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Journal of Nutritional xx Bioquímica (2014) xxx - xxx

Los péptidos bioactivos derivados de proteínas de leche humana - mecanismos de acción

Yasuaki Wada a, b, Bo Lönnerdal un, •

un Departamento de Nutrición de la Universidad de California, Davis, CA 95616, EE.UU.

segundo Instituto de Ciencias Nutricionales, Morinaga Milk Industry Co., Ltd., Higashihara, Zama 252 - 8583, Japón

Recibido el 22 de mayo de 2013; recibido en forma 03 de octubre 2013 revisado; aceptado 23 de de octubre de 2013

Abstracto

La leche humana contiene una multitud de proteínas bioactivas con funciones muy diversas, que son beneficiosos para el rápido crecimiento del neonato. La gran variedad de bioactividades se logra mediante la
combinación de proteínas bioactivas per se y la liberación gastrointestinal de péptidos bioactivos derivados de ellos. Las bioactividades ejercidas por estos péptidos incluyen la mejora de la absorción de minerales,
inmunomodulación, opioide, antihipertensiva y actividades antimicrobianas. En particular, varias de las actividades no se atribuyen a las proteínas parentales, pero exclusivamente a péptidos bioactivos liberados. Este
artículo revisa los estudios de péptidos bioactivos derivados de las proteínas principales de la leche humana, tales como caseínas, α- lactoalbúmina y lactoferrina, durante la digestión gastrointestinal. Estudios de las
contrapartes leche bovina también se citan como una comparación. © 2014 Publicado por Elsevier Inc.

palabras clave: La leche humana; Péptido bioactivo; digestión gastrointestinal; Caseína; α- lactoalbúmina; La lactoferrina

1. Introducción
La leche humana es el modo óptimo de alimentación de los lactantes durante los primeros
meses de vida. Aunque la composición nutricional de la leche artificial se ha mejorado de forma
continua, muchos estudios muestran que todavía hay diferencias considerables entre los niños
amamantados y alimentados con fórmula, como los patrones de crecimiento, estado nutricional, la
prevalencia de la infección, la microbiota intestinal, etc. [1] . Además, meta-análisis de los resultados a
largo plazo, tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, muestran
ventajas de la lactancia materna [2 - 4] . Hay muchos factores que pueden ser responsables de estas
diferencias, pero es probable que varios tipos de proteínas bioactivas presentes en la leche humana
están contribuyendo a los resultados tanto a corto como a largo plazo.
proteínas de la leche Humanos en gran parte se pueden clasificar en 3 grupos: caseínas,
proteínas de suero, y mucinas (proteínas de membrana de los glóbulos grasos de la leche). Caseínas
y proteínas de suero de leche constituyen la parte más grande y su contenido y cambio de relación
profundamente en el transcurso de la lactancia [5] , Mientras que las mucinas comprenden un pequeño
porcentaje de la proteína total y su concentración varía poco durante la lactancia [6] .La función
primaria de las proteínas de la leche humana es probable que proporcione una fuente de aminoácidos
esenciales a los bebés alimentados con leche materna. Sin embargo, también ejercen actividades
fisiológicas y contribuyen a la salud del bebé de varias maneras. Estas actividades incluyen la
asistencia en la digestión de los lípidos e hidratos de carbono (sal biliar estimulada lipasa [7] y amilasa [8]
) Y las limitaciones en la digestión de proteínas ( α 1- antitripsina [9] ), La facilitación de la absorción de
nutrientes ( β- caseína [10] , α- lactoalbúmina [11,12] , lactoferrina
• Autor correspondiente. Departamento de Nutrición de la Universidad de California, Davis, CA 95616,
[13] Y haptocorrina [14] ), Actividad antimicrobiana (secretaria IgA [15] , lactoferrina [dieciséis] , lisozima
[17] , κ- caseína [18] y la lactoperoxidasa
[19] ), efectos prebióticos ( κ- caseína [20] y lactoferrina [21] ), la participación en la competencia
inmune (citoquinas [22] y lactoferrina [23] ) Y la promoción del desarrollo del tracto gastrointestinal
(lactoferrina [24]
y factores de crecimiento [25] ). Además de estas proteínas, la leche humana también contiene una
variedad de hormonas peptídicas tales como la leptina, la grelina, y la adiponectina [26] . Son
conocidos por su implicación en la regulación del apetito, balance energético y la diferenciación
celular, que puede dar lugar a la regulación del crecimiento y el desarrollo en el período neonatal, así
como a las consecuencias metabólicas a largo plazo en el futuro.
Bioactividades de humanmilk se derivan en parte de las proteínas y péptidos intactos. Sin
embargo, una variedad de bioactividades se ejerce sólo después de que las proteínas se digieren en
el tracto gastrointestinal y los péptidos bioactivos se liberan. péptidos bioactivos derivados de
proteínas están codificadas dentro de la secuencia de las proteínas parentales y son liberados por
las enzimas digestivas gastrointestinales [27] . La digestión de proteínas se inicia en el estómago por
la pepsina bajo condiciones de pH ácido. A continuación, los digesta se hidrolizan adicionalmente por
enzimas pancreáticas tales como la pepsina, tripsina y quimotripsina y peptidasas de membrana
resultante en péptidos de diferentes longitudes. El tamaño de las secuencias bioactivos varía
generalmente from2 a alrededor de 20 residuos de aminoácidos, y algunos de los péptidos son
conocidos por tener múltiples funciones [28] . Los péptidos bioactivos necesitan para resistir la
actividad de la pepsina bajo pH y en el estómago y, al menos por un actividades de peptidasa del
borde en cepillo, mientras que, de páncreas y [29] . Algunos de los péptidos bioactivos ejercen sus
bioactividades directamente en el lumen gastrointestinal. Sin embargo, otros funcionan en órganos
periféricos después de ser absorbida en la mucosa intestinal (posiblemente algunos de los péptidos
se digieren aún más durante el curso del transporte por peptidasas borde en cepillo y peptidasas
citoplasmáticos

EE.UU..
Dirección de correo electrónico: bllonnerdal@ucdavis.edu (B. Lönnerdal).

