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AFASIA PROGRESIVA PRIMARIA: ASPECTOS CLÍNICOS Y


DIAGNÓSTICOS

Jordi Serra-Mestres
Consultant in Old Age Psychiatry.
Central & North West London NHS Foundation Trust.
London, UK.
jordi.serra-mestres@nhs.net

Resumen vación inicial de otras funciones cognitivas.


Aunque los pacientes con APP suelen ser de-
La Degeneración Lobar Frontotemporal rivados a neurólogos, es importante que los
(DLFT) es una entidad neurodegenerativa psicogeriatras, y especialmente aquéllos que
heterogénea que abarca varios síndromes trabajan con pacientes con demencia, estén
clínicos diferenciados según su fenotipo, el familiarizados con este síndrome y que se-
cual viene determinado por la distribución pan valorar de forma adecuada el lenguaje
neuropatológica inicial (frontal o bien tem- como función cognitiva. Los pacientes con
poral), y en los que una alteración progre- APP suelen también presentar trastornos de
siva del lenguaje es un hallazgo fundamen- naturaleza neuroconductual y psiquiátrica, y
tal. Esto es así especialmente en la variante por esta razón, el rol del psicogeriatra será
temporal de la DLFT que también se conoce fundamental en su valoración y su trata-
como Afasia Progresiva Primaria (APP), y miento.
que tiende a presentar neuropatología de
complejo Pick/Demencia Frontotemporal, o Palabras clave: Afasia progresiva primaria,
bien de enfermedad de Alzheimer. La APP se demencia frontotemporal, enfermedad de
caracteriza por debutar con una alteración Alzheimer, afasia progresiva no-fluente,
progresiva del lenguaje que causa un tras- demencia semántica, afasia progresiva
torno de la funcionalidad, y con una conser- logopénica.

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Abstract rante un periodo significativo de tiempo


a continuación, y que altera la capacidad
Complaints about poor memory and cog- funcional del paciente en relación a su vida
nitive function found not to be due to de- diaria. La patología molecular subyacente a
mentia are common in the general popula- la APP es generalmente en el espectro de la
tion, and they are a reason for consultation DFT aunque una proporción menor de casos
in primary care and of referrals to specialist puede atribuirse a la Enfermedad de Alzhe-
services. This could increase the risk of over- imer (EA).
diagnosing dementia in a proportion of pa- Aunque la mayor parte de pacientes con
tients. Various clinical entities that present APP son inicialmente derivados a neuró-
with mild to moderate memory dysfunction logos, los psicogeriatras, y especialmente
and their possible pathophysiological mecha- aquellos que trabajan con pacientes con
nisms are reviewed in this paper, with the demencia o clínicas de memoria, deben te-
aim to assist the clinician in the differential ner un conocimiento suficiente sobre esta
diagnosis, the consideration of their risk of entidad para evitar errores en el diagnós-
conversion to dementia, and in deciding on tico precoz que lleven a una investigación
their best possible management. insuficiente de los síntomas, a la no deri-
vación a servicios especializados, y a la no
Key Words: Primary progressive aphasia, provisión del apoyo adecuado al paciente y
frontotemporal dementia, Alzheimer’s disea- a sus familiares o cuidadores. En la mayor
se, non-fluent progressive aphasia, semantic parte de casos de APP aparecerán síntomas
dementia, logopenic progressive aphasia. neuroconductuales y psiquiátricos que serán
valorados y tratados de forma más efectiva
por psicogeriatras.
Introducción
El concepto de Degeneración Lobar Fron- Breve recordatorio
totemporal (DLFT) abarca una variedad de de la anatomía funcional
síndromes neurodegenerativos que se dife- del lenguaje
rencian por su fenotipo clínico, que a su vez,
viene determinado por la distribución inicial El lenguaje es la habilidad cognitiva que
de los cambios neuropatológicos (de predo- permite el uso de símbolos para comunicar
minio frontal o bien temporal). información de forma efectiva. Se trata de
La Demencia Frontotemporal (DFT) repre- una función altamente lateralizada al he-
senta la proporción más elevada de casos misferio dominante en la gran mayoría de
de DLFT; siendo su variante conductual personas. La mayor parte de individuos zur-
(frontal) la más prevalente, seguida por dos tienen una representación bilateral del
la variante temporal, caracterizada por un lenguaje y sólo una minoría presentan late-
trastorno del lenguaje. Esta última variante ralización al hemisferio derecho. Los centros
se conoce como Afasia Progresiva Primaria cerebrales clásicos del lenguaje son el área
(APP) y presenta un trastorno progresivo de Broca en el lóbulo fontal posteroinferior,
del lenguaje como su hallazgo central en responsable de los aspectos motores y expre-
las fases iniciales de la enfermedad y du- sivos del lenguaje, y el área de Wernicke en

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el lóbulo temporal posterosuperior, respon- tualmente comunicar información. El patrón


sable de los aspectos receptivos del lengua- fluente, en cambio, consiste en un flujo de
je. Ambas áreas están comunicadas a través habla sin esfuerzo alguno, frecuentes cir-
del fascículo arcuado. A partir de esta distri- cunlocuciones, pero con poca comunicación
bución ya podemos observar que lesiones en efectiva de información. En los casos más
diferentes niveles causarán distintos perfiles severos el habla aparece factualmente vacía.
de trastorno del lenguaje. En segundo lugar, nos interesaremos por
Sin embargo, ahora sabemos que esta vi- la capacidad de denominar (nombrar) ob-
sión del lenguaje es simplista, y que éste, jetos en el ambiente o en dibujos. Seguida-
como función cognitiva, depende de redes mente, valoraremos la capacidad de com-
neuronales que abarcan otras estructuras prensión de palabras sueltas y de frases
tales como partes de las cortezas auditiva, (simples y complejas), y finalmente, si la
motora y premotora, las circunvoluciones persona puede repetir palabras y frases. El
angular y supramarginal, y el polo tempo- poder dar respuesta a estos cuatro aspectos
ral anterior (para memoria semántica), por del lenguaje hablado nos permitirá clasificar
nombrar sólo algunas (ver [1] para revisión). la disfasia. Por ejemplo, un habla no-fluente
con comprensión intacta y repetición y de-
nominación alteradas sugiere una afasia de
Valoración clínica Broca [2].
del lenguaje Además del lenguaje hablado, se valora-
rán también con tests simples, la lectura, la
Los trastornos del lenguaje hablado se de- capacidad de deletreo, y la escritura. Final-
nominan disfasias o afasias, mientras que los mente, se deben explorar la praxis oro-bucal,
trastornos del lenguaje escrito se conocen la memoria semántica, la función visuo-per-
como disgrafias/agrafias (escritura) y dis- ceptiva, y la función motora general para
lexias/alexias (lectura). Los trastornos del completar la valoración.
lenguaje deben distinguirse de otras situa- Desde el punto de vista clínico podemos
ciones clínicas como el mutismo (cuando no encontrar varias situaciones en las que el pa-
es causado por afasia severa y global), dis- ciente presenta problemas de denominación,
prosodia, disartria, y el trastorno de la forma de nombrar objetos. En estas circunstancias
del pensamiento (que se observa en enferme- será importante evaluar si el conocimiento
dades psiquiátricas graves) entre otras. semántico del objeto se halla preservado o
En la valoración del lenguaje a la cabece- no, ya que esto permitirá la diferenciación
ra del paciente se deben considerer varios de un problema de memoria semántica, en
aspectos. Primero, el habla espontánea, el que el conocimiento del objeto se ha per-
que se refiere a cómo fluye el lenguaje y a dido, de un problema de recuperación léxica
cómo se comunica la información. Existen (de palabras) que sugerirá una anomia. La
dos grandes tipos de patrón de producción tercera situación posible ocurre como con-
del habla; el no-fluente y el fluente. El pri- secuencia de una agnosia visual, en la que
mero require esfuerzo articulatorio y causa existe una alteración de la habilidad de co-
frecuentes pausas y errores fonológicos (la rrelacionar un perceptor visual con su infor-
sustitución de un fonema en una palabra mación semántica que permite que su reco-
por otro incorrecto), pero consigue even- nocimiento tenga lugar.

