgesia pasca caesar yang disediakan oleh diamorfin epidural yaitu 6
sampai 12 jam. Di Inggris, National Institute of Clinical Excellence (NICE) menyarankan dosis
diamorfin epidural 2,5 sampai 5 mg untuk analgesia pasca caesar.

Butorfanol

Campuran opioid agonis-antagonis butorfanol menawarkan dua keuntungan teoritis bila

diberikan secara epidural: (1) modulasi nosisepsi viseral karena aktivitas reseptor opioid κ yang
selektif, dan (2) ceiling effect untuk depresi pernafasan bahkan ketika molekul opioid menyebar
secara rostral ke batang otak. Sayangnya, sedasi yang signifikan sering terjadi sebagai akibat dari
ambilan vaskular dan aktivasi reseptor opioid κ supraspinal. Meskipun butorfanol epidural 2
sampai 4 mg menyediakan analgesia pasca caesar sampai 8 jam, peningkatan sedasi yang
tergantung pada dosis dapat terjadi. Dosis rendah (0,5 dan 0,75 mg) dari butorfanol epidural
tidak berhubungan dengan sedasi yang signifikan tetapi memberikan analgesia sedang setelah
persalinan caesar dibandingkan dengan bupivacaine epidural saja. Camann dkk. menemukan
bahwa butorfanol epidural 2 mg menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan dengan dosis
yang sama yang diberikan secara intravena. Selain somnolen ibu yang berlebihan, ada
kekhawatiran tentang keamanan neurologis dari butorfanol epidural, yang didasarkan pada
pengamatan setelah injeksi intratekal ulangan pada hewan. Butorfanol epidural tidak dianjurkan
untuk analgesia pasca caesar karena potensi neurotoksisitas, dan tidak disetujui oleh FDA untuk
digunakan secara neuraksial.

Nalbuphine

Nalbuphine adalah opioid semisintetik dengan kelarutan lemak yang lebih tinggi daripada
morfin. Penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa aktivitas agonis sedang terjadi pada
reseptor opioid κ, dan aktivitas antagonis terjadi pada reseptor opioid μ. Pada model hewan,
nalbuphine neuraksial menyediakan analgesia yang efektif. Onset yang cepat dan durasi aksi
yang sedang dari nalbuphine sesuai dengan kelarutan lemak dan clearance yang cepat. Namun,
Camann dkk. menemukan bahwa untuk dosis yang berkisar dari 10 sampai 30 mg, nalbuphine
epidural menyediakan analgesia yang minimal dan somnolen yang signifikan setelah caesar.
Penambahan nalbuphine 0,02-0,08 mg / mL pada infus hidromorfon epidural 0,075 mg / mL
tidak meningkatkan analgesia setelah persalinan caesar.

Kombinasi Opioid Epidural

Secara teoritis, pemberian epidural dari opioid lipofilik yang dikombinasikan dengan morfin
harusnya memberikan analgesia onset cepat dan durasi yang lama. Penggunaan opioid lipofilik
yang diberikan secara intratekal (misalnya, fentanyl 15 µg) atau epidural (misalnya, fentanyl 100
µg dalam kombinasi dengan morfin epidural 3,5 mg) meningkatkan analgesia dan mengurangi
mual dan muntah selama persalinan caesar. Beberapa peneliti telah menyatakan kekhawatiran
bahwa interaksi opioid dapat mengurangi efikasi analgesik setelah pemberian epidural dan
bahwa fentanyl neuraksial dapat menginisiasi toleransi akut atau mempengaruhi karakteristik
farmakokinetik dan pengikatan reseptor dari morfin. Namun, masalah ini belum dikonfirmasi
dalam penelitian berikutnya. Fentanyl epidural, yang diberikan segera setelah melahirkan bayi,
meningkatkan kualitas analgesia intraoperatif tanpa perburukan analgesia morfin epidural setelah
persalinan caesar.

Dottrens dkk. membandingkan dosis tunggal epidural dari morfin 4 mg, sufentanil 50 µg, atau
morfin 2 mg dengan sufentanil 25 µg. Penambahan sufentanil pada morfin epidural memberikan
onset yang lebih cepat dan durasi yang sama dari analgesia pasca caesar daripada morfin saja.
Morfin saja atau dalam kombinasi dengan sufentanil menyediakan durasi analgesia yang jauh
lebih lama daripada sufentanil saja (Gambar 28-6). Sinatra dkk. tidak dapat menunjukkan setiap
potensiasi ketika sufentanil epidural 30 µg ditambahkan pada morfin 3 mg, dan durasi kombinasi
ini lebih singkat dibandingkan dengan morfin epidural 5 mg saja. Penambahan opioid lipofilik
pada morfin epidural secara klinis populer dan dapat meningkatkan analgesia intraoperatif;
Namun, dosis morfin tidak boleh dikurangi karena analgesia pascabedah dapat terganggu.

Penelitian yang telah mengevaluasi kombinasi butorfanol dan morfin telah memberikan hasil
yang bertentangan. Lawhorn dkk. menemukan bahwa kombinasi morfin epidural 4 mg dan
butorfanol 3 mg menyediakan durasi analgesia yang mirip dengan yang disediakan oleh morfin
epidural saja. Wittels dkk. mencatat bahwa pasien yang menerima butorfanol epidural 3 mg
dengan morfin 4 mg melaporkan kontrol nyeri yang superior, insiden pruritus yang lebih rendah,
dan kepuasan yang lebih besar selama 12 jam pertama setelah melahirkan caesar dibandingkan
dengan pasien yang menerima morfin saja. Sebaliknya, Gambling dkk. mengamati tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam nyeri, kepuasan, mual, atau pruritus saat butorfanol epidural
(1, 2, atau 3 mg) ditambahkan pada morfin 3 mg, dan pemberian butorfanol mengakibatkan skor
somnolen yang secara signifikan lebih tinggi.

Gambar 28-6. Uji coba secara acak dari morfin epidural 4 mg (⋄), sufentanil 50 µg (○), atau kombinasi dari
morfin 2 mg dan sufentanil 25 µg (△). Nyeri pasca persalinan caesar diukur dengan skala visual analog
sebelum dan setelah pemberian epidural dari obat penelitian. * P <0,05 dalam perbandingan dengan titik
data yang disesuaikan dengan waktu untuk pemberian morfin epidural.

Dosis rendah (5 mg) dari nalbuphine epidural yang ditambahkan pada morfin epidural 4 mg telah
ditemukan dapat mengurangi keparahan pruritus yang diinduksi morfin tanpa mempengaruhi
analgesia pasca caesar; Namun, dosis 10 mg meningkatkan skor nyeri pasca bedah.

“Patient-Controlled Epidural Analgesia”

Penggunaan analgesia epidural kontinyu merupakan sarana yang populer untuk memberikan
analgesia pasca bedah pada pasien yang menjalani bedah thoraks atau abdomen bagian atas.
Peningkatan luaran analgesik telah dilaporkan dalam tinjauan tentang penelitian yang
membandingkan analgesia epidural dengan PCA intravena setelah bedah nonobstetrik.

Tabel 28-4. Penelitian komparatif yang meneliti rejimen Pasien-Controlled Epidural Analgesia (PCEA) yang
mengandung opioid untuk analgesia pasca caesar

Beberapa penelitian telah menyarankan bahwa PCEA, dengan menggunakan fentanyl dan
bupivacaine, memberikan analgesia yang lebih baik daripada CEI. Keuntungan potensial lain
dari PCEA melebihi CEI adalah jumlah dosis yang lebih rendah dari anestesi lokal, intervensi
keperawatan dan dokter yang lebih sedikit, meningkatkan otonomi pasien, dan kepuasan pasien
yang lebih baik. Sebuah tinjauan sistematis dari penelitian yang membandingkan PCEA, CEI,
dan PCA intravena menyarankan bahwa CEI menyediakan analgesia yang secara signifikan lebih
baik daripada PCEA pada pasien nonobstetrik. Namun, heterogenitas yang bermakna di antara
penelitian mencegah kesimpulan yang pasti.

Morfin epidural memiliki latensi yang berkepanjangan; karena itu penggunaan morfin untuk
PCEA bukanlah pilihan yang layak karena risiko yang menyertai untuk depresi pernafasan
lambat. Dengan demikian, lebih banyak obat lipofilik yang telah lebih banyak dievaluasi untuk
PCEA setelah caesar (Tabel 28-4).

Penelitian sebelumnya telah membandingkan meperidine PCEA dengan rute pemberian

parenteral lainnya (PCA, intramuskular). Yarnell dkk. melaporkan bahwa meperidine PCEA
menyediakan analgesia pasca caesar yang lebih baik daripada meperidine intramuskular
intermitten. Pasien yang menerima PCEA juga mampu untuk bergerak dan merawat bayi mereka
lebih dini. Paech dkk. melakukan menyilangkan penelitian untuk membandingkan meperidin
PCEA dengan PCA intravena untuk 24 jam pertama setelah caesar; pasien secara acak
ditugaskan untuk menerima PCEA atau PCA intravena selama 12 jam sebelum menyeberang ke
rute pemberian obat lainnya selama 12 jam ke depan. Protokol meperidine PCEA dan PCA
dalam penelitian ini identik (bolus 20 mg, lockout 5 menit). Pasien yang menerima meperidine
PCEA memiliki skor nyeri yang lebih rendah saat istirahat dan dengan batuk daripada pasien
yang menerima PCA intravena. Penelitian lain telah membandingkan meperidine PCEA dengan
analgesia opioid pasca caesar lainnya. Fanshawe membandingkan meperidine PCEA dengan
dosis tunggal morfin epidural. Skor nyeri pasca bedah secara signifikan lebih rendah dengan
meperidin PCEA dalam 2 jam tapi lebih tinggi dalam 6, 8, dan 24 jam. Para peneliti berspekulasi
bahwa variabilitas dalam luaran analgesik bisa diakibatkan dari dosis bolus meperidine PCEA 15
mg yang suboptimal. Penelitian telah menunjukkan bahwa bolus dosis meperidine 25 mg akan
lebih cocok untuk penggunaan PCEA (onset analgesik 12 menit, median durasi 165 menit). Ngan
Kee dkk. dan Goh dkk. menggunakan desain penelitian crossover yang berbeda untuk
menyelidiki efek analgesik dari meperidine dan fentanil dengan menggunakan modalitas PCA
intravena dan PCEA. Ngan Kee dkk. mengamati bahwa rejimen PCEA (fentanyl atau
meperidine) dikaitkan dengan skor nyeri yang lebih rendah dibandingkan dengan rejimen PCA.
Goh dkk. mengamati profil analgesik yang serupa di antara pasien yang menerima fentanyl dan
PCEA meperidine, tapi memperhatikan profil efek samping yang lebih menguntungkan dan
kepuasan pasien yang lebih baik di antara pasien yang menerima meperidine PCEA.

PCEA fentanyl (bolus 50 mg, lockout 5 menit, dosis maksimum 100 mg / jam) telah terbukti
menghasilkan analgesia yang sama dan kurangnya pruritus dibandingkan dengan morfin epidural
3 mg. Cooper dkk. berpendapat bahwa kombinasi fentanil epidural dengan anestesi lokal
(fentanil 2 mg / mL dengan bupivacaine 0,05%) akan memberikan analgesia yang lebih baik
daripada yang disediakan oleh rejimen obat tunggal (PCEA fentanyl 4 mg / mL atau bupivacaine
0,1%). Rejimen kombinasi obat dikaitkan dengan skor nyeri yang lebih rendah saat istirahat dan
jumlah kebutuhan obat yang secara signifikan lebih rendah. Namun, tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam skor nyeri selama batuk yang dilaporkan di antara ketiga kelompok (Gambar
28-7). Matsota dkk. membandingkan PCEA dengan ropivacaine 0,15%, levobupivacaine 0,15%,
dan rejimen kombinasi ropivacaine 0,15%-fentanyl 2 mg / mL untuk analgesia pasca caesar.
Pemberian kombinasi ropivacaine-fentanyl menghasilkan kepuasan pasien yang lebih tinggi
meskipun kurangnya perbedaan di antara kelompok dalam skor nyeri atau konsumsi anestesi
lokal.

Gambar 28-7. Uji coba secara acak dari patient-controlled epidural analgesia (PCEA) pasca persalinan caesar
dengan fentanyl 4 mg / mL, bupivacaine 0,1%, atau fentanyl 2 mg / mL dan bupivacaine 0,05%. Skor nyeri
selama batuk pada skala analog visual. Median skor dan kisaran interkuartil untuk kelompok yang
 menerima bupivacaine epidural (batang biru gelap), fentanyl (batang biru sedang), dan bupivacaine plus
fentanyl (batang biru muda). Tidak ada perbedaan skor di antara 3 kelompok.

Efikasi rejimen PCEA hidromorfon (obat tunggal dan kombinasi) setelah caesar telah diteliti
(lihat Tabel 28-4). Parker dan White membandingkan PCEA dengan PCA intravena
hidromorfon; tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor nyeri di antara kedua kelompok
pengobatan. Namun, peneliti menemukan bahwa pasien yang menerima PCEA hidromorfon
menerima lebih sedikit opioid dalam 24 jam pertama, kurangnya pruritus, dan melaporkan
kembalinya fungsi usus dengan lebih cepat. Dalam sebuah penelitian tindak lanjut, peneliti ini
menilai PCEA hidromorfon, dengan dan tanpa latar infus, dan hidromorfon yang dikombinasikan
dengan bupivacaine 0,08%, dengan dan tanpa latar infus. Tidak ada perbedaan dalam skor nyeri,
penggunaan PCEA, atau kebutuhan PCEA selama 24 jam yang dicatat, dan kombinasi PCEA
hidromorfon-bupivacaine dengan infus latar dikaitkan dengan tingkat mati rasa dan kelemahan
ekstremitas bawah yang lebih besar.

Parker dkk. menilai bagaimana berbagai konsentrasi nalbuphine epidural dapat mengubah
efektivitas analgesik dan profil efek samping dari PCEA hidromorfon. Para peneliti menemukan
bahwa dosis tinggi nalbuphine dikaitkan dengan pembalikan parsial dari analgesia, lebih
banyaknya pruritus, kurangnya mual, dan penurunan retensio urin.

PCEA dengan sufentanil telah dievaluasi untuk analgesia pasca caesar. Cohen dkk.
membandingkan PCEA fentanyl dan sufentanil setelah caesar. Rejimen PCEA dalam setiap
kelompok meliputi bupivacaine 0,01% dan epinefrin 0,5 µg / mL. Skor nyeri dan efek samping
(mual, pruritus, dan sedasi) serupa dalam kedua kelompok; Namun, muntah terjadi lebih sering
pada kelompok sufentanil. Vercauteren dkk. membandingkan PCEA sufentanil (bolus 5 µg,
lockout 10 menit) dengan rejimen PCEA identik yang disertai dengan infus sufentanil 4 µg / jam
latar. Nyeri secara signifikan lebih rendah dalam 6 jam pada kelompok yang menerima PCEA
dengan infus latar, tetapi tidak ada perbedaan lain dalam analgesia yang dilaporkan di antara 6
dan 24 jam. Secara keseluruhan insiden dan tingkat sedasi lebih tinggi pada kelompok infus latar.

Mengintegrasikan rejimen epidural yang berbeda (PCEA dengan CEI) mungkin bermanfaat
dalam mengoptimalkan analgesia pasca bedah. Dalam sebuah penelitian yang menilai analgesia
setelah bedah intra-abdominal, pasien yang menerima PCEA fentanyl dengan CEI bupivacaine
melaporkan skor nyeri yang mirip dengan pasien yang menerima CEI bupivacaine-fentanyl;
Namun, total kebutuhan fentanyl lebih rendah pada kelompok PCEA. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk mengevaluasi rejimen PCEA yang mengoptimalkan keberhasilan analgesik
sambil mempertahankan mobilitas pasien yang memadai dan ambulasi setelah bedah. Masih
belum jelas apakah obat tunggal atau rejimen obat PCEA kombinasi lebih disukai atau apakah
infus latar mengoptimalkan analgesia untuk pasien yang menerima PCEA.