0955-2863 / $ - see front matter © 2014 Publicado por Elsevier Inc.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio.2013.10.012
2 Y. Wada, B. Lönnerdal / Journal of Nutritional xx Bioquímica (2014) xxx - xxx
[30] ). Los mecanismos de la absorción intestinal se clasifican principalmente en 3 categorías como
se representa en Figura 1 . (1) El péptido transportador de protones dependiente, PepT1, está
presente en las células epiteliales intestinales y activamente transporta di- y tripéptidos [31] . Los
péptidos transportados en la célula generalmente se hidrolizan en aminoácidos por peptidasas
citoplásmicos, pero ciertos péptidos pueden resistir la digestión y ser transportados a través de la
membrana basolateral [32] . Por lo tanto, algo de di- y tripéptidos bioactivo pueden ser absorbidos a
través de esta vía carriermediated y ejercen sus bioactividades en órganos diana. (2) una vesícula
mediada sistema de transporte intracelular, transcitosis, también está presente en las células
epiteliales intestinales [33] . Algunos oligopéptidos, especialmente básicos y / o polipéptidos
hidrófobos, pueden interactuar con la superficie de la membrana de las células epiteliales y ser
transportadas por transcitosis [34,35] . Sin embargo, la contribución de esta vía a la absorción péptido
intestinal es generalmente considerado como pequeñas y transportados péptidos son susceptibles
de ser hidrolizados por peptidasas citoplasmáticas. (3) proteínas de la membrana de adhesivo entre
las células epiteliales intestinales, tales como ocludina, claudins y otras proteínas accesorias, están
asociados con cada uno de otros uniones estrechas que forman. Como poros pequeños están
inevitablemente formado en la unión, oligopéptidos más grandes, así como di- y tripéptidos pueden
pasar a través de los poros por difusión pasiva [35 - 37] . Esta vía paracelular no es digestivo y se
considera que desempeñan un papel importante en la absorción de péptidos bioactivos en formas
intactas.
La conciencia de la leche humana péptidos derivados de proteínas está aumentando en vista de
sus diversas actividades biológicas contribuyen a la promoción de la salud infantil, a pesar de la
complejidad de su formación y la biodisponibilidad. Con la esperanza de contribuir a una mejor
comprensión, este artículo proporciona una visión general de los péptidos bioactivos derivados de las
proteínas principales de la leche humana, tales como caseínas, α- lactoalbúmina ( α-
LA), y lactoferrina (LF), durante la digestión gastrointestinal. Las caseínas todavía constituyen las
partes principales de proteína de la leche humana, aunque la proporción de proteínas de suero
superior a la de las caseínas en la leche humana, que es en contraste con la leche bovina [5,38,39] .
Sus estructuras abiertas y flexibles hacen que sea fácil para las enzimas digestivas para liberan
cantidades considerables de péptidos. α- Los Ángeles es una de las principales proteínas de suero de
leche. Es una rica fuente de aminoácidos esenciales y por lo tanto es de vital importancia para el
rápido crecimiento del neonato [40] . Esta proteína también proporciona varios péptidos bioactivos. LF
es otra proteína de suero de leche abundante en la leche humana y posee una amplia variedad de
funciones healthpromoting. Algunas de las actividades se ejercen primero después de la liberación
gastrointestinal de péptidos bioactivos. Estos péptidos derivados de proteínas se discuten por
separado como (1) pre-absorción y (2) péptidos post-absorción. También se citan Algunos estudios
sobre la leche proteinderived péptidos de la especie bovina para la referencia. También se
consideran los aspectos mecanicistas de sus actividades biológicas.
2. péptidos bioactivos Pre-absorbentes funcionan en el tracto gastrointestinal
Las condiciones eficaces para la digestión de proteínas no están completamente desarrollados en
los recién nacidos; el α 1- contenido antitripsina en la leche humana es alta en el calostro, el pH gástrico
es a menudo mayor que la de los adultos que modulan la digestión con pepsina gástrica, y la secreción
de enzimas pancreáticas también es baja en el nacimiento y se desarrolla lentamente durante la
infancia [41] . Así, después de la lactancia, los péptidos bioactivos liberados de proteínas de la leche
humanos están protegidos considerablemente de hidrólisis adicional para un determinado período de
tiempo en sus tractos gastrointestinales, contribuyendo a ellos siendo eficaz allí. La composición de
proteína de las fórmulas infantiles basadas en leche bovina generalmente se ha diseñado con
referencia a la de la leche humana (por ejemplo, el ajuste de la caseína / relación de suero de leche,
incremento de bovino α- Los Ángeles, y la suplementación con LF bovina [42,43] ). Por lo tanto, en cierta
medida, perfiles similares de péptidos bioactivos se pueden esperar entre los bebés alimentados con
leche materna y los lactantes alimentados bovina fórmulas a base de leche.
La difusión
Portadora mediada transcitosis paracelular
apical
transportador
Vesícula
Unión estrecha
basal
Di / tripéptido oligopéptido
Fig. 1. Principales vías para la absorción intestinal de péptidos bioactivos. Los mecanismos para la absorción de
péptidos bioactivos en el intestino se clasifican en gran parte en el transporte carriermediated, transcitosis y difusión
pasiva paracelular. Entre ellos, la difusión pasiva paracelular es una ruta no digestivo, y los péptidos son susceptibles
de ser absorbido en forma intacta.
2.1. Caseinophosphopeptides
La noción de péptidos fosforilados derivados de las caseínas, denominado
caseinophosphopeptides (CPPS), fue introducido por primera vez por Mellander, que mostró que
mejoran la vitamina D calcificación ósea independiente en bebés raquíticos [44] . CPP se cree que se
unen cationes, especialmente Ca 2+, y generalmente son vistos como agentes solubilizantes Ca 2+ en
el intestino delgado, lo que facilita Ca intestinal 2+ consumo [45] . Formación de CPP se confirmó en in
vitro digestos trípticos de bovino β- caseína [46] , Y los estudios en animales posteriores dilucidado su
formación en vivo [ 47,48] . También se han encontrado en el líquido ileostomía de los sujetos
humanos después de la ingestión de leche bovina [49] , Lo que sugiere una considerable resistencia a
la digestión gastrointestinal. Varios CPP se ha informado de todas las caseínas bovinas, y los
residuos 1 - 25 de β- caseína y, en menor medida, los residuos 59 - 79 de
α S1- caseína han sido ampliamente investigado ( tabla 1 ). La mayoría de CPP comparten una
secuencia común de tres residuos de fosfoseril seguida de dos residuos de ácido glutámico
(SERP-SERP-SerPGlu-Glu), designado como el ' motivo ácido ' [ 45] . Este motivo ácido sirve como el
sitio de unión para Ca 2+ con mayor afinidad que la de fosfato [50,51] , Evitando de este modo la
precipitación de fosfato de calcio y el aumento de Ca soluble 2+ concentración en el intestino delgado.
Desde CPP fueron encontrados en el intestino delgado distal, donde la difusión pasiva paracelular
es la principal vía de Ca 2+
absorción [52] , Débilmente unida CPP-Ca 2+ complejos se postularon a disociarse fácilmente en el
microclima ácido de la superficie luminal [53] Y Ca 2+ serían liberados y difusa paracelular en la
circulación ( Figura 2 UN). Sin embargo, estudios recientes han arrojado nueva luz sobre CPP; CPP
se muestra para facilitar Ca 2+ la captación celular por las líneas celulares de colon humano HT-29 y
Caco-2 [54] . CPPs activa los canales de calcio apical a través de la interacción con la
despolarización de la membrana celular causando ( Figura 2 SEGUNDO) [55] ; no sólo el ' motivo ácido '
sino también secuencias adyacentes podrían proporcionar la conformación derecha de la CPP-Ca 2+ complejo
de Ca 2+ consumo [56] . Aunque las investigaciones de CPP en humanos han proporcionado
resultados contradictorios [57 - 59] , Parece debido a la presencia / ausencia de sustancias que hacen
Ca 2+ insoluble, tal como fosfato o fitato.
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La investigación sobre CPP en su mayoría se ha realizado sobre proteínas de caseína bovina
como se discutió anteriormente. Ferranti et al. péptidos fosforilados observados derivados de β- caseína
en la leche humana [60] , Lo que sugiere que la actividad de la enzima plasmina como en la leche
humana puede jugar un papel en la iniciación de la formación de CPP aunque ninguna de sus funciones
biológicas ha sido examinado.
2.2. Glicomacropéptidos (GMP)
κ- La caseína es una de las subunidades de la caseína de menor importancia con un C-terminal
altamente glicosilada en la leche humana, así como la leche bovina, que sirve para estabilizar
micelas de caseína en su ambiente natural [61] . Proteasas tales como quimosina y pepsina se
pueden escindir la proteína, liberando el glicosilada C-terminal llamado glicomacropéptido [GMP, o
caseinomacropéptido (CMP); los residuos 106 - 165 para bovina; residuos de 98 - 162 para el ser
humano] y el restante fracción hidrófoba llamada para- κ- caseína [61] . GMP se considera un péptido
multi-potente como se discutirá en esta sección. La potencia bioactivo de humanos y bovinos GMP
parece diferente, y una explicación de esto puede ser la diferencia en las estructuras glicosiladas;
carbohydrateweight comprende aproximadamente 55% de la GMP humano mientras que la de GMP
bovina es sólo alrededor del 10% [62,63] . GMP humana contiene un amplio espectro de los hidratos
de carbono tales como galactosa, ácido siálico, fucosa, NORTE- acetilglucosamina y NORTE- acetilgalactosamina,
mientras que sólo la galactosa, ácido siálico, y NORTE- acetilgalactosamina son los principales
carbohidratos en GMP bovina ( Tabla 2 ) [63,64] . formación gastrointestinal y la absorción de GMP ha
sido confirmada en estudios en humanos; GMP humana se detectó en el plasma recién nacido
después de la lactancia materna [sesenta y cinco] . Bovina GMP también se observó en plasma de los
recién nacidos alimentados leche- bovino
fórmula a base así como en plasma adulto después de leche o yogur ingestión [65,66] .
Desde György et al. factores bifidus sugeridas en la leche humana [67] ,
Numerosos estudios se han llevado a cabo como la flora bifidobacteriadominant en el tracto intestinal
de los recién nacidos es eficaz para inhibir el crecimiento de bacterias dañinas, por ejemplo,
patógenos Escherichia coli [ 68] . Un gran número de “ factores bifidus ” han sido aislados tales como
oligosacáridos y polipéptidos glicosilados. Actividad promotora del crecimiento de Bifidobacterium
bifidum y B. infantis ha sido confirmado in vitro para GMP humano, así como κ- caseína [20,69] .
También se observó Esta actividad para la GMP bovina para los diversos tipos de bifidobacterias y
lactobacilos, pero era mucho menos potente en comparación con GMP humana [20,70] . Además, la
actividad de GMP humano fue disminuida por tratamiento con pronasa y la GMP libre de
carbohidratos, incluso actuado inhibitorio para el crecimiento de las bifidobacterias, lo que indica que
la porción de polipéptido podría desempeñar un papel en la interacción con receptores en la
superficie de las bifidobacterias y la utilización sucesiva de carbohidratos en GMP. Bovina GMP
también se investigó en un experimento con animales y un estudio clínico, pero el efecto bifidogénico per
se era equívoca, presumiblemente debido a sus diseños experimentales [71,72] .
oligosacáridos de leche humana juegan un papel protector contra la infección patógena, no sólo
a través de sus efectos prebióticos, sino también debido a su inhibición de la unión de patógenos a
las células huésped [73] . Humano k-
caseína tiene un potencial anti-adhesivo similar; residuos de fucosa en la mucosa gástrica humana
son receptores para Helicobacter pylori [ 74] . Humano k- caseína pero no bovino k- caseína inhibe la
unión de H. pylori
a la mucosa gástrica humana in vitro, y cantidades considerables de residuos de fucosa en humanos k-
caseína se sugirieron para servir como señuelos para la inhibición de la adhesión [18] . Por tanto, es
probable que también GMP humana