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Nombre de este objeto:

Autonomía
Agnosia Visual
No puede nombrar.
No puede nombrar.
Puede describir su uso.
Déficit memoria semántica No puede describir su uso.
Puede demostrar su uso.
No puede nombrar. No puede demostrar uso.
No puede describir su uso. Puede nombrar a través de
No puede demostrar uso. otra modalidad sensorial.

Si no puede identificar a través


de otra modalidad sensorial

Antes de entrar en el tema de la APP debe- car, etc. Generalmente ocurre con lesiones
mos aclarar un par de conceptos que apare- frontales inferiores e insulares. Los mismos
cerán más tarde. El primero es el de la apra- movimientos pueden realizarse de forma es-
xia del habla, que indica una deficiencia del pontánea.
procesamiento fonológico del habla y de su
planificación, resultando en una alteración
en la trasnformación de representaciones Afasia Progresiva Primaria
fonológicas en patrones articulatorios espe- (APP)
cíficos. Esto resulta en una articulación dis-
torsionada y en disprosodia [3]. La APP representa un grupo de trastornos
El segundo concepto es el de apraxia oro- neurodegenerativos que son clínica y patoló-
bucal que denota una dificultad en llevar a gicamente heterogéneos, y que debutan con
cabo una actividad motora con la boca y las una alteración progresiva del lenguaje como
estructuras orales a petición del examinador, el único o como el hallazgo más prominen-
como por ejemplo silbar, bostezar, masti- te . Este síntoma permanecerá como el más

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importante durante un periodo extenso de la nes de casos de DS por Snowden y Hodges


evolución de la enfermedad. La APP tiende [8,9], y de APNF por Grossman [10]. En el
a debutar entre los 50 y 70 años, y presen- 2004, la APL fue descrita por primera vez
ta tres formas clínicas reconocidas según la [11], y en el 2011 aparecieron los criterios
localización anatómica de los cambios pa- diagnósticos de consenso de APP y de sus
tológicos: la Afasia Progresiva No-Fluente tres subtipos [4].
(APNF), la Demencia Semántica (DS), y la Los criterios diagnósticos de APP como
Afasia Progresiva Logopénica (APL) (ver síndrome se basaron en los producidos por
[4,5] para revisión). Mesulam [4,12]:
La APP forma parte del espectro DLFT, y en Criterios de inclusión (todos deben ser po-
este sentido, el diagnóstico más frecuente sitivos)
será el de DFT en su variante temporal. Esta • La característica más prominente es la
representa el 30-50% de todos los casos de dificultad con el lenguaje
DFT (el resto son de su variante conductual • Estos déficits son la principal causa de
o frontal). La mayor parte de casos de APNF alteración de las actividades de la vida
y de DS se engloban dentro de esta variante diaria
de la DFT. Algunos casos de APNF y la casi • La afasia debe ser el déficit más pro-
totalidad de casos de APL presentan cambios minente en el debut y durante las fases
neuropatológicos típicos de la EA, y por lo iniciales de la enfermedad
tanto, representan formas de inicio atípico Criterios de exclusión (todos deben ser ne-
de esta enfermedad. gativos)
En una serie de casos de APP en Cambrid- • El patrón de déficits no se explica por
ge, Reino Unido, [5] la frecuencia de APP la presencia de otro trastorno no-dege-
por subtipos fue de 28% para DS, 26% para nerativo del sistema nervioso o médico
APNF, y de 4% para APL. Sin embargo, los general
autores observaron que un 41% del total de • El trastorno cognitivo no se explica por
casos eran inclasificables. la presencia de un diagnóstico psiquiá-
La supervivencia en la APP desde el inicio trico
de los síntomas se sitúa entre los 6 y 11 • Alteraciones prominentes iniciales en
años. Esta supervivencia se reduce especial- memoria episódica, memoria visual, o
mente en casos de APP asociados a enferme- función visuo-perceptiva
dad de neurona motora [6]. • Alteración de conducta inicial y prominente
La APP, tal y como la conceptualizamos
hoy en día, tiene su origen en las descrip-
ciones realizadas por Arnold Pick en 1892 Afasia Progresiva No-Fluente
de varios casos de trastornos progresivos del (APNF)
lenguaje de causa degenerativa, asociados a
atrofia focal frontotemporal. Sin embargo, Esta variante se conoce también como va-
Pick no le dio nombre alguno. El interés por riante agramática ya que cursa con agrama-
la APP no se renueva hasta 1982, cuando tismo como uno de sus características clíni-
Mesulam publica su primera serie de seis cas junto con apraxia del habla.
pacientes afectados por lo que él denominó El agramatismo consiste en frases cortas
APP [7]. A esto le siguieron las descripcio- y simples con omisión de morfemas grama-