Meskipun CEI atau PCEA dapat memberikan analgesia pasca bedah yang memuaskan, teknik ini
mengurangi mobilitas ibu, meningkatkan biaya, dan berpotensi meningkatkan risiko komplikasi
terkait kateter (misalnya, hematoma, infeksi) dibandingkan dengan pemberian morfin neuraksial
dosis tunggal. Selain itu, gerakan kateter epidural umum terjadi dengan ambulasi atau gerakan
pasien dan akhirnya dapat mengakibatkan analgesia pasca bedah yang tidak efektif. Kerugian
yang terkait dengan teknik berbasis kateter epidural (CEI dan PCEA) ini telah membatasi
popularitas mereka untuk penyediaan analgesia pasca caesar dibandingkan dengan penggunaan
bolus dosis tunggal morfin intratekal atau epidural.

“Extended-Release Epidural Morphine”

Extended-release epidural morphine (EREM) (DepoDur) adalah obat yang disetujui FDA yang
memberikan morfin sulfat standar melalui DepoFoam (Pacira Farmasi, Inc, San Diego, CA).
DepoFoam adalah sistem pengantar obat yang terdiri dari partikel lipid multivesikel yang
mengandung ruang aqueous nonkonsentris yang menyelubungi obat aktif. Lemak yang terbentuk
secara alami ini dipecah oleh erosi dan reorganisasi, yang menghasilkan pelepasan terus menerus
dari morfin hingga 48 jam setelah pemberian dosis tunggal epidural.

Dua penelitian telah mengevaluasi efikasi analgesik EREM untuk analgesia pasca caesar. Kedua
penelitian menyimpulkan bahwa pasien yang menerima EREM melaporkan skor nyeri yang
lebih rendah dan memiliki kebutuhan analgesia tambahan yang lebih rendah selama 48 jam
daripada pasien yang menerima morfin epidural standar. Dalam penelitian pertama, penggunaan
opioid tambahan secara keseluruhan adalah sekitar 50% lebih sedikit dalam kelompok EREM
10-mg dan 15-mg daripada dalam kelopok morfin epidural 5-mg standar (Gambar 28-8).

Penelitian tindak lanjut, yang memungkinkan pemberian NSAID bersamaan pada kedua
kelompok, membandingkan dosis tunggal EREM 10 mg dengan morfin epidural 4 mg standar
setelah caesar. Para peneliti menemukan bahwa konsumsi analgesik 60% lebih sedikit pada
wanita dalam kelompok EREM dibandingkan pada wanita dalam kelompok morfin epidural
standar. Pasien yang menerima EREM juga memiliki kontrol nyeri yang lebih baik dan lebih
lama pada saat istirahat dan dengan gerakan (Gambar 28-9).

Gambar 28-8. Uji coba secara acak dari morfin epidural single-shot dibandingkan dengan extended-release
epidural morphine (EREM). Penggunaan analgesik opioid tambahan (setara dalam mg morfin) selama 48 jam
setelah dosis penelitian (DepoMorphine adalah EREM). IV, intravena. * P = 0,0134; † P = 0,0001; † P =
0,0108; §P = 0,0065.

Gambar 28-9. Uji coba secara acak dari morfin epidural 4 mg single-shot dan extended-release epidural
morphine (EREM) 10 mg untuk analgesia pasca caesat. intensitas nyeri dari waktu ke waktu (verbal rating
 scale for pain [VRSP] 0-10) selama aktivitas (duduk 90 derajat) diplot sebagai rata-rata dengan standar
deviasi. P = 0,003 untuk kelompok EREM (DepoDur) versus kelompok morfin konvensional.

Sebuah penelitian retrospektif dari pasien yang menjalani artroplasti lutut dan pinggul
menemukan bahwa EREM menghasilkan tingkat kontrol nyeri yang sama, peningkatan
ambulasi, tetapi depresi pernapasan dan mual yang lebih banyak, dibandingkan dengan CEI
bupivacaine 0,1% dengan morfin 40 µg / mL. Dalam kedua penelitian pasca caesar, tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam insiden mual, pruritus, atau sedasi di antara kelompok EREM
dan morfin epidural standar, dan tidak ada depresi pernafasan atau peristiwa hipoksia yang
diamati. Namun, mungkin bahwa kelompok penelitian terlalu kecil untuk evaluasi profil efek
samping secara akurat. Kumpulan data dari penelitian EREM untuk bedah nonobstetrik
menunjukkan bahwa EREM terkait dengan lebih banyak efek samping daripada morfin epidural
standar, terutama dengan dosis yang lebih tinggi. Metaanalisis menemukan bahwa EREM
dikaitkan dengan risiko yang secara signifikan lebih tinggi untuk depresi pernapasan
dibandingkan dengan PCA opioid intravena (rasio odds [OR], 5,8; 95% CI, 1,1-31,9; P = 0,04).
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menilai efek samping dan profil keamanan EREM pada
pasien obstetri.

Ketika EREM diberikan dengan benar dalam ruang epidural, pemantauan depresi pernapasan
harus dilanjutkan selama 48 jam (dibandingkan dengan 24 jam untuk morfin epidural standar).
Pemberian EREM intratekal yang tidak disengaja memiliki potensi untuk menghasilkan efek
samping terkait opioid yang bermakna dan lama; Namun, laporan kasus dari pemberian dosis
standar EREM intratekal yang tidak disengaja tidak menimbulkan efek samping yang bermakna
atau depresi pernapasan. Meskipun dosis tunggal EREM dapat mengurangi kebutuhan dosis
opioid tambahan, pemantauan yang lebih lama diperlukan, yang dapat meningkatkan level
asuhan keperawatan yang diperlukan dalam periode pasca bedah.

Saat ini, bukti klinis tidak cukup untuk menganjurkan perubahan dalam teknik anestesi terencana
(dari teknik spinal ke epidural atau CSE) semata-mata untuk tujuan pemberian EREM pada
pasien yang menjalani caesar. Namun, banyak dokter yang sudah menggunakan teknik CSE
untuk persalinan caesar elektif pada pasien tertentu (ketika durasi persalinan caesar diperkirakan
melampaui yang disediakan oleh anestesi spinal). Selain itu, banyak caesar yang dilakukan pada
wanita dimana kateter epidural telah ditempatkan sebelumnya selama persalinan. Oleh karena
itu, kemungkinan bahwa EREM dapat menjadi pilihan yang menarik untuk dokter yang
berencana untuk menggunakan atau memasukkan kateter epidural untuk persalinan caesar.
Namun, harus hati-hati ketika pemberian EREM mengikuti penggunaan setiap anestesi lokal
epidural. Penelitian farmakokinetik sebelumnya menyarankan interaksi fisikokimia potensial
antara EREM dan anestesi lokal epidural, yang dapat meniadakan efek pelepasan terus menerus
yang berasal dari DepoFoam. Sebuah penelitian tahun 2011 menemukan bahwa pemberian
lidokain epidural (20 sampai 35 mL) untuk persalinan caesar, yang diberikan 1 jam sebelum
pemberian EREM, meningkatkan kadar puncak morfin darah vena dan meningkatkan insiden
muntah, penggunaan oksigen tambahan, dan hipotensi, dibandingkan dengan kelompok kontrol
yang tidak menerima lidokain epidural. Namun, Gambling dkk. menunjukkan tidak ada
perbedaan dalam profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari EREM bila diberikan 15, 30,
dan 60 menit setelah bupivacaine 0,25% epidural. Sisipan paket menyarankan: “Anestesi lokal
selain dari dosis uji 3 mL dari lidokain tidak diizinkan. Jika dosis uji 3mL digunakan, tunggu 15
menit dan kemudian bilas kateter epidural dengan 1 mL saline sebelum pemberian EREM.”

Tabel 28-5. Opioid intratekal untuk persalinan caesar

Singkatnya, EREM menyediakan pereda nyeri pasca bedah yang efektif dan mengurangi
kebutuhan analgesik tambahan dibandingkan dengan morfin epidural standar hingga 48 jam
setelah persalinan caesar. Keuntungan analgesik ini harus dipertimbangkan terhadap kerugian
potensial yang terkait dengan pemberian EREM. Peran dari EREM untuk analgesia pasca caesar
tetap tidak jelas; Namun, penggunaan selektif mungkin bermanfaat dalam subset pasien dengan
kebutuhan analgesik yang signifikan. Dalam kasus tersebut, dosis tunggal EREM 6 sampai 10
mg dianjurkan setelah bayi dilahirkan (dan tali pusat dijepit), sebagai alternatif dari morfin
epidural standar.
OPIOID INTRATEKAL

Anestesi spinal telah menjadi teknik anestesi yang lebih disukai untuk pasien yang menjalani
caesar elektif di Amerika Serikat dan Inggris. Opioid intratekal biasanya diberikan dengan
anestesi lokal untuk meningkatkan analgesia intraoperatif dan pasca bedah (Tabel 28-5).

Morfin

Perbedaan potensi antara opioid intratekal dan epidural berperan dalam dosis yang lebih kecil
dari penggunaan opioid intratekal untuk persalinan caesar. Morfin intratekal 0,075-0,2 mg telah
ditemukan setara dengan morfin epidural 2 sampai 3 mg. Laporan awal mengenai peningkatan
efek samping dengan pemberian intratekal mungkin dihasilkan dari penggunaan dosis yang
sangat tinggi (2 sampai 10 mg). Efikasi analgesik, durasi kerja, dan profil efek samping morfin
intratekal mirip dengan morfin epidural pada pasien yang menjalani caesar (Lihat pembahasan
sebelumnya).

Gambar 28-10. Tinjauan sistematis dari analgesia opioid intratekal untuk analgesia pasca persalinan caesar.
Waktu hingga pemberian pertama (dalam jam) dari analgesik tambahan pasca operasi pada pasien yang
menerima anestesi spinal dengan anestesi lokal saja (batang biru tua) atau anestesi lokal yang
dikombinasikan dengan buprenorfin, sufentanil, fentanil, atau morfin dalam berbagai dosis (berbagai
batang). NS, tidak ada perbedaan yang signifikan dari kontrol.
Onset dan Durasi

Pemberian morfin intratekal dapat mengakibatkan onset analgesia yang lebih cepat daripada
morfin epidural, tapi 45-60 menit masih diperlukan bagi obat untuk mencapai efek puncak.
Durasi analgesia mirip dengan durasi setelah pemberian epidural (14 sampai 36 jam).* Sebuah
tinjauan sistematis dan meta-analisis menemukan bahwa median waktu permintaan analgesik
pertama adalah 27 jam (kisaran, 11-29 jam) setelah pemberian morfin intratekal untuk analgesia
pasca caesar (Gambar 28-10). Meta-analisis dari penelitian pemberian opioid intratekal pada
orang dewasa yang menjalani prosedur bedah ortopedi, urologi, ginekologi, atau umum
melaporkan bahwa morfin intratekal (0,05-2 mg) menyediakan analgesia pascabedah dengan
rata-rata durasi 503 menit (95% CI, 315-641). Durasi analgesia mungkin tergantung dosis.
Abboud dkk. mengamati analgesia pasca caesar yang meningkat dari 19 jam menjadi 28 jam
masing-masing dengan morfin intratekal 0,1 mg dan 0,25 mg.

Dosis optimal

Beberapa penelitian telah berusaha untuk menentukan dosis morfin intratekal yang optimal untuk
analgesia pasca caesar. Palmer dkk. membandingkan penggunaan morfin PCA intravena pasca
caesar setelah dosis morfin intratekal yang berkisar dari 0,025-0,5 mg. Para peneliti tidak
menemukan perbedaan yang signifikan dalam penggunaan morfin PCA dengan dosis morfin
yang lebih besar dari 0,075 mg. Mereka menyimpulkan bahwa ada sedikit pembenaran untuk
menggunakan dosis morfin intratekal yang lebih tinggi dari 0,1 mg untuk analgesia pasca caesar.
Milner dkk. mencatat bahwa morfin intratekal 0,1 mg dan 0,2 mg menghasilkan analgesia yang
sebanding tetapi dosis rendah menyebabkan kurangnya mual dan muntah. Yang dkk.
menunjukkan bahwa morfin intratekal 0,1 mg menyediakan analgesia pasca caesar yang sama
dengan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan 0,25 mg. Uchiyama dkk.
melakukan penelitian dosis-respons dengan morfin intratekal 0, 0,05, 0,1, dan 0,2 mg. Mereka
mengamati bahwa 0,1 mg dan 0,2 mg menyediakan analgesia pasca caesar yang sebanding dan
efektif selama 28 jam. Dosis 0,05 mg kurang efektif, dan insiden efek sampingnya lebih besar
dengan dosis 0,2 mg; Oleh karena itu, para peneliti menyimpulkan bahwa morfin intratekal 0,1
mg adalah dosis optimal untuk analgesia pasca caesar. Penelitian retrospektif baru-baru ini
melaporkan bahwa morfin intratekal 0,2 mg menyediakan analgesia yang lebih baik daripada 0,1
mg tapi dengan “trade-off” peningkatan nausea. Girgin dkk. melaporkan tidak ada perbedaan
dalam analgesia dengan dosis morfin intratekal yang berkisar dari 0,1 hingga 0,4 mg; namun,
pruritus meningkat dengan dosis morfin yang lebih tinggi. Sebuah tinjauan sistematis
merekomendasikan 0,1 mg sebagai pilihan dosis morfin intratekal.

Beberapa penelitian telah membandingkan efektivitas analgesik dan profil efek samping dari
morfin intratekal dengan PCEA setelah caesar. Sebuah penelitian yang membandingkan morfin
intratekal 0,15 mg dengan PCEA dengan bupivacaine 0,06% dan sufentanil 1 mg / mL
menemukan analgesia yang superior dan efek samping yang lebih sedikit dengan rejimen PCEA.
Paech dkk. membandingkan morfin intratekal 0,2 mg dengan meperidin PCEA untuk analgesia
pasca caesar. Pasien dalam kelompok morfin melaporkan skor nyeri yang lebih rendah tetapi
juga memiliki insiden pruritus, mual, dan somnolen yang lebih tinggi. Dalam sebuah penelitian
morfin intratekal (0, 0,05 dan 0,1 mg) diikuti dengan CEI (ropivacaine 0,2% pada 6 mL / jam),
morfin intratekal meningkatkan analgesia pasca caesar dibandingkan dengan plasebo.

Singkatnya, pemberian intratekal dari dosis kecil morfin (0,075-0,2 mg) menyediakan analgesia
yang efektif selama 14 sampai 36 jam setelah caesar. Dosis yang lebih besar dapat meningkatkan
efek samping tanpa mendapatkan manfaat analgesik tambahan. Karena variabilitas dalam respon
pasien terhadap morfin intratekal, beberapa pasien dapat mengalami analgesia pasca bedah yang
tidak memadai dan / atau efek samping terkait opioid. Dengan demikian, penggunaan dosis
rendah morfin intratekal sebagai komponen analgesia multimodal dapat memberikan analgesia
yang optimal dengan risiko efek samping yang rendah (lihat Bab 27).

Fentanyl

Fentanyl intratekal meningkatkan analgesia intraoperatif (terutama selama eksteriosasi uterus),

mengurangi mual dan muntah intraoperatif, penurunan kebutuhan dosis anestesi lokal, dan
menyediakan transisi pasca bedah yang lebih baik ke obat-obatan nyeri lain selama pemulihan
dari anestesi spinal untuk persalinan caesar. Namun, fentanyl intratekal menyediakan durasi
analgesia pasca caesar yang terbatas, dengan median waktu hingga permintaan pertama analgesia
tambahan yaitu 4 jam (kisaran, 2-13 jam) (lihat Gambar 28-10). Metaanalisis penelitian tersebut
dari pemberian opioid intratekal pada orang dewasa yang menjalani bedah nonobstetrik
melaporkan bahwa fentanyl intratekal (10 sampai 50 mg) yang memberikan analgesia pasca
bedah dengan rata-rata durasi 114 menit (95% CI, 60-168). Sebuah penelitian yang
membandingkan morfin intratekal 0,1 mg dengan fentanyl 25 µg menemukan bahwa morfin
menyediakan analgesia pasca bedah yang lebih baik dan lebih lama setelah persalinan caesar.

Efek analgesik, durasi analgesia, dan efek samping setelah fentanyl intratekal terkait dosis.
Belzarena dkk. menemukan bahwa fentanyl intratekal menyediakan analgesia dengan durasi
305-787 menit (dengan masing-masing 0,25 µg / kg dan 0,75 µg / kg). Namun, pasien yang
menerima dosis tinggi mengalami penurunan laju pernapasan dan tingginya insiden efek
samping (misalnya, pruritus, mual). Dahlgren dkk. melaporkan bahwa fentanyl intratekal 10 µg
yang ditambahkan ke bupivacaine meningkatkan rata-rata waktu analgesia yang efektif dari 121
menit menjadi 181 menit. Hunt dkk. membandingkan kisaran dosis fentanyl intratekal (2,5-50
µg) dalam kombinasi dengan bupivacaine intratekal untuk caesar. Dosis fentanyl intratekal yang
lebih besar dari 6,25 µg dikaitkan dengan analgesia intraoperatif yang lebih baik dan waktu yang
lebih lama hingga permintaan analgesia tambahan pertama daripada pemberian bupivacaine saja
(72 menit vs 192 menit). Chu dkk. menemukan bahwa dosis fentanyl 12,5 sampai 15 µg
diperlukan untuk meningkatkan durasi analgesia yang efektif.

Singkatnya, fentanyl intratekal mengoptimalkan analgesia intraoperatif dan menyediakan

analgesia pasca bedah dengan segera. Namun, fentanyl intratekal (10 sampai 25 µg) memberikan
durasi analgesia pasca caesar yang terbatas (2-4 jam) dan tidak menurunkan kebutuhan analgesik
pasca bedah berikutnya.

Sufentanil

Sufentanil memiliki onset aksi yang cepat, yang dapat meningkatkan analgesia intraoperatif dan
mengurangi dosis anestesi lokal yang diperlukan untuk anestesia caesar. Namun, sifat
farmakokinetiknya membatasi durasi analgesia pasca caesar yang efektif setelah pemberian
intratekal. Courtney dkk. menemukan bahwa sufentanil intratekal 10, 15, atau 20 µg
menghasilkan rata-rata durasi analgesia pasca caesar sekitar 3 jam. Lebih dari 90% pasien
melaporkan pruritus, tetapi hanya satu pasien yang memerlukan pengobatan. Dahlgren dkk.
membandingkan keamanan dan efikasi dari pemberian bersama sufentanil 2,5 atau 5 µg, fentanyl
10 µg, atau plasebo dengan bupivacaine hiperbarik 12,5 mg untuk caesar. Durasi analgesia yang
efektif lebih lama dengan opioid, terutama dalam kelompok sufentanil; sufentanil 5 µg
menyediakan durasi analgesia terpanjang tetapi juga memiliki insiden pruritus yang tertinggi.
Pasien yang menerima sufentanil intratekal memiliki kebutuhan yang lebih rendah untuk
antiemetik intraoperatif dan morfin intravena pasca bedah. Sebuah penelitian yang
membandingkan sufentanil intratekal 2.5, 5.0, dan 7,5 µg menemukan bahwa 5,0 dan 7,5 µg
menyediakan analgesia pasca caesar yang lebih efektif dari yang diamati pada kelompok kontrol
(tanpa opioid intratekal); Namun, insiden pruritus lebih tinggi dengan sufentanil, terutama
dengan dosis 7,5 µg. Karaman dkk. menemukan bahwa sufentanil intratekal 5 µg menunda
waktu permintaan analgesik pertama selama 6 jam, dibandingkan dengan 20 jam untuk morfin
intratekal 0,2 mg. Sebuah penelitian yang membandingkan ropivacaine intratekal 15 mg terhadap
ropivacaine 10 mg dengan sufentanil 5 µg menunjukkan bahwa sufentanil menyediakan
analgesia yang efektif dengan rata-rata durasi hanya 260 menit. Namun, perempuan pada
kelompok sufentanil lebih sedikit mengalami hipotensi, menggigil, dan muntah intraoperatif,
serta durasi blokade motorik yang lebih singkat. Sebuah penelitian yang membandingkan
fentanyl intratekal 20 µg dan sufentanil 2,5 µg yang ditambahkan ke bupivacaine untuk caesar
tidak menemukan perbedaan dalam kualitas analgesia intraoperatif dan pasca bedah, serta tidak
ada perbedaan dalam frekuensi mual dan pruritus di antara dua kelompok opioid.

Opioid Intratekal Lainnya

Meperidine

Meperidine intratekal mengurangi intensitas nyeri yang terkait dengan regresi anestesi spinal dan
memberikan analgesia pasca bedah dengan durasi sedang (4 sampai 5 jam). Yu dkk. menemukan
bahwa penambahan meperidine 10 mg pada bupivacaine hiperbarik 10 mg memperpanjang rata-
rata durasi analgesia pasca caesar (234 menit pada kelompok meperidin vs 125 menit dalam
kelompok plasebo). Namun, insiden mual dan muntah intraoperatif lebih besar dalam kelompok
meperidine. Dosis 7,5 mg yang ditambahkan ke bupivacaine 10 mg menyediakan analgesia pasca
bedah selama 257 ± 112 menit (rata-rata ± SD) dibandingkan dengan kelompok saline (161 ±
65 menit).

Tidak seperti opioid lainnya, meperidine memiliki kualitas anestesi lokal. Beberapa penyedia
anestesi telah memberikan meperidine 5% intratekal (1 mg / kg) sebagai satu-satunya agen
anestesi untuk caesar di bawah anestesi spinal. Namun, anestesi bedah tidak dapat diandalkan,
dengan rata-rata durasi anestesi 41 ± 15 menit.
Diamorfin

Diamorfin memiliki sifat fisikokimia yang bernilai dalam memberikan analgesia intratekal.
Lipofilisitas yang tinggi (koefisien oktanol-air = 280) menghasilkan onset cepat dari analgesia,
dan metabolit aktif diamorfin ini (morfin) memberikan durasi analgesia yang berkepanjangan.

Kelly dkk. membandingkan diamorfin intratekal 0.125, 0,25, dan 0,375 mg untuk caesar. Dosis
0,25 mg dan 0.375 mg menyediakan analgesia pasca caesar yang efektif; insiden muntah dan
pruritus terkait dengan dosis. Stacey dkk. melaporkan bahwa durasi analgesia tergantung dosis
dan menemukan bahwa diamorfin intratekal 1 mg menyediakan analgesia pasca caesar selama 10
jam, dibandingkan dengan 7 jam untuk 0,5 mg. Onset cepat dari diamorfin adalah keuntungan
potensial dalam penyediaan analgesia intraoperatif serta pasca bedah. Saravanan dkk.
menyimpulkan bahwa ED95 untuk diamorfin intratekal untuk mencegah ketidaknyamanan
intraoperatif adalah 0,4 mg. Sebuah penelitian dosis-respons yang menggunakan diamorfin
intratekal 0,1, 0,2, atau 0,3 mg melaporkan peningkatan analgesia tergantung dosis dan
peningkatan dalam pruritus.

Husaini dkk. mengamati bahwa diamorfin intratekal 0,2 mg dan morfin intratekal 0,2 mg
menyediakan analgesia pasca caesar yang setara dengan yang diukur dengan kebutuhan morfin
PCA intravena pasca bedah. Namun, pasien yang menerima morfin intratekal memiliki insiden
pruritus dan somnolen yang tinggi. Hallworth dkk. melaporkan bahwa diamorfin intratekal 0,25
mg menghasilkan durasi dan kualitas analgesia pasca caesar yang sama seperti yang disediakan
oleh diamorfin epidural 5 mg, dengan kurangnya mual dan muntah.

Diamorfin telah umum digunakan di Inggris, tetapi ia tidak tersedia untuk penggunaan klinis di
Amerika Serikat. Di Inggris, National Institute of Clinical Excellence menyarankan dosis
diamorfin intratekal 0,3-0,4 mg untuk analgesia pasca caesar.

Nalbuphine

Culebras dkk. membandingkan morfin intratekal 0,2 mg dengan nalbuphine intratekal (0,2, 0,8,
atau 1,6 mg) untuk analgesia pasca caesar. Nalbuphine intratekal 0,8 mg menyediakan analgesia
intraoperatif yang baik dan analgesia pasca bedah awal tanpa efek samping. Namun, morfin
intratekal menyediakan analgesia pasca bedah yang secara signifikan lebih lama. Dalam editorial
yang menyertai, penelitian tersebut dikritik karena keamanan dan neurotoksisitas dari nalbuphine
belum dinilai secara memadai.

Kombinasi Opioid Intratekal

Pemberian morfin intratekal dalam kombinasi dengan opioid lipofilik (mis, fentanyl, sufentanil)
dapat menawarkan beberapa keuntungan. Morfin intratekal memiliki onset lambat, dan karena
itu opioid lipofilik dengan onset yang cepat dapat meningkatkan analgesia intraoperatif dan
mengurangi intensitas nyeri yang terkait dengan regresi anestesi spinal di unit perawatan
postanestesia setelah bedah. Chung dkk. menemukan bahwa kombinasi meperidine intratekal 10
mg dan morfin 0,15 mg menyediakan analgesia intraoperatif yang lebih baik, kurangnya
kebutuhan untuk analgesia tambahan, dan kepuasan yang lebih tinggi dibandingkan dengan
morfin intratekal saja untuk caesar. Sufentanil intratekal 5 µg yang diberikan bersama dengan
morfin 0,15 mg menyediakan pereda nyeri yang lebih baik dan lebih lama daripada sufentanil
intratekal plus injeksi tunggal morfin subkutan; Namun, insiden yang lebih tinggi dari efek
samping, seperti mual dan muntah, diamati dengan morfin intratekal.

Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa morfin intratekal mungkin kurang efektif bila
diberikan bersamaan dengan fentanyl intratekal. Cooper dkk. melaporkan bahwa pasien yang
menerima fentanyl intratekal 25 µg dengan bupivacaine memiliki kebutuhan PCA morfin
intravena pasca bedah yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang menerima
bupivacaine saja. Para peneliti mendalilkan bahwa fenomena ini disebabkan oleh toleransi opioid
spinal akut. Carvalho dkk. tidak menemukan perbedaan dalam kebutuhan analgesia pascabedah
tetapi perbedaan kecil dalam skor nyeri dengan penambahan peningkatan dosis fentanyl
intratekal (5, 10, atau 25 µg) pada morfin intratekal 0,2 mg untuk caesar. Para penulis
menyarankan bahwa fentanyl intratekal dapat menyebabkan toleransi akut halus pada morfin
intratekal. Namun, signifikansi klinis dari temuan ini tidak jelas, terutama dalam hal keuntungan
intraoperatif dari penggunaan fentanyl intratekal. Sibilla dkk. menemukan bahwa kombinasi
fentanyl intratekal 25 µg dengan morfin 0,1 mg menyediakan analgesia pascabedah yang setara
dengan yang disediakan oleh morfin intratekal saja. Banyak penyedia anestesi saat ini yang
memberikan morfin dan fentanyl intratekal saat memberikan anestesi spinal untuk persalinan
caesar. Pemberian fentanyl intratekal bersamaan tidak tampak secara signifikan mengganggu
analgesia pascabedah yang disediakan oleh morfin intratekal.
Analgesia Multimodal

Meskipun dengan pemberian teknik neuraksial yang sesuai, kualitas dan durasi analgesia setelah
persalinan caesar sering tidak lengkap. Dengan demikian, opioid neuraksial jarang menjadi satu-
satunya teknik analgesik yang digunakan untuk analgesia pasca caesar. Sebaliknya, opioid
neuraksial harus dipertimbangkan sebagai bagian dari pendekatan analgesik multimodal untuk
terapi nyeri pasca caesar. Strategi multimodal (dengan opioid neuraksial dan NSAID pasca
bedah dan pemberian asetaminofen) mengoptimalkan analgesia dan mengurangi kebutuhan dan
efek samping analgesik (lihat Bab 27).

Keselamatan Ibu dan Efek Neonatal

Evaluasi yang cermat terhadap dampak negatif dari agen farmakologis neuraksial diperlukan
sebelum pemberian klinis agen ini. Pada pasien obstetri, efek samping maternal (mis,
neurotoksisitas, perubahan perfusi uteroplasenta) serta potensi efek neonatal yang merugikan
harus dinilai. Meskipun banyak agen yang digunakan secara rutin dan aman dalam praktek
klinis, tidak semua berlisensi untuk pemberian neuraksial di Amerika Serikat.

Keselamatan Ibu

Penelitian (keamanan) neurotoksisitas yang telah dilakukan pada morfin, fentanyl, sufentanil,
meperidine, clonidine, dan neostigmin menunjukkan bahwa agen ini aman untuk pemberian
neuraksial. Morfin disetujui oleh FDA untuk pemberian neuraksial. Meskipun tanpa izin untuk
pemberian neuraksial, fentanyl dan sufentanil telah digunakan selama bertahun-tahun tanpa bukti
neurotoksisitas. Penelitian pada domba telah melaporkan potensi neurotoksisitas dengan
butorphanol intratekal. Culebras dkk. menunjukkan potensi interaksi toksik dengan pemberian
nalbuphine dan anestesi lokal bersamaan. Namun, Rawal dkk. mengevaluasi perilaku dan efek
histopatologis butorfanol, sufentanil, dan nalbuphine setelah pemberian intratekal pada domba
dan menemukan bahwa nalbuphine menyebabkan bukti paling sedikit dari kerusakan jaringan
saraf.

Dokter harus menghindari pemberian neuraksial dari agen sebelum evaluasi potensi neurotoksik
yang memadai telah lengkap. Obat dan pengencer yang terbukti aman untuk digunakan secara
parenteral mungkin memiliki efek yang merugikan bila diberikan secara intratekal. Meskipun
dengan kekhawatiran yang valid ini, sejumlah analgesik opioid, termasuk fentanyl dan
sufentanil, telah diberikan secara intratekal kepada pasien obstetri yang sehat tanpa penelitian
profil keamanan mereka yang memadai pada hewan dan penelitian relawan klinis.

Pengawet yang ditambahkan pada banyak preparat komersial mungkin berbahaya jika diberikan
secara neuraksial. Contohnya adalah natrium (meta) bisulfit dan asam etilenediaminetetraasetat
(EDTA) dinatrium, yang dikenal dapat mencetuskan perubahan inflamatorik dan fibrosis pada
jaringan pia-arakhnoid dan spinal setelah pemberian intratekal. Dezocine telah terbukti
menyebabkan perubahan neuropatologis pada medula spinalis anjing. Demikian pula, glisin,
suatu pengawet yang ditambahkan pada preparat remifentanyl, merupakan kontraindikasi
untuk injeksi neuraksial.

Efek neonatal

Semua opioid memiliki potensi transfer plasenta dan efek neonatal. Efek neonatal yang minimal
telah ditemukan setelah pemberian morfin epidural 2 hingga 7,5 mg untuk persalinan caesar.
Namun, lebih disukai untuk memberikan opioid neuraksial setelah menjepit tali pusat untuk
menghindari transfer plasenta. Opioid lipofilik berhubungan dengan ambilan sistemik yang lebih
besar; jika diindikasikan (misalnya, nyeri intraoperatif selama caesar), dosis terkecil yang
diperlukan harus diberikan. Courtney dkk. menemukan bahwa sufentanil intratekal (10, 15, atau
20 µg) tidak mempengaruhi luaran neonatal yang dinilai dengan pengukuran gas darah tali pusat
dan skor Apgar dan neurobehavioral. Opioid intratekal berhubungan dengan lebih sedikitnya
transfer obat neonatal daripada pemberian opioid epidural atau intravena, mengingat bahwa dosis
yang lebih kecil yang digunakan untuk pemberian intratekal.

EFEK SAMPING OPIOID NEURAKSIAL

Depresi Pernafasan

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Opioid neuraksial dapat menekan pusat pernafasan di batang otak melalui mekanisme langsung
dan / atau tidak langsung (Tabel 28-6). Depresi pernapasan setelah pemberian morfin neuraksial
adalah bifasik. Depresi pernafasan dini dapat terjadi 30 sampai 90 menit setelah pemberian
morfin epidural (karena absorpsi pembuluh darah sistemik), sedangkan depresi pernapasan
lambat dapat terjadi 6 sampai 18 jam setelah pemberian morfin epidural atau intratekal (karena
penyebaran rostral dalam CSF dan penetrasi lambat dalam batang otak). Sebaliknya, opioid
lipofilik (misalnya, fentanyl, sufentanil) tidak menyebabkan depresi pernafasan lambat tetapi
dapat menyebabkan depresi pernafasan dini, biasanya dalam waktu 30 menit, karena ambilan
vaskular yang signifikan dan penyebaran rostral dalam CSF dan, berpotensi transit langsung
dalam vena epidural.

Tabel 28-6. Opioid neuraksial dan mekanisme aksi utama yang mengarah pada depresi pernafasan

Insidensi

Meskipun jarang, depresi pernapasan perioperatif yang diinduksi opioid merupakan keprihatinan
yang signifikan yang dapat menyebabkan kematian atau kerusakan otak permanen. Insiden
depresi pernapasan yang dilaporkan setelah pemberian opioid neuraksial berkisar dari 0% hingga
3,4%. Perbedaan dalam insiden depresi pernafasan yang diamati mungkin mencerminkan
perbedaan dalam populasi pasien, dosis opioid, protokol monitoring, dan definisi depresi
pernapasan. Insiden ini kemungkinan lebih rendah pada pasien obstetri sehat yang menerima
dosis rendah analgesia opioid neuraksial. Insiden depresi pernapasan setelah pemberian morfin
neuraksial pada pasien obstetri berkisar dari 0% hingga 0,9%. Manfaat analgesik yang berasal
dari opioid neuraksial lebih besar daripada risiko depresi pernafasan pada sebagian besar pasien.
Tidak ada penelitian dalam pengaturan obstetrik yang telah melaporkan morbiditas yang serius,
meskipun beberapa pasien memerlukan pemberian nalokson untuk pengobatan depresi
pernapasan. Laporan sebelumnya menunjukkan bahwa morfin intratekal lebih mungkin
menyebabkan depresi pernafasan lambat daripada morfin epidural. Namun, ini mungkin
mencerminkan dosis morfin intratekal yang lebih tinggi (1 sampai 10 mg) yang digunakan dalam
penelitian klinis sebelumnya. Selanjutnya, dosis morfin intratekal yang lebih rendah ditemukan
dapat memberikan analgesia yang efektif dengan resiko yang sangat rendah untuk depresi
pernafasan yang signifikan secara klinis. Insiden depresi pernafasan yang terkait dengan opioid
sistemik (intravena atau intramuskular) cenderung lebih tinggi dari yang diamati dengan opioid
neuraksial.

“Extended-Release Epidural Morphine” dan Opioid Lipofilik

Insiden depresi pernafasan dengan EREM mungkin lebih tinggi daripada morfin epidural
standar, dengan kisaran yang dilaporkan yaitu 2% sampai 16%. EREM juga dikaitkan dengan
risiko depresi pernafasan yang lebih tinggi dibandingkan dengan PCA intravena (lihat diskusi
sebelumnya). Namun, pasien dalam penelitian ini menerima dosis EREM yang besar (15 sampai
30 mg), berusia lebih tua, memiliki lebih banyak komorbiditas, dan sering menerima anestesi
umum untuk bedah. Penelitian EREM pada pasien yang menjalani caesar telah melaporkan tidak
ada depresi pernapasan yang signifikan secara klinis; Namun, ukuran sampel yang kecil dalam
penelitian ini dan insiden depresi pernafasan yang rendah tidak memungkinkan untuk penilaian
insiden depresi pernapasan yang akurat. Penggunaan EREM harus dipertimbangkan dengan hati-
hati sebelum pemberian kepada pasien obstetri berisiko tinggi (misalnya, obesitas, obstructive
sleep apnea, pemberian magnesium sulfat bersamaan). Penggunaannya membutuhkan
pemantauan dan asuhan keperawatan yang lebih lama.

Ada beberapa laporan kasus depresi pernafasan setelah pemberian neuraksial dari agen lipofilik
dalam pengaturan obstetri. Dalam satu laporan, depresi pernapasan terjadi 25 menit setelah
anestesi spinal dengan fentanyl intratekal 15 µg dan memerlukan pembalikan dengan nalokson.
Depresi pernapasan telah dijelaskan setelah pemberian fentanyl epidural 90-100 µg untuk
persalinan caesar. Cohen dkk. melaporkan bahwa sufentanil epidural 30 sampai 50 µg menekan
respon ventilasi terhadap CO2 setelah caesar. Meskipun depresi pernafasan yang nyata tidak
terjadi, skor sedasi tertinggi dan depresi respon CO2 terjadi 45 menit setelah pemberian.
Kelompok lain melaporkan bahwa fentanyl epidural 100 µg atau sufentanil 10 sampai 50 µg
yang ditambahkan pada lidokain untuk persalinan caesar menyebabkan perubahan yang
signifikan dalam laju pernafasan dan CO2 akhir tidal.
Pencegahan

Mengidentifikasi Pasien Berisiko. Faktor risiko untuk depresi pernafasan dalam pengaturan
bedah termasuk usia lanjut, obesitas, penyakit kardiopulmonal, obstructive sleep apnea, dan
toleransi opioid pra bedah. Untuk mengidentifikasi pasien yang mengalami peningkatan risiko
untuk depresi pernapasan, anamnesis dan pemeriksaan fisik yang diarahkan untuk
mengidentifikasi sleep apnea dan komorbiditas medis lainnya yang relevan harus dilakukan
sebelum pemberian opioid neuraksial. Kewaspadaan harus dilatih ketika perempuan menerima
magnesium sulfat, opioid parenteral atau oral, atau obat-obatan sedatif (misalnya,
diphenhidramin), karena agen ini dapat meningkatkan risiko depresi pernafasan. Untungnya,
sebagian besar pasien obstetri relatif muda dan sehat dan jarang memiliki penyakit paru yang
signifikan atau faktor risiko lain untuk depresi pernafasan. Namun, depresi pernafasan yang
diinduksi opioid kadang-kadang terjadi pada pasien sehat yang menerima dosis standar dari
opioid neuraksial, dan kewaspadaan diperlukan untuk mencegah luaran yang jarang terjadi
namun berbahaya dan merugikan ini (Tabel 28-7).

Tabel 28-7. Rekomendasi untuk mengurangi risiko depresi pernapasan setelah pemberian opioid neuraksial

Batasi Dosis Opioid. Secara historis, depresi pernafasan lebih umum karena pasien menerima
dosis opioid neuraksial yang lebih besar dari yang saat ini digunakan dalam praktek modern.
Untuk persalinan caesar, morfin neuraksial tampaknya memiliki batas atau “ceiling” dalam hal
efikasi analgesik. Lebih khususnya, dosis efektif dari morfin intratekal dan epidural masing-
masing adalah 0,075 hingga 0,2 mg dan 2 sampai 4 mg. Dosis morfin neuraksial yang lebih
tinggi dapat meningkatkan efek samping tanpa peningkatan atau perpanjangan analgesia pasca
bedah yang signifikan.
Pemantauan, Deteksi, dan Terapi

Memantau Respirasi dan Memahami Keterbatasan dari Teknik Pemantauan. Sebuah

analisis klaim tertutup menunjukkan bahwa 56% dari peristiwa pernapasan setelah opioid
neuraksial bisa saja dicegah. Pedoman American Society of Anesthesiologists (ASA) membahas
tentang pencegahan, deteksi, dan manajemen depresi pernafasan yang berhubungan dengan
pemberian opioid neuraksial. Namun, panduan ini tidak secara khusus membahas pasien obstetri.
Efek opioid pada respirasi termasuk mengurangi ventilasi per menit (penurunan laju pernapasan,
volume tidal, atau keduanya) dan menurunkan respon terhadap hipoksemia dan perubahan PCO2.
Semua pasien yang menerima opioid neuraksial harus dipantau akan kecukupan ventilasi,
oksigenasi, dan tingkat kesadaran.

Teknologi pemantauan dan praktek pengamatan klinis saat ini memiliki keterbatasan. Evaluasi
intermitten dari tanda-tanda klinis (misalnya, laju pernapasan, tingkat sedasi, ukuran pupil)
sering menjadi prediktor yang tidak dapat diandalkan dari depresi pernapasan. Pemantauan
pernapasan intermitten dapat melewatkan episode desaturasi transien dan bradipnea, karena
depresi pernafasan biasanya berlangsung secara perlahan dan sering didahului dengan
peningkatan sedasi ibu. Anesthesia Patient Safety Foundation merekomendasikan pemantauan
elektronik kontinyu pada semua pasien yang dirawat di rumah sakit yang menerima opioid.
Meskipun oksimetri nadi dianggap sebagai monitor elektronik yang paling berguna saat ini, ia
memiliki sensitivitas yang buruk dalam mendeteksi hipoventilasi dan hiperkarbia, terutama
ketika oksigen tambahan diberikan. Episode desaturasi singkat umum hingga 24 jam setelah
caesar; dalam satu penelitian, 71% dari pasien pasca persalinan caesar memiliki satu atau lebih
episode desaturasi (SpO2 kurang dari 85%) setelah morfin epidural 5 mg. Oksimetri nadi
kontinyu sering merepotkan, karena alarm artefak gerak yang dapat mempengaruhi tidur dan
perawatan pasien. Monitor apnea juga sering terkait dengan alarm palsu dan tidak mendeteksi
hipoventilasi. Pemantauan CO2 akhir tidal pada pasien yang trakeanya tidak diintubasi memiliki
keterbatasan yang signifikan dan tidak tersedia secara universal.

Meskipun dengan keterbatasan ini, asuhan keperawatan yang cermat dan penilaian setiap jam
dari usaha pernapasan, laju pernapasan, dan somnolen mungkin cukup untuk pasien berisiko
rendah. Oksimetri nadi kontinyu, meskipun sesuai untuk pasien obstetri dengan faktor risiko
depresi pernafasan seperti obesitas, mungkin tidak diperlukan pada pasien pasca caesar yang
sehat yang menerima dosis kecil opioid neuraksial (misalnya, morfin intratekal ≤ 0,2 mg, morfin
epidural ≤ 4 mg). Pengawasan dan pemantauan ventilasi yang lebih besar (misalnya, kapnografi)
dapat dibenarkan pada pasien dengan risiko tinggi depresi pernafasa yang menerima oksigen
tambahan.

Memantau Respirasi dengan Durasi yang Tepat. Durasi pemantauan pernapasan sesuai
dengan durasi yang diperkirakan dari aksi opioid yang diberikan. Timbulnya depresi pernapasan
setelah opioid neuraksial bervariasi dan telah dilaporkan berkisar dari 2 sampai 12 jam.
Responsivisitas terhadap CO2 tertekan hingga 24 jam setelah caesar setelah pemberian morfin
epidural 5 mg. ASA merekomendasikan bahwa pemantauan pernapasan setelah pemberian
neuraksial dari morfin standar harus dilakukan setidaknya setiap jam selama 12 jam pertama dan
selanjutnya setiap 2 jam selama 12 jam berikutnya (dan kemudian setiap 4 jam selama 24 jam
pada pasien yang menerima EREM).

Depresi pernapasan onset dini yang terkait dengan opioid lipofilik biasanya terjadi dalam waktu
30 menit setelah pemberian dan dapat terjadi dalam pengaturan terkontrol dengan visibilitas yang
tinggi (misalnya, ruang bedah atau bersalin). ASA merekomendasikan bahwa pemantauan
pernapasan setelah pemberian fentanyl neuraksial harus dilanjutkan selama minimal 2 jam.
Namun, bijaksana untuk melanjutkan pemantauan selama 3 sampai 4 jam dengan dosis yang
lebih besar (misalnya, fentanyl intratekal > 20 µg, fentanyl epidural > 100 µg), karena onset
lambat dari depresi pernafasan (hingga 180 menit) telah terjadi setelah pemberian opioid
lipofilik. Pasien yang menerima infus kontinu dari opioid neuraksial harus dipantau selama infus
dan selama durasi aksi residual yang diperkirakan setelah penghentian infus.

Mengobati Depresi Pernapasan. Dokter dan staf perawat harus dididik untuk mencegah,
mengenali, dan mengobati depresi pernafasan. Protokol terapi dan mekanisme untuk memastikan
respon cepat terhadap peristiwa pernafasan dianjurkan. Pasien yang menampilkan perubahan
tingkat kesadaran, bradipnea, atau hipoksemia harus menerima oksigen tambahan kontinyu
sampai ia sadar tanpa bukti depresi pernafasan atau hipoksemia. Penggunaan rutin dari oksigen
tambahan tidak disarankan karena risiko yang terkait dengan apnea yang berkepanjangan serta
keterbatasan dalam sensitivitas oksimetri nadi untuk mendeteksi hipoventilasi. Bolus intravena
dari dosis nalokson diindikasikan pada pasien dengan somnolen yang dalam dan depresi
pernapasan yang tidak merespon terhadap arousal. Observasi kontinyu disarankan setelah
pemberian nalokson, karena waktu paruhnya (43 - 90 menit) mungkin lebih singkat daripada
durasi efek untuk opioid kerja lama. Jika nalokson gagal untuk membalikkan depresi pernafasan
berat atau henti pernapasan, ventilasi masker segera dan / atau intubasi trakea harus dilakukan.
Infus nalokson intravena harus dipertahankan selama pasien tetap simptomatik. Mungkin layak
untuk mentitrasi infus nalokson intravena untuk mengobati depresi pernafasan tanpa mengurangi
kualitas analgesia neuraksial secara signifikan. Meskipun nalokson adalah pilihan terapi yang
layak untuk membalikkan depresi pernafasan yang diinduksi opioid, pemberian nalokson
profilaksis rutin tidak dianjurkan. Pasien yang membutuhkan perangkat tekanan saluran napas
positif kontinyu harus disarankan untuk terus menggunakan perangkat ini selama periode
postpartum.

Tabel 28-8. Penyebab, tindakan pencegahan, dan tindakan pengobatan untuk mual dan muntah intraoperatif
selama persalinan caesar

Mual dan Muntah

Mual dan muntah merupakan keluhan yang umum setelah caesar, dan etiologi dari gejala ini
diduga multifaktorial. Sebuah tinjauan tahun 2005 menyorot penyebab anestesi dan non-anestesi
dari mual dan muntah intraoperatif (IONV) (Tabel 28-8). Tidak jelas apakah pasien berada pada
peningkatan risiko untuk mual dan muntah pasca bedah (PONV) jika gejala ini terjadi
intraoperatif. Opoid neuraksial dapat meningkatkan risiko PONV setelah caesar. Mual dihasilkan
dari penyebaran opioid secara rostral dalam CSF ke batang otak atau dari ambilan vaskular dan
pengiriman ke pusat muntah dan zona pencetus kemoreseptor. Palmer dkk. tidak menemukan
perbedaan dalam PONV di antara morfin intratekal (0,025-0,5 mg) dan plasebo, atau hubungan
antara PONV dan dosis morfin. Sebuah penelitian serupa oleh kelompok yang sama tidak
menemukan perbedaan dalam tingkat keparahan PONV pada pasien yang menerima dosis
epidural morfin yang semakin meningkat (1,25-5 mg). Yang penting, tidak ada penelitian yang
cukup berkekuatan untuk menyelidiki PONV sebagai ukuran hasil utama.

Banyak penelitian telah menyelidiki rejimen yang berbeda untuk mengurangi PONV pada pasien
yang menerima opioid neuraksial untuk caesar; Namun, penelitian ini tidak membakukan ukuran
hasil PONV dan tidak menstratifikasi pasien menurut risiko PONV. Informasi tentang
penggunaan agen antiemetik profilaksis dalam praktek klinis aktual kurang. Sebuah survei di
Jerman menunjukkan bahwa 82% dari departemen anestesi tidak memberikan antiemetik
profilaksis apapun kepada pasien yang menjalani persalinan caesar.

Agen Antiemetik Individual

Antiemetik generasi yang lebih tua, seperti metoclopramide dan droperidol, umum digunakan
untuk mencegah atau mengobati emesis yang diinduksi opioid neuraksial dalam pengaturan
obstetri. Metoclopramide 10 mg telah terbukti menurunkan PONV dini setelah pemberian
fentanyl intravena dan morfin epidural intraoperatif. Dalam meta-analisis dari penelitian yang
menilai efikasi antiemetik profilaksis, metoclopramide dikaitkan dengan penurunan insiden
IONV dan PONV dini dibandingkan dengan plasebo (Gambar 28-11).

Metoclopramide meng-antagonis reseptor dopamin pada zona pemicu kemoreseptor. Ia sering

diberikan sebelum bedah karena sifat prokinetiknya yang menguntungkan, dan ini terkait dengan
penurunan tingkat IONV dan PONV pada pasien yang menerima anestesia spinal.

Droperidol adalah butirofenon yang meng-antagonis reseptor dopaminergik (D2) pada zona
pemicu kemoreseptor. Pemberian droperidol profilaksis (0,625-2,5 mg) telah terbukti
menurunkan PONV setelah anestesi epidural dengan fentanyl epidural dan morfin epidural.
Sedasi dan somnolen dapat terjadi dengan droperidol, meskipun tampilannya tidak tampak
sebagai fenomena yang berhubungan dengan dosis. Droperidol kurang banyak digunakan oleh
penyedia anestesi sejak FDA mengeluarkan peringatan “black-box” pada tahun 2001, yang
menyorot kekhawatiran yang terkait dengan kelainan konduksi (perpanjangan interval QT dan
peningkatan risiko perkembangan torsades de pointes).
 Gambar 28-11. Meta-analisis dari metoclopramide untuk profilaksis mual dan muntah selama dan setelah
persalinan caesar. A, forest plot untuk mual intraoperatif pada pasien yang menjalani persalinan caesar
dengan anestesia neuraksial. B. forest plot untuk muntah intraoperatif pada pasien yang menjalani
persalinan caesar dengan anestesia neuraksial. Dalam setiap serial, analisis terpisah dilakukan menurut
apakah metoclopramide diberikan sebelum penempatan blok (insiden keseluruhan) atau setelah penjepitan
tali pusat (insiden pasca persalinan).

Penggunaan patch skopolamin transdermal juga dapat menurunkan insiden PONV setelah
caesar. Penelitian sebelumnya oleh Kotelko dkk. menunjukkan bahwa skopolamin efektif dalam
mengurangi PONV selama 10 jam pertama setelah caesar. Patch skopolamin transdermal (1,5
mg) menyediakan efikasi yang sama dengan yang disediakan oleh ondansetron 4 mg dalam
mengurangi emesis pasca caesar di antara pasien yang menerima anestesi spinal (insiden 40%
dan 42%, dibandingkan dengan 59% dalam kelompok kontrol). Namun, skopolamin transdermal
memiliki periode laten 3 sampai 4 jam, yang membatasi kemampuannya untuk mengobati PONV
dini. Ia juga memiliki sejumlah efek samping yang umum dilaporkan, termasuk mulut kering,
gangguan penglihatan, pusing, dan agitasi.

Antagonis reseptor serotonin (5-HT3) telah digunakan baik untuk profilaksis maupun terapi
PONV. Obat ini secara khusus mengikat reseptor 5-HT3 pada zona pemicu kemoreseptor dan
pada aferen vagal dalam saluran cerna. Pemberian ondansetron profilaksis 4 sampai 8 mg telah
terbukti memiliki profil antiemetik yang lebih baik dalam 24 jam pertama setelah pemberian
opioid intratekal dan epidural dibandingkan dengan plasebo (Gambar 28-12). Penelitian yang
mengevaluasi profil antiemetik dari granisetron pada pasien yang menerima anestesi spinal
untuk caesar masih terbatas. Balki dkk. tidak menemukan perbedaan dalam tingkat IONV pada
pasien yang menerima granisetron 1 mg dibandingkan dengan plasebo (20% vs 17%). Sebuah
meta-analisis terbaru dari enam percobaan menemukan bahwa penggunaan antagonis reseptor 5-
HT3 mengurangi insiden PONV dan kebutuhan untuk terapi antiemetik penyelamatan pada
wanita yang menerima opioid intratekal untuk persalinan caesar.

Gambar 28-12. Uji coba mual dan muntah pasca operatif pada pasien yang menjalani persalinan caesar
dengan anestesia epidural (lidokain 2% dengan epinefrin dan fentanyl) dan yang menerima ondansetron,
metoclopramide, atau plasebo profilaktik. Distribusi jumlah episode mual dan muntah. Nilai diberikan
 sebagai persentase. #Kelompok metoclopramide versus ondansetron; P>0,05. *Kelompok metoclopramide
versus plasebo; P<0,05.

Pemberian kortikosteroid deksametason telah berhasil mencegah dan mengobati emesis setelah
kemoterapi, dan kemudian obat ini telah menjadi lebih populer sebagai agen antiemetik dalam
praktek anestesi. Kortikosteroid memiliki berbagai efek pada SSP, termasuk regulasi tingkat
transmitter, densitas reseptor, dan konfigurasi neuronal. Reseptor kortikosteroid telah
diidentifikasi di area yang penting untuk pemrosesan sinyal mual dan muntah, termasuk inti dari
traktus soliter, inti raphe, dan area postrema. Tzeng dkk. melaporkan bahwa deksametason
intravena 8 mg dan droperidol 1,25 mg menyediakan efikasi yang sama dalam pencegahan
PONV. Wang dkk. menyarankan bahwa deksametason 5 mg adalah dosis minimum yang efektif
untuk mencegah PONV. Dalam kedua penelitian ini, pasien menerima morfin epidural 3 mg.
Dalam meta-analisis baru-baru ini dari penelitian pada pasien obstetri dan ginekologi yang
menerima morfin neuraksial, deksametason profilaksis (2,5 - 10 mg) dikaitkan dengan
penurunan risiko PONV dan kebutuhan untuk terapi penyelamatan antiemetik dibandingkan
dengan plasebo. Pemberian cyclizine 50 mg telah dilaporkan terkait dengan episode PONV yang
secara signifikan lebih sedikit (0 sampai 12 jam setelah caesar) daripada pemberian
deksametason 8 mg setelah pemberian opioid intratekal (fentanyl dan morfin).

Rejimen Antiemetik Kombinasi

Beberapa penelitian telah membandingkan efek dari satu obat dengan rejimen antiemetik
kombinasi. Pemberian obat yang bekerja di dua lokasi reseptor yang berbeda dapat
meningkatkan efikasi antiemetik melalui sinergisme. Kombinasi obat juga dapat memfasilitasi
pengurangan dosis obat secara bersamaan. Wu dkk. melaporkan tingkat PONV yang lebih
rendah setelah pemberian morfin intratekal dengan penggunaan kombinasi deksametason 8 mg
dan droperidol 0,625 mg dibandingkan dengan penggunaan deksametason 8 mg atau droperidol
1,25 mg saja.

Teknik Nonfarmakologis

Sejumlah penelitian telah menyelidiki penggunaan profilaksis dari acupressure (menggunakan

wrist band dengan manik-manik plastik yang ditempatkan secara bilateral pada akupoin P6 [HG-
6]) dalam mengurangi PONV setelah anestesi neuraksial untuk caesar. Ho dkk. melaporkan
pengurangan PONV secara signifikan dengan acupressure pada pasien caesar yang menerima
morfin epidural (peningkatan 3 mg, rata-rata dosis total8 mg) di unit perawatan postanestesia.
Efek yang sama terlihat dalam penelitian pasien yang menerima morfin intratekal 0,2 mg.
Namun, penelitian lain yang menyelidiki acupressure profilaksis sebelum anestesi spinal
melaporkan tidak ada penurunan PONV pada pasien yang menerima morfin intratekal 0,25 mg
dan fentanyl 10 μg atau pada pasien yang tidak menerima opioid neuraksial. Meta-analisis dari
enam penelitian (649 pasien) yang menilai efek stimulasi P6 versus plasebo untuk mengurangi
IONV dan PONV mengungkapkan hasil yang tidak konsisten, sehingga membatasi kesimpulan
yang pasti mengenai efikasi dari intervensi ini.

Pruritus

Pruritus merupakan efek samping yang umum dari pemberian opioid neuraksial pada pasien
obstetri. Sebuah tinjauan retrospektif dari 4880 pasien caesar yang menerima morfin epidural 2
sampai 5 mg mengamati bahwa 58% dari pasien melaporkan pruritus. Namun, sampel pasien
yang menerima anestesi spinal untuk persalinan caesar menilai nyeri, mual, dan muntah sebagai
lebih tidak diinginkan daripada pruritus (lihat Tabel 28-1). Insiden dan keparahan pruritus
kemungkinan dipengaruhi oleh dosis opioid, rute pemberian (lebih umum setelah pemberian
intratekal), dan metode penilaian. Sekitar 40% dari pasien yang melaporkan pruritus setelah
menerima morfin epidural meminta terapi.

Pruritus dapat bermanifestasi dalam distribusi dermatomal dari dari penyebaran opioid neuraksial
serta area-area non-spesifik dari kepala dan leher; gejala dan keparahan tertentu bervariasi di
antara pasien. Efek ini biasanya terjadi dalam beberapa jam setelah pemberian opioid neuraksial.
Meskipun pelepasan histamin yang diinduksi opioid dari sel mast telah dijelaskan dengan baik,
ini tidak tampak menjadi mekanisme penyebab pruritus setelah pemberian opioid neuraksial.
Kadar opioid dan histamin plasma secara klinis tidak signifikan pada saat presentasi gejala (3
sampai 6 jam setelah pemberian morfin intraspinal). Selain itu, sufentanil dan fentanyl dapat
menghasilkan pruritus tapi tidak menstimulasi pelepasan histamin. Saat ini, mekanisme dari
pruritus yang diinduksi opioid spinal dan epidural tetap tidak jelas. Teori sebab-akibat yang
diusulkan mencakup (1) efek eksitatorik langsung atau tidak langsung pada reseptor opioid μ
pusat; (2) migrasi ke arah sefal dari opioid dalam CSF ke inti trigeminal (yang mengandung sub-
nukleus kaudalis, mengintegrasikan input sensoris fasialis, dan menunjukkan densitas reseptor
opioid yang tinggi); (3) efek eksitatorik pada neuron kornu dorsalis atau ventralis; dan (4)
mekanisme lain (misalnya, efek pada reseptor dopamin-2 [D2], sistem prostaglandin, reseptor
serotonin 5-HT3, dan reseptor gamma-aminobutyric acid [GABA] dan glisin sistem saraf pusat).
Pasien hamil mungkin lebih rentan sebagai akibat dari kemungkinan interaksi estrogenik dengan
reseptor opioid. Farmakogenetik juga dapat memainkan peran. Polimorfisme dalam gen reseptor
opioid μ manusia telah terlibat sebagai faktor eksplanatorik potensial karena pruritus tipe sentral
yang diinduksi oleh opioid neuraksial mungkin dipengaruhi oleh kontrol inhibitorik tonik dari
pensinyalan nyeri. Insiden pruritus sedang sampai berat dengan morfin epidural yang diberikan
untuk analgesia pasca caesar telah dilaporkan lebih rendah pada pasien homozigot untuk
polimorfisme G118G pada gen reseptor opioid μ (OPRM1) daripada pada pasien dengan
genotipe A118G atau A118A (insiden 5%, 42%, dan 53%).

Terapi Obat

Ada sedikit konsensus mengenai terapi neuraksial pruritus yang diinduksi opioid setelah
persalinan caesar. Selanjutnya, saat ini tidak ada metode yang valid atau konsisten untuk menilai
pruritus, yang membatasi analisis data dari penelitian yang menyelidiki efikasi rejimen
antipruritik.

Antagonis opioid biasanya digunakan untuk mengobati pruritus terkait opioid. Efikasi antagonis
opioid sebagian tergantung pada interaksi obat-reseptor opioid (antagonis versus campuran
agonis-antagonis). Penelitian yang membandingkan antagonis opioid untuk terapi pruritus telah
menunjukkan hasil yang beragam. Cohen dkk. membandingkan nalokson (0,2 mg, dengan
maksimal tiga dosis) dengan nalbuphine (5 mg, dengan maksimal tiga dosis) setelah pemberian
morfin epidural 5 mg untuk analgesia pasca caesar. Nalbuphine secara signifikan mengurangi
keparahan pruritus setelah 30 menit, dan lebih sedikit pasien dalam kelompok nalbuphine yang
memerlukan dosis tambahan untuk terapi pruritus persisten. Somrat dkk. menyarankan bahwa
dosis yang lebih kecil dari nalbuphine (2 sampai 3 mg) secara memadai dapat mengobati pruritus
sedang hingga berat setelah pemberian morfin intratekal. Butorfanol telah menarik minat sebagai
agen antipruritus. Wu dkk. menemukan bahwa butorfanol 1 mg yang diikuti dengan infus 0,2 mg
/ jam dikaitkan dengan pengurangan pruritus pasca caesar pada pasien yang menerima morfin
intratekal dibandingkan dengan kelompok kontrol saline.
Pra-terapi dengan antagonis opioid juga telah diteliti sebagai metode untuk mengurangi
insiden pruritus yang diinduksi opioid. Morgan dkk. melaporkan bahwa pra-terapi dengan
nalbuphine intravena (20 mg, pada saat penutupan kulit) dengan pemberian pasca bedah
berikutnya (40 mg, dalam dosis terbagi) tidak efektif dalam mengurangi pruritus pada pasien
yang menerima morfin epidural. Demikian pula, pra-terapi dengan nalokson subkutan (0,4 mg)
tidak secara signifikan mengurangi insiden pruritus pada pasien yang menerima fentanyl
intratekal dan morfin untuk persalinan caesar elektif. Nalokson mungkin lebih berkhasiat sebagai
infus, dan Luthman dkk. melaporkan penurunan tingkat keparahan dan insiden pruritus dengan
menggunakan infus nalokson (0,1 mg / jam) setelah caesar. Nalokson dan nalbuphine pada dosis
bolus yang dikontrol pasien, dikombinasikan dengan infus latar, juga telah ditemukan dapat
mengurangi insiden pruritus setelah caesar pada pasien yang menerima morfin epidural 5 mg.
Abboud dkk. mengamati bahwa penggunaan antagonis opioid kerja lama naltrexone (9 mg,
diberikan secara oral) dikaitkan dengan insiden pruritus yang lebih rendah dibandingkan dengan
plasebo setelah persalinan caesar pada pasien yang menerima morfin epidural 4 mg. Namun,
peneliti ini juga mencatat peningkatan signifikan dalam insiden analgesia yang tidak
memuaskan. Kecenderungan serupa dilaporkan dengan dosis naltrexone oral 6 mg setelah
pemberian morfin intratekal 0,25 mg. Sebuah pendekatan cermat diperlukan ketika
mempertimbangkan terapi nalokson dosis tinggi untuk mengobati pruritus untuk menghindari
pembalikan efek analgesik dari opioid neuraksial.

Efek antagonis opioid yang diberikan secara neuraksial juga telah diteliti. Jeon dkk. melaporkan
kurangnya pruritus pada pasien yang menerima nalokson epidural (1,2 mg selama 48 jam)
dengan bupivacaine epidural 0,1% dan morfin (6 mg selama 48 jam) dibandingkan dengan
kelompok kontrol yang tidak menerima nalokson. Demikian pula, Culebras dkk. meneliti efek
dari tiga dosis yang berbeda dari nalbuphine intratekal (0,2, 0,8, dan 1,6 mg) dan menemukan
insiden pruritus yang secara signifikan lebih rendah pada semua kelompok nalbuphine
dibandingkan dengan kelompok kontrol yang menerima morfin intratekal tanpa nalbuphine.
Namun, durasi analgesia secara signifikan lebih singkat di antara pasien dalam kelompok
nalbuphine. Penelitian pada hewan dan pasien non-obstetrik telah menyarankan tidak ada efek
neurologis yang merugikan setelah pemberian neuraksial dari antagonis opioid. Sebagai catatan,
penggunaan obat-obatan eksperimental dan obat-obatan yang tidak disetujui untuk pemberian
neuraksial terus meningkatkan kekhawatiran mengenai potensi efek neurotoksik yang
merugikan. Keprihatinan ini telah membatasi penilaian klinis dari obat yang diberikan secara
neuraksial untuk pencegahan dan terapi pruritus yang diinduksi opioid dan efek samping lainnya.
Untuk menghindari pembalikan analgesia yang diinduksi opioid, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk mengidentifikasi dosis optimal dari setiap antagonis opioid untuk pencegahan
dan terapi pruritus.

NSAID sering dimasukkan ke dalam rejimen analgesik multimodal untuk pasien yang menjalani
caesar. Beberapa peneliti telah mendalilkan bahwa prostaglandin terlibat dalam etiologi pruritus
setelah pemberian opioid neuraksial, karena kemampuan mereka untuk meningkatkan transmisi
serabut C ke SSP dan melepaskan histamin. Namun, ada bukti terbatas bahwa NSAID
mengurangi terjadinya pruritus yang diinduksi opioid. Sebuah penelitian yang mengevaluasi efek
oral celecoxib 200 mg setelah morfin intratekal 0,3 mg melaporkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam keparahan pruritus atau kebutuhan obat penyelamat di antara kelompok terapi
dan plasebo.

Propofol telah dilaporkan dapat meringankan pruritus yang disebabkan oleh opioid neuraksial
pada pasien nonobstetrik setelah dosis bolus 10 mg tanpa infus dan setelah dosis bolus 10 mg
diikuti dengan infus 30 mg / 24 jam. Efek antipruritus propofol telah diusulkan dapat terjadi
sebagai akibat dari efek inhibitorik pada transmisi kornu posterior ketimbang antagonisme
spesifik dari reseptor opioid. Namun, efek ini belum diamati pada pasien obstetri yang menerima
dosis subhipnotik dari propofol (10 sampai 20 mg) untuk terapi pruritus yang diinduksi morfin
intratekal. Sebuah penelitian komparatif menunjukkan bahwa nalbuphine intravena 3 mg lebih
unggul daripada propofol 20 mg untuk mengobati pruritus setelah pemberian morfin intratekal.

Penggunaan antagonis reseptor 5-HT3 untuk profilaksis dari pruritus yang diinduksi opioid
neuraksial setelah persalinan caesar telah menarik minat. Sebuah meta-analisis dari penelitian
pada pasien bedah yang menerima opioid neuraksial menyimpulkan bahwa profilaksis dengan
antagonis 5-HT3 menghasilkan pengurangan risiko pruritus pasca bedah, dibandingkan dengan
plasebo (OR, 0.44; 95% CI, 0,29-0,68). Stimulasi langsung reseptor 5-HT3 yang ditemukan pada
kornu dorsalis dari medula spinalis dan di dalam inti dari traktus spinalis saraf trigeminal di
medula dapat terjadi setelah pemberian opioid subarakhnoid. Ondansetron intravena 4 sampai 8
mg telah terbukti lebih efektif dibandingkan dengan plasebo dalam mengurangi insiden pruritus
pasca caesar setelah pemberian morfin intratekal 0,15-0,2 mg. Namun, penelitian lain yang
membandingkan ondansetron 8 mg dengan plasebo tidak menemukan pengurangan pruritus yang
signifikan setelah pemberian morfin intratekal (0,1-0,2 mg) saja atau dalam kombinasi dengan
opioid lipofilik (sufentanil atau fentanyl). Kurangnya efek antipruritus mungkin karena efek
puncak ondansetron terjadi lebih cepat (dalam 15 menit) dibandingkan dengan morfin intratekal.
Efek antipruritus yang berkaitan dengan ondansetron mungkin tergantung pada dosis, lipofilitas,
dan durasi aksi dari opioid intratekal. Sebuah penelitian dari ondansetron yang diberikan secara
epidural (8 mg selama 2 hari) pada pasien yang menerima ropivacaine epidural dan morfin
setelah caesar menunjukkan penurunan insiden pruritus. Para peneliti tidak menemukan bukti
histologis dari sekuele neurotoksik setelah pemberian ondansetron intratekal pada tikus. Ada data
yang bertentangan mengenai efek antipruritus dari granisetron pada pasien yang menerima
morfin intratekal untuk analgesia pasca caesar. Siddik-Sayyid dkk. tidak menemukan perbedaan
yang signifikan dalam insiden atau keparahan pruritus di antara pasien yang menerima
granisetron 3 mg atau ondansetron 8 mg dan di antara orang-orang dalam kelompok kontrol.
Sebaliknya, Tan dkk. mengamati bahwa keparahan pruritus berkurang dalam 8 dan 24 jam
setelah caesar pada pasien yang menerima granisetron 3 mg dibandingkan dengan mereka yang
menerima ondansetron 8 mg.

Sebuah meta-analisis penelitian (diterbitkan hingga tahun 2008) pada wanita yang menerima
anestesi spinal untuk caesar menunjukkan bahwa pemberian antagonis 5-HT3 profilaksis tidak
mengurangi risiko pruritus dibandingkan dengan kelompok kontrol; Namun, pemberian
antagonis 5-HT3 mengurangi keparahan pruritus dan kebutuhan terapi penyelamatan
dibandingkan dengan plasebo. Heterogenitas dan ukuran sampel yang kecil dalam penelitian
yang termasuk dalam tinjauan sistematis ini membatasi analisis rinci dari efikasi pemberian
antagonis 5-HT3 profilaksis. Penelitian prospektif skala besar diperlukan untuk lebih
menyelidiki efikasi antipruritus profilaksis dari antagonis 5-HT3 neuraksial. Beberapa penelitian
telah menilai efek terapeutik dari antagonis 5-HT3 untuk menangani pruritus pasca caesar yang
diinduksi oleh opioid neuraksial. Dalam satu penelitian, ondansetron 4 mg memiliki tingkat
keberhasilan yang tinggi untuk terapi pruritus sedang sampai berat dibandingkan dengan plasebo
(80% dan 36%).

Pentazocine, sebuah agonis reseptor opioid κ dan agonis parsial reseptor opioid μ, dapat menjadi
obat yang berpotensi berguna untuk mengobati pruritus yang diinduksi opioid. Tamdee dkk.
menemukan bahwa pentazocine 15 mg lebih efektif daripada ondansetron 4 mg untuk terapi
pruritus sedang hingga berat pada pasien yang menerima morfin intratekal untuk analgesia pasca
caesar.

Secara historis, antihistamin telah menjadi pilihan pertama yang populer untuk terapi pruritus.
Namun, efikasi agen ini telah dipertanyakan pada pasien yang menerima opioid neuraksial yang
tidak menyebabkan pelepasan histamin (mis, fentanyl, sufentanil). Dengan menggunakan
algoritma terapi yang disesuaikan, Alhashemi dkk. menunjukkan bahwa diphenhydramine
kurang efektif daripada nalbuphine (skor pruritus lebih tinggi dan lebih banyak kegagalan terapi)
setelah pemberian morfin intratekal 0,2 mg. Yeh dkk. menemukan bahwa insiden pruritus
sebanding di antara pasien yang menerima diphenhydramine 30 mg dan plasebo (80% dan 85%);
Namun, kedua kelompok memiliki insiden pruritus yang lebih tinggi daripada kelompok yang
menerima ondansetron 0,1 mg / kg (25%). Sebaliknya, Siddik-Sayyid dkk. menemukan bahwa
tingkat keberhasilan terapeutik untuk ondansetron 4 mg dan diphenhydramine 25 mg adalah
identik (70% untuk masing-masing obat), dengan tingkat kekambuhan serupa pada pasien yang
berhasil diobati (28% versus 35%). Perbedaan dalam metodologi penelitian dan rejimen dosis
obat mungkin menjelaskan efek antipruritus diphenhydramine yang tidak konsisten yang diamati
dalam penelitian ini.

Retensi Urin

Mekanisme dimana opioid neuraksial mempengaruhi komponen spesifik dari berkemih (sensasi
urgensi, fungsi detrusor dan sfingter) tidak sepenuhnya dipahami, meskipun lokasi aksi spinal
dan supraspinal cenderung terlibat. Kuipers dkk. melakukan penelitian urodinamik pada
sukarelawan pria sehat yang menerima sufentanil dan morfin intratekal. Kedua opioid
menyebabkan penurunan kontraktilitas detrusor dan urgensi untuk berkemih yang tergantung
dosis. Pasien yang menerima sufentanil intratekal mengalami pemulihan fungsi saluran kemih
bagian bawah yang lebih dini dibandingkan dengan yang menerima morfin intratekal. Anestesi
lokal intratekal (bupivacaine dan lidokain) telah terbukti menyebabkan ketiadaan lengkap dari
kontraktilitas detrusor dan sensasi urgensi sampai blok dermatomal beregresi ke S2 hingga S3,
tanpa pemulihan parsial sampai regresi ini terjadi.
Meskipun opioid neuraksial dapat meningkatkan risiko retensi urin postpartum setelah persalinan
caesar, ada kekurangan konsensus mengenai definisi retensi urin postpartum dalam pengaturan
ini. Retensi urin postpartum sebelumnya telah digambarkan sebagai “tidak ada berkemih spontan
dalam waktu 6 jam dari pelepasan kateter yang menetap (lebih dari 24 jam setelah caesar).”
Beberapa pihak menganjurkan diagnosis berdasarkan pada gambaran diagnostik klinis (misalnya,
“ketidakmampuan tiba-tiba untuk berkemih) atau volume kandung kemih residual pasca
berkemih (PVRV). Namun, ada variabilitas yang bermakna dalam mendefinisikan nilai PVRV
yang “signifikan” (40-500 ml) yang terkait dengan retensi urin postpartum.

Beberapa penelitian telah menyelidiki insiden retensi urin pada pasien yang telah menerima
opioid neuraksial untuk analgesia pasca caesar. Evron dkk. melakukan sebuah penelitian
observasional yang menyelidiki efek morfin dan metadon epidural pada 120 wanita yang
menjalani caesar. Kesulitan dalam berkemih dan kebutuhan untuk kateterisasi kandung kemih
lebih besar dalam kelompok morfin (58%) dibandingkan dengan kelompok metadon (3%).
Penelitian serupa oleh Liang dkk. melaporkan insiden retensi urin pasca caesar dan kateterisasi
urin (22%) yang lebih tinggi di antara pasien yang menerima morfin epidural dibandingkan
dengan modalitas analgesia lainnya (PCEA dengan ropivacaine-fentanyl [7%]; meperidine
intramuskular [3%]). Dalam sebuah penelitian pada relawan laki-laki, nalokson membalikkan
dampak morfin neuraksial pada fungsi urodinamik. Untuk menghindari gangguan fungsi
kandung kemih / detrusor, kateterisasi urin harus dipertimbangkan jika berkemih tidak terjadi
dalam waktu 6 jam. Faktor risiko retensi urin pasca caesar termasuk indeks massa tubuh yang
rendah dan multiparitas.

Hipotermia dan Menggigil

Hipotermia dan menggigil perioperatif dan pasca bedah umumnya diamati pada pasien yang
menerima anestesi neuraksial untuk caesar dan disebabkan oleh sejumlah proses yang saling
terkait. Insiden sejati dari hipotermia inti dan menggigil dalam pengaturan ini tidak jelas;
Namun, hasil dari penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa komplikasi maisng-masing dapat
terjadi pada sampai dengan 66% dan 85% dari pasien. Redistribusi panas inti ke perifer adalah
penyebab utama dari hipotermia inti setelah anestesi spinal atau epidural dan karena efek dari
blokade saraf simpatis dan motorik. Sebuah penelitian pada relawan sehat melaporkan bahwa
suhu inti dapat menurun dengan rata-rata (± SD) 0,8 ° ± 0,3 ° C dalam satu jam pertama
anestesia. Anestesi neuraksial juga mengganggu kontrol termoregulasi yang dimediasi secara
sentral, menurunkan ambang vasokonstriksi dan menggigil, dan mempromosikan kehilangan
panas lingkungan yang lebih besar dari produksi panas metabolik.

Onset dan keparahan hipotermia dan menggigil bervariasi menurut teknik anestesi, agen anestesi
yang diberikan, dan status termal dasar pasien. Saito dkk. menemukan bahwa anestesi spinal
lebih cepat mengurangi suhu inti awal daripada anestesi epidural selama persalinan caesar.
Menariknya, tidak ada perbedaan dalam insiden menggigil di antara kelompok, tetapi keparahan
menggigil secara signifikan lebih ringan pada kelompok yang mendapat anestesi spinal. Blok
sensorik yang lebih intens yang diamati dengan anestesi spinal menghambat kontrol
termoregulasi sentral melebihi anestesi epidural, yang dapat mempengaruhi ambang dan
intensitas menggigil.

Efek opioid neuraksial pada termoregulasi dan menggigil pada pasien yang menjalani caesar
tidak sepenuhnya dipahami. Satu penelitian menunjukkan bahwa pasien yang menerima morfin
intratekal 0,15 mg memiliki tingkat hipotermia yang lebih besar dibandingkan pasien yang tidak
menerima opioid intratekal. Namun, pemberian intratekal dari fentanyl dan morfin dikaitkan
dengan insiden menggigil yang lebih rendah daripada dosis tunggal morfin intratekal saja. Hong
dan Lee melaporkan intratekal bahwa meperidine 10 mg menghasilkan episode menggigil yang
lebih sedikit dan kurang intens daripada morfin intratekal (0,1 dan 0,2 mg). Hipotermia inti
terjadi pada tingkat yang sama dalam semua kelompok penelitian. Dalam sebuah penelitian yang
berbeda, meperidine intratekal (12,5 atau 25 mg) secara independen terkait dengan insiden
menggigil yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok kontrol tanpa meperidine; Namun,
tingkat PONV secara signifikan lebih tinggi dalam kelompok meperidine. Efek opioid epidural
pada termoregulasi mungkin lebih konsisten, dengan sejumlah penelitian melaporkan
pengurangan insiden dan keparahan menggigil setelah meperidine, butorphanol, fentanyl, dan
sufentanil epidural.

Pemanasan pasien pra bedah dengan udara paksa telah terbukti mengurangi insiden hipotermia
inti dan menggigil perioperatif dan pasca bedah pada pasien yang menjalani caesar dengan
anestesia epidural. Namun, sebuah penelitian berikutnya menemukan pemanasan udara paksa
perioperatif tidak mencegah hipotermia ibu setelah caesar dengan anestesi spinal yang mencakup
fentanyl dan morfin. Sangat mungkin bahwa pemanasan udara paksa tidak dapat
mengkompensasi penurunan awal yang cepat dari suhu inti (dari redistribusi panas) setelah
pemberian anestesi spinal.

AJUVAN ANALGESIK NONOPIOID NEURAKSIAL

Penambahan ajuvan nonopioid neuraksial pada agen anestesi lokal dapat meningkatkan kualitas
analgesia intraoperatif dan pasca caesar. Ajuvan nonopioid neuraksial memiliki lokasi dan
mekanisme aksi yang berbeda, dan interaksi antara opioid dan ajuvan nonopioid neuraksial dapat
aditif atau sinergis. Potensi keuntungan dari kombinasi obat neuraksial termasuk pengurangan
dosis satu obat (dengan pengurangan berikutnya dalam efek samping tergantung dosis),
khususnya pengurangan kebutuhan opioid pasca bedah dan efek samping terkait opioid.

Agonis Alfa-Adrenergik

Agonis α2-adrenergik berikatan dengan reseptor α2-adrenergik presinaptik dan postsinaptik di

lokasi perifer, spinal (kornu dorsalis), dan batang otak. Agonis α2-adrenergik epidural dan
intratekal memberikan analgesia dengan meniru aktivitas sistem noradrenergik desenden. Proses
selanjutnya mengarah pada pelepasan norepinefrin, yang pada gilirannya memodulasi
pemrosesan nyeri di kornu dorsalis dengan menghambat pelepasan substansi P dan
meningkatkan kadar asetilkolin untuk menghasilkan analgesia. Clonidine, suatu agonis α2-
adrenergik, memberikan respon analgesik yang lebih kuat ketika diberikan secara neuraksial
daripada ketika diberikan secara sistemik. Clonidine juga terkait dengan blok sensorik dan
motorik yang lebih dalam saat diberikan dengan anestesi lokal epidural dan bertindak secara
additif atau sinergis dengan opioid intraspinal. Dalam kombinasi dengan anestesi lokal intratekal,
clonidine intratekal juga dapat memperpanjang regresi blok sensorik, meningkatkan analgesia
pasca bedah, dan menurunkan risiko nyeri intraoperatif. Namun, kombinasi clonidine intratekal
dan anestesi lokal dapat meningkatkan risiko hipotensi secara non-dosis-responsif. Kehamilan
dapat lebih meningkatkan efek analgesik dar agonis α2-adrenergik.

Penelitian klinis awal dari clonidine epidural 700 hingga 900 µg menunjukkan analgesia onset
cepat (dalam 20 menit) yang berlangsung sekitar 5 jam. Mendez dkk. membandingkan
efektivitas analgesik dari clonidine dosis rendah (bolus 400 µg) dengan clonidine dosis tinggi
(bolus 800 µg), diikuti dengan infus clonidine epidural 10 atau 20 µg / jam setelah caesar. Para
peneliti menemukan efek analgesik tergantung dosis dalam 6 jam pertama dan sedasi serta
blokade motorik tergantung dosis dalam 3 jam pertama pasca bedah. Efek samping tergantung
waktu ini dapat menyebabkan penundaan dalam transfer pasien dari unit perawatan
postanestesia. Huntoon dkk. melaporkan analgesia pasca caesar yang serupa pada pasien yang
menerima clonidine epidural 400 atau 800 µg setelah anestesi bupivacaine epidural. Tidak
adanya atau berkurangnya analgesia pasca caesar yang diamati pada kelompok yang terpisah
yang menerima anestesi 2-chloroprocaine epidural dengan clonidine epidural 400 atau 800 µg.
Temuan ini mungkin dikarenakan oleh chelator kalsium (EDTA dinatrium) yang ada dalam
larutan 2-chloroprocaine (Gambar 28-13). Peneliti ini juga mengevaluasi efek pasca bedah dari
infus clonidine epidural (40 µg / jam). Analgesia pasca caesar bertahan pada pasien yang
menerima bupivacaine epidural; pada kelompok 2-chloroprocaine, analgesia memanjang hanya
pada pasien yang menerima clonidine epidural 800 μg.

Gambar 28-13. Uji coba acak dari bupivacaine 0,5% dibandingkan dengan 2-chloroprocaine 3% dengan
clonidine epidural 400 µg atau 800 µg: penggunaan morfin 24 jam. 2-chloroprocaine (■) atau bupivacaine (•).
*P <0,05 versus kontrol saline (clonidine 0 µg). † P <0,05 vs kelompok 2-chloroprocaine.

Beberapa penelitian telah membandingkan clonidine epidural dengan analgesia opioid sistemik
atau neuraksial. Narchi dkk. menemukan bahwa skor nyeri pasca caesar lebih rendah setelah satu
dosis bolus clonidine epidural 150-300 µg daripada morfin intramuskular 10 mg dalam 3 jam
pertama setelah caesar. Para peneliti melaporkan bahwa clonidine epidural 300 µg secara
paradoks terkait dengan skor nyeri yang lebih tinggi dan episode obstructive apnea yang lebih
besar dengan desaturasi (SpO2 ≤ 90%) dibandingkan dengan yang terjadi dengan clonidine 150
µg. Beberapa penelitian telah menyelidiki clonidine epidural dalam kombinasi dengan opioid
epidural untuk mengoptimalkan analgesia pasca caesar. Sebuah evaluasi isobolografik dari
clonidine epidural (dalam dosis yang berkisar dari 50-400 µg) dengan fentanyl (15-135 µg) tidak
menunjukkan sinergi di antara clonidine dan fentanyl pada pasien yang pulih dari persalinan
caesar. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa dua obat ini berinteraksi secara aditif ketimbang
sinergis pada manusia. Namun, variabilitas yang bermakna dalam respon obat dan kegagalan
dosis tinggi untuk menghasilkan analgesia lengkap membatasi validitas analisis dosis-respon dan
ED50. Capogna dkk. mengamati bahwa penambahan clonidine 75-150 µg pada morfin epidural
2 mg secara signifikan memperpanjang durasi analgesia pasca caesar tanpa meningkatkan
insiden efek samping. Vercauteren dkk. membandingkan tiga rejimen PCEA yang berbeda
dengan infus latar epidural (sufentanil 2 µg / mL; sufentanil 2 µg / mL dengan epinefrin 2,5 µg /
mL; sufentanil 2 µg / mL dengan clonidine 3 µg / mL) pada pasien yang telah menjalani caesar.
Meskipun konsumsi sufentanil dalam 24 jam paling rendah dalam kelompok campuran
clonidine, tidak ada perbedaan yang signifikan di antara kelompok berkenaan dengan skor nyeri
(dalam 10 atau 24 jam), sedasi, atau hipotensi.

Sejumlah penelitian telah mengevaluasi peran potensial dari clonidine intratekal untuk analgesia
pasca caesar. Filos dkk. mengamati bahwa pasien yang menjalani anestesi umum untuk caesar
yang secara acak ditugaskan untuk menerima clonidine intratekal 150 µg dalam 45 menit setelah
ekstubasi mengalami onset analgesia yang lebih dini (dalam waktu 20 menit), skor nyeri
maksimal yang lebih rendah dalam 90 menit, dan analgesia yang lebih lama (> 6 jam) daripada
pasien yang menerima saline intratekal (kelompok kontrol). Namun, pasien dalam kelompok
clonidine memiliki skor sedasi yang lebih tinggi, penurunan maksimal yang lebih besar dalam
rata-rata tekanan arteri, dan lebih banyak keluhan mulut kering daripada kelompok kontrol.
Dengan memanfaatkan penelitian serupa yang dirancang untuk membandingkan dosis yang
berbeda dari clonidine intratekal (150, 300, atau 450 µg), para peneliti yang sama mengamati
bahwa onset dan durasi analgesia dan sedasi tergantung pada dosis. Clonidine intratekal juga
terkait dengan penurunan rata-rata tekanan arteri yang signifikan. Van Tuijl dkk. menilai
analgesia pasca caesar pada pasien yang menerima clonidine intratekal 75 µg dikombinasikan
dengan bupivacaine sebelum bedah terhadap bupivacaine intratekal saja. Analgesia pasca bedah
awal (1-2 jam) ditingkatkan dengan clonidine; Namun, tidak ada perbedaan yang ditemukan
dalam konsumsi morfin 24 jam di antara kelompok.

Penelitian opioid intratekal dalam kombinasi dengan clonidine telah menyelidiki kontribusi dari
masing-masing obat pada analgesia berikutnya dan profil efek samping. Benhamou dkk.
mengevaluasi luaran analgesik pasca caesar pada pasien yang menerima bupivacaine hiperbarik
saja atau bupivacaine dan clonidine 75 µg dengan dan tanpa fentanyl 12.5 µg. Pasien yang
menerima kombinasi clonidine-fentanyl lebih sedikit melaporkan nyeri intraoperatif dan
analgesia pasca caesar yang lebih lama (waktu hingga permintaan analgesia pertama 215 menit)
dibandingkan dengan yang menerima bupivacaine-clonidine dan bupivacaine saja (183 dan 137
menit). Namun, tingkat pruritus dan sedasi yang secara signifikan lebih tinggi dilaporkan pada
kelompok clonidine-fentanyl. Paech dkk. melakukan penelitian enam lengan yang menilai
analgesia pasca caesar setelah bupivacaine intratekal 12,5 mg dengan fentanyl 15 µg dan satu
dari rejimen berikut: clonidine 150 µg; morfin 0,1 mg; dan morfin 0,1 mg dengan clonidine 30,
60, 90, atau 150 µg. Para peneliti menyimpulkan bahwa rejimen morfin-clonidine menyediakan
analgesia pasca caesar yang optimal dengan skor nyeri yang secara signifikan lebih rendah pada
saat istirahat dan dengan batuk dalam 4 jam pertama. Dosis clonidine intratekal minimum yang
efektif adalah 30 sampai 60 µg bila dikombinasikan dengan bupivacaine, fentanyl 15 µg, dan
morfin 0,1 mg. Namun, peningkatan sedasi intraoperatif yang signifikan diamati pada semua
kelompok yang menerima clonidine. Lavand'homme dkk. membandingkan efek antihiperalgesik
pasca caesar pada pasien yang menerima clonidine intratekal 150 µg dengan bupivacaine,
clonidine 75 µg dengan bupivacaine-sufentanil, atau bupivacaine-sufentanil. Kelompok
bupivacaine-clonidine memiliki pengurangan yang signifikan dari area hiperalgesia peri-
insisional dan insiden hiperalgesia yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok penelitian
lainnya. Namun, tidak ada perbedaan di antara kelompok yang diamati dalam konsumsi morfin
pasca bedah atau skor nyeri sebelum dan setelah transfer. Hubungan antara hiperalgesia luka
pasca bedah dan nyeri luka kronis setelah caesar masih belum jelas (lihat Bab 27).

Singkatnya, clonidine neuraksial tidak tampak menawarkan peningkatan substansial dalam

analgesia melebihi yang disediakan oleh opioid neuraksial. Clonidine epidural (150-800 µg)
dapat meningkatkan analgesia pasca caesar ketika diberikan dalam kombinasi dengan opioid
epidural. Clonidine intratekal (75-450 µg) memiliki efikasi yang sederhana dan durasi aksi yang
relatif singkat. Kekhawatiran yang sedang berlangsung tentang profil efek samping yang
merugikan dari clonidine epidural atau intratekal – terutama sedasi dan hipotensi – membatasi
pemberian neuraksial dari agen ini pada pasien yang menjalani caesar. Selain itu, di Amerika
Serikat, clonidine epidural memiliki peringatan “black-box” yang menyatakan bahwa ia tidak
dianjurkan untuk manajemen nyeri obstetri, postpartum, atau perioperatif karena risiko
ketidakstabilan hemodinamik, terutama hipotensi dan bradikardia. Dalam kasus tertentu spesialis
anestesi dapat menyimpulkan bahwa manfaat potensial mungkin lebih besar daripada
kemungkinan risiko.

Tidak ada penelitian yang diterbitkan yang telah menilai pemberian dexmedetomidine
neuraksial pada pasien hamil. Sebuah penelitian pada pasien yang menjalani bedah kandung
kemih yang menerima anestesi spinal dengan bupivacaine dan clonidine 30 µg atau
dexmedetomidine 3 µg menemukan durasi blokade sensorik dan motorik yang sama, tanpa
gangguan hemodinamik atau sedasi. Namun, ketika dexmedetomidine diaplikasikan pada strip
miometrium manusia hamil secara in vitro, peningkatan kontraksi uterus yang signifikan diamati.

Neostigmin

Dengan mengganggu pemecahan asetilkolin, neostigmin secara tidak langsung menstimulasi

reseptor nikotinik dan muskarinik spinal dan pelepasan nitrat oksida. Analgesia yang dihasilkan
kemungkinan besar karena perubahan sentral dan perifer dalam modulasi dan transmisi nyeri.
Penelitian awal dari neostigmin intratekal pada hewan dan relawan telah menunjukkan efek
analgesik tanpa efek neurotoksik. Namun, meskipun menghasilkan analgesia yang tergantung
dosis, neostigmin intratekal dengan dosis lebih besar dari 25 µg juga menghasilkan mual yang
resisten terhadap terapi antiemetik tradisional (droperidol, ondansetron) dan antagonis
kolinergik.

Krukowski dkk. melaporkan bahwa peningkatan dosis neostigmin intratekal (10 sampai 100 µg)
meningkatkan analgesia yang tak tergantung dosis ketika diberikan setelah anestesi epidural
untuk caesar. Penurunan kebutuhan morfin berlangsung hingga 10 jam. Insiden mual bervariasi
dari 50% sampai 100%. Chung dkk. menunjukkan bahwa analgesia pasca bedah yang disediakan
oleh neostigmin intratekal 25 µg mirip dengan yang diamati dengan morfin intratekal 0,1 mg.
Para peneliti mengamati bahwa kombinasi neostigmin 12,5 mg dengan morfin 0,05 mg
memperpanjang analgesia secara aditif (ketimbang sinergis), yang terkait dengan kurangnya
kebutuhan analgesia tambahan, dan memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan
dengan yang diamati dengan obat yang diberikan sendiri dalam dosis yang lebih tinggi (Gambar
28-14). Pan dkk. membandingkan luaran analgesik setelah bupivacaine intratekal yang diberikan
sendiri atau dalam kombinasi dengan tiga campuran yang berbeda: neostigmin intratekal 50 µg,
clonidine intratekal 150 µg, atau kombinasi neostigmine-clonidine (dosis yang sama dari setiap
obat). Meskipun pasien dalam kelompok clonidine-neostigmin memiliki skor nyeri yang lebih
rendah dalam 10 jam pasca bedah, mereka mengalami lebih banyak efek samping yang
signifikan, termasuk perpanjangan blokade motorik, insiden hipotensi yang lebih tinggi, dan
insiden mual dan muntah yang lebih tinggi (dengan keparahan yang lebih besar).

Kaya dkk. menilai efikasi analgesik dari pemberian neostigmin epidural setelah caesar. Dalam
penelitian ini, teknik CSE digunakan dengan bupivacaine intratekal 8 mg dan fentanyl 10 µg,
dan pasien kemudian menerima dosis neostigmin epidural 75, 150, atau 300 µg setelah
melahirkan. Peneliti melaporkan pengurangan nyeri pasca bedah sedang, singkat, dan tidak
tergantung dosis dalam kelompok neostigmin. Tidak ada perbedaan di antara kelompok dalam
konsumsi morfin 24 jam setelah bedah yang diamati.

Singkatnya, efek samping tergantung dosis dari neostigmin intratekal membatasi penggunaannya
sebagai tambahan neuraksial tunggal untuk analgesia pasca caesar. Neostigmin intratekal 12,5 -
25 µg dapat digunakan dalam rejimen kombinasi untuk meningkatkan analgesia dan mengurangi
efek samping. Penggunaan neostigmin epidural saat ini tidak dianjurkan sampai penelitian
tambahan membuktikan manfaat analgesik pasca caesar yang lebih besar dengan efek samping
yang lebih sedikit. Meskipun dengan data mengenai profil keamanan ibu dan janin dari
neostigmin epidural yang meyakinkan, penelitian tambahan diperlukan untuk membuktikan
apakah neostigmin epidural dapat dipertimbangkan sebagai alternatif atau tambahan untuk opioid
untuk analgesia pasca caesar.

Antagonis N-Metil-D-Aspartat

Ketamin

Dosis anestesi dan subanestesi dari ketamin memiliki sifat analgesik sebagai akibat dari
antagonisme kompetitif pada reseptor N-metil-d-aspartat (NMDA). Penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa blokade reseptor NMDA dapat mencegah toleransi opioid dan mengurangi
peningkatan progresif dalam muatan potensial aksi yang dikenal sebagai “wind-up
phenomenon.” Penelitian pada anjing telah menunjukkan bahwa tidak ada gangguan klinis atau
histologis dalam jaringan spinal atau meninges yang terjadi setelah paparan tunggal dengan
injeksi intratekal dari ketamin S (+) bebas pengawet dalam dosis 1 mg / kg.

Ada keterbatasan data mengenai peran ketamin neuraksial dalam penyediaan analgesia pasca
caesar. Pada pasien yang menjalani caesar secara acak yang ditugaskan untuk menerima
bupivacaine intratekal saja atau dalam kombinasi dengan ketamin S (+) 0,05 mg / kg atau
fentanyl 25 µg, analgesia yang memanjang secara signifikan dan dengan kualitas yang lebih baik
diamati pada kelompok fentanyl. Tidak ada perbedaan dalam efek samping yang diamati di
antara kelompok ketamin dan fentanyl. Tidak jelas apakah isomer ketamin S (+) atau R (-)
memiliki keunggulan analgesik melebihi racemate. Saat ini, penggunaan ketamin intratekal tidak
tampak menawarkan manfaat analgesik untuk analgesia pasca caesar; Selain itu, potensi
neurotoksisitas untuk ketamine yang mengandung pengawet dan bebas pengawet belum
dipelajari dengan memadai.

Dua tinjauan sistematis telah mengevaluasi analgesia pasca bedah dengan pemberian ketamin
epidural perioperatif pada pasien yang menjalani bedah nonobstetrik. Subramaniam dkk.
menganalisis hasil dari delapan penelitian yang membandingkan kombinasi ketamin epidural
dengan opioid terhadap opioid epidural saja. Meskipun heterogenitas yang bermakna diamati di
antara penelitian, skor nyeri saat istirahat cukup rendah pada pasien yang menerima ketamin
epidural. Tidak ada perbedaan secara keseluruhan di antara kelompok yang diamati dalam skor
nyeri dengan gerakan. Sebuah tinjauan Cochrane juga melaporkan heterogenitas yang bermakna
dan luaran analgesik yang beragam dalam penelitian yang menilai pemberian ketamin epidural
pra bedah dan pasca bedah. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang diterbitkan yang telah
mengevaluasi pemberian ketamine epidural perioperatif pada pasien yang menjalani caesar.
Dalam sebuah penelitian terhadap pasien yang menjalani bedah ginekologi, Kawana dkk.
mencatat bahwa dosis rendah dari ketamin epidural (4, 6, atau 8 mg) menyediakan analgesia
yang lebih rendah dibandingkan dengan morfin epidural 3 mg.

Singkatnya, ketamin epidural menyediakan analgesia pasca caesar yang terbatas dan tidak dapat
direkomendasikan untuk pasien yang menjalani caesar. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengevaluasi peran ketamin epidural dan intratekal sebagai bagian dari rejimen multimodal
untuk analgesia pasca caesar.

Magnesium

Magnesium merupakan antagonis reseptor NMDA yang dapat mengubah pensinyalan nyeri
dengan mencegah sensitisasi sentral setelah stimulasi nosiseptif. Sifat antinosiseptif dari
magnesium dikarenakan oleh antagonisme reseptor NMDA nonkompetitif-nya yang
mengakibatkan blokade saluran ion yang tergantung tegangan. Penelitian yang menyelidiki
magnesium intratekal atau epidural telah menunjukkan efek analgesik yang bervariasi setelah
caesar. Sun dkk. membandingkan profil analgesik pasca caesar dari empat larutan epidural yang
berbeda yang diberikan dalam periode perioperatif. Semua pasien menerima bupivacaine 0,1%
10 mL dengan salah satu dari berikut: morfin 1,5 mg, magnesium 500 mg, morfin 1,5 mg dan
magnesium 500 mg, atau plasebo. Pasien yang menerima ketiga obat (bupivacaine, magnesium,
dan morfin) secara signifikan memiliki skor nyeri pasca bedah yang lebih rendah saat istirahat
dan dengan gerakan, peningkatan waktu hingga permintaan analgesik pertama, dan peningkatan
kepuasan dalam 24 jam setelah bedah dibandingkan dengan wanita yang hanya menerima dua
obat. Pada wanita yang menerima teknik CSE dengan bupivacaine intratekal 10 mg dan
bupivacaine epidural 25 mg dengan fentanyl 100 µg, kebutuhan analgesik pasca bedah lebih
rendah bagi wanita yang menerima magnesium sulfat 500 mg dibandingkan dengan kelompok
kontrol (tanpa magnesium).

Magnesium sulfat intratekal 50 mg memperpanjang durasi anestesi spinal dan meningkatkan

analgesia pasca bedah pada pasien yang menjalani bedah nonobstetrik dengan anestesia spinal
bupivacaine dan fentanyl. Ada sedikit data mengenai efek analgesik dari magnesium sulfat
intratekal pada wanita yang menjalani caesar. Tidak ada perbedaan dalam permintaan pertama
untuk analgesia pasca caesar yang ditemukan di antara pasien yang secara acak menerima
magnesium sulfat intratekal 50 mg dibandingkan dengan plasebo (median waktu, 100 menit
versus 105 menit), dan pasien yang menerima fentanyl intratekal 25 µg memiliki waktu yang
lebih lama hingga permintaan analgesia pertama (132 menit) dibandingkan dengan kelompok
magnesium.
Magnesium sulfat intravena, yang diberikan dalam rejimen “dosis rendah” (bolus 25 mg / kg dan
infus 24 jam 1 g / jam) atau rejimen “dosis tinggi” (bolus 50 mg / kg dan infus 24 jam 2 g / jam),
dievaluasi pada pasien yang menjalani anestesi spinal untuk persalinan caesar. Tidak ada
perbedaan dalam skor nyeri sekuensial atau konsumsi opioid kumulatif yang ditemukan hingga
48 jam pasca bedah. Beberapa peneliti telah mengusulkan bahwa sawar darah-otak dapat
mempengaruhi laju perpindahan magnesium dalam CSF, suatu kemungkinan yang dapat
menjelaskan mengapa konsentrasi magnesium CSF tidak langsung mencerminkan konsentrasi
plasma.

Singkatnya, pemberian magnesium epidural, yang diberikan bersama dengan opioid neuraksial,
mungkin memiliki efek analgesik yang menguntungkan pada pasien setelah caesar. Namun,
penelitian lebih lanjut, termasuk penelitian dosis-respon, diperlukan untuk menilai efikasi
analgesik dari magnesium epidural dan intratekal secara lebih formal pada periode pasca caesar.

Epinefrin

Epinefrin memiliki efek analgesik langsung dengan mengikat reseptor alfa-adrenergik dan dapat
mempotensiasi anestesi lokal dengan menginduksi vasokonstriksi lokal dan menurunkan
clearance obat. Sejumlah penelitian klinis telah meneliti epinefrin sebagai tambahan spinal atau
epidural. Robertson dkk. melaporkan bahwa epinefrin epidural 25 µg memperpanjang durasi
analgesia dengan fentanyl epidural 100 µg tetapi meningkatkan insiden pruritus. Perbaikan
serupa dalam durasi analgesia telah diamati ketika epinefrin (5 sampai 30 µg / mL)
dikombinasikan dengan diamorfin atau sufentanil epidural; Namun, insiden efek samping
(termasuk muntah yang memerlukan terapi) telah meningkat. Sebaliknya, McMorland dkk.
menemukan bahwa epinefrin epidural tidak meningkatkan efikasi analgesia pasca caesar yang
disediakan oleh sufentanil epidural.

Dalam sebuah penelitian yang menilai ukuran hasil pascabedah untuk PCEA, pasien yang
menerima bupivacaine 0,01% dengan epinefrin (0,5 µg / mL) dan fentanyl melaporkan analgesia
yang lebih baik daripada mereka yang menerima fentanyl atau fentanyl-epinefrin. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam efek samping yang dilaporkan di antara rejimen PCEA dengan
dan tanpa epinefrin. Dalam penelitian lain, tidak ada perbaikan dalam analgesia dan tidak ada
pengurangan konsumsi opioid yang ditemukan dengan penambahan epinefrin 5 µg / mL pada
meperidine PCEA 5 mg / mL. Pasien dalam kelompok epinefrin lebih banyak melaporkan mual
dalam 2 dan 24 jam serta skor pruritus yang lebih tinggi dalam 2 jam daripada pasien dalam
kelompok tanpa epinefrin. Para peneliti mengaitkan peningkatan efek samping terkait epinefrin
dengan peningkatan transfer meperidine ke dalam CSF. Penelitian dari lidokain 2% atau
bupivacaine 0,5% epidural dengan epinefrin (5 µg / mL) belum menunjukkan efek merugikan
apapun dari epinefrin pada gelombang kecepatan aliran darah arteri umbilikalis, resistensi
uteroplasenta atau pembuluh darah janin, fungsi miokard janin, atau denyut jantung janin.

Penggunaan epinefrin intratekal sebagai ajuvan untuk anestesi lokal, dengan atau tanpa opioid,
telah dievaluasi dalam sejumlah penelitian. Penambahan epinefrin 200 µg pada bupivacaine
hiperbarik spinal meningkatkan analgesia perioperatif tetapi dikaitkan dengan durasi blokade
sensorik dan motorik residual yang lebih lama. Dalam penelitian lainnya, rejimen kombinasi
intratekal dari epinefrin 200 µg dengan morfin 0,2 mg tidak secara signifikan meningkatkan
analgesia pasca bedah dibandingkan dengan morfin intratekal 0,2 mg saja. Zakowski dkk.
menemukan konsentrasi puncak bupivacaine plasma yang lebih tinggi dan lebih dini dengan
penambahan epinefrin spinal 200 µg pada bupivacaine spinal pada pasien yang menjalani caesar.
Para peneliti menduga bahwa epinefrin memiliki aksi vasodilator atau bifasik pada pembuluh
darah tertentu. Sebaliknya, kadar morfin plasma sekitar 66% lebih rendah pada kelompok
epinefrin daripada dalam kelompok kontrol.

Singkatnya, penggunaan epinefrin epidural (2,5 - 30 µg / mL) tampaknya dapat memperpanjang

durasi analgesia dengan opioid epidural tetapi dapat meningkatkan efek samping terkait opioid.
Penggunaan epinefrin intratekal 200 µg tampaknya tidak meningkatkan analgesia opioid
neuraksial dan dikaitkan dengan blokade sensorik dan motorik yang lebih lama.

Agen Baru

Di masa depan, agen dan ajuvan baru dapat meningkatkan strategi manajemen nyeri pasca bedah
pada pasien yang menerima anestesi neuraksial untuk caesar. Adenosin (dan analog adenosine)
dapat memiliki efek antinosiseptif yang melibatkan reseptor adenosin A1 spinal. Adenosine
intratekal dapat meningkatkan efek clonidine, ketamine, dan morfin intratekal. Namun,
penelitian belum menunjukkan peningkatan analgesia dengan pemberian adenosine intratekal
pada pasien yang menjalani histerektomi. Di antara wanita hamil, tidak ada efek yang
menguntungkan dalam kualitas atau durasi analgesia yang telah diamati pada pasien yang
menerima adenosin 500 µg dan sufentanil intratekal dibandingkan dengan sufentanil intratekal
saja.

Ada hubungan langsung di antara saluran kalium pusat dan antinosisepsi. Beberapa penelitian
hewan telah menyelidiki pembuka saluran kalium (nicorandil, sildenafil) yang diberikan
dengan rute intratekal atau epidural. Obat ini juga dapat meningkatkan efek analgesik dari opioid
neuraksial dan agonis α2-adrenergik.

Midazolam intratekal menghasilkan analgesia dengan bekerja pada reseptor GABA dan
mengurangi eksitabilitas kornu dorsalis (sensorik) dan motorik. Kelarutan midazolam dalam air
tergantung pada pH, dan kemungkinan presipitasi obat tinggi pada pH fisiologis dan konsentrasi
yang lebih besar dari 1 mg / mL. Ada semakin banyak minat dalam menggunakan midazolam
sebagai agen intratekal untuk mengobati nyeri akut pasca bedah. Sebuah meta-analisis dari
penelitian yang menilai manfaat dan efek samping klinis dari midazolam intratekal pada pasien
obstetri dan nonobstetrik menunjukkan bahwa ia memiliki profil farmakologis yang
menguntungkan. Midazolam intratekal dikaitkan dengan peningkatan analgesia dan pengurangan
risiko PONV secara signifikan. Efek samping yang penting (termasuk depresi pernapasan,
blokade motorik yang memanjang, dan neurotoksisitas) dilaporkan langka dan tidak meningkat
secara signifikan pada pasien yang menerima midazolam intratekal, dibandingkan dengan
mereka yang menerima plasebo. Tucker dkk. melakukan penelitian kohort untuk menyelidiki
efek neurotoksik potensial dari midazolam intratekal 2 mg pada 1100 pasien yang menerima
anestesi spinal; mereka melaporkan tidak ada peningkatan risiko untuk gejala neurologis atau
urologi hingga 1 bulan setelah blok neuraksial. Dalam pengaturan obstetri, satu penelitian
menunjukkan bahwa kombinasi midazolam intratekal 2 mg dan fentanyl intratekal 10 µg
mengurangi nyeri persalinan dengan derajat yang lebih besar dari yang diamati dengan obat yang
diberikan sendiri. Tidak ada peristiwa maternal atau janin yang merugikan dan tidak ada bukti
klinis dari gangguan neurologis yang dilaporkan di antara subjek dalam penelitian ini. Setelah
caesar, pasien yang menerima midazolam intratekal 2 mg (tanpa opioid neuraksial) mendapatkan
analgesia pasca bedah yang lebih lama dan skor nyeri yang lebih rendah selama 6 jam setelah
bedah dibandingkan dengan pasien yang menerima midazolam intratekal 1 mg atau tanpa
midazolam. Dampak rejimen multimodal yang mencakup midazolam intratekal pada analgesia
pasca caesar masih belum jelas.

Beberapa obat yang diberikan secara neuraksial telah terbukti menghasilkan efek antinosiseptif
dengan mengubah konduktansi saluran kalsium pada level spinal. Gabapentin intratekal
mengurangi allodinia akibat insisi pada tikus, dan verapamil epidural menurunkan konsumsi
opioid pasca bedah setelah bedah abdomen bagian bawah. Ziconotide, agen yang memblokade
entri kalsium sensitif tegangan selektif tipe N neuronal, telah terbukti memiliki efek analgesik
setelah pemberian intratekal.

Sebelum rekomendasi dapat dibuat tentang potensi penggunaan tambahan baru, penelitian
neurotoksisitas diperlukan untuk menjamin keamanan agen ini untuk pemberian neuraksial.
Selain itu, penelitian yang menilai efikasi analgesik, efek samping, dan toksisitas harus
menunjukkan bahwa agen ini menghasilkan perbaikan yang signifikan pada anestesi lokal
neuraksial dan rejimen opioid yang saat ini digunakan dalam praktek klinis.

POIN PENTING

 Pemberian opioid epidural atau intratekal memberikan pereda nyeri pasca bedah yang lebih
baik daripada pemberian sistemik.
 Analgesia pasca bedah yang efektif yang disediakan oleh teknik neuraksial memberikan
banyak manfaat fisiologis dan dapat meningkatkan luaran maternal dan neonatal pasca bedah
setelah caesar.
 Pemberian neuraksial dari opioid hidrofilik (misalnya, morfin) memiliki onset lambat dari
analgesia karena penetrasi lambat dari obat ke dalam medula spinalis tetapi menghasilkan
durasi aksi yang panjang (14 sampai 36 jam) karena bioavailabilitasnya yang tinggi dalam
cairan serebrospinal dan absorpsi yang minimal ke dalam sirkulasi sistemik.
 Pemberian neuraksial dari opioid lipofilik (mis, fentanyl, sufentanil) memiliki onset analgesia
yang cepat karena penetrasi obat ke dalam jaringan spinal yang cepat. Pemberian neuraksial
dari opioid lipofilik dapat meningkatkan analgesia intraoperatif. Namun, agen ini juga cepat
diabsorpsi ke dalam sistemik dan akibatnya memiliki durasi aktivitas yang terbatas (2 sampai
4 jam) setelah persalinan caesar.
 Dalam praktek klinis, pemberian dosis tunggal morfin epidural (2 ke 4 mg) atau intratekal
(0,075-0,2 mg) paling umum digunakan. Dosis yang lebih tinggi dapat meningkatkan efek
samping terkait opioid tanpa meningkatkan analgesia.
 Pemberian morfin epidural dan intratekal memberikan efikasi analgesik yang sama dan
mengakibatkan insiden dan keparahan efek samping terkait opioid yang sebanding.
 Rejimen patient-controlled epidural analgesia (PCEA) dengan opioid lipofilik (misalnya,
fentanyl, sufentanil) dapat meningkatkan analgesia pasca caesar dan kepuasan ibu dan
mungkin bermanfaat untuk pasien dengan kebutuhan analgesik pasca bedah yang tinggi.
Tidak ada konsensus saat ini tentang rejimen PCEA yang optimal (misalnya, opioid dengan
atau tanpa anestesi lokal; bolus permintaan dengan atau tanpa infus latar). Kelemahan yang
terkait dengan PCEA (pengurangan mobilitas ibu, biaya yang lebih tinggi, beban kerja
keperawatan tambahan, dan potensi komplikasi terkait kateter) dapat membatasi penggunaan
pendekatan ini untuk penyediaan analgesia pasca caesar.
 Depresi pernafasan lambat jarang terjadi setelah pemberian morfin neuraksial untuk
persalinan caesar, tapi ketika terjadi ia dapat menyebabkan morbiditas atau mortalitas ibu.
Pasien “berisiko” harus diidentifikasi sebelum persalinan caesar, dan pemantauan yang
memadai harus dilakukan untuk menilai fungsi pernapasan dan sedasi dalam periode pasca
bedah.
 Pruritus, mual, dan muntah adalah efek samping pasca bedah yang umum dari pemberian
opioid neuraksial. Antagonis opioid (misalnya, nalbuphine 2 sampai 5 mg) disarankan
sebagai agen pilihan pertama untuk menangani pruritus terkait opioid. Antagonis reseptor 5-
HT3 berguna dalam mengobati mual dan muntah. Kombinasi rejimen mungkin lebih efektif
daripada satu agen antiemetik dalam mengobati mual dan muntah.
 Tambahan nonopioid (mis, agonis α2-adrenergik, antikolinesterase, magnesium) dapat
dianggap sebagai alternatif, atau dikombinasikan dengan opioid neuraksial. Namun,
tambahan ini berhubungan dengan manfaat analgesik yang sedang dan efek samping yang
signifikan. Risiko neurotoksisitas spinal pada pasien hamil untuk banyak obat ini dan agen
baru lainnya juga tidak pasti.