tabla 1
pepties bioactivos derivados de proteínas de la leche Sección

Función proteína parental Residuo Secuencia de aminoácidos Árbitro.

2.1 CPP Bovino α S1- CN 59 - 79 QMEAESI SSSEE IVPNSVEQK [45]

Bovino β- CN 1 - 25 RELEELNVPGEIVESL SSSEE SITR [45,46]
Humano β- CN 1 - 18 • RETIESL SSSEE SITEYK [60]
Humano β- CN 1 - 23 • RETIESL SSSEE SITEYKQKVEK [60]
Humano β- CN 1 - 23 • RETIESL SSSEE SITEYKQKVEK [60]
2.3 bactericida Bovino α- LA 1-5 EQLTK [99]
Humano α- LA 1-5• KQFTK -
Bovino α- LA 17 - 31/109 - 114 GYGGVSLPEWVCTTF ALCSEK [99]
Humano α- LA 17 - 31/109 - 114 • GYGGIALPELICTMF ALCTEK -
Bovino α- LA 61 - 68/75 - 80 CKDDQNPH ISCDKF [99]
Humano α- LA 61 - 68/75 - 80 • CKSSQVPQ ISCDKF -
3.1 Inhibidora de la ECA Humano α S1- CN 8 - 11 YPER [119]
Humano α S1- CN 136 - 143 YYPQIMQY [119]
Humano α S1- CN 164 - 170 NNVMLQW [119]
Humano β- CN 125 - 129 HLPLP [113]
Bovino α- LA 50 - 52 YGL [120]
Humano α- LA 50 - 52 • YGL -
Bovino α- LA 104 - 108 WLAHK [120]
Humano α- LA 104 - 108 • WLAHK -
3.2 agonista opioide Humano α S1- CN 143 - 147 YVPFP [128]
Humano β- CN 51 - 54 YPFV [127]
Humano β- CN 51 - 55 YPFVE [127]
Humano α- LA 50 - 53 YGLF [129]
antagonista opioide Humano α S1- CN 143 - 149 YVPFPPF [149]

3.4 antioxidante Humano β- CN 154 - 160 WSVPQPK [113]

Humano β- CN 169 - 173 VPYPQ [165]
Humano κ- CN 31 - 36 YPNSYP [165]
Humano κ- CN 53 - 58 NPYVPR [165]
3.5 inmunoestimulante Humano β- CN 54 - 59 VEPIPY [168]
Humano β- CN 60 - 62 GFL [171]
Humano α- LA 51 - 53 GLF [169]

caseína y α- lactoalbúmina se abrevian a CN y α- LA, respectivamente.