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ticales: sólo los components esenciales para Demencia Semántica (DS)


dar significado o sentido se mantienen. Esto
resulta en un habla que suena telegráfica y Las características principales de la DS son
que lleva gradualmente a un mutismo. una profunda alteración de la capacidad
El habla en la APNF presenta un patrón no- de denominar objetos que se presentan, y
fluente; es lento y require esfuerzo articula- de la comprensión de palabras sueltas. La
torio, con alteración de la repetición y con producción del habla es fluente, sin esfuer-
problemas de recuperación léxica (anomia). zo, pero con tendencia a ser factualmente
Se observan a menudo errores fonémicos y vacía, con una abundancia de circunlocucio-
apraxia oro-bucal. La comprensión de pa- nes. En las DS existe un déficit en el reco-
labras sueltas está conservada inicialmente nocimiento de objetos y de caras en cual-
pero alterada en relación a frases. Se pueden quier modalidad sensorial, cosa que sugiere
también observar disprosodia y dislexia fo- un problema con la memoria semántica. De
nológica. (Ver [4,13] para revisión). hecho, el problema central y principal en la
Una proporción de pacientes con APNF DS es un trastorno progresivo y severo de la
puede desarrollar problemas motores ge- memoria semántica.
neralizados que son compatibles con diag- En personas con DS que hablan idiomas
nósticos como la Degeneración Corticobasal en los que existen palabras de pronuncia-
(DCB), la Parálisis Supranuclear Progresiva ción irregular, como ocurre en el inglés, se
(PSP), o la Enfermedad de Neurona Motora observa también una dislexia de superficie,
(ENM), los cuales se tratarán más adelante. en la cual se “regularizan” las palabras de
Problemas neuroconductuales y psiquiátri- pronunciación irregular. Por ejemplo la “i”
cos pueden emerger a medida que la enfer- en la palabra “pint” (como en una pinta de
medad avanza. Estos tienden a ser parecidos cerveza) se pronuncia como la de la palabra
a los que se observan en la variante conduc- “mint” (menta).
tual de la DFT (vcDFT): apatía, irritabilidad/ Los aspectos motores del habla se hallan
agresividad, pérdida de insight, conducta conservados así como la memoria episódica y
desorganizada, falta de atención, y con- la función visuo-perceptiva (ver [4, 17,18]).
ductas hiperorales. En un estudio, después En la DS, un trastorno de la conducta tien-
de varios años de evolución, las puntua- de a emerger pronto en el curso de la en-
ciones en el Frontal Behavioural Inventory fermedad, y es parecido al que se observa
eran similares a las de pacientes con vcDFT en la vcDFT, con una pérdida rápida de in-
[14,15,16]. sight, desinhibición e irritabilidad, pérdida
La APNF se correlaciona con atrofia frontal de empatía, conductas hiperorales, conducta
posterior e insular izquierdas, la cual puede de utilización, y compulsiones como mirar el
visualizarse en la neuroimagen estructural. reloj o hacer puzzles [19]. Se considera que
La patología molecular de la APNF es ge- este trastorno de conducta occurre por la
neralmente del tipo FTLD-Tau, especialmente progresión de la patología hacia la corteza
en los casos que acaban desarrollando DCB orbitofrontal [6].
o PSP. En una proporción menor de casos se La patología en la DS tiende a ser bila-
observa patología de EA, y en una todavía teral, generalmente con un predominio iz-
menor, FTLD-TDP43, especialmente en casos quierdo el cual es tres veces más frecuente
asociados a ENM. Ver [4] para revisión. que el derecho. El primero tiende a asociarse

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a compulsiones a hacer puzzles, colección de La memoria de trabajo (MT) o working me-


monedas u objetos brillantes, y la derecha, a mory en inglés, es un sistema de memoria
escritura compulsiva de notas o cartas, jue- “on line” limitado en el tiempo (hasta 30
gos de palabras, o a jugar al solitario [6]. segundos) y en volumen (hasta una media
La DS presenta con atrofia del polo tem- de 7 dígitos), que permite la manipulación
poral anterior, el hipocampo, la amígdala, y de información para realizar una tarea de-
la circunvolución fusiforme, izquierda más terminada. La información procede de la
que derecha, que se puede observar en la memoria sensorial o de la memoria a largo
resonancia magnética cerebral. Hipometabo- plazo, y no se mantiene para su posterior
lismo en las mismas áreas se puede observar almacenamiento para su recuerdo en el fu-
también en un PET metabólico [4]. turo. Está constituida por un ejecutivo cen-
La patología molecular de la DS tiende a tral que regula el sistema, y por tres sub-
ser del tipo FTLD-TDP (especialmente del sistemas llamados el cuaderno visuoespacial,
tipo C). Algunos casos pueden presentar que manipula información visuoespacial, el
FTLD-Tau, con una asociación con la DCB, y buffer episódico, que mantiene y manipula
muy raramente puede ser una EA [4,20]. información multimodal, y el asa fonológica
que manipula información verbal. Es este úl-
timo sub-sistema que se considera alterado
Afasia Progresiva Logopénica en la APL.
(APL) Los pacientes con APL pueden presentar
algunos síntomas neuropsiquiátricos tales
La APL se caracteriza por un déficit se- como apatía, irritabilidad, depresión, y an-
vero de recuperación léxica (de palabras) siedad [16,19].
tanto en el habla espontánea como en tareas La correlación anatómica de la APL es una
de denominación, así como una alteración atrofia selectiva en la union témporo-parie-
en la comprensión de frases. Los pacien- tal izquierda, la cual es visible en la reso-
tes con APL presentan un enlentecimiento nancia magnética, y su patología molecular
del habla con pausas frecuentes para buscar tiende a ser típica de EA [4,5].
la palabra adecuada, pero con una relativa
conservación de la comprensión de palabras
sueltas. Se observa también un problema Criterios diagnósticos
con la repetición de frases, especialmente
cuando son largas y complejas, y parafa- Desde el 2011 existen criterios diagnós-
sias fonológicas, aunque la articulación y la ticos de consenso para APP y para sus tres
prosodia tienden a estar preservadas. No se variantes clínicas. Ver [4] para una revisión
observan ni apraxia del habla ni apraxia oro- y criterios específicos.
bucal. Ver [4,11].
Se considera que el problema principal en
la APL es un déficit progresivo en la memoria Biomarcadores
de trabajo verbal (fonológica), que a su vez
se manifiesta por un problema importante de La identificación de atrofia focal y selec-
recuperación de palabras y en la expansión tiva en la resonancia magnética cerebral es
de dígitos hacia adelante [4]. el marcador más comúnmente empleado para

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el diagnóstico de APNF, DS y APL. Para la mántica, y de la función visuo-perceptiva,


APNF y la APL, que pueden asociarse a EA, es esencial en el contexto de la exploración
los biomarcadores que se emplean en esta cognitiva general. De esta manera se pueden
enfermedad pueden ser útiles para separar discernir los patrones de alteración del len-
los casos no debidos a EA. Esto es especial- guaje típicos de cada subtipo de APP. El uso
mente importante en los casos de APNF ya de criterios diagnósticos [4] aumentará la
que la EA es una causa más infrecuente. PET confianza y la fiabilidad diagnóstica, aunque
de amiloide, ratio Tau/Abeta en líquido ce- debemos no olvidar que una proporción im-
falorraquídeo, y PET de Tau pueden ser útiles portante de pacientes no pueden clasificarse
en este caso. En el caso de la APL se ha ob- nítidamente en uno de los tres subtipos re-
sevado una mayor frecuencia de portadores conocidos de APP.
del alelo ApoE ε4. (Ver [4, 21, 22, 23,24]
para una revisión).
Asociaciones clínicas de la APP
Genética Una cantidad significativa de pacientes
con APP, especialmente en su variante no-
Los casos de APP con una causa genetica fluente o APNF, desarrollan problemas moto-
clara son menos frecuentes que en los casos res progresivos, que generalmente adoptan
de vcDFT. En la APNF se han comunicado ca- la forma de trastornos neurológicos específi-
sos asociados a una mutación en el gen de cos de naturaleza degenerativa tales como la
la progranulina (PGRN) situado en el cromo- DCB, PSP, o ENM.
soma 17, y con la expansión de repeticiones
del hexanucleótido C9orf72. CBD
En la DS los casos de causa genetica están
mayoritariamente asociados a mutaciones La DCB es una tauopatía con una preva-
PGRN y en una proporción mucho menor, al lencia de 5/100.000. Son generalmente pa-
gen MAPT (cromosoma 17) que codifica la cientes con APNF los que desarrollan esta
proteina Tau. enfermedad, pero se han comunicado casos
En la APL, la asociación con los genes clá- de DS (dónde la patología sería mixta Tau +
sicos involucrados en la EA familiar es muy TDP-43), y algunos pocos casos de EA.
rara, pero tal y como se ha mencionado pre- La DCB se presenta con una atrofia asi-
viamente, existe una alta proporción de por- métrica que afecta a las cortezas frontal y
tadores del genotipo ApoE ε4. parietal, así como al estriado y la sustancia
Ver [4,25] para una revisión. negra. Esto causa un parkinsonismo atípi-
co, una dispraxia prominente de la extre-
midad afectada, la cual a menudo adopta
Diagnóstico una postura distónica cuando no está en
movimiento, y el síndrome de la extremi-
El diagnóstico de APP se basa en la pre- dad (mano) ajena, en el cual la extremidad
sentación clínica y se apoya en las explo- afectada se mueve aparentemente fuera del
raciones complementarias apropiadas. La control volitivo del paciente, quien refiere
evaluación del lenguaje, de la memoria se- que la mano tiene “mente propia”, y que

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suele cruzar la línea media y causar con- Conclusiones


flicto intermanual. Los clínicos deben te-
ner cuidado en no confundir esta situación La APP representa un 30-50% de todos
con una forma de pasividad tal y como se los casos de DFT por lo que es un problema
puede experimentar en algunos trastornos clínico de una magnitud importante que el
psicóticos como la esquizofrenia. En la DCB psicogeriatra debe conocer. Durante su cur-
se observa un síndrome frontal y un tras- so, aparecen problemas de naturaleza neu-
torno cognitivo en el rango de demencia, ropsiquiátrica, especialmente en la DS. La
además de afasia no-fluente. patología asociada a la APP es generalmente
sugestiva de DFT pero una proporción signi-
PSP ficativa de casos de las variantes no-fluente
y logopénica se asocian a EA.
La PSP es otra tauopatía con una preva- Los distintos patrones de trastorno del
lencia de 5-6/100.000. Se presenta como un lenguaje pueden ser identificados clínica-
síndrome parkinsoniano atípico caracteriza- mente por lo que se pueden diferenciar los
do por rigidez axial que afecta a cuello y tres subtipos de APP en más de la mitad de
espalda más que a las extremidades, paráli- los casos.
sis supranuclear de la mirada (especialmente Los psicogeriatras deben ser conocedores
hacia abajo), blefarospasmo, disartria, dis- de estos trastornos y ser competentes en la
fagia, frecuentes caídas hacia atrás, afecto valoración del lenguaje.
pseudobulbar (labilidad emocional), conduc-
ta frontalizada, demencia fronto-subcortical
en el 60% de los casos [26], y disfasia no-
fluente.
La resonancia magnética puede demostrar
el signo del ruiseñor o del pingüino en se-
cuencias sagitales a nivel del tronco cere-
bral, o el signo de Mickey Mouse en secuen-
cias axiales a nivel del mesencéfalo. Ambos
signos se consideran típicos de PSP.

ENM
Esta es la asociación menos frecuente y
puede involucrar tanto a la neurona motora
superior (hipertonía, hiperreflexia, Babinski,
espasticidad, etc), como a la inferior (amio-
trofia, debilidad muscular, fasciculaciones,
hiporreflexia, etc). La patología molecular
suele ser TDP-43.

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