Neurobiología y Genética PDF

Neurobiología y Genética
Jorge Marquet
© Genstar, Jorge Marquet.
Neurobiología y Genética 1ª. Edición.
Investigaciones Médicas CDD 925
Depósito Legal B 10504-2016
Buenos Aires 2016
Editorial Durvis
Los primeros resultados de un proyecto británico para estudiar las causas
genéticas de trastornos raros del desarrollo han revelado 12 genes
causantes que nunca habían sido identificados antes. El proyecto de
‘Desciframiento de Trastornos del Desarrollo’ (DDD), secuenció el ADN y
comparó las características clínicas de más de mil niños, con el fin de
hallar los genes responsables de enfermedades que incluyen discapacidades
intelectuales y defectos congénitos del corazón, entre otras.
DDD, que es una colaboración entre el Servicio Nacional de Salud de Reino

Unido (NHS, por sus siglas en inglés) y el ‘Wellcome Trust Sanger
Institute’ y está financiado por el Departamento de Salud y el Wellcome
Trust a través del Fondo para el Estimula de Innovación en la Salud,
trabajó con 180 médicos de 24 servicios regionales de genética en Reino
Unido y la República de Irlanda para analizar aproximadamente 20.000
genes en cada uno de los 1.133 niños participantes con trastornos graves
raros y pobremente identificados que no pueden ser diagnosticados
fácilmente usando pruebas clínicas estándar.
El proyecto DDD funciona mediante la recopilación de información clínica

en una base de datos junto con las variantes genéticas del genoma de cada
paciente. Si los enfermos que comparten síntomas similares también tienen
variantes en común, puede ayudar a reducir la búsqueda de mutaciones
causantes de todo el genoma.
Sin embargo, puede ser un reto, ya que la probabilidad de poseer un

determinado tipo de mutación puede ser tan baja como uno de cada
cincuenta millones. La red nacional de intercambio seguro de datos de DDD
ha hecho posible encontrar y comparar estos trastornos increíblemente
raros; de hecho, para cuatro de los 12 genes recientemente identificados,
las mutaciones fueron idénticas en dos o más niños no relacionados que
viven separados por cientos de kilómetros.
“Trabajar a enorme escala, tanto a nivel nacional como en todo el genoma,

es fundamental en nuestra misión de encontrar diagnósticos para estas
familias –explica la doctora Helen Firth, investigadora del Departamento
de Genética Clínica en el Hospital de Addenbrooke y líder clínica para el
estudio DDD–. Este proyecto no hubiera sido posible sin el alcance a
nivel nacional del Servicio Nacional de Salud de Reino Unido, que nos ha
permitido unir a un número de familias que viven a cientos de kilómetros
de distancia, pero cuyos hijos comparten mutaciones equivalentes y
síntomas muy similares”.
Por ejemplo, dos niños sin relación, con mutaciones idénticas en el PCGF2
gen, que está implicado en la regulación de genes importantes en el
desarrollo del embrión, se encontró que tenían síntomas sorprendentemente
similares y rasgos faciales. Esto constituye el descubrimiento de un
nuevo síndrome dismórfico distinto, como explican los investigadores en
un artículo que se publica en ‘Nature’.
LOS DATOS GENÓMICOS DE LOS PADRES, FUNDAMENTALES
Todos los trastornos del desarrollo recién descubiertos fueron provocados

por nuevas mutaciones que están presentes en el niño pero no se
encuentran en los genomas de sus padres. El proyecto DDD ha demostrado
que es fundamental utilizar, siempre que sea posible, los datos genéticos
de los padres, la mayoría de los cuales no presentan un trastorno del
desarrollo, para ayudar a filtrar las variantes hereditarias benignas y
encontrar la causa de la enfermedad de su hijo.
“El estudio DDD ha mostrado cómo la combinación de secuenciación genética

con las estrategias más tradicionales para estudiar a pacientes con
síntomas muy similares pueden permitir el descubrimiento de genes a gran
escala”, subraya Sir John Burn, profesor de Genética Clínica en la
Universidad de Newcastle. “Este conjunto de datos se hace más eficaz con
cada diagnóstico y cada gen recientemente identificado”, apostilla.
Originalmente, el proyecto DDD se centró en la aplicación de tecnología

de matriz para detectar deleciones o duplicaciones de genes que causan el
trastorno del paciente. Sin embargo, esta estrategia permitió a los
investigadores encontrar un diagnóstico en sólo el 5 por ciento de los
pacientes.
Las mejoras en la tecnología de secuenciación han permitido a DDD

utilizar la secuenciación de todo el genoma “exoma” que busca a través de
todos los genes que codifican proteínas para toda clase de variantes
genéticas. Este enfoque produce cien veces más datos, pero ofrece un
diagnóstico para el 30 por ciento de los pacientes.
“El éxito de DDD ha proporcionado un banco de pruebas valiosas para la

genómica de Inglaterra”, dice el profesor Mark Caulfield, jefe científico
de Genómica de Inglaterra. “Esta investigación ha demostrado que el
compromiso del Gobierno para la secuenciación de genomas puede producir
100.000 poderosos datos que marcarán una diferencia real en la
investigación genética, así como en el diagnóstico y tratamiento
clínico”, resalta.
El proyecto DDD, que comenzó en 2010, en última instancia, analiza datos

de 12.000 familias. Hasta el momento, se ha estudiado en detalle el 10
por ciento de esas familias que participan en el trabajo, pero el
descubrimiento por el momento de 12 nuevas causas genéticas de trastornos
del desarrollo ha aumentado la proporción de pacientes que se pueden
diagnosticar en un 10 por ciento.
Los investigadores esperan que el proyecto inspire a más programas

clínicos y de investigación de todo el mundo para depositar los datos en
la base de datos DECIPHER con el fin de identificar las causas genéticas
de más trastornos del desarrollo y mejorar las tasas de diagnóstico a
nivel internacional.
“Hay un imperativo moral claro tanto para los laboratorios de ensayos

clínicos como para los estudios de investigación de compartir esta
información a nivel mundial”, celebra el doctor Matt Hurles, autor
principal e investigador principal en el proyecto DDD. “DDD y DECIPHER
han demostrado que el intercambio de datos a gran escala puede dar a las
familias los diagnósticos que lo necesitan con urgencia; diagnósticos que
simplemente no se pueden hacer al mirar datos aislados”, concluye.
Al menos un 30 por ciento de los casos de epilepsia tienen su causa en

una mutación genética, si bien la mayoría de los pacientes comienzan a
padecer las crisis tras sufrir una lesión cerebral que puede estar
motivada por diversas causas como tumores, ictus, traumatismos,
infecciones, cicatrices o meningitis previas, según los datos presentados
por los especialistas de la Unidad de Epilepsia del Hospital
Universitario Fundación Jiménez Díaz (FJD)-IDCsalud.
Los avances registrados en los últimos años en materia de ‘test’

genéticos y la posibilidad de recurrir a un arsenal de fármacos cada vez
más amplio, que supera ya la veintena de medicamentos, está cambiando la
realidad de esta enfermedad, sobre la que sin embargo siguen existiendo
numerosos estereotipos en la sociedad, según el director de la Unidad de
Epilepsia y jefe de Neurología de la FJD, el doctor José María Serratosa.
Referente a los tratamientos de la epilepsia, gracias a los fármacos el

70 por ciento de los pacientes está controlado. “Tenemos muchos fármacos
y tratamientos novedosos para tratar la enfermedad. Con los medicamentos
controlamos el 70 por ciento de los pacientes, que no vuelven a tener
problemas. El 30 por ciento son fármacorresistentes y tienen que probar
varios medicamentos hasta que encuentran uno que les funciona; si no
consiguen beneficios con ninguno de convierten en candidatos a la
cirugía”, ha afirmado Serratosa.
Sin embargo, de los 400.000 personas en España que sufren epilepsia, solo
un 10 por ciento de ellas son candidatas a cirugía. Esta operación, según
jefe de la Unidad de Neurocirugía de la FJD, Julio Albisua, es efectiva
en torno al 80 por ciento de los casos.
Existen dos tipos de cirugía para tratar esta patología: la primera

consiste en la extirpación de la zona del cerebro responsable de las
crisis, mientras que la otra persigue intervenir en los mecanismos de
generación de las crisis para reducir su número o su severidad.
“Cuando sabemos cuál es la zona donde se producen las crisis y la

logramos eliminar el 80 por ciento de los pacientes deja de sufrir crisis
para siempre”, señala el doctor Albisua, quien ha destacado que la
principal causa de intervención es una lesión en el hipocampo denominada
esclerosis temporal mesial.
¿CÓMO ACTUAR ANTE UNA CRISIS EPILÉPTICA?
Esta enfermedad causa en la sociedad muchas veces rechazo hacia quienes

la sufren. Por ello, para acabar con los prejuicios y aumentar el
conocimiento sobre esta patología el doctor Serratosa y otros
especialistas de la Unidad de Epilepsia han editado el libro ‘Afrontando
la epilepsia’.
Hoy en día muchas personas no saben cómo actuar cuando presencian una
crisis epiléptica convulsiva por lo que este libro, que ha sido editado
en colaboración con la Asociación Purple Day España, explica qué medidas
hay que tomar para evitar daños al paciente cuando sufre una crisis
convulsiva.
Algunas de estas medidas se centran por ejemplo, en que en estos casos no

hay que meter ningún objeto en la boca del paciente por la fuerza; hay
que tumbarle con cuidado de lado; no sujetarlo; desabrochar la ropa si es
ajustada; evitar corros alrededor del paciente; quitarle las gafas u
otros objetos que tenga en la mano y puedan dañarlo y finalmente dejar
que se recupere durmiendo sin despertarle.
Sin embargo, no todas las crisis cursan con convulsiones, ya que existen
otras en las que el paciente se queda ausente, con detención de la
actividad motora; y otras parciales que se caracterizan por causar
espasmos en los diferentes miembros.
Por ello, los especialistas consideran que, en muchos casos de crisis

epilépticas, lo mejor es tomar las medidas descritas anteriormente y
esperar a que pasen las convulsiones, siendo necesario avisar a un médico
si dura más de 5 minutos o si se encadenan varias crisis seguidas.
Conceptos generales sobre genealogías.
1
2
Genealogías de organismos y de genes
Genealogía de organismos (“pedigree”):
• trama de relaciones de parentesco
• unidades: organismos
Elementos implicados:
• tiempo
• grafo/topología (en este caso las ramas convergen o
divergen)
Genealogías de alelos (anidadas en las anteriores):

• tiempo
• grafo/topología
• sin convergencia en ausencia de recombinación
(por ahora podemos dejarla de lado)
3
Genealogías de organismos y de genes
• Una genealogía de genes no es una genealogía de

organismos (ni de especies).
• Pero está frecuentemente anidada dentro de ellas y por

ende condicionada por ellas.
• En todos los casos, el tiempo representa una dimensión

(con frecuencia la única) naturalmente ordenada.
4
Genealogías y variación genética
• La genealogía existe independientemente de la forma que

tome la variación genética a ella asociada. Esto es obvio pero
se nos olvida con facilidad porque la variación genética se
encuentra entre nuestros observables y la genealogía no.
Nuestra paradoja:
• la genealogía condiciona la variación genética (no lo
inverso)
• pero usamos la variación genética para inferir o reconocer
la genealogía
? ?
5
tome la variación genética a ella asociada. Esto es obvio pero
se nos olvida con facilidad porque la variación genética reside
entre nuestros observables y la genealogía no.
6
Genealogía pura
• topología ((D,E),(C,(A,B)))
• intervalos de tiempo ente
eventos
T2 { Ti }, i = 2, 3,…, n
mutaciones/sustituciones sobre
la genealogía
• (explicar diferencias)
• pueden no existir
T3
patrón mutacional / de
sustituciones en taxa terminales
• número
T4 • distribución
T5 A ggt aca cct ggc
B .a. ... g.. t.t
A B C D E
7
Genealogía +
mutaciones Árboles de genes
C D E F c d
(1) (3)
A a
(1)
B b
(1)
B C
A D, E, F
A B C D E F 8
Árbol de genes y árbol de especies
A B C
9
Divergencia: polifilia, parafilia, y monofilia
10
Pregunta: Dos poblaciones son polifiléticas. ¿Qué
implicancias tiene esta observación para el parentesco entre
individuos de dichas poblaciones? Por ejemplo, ¿se deduce
que hay individuos de una población más emparentados con
individuos de la otra que con aquellos con los que coexiste?
11
Persistencia de polimorfismos vs. migración
12
Genealogías y variación genética
tome la variación genética a ella asociada. Pero la variación
genética se encuentra entre nuestros observables y la
genealogía no.
no observables observables
Patrón de
Genealogía mutaciones/
sustituciones
Inferencia
filogenética
13
Genealogías,variación genética,
y procesos evolutivos
Patrón de
Procesos Genealogía mutaciones/
evolutivos
sustituciones
Inferencia
filogenética
Inferencia
sobre procesos
14
Inferencia histórica
Patrón de
evolutivos
sustituciones
Inferencia
filogenética
Inferencia
sobre procesos
15
Procesos generales
y realizaciones particulares
Patrón de
evolutivos
sustituciones
Realizaciones de procesos
estocásticos
16
Comentarios finales sobre genealogías
• La evolución es “descendencia con modificacion”, y produce una

trama de relaciones genealógicas (entre individuos, alelos,
especies…) que se realiza a través del tiempo.
• Las “perspectivas genealógicas”, en el más amplio sentido, ocupan
un lugar cada vez más importante en los análisis evolutivos.
• Existen relaciones anidadas entre genealogías de individuos, de

alelos, y de especies, pero ellas son diferentes.
• Las genealogías existen independientemente del patrón de
variación genético a ellas asociadas (in extremis, aún en ausencia
de variación).
• El patrón mutacional es nuestra puerta de entrada a la inferencia
histórica en sus diferentes formas (análisis filogenético e inferencia
sobre procesos subyacentes, en forma independiente, secuencial, o
simultánea).
17
APLICACIONES DE LA
CITOMETRÍA DE FLUJO
PROBLEMAS BIOLÓGICOS
ABORDABLES MEDIANTE
CITOMETRÍA DE FLUJO
- Estudio de la complejidad y heterogeneidad del SI

- Estudio del crecimiento celular
- Estudio de la apoptosis
COMPLEJIDAD Y
HETEROGENEIDAD CELULAR
DEL SISTEMA INMUNE

COMPLEJIDAD Y
HETEROGENEIDAD CELULAR
DEL SISTEMA INMUNE
1) Discriminación por FSC-SSC

2) Marcaje celular con anticuerpos
monoclonales
1) DISCRIMINACIÓN
POR FSC-SSC
Granulocitos
Linfocitos
R1
Monocitos
2) MARCAJE CELULAR
CON ANTICUERPOS
MONOCLONALES
I) Marcaje Superficial
II) Marcaje Intracelular

I) MARCAJE SUPERFICIAL
FICT PE PerCP
CD3 CD56 CD19
T NK B
Dobles Simples Dobles Triples

negativos positivos positivos positivos
- Caracterización fenotípica: CD3, CD56, CD19

- Diferenciación celular: CD95, CD45RA, CD45RO
- Coestimulación: CD28, ICOS, CTLA-4
- Recirculación: CD62L, CLA, 47
- Activación celular: CD57, CD25, HLA-DR, CD71
II) MARCAJE INTRACELULAR
- Complejidad del sistema inmune

- Comunicación celular a dos niveles
* Por contacto, mediante receptores superficiales
* Mediante mediadores solubles: citocinas
Marcaje Fijación
superficial
Permeabilización
Marcaje
intracelular
II) MARCAJE INTRACELULAR
- Relacionados con la apoptosis: Bcl-2, caspasas

- Citoesqueleto: actina
- Proteínas nucleares: histonas
- Antígenos de superficie endocitados: CD4
ESTUDIO DEL
CRECIMIENTO CELULAR
ESTUDIO DEL
CRECIMIENTO CELULAR
I) Cambios en el tamaño celular
II) Detección de proteínas relacionadas con
el crecimiento celular
III) Síntesis de DNA
I) CAMBIOS EN EL
TAMAÑO CELULAR
- Antes de dividirse las células deben

aumentar de tamaño
- Podemos medir crecimiento celular
estudiando aumentos en el FSC
I) CAMBIOS EN EL
TAMAÑO CELULAR
Células en
proliferación
II) PROTEÍNAS RELACIONADAS
CON EL CRECIMIENTO
CELULAR
- Marcaje superficial: Expresión de receptores para
factores de crecimiento: CD25, CD71
- Marcaje intracelular:
* Moléculas implicadas en control del ciclo
celular: ciclinas
* Secreción de factores de crecimiento:citocinas
III) SÍNTESIS DE DNA
A) Cantidad de DNA en células individuales
B) Incorporación de análogos de bases: BrdU

A) CANTIDAD DE DNA
EN CÉLULAS INDIVIDUALES
A) CANTIDAD DE DNA
Fase Cantidad DNA
G0/G1 2n
S 2n-4n
G2/M 4n
A) CANTIDAD DE DNA
PI
Fijación
Permeabilización
A) CANTIDAD DE DNA
G0/G1
S
M1 G2/M
M3
M2
2n 4n
ESTUDIO DE LA
APOPTOSIS
ESTUDIO DE LA APOPTOSIS
0) Características de la apoptosis
I) Tamaño celular
II) Marcaje con anticuerpos monoclonales
III) Permeabilidad a sondas fluorescentes que se
unen al DNA
IV) Extracción de DNA de bajo peso molecular
V) TUNEL
VI) Aumento de fosfatidilserina
VII) Medida del potencial de la mbra mitocondrial
VIII) Disminución de F-actina
IX) Apostaina
APOPTOSIS
-La apoptosis es un modo de muerte celular
activo y fisiológico en el que la célula ejecuta
el programa de su propia muerte
- Deben existir señales que induzcan la

apoptosis
APOPTOSIS vs. NECROSIS
- La apoptosis es un modo de muerte celular

activo y fisiológico en el que la célula ejecuta
el programa de su propia muerte.
- La necrosis es una muerte accidental debida
a un estrés: choque térmico, hipotónico, pH...
- Los métodos deben distinguirlas
Diferencias entre
apoptosis y necrosis. Apoptosis Necrosis
Mecanismo Programada genéticamente Accidental
Tamaño celular Disminuye Aumenta
Integridad de membrana Se mantiene Se pierde
Orgánulos Se preservan Se desintegran
Condensación de la cromatina Temprana Tardía
Fragmentación del Temprana Tardía
DNA en fragmentos en fragmentos grandes
oligonucleosomales
Fragmentación celular En cuerpos apoptóticos Los contenidos
.
rodeados por membrana de los orgánulos
se liberan
Restos celulares Son reconocidos Inducen
y fagocitados inflamación local
I) TAMAÑO CELULAR
La deshidratación y el plegamiento de la membrana
plasmática causan una disminución de FSC y un
aumento de SSC
R1
No viables Viables
R3 R4
II) MARCAJE CON ANTICUERPOS
MONOCLONALES
Marcamos antígenos específicos de la apoptosis
A) Marcaje superficial: susceptibilidad a la

apoptosis: CD95, TNFRI.
B) Marcaje intracelular: determinación de

apoptosis temprana con anticuerpos anti-caspasa
activa.
III) PERMEABILIDAD A SONDAS
FLUORESCENTES QUE SE
PI UNEN AL DNA
7AAD
Viables No Viables
III) PERMEABILIDAD A SONDAS
FLUORESCENTES QUE SE
UNEN AL DNA
Viables
Desventajas: No Viables
- Detecta apoptosis tardía
- No discrimina necróticas M1
M2
VI) CAMBIOS EN LA
COMPOSICIÓN LIPÍDICA:
AUMENTO DE PS
- Translocación de la PS durante la apoptosis
- La translocación es universal y específica
- Anexina V reconoce específicamente PS
- Combinación con sondas vitales (7AAD)
VI) CAMBIOS EN LA
AUMENTO DE PS
VI) CAMBIOS EN LA
AUMENTO DE PS
R2
R3
VI) CAMBIOS EN LA
AUMENTO DE PS
Apoptóticas
Necróticas tardías
Apoptóticas
Viables tempranas
VI) CAMBIOS EN LA
AUMENTO DE PS
Ventajas:
- Detecta fase temprana de la apoptosis
- Se puede combinar con marcaje con
anticuerpos monoclonales.
- Discrimina necróticas
Desventajas:
- No es específico en determinadas
condiciones
Surcos Paramedianos o Laterales
Neurobiología
Neurobiología del Alzheimer
Apoptosis y redes vasculares
La importancia del proceso de muerte celular, tanto en condiciones patológicas como no
patológicas, es de todos bien conocida. En los últimos años, mucho se ha discutido
sobre la terminología que se debe usar en estos casos y se ha generalizado la distinción
entre necrosis y apoptosis, término este último que también se conoce como ?muerte
celular programada?. Uno de los problemas más citado por los expertos es la dificultad
que existe en muchos casos para distinguir los cambios autolíticos post mortem del
proceso de muerte celular en sí mismo (Farber, Modern. Pathol., 7: 605-609, 1994). Las
fuentes de confusión son, principalmente, la caracterización morfológica (definida por
los fenómenos de condensación celular -picnosis-, ruptura nuclear -cariorhexis- y la
subsiguiente pérdida de material nuclear -cariolisis-, Kerr et al., Br. J. Cancer, 26: 239-
257, 1972), la variabilidad entre diferentes tipos de células y el uso de la palabra ?
programada? para definir la muerte celular por apoptosis. El término no debe ser
entendido en un sentido excesivamente amplio, sino más bien como indicador de un
hecho de muerte selectiva con cierto carácter regular y predecible durante el desarrollo
embrionario normal; el control del proceso, en cuanto a 'programación genética' se
refiere, está claramente definido por el ambiente y las interacciones a las que se ven
sometidas las células (ver FIGURA 1). La importancia del proceso de apoptosis se
incrementa con el paso del tiempo, ya que se cree que alteraciones en la regulación de
la muerte celular programada podrían jugar un importante papel en la etiología del
cáncer, el SIDA, las respuestas autoinmunes y varios aspectos degenerativos del
sistema nervioso central.
Figura 1.- Eventos metabólicos comunes en apoptosis. 1.- Retirada de factores tróficos;
2.- Estímulos positivos (glucocorticoides, TNF, TGF-beta, proteína HIV gp 120, ligando
APO-1/Fas); 3.- Activación de enzimas dependientes de calcio; 4.- Endonucleasas; 5.-
Proteasas; 6.- Transglutaminasa; 7.- Degradación del DNA y condensación de la
cromatina; 8.- Disrupción del esqueleto y ruptura celular; 9.- Entrecruzamiento de
proteìnas citoplasmáticas. A.- Radiación ionizante, drogas anticáncer y toxinas; B.-
Estructura alterada de la cromatina; C.- Cambio en los marcadores de superficie celular;
D.- Fagocitosis celular sin inflamación. Modificado de Carson y Ribeiro, The Lancet,
341:1251-1254, 1993.
Disponemos ya de gran cantidad de datos acerca de varias moléculas que parecen
jugar un importante papel en el proceso apoptótico. El oncogén bcl-2 (B-cell
lymphoma/leukemia-2 gene) es considerado como un supresor generalizado de muerte
celular. Todas las células hematopoyéticas y linfáticas, muchos tipos de células
epiteliales y neuronas tienen la proteína bcl-2, que se localiza intracelularmente en la
membrana mitocondrial, el núcleo y el retículo endoplásmico. Es muy interesante saber
que el virus de Epstein-Barr incrementa la transcripción del gen bcl-2 en las células del
linfoma de Burkitt, confiriendo a dichas células una larga supervivencia y resistencia a la
radiación ionizante y a los glucocorticoides. Dado que la proteína bcl-2 parece bloquear
principalmente la apoptosis inducida por gamma-radiación y drogas quimioterapéuticas,
se supone que interrumpe una vía final común para la muerte celular programada,
incrementando notablemente la resistencia a daños en el DNA (Reed, J. Cell Biol., 124:
1-6, 1994).
En términos generales, se tiende a considerar la apoptosis como un tipo de 'muerte
fisiológica' o quizá podríamos decir homeostática, pues la fragmentación del material
genético ocurre sin pérdida de los contenidos celulares hacia el espacio extracelular, por
lo que la eliminación de estas células por macrófagos evita cualquier tipo de proteolisis
incontrolada. Centrándonos en ese aspecto, es fácil entender que el proceso de
apoptosis sea capital en el modelado morfogenético propio de la embriogénesis (por
ejemplo en la formación de las extremidades, Hurlé et al., J. Embryol. Exp. Morphol., 85:
239-250, 1985).
No menos interesantes son las remodelaciones que sufren las redes capilares primarias
que se desarrollan inicialmente en muchos órganos y que luego habrán de desaparecer.
En este terreno se han propuesto nuevas e interesantes hipótesis sobre el sistema de
inducción de muerte celular programada en entramados capilares complejos, como el
que sucede en la membrana pupilar. Dos causas distintas han sido propuestas para
explicar la muerte de las células vasculares endoteliales. La primera parece ser
macrófago dependiente (Lang y Bishop, Cell, 74: 453-462, 1993) mientras la segunda
sería un resultado directo del cese del flujo sanguíneo. Ambas han sido reunidas
recientemente en un sólo modelo (Meeson et al., Development, 122: 3929-3938, 1996)
que se muestra en la FIGURA 2 (basada en Meeson et al., 1996). Al inicio del proceso
de regresión capilar se produce la muerte de células vasculares endoteliales aisladas
por apoptosis inducida por macrófagos -apoptosis inicial- (A). La protrusión de estas
células en la luz capilar retiene el flujo en primera instancia (B) y finalmente acaba
deteniéndolo (C). Tras el cese del flujo se produce una apoptosis sincrónica en la red
capilar implicada, conocida como apoptosis secundaria (D), probablemente debida a la
falta de algún factor de crecimiento provisto por la sangre (¿VEGF?).
Es posible que regresiones tisulares complejas que afectan a porciones ectodérmicas y
mesodérmicas en la embriogénesis de los vertebrados sean dirigidas por un proceso
regulado de involución capilar.
Hipocampos
Neurobiología
Espectro Autista
Espectro autista
Antecedentes:
El término autismo fue
originalmente acuñado por el
psiquiatra Eugen Bleuler en 1911
para describir lo que él percibía
como uno de los síntomas más
importantes de la esquizofrenia:
el aislamiento social.
Espectro autista
Antecedentes:
Autismo quiere decir “retirada a
uno mismo” lo que parece
describir el desapego activo que
afectaba a alguno de sus
pacientes.
Espectro autista
Antecedentes:
En 1940 cuando Leo Kanner en
América y Hans Asperger en
Austria, empezaron a identificar
la presencia del “autismo”
separadamente, atribuyeron a
este término lo que ellos sentían
que describía lo que estaban
viendo en los niños que
trataban.
Espectro autista
Antecedentes:
Leo Kanner, psiquiatra de la
Universidad John Hopkins
escribe una ponencia aplicando
el término de “autismo”
describiendo a un grupo de 11
niños ensimismados y con
severos problemas de índole
social, de comportamiento y
comunicación.
Espectro autista
Antecedentes:
Leo Kanner describe un grupo
de 11 niños autistas con un
rasgo patognomónico que es la
“ineptitud para establecer
relaciones normales con las
personas desde el principio
mismo de la vida”
“Auristic distubances in children”, Nervous
Child. Vol 2.
Espectro autista
Antecedentes:
Leo Kanner descarta todo
confusión con la esquizofrenia
adulta o infantil, “hay desde el
principio una extrema soledad
autista, que siempre que es posible
desdeña, ignora, excluye todo lo
que viene hacia el niño desde el
exterior”
“Auristic distubances in children”, Nervous Child. Vol 2.
Espectro autista
Todo contacto físico directo,

todo movimiento o ruido es
vivido como una amenaza de
romper esta soledad. Será
tratado “como si no existiera”, o
se lo sentirá dolorosamente
como una interferencia
desoladora. Cada aporte del
exterior representa una
“intrusión espantosa”.
Espectro autista
Kanner supone una etiología

biológica innata: “que estos
niños han venido al mundo con
una incapacidad innata,
biológica, de construir un
contacto afectivo con la gente”.
Espectro autista
Antecedentes:
El artículo de Kanner fue
publicado en Inglaterra ganó
atención, el término autismo
infantil fue utilizado
ampliamente en los años 50 y
los 60. Muchos niños fueron
diagnosticados con esta
condición.
Espectro autista
Antecedentes:
Hans Asperger identificó un
trastorno de personalidad que
afectaba a alguno de los niños
referidos por la clínica
psiquiátrica infantil, pero él
sentía que estaban
imperfectamente descritos por
el término autismo.
Espectro autista
Kanner en 1971, escribe “Follow

up study of eleven children
originally reported in 1943”
reitera su convicción de una
etiología biológica innata, y
rechaza cualquier psicogénesis
postnatal, para él todo esta ya
jugado en el nacimiento.
Espectro autista
Antecedentes:
En Camberwell, Judith Gould y
Lorna Wing en los años 70
llegaron a la conclusión de que
existe un “continuo autista”.
En 1981 Lorna Wing usó la frase
de Síndrome de Asperger para
describir un sub grupo de
pacientes autistas.
Espectro autista
Desde el punto de vista del
psicoanálisis, el abordaje es
completamente diferente.
La escuela post kleiniana, en
Tavistock, a la cabeza de Frances
Tustin, se dedica al estudio de
niños autistas desde los años 50,
y considera que los niños autistas
son prematuros psicológicos.
Espectro autista
“El niño autista no es capaz de
mantener el mínimo vínculo
afectivo, ni siquiera en el
mínimo grado biológicamente
necesario, lo cual le imposibilita
no solo de aprender, sino incluso
de responder a los estímulos del
ambiente, en consecuencia vive
en un nivel infrahumano...
Espectro autista
“... mas exactamente

vegetativo, hasta el punto que
muy a menudo no llega a
desarrollar ninguna forma de
lenguaje y apenas dispone de
los mecanismos primarios
indispensables para subsistir.”
Frances
Tustin
Espectro autista
“La toma de conciencia de la

separación del objeto ha
ocurrido antes de que sus
capacidades de integración
fueran suficientes en el plano
neuro fisiológico”
Frances
Tustin
Espectro autista
Donald Winnicott plantea el

concepto de depresión psicótica
que remite a un “fantasma de
arrancamiento del objeto”, con
pérdida de la parte
correspondiente del propio
cuerpo, por ejemplo perdida del
seno con una parte de la boca.
Espectro autista
Esto produciría el “agujero
negro de la psiquis” (concepto
de Frances Tustin) y el autista
para defenderse de ello,
desarrollaría defensas masivas,
con el propósito de negar toda
separación, toda alteridad,
construyendo un caparazón, en
el que, invistiendo...
Espectro autista
.. sus propias sensaciones

internas produciría las “figuras
autistas que están en la raíz de
los “objetos autistas”
constituidos por partes del
cuerpo del niño o por objetos
del mundo exterior percibidos
como cuerpo propio.
Espectro autista
Donald Melzter describe dos
mecanismos específicos del
autista, cuyo propósito es
“aniquilar toda distancia entre
el propio-ser y el objeto”, y por
consiguiente toda posibilidad de
separación de este objeto: el
desmantelamiento y la
identificación adhesiva.
Espectro autista
E. Bick en 1967, plantea un
fracaso muy temprano en la
experiencia del niño de la función
holding que deja un defecto
residual en la integración básica
del self, que se manifiesta a
través de una debilidad general
de los vínculos integrativos en
los niveles somáticos del self y
una fragilidad de la experiencia
de realidad psíquica.
Espectro autista
John Bolby secuelas de la
separación madre - hijo.
-Margateth Mahler plantea una
ruptura psicótica con la
realidad.
-Mark Spits sostiene el deterioro
del vinculo afectivo con la
persona que cuida al niño
(hospitalismo)
Espectro autista
Incidencia:
Debido a la clasificación que
se utiliza varia entre:
10 - 20 por 10000 hasta
30 - 50 por 10000.
Espectro autista
Incidencia:
Es tres a cuatro veces más
probable que autismo afecte
a los hombres que a las
mujeres, esta tendencia
también se repite en las
incapacidades del
desarrollo.
Espectro autista
Características principales:
El autismo no es una
enfermedad sino mas bien
un desorden del desarrollo
de las funciones del
cerebro.
Espectro autista
Es un trastorno grave de
comienzo en el lactante, con
profundo trastorno de las
relaciones sociales, actitud
indiferente y distante, alteración
de la comunicación, anomalías
motoras, afectividad atípica.
Espectro autista
Además se encuentran
trastornos cognitivos
masivos, múltiples
singularidades de la
conducta, percepción
distorsionada y
pensamientos extraños.
Espectro autista
Se considerada como una falla
del desarrollo del Yo, o una
grave regresión.
Los pensamientos y los
comportamientos extraños
hacían pensar en una psicosis.
Espectro autista
La noción del trastorno autista
como una variante de la
esquizofrenia o de otros
trastornos psicóticos ha sido
abandonada, particularmente
por la escuela anglo sajona.
Espectro autista
Existe un gran trastorno en la
inteligencia, en la integración
de las funciones cerebrales - un
tipo de desorganización casi
caótico - una confusión
cognitiva y emocional.
Espectro autista
El trastorno autista no se asocia
a delirios, alucinaciones o
pérdida de asociaciones.
Actualmente ya no se considera
un trastorno psicótico y se
insiste en las características
neuro integrativas de la
desorganización del sujeto.
Espectro autista
Muchos niños autistas son
diferentes desde su nacimiento:
*tendencia a arquear la espalda

alejándose de su cuidador,
(evitando el contacto físico)
* anticipar cuando lo van a
cargar.
Espectro autista
Los describen como bebés
pasivos callados la mayor parte
del tiempo, exigiendo poco o
nada a sus padres.
Bebes agitados que lloran
bastante sin parar durante las
horas que permanece despierto.
Espectro autista
Durante su infancia muchos
comienzan a mecerse y/o
golpear su cabeza, por este no
siempre es el caso.
Espectro autista
Algunos niños autistas alcanzan
puntos clave del desarrollo,
hablar, gatear, caminar mucho
antes que el promedio, otros
están considerablemente
retrasados.
Un 30% se desarrollan
normalmente desde los 18 a los
36 meses.
Espectro autista
Durante la infancia los niños
autistas pueden quedarse atrás
del grupo de niños de la misma
edad respecto a la
comunicación, las habilidades
sociales y la cognición.
Espectro autista
Aparecen conductas
disfuncionales, probablemente la
más llamativa sea la
autoestimulación entendida como
conducta repetitiva no dirigida a
una meta, meceos,
gesticulaciones, movimientos
especiales con las manos.
Espectro autista
La auto agresión (morderse la
mano, golpearse la cabeza);
problemas al dormir o comer,
pobre contacto ocular,
insensibilidad al dolor,
hiperactividad, inatención.
Espectro autista
Insistencia del individuo en la
uniformidad, esto es, conducta
perseverante, repetición de
rutinas (al beber, comer, uso de la
ropa, hábitos)
Espectro autista
No existe ningún adjetivo que se

pueda utilizar para describir a
cada tipo de persona con el
autismo porque existen muchas
formas de este trastorno.
“Cada uno es cada uno con sus
cadaunadas”
Espectro autista
Algunos sujetos son antisociales,
retraídos, y otros son sociales.
Algunos son agresivos para
consigo mismos y/o agresivos con
los otros.
La mitad de ellos habla poco ó no
pueden hablar.
Algunos repiten palabras y/o
frases y otros pueden tener un
lenguaje normal.
Espectro autista
Como no existen marcadores
fisiológicos, el diagnósticos de
autismo se da cuando un sujeto
muestra una variedad de
características de conducta, es
por eso que se habla de “espectro
autista”.
Espectro autista
Instrumentos de diagnóstico:
- The Early Languaje Milestone
Screnning Test - 2d Ed.
- The Pervasive Developmental
Disorders Screening Test.
- Cheklist for Autism and
Toddlers (CHAT).
- Chilhood Austism Rating Scale
(CARS).
Espectro autista
Instrumentos de diagnóstico:
- The Autism Diagnostic
Interview. Revised (ADI-R).
-The Autism Diagnostic
Observation Schedule General
(ADO-G)
Espectro autista
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA:
- No existen correlaciones con
factores prenatales, perinatales y
neonatales.
- El examen mental debe incluir la
evaluación de la interacción
social, juego, lenguaje y
funciones comunicativas.
Espectro autista
- Se debe evaluar el contacto del
niño con sus padres y las otras
personas.
- La deficiencia del juego
simbólico es una característica
fundamental y es independiente
del nivel cognitivo.
Espectro autista
- Se debe a hacer un periodo
adecuado de observación, valorar
el manejo de los juguetes,
distinguir entre la manipulación y
la estereotipia.
. Evaluación del nivel del
lenguaje.
Espectro autista
- El perímetro cefálico, es mas
grande que en otras afecciones
del desarrollo, pero solo un
pequeño porcentaje tiene una
macrocefalia o megalo encefalia
francas.
- La mayoría esta por encima de
la centila 50.
Espectro autista
- En los nervios craneales las
respuestas oculo vestibulares
son anormales.
- Puede existir un nistagmus
optocinético atípico.
- Existe una apraxia oro- motora
de los labios y la lengua.
Espectro autista
- En la exploración motora el 25%
tiene hipotonia, apraxia de tronco
(33%) y estereotipias motoras
(40%).
- Pueden existir alteraciones de
la motricidad fina.
Espectro autista
- En el sistema senso perceptual
muestran algunas anormalidades
significativas en respuesta a una
variedad de estímulos
sensoriales.
- Existen conductas
autoagresivas y automutilación.
- Manejan mejor la modalidad
visual.
Espectro autista
- Serios trastornos de la atención,
se molestan si se interrumpen
sus rutinas y pueden estar mucho
tiempo realizando alguna de
ellas.
- Rigidez, insistencia en la
repetición, dificultad al cambio.
- Alternan insomnio y
hipersomnia.
Espectro autista
- Las habilidades cognitivas
varían desde deficiencia mental
profunda hasta talentos
excepcionales “Síndrome savant”
capacidades especiales para la
música, el dibujo, los cálculos, la
memoria mecánica (memoristas,
calculadores de calendarios,
adivinadores de acertijos)
Espectro autista
-Memoria verbal y viso espacial
superiores, hiperlexia, facilidad
para reconocer caminos.
- “Teoría de la mente”
(incapacidad de imaginar lo que
una persona esta imaginando y
pensando).
Espectro autista
- Se debe realizar una evaluación
audiológica lo mas completa
posible, (EOA, PEA ,
audiometrías.
- El cariotipo en búsqueda de
Síndrome de X frágil.
- Se debe descatar fenilcetonuria,
hiperlisinemia y otras
acidopatías.
Espectro autista
- El E.E.G. puede ser anormal y se
debe realizar en sueño,
generalmente, existen
paroxismos en los lóbulos
temporales.
- La frecuencia de convulsiones
es baja, pero mayor que en la
población general.
Espectro autista
- Neuroimágenes: en I.R.M. Se
han encontrado trastornos de
migración cortical en Asperger al
alto funcionamiento.
- La T.A.C e I.R.M. no están en la
ruta diagnóstica.
- P.E.T. y S.P.E.C.T. solo se usan
con fines de investigación.
Espectro autista
- Se han descrito alteraciones en
el sistema limbico y el vermis y
hemisferios cerebelosos.
- Las neuroimágenes funcionales
han demostrado ligera hipo
perfusion de los lóbulos frontales.
Espectro autista
- Una evaluación psicológica es
fundamental para determinar el
nivel de la función cognitiva.
Además con vistas a establecer
un plan de trabajo con el
paciente.
Espectro autista
- Se suponen alteraciones en la
metabolismo de la serotonina,
además de disfunciones en la
sistema dopaminérgico.
- Existen niveles plasmáticos
altos de nor epinefrina.
- Hiper función del sistema
opioide endógeno (betaendorfinas
altas)
Espectro autista
TRATAMIENTO:
- Intervención educativa.
- Intervención en la lenguaje.
- Intervención farmacológica:
Neurolépticos (Haloperidol)
Inhibidores de la recaptación de
serotonina: fluoxetina,
paroxetina, fluvoxamina,
clomipramina.
Risperidona.
Naltrexona
Espectro autista
OTROS TRATAMIENTOS:
- Vitamino terapia (Piridoxina)
(B 6)
- Secretina.
- Entrenamiento de integración
auditiva (música)
-Terapia anti alérgica e
inmunológica
Trastornos
generalizados del
desarrollo
Los trastornos generalizados del
desarrollo componen un grupo
de procesos neuro
biológicamente diversos que se
caracterizan por la existencia de
déficit en múltiples áreas
funcionales, que conducen a
una alteración difusa y
generalizada de los procesos del
desarrollo.
Trastornos generalizados
del desarrollo
1. Trastorno autista
2. Trastorno desintegrativo infantil
3. Trastorno de Rett
4. Trastorno de Asperger
5. Trastorno generalizado del
desarrollo no especificado.
Trastorno autista
Criterios:
(A) Un total de 6 (o mas) ítems de
(1) (2) y (3). Con por lo menos dos
de (1), y un o de (2) y de (3).
Trastorno autista
(1) Alteración cualitativa de la
interacción social manifestada al
menos por seis de las siguientes
características:
(a) importante alteración del uso
de comportamientos no verbales,
como son contacto ocular,
expresión facial, posturas
corporales y gestos reguladores de
la interacción social
Trastorno autista
(b) Incapacidad para desarrollar
con compañeros conductas
adecuadas al nivel del desarrollo.
(c) ausencia de la tendencia
espontánea para compartir con
otras personas disfrutes, intereses
y objetivos.
(d) falta de reciprocidad social o
emocional.
Trastorno autista
(2) Alteración cualitativa de la
comunicación manifestada al
menos por dos de las siguientes
características.
(a) retraso a ausencia total del
desarrollo del lenguaje (no
acompañando de modo alternativos
de comunicación).
(b) en sujetos con el habla
adecuada alteración de la
capacidad para iniciar o mantener
una conversación.
Trastorno autista
(c) utilización estereotipada y

repetitiva del lenguaje o lenguaje
idiosincrásico.
(d) ausencia de juego realista

espontaneo, variado, o de juego
imitativo propio del nivel del
desarrollo.
Trastorno autista
(3) patrones de comportamiento,
intereses y actividades
restringidos, repetitivos y
estereotipados, manifestados por
una de las siguientes
características:
(a) preocupación absorbente por
uno o más patrones
estereotipados y res-
trictivos de interés que resulte
Trastorno autista
(b) adhesión aparentente inflexible

a rutinas o rituales específicos, no
funcionales.
(c)manierismo motores
estereotipados (sacudir, girar los
dedos o movimientos complejos de
todo el cuerpo).
(d) preocupación persistente por
partes de objetos.
Trastorno autista
(B) Retraso o funcionamiento

anormal en por lo menos una de las
siguientes áreas:
- interacción social.
- lenguaje utilizado en
comunicación social.
- juego simbólico o imaginativo.
Trastorno autista
(C) El trastorno no se explica
mejor por la presencia de un
trastorno de Rett o desintegrativo
infantil
Trastorno desintegrativo
infantil
A. Desarrollo aparentemente
normal durante por lo menos los
dos primeros años, manifestado
por la presencia de manifestación
verbal y no verbal, relaciones
sociales, juego y comportamiento
adaptativos a la edad del sujeto.
infantil
B. Perdida clínicamente significativa
de habilidades previamente adquiridas
(antes de los 10 años de edad) en por
lo menos dos de las siguientes áreas:
- lenguaje expresivo
-habilidades sociales o
comportamiento adaptativo.
- control intestinal o vesical
- juego
- habilidades motoras
infantil
C. Anormalidades en por lo menos
dos de las siguientes áreas:
(1) alteración cualitativa de la
interacción social: alteración de
comportamiento no verbales,
incapacidad para desarrollar
relaciones con compañeros,
ausencia de reciprocidad social o
emocional.
infantil
(2) alteraciones cualitativas de la
comunicación: retraso o ausencia
de lenguaje hablado, incapacidad
para iniciar sostener una
conversación , utilización
estereotiopada y repetitiva del
lenguaje, ausencia de juego
realista variado.
infantil
(3) patrones de comportamiento,
intereses y actividades
restrictivos, repetitivos y
estereotipados, en los que se
incluyen estereotipias motoras y
manierismos.
infantil
(D) El trastorno no se explica por
la presencia de otro trastorno
generalizado del desarrollo o
esquizofrenia.
Trastorno de Rett
A. Todos las características

(1) Desarrollo prenatal - perinatal
aparentemente normales.
(2) Desarrollo psicomotor al
parecer normal durante los
primeros 5 meses.
(3) Perímetro cefálico normal.
Trastorno de Rett
B. Aparición de todas las
características siguientes luego del
periodo de desarrollo normal.
(1) Desaceleración del crecimiento
craneal entre los 5 y 48 meses.
(2) Pérdida de habilidades manuales
intencionales previamente
adquiridas entre los 5 y 30 meses y
desarrollo de movimientos manuales
estereotipados
Trastorno de Rett
(3) Pérdida de implicación social en
el inicio del trastorno.
(4) mala coordinación de la marcha
o de los movimientos del tronco.
(5) desarrollo del lenguaje
expresivo y receptivo gravemente
afectado, con retraso psicomotor
grave.
Trastorno de Asperger
A. Alteración cualitativa de la
interacción social manifestada al
menos por dos de las siguientes
características:
(1) importante alteración del uso
de comportamientos no verbales
como contacto ocular, expresión
facial, posturas corporales y
gestos reguladores de la
interacción social.
(2) Incapacidad para desarrollar
relaciones con compañeros
apropiadas a nivel del desarrollo
del sujeto.
(3) Ausencia de la tendencia
espontánea a compartir disfrutes,
intereses y objetivos con otras
personas.
(4) Ausencia de reciprocidad social
o emocional.
B. Patrones de comportamiento,
intereses y actividades restrictivos
y estereotipados, manifestadas al
menos por una de las siguientes
características:
(1) Preocupación absorbente por
uno o más patrones de interés
estereotipados y restrictivos que
son anormales, sea por su
intensidad, sea por su objetivo.
(2) Adhesión aparentemente
inflexible a rutinas o rituales
específicos, no funcionales.
(3) Manierismos motores
estereotipados y repetitivos
(sacudir o girar las manos o dedos
o movimientos complejos de todo el
cuerpo).
(4) preocupación persistente por
partes de objetos.
C. El trastorno causa un
deterioro clínicamente
significativo en la actividad
social, laboral y otras áreas
importantes de la actividad del
individuo.
D. No hay retraso general del
lenguaje clínicamente
significativo, a los 2 años de
edad usa palabras sencillas, a
los 3 frases comunicativas.

E. No hay retraso clínicamente
significativo del desarrollo
cognoscitivo ni del desarrollo
de auto ayuda propias de la
edad, comportamiento
adaptativo (distinto de la
interacción social) y curiosidad
a cerca del ambiente durante la
infancia.
F. No cumple los criterios de
otro trastorno generalizado del
desarrollo ni esquizofrenia.
Trastorno generalizado del
desarrollo
no especificado
El diagnóstico se realiza cuando
clínicamente existe sintomatología
autista significativa , incluyendo
falla de la interacción social,
comunicación verbal o no verbal,
comportamientos estereotipados
en intereses o actividades y no se
cumplen los criterios ya
mencionados
Espectro autista
Diagnósticos de DSM - IV CIE - 10
Trastorno autístico. Autismo infantil.
Trastorno de Asperger. Síndrome de Asperger.
Trastorno desintegrativo Otros trastornos desin-
infantil. tegrativos infantiles.
Trastorno de Rett. Síndrome de Rett
Trastornos del Autismos atípicos
desarrollo no especificados
Autismos atípicos Otros trastornos
del desarrollo no
especificados
Espectro autista
- Sindrome “X” frágil. (3- 25%)

- Sindrome de Landau Kleffner.
- Complejo esclerosis tuberosa (17-
60%)
Lupus Eritematoso Sistémico
LES: definición
 Enfermedad del tejido conectivo de

etiología desconocida, caracterizada
por afectación orgánica sistémica y la
presencia de multiples autoanticuerpos.
 1ra descripción sistémica: Von Hebra
 Del latín: “lobo” por ulceración facial
eritematosa característica
LES: Epidemiología
 Varía según edad, raza o grupo étnico

 General: 51/100.000 hab(duplica en negros)
algunos estudios 1/400 hab.
 Edad:15-40 a
 Sexo: mujeres 78-98% (relación 10/1),
disminuye luego de 50 años y antes de 15a
 Familiar: 3-8% ( muy alta en gemelos
homocigotas)
Factores ambientales:
 Agentes químicos y fármacos: LES inducidos, acetiladores
lentos? Hidracinas, siliconas, tartracina.-
 Dieta:alfalfa(l-canavanina) ,psoraleno, fenilalanina y
tirosina(NZB/NZW), rol dieta hipergrasa
 Fármacos: procainamida, hidralazina, isoniacida, metil-
dopa y clorpromazina.difenilhidantoína. implican
anovulatorios,sulfamidas y etosuccimida
 En LES-inducido aumentan los hombres, menos
compromiso renal y mayor pulmonar con ausencia de a-
DNA-n, y C normal. Cede con suspensión!
 Agentes físicos: UV A y B(30%)
Factores infecciosos
 Factores de contagio: infecc.virales agudas

o crónicas (retrovirus:apoptosis, super-atg,
transactivación génica). Altos títulos contra
atg virales(rubéola,paperas,EBV, sarampión
e influenza) Ly B.
 Inclusiones túbulorreticulares en tejidos
inespecíficas por alfa-IFN.
 Bacterias: Débil evidencia
Factores HORMONALES
 Modelos animales y humanos: estrógenos!

 Preponderancia femenina: niveles elevados
de 16 α-OH-estrona y estriol, niveles
reducidos de andrógenos, tratamiento con
DHEA mejora. Riesgo por gesta?
Anticonceptivos? TRH contraindicada?
 Disminuye función T-sup (deplección cel.?)
 Hiperprolactinemia (tratamiento con
Bromocriptina)
Factores Genéticos
 En murino importante (humanos?)

 Gen 1rio autoinmune autosómico recesivo
 1°: HLA B 8, luego con Clase II (HLA-
DR2 y DR3). Clase III controvertido.
 Haplotipos extendidos : son asociaciones
conservadas de clase I, II, III que
caracterizan grupos étnicos : aumentado
el A1 B8 Sc01 DR3 DQ2
LES: “approche”
 Pt mujer entre 15-45 años, puede ocurrir a

cualquier edad. 8/9 veces + frecuente que en
varones.(niñez/menopausia: 2/1):sugiere rol
para hormonas sexuales en desarrollo LES.
 Sin embargo los hombres padecen LES no
NECESARIAMENTE más moderado.
 Incidencia en negros e hispánicos 2-4 veces
mayor que en caucásicos.
Simultáneos
LES: Criterios ACR(4 o +) o seriados.
 Rash malar (eritema fijo malar,respeta nasogeniano)
 Rash discoide
 Fotosensibilidad:inusual reacción a luz solar(pt/médico)
 Úlceras orales
 Artritis(no erosiva periférica, T*E*T*)
 Serositis:pleuritis/pericarditis o evidencias
 Desorden renal´:proteinuria persist.o celular casts.
 Desorden neurológico: psicosis/trast.conducta
 Desorden hematológico: anemia hemolític reticul+, leucopenia o linfopenia,
trombocitopenia(sin drog)
 Desorden inmunológico: LE+, a-DNAn, a-Sm, testb falso (+) para sífilis
 Anticuerpos antinucleares: título anormal sin drogas.
Realizando diagnóstico de LES
 Criterios son sólo guía (para clasificación)

 En pts leves puede ser no sensible :
(rash malar + ANA+ no satisface
clasificación pero tiene LES,
ó pt con GMN, a.DNA,
ANA(+) es seguro que padece
de LES.
Herencia y LES
 Agregación familiar, en la misma familia,

gemelo con + de 24-60% chance de LES,
es menor si son no idénticos(2-5%), en
población general (1/1000 para caucásicas)
 Relacionado a genes de clase II del CMH y
humanos (HLA)
 ANA+ 99% marca princeps no específico
ANA test
 IFI : 1/40 (1/80 es +)
 Normales: 5%
población,+gerontes.
 Patrones:homogéneo,
periférico, nucleolar, o
moteado.
 Hoy: perfil ANA
(incluye
especificidades)
Auto-atc en LES
 dsDNA: correlación actividad
 ssDNA:baja especificidad diagnóstica
 Histonas(H1,H2A,H2B,H3,H4):drug-induced LES
 Sm(SnRNP core proteinas B,B1,D,E) no correlaciona
 U1-RNP(SnRNP prots específ. A,C,70kD)overlap
 Ro/SSA (60kD,52kD):LNN,fotosensibil,LECSA.
 La/SSB(48kD):LNN y overlap
 Ku: LES y overlap
 PCNA: alta especificidad para LES
 Prot.P Ribosomal: psiquiátrica, LES, citoplasmátic
 Fosfolípidos: Lac, trombosis, aborto recurrente, enf. Neurológica(focal),
trombocitopenia
 Atg de superficie : GR, Plaquetas, cél. neuronales
Causas de muerte en LES
 INFECCION (inmunosupresores!)
 Nefritis lúpica, falla renal y sus complicaciones
(valor pronóstico per se y por la terapia)
 Enfermedad cardiovascular (tardía, multifactorial.
Ateroesclerosis,trast. Metabolismo Lipídico,
hipertensión, daño vascular x CIC y SAF, c/s
alteraciones plaquetarias)
 LES en SNC
Mecanismos Patogénicos
 Autoinmune con ruptura de tolerancia inmunológica a atg
propios.
 Alteraciones funcionales en Ly T y B (disminución Ts, Th,
citotóxicos; hiperreactividad B c/ hiper γ policlonal, CIC y
auto Ac, disminución clearence CIC, alteración de
regulación idiotipo-antiidiotipos y mediadores solubles: IL-
2, IFN-γ: selectinas, integrinas (ICAM-1 ; VCAM-1)
 Apoptosis defectuosa (auto-ag : nucleosoma) podría estar
relacionado con genes FAS y Bcl-2, factores séricos,
complejos circulantes y complemento
 Penetración auto-ac en células vivientes.
LES: Cuadro clínico
 Crónica, proteiforme, con exacerbaciones,
 Síntoma inicial: variable, + articular, luego lo
cutáneo, Raynaud, alteración renal, serosa,
neuropsiquiátrica, serológica, astenia, febrícula.
 Síntomas generales:
astenia, anorexia, pérdida de peso y fiebre.
 Las manifestaciones clínicas serológicas y los
índices de actividad/cronicidad ayudan a
diferenciar enfermedad con infección,etc
LES: Cuadro Clínico
 Aparato locomotor: + frecuente presentación
 Desde simples artralgias hasta artritis deformante,
dolor tumefacción, migratriz ? o poliartritis, con
desproporción severidad/ hallazgos, intensidad/manif.
Viscerales, a veces artropatía de Jaccoud( Bywaters):
deformante no erosiva (hook-like erosions tardías x
remodelación ósea), ruptura tendinosa espontánea
(patelar, aquiliana, cuadricipital uni/bilaterales
aguda/insidiosa: esteroides? LES? x
Hiperparatiroidismo 2rio a falla renal? con eventual
luxación atloideo axoidea
LES: cuadro clínico, otras manifestaciones
• 17% esclerosis penachos distales (+Raynaud y resorción)

•10% nódulos reumatoideos subcutáneos (RUPUS?:Schur)
•Rara coexistencia de gota y LES o pirofosfato/apatita.
•Monoartritis( o bursitis/tenosinovitis): descartar artritis
séptica(gono/meningococo /salmonella,estafilococo.
Predisposición aumentada por trast inmunológicos/terapia
•Policondritis recidivante asociada?
•NOA idiopática o 2ria(4.5% a 52%)RNM: cabeza femoral/
humeral,condilar femoral a veces multiples.Dolor desprop.
En LES y SAF. Estadiós de Arlet y Ficat RX
•Osteoporosis : Pérdida trabecular y cortical
Manifestaciones musculares
 Mialgias c/s debilidad (50%)
 Miopatía inflamatoria (5-11%)
 Miopatía vascular o por cuerpos de inclusión, miastenia
gravis asociada, por medicación (esteroides, antipalúdicos)
 Calcificaciones de partes
blandas:
cápsula articular,lesiones
ulceradas/necrotizantes, en
pulpejos
Dermatología del LES
 Rash Malar o en “alas de mariposa”

 Fotosensibilidad aguda”elsewhere”
 LECSA
 Lupus discoide Discoide
 Menos comunes: bulloso, urticaria púrpura
palpable 2ria. Paniculitis, livedo reticularis
(SAF)
Manifestaciones cutáneas
 70-88%.
 3 tipos:
1. Lupus eritematoso cutáneo crónico
2. Lupus eritematoso cutáneo subagudo
3. Lupus eritematoso cutáneo agudo
Lupus cutáneo crónico
 Localizadas en cara, crónicas y persistentes
c/cicatrización 90% sólo afectación de piel:
 LE discoide: pápulas o placas eritematosas y
descamativas delimitadas c/cicatriz atrófica y
alteraciones pigmentarias y anexiales
 Variedad discoide diseminado: tronco y
extremidades (+varones,leucopenia,trombopenia)
 Paniculitis o lupus profundo: 5-10%,+mujeres
nódulos dolorosos,firmes,+ zonas extensión
LECSA
 Lesiones eruptivas en zonas fotoexpuestas
en brotes que curan. Tipos:
1. Anular: borde activo , centro claro
2. Psoriasiforme:pápuloescamoso,recurrente
s crecimiento uniforme ,curan sin cicatriz.
Lesiones mucosas, alopecía y HL B8 y DR3.
3. Eritema multiforme o necrosis epidérmica
4. Lupus Neonatal: RN x Ro/La, cutáneo o
bloqueo AV
LE cutáneo agudo
 Alas de mariposa clásico. 50% pts(fiebre)

rash maculas o pápulas eritematosas que
tienden a confluir. Mejora sin cicatriz.
 Valor diagnóstico!
Puede precipitarlo el sol.
Lesiones no específicas cutáneas
 Teleangiectasias periungueales y purpúricas en

pulpejos y laterales de dedos, palmas, plantas y
pabellones auriculares
 Vasculitis leucocitoclásticas: pápulas purpúricas
en extremidades y lesiones urticarianas (10%).
Vasculitis necrotizantes, livedo reticularis,
sindrome de Raynaud (30%), alopecía difusa (-
60%), ampollosos, mucinosis papulonodular(-),
ulceraciones mucosas dolorosas o no, eritema y
edema periungueal
Manifestaciones cardiovasculares
 80% en autopsias, SAF(+).
 1rias :pericarditis,miocarditis,endocarditis, valvulitis, arritmias
con bloqueo AV y compromiso vascular(vasculitis, trombosis)
 2rias:hipertensión sistémica (1/5),ICC, hip .pulmonar,
arterioesclerosis coronaria (2ria a nefropatía o corticoides),
toxicidad farmacológica y endocarditis infecciosa
 Puede ser una pancarditis
 Endocarditis verrugosa(Libman y Sacks/24),prolapso mitral,
arritmias cardíacas(30-70%):taquicardia sinusal
supraventriculares o ventriculares,trast. conducción
Manif. Pleuropulmonares:
1rias o 2rias
 Enf. Pleural-pleuritis c/s derrame
 Enf parenquimatosa pulmonar
 Enf Vascular Pulmonar
 Compromiso muscular respiratorio
 Enfermedad de la Via Aerea superior
 Compromiso pulmonar 2rio
Enfermedad Pleural
 + frecuente, incluída en criterios (30-60%)

poliserositis , a veces es por infección
intercurrente o tromboembolismo pulmonar,
o ICC o sind. Nefrótico
 Neumotórax: por bulla 2ria a enf pulmonar
o ruptura de petequias subpleurales
Enf. Parenquimatosa Pulmonar
 Neumonitis lúpica aguda:1-4%,agudo febril

con tos c/s expectoración,dolor torácica,
hipoxemia, hemoptisis
 Hemorragia alveolar: mortalidad elevada
 Enf Intersticial Difusa-Neumonitis crónica:
10-20%, en overlap.TAC y lavado BA
 Bronquiolitis Obliterante: tos, disnea,
sibilancias,patron obstructivo
Enf Vascular Pulmonar
 Hipertensión pulmonar: (15%) c/Raynaud

 Tromboembolismo pulmonar: disnea aguda
y hemoptisis (5-10%): SAF agrava.
 Hipoxemia aguda reversible: insuficiencia
aguda respiratoria sin evidencia de
afectación pulmonar parenquimatosa, con
hipoxemia e hipocapnia
Enf.Vía aérea y compromiso
2rio
 Artritis cricoaritenoide,epiglotitis,laringitis
o traqueítis necrotizante. Disfonía
 2rio: extrapulmonar: derrame en sindrome
nefrótico, infección, sarcoidosis, asbestosis,
amiloidosis y sindrome de Sjögren
Manifestaciones renales
 25-50%
 OMS: nefritis 6 grados
 El daño glomerular es el más significativo. No siempre
correlaciona con sedimento urinario.
 Biopsia renal para confirmar diagnóstico.
 Marcadores histológicos de actividad/cronicidad
 Klippel: 5 tipos de nefritis: silente, rápidamente
progresiva,activa crónica, sind. Nefrótico e insuf. Renal
progresiva
 Vejiga: 5% cistitis intersticial y hemorrágica (Cy)
Manifestaciones
neuropsiquiátricas
 25-75%. Cefalea, alteraciones psiquiátricas, convulsiones,
corea, neuropatías, meningitis séptica y accidentes
cerebrovasculares
 Vasculitis
 SAF: 10-30% eventos agudos
 Mielopatía
 Trastornos de nervios periféricos: polineuropatía
sensitivomotora simétrica y progresiva, neuropatía
asimétrica co patrón de mononeuritis multiple,
polirradiculoneuritis aguda (indistinguible del S. De Gillán
Barré, polineuropatía desmielinizante)
LES: manifestaciones
por afectación orgánica
en SNC
Manifestaciones neuropsiquiátricas
2/3 de ellas son 2rias a infecciones, fármacos, hipertensión arterial y
complicaciones metabólicas que surgen en el curso de la
enfermedad
Vasculitis SNC esta incluída en criterios ACR Fiebre alta+cambios
mentales,meningismo o convulsiones..estupor coma,muerte: CyIV
Cefalea:10-68%; migrañosa/tensional,
Psicosis 10-30%(ac a-Pr, antineuronales)
Epilepsia:15-35% x vasculopatía isquémica o ac
Corea(1-2%)
Accidentes cerebrovasculares (A-DNA) x infarto
/vasculitis/embolismo o por PTT, SAF, TVC
Manifestaciones.neuropsiquiátricas
 Mielopatía: vasculitis/ o SAF
 Neuropatía LES: x degeneración axonal aguda
crónica
 Meningitis aseptica: 5%; Infecciosa
 Pseudotumor cerebral o Hipert. Endocraneana
benigna
 Ataxia cerebelosa
 Neuropatía óptica:1%(x enf oclusiva vasos pequeños
Manifestaciones Gastrointestinales
 Nauseas,vómitos,anorexia,dolor abdominal y
diarrea. Por medicación ulcera/hemorragia
 ORAL :úlceras paladar duro,dolor ardor, por
cándida, respuesta a antipalúdicos.
 Esófago:reflujo,alterac. Motilidad,disfagia,
esofagitis(5%)
 Estómago:gastritis/ulcus.
Dispepsia/hemorragias 2rias a tratamiento
con esteroides o AINEs
Manifestaciones Gastrointestinales
 Intestino: delgado y grueso*+:vasculitis mesentérica
aguda/insidiosa,leve/severa, abdomen agudo 2rio a
isquemia/infarto. Trombosis intestinal(+SAF)
,hipomotilidad con malaabsorción (bacterias ),colitis
ulcerosa y menos enf. de Crohn
 Tratamiento: esteroides/cirugía
 Cavidad Peritoneal :ascitis indolora a abdomen agudo;
pancreatitis(8%),hepatomegalia(10-50%), Budd
-Chiari en SAF, Hepat Cr Autoinmune o lupoide:10%;
 CBP, colangitis esclerosante, amiloidosis hepática.
Manifestación hematológica
 Anemia(80%)NN médula normal o renal
 Anemia hemolítica autoinmune(10%)Test de Coombs
 Hipoplasia/aplasia medular rara
 Linfopenia,neutropenia, eosinofilia(10%),
trombocitopenia(20%)
 Asocia Sind. Evans+trombocitopenia+ anemia
hemolítica y/o granulocitopenia autoinmune.
 PTT en 1-2%:mortalidad 50-80%
 Adenopatías 80%, esplenomegalia(20%) o
hipoesplenismo (5%)
Manifestaciones Oculares
 Cualquier estructura ocular se afecta.
 +Queratoconjuntivitis sicca(25%),Sjogren
 Conjuntivitis,epiescleritis,escleritis,blefaritis o miositis
orbital.
 Catarata subcapsular posterior (x esteroides)
 Manif. Vasculares retinianas, exudados algodonosos,
hemorragias, enf. oclusiva retiniana (SNC : SAF).
 Coroideopatía x infiltración mononuclear
 Lesiones neuro-oftalmológicas (parálisis de pares
craneales: neuritis óptica retrobulbar e isquémica)
 Toxicidad por antipalúdicos en retina o córnea.
Otras manifestaciones
 Alteraciones endócrinas:
 10% ac a-tiroideos, tiroiditis autoinmune, -15% son
hipertiroideos y 10% hipotiroideos.
 Diabetes por esteroides
 Adrenalitis autoinmune, infarto suprarrenal(SAF)
 Prolactina normal o elevada: Bromocriptina?
 Sindrome de Sjögren: 10%
 Déficit de audición por inflamación autoinmune
 Sinusitis: P-ANCA en 20%
 Cricoaritenitis o faringitis
LES inducido por drogas
 Mayor edad media, no predominio sexual, la raza
blanca se afecta más que la negra y con
manifestaciones más severas
 Drogas relacionadas podrían producir alteraciones en
inmunorregulación en individuos genéticamente
predispuestos llevando a la producción de auto-ac y
manifestaciones similares al LES
 Desarrolla FAN+( compromiso articular y serosítico)
y antihistonas característicos
 Suspensión del fármaco mejora síntomas
SAF
Hipercoagulabilidad con trombosis venosas o

arteriales:
 Venosa:tromboflebitis, sind Budd-Chiari,
hepatomegalia, elevación enzimática,
Addison, TEP, hipertensión pulmonar,
livedo reticularis, úlceras cutáneas y
trombosis vena retiniana.
SAF
 Arterial: isquemia y gangrena extremidades,

ACV, Sind Sneddon, encefalopatía aguda,
demencia, multiinfarto, IAM,
miocardiopatía, arritmias, vegetaciones
valvulares, trombosis de la arteria renal,
microangiopatía trombótica renal, infarto
hepático, hiperplasia nodular regenerativa y
trombosis de las arterias retinianas
SAF
 Pérdidas fetales recurrentes (ac)

 Trombosis progresiva de microcirculación de la
placenta, insuficiencia placentaria, RCIU, pérdida
fetal (Pre-eclampsia)
 Trombocitopenia, epilepsia, corea, mielitis,
transversa, esclerosis multiple simil, migraña.
 VDRL, Lac y anticardiolipina
 1rio o 2rio
SAF: situaciones especiales
 LES y gesta
 LNN
 LES infancia
 LES del geronte
 LES en el hombre
 LES e infección
Bancos de Cerebro
Incidencia e impacto de las enfermedades neurodegenerativas
La reciente epidemia de encefalopatía espongiforme bovina en el Reino Unido y su
relación con la variante de la enfermedad de Creutzfeld Jakob, que afecta de forma
inusual a pacientes jóvenes, ha suscitado un renovado interés por las enfermedades
neurológicas. El propio Prusiner, que recibió el premio Nobel por demostrar la capacidad
infectiva de la proteína PrP, comunica la relación de gran número de enfermedades
neurodegenerativas con trastornos de las proteínas, las cuales se acumulan en el SNC
bien porque se sinteticen de forma anómala, en exceso, cambien su conformación o se
dificulte su eliminación (Prusiner 2001).
En pocos años se han podido identificar mutaciones o polimorfismos de los genes que
regulan la síntesis de la proteína b A4 (b -amiloide), causante de la enfermedad de
Alzheimer, de la a -sinucleína, (enfermedad de Parkinson y otras a -sinucleinopatías), de
la TAU (complejo Pick, demencia frontal o frontotemporal, parálisis supranuclear
progresiva, etc.) SOD (esclerosis lateral amiotrófica), huntingtina (enfermedad de
Huntington), ataxina 1,2 y 3 (ataxias espinocerebelosas) y proteína priónica. Uno de los
principales campos de la investigación de los patólogos es el estudio de las proteínas, la
proteómica. Algunas de las técnicas como la inmunohistoquímica están al alcance de la
mayor parte de los patólogos; Otras, como la electroforesis o la cromatografía requieren
manos expertas.
Aunque los mecanismos íntimos de muerte neuronal, desarrollo y progresión de algunas
de estas enfermedades continúan siendo un enigma, se ha avanzado notablemente en
los últimos años. Por lo tanto hemos de tomar conciencia de que la contribución de los
patólogos al conocimiento de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso es,
en el momento actual, imprescindible.
En España, a raíz de una iniciativa que surge de patólogos y neurólogos, y amparada por el Ministerio de
Ciencia y Tecnología, se ha creado una red de Bancos de tejidos Neurológicos. Requiere donación expresa de
las muestras y su finalidad principal es la investigación y el diagnóstico. Ello hace imprescindible que la
obtención de las muestras sea homogénea y los criterios neuropatológicos, actualizados.
Criterios neuropatológicos
Para el diagnóstico de estas enfermedades es necesario la evaluación macroscópica del cerebro, el peso y
describir la existencia y distribución de atrofia en diferentes áreas corticales y subcorticales. Se aconseja
estudiar bloques de todos los lóbulos de la corteza, hipocampo, ganglios basales, sustancia negra, cerebelo,
tronco y médula espinal. Las técnicas más frecuentemente utilizadas son H&E, PAS, Plata metenamina, Luxol-
Fast-Blue, Gallyas y Bielchowsky. Mediante IHQ se usan anticuerpos contra la proteína TAU, b -A4, ubicuitina ,
neurofilamentos, a -sinucleína, y proteína acídica glial, etc.
a-SYNUCLEINOPATÍAS:
La familia de las sinucleínas está constituida por tres miembros de los cuales a -sinucleína y b -sinucleína son
muy abundantes en el sistema nervioso central y la g -sinucleína en sistema nervioso periférico. Las funciones
definidas de la a-sinucleína son poco conocidas pero tiene funciones de chaperonina y es un regulador de la
actividad dopaminérgica dependiente de actividad. Esta proteína es detectable mediante inmunohistoquímica y
está presente también en las placas seniles ya que el componente no amiloide de las placas contiene en su
molécula fragmentos del péptido precursor de la a-sinucleína. Las a-synucleinopatías se caracterizan por la
formación de precipitados fibrilares de esta proteína. Son a-synucleinopatías:
a)la enfermedad de Parkinson, EP
b)la demencia con cuerpos de Lewy, DCL
c)la variante con cuerpos de Lewy de la EA ,vCLEA
d)la atrofia multisistémica en sus variantes
parkinsoniana AMS-p (más del 80% de los casos)
cerebelosa AMS-c (alrededor del 15%)
con disfunción autonómica, Shy-Drager
En todas ellas hay depósito de a-sinucleína intracelular.
Los cuerpos de Lewy, cuyo componente proteico principal es la a-sinucleína, se ven en
la Enfermedad de Parkinson en neuronas de la sustancia negra y núcleos pigmentados
y en la Demencia con cuerpos de Lewy DCL en neuronas corticales
Corte coronal de un cerebro con ECL que presenta dilatación ventricular.
Despigmentación del locus ceruleus y dilatación característica del IV ventrículo
Cuerpos de Lewy en neuronas de la sustancia negra y microglía fagocitando
melanina. H&E
Cuerpos de Lewy en neuronas de la corteza. a-Sinucleína
La cuantificación de los cuerpos de Lewy se debe hacer de 0 a 5 por área en varios
campos de la corteza cerebral.
Este tipo de demencia, más común de lo que se sabía hasta hace pocos años, tiene dos
formas anatomoclínicas, la forma pura, DCL, que solamente presenta cuerpos de Lewy
y la Variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, vCLEA, que asocia
en la corteza placas y ovillos.
Se conoce como Atrofia multisistémica, AMS, una enfermedad neurogenerativa
esporádica que presenta grados variables de parkinsonismo, ataxia cerebelosa y
disfunción autonómica que no suele ir acompañada de deterioro cognitivo. En el cerebro
hay atrofia variable que puede afectar a diferentes vías o sistemas. Será más intensa en
la zona posterolateral del putamen y zona ventrolateral de la sustancia negra en la
variedad AMS-p (antes degeneración estrío-nígrica) y de oliva bulbar, cerebelo,
pedúnculos y protuberancia en la AMS-c (antes OPCA).
Forma parkinsoniana de la atrofia multisistémica. Se observa aumento de coloración del
estriado debido a la presencia de pigmentos sobretodo hierro.
Forma cerebelosa de la atrofia multisistémica: adelgazamiento de la corteza cerebelosa,
de los pedúnculos, coloración grisácea de la sustancia blanca del hilio del dentado,
afectación pontina y dilatación del IV ventrículo.
Microscópicamente, hay pérdida neuronal es las zonas afectadas y depósito de hierro
en el putamen. Pero la clave diagnóstica de es la presencia de inclusiones
intracitoplasmáticas en oligodendroglía, microglía, astrocitos y neuronas, que son
inmunoreactivas con TAU, aB-cristalina y a-sinucleína. La oligodendroglía parece que
juega un papel determinante en el desarrollo y progresión de la enfermedad.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El diagnóstico clínico-patológico de la enfermedad de Alzheimer, EA, se lleva a cabo

siguiendo los criterios CERAD que tiene en cuenta los factores de edad y densidad de
placas, (b-A4 +), y ovillos neurofibrilares (TAU+).
Enfermedad de Alzheimer, EA, corte sagital medial: surcos profundos y circunvoluciones
adelgazadas en todos los lóbulos.
Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína b-amiloide que
se deposita en las placas seniles y en las paredes vasculares.
Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína glial acídica que
demuestra la gliosis por pérdida neuronal.
Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína TAU, que se
deposita en los ovillos neurofibrilares
Corteza cerebral en la EA: tinción inmunohistoquímica para la proteína b-amiloide en
una densidad de placas B.
Tablas de diagnóstico de EA. El diagnóstico clínico, será de probable o posible, y
será seguro únicamente si se hace el estudio neuropatológico. La densidad de
placas y ovillos se cuantifica de menos a más en A,B y C.
Estadios neuropatológicos según Braak y Braak. Cortes hemisféricos coronales
de dos cerebros con EA que demuestran la densidad y distribución de los ovillos
en estadios intermedios y avanzados respectivamente de la enfermedad.
En las formas familiares de EA los genes más habitualmente implicados son el gen de la
proteína precursora del amiloide (bAPP), ApoE4, presenilina 1 (PS1) y presenilina 2
(PS2). La influencia de los factores vasculares en la EA es admitida por todos. Los
niveles elevados de homocisteína en plasma, parece ser que contribuyen al desarrollo
de la enfermedad favoreciendo no solamente los factores de riesgo vascular sino
también provocando la muerte neuronal.
DEMENCIA VASCULAR
La causa de la demencia vascular puede tener un substrato morfológico muy variable, lo

cual permite clasificarla según la Fig 17. No obstante, no es inhabitual que se asocien
en el mismo cerebro cambios vasculares con placas y ovillos (u otra patología
degenerativa) denominándose demencia mixta. El protocolo CERAD, aunque diseñado
en un principio para la EA es adecuado para describir las lesiones vasculares. En las
Figs 18-21 podemos ver diferentes lesiones que son causa de demencia. La esclerosis
isquémica del hipocampo, produce trastornos de memoria aunque no siempre son
progresivos
Clasificación de la demencia vascular
Demencia vascular debido a microinfartos corticales en una paciente hipertensa.
Demencia vascular: Leucoaraiosis e un caso de angiopatía cerebral amiloidea
Demencia vascular: Infarto en la proximidad del núcleo basal de Meynert.
Demencia vascular: Microinfartos en sustancia blanca en un caso de encefalopatía de
Bienswanger. Tinción de Luxol-fast-blue.
Demencia vascular: esclerosis isquémica del hipocampo. Tinción inmunohistoquímica
para la proteína glial que demuestra la pérdida neuronal en el sector de Sommers.
Hay un tipo de arteriopatía cerebral, CADASIL, con herencia autosómica dominante,
caracterizada por migraña e infartos múltiples y demencia que comienza en la cuarta o
quinta década. Más del 95% de los casos se asocian a mutaciones puntuales en el
dominio extracelular del gen Notch3. Este gen forma parte de la familia Notch que tiene
4 miembros y mucha importancia durante el desarrollo. El Notch3 tiene que ver con la
organogénesis, concretamente con la miogénesis, controlando las proteínas de las
fibras musculares. Esto es importante porque en algunos casos permite el diagnóstico
por biopsia de piel, músculo o nervio, en donde se identifican con ME inclusiones
osmiófilas en las arteriolas dérmicas. En cerebros de autopsia, se observan también
estas inclusiones y con histoquímica, depósitos Pas +, Rojo Congo - en la capa
muscular de las arteriolas e infartos lacunares múltiples tanto en corteza como en
sustancia blanca.
Demencia vascular: Enfermedad de CADASIL.
Los vasos de la sustancia blanca cerebral presentan depósitos proteináceos que
se tiñen con Pas.
DEMENCIA CON GRANOS ARGIRÓFILOS
Es una patología infrecuente y mal conocida por muchos neuropatólogos. Se define por la
presencia de granos y bastones en el neuropilo de la corteza cerebral que se ponen de manifiesto
con plata de Gallyas y expresan TAU y a -B cristalina. Pero estudios recientes de la clínica Mayo no
demuestran una correlación con la presencia o no de trastorno cognitivo (Togo 2002). Es
independiente del genotipo apoE.
ENFERMEDADES POR PRIONES
Prion es el término acuñado por el Premio Nobel de Medicina 1997 Prusiner, que significa "sólo
proteína". Los priones son partículas protéicas infecciosas que se diferencian de virus y viroides
por las siguientes características: carecen de ácidos nucleicos, no se destruyen por ebullición (lo
hacen a 133°C a una presión de 3 atmósferas durante 20 minutos), no se destruyen con los
desinfectantes habituales (sí con el ácido fórmico), son muy resistentes a la descomposición
biológica, pueden sobrevivir en el suelo durante muchos años, son resistentes a las proteasas, no
provocan respuesta inflamatoria ni inmune y su diana es el sistema nervioso central. Infectan por
contacto y provocan un efecto destructivo de las neuronas que se acelera progresivamente
conocido como "efecto dominó". En los diferentes tejidos del organismo, existe una proteína
priónica normal también llamada proteína priónica celular (PrPc) cuya concentración es máxima en
el SNC y linfocitos B y su función es desconocida.
La clasificación actual de las EETH. incluye: formas esporádicas (ECJ: clásica, variantes clínicas,
etc.), adquiridas (Kuru, ECJ yatrogénica y la variante británica, vECJ) y familiares (ECJ familiar,
síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, insomnio familiar letal y mutaciones atípicas).
El 85 % de los casos corresponden a la forma clásica y esporádica de la ECJ y en
mayor o menor medida todas presentan espongiosis y expresan la proteína PrP. Hay
distribución variable en el tejido de la proteína y algunas diferencias morfológicas que
conviene reseñar.
a) Forma clásica o esporádica de CJ: Hay atrofia de localización variable según las
formas clínicas y pigmentación ocre de la corteza cerebral y cerebelosa debido a la
lipofuscina. El hipocampo, a diferencia de otras demencias está respetado. Excepto en
la forma "panencefalopática" la sustancia blanca no está especialmente dañada. Hay
espongiosis, gliosis, y pérdida neuronal. La espongiosis en la ECJ suele ser transcortical
o bien de capas profundas (no laminar ni superficial). Las vacuolas están en el neuropilo
y en los somas neuronales y el tamaño oscila entre 20 y 200 micras
EETH, Espongiosis en el neuropilo e intraneuronal. H&E.
El depósito de PrPsc en el tejido es clave en el diagnóstico. Esto se puede hacer mediante
inmunohistoquímica tras digestión con proteinasa K (la PrPc desaparecerá y la PrPsc persiste) o
bien por Western-blot. Además hay depósitos de b-amiloide por reactividad cruzada lo cual exige
rigor en la metodología pues puede plantear problemas diagnósticos con la enfermedad de
Alzheimer. La distribución de la proteína priónica es en placas, en vacuolas y en sinapsis.
b) Variante británica (vCJ): En estas formas la neuropatología difiere bastante de las formas
esporádias. Los cambios espongiformes son casi inapreciables en la corteza y muy claros en los
ganglios de la base. En la corteza y de forma muy manifiesta en la corteza cerebelosa hay un tipo
peculiar de placas llamadas placas floridas que recuerdan a estructuras florales, constituídas por
un nucleo denso de proteína PrP resistente a la proteinasa K, rodeado de vacuolas. En núcleos
talámicos posteriores y mesencéfalo (sustancia gris periacueductal), astrocitosis marcada y
pérdida neuronal; acúmulo masivo de PrPsc en placas, perineuronal y perivascular. La
despoblación neuronal de a corteza, como en las formas esporádicas tiende a respetar el
hipocampo. EL depósito de la PrP en amígdala y otros tejidos linfoides ha quedado demostrado y
tiene valor diagnóstico. Se ha demostrado en el estudio retrospectivo del apéndice de un paciente
con una apendicitis operado seis meses antes de aparecer el cuadro neurológico.
c) Gerstmann-Straussler- Scheinker (GSS): Si el diagnóstico diferencial morfológico entre a y b es

relativamente fácil, no ocurre así entre las formas familiares de ECJ y GSS. Ambas son tan
similares que solamente recurriendo el estudio genético se pueden diferenciar. Morfológicamente
hay numerosas espongiosis y placas de PrP proteinasa K resistente. Se han descrito además
ovillos neurofibrilares y degeneración de la sustancia negra.
d) Insomnio familiar fatal: Esta enfermedad tan infrecuente, (de la cual hay un grupo de
casos en España localizados en el País Vasco, Navarra y Cantabria) se caracteriza por
presentar una clínica de demencia de corta evolución y trastornos graves del sueño,
(somnolencia de día e insomnio de noche). Tiene carácter familiar y anticipación en el
tiempo de una generación a otra. Se observan lesiones talámicas y en las olivas
bulbares (gliosis y pérdida neuronal, sin espongiosis apenas).
La normativa legal y los cuidados que se han de tomar en la realización de las autopsias
con esta patología han sido recogidos en un documento reciente. (http://www.eeb.es)
TAUPATÍAS
En los últimos años se discute quién define si las enfermedades deben definirse por los
síntomas clínicos, por los cambios histológicos o por la genética. Uno de los exponentes
más significativos ocurre en neurociencias desde el conocimiento de la patología tau.
Clasificación de las taupatías (Mckhan 2001)
La proteína TAU pertenece a la familia de las proteínas asociadas a los microtúbulos.
Su función es el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos que son organelas
vitales en la formación de las neuritas y en el transporte intraneuronal.
Está codificada por un único gen localizado en el brazo largo del cromosoma 17
(17q21); este gen tiene 14 exones y del se producen, mediante el mecanismo conocido
como splicing alternativo, 6 mRNAs diferentes que dan lugar a 6 isoformas de la
proteína. Las diferentes isoformas de TAU difieren entre sí en la presencia o ausencia
de las secuencias peptídicas codificadas por los exones 2, 3 y 10. Tres isoformas de
TAU contienen la secuencia polipeptídica correspondiente al exón 10 (10+) también
denominada 4R porque contienen cuatro secuencias repetitivas insertadas y otras tres
isoformas son 10- porque no han traducido el exón 10 y se denominan 3R porque solo
tienen 3 secuencias repetitivas.
Estas variaciones son importantes desde el punto de vista funcional porque
dependiendo de que sean isoformas 10+ ó 10-, tienen 4 ó 3 puntos de anclaje con los
microtúbulos. En el cortex cerebral normal se expresan tanto las formas 3R como las 4R
pero de una forma diferenciada en las distintas subpoblaciones neuronales lo que indica
que, la distinta conformación proteica tiene una función fisiológica determinada.
Además del número de puntos de anclaje con los microtúbulos, en la funcionalidad de la
proteína TAU, tiene gran importancia el estado de fosforilación de la misma: las
proteínas hiperfosforiladas son menos eficientes que las no fosforiladas. El estado de
hiperfosforilación las hace más largas y rígidas lo que facilita su agregación y depósito
en forma de inclusiones filamentosas. De hecho, es una evidencia que en la
enfermedad de Alzheimer (EA) la degeneración neurofibrilar está constituida
mayoritariamente por proteína TAU hiperfosforilada.
Desde 1994, se conocen familias con clínica de demencia fronto-temporal (DFT) con rasgo de
herencia autosómica dominante. En aproximadamente la mitad de estos casos estos casos se ha
podido demostrar alguna mutación del gen TAU. Estos casos, bastante heterogéneos desde el
punto de vista clínico, se han agrupado bajo el término de FTDP-17 (fronto temporal demencia y
parkinsonismo asociado al Cr 17). Esta es la única entidad con mutaciones del gen TAU, de lo que
se deduce que en el resto de DFT claramente familiares otros genes deben estar implicados.
Todas las taupatías tienen en común además de depósito en cerebro de formas anormales de la
proteína tau, la atrofia lobar, un mayor o menor grado de vacuolización cortical superficial, gliosis
subcortical y neuronas abalonadas. La demencia frontal o frontotemporal DF-DFT, (Fig 26-36),
además de afectación lobar y pérdida neuronal, puede presentar dos formas anatomopatológicas:
a) con neuronas argirófilas y abalonadas de Pick (Fig 29)y cuerpos de Pick de localización en la
capa granular del hipocampo(Fig 30-32) y b) sin cuerpos de Pick; esta última forma, puede cursar
con una clínica frontal muy manifiesta que contrasta con la escasa expresión morfológica que en
ocasiones ha sido denominada Demencia frontal sin cambios y que muestra desmielinización
subcortical espongiosis y gliosis de capas superficiales y a veces se asocia a pérdida de neuronas
en el asta anterior de la médula espinal (Fig 33-36). La Parálisis supranuclear progresiva, PSP,
microscópicamente presenta atrofia del tronco (Fig 37), y las neuronas que expresan tau están
sobretodo en ganglios de la base, tronco del encéfalo y pars compacta de la sustancia negra (Fig
38 y 39); destaca también la presencia de astrocitos tau + en estas zonas sobretodo en el
putamen. La Degeneración cortico-basal-gangliónica CBG, asocia la presencia de neuronas
abalonadas, acromáticas, (se diferencian de los cuerpos de Pick por la ausencia de argirofilia) en
corteza parietal y placas astrocitarias características que expresan proteína acídica glial PGAF y
tau.
Imagen en RM y árbol genealógico en un caso de enfermedad de Pick con historia
familiar.
Enfermedad de Pick: intensa atrofia frontal que respeta la corteza premotora.
Neuronas abalonadas de Pick en la corteza cerebral. H&E
Corte histológico de la capa granular del hipocampo: cuerpos de Pick que se
tiñen con plata y expresan la proteína TAU.
Demencia frontotemporal "sin cambios" con afectación de motoneurona:
Desmielinización de la sustancia blanca. Luxol-fast-blue.
Demencia frontotemporal "sin cambios" con afectación de motoneurona. Espongiosis y
gliosis de capas superficiales. H&E y proteína glial.
Demencia frontotemporal "sin cambios" con afectación de motoneurona. Despoblación
neuronal en asta anterior. H&E
Parálisis supranuclear progresiva PSP Cara basal del encéfalo que muestra atrofia del
tronco contrastando con los surcos y circonvoluciones de la corteza normales
Parálisis supranuclear progresiva PSP PSP Neuronas TAU + en el tronco del encéfalo
Parálisis supranuclear progresiva PSP Placas astrocitarias TAU y PGAF + en el estriado
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Esta forma de corea se expresa clínicamente con movimientos atetósicos, trastornos

psiquiátricos y demencia; es debida a una secuencia repetida de tripletes de bases GAG
en el gen IT15 que codifica una proteína denominada Huntingtina. Tiene una herencia
autosómica dominante, comienza en la cuarta o quinta década y presenta el fenómeno
de anticipación (en una misma familia la edad en la generación siguiente es menor).
Existen varios modelos experimentales en los cuales la hipótesis excitotóxica es la más
convincente. El estudio neuropatológico demuestra que la diana en esta enfermedad es
las neuronas gabaérgicas del núcleo estriado con aumento del glutamato y disfunción el
equilibrio entre el estriado y la corteza afectando a la vía directa D1 y a la vía indirecta
D2. Microscópicamente destaca la atrofia del estriado sobretodo de la cabeza del núcleo
caudado (Fig 40). Se demuestran inclusiones intranucleares y neuritas distróficas que
expresan Huntingtina y ubicuitina.
Enfermedad de Huntington mostrando marcada atrofia del núcleo caudado y dilatación
ventricular
algoritmo diagnóstico en las enfermedades neurodegenerativas
“Apoptosis inducida por Bid es inhibida por Bcl-2”
La vida requiere de la muerte...
Células dañadas
Eliminación por un
Infectadas programa de suicidio
celular : Apoptosis.
Redundantes
Involucrada en : Desarrollo normal
Homeostasis de tejidos
Defensa contra patogenos

Cáncer
Su desregulación puede producir:
Enfermedades autoinmunes
Enfermedades degenerativas
* La familia de las proteínas Bcl2 son reguladores de la apotosis
*Presentan dominios de homología Bcl2 (BH).
* Bid procesamiento tBid Traslocación

proteoloítico (forma activa)
(Caspasa 8) Inserción
en la membrana
Liberación mitocondrial
Apoptosis
citocromo c
*Antecedentes documentados del bloqueo de la apoptosis por Bcl2

La Familia de Bcl-2
Bcl-xl
Fuente: review de J. M. Adams, Science 1998 Vol 281

*Objetivo: Determinar los mecanismos mediante los cuales Bcl-2
inhibe la apoptosis inducida por Bid.
*Modelo de expresión:
pcDNABid
HeLa cells pcDNABcl2
pcDNAEGFP
Figura 1:
Objetivo: Determinar si Bcl2 inhibe la apoptosis inducida por Bid.
• Observación de la morfología.
•Análisis bioquímicos.
Conclusión: Bcl2 inhibe la apoptosis inducida por Bid.

Figura 2:
Objetivo: Estudiar el rol de Bcl2 sobre la liberación del citocromo
cinducida por Bid
•Inmunoblot de fracciones subcelulares
•Inmunofluorescencia
Conclusión: Bcl2 bloquea la liberación

del citocromo c de la
mitocondria inducida por Bid
Figura 3
Objetivo : estudiar el papel de Bcl-2 en el procesamiento
proteolitico de Bid.
• Inmunoblot.
Conclusión: Bcl-2 no evita el procesamiento de Bid..

Figura 4
Objetivo: determinar si Bcl-2 inhibe la translocación de Bid

a la membrana mitocondrial.
• Inmunoblot de fracciones
subcelulares.
Conclusión: Bcl-2 no impide la translocación de tBid

a la mitocondria.
Figura 5:
Tratamiento alcalino:
Fraccionamiento Carbonato
subcelular (digitonina) Organelas ph 11.5
Pellet: Centr. a 100.000g

proteinas resistentes por 1 hora.
(integradas a mb.)
Sn:
proteinas liberadas
(debilmente unidas a mb)
Figura 5:
Objetivo: determinar si Bcl-2 inhibe la inserción de tBid a la

membrana mitocondrial.
•Inmunoblot
•Densitometria de las bandas p15 (S1 y S2)
Conclusión: Bcl-2 impide la inserción de tBid

a la membrana mitocondrial.
Figura 6
Objetivo: determinar si Bcl-2 interactua directamente con tBid.
•Co-inmunoprecipitación de
Bcl-2 y Bid/tBid. Inmunoblot.
Conclusión: Bcl-2 no interactua con tBid.

Figura 7
tBid Bax/Bak Translocación a Oligomerización Apoptosis
la mb. mitocondrial.
Objetivo: Bcl-2 inhibe la translocación de Bak/Bax inducida por tBid?
•Inmunoblot de fraccionamiento
subcelular.
Conclusión: Bcl-2 impide la translocación de Bax a membrana

mitocondrial.
Figura 8
Objetivo: analizar el estado de oligomerización de Bak/Bax
en la fracción de organelas.
células crosslinking digitonina pellet
Fracción de organelas
inmunoblot
Conclusión: Bcl-2 bloquea la oligomirización

de Bak/Bax inducida por Bid.
Fin de la historia:
Tres eventos importantes son bloqueados por Bcl-2:
•Bcl-2 suprime la inserción de tBid a la membrana de la mitocondria.
•Bcl-2 inhibe la translocación desde el citosol a la mitocondria de Bax,

inducida por Bid.
•Bcl-2 disminuye la oligomerización de Bax y Bak inducida por Bid.

Transporte vesicular
Clatrina y vesículas
Formación vesicular
Coated
vesicle
Clathrin
coat
adaptin
Sorting
receptor
dynamin
Cargo
Trafico vesicular
Transporte vesicular
Fusión vesicular
SEÑALES BIOELÉCTRICAS
SISTEMA NERVIOSO
El sistema nervioso
El cuerpo humano es una compleja máquina de alta
tecnología. Necesita un computador central que
administre y controle cada una de sus funciones y
movimiento
• Sistema Nervioso Central

(SNC): cerebroespinal y
voluntario (cerebro + médula
espinal)
• Sistema Neuro-Vegetativo:
autónomo y nervioso periférico
Neuronas
La neurona es la unidad básica del sistema nervioso.

Es una célula altamente especializada que se
distingue de las demás por su incapacidad para
reproducirse
• Soma o cuerpo celular

(sustancia gris)
• Axón (sustancia
blanca)
• Dendritas
Señales bioeléctricas
Las señales
bioeléctricas tienen
su origen en la
membrana de la
célula, límite entre
el medio intra y
extracelular
CÉLULA EUCARIOTA
Membrana celular
Está formada por una película bimolecular de lípidos y proteínas incrustadas

que le confieren elasticidad. Impide el paso de sustancias hidrosolubles y
permite el paso de sustancias liposolubles (oxígeno, alcoholes) del exterior
al interior de la célula.
Características eléctricas de la
membrana celular
La membrana, formada por lípidos, es un
dieléctrico (aislante) que separa dos medios
que son buenos conductores
Se comporta como un CONDENSADOR ELÉCTRICO

(aprox. 75 Å)
INTERIOR CELULAR (NEGATIVO)

E POTENCIAL DE REPOSO
EXTERIOR (POSITIVO) (aprox. 70-100 mV)
Transporte a través de la
membrana
 Difusión
 Arrastre del campo eléctrico
 Transporte activo (“bombas” moleculares)
ATP (adenosín-tri-fosfato)
Una proteína
transmembranosa
sirve como catalizador en la
desfosforilación del ATP.
La energía obtenida en la
reacción se utiliza para
transportar iones contra las
corrientes de difusión
(BOMBA MOLECULAR)
Generación de señales
bioeléctricas (I)
Como respuesta a ciertos estímulos
“despolarizantes”, el potencial intracelular se
invierte (se hace positivo respecto al extracelular)
momentáneamente, para retornar posteriormente
a su estado inicial.
Sólo existirá propagación efectiva de la señal si la

inversión de potencial supera el POTENCIAL DE
DISPARO Ud (aprox. – 60 mV):
U< Ud Propagación ELECTROTÓNICA (subumbral)
U> Ud Propagación ACTIVA (supraumbral)
Generación de señales
bioeléctricas (II)
Durante el proceso de
excitación, la membrana
celular cambia su
conductividad, permitiendo
el paso selectivo de iones
que son los responsables de
la inversión del potencial.
Propagación de señales
bioeléctricas a través del axón
•Fibras amielínicas: propagación activa. Baja velocidad.
•Fibras mielínicas: propagación a saltos entre nodos de
Ranvier. Alta velocidad.
Sinapsis (I)
La comunicación entre neuronas tiene lugar a través

del proceso de SINAPSIS del extremo final del axón de la
neurona pre-sináptica y las dendritas de la neurona post-
sináptica ¡nunca al revés! (conexiones hacia delante).
Las excitaciones llegadas a través de todas las dendritas se

suman en el cuerpo celular. Sólo si la suma es superior a un cierto
valor umbral se produce transmisión del pulso nervioso a través del
axón de la célula post-sináptica:
∑estímulos de entrada > valor umbral
Sinapsis (II)
1. El estímulo
“despolarizante” llega a la
membrana pre-sináptica
2. Se produce un flujo
entrante de iones Ca++
3. Las vesículas que contienen los neurotransmisores, se funden con

la membrana celular y los liberan hacia la separación sináptica.
4. Los neurotransmisores se difunden hacia los receptores de la
membrana post-sináptica (activación).
5. Se producen cambios de conductividad en la membrana post-
sináptica que constituyen un estímulo“despolarizante”.
Aprendizaje neuronal
Los sistemas biológicos no nacen

preprogramados
APRENDIZAJE
HEBBIANO
Cuando un axón de una célula A está suficientemente próximo a otra

B o toma parte en su disparo de forma persistente, tiene lugar algún
proceso de crecimiento o algún cambio metabólico en una de las
células, o en las dos, de tal modo que la eficiencia de A, como una de
las células que desencadena el disparo de B, se ve incrementada
(“La organización del comportamiento”, D. Hebb 1949)
Telómeros y vida celular
Cancer incidence increases with age
INCIDENCE
CANCER
AGE

Telomere attrition accompanies cell division
Cell divisions
((
(
Cell divisions
Senescence/
Apoptosis
(tumor suppressor)

Mechanisms of telomere maintenance
ALT Telomerase
((
(
Telomere
Stabilization
Senescence/
Apoptosis
(tumor suppressor) Immortality
(tumorigenesis)

Characteristics of ALT

Recombination-based telomere stabilization
in mammals
(Dunham et al, Nat Genet 4:447, 2000)

3’
5’
3’
5’

p53
Telomere Maintenance

p53TA
or
Vector
39°C 32°C
+BrdU, 40 min

P53TA inhibits DNA replication in ALT cells
39°C 32°C
Frequency of BrdU positive cells

1.2
Vector
p53 p53TA
1.0
at 32°C/39°C
0.8
0.6
BrdU
0.4
0.2
DAPI 0
HIO80 HIO107 HIO120 HIO114 MESO6
ALT Telomerase

Stable cell lines expressing ts-p53
(ALT) (Telomerase)
HIO107 HIO114
P WT TA P WT TA
39 32 39 32 39 32 39 32 39 32 39 32
p53
p21
(ALT) (Telomerase)

Expression of p53TA inhibits cell growth
Parental
HIO1 0 7 3 9
ALT
HIO107 32
HIO1 1 4 3 9
Telomerase
HIO114 32
WT
HIO10 7 39
ALT
HIO107 32
1E+06
HIO11 4 39
Telomerase
HIO114 32
TA
1E+06
H IO1 0 7 3 9
1E+06 ALT
HIO107 32
H IO1 1 4 3 9
Telomerase
HIO114 32
1E+05
1 E+0 5
24 Hr 48 Hr 72 Hr 96 Hr
Time
24 Hr 48 Hr 72 Hr 96 Hr 1 E+ 0 5
Time
24 Hr 48 Hr 72 Hr 96 Hr
Time

APBs are regulated with the cell cycle
HIO107 HIO114
Fold increase in APB+ cells

2
ALT+ Telomerase+
1.5
PML
0.5
TRF1
Merge
0 50 1 00Channel
1 50
s 20 0 2 50 0 50 1 00 1 50 20 0 2 50
0 50 1 00Channel
1 50 20 0 2 50 0 50 1 00 1 50 20 0 25 0
s Ch annel s Channel s
0 50 1 00Ch annel
1 50 20 0 25 0
10 hrs
s
Log 7 hrs 13 hrs 16 hrs

Expression of p53TA increases the frequency
of APB positive cells
HIO107 HIO114
ALT+ Telomerase+
PML
TRF1
Merge

Expression of p53TA causes an S phase delay
in ALT cells
(ALT) (Telomerase)

Residual DNA replication occurs in APBs
nuclear
punctate
TRF2
100 none
75
BrdU
50
25
Merge
0
39°C 32°C

P53TA associates with telomeric DNA
in ALT cells
50
39°C
32°C
45
40
35
30
25
20
15
10
0
Rb TRF2 Gt TRF2 Rb p53 Gt p53

The p53TA phenotype requires intact
suppression of recombination function
Vector
0.8
Frequency of BrdU positive cells

p53+
0.7
0.6
at 32°C/39°C
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
TA TA TA TA
R273H R273H
HIO114 HIO107
(Telomerase) (ALT)

P53 binds telomeric DNA
ALT specific growth inhibition-

S phase delay/inhibited DNA replication
Requires intact suppression of recombination function
p53
Inhibition of recombination
S phase delay

Biología de la depresión y acción
de los antidepresivos
Control del sistema monoaminérgico
Noradrenalina Serotonina
Ansiedad
Alerta Irritabilidad Impulsividad
Ideación suicida
Humor, Emotividad
Funciones
Cognitivas Sueño, Apetito
Motivación
Sexualidad
Energía
Agresividad
Agresividad
Actividad psicomotora
Euforia
Dopamina
Sitio de acción de los antidepresivos
Triptofano Tirosina
NASSA
2
IMAO MAO IMAO MAO
5-HT NA
SSRI SNRI
SNRI TCA
TCA 5-HT NRI NA
NASSA
5-HT 5-HT NA NA NA TCA
5-HT2 1
5-HT4 ß
Gs G PLC Gs G PLC
AC AC
IP3 PIP2 IP3 PIP2

ATP 2 ATP 2
cAMP DAG IP cAMP DAG IP
IP
IP
I
+ + Ca2+
I
+ + Ca2+
PKA PKC PKA PKC
MAO MAO
Antidepresivos tricíclicos
Sequedad de boca
Vértigo Retención urinaria
Hipotensión Visión borrosa
ortostática Taquicardia, Alteración
Problemas Cognitiva y delirios
eyaculatorios
 -1
Aumento de
M1
peso
Somnoliencia H1
Vértigos Convulsiones
Sedación TCA Disritmias
Disturbios del ritmo
cardíaco
NRI
SRI
Temblores, Mioclonías
Efecto Convulsiones
antidepresivo Viraje a la manía
Perfil farmacodinámico y farmacocinético de los
ISRS.
DRI
citalopram SRI sertralina SRI

CY
H-1 P2 m a
sig
D6 M-ACh
paroxetina
SRI
NRI
NOS
CY
P2 3 A4 CY
D6 P P1 A4
CY A2 P3
CY
fluoxetina
SRI fluvoxamina
NRI SRI
m a
5HT2
sig
Dinámica temporal del efecto de los
antidepresivos
6
Semanas de
tratamiento
4
0
Efectos Efectos Efectos
sinápticos colaterales terapéuticos
Rol del receptor 5HT1A
en la transmisión serotoninérgica
Núcleo del Area de

raphe
proyección
5HT-2
5HT1B/D
A
PKC
T1
G 1P3
5H
MAO
PLC + DAG
Ca2+
5HT Fosfoproteina
5HT1A
5HT Ca2+
5HT G
*
CaMKII AC –
5HT1 Función
A cAMP PKA Risposte
AC
5HT4
+
G
cellulari
celular
5HT 5HT
SSRI
-
Efecto de los antidepresivos luego
de administración crónica
Regulación de la
expresión del receptor
Receptor
Regulación del mecanismo
de trasducción a nivel Efector
citoplasmático
Proteina
Control de la expresión quinasa
génica nucleo
Normal Estres Antidepresivo
Glucocorticoide Serotonina y NA
BDNF
BDNF Glucocorticoide
Atrofia y muerte
Crecimiento neuronal neuronal Incremento del crecimiento
normal neuronal
•Otros daños
neuronales:
Factores genéticos • hipoxia
• isquemia
• hipoglicemia
• neurotoxinas
• virus
Trasmisión Sináptica
¿Cuál es el principal neurotransmisor en la sinápsis
del circuito olfatorio, en el cuerpo de champiñón
(MB) de la abeja?
 Acetilcolina (ACh)/receptor de acetilcolina

(AChR) (vía nicotínica).
 Glutamato.
 Aminas biógenas:
Dopamina.
Serotonina.
Norepinefrina.
Octopamina.
MATERIALES Y
MÉTODOS:
Desarrollo de nuevo método de preparación in vitro
del cerebro de la abeja.
i) Comparable con estudios in vivo.
ii) Permite identificación farmacológica del
neurotransmisor.
iii) Consiste en:
 congelación de la abeja
 extracción del cerebro
 alimentación con suero salino en cámara de
grabación.
MATERIALES Y
MÉTODOS:
Electrofisiología:
i) Electrodo de estimulación.
ii) Electrodo de grabación.
- Zona presináptica
- Somas celulares
- Zona post sináptica
iii) Estimulación: respuesta
característica.
RESPUESTA
CARACTERÍSTICA
V SEÑAL EN MB
Torrente aferente Potencial de acción

presináptico postsináptico
t
Ventajas de la preparación del
cerebro aislado de la abeja:
- Total difusión de los agentes
farmacológicos.
- El cerebro se mantiene entero y los
circuitos neuronales permanecen
intactos.
- El cerebro es más fácil de manejar.
Respuesta sináptica en el
cerebro aislado:
• Respuesta extracelular in vitro similar a in

vivo.
• Experimentos con:
• Cd: bloquea canales de Ca.
• Pulso pareado facilicitado (PPF)
• Antagonistas de acetilcolina
• Antagonistas de glutamato
• Octopamina
Cd atenúa potencial de acción sin
afectar al torrente aferente.
v
Respuesta característica
Respuesta Inhibida por Cd
Inhibición por Cd sugiere perfusión efectiva

de la droga en el cerebro.
FACILITACIÓN DEL PULSO
PAREADO
V Aumento del potencial de

acción
No hay facilitación en la sinapsis entre AL y MB.

BLOQUEO DE RECEPTORES
DE ACh Y GLUTAMATO
v
Respuesta característica
Respuesta Inhibida por
antagonistas de la AChR
Los antagonistas del glutamato no afectaron a la respuesta

MODULACION POR
OCTOPAMINA
Aumento del potencial de

v acción
Respuesta a la OA
OA modula la sinapsis entre el MB y las neuronas

post sinápticas.
Características sinápticas
 Inhibición por D-tubocurarina y -

bungarotoxina indican que la Ach es el
ppal neurotransmisor.
 OA modula la sinapsis entre el MB y las

neuronas post-sinápticas.
CONCLUSIÓN:
¿Cuál es el principal neurotransmisor en la

sinápsis del circuito olfatorio, en el cuerpo
de champiñón (MB) de la abeja?
 Acetilcolina (ACh)/receptor de acetilcolina

(AChR) (vía nicotínica).
 OCTOPAMINA: MODULADOR

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El proyecto DDD funciona mediante la recopilación de información clínica

Sin embargo, puede ser un reto, ya que la probabilidad de poseer un

“Trabajar a enorme escala, tanto a nivel nacional como en todo el genoma,

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“El estudio DDD ha mostrado cómo la combinación de secuenciación genética

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“Cuando sabemos cuál es la zona donde se producen las crisis y la

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Algunas de estas medidas se centran por ejemplo, en que en estos casos no

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Genealogías de alelos (anidadas en las anteriores):

• Una genealogía de genes no es una genealogía de

• Pero está frecuentemente anidada dentro de ellas y por

• En todos los casos, el tiempo representa una dimensión

• La genealogía existe independientemente de la forma que

• La evolución es “descendencia con modificacion”, y produce una

• Existen relaciones anidadas entre genealogías de individuos, de

- Estudio de la complejidad y heterogeneidad del SI

DEL SISTEMA INMUNE

1) Discriminación por FSC-SSC

II) Marcaje Intracelular

CD3 CD56 CD19

Dobles Simples Dobles Triples

- Caracterización fenotípica: CD3, CD56, CD19

- Complejidad del sistema inmune

- Relacionados con la apoptosis: Bcl-2, caspasas

- Antes de dividirse las células deben

A) Cantidad de DNA en células individuales

B) Incorporación de análogos de bases: BrdU

Fase Cantidad DNA

- Deben existir señales que induzcan la

- La apoptosis es un modo de muerte celular

A) Marcaje superficial: susceptibilidad a la

B) Marcaje intracelular: determinación de

Todo contacto físico directo,

Kanner supone una etiología

Kanner en 1971, escribe “Follow

“... mas exactamente

“La toma de conciencia de la

Donald Winnicott plantea el

.. sus propias sensaciones

*tendencia a arquear la espalda

Durante su infancia muchos

comienzan a mecerse y/o

golpear su cabeza, por este no

No existe ningún adjetivo que se

- The Autism Diagnostic

Interview. Revised (ADI-R).

-The Autism Diagnostic

Observation Schedule General

(c) utilización estereotipada y