En la sección de CPP, subrayaron las letras indican los sitios fosforilados y letras en negrita representan la ' motivo ácido '.
En la sección de péptido bactericida, letras subrayaron indicar disulfuro sitios de unión. Los residuos con asterisco (*)
indican péptidos bioactivos candidatos.
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desafiar con EPEC mientras que los proporcionados fórmula estándar mostró diarrea aguda [71] . La
CPP California 2+
función de señuelo de GMP se muestra esquemáticamente en Fig. 3 .

Tanto GMP humana y bovina tienen una gran carga negativa procedente de residuos de ácido
siálico [78,79] , Y fue por lo tanto, supone que esta carga negativa puede tener un efecto positivo en
UN) SEGUNDO)
la absorción de minerales. El zinc y el hierro de absorción de las fórmulas de la especie bovina
GMPenriched se investigó en monos rhesus para lactantes y neonatos a término sanos,

CPP respectivamente [80,81] . GMP bovina suplementación aumentó la absorción de zinc en los monos
rhesus infantiles, pero no afectó a la absorción de hierro en lactantes a término sanos. Evidencia de
California 2+ California 2+ GMP relacionados biodisponibilidad mineral mejorada es aún escaso, y se necesitan investigaciones
más detalladas.
apical
CPP

Otras bioactividades conocidos de GMP en el tracto gastrointestinal es el control de la digestión.

los canales de calcio
administración intraluminal de GMP bovina a ratas estimula la liberación de colecistoquinina
posiblemente a través de receptor de la superficie, que afecta a la regulación de la digestión [82,83] ,
Unión estrecha Pero los resultados de los estudios clínicos no apoyan esta observación [84,85] . Cabe añadir que un
para- humana κ- péptidos derivados de caseína (residuos 43 -

CaBP California 2+
97 de κ- caseína) que se libera por la pepsina, no contiene sitios de glicosilación pero exhibe
actividad antimicrobiana contra Staphylococcus carnosus y E. coli, presumiblemente por
permeabilización de las membranas bacterianas con su estructura anfipática [86] .

ATP ADP

2.3. Los péptidos antimicrobianos

CaATPase
basal
Una de las propiedades notables de LF es su amplio espectro de actividad antibacteriana. Se
California 2+ California 2+ atribuye en parte a su alta afinidad hacia hierro, que retiene el hierro de patógenos, ejerciendo de
este modo una fuerte actividad bacteriostática [87] . Sin embargo, in vitro hidrólisis de LF humana y
bovina con pepsina dilucidado que el N-terminal de LF, que es distinta de la región de unión a hierro,
Fig. 2. putativos CPP mediada por la absorción de calcio en el intestino delgado. CPPs formar complejos solubles con
Ca 2+ en el lumen del intestino delgado, evitando su precipitación. En la superficie luminal, el pH microclima ácido se tenía una fuerte actividad bactericida contra varias clases de tanto Gram-positivas y Gram - bacterias
disocia el complejo, y (A) el lanzado Ca 2+ entra de difusión, y o (B) CPPs pasivo / activan la captación de Ca liberado 2+ negativas, con la excepción de las bifidobacterias [88,89] . Estos péptidos tenían una mayor potencia
a través de los canales de calcio mediante la modificación del potencial de membrana apical. antimicrobiana de la LF parental, y se designaron como lactoferricina H y B (Lfcin H y B; Fig. 4 ),
Respectivamente. Mientras que la generación de Lfcin H en vivo No se ha informado, Lfcin B
formationwas observa no sólo en el contenido gástrico de las ratas alimentadas con LF bovina, sino
también en el vómito de los humanos adultos sanos después de la ingestión de LF bovina [90,91] .
funciona como receptores análogos debido a que el GMP comprende el dominio glicosilada de
Por lo tanto, es posible que los bebés alimentados con leche materna están protegidos de
humano k- caseína. Recientemente, la actividad anti-adhesiva contra bacterias patógenas se
infecciones gastrointestinales por cantidades suficientes de Lfcin H liberados de la proteína principal
confirmó también para GMP bovino in vitro; bovina GMP obligado a enterohemorrágica E. coli e
de la leche humana, la lactoferrina. Tanto Lfcin H y B están cargados positivamente y tienen
inhibido su adhesión a células Caco-2, y residuos de ácido siálico en GMP bovina se consideraron
estructuras anfipáticas con superficies hidrófobas claras [92] . Estos péptidos pueden interactuar con
componentes clave para esta actividad [63] . Bovina GMP también mostró actividad inhibidora contra
la membrana externa que contiene lipopolisacárido-cargado negativamente de
la adherencia de enteropatógena E. coli ( EPEC), Salmonella typhimurium y Shigella flexneri a las
células Caco-2 [75] . Curiosamente, la inhibición hacia EPEC y Salmonella typhimurium se mejoró
notablemente cuando GMP se hidroliza por la pepsina + pancreatina. Mucho más potente que el
efecto sobre la infección bacteriana, GMP bovina inhibe la unión de la toxina del cólera a las células
K1 de ovario de hámster chino y de virus de la gripe en Chick eritrocitos [76,77] . El efecto de señuelo
de GMP se iluminó además por una en vivo estudio que muestra que bebé monos rhesus
alimentados con una fórmula infantil GMP-enriquecido bovino tuvo diarrea solamente intermitente UN) SEGUNDO)
después de

GMP

GM
P
Tabla 2 P
composición de carbohidratos de humanos y bovinos GMP Carbohydrate GM

GMP Humano (%) [64] un Bovina GMP (%) [63]

galactosa 38.6 un 17.1

manosa 2.5 a, b 0.8
Ácido siálico 12.4 un 53.5
fucosa 8.3 un 0.7
NORTE- acetilglucosamina 26.3 un 6.9
Fig. 3. efecto Decoy de glicomacropéptido (GMP) inhibir la adhesión bacteriana a la mucosa gastrointestinal. (A)
NORTE- acetilgalactosamina 11.9 un 21.0
Muchas bacterias patógenas se unen a oligosacáridos residuos de la mucosa gastrointestinal en el inicio de la
un valores GMP Humanos se convierten aquí porque se muestran como proporciones contra
infección. (B) El motivo glicosilada en GMP sirve como una ' señuelo ' para las bacterias patógenas, lo cual inhibe la
κ- peso caseína en [64] . adhesión bacteriana a la mucosa.
segundo El valor aproximado de compuestos de manosa-similares.
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bacterias Gram-negativas, así como la capa de ácido teicoico que rodea la membrana citoplasmática
de bacterias Gram-positivas
[93] . Los mecanismos bactericidas aún no se han aclarado por completo, pero al parecer incluyen
aumento de la permeabilidad de la membrana celular y, posiblemente, el deterioro de alguna función
vital [94] , Así como la incorporación de Lfcin en el citoplasma bacteriano y la inhibición de ADN, ARN
y la síntesis de proteínas [95,96] . Las bacterias gram-positivas son más susceptibles a Lfcin
probablemente debido a la ausencia de una membrana externa [96] . Lfcin H es menos potente que
Lfcin B probablemente debido a las diferencias en la conformación accesibilidad que afecta a la
superficie celular bacteriana [92] . La actividad bactericida se manifestó como alteraciones en la
membrana celular y la estructura citoplasmática, que fue confirmada por microscopía electrónica [97,98]
.
También se encontraron péptidos antimicrobianos con estructuras únicas después de
in vitro digestión de bovino α- LA [99] . hidrólisis tríptica lanzó dos secuencias con actividad
bactericida (contra Staphylococcus lentus);
sus secuencias corresponden a los residuos 1 - 5 y 17-31 / 109-104 con un puente disulfuro de
conexión entre los residuos de Cys. fragmentación quimotríptica produjo una secuencia bactericida
correspondiente a los residuos 61-68 / 75-80 unidas por un puente disulfuro. Los activitywas
bactericidas confirmaron adicionalmente usando péptidos sintéticos. Estos péptidos eran en su
mayoría activos contra las bacterias Gram-positivas (por ejemplo, Bacillus subtilis), mientras que las
bacterias Gram-negativas fueron marginalmente afectados. Los dos péptidos con puentes disulfuro
eran muchmore potente que el otro péptido (residuos 1 - 5), pero cada uno de una sola cadena de los
péptidos con puentes disulfuro no tenía ninguna actividad. Esto sugiere que la estructura general de
los péptidos incluyendo thedisulfide importancia crítica bondmight Beof para su actividad. Este
bactericida activitywas apoyado además por una in vitro
estudio que muestra que un hidrolizado de pepsina + pancreatina de bovino α- LA tuvo actividad
inhibidora frente a la adhesión de EPEC y Salmonella typhimurium a las células Caco-2 [75] .
Humano α- homólogos derivados-LA no se han reportado hasta la fecha, pero las secuencias se
conservan considerablemente entre las dos especies ( tabla 1 ).
( Fig. 5 A y B) [21] . Uno se explica por los residuos 1 - 49 de LF con dos enlaces disulfuro entre
Cys10-Cys46 y Cys20-Cys37. La secuencia de Lfcin H (residuos 1 - 47 de LF) se solapa con este
fragmento, y un estudio reciente espectrometría de masas (MS) informaron que este fragmento era
en realidad la secuencia Lfcin H [100] . El otro péptido se deriva de los residuos 341 - 352 (353) y 361 - 364
de LF humana con un enlace disulfuro entre Cys349-Cys361. Estos péptidos también parecen
estables y son propensos a ejercer su función en vivo porque el tratamiento adicional de estos
péptidos con proteasas gastrointestinales (pepsina, tripsina y quimotripsina) no disminuyó su
bioactividad.
Muy recientemente, un péptido bifidogénico, que se solapa con la secuencia Lfcin B, se aisló de
LF bovina tratado con pepsina ( Fig. 5 DO) [101] . Al igual que los péptidos humanos mencionados
anteriormente, este péptido también contiene un puente disulfuro intramolecular. Estos puentes
disulfuro serían importantes para ejercer su actividad como se sugirió previamente que los residuos
de disulfuro / sulfhidrilo pueden actuar como portadores de nutrientes para las bifidobacterias [102] .
péptidos 3. Post-absorbentes funcionan a órganos específicos
A pesar del mecanismo postulado de absorción en Figura 1 ,
biodisponibilidad de estos péptidos bioactivos en general se ha descrito que ser muy baja debido a la
baja tasa de absorción y eliminación rápida
[35 - 37103 - 105] . Además, las disparidades a menudo se han reportado entre in vitro y en vivo resultados
[106] . Por lo tanto, la funcionalidad biológica de péptidos después de la absorción en órganos
específicos parece más bien especulativa a pesar de que los péptidos llegan a estos sitios [107] . Aún
así, se puede esperar que el recién nacido infantswould beneficiarse más de los péptidos bioactivos
post-absorción en que la maduración intestinal es insuficiente y continua, y la permeabilidad
intestinal es más alta, que otorgaría mejor absorción paracelular de péptidos bioactivos [107108] .

3.1. La angiotensina I de la enzima convertidora (ACE) péptidos inhibidora de

2.4. péptidos prebióticos

ACE juega un papel crucial en la regulación de la presión arterial; que favorece la conversión de
La pepsina-tratamiento de la leche humana libera dos péptidos LF-derivado con actividad
angiotensina I a la angiotensina potente vasoconstrictor II en el sistema renina-angiotensina, e
promotora del crecimiento en B. breve y B. longum
inactiva la bradiquinina potente vasodilatador en el sistema de calicreína-quinina ( Fig. 6 ,

[109] ). La inhibición de ACE ha sido durante mucho tiempo el objetivo para fármacos
UN) Lfcin H antihipertensivos, y los péptidos inhibidores de la ECA derivados de alimentos, incluida la leche,
30
R también han sido exploradas. Algunos de proteína de leche derivadas de péptidos bovinos incluso
V
han conseguido aplicaciones comerciales [106] . Parece que los beneficios fisiológicos para los niños
25
aún no se han descrito para los péptidos ACEinhibitory. Sin embargo, el sistema renina-angiotensina
puede estar vinculado a mecanismos que controlan el crecimiento humana temprana y una
PVPGRK correlación negativa se observó entre la actividad ACE sérica en la infancia y el peso al nacer, lo que
35
sugiere que la actividad ACE sérica mayor en los lactantes con bajo peso al nacer pueden reflejar un
FWQQRN S
CM do mecanismo de compensación para crecimiento compensatorio [110] . Por lo tanto es plausible que la
15 20 40 45

PSDRKI ICQI actividad ACE sérica superior immaturityrelated en la vida temprana podría programar enfermedad
cardiovascular más tarde en la vida, sino que el péptido inhibidor ACE de proteína de leche
GKTAEPQSV VSRRRR ACWQ derivadas podría mejorar este efecto negativo.
5 10

K
L derivados se cree que los péptidos inhibidores de la ECA proteínas frommilk que son sustratos
SEGUNDO) Lfcin B 25 R 30

competitivos para la mayoría de ACE [111] . Una relación estructura-actividad para péptidos
inhibidores de la ECA todavía no se ha establecido, pero estos péptidos parecen tener algunas
características comunes. La hidrofobicidad de los residuos de tripéptido C-terminal es importante
SIPAGK
para la interacción con S 1, S ' 1, y S ' 2 en el sitio activo de ACE, con residuos de Trp, Tyr, Phe y ser
RWRQW T especialmente Pro más eficaces para la inhibición [111] . Las cargas positivas inherentes a Lys y Arg
20
CM do 35
40
en el extremo C-terminal también contribuyen sustancialmente a la potencia inhibidora [112] . La
FARRVKF
interacción entre péptidos y ACE inhibidores de la ECA se muestra esquemáticamente en La Fig. 7
[112113] .
Fig. 4. estructuras primarias de lactoferricina (Lfcin) H y B. Lfcin H y B se muestran en (A) y (B), respectivamente. códigos de
una sola letra se utilizan para indicar secuencias de aminoácidos de los péptidos, y los residuos de aminoácidos básicos
están sombreadas [89] .
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25
WQQRN
UN)
5 15
F METRO
10 20
GRAMO VSRRRR ACWQ KTAEPQSV
do
R

ICQIAQ PSDRKI do
K
45 40
S V 30

35 PV PGR
SEGUNDO)
345 350
VRARRA ACWV GV mi

IC LA
381 384

DO)
5 10 15
NKRPA CWRV ESO PQS NOSOTROS

EL IC Arkansas
45 48

Fig. 5. estructuras primarias de péptidos bifidogénicos derivados de la lactoferrina humana y bovina. péptidos LF derivada de humanos se muestran en (A) y (B), y un homólogo bovino se representa en (C). códigos de una sola letra se utilizan para
indicar secuencias de aminoácidos de los péptidos y variantes proteolíticas se muestran en gris [21101] .

péptidos inhibidores de la ECA de caseína derivada se descubrieron primero en hidrolizados
trípticos de bovino α S1- caseína [114] . En el caso de las caseínas humanos, los péptidos inhibidores
de la ECA se identificaron primero usando diversos tipos de fragmentos de péptidos sintéticos a
partir de β- caseína y κ-
caseína [115116] . La actividad inhibidora de la ECA de estos péptidos se confirmó en vivo por
administración iv a ratas, pero cantidades más grandes se requiere en comparación con in vitro estudios
[115] . Esto puede indicar que estos péptidos se metabolizan fácilmente en vivo, ya que ha habido
desacuerdo entre in vitro y en vivo estudios de otros péptidos inhibidores de la ECA [117118] .
Generación de tales péptidos se confirmó mediante in vitro estudios de digestión tales como la
digestión tríptica de humano recombinante α S1- caseína [119] , Y la pepsina + digestión de pancreatina
β- caseína en la leche humana [113] . En el caso de α- LA, in vitro
hidrólisis de bovino α- LA con tripsina sola y con una combinación de la pepsina, tripsina,
quimotripsina y liberado 3 péptidos inhibidores de la ECA [120] . Dos de ellos (residuos 50 - 52 y los
residuos 104 -
108) también se cifran en humanos α- LA. Sin embargo, su formación no ha sido confirmado aún por in
vitro la digestión, y dado que su actividad inhibidora era relativamente débil y la importancia biológica
puede ser limitada. péptidos inhibidores de la ECA derivados de proteínas de la leche humana se
resumen en la tabla 1 . El C-terminal de estos péptidos mayoría están de acuerdo con los requisitos
estructurales mencionados anteriormente.
No podemos extrapolar la en vivo la eficacia de in vitro resulta especialmente debido a la
discrepancia entre in vitro
ACE actividades inhibidoras y en vivo efectos antihipertensivos [106] . Sin embargo, se puede esperar
que los bebés alimentados con leche materna, así como los lactantes la ingestión de preparados para
lactantes a base de leche se obtener péptidos inhibidores de la ECA. Estos pueden desempeñar un
papel en la salud cardiovascular, como la participación de los mecanismos de distinta de inhibición de la
ECA se sugirió a partir de uno de los péptidos inhibidores de la ECA potentes, Ile-propro. Este péptido
exhibido efectos de disminución de la presión arterial después bucal

Sistema renina-angiotensinógeno Sistema calicreína-quinina

sistema de calicreína-quinina, se degrada la una cinina vasodilatadores potentes. Por lo tanto, la inhibición de ACE ha sido seleccionada paraquininógeno
angiotensinógeno tratamiento de la hipertensión. 6
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu --- - - - Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu ---

La renina calicreína

La angiotensina I La bradicinina
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

AS vasodilatación

La angiotensina II
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
fragmentos inactivadas

Vasoconstricción Na y la
+ vasodilatación
reabsorción de agua

El aumento de la presión arterial

Fig. 6. El papel de la ACE en el control de la presión arterial. En el sistema renina-angiotensina, ACE convierte la angiotensina I mediante la escisión de los residuos de dipéptidos C-terminal en el potente angiotensina vasoconstrictores II. En el
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X
S1
H Zn ++
CO norte CO
NUEVA HAMPSHIRE
C-terminal tripéptidos residuos de un humano β- péptido
de caseína derivada de (HLPLP)
Fig. 7. Diagrama esquemático de la interacción entre ACE y sus péptidos inhibidores. Esta cifra se ha publicado previamente [112] , Pero se ha modificado aquí al presentar un ser humano β-
caseína derivado de péptido inhibidora de la ECA (HLPLP) [113] . Este péptido puede interactuar de forma hidrófoba con el S 1, S ' 1 y S ' 2 subsitios en el sitio activo de ACE inhibiendo de esta manera la actividad. Los enlaces de hidrógeno y enlaces iónicos también son
susceptibles de facilitar la interacción considerablemente.
la ingestión de los seres humanos, pero fue muy inferior a su concentración eficaz en la inhibición de
ACE determinó su concentración plasmática observada
in vitro [ 105121] .
3.2. Los péptidos opioides
Comúnmente se cree que los bebés se calman después de haber sido alimentados con leche y
que beber un vaso de leche antes de acostarse induce buen sueño. Este efecto se atribuye
principalmente a la abundancia de triptófano, un precursor de la serotonina, proteínas inmilk [122] . Sin
embargo, los péptidos opioides derivados de proteínas de la leche también pueden desempeñar un
papel en los patrones de sueño. Además, estos péptidos es probable que desempeñan un papel
considerable en el desarrollo y la función del tracto gastrointestinal en lactantes como veremos a
continuación.
Los péptidos opioides, es decir, ligandos del receptor de opioides, se originan de diferentes
proteínas de la leche y ejercen una actividad agonista o antagonista opioide naloxona inhibidora [123]
. derivados de proteínas de la leche péptidos opioides son exógenas y se han clasificado como ' atípico
' en que sus secuencias no son tan conservadas en comparación con endógeno ' típico '
péptidos opioides, pero péptidos típicos y atípicos opioides generalmente comparten la característica
estructural de un residuo de tirosina en el extremo N-terminal, seguido por otro residuo aromático
(fenilalanina o tirosina) en la tercera o cuarta posición [124] . Proteína de la leche derivados de
péptidos opioides son en su mayoría selectivo para μ- receptores de tipo, pero algunos de ellos
también tienen afinidad por δ- o κ- receptores de tipo [125] . Los primeros péptidos opioides se
descubrieron a partir de bovino β- caseína, designado como β-
casomorfinas [126] , Y han sido los más ampliamente investigado. Humano β- casomorfinas fueron
posteriormente encontraron y péptidos sintéticos mostraron actividad opioide agonista (cobaya íleon
bioensayo), aunque menos potentes que sus contrapartes de bovino [127] . Con respecto a las
caseínas humanos, otro péptido opioide agonista se encontró en la secuencia de α S1- caseína [128] .
Como para α- LA, se informó primero un péptido opioide en un estudio de péptidos sintéticos [129] . La
secuencia correspondiente a los residuos 50 - 53 de humano α- LA mostró actividad opioide (cobaya
íleon bioensayo), y fue designado como α-
lactorphin. La secuencia es ampliamente conservada en α- LA de otras especies animales, y su
liberación fue confirmada por in vitro digestión de bovino α- LA por la pepsina solo o por una
combinación de pepsina y tripsina [130] . α- Lactorphin disminuyó la presión arterial de ratas
normotensas y espontáneamente hipertensas después de la administración subcutánea [131132] . Su
actividad inhibidora de la ECA era débil, sin embargo, y se sugirió la implicación de los receptores
opioides para el modo de acción. Las secuencias de proteína de leche péptidos opioides derivados
humanos se resumen en la tabla 1 .
7
AS
S' 1 X
S' 2
H +
CH 3
CH H 3 do
CH 2
CH
CO norte CO O-
Aunque los péptidos opioides son bastante resistentes a la digestión gastrointestinal, que
necesitan para ser absorbido para ejercer la bioactividad porque los sitios activos de los receptores
opioides serían en el sistema nervioso central, así como los tejidos periféricos incluyendo el tracto
gastrointestinal (sistema nervioso entérico) [133] . En estudios en seres humanos y cerdos enanos
adultos, material inmuno-reactiva de bovino β-
casomorfinas se formó en el tracto gastrointestinal después de la ingestión de la leche bovina, pero
no se detectó en plasma [134135] , Y es probable que los péptidos se digieren fácilmente durante el
curso de la absorción intestinal y la circulación sanguínea [35136 - 138] . En contraste, material
inmunorreactivo de β- casomorfinas se detectó tanto en el tracto gastrointestinal y en el plasma de los
terneros recién nacidos después de la ingestión de leche bovina [139] , En el plasma de los perros
recién nacidos (pero no los perros adultos) [140] , En el plasma de los lactantes humanos
alimentados con leche materna y de lactantes humanos la ingestión de las fórmulas infantiles
basadas en bovinemilk [141] , E incluso en el cerebro de los bebés alimentados con leche materna
humana [142] . Además, algunos de los componentes inmuno-reactiva eran más grandes que la β- casomorfina
y fueron considerados como potenciales β- casomorfina precursores. El siguiente mecanismo se
puede entonces especuló para β- casomorfinas en neonatos ( Fig. 8 ); ambas capacidades digestivo
inmaduro y una barrera gastrointestinal inmaduro puede facilitar la formación gastrointestinal de la β- casomorfi
precursores y su absorción paracelular intestinal. Los precursores pueden no sólo sobrevivir a la
digestión completa, sino también la liberación de cantidades considerables de β-
casomorfinas durante el curso de la absorción intestinal y la circulación sanguínea, y el β- casomorfinas
pueden alcanzar tanto la central y el sistema nervioso entérico, ejerciendo de este modo la actividad
opioidérgica tales como el control de la función gastrointestinal (motilidad digestiva [143] , Transporte
de electrolitos [136] , Y la secreción de fluidos [137] ), Desarrollo gastrointestinal (facilitación de la
producción y secreción de mucina
[144145] ) Y efectos analgésicos (inducción del sueño [146] Y adaptación al estrés [147] ). Por tanto, es
probable que los bebés alimentados con leche materna, así como los lactantes alimentados con
fórmulas de la especie bovina a base de leche pueden obtener beneficios de los péptidos opioides
(la extensión de estos beneficios puede variar entre los péptidos humanos y bovinos), aunque β- casomorfinas
son susceptibles a la digestión durante su distribución y no hay evidencia que demuestra
directamente que los péptidos de la leche derivados de proteínas ejercen efecto opioidérgica en vivo. También
hay que señalar que estos péptidos opioides en ocasiones se han culpado de causar apnea en
muerte súbita bajo ciertas condiciones [138] .
péptidos antagonistas opioides también se encontraron resultados de bovino y humano κ- caseína
por síntesis química y que se designaron como
' casoxinas ' [ 148] . Un in vitro estudio de la digestión reveló que la digestión de pepticchymotryptic
humana α S1- caseína lanzado casoxin D
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(residuos 143 - 149; tabla 1 ) [149] , Que mostró baja afinidad del receptor de opioides y antagoniza los en los efectos anti-inflamatorios de GMP humana, pero se puede esperar que tanto los lactantes
efectos de μ- y δ- agonistas. Parece que en vivo formación y / o funciones fisiológicas de los alimentados con leche materna y niños alimentados con fórmula obtendrían beneficios
antagonistas de opioides han sido mucho menos estudiado que los péptidos agonistas. anti-inflamatorios de GMP, la protección de sus tractos gastrointestinales.

Otra posible bioactividad post-absorción de GMP es efectos antitrombóticos. Tanto humana y

3.3. Glicomacropéptidos (GMP)
Dado que la absorción de GMP ha sido confirmada en estudios en humanos como se mencionó
anteriormente [65,66] , Es probable que GMP también funciona después de la absorción
gastrointestinal. Estudios recientes han demostrado una contribución de GMP a la inmunidad en
modelos de rata enfermedad inflamatoria intestinal inducido por productos químicos. La
administración oral de GMP bovino tuvo efectos anti-inflamatorios en ratas con colitis
trinitrobencenosulfónico acidinduced, ileitis acidinduced trinitrobencenosulfónico, y colitis inducida
sodio-sulfato de dextrano, y se sugirió que uno de los sitios de acción habría linfocitos Th17, pero no
epitelial Células [150 - 152] . Un estudio de microarrays posterior exploró el mecanismo que la baja
regulación de la interleucina (IL) -6 gen por GMP pudo reprimir la diferenciación de células Th17, así
como reducir la infiltración de neutrófilos en el sitio inflamatorio, resolviendo de este modo la
inflamación [152153] . El descenso de regulación del gen de IL-6 también se observó en las ratas
control alimentadas GMP, y por lo tanto IL-6 supresión puede ser un factor clave para el efecto
anti-inflamatorio de GMP bovina. Otro mecanismo de acción detrás de este efecto anti-inflamatorio
se propuso desde in vitro estudios. Bovina GMP monocitos humanos estimulados secretoras de IL-1 β,
factor de necrosis tumoral y la IL-8 a través de la proteína quinasa activada por mitógeno y NF κ segundo
[154] . Este es un evento pro-inflamatorio y parece paradójico, pero los autores explicó que estos
estímulos pro-inflamatorios sería necesario que una consecuencia antiinflamatorio final, asumiendo a
partir de las observaciones que la ausencia de estos estímulos pro-inflamatorios agravar el resultado
en algunos casos de la enfermedad inflamatoria del intestino mediante la activación de una reacción
más robusto [155156] . Por lo tanto, este evento paradójico sería otro mecanismo detrás de la acción
antiinflamatoria de GMP bovina. No ha habido informes
cantidades de resultante péptidos opioides pueden ser entregados al nervio entérica y el sistema nervioso central, ejerciendo su bioactividad. 8
bovina GMP incluyen la secuencia homóloga con el fibrinógeno γ- cadena C-terminal, y estos
fragmentos inhiben la agregación plaquetaria humana y la unión del fibrinógeno in vitro y exhiben un
efecto anti-trombótico en un modelo de trombosis arterial en cobayas después de la administración
intravenosa [157] .
3.4. péptido antioxidante
Los niños recién nacidos, especialmente los prematuros, son vulnerables al estrés oxidativo [158159]
, Y una mayor susceptibilidad al estrés de oxígeno ha sido implicada en enfermedades de
prematuridad-asociados, tales como la enterocolitis necrotizante, enfermedad pulmonar crónica y
retinopatía del prematuro [160161] . La leche humana contiene muchos antioxidantes enzimáticos y
no enzimáticos, tales como superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, vitaminas E y A, y β- caroteno.
Estos componentes, que no se encuentran en las fórmulas infantiles o los elaboradores de leche
humana [162163] , Es probable que proporcionar de forma sinérgica acciones antioxidantes en los
bebés alimentados con leche materna [164] . Promover, in vitro digestión de caseína humana por la
pepsina + pancreatina libera los péptidos Trp-Ser-Val-Pro-Gln-Pro-Lys (residuos 154 -
160 de β- caseína), Val-Pro-Tyr-Pro-Gln (residuos de 169 - 173 de β-
caseína), Val-Pro-Asn-Ser-Tyr-Pro (residuos de 31 - 36 de κ- caseína) y Asn-Pro-Tyr-Val-Pro-Arg
(residuos de 53 - 58 de κ- caseína), que tienen actividad antioxidante potente en el ensayo de
capacidad antioxidante equivalente Trolox o el ensayo de oxígeno radical capacidad de absorbancia
( tabla 1 ) [113165] . El mecanismo antioxidante propuesto de estos péptidos es en su mayoría por
temple radicales libres por las estructuras de anillo de residuos de Trp y Tyr ( Fig. 9 ) [166] . El
mencionado anteriormente in vitro

estudios de digestión también identificaron 2 péptidos antioxidantes potentes (Tyr-

ingerido caseína

La digestión gastrointestinal inmaduro

Péptidos opioides Precursores

permeable en los animales recién nacidos, los precursores de péptidos opioides se forman después de la ingestión de proteína de leche y absorbidos. Los precursores resisten en parte la digestión en la pared intestinal y la circulación sanguínea, y ciertas

La absorción paracelular a través inmaduro barrera intestinal

control de gastrointestinal
Los péptidos opioides > Motilidad Digestiva
> La absorción de electrolitos
Sobrevivir a digestión durante la absorción intestinal
> Desarrollo de líquido gastrointestinal Agua

La circulación sanguínea
Sistema nervioso entérico > Secreción de mucina

Los péptidos opioides

Efecto analgésico
Sobrevivir a digestión durante la circulación de sangre
> La inducción del sueño

> Adaptación al estrés

Sistema nervioso central

Fig. 8. principales sitios putativos de acción y bioactividad de proteínas de la leche ingerida por vía oral (caseína) derivada de péptidos opioides en los recién nacidos. Posiblemente debido a la digestión incompleta y una barrera gastrointestinal más
 Y. Wada, B. Lönnerdal / Journal of Nutritional xx Bioquímica (2014) xxx - xxx
AH
COOH
NUEVA HAMPSHIRE 2
NUEVA HAMPSHIRE
Fig. 9. La extinción de los radicales libres por estructuras de anillo de los residuos de aminoácidos. Los residuos de aminoácidos tales como Trp y Tyr sirven como donantes de hidrógeno, y estabilizan los radicales a través de la resonancia y la deslocalización. captación de radicales por
Trp se muestra aquí [166] .
Gly-Tyr-Thr-Gly-Ala y Ile-Ser-Glu-Leu-Gly-Trp), posiblemente derivan de desconocidos proteínas de
leche humana [165] . Estos péptidos prevenir la inducción de estrés oxidativo de la nutrición
parenteral total en recién nacidos cobayas [167] .
3.5. péptidos inmunoestimulantes
La lactancia materna transmite inmunidad pasiva a través de múltiples factores, y la liberación
gastrointestinal de péptidos inmunoestimulantes de las caseínas es probable que uno de ellos a
pesar de estos péptidos han recibido una atención limitada.
hidrólisis tríptica de caseína humana dio a conocer un hexapéptido ValGlu-Pro-Ile-Pro-Tyr
(restos 54 - 59 de β- caseína) y un tripéptido Gly-Leu-Phe (que había sido considerado primero como
una secuencia desconocida caseinderived, pero más tarde se encontró a ser residuos 51 - 53 de α-
LA) [168 - 170] . Estos péptidos estimulan la actividad fagocítica de murino y macrófagos humanos in
vitro, y un efecto protector en ratones contra Klebsiella pneumoniae También fue encontrado después
de la administración intravenosa de estos péptidos. Una secuencia análoga de Gly-LeuPhe, es decir,
Gly-Phe-Leu, que corresponde a los residuos 60 - 62 de humano
β- caseína, se sintetizó químicamente y mostró actividad similar
[171] . En cuanto a la tripéptido de α- LA (residuos 51 - 53), sino que también mejora la fagocitosis de
los macrófagos humanos, e incluso estimula explosión oxidativa en los leucocitos polimorfonucleares
humanos, que conduce a la destrucción bacteriana [172] . Humanmilk proteína derivados de péptidos
inmunoestimulantes se resumen en la tabla 1 .
4. Perspectivas de futuro
formación gastrointestinal de péptidos bioactivos derivados de proteínas de la leche humana ha
sido un tema de interés creciente en la nutrición pediátrica. Que no sólo nos da una mejor
comprensión de la importancia fisiológica de la lactancia materna, sino que también proporciona
consejos para mejorar el diseño de fórmulas infantiles. Sin embargo, como mencionado
anteriormente, la liberación y la actividad de los péptidos han sido en su mayoría solamente
desentrañado in vitro, y aún no está claro en muchos casos si la actividad es fisiológicamente
significativa. Además, las funciones fisiológicas de algunos de bioactividades per se son a veces
equívoca. Por lo tanto, con el fin de obtener una mayor comprensión de la nutrición humana y la
leche para traducir la evidencia en aplicaciones prácticas, en vivo experimentos y ensayos clínicos de
los péptidos bioactivos se deben realizar.
El número de estudios sobre la leche humana péptidos bioactivos derivados de proteínas son
menos que la de los homólogos de las especies bovina, presumiblemente debido a la disponibilidad
limitada de muestras. Sin embargo, los recientes avances en la proteómica y peptidómica tecnología
utilizando MS ha facilitado rápidamente este campo; ha permitido un análisis holístico de perfiles de
péptidos incluso en complexmatrixes tales como digesta gastrointestinal y
9
COOH
NUEVA HAMPSHIRE 2
norte
Un
COOH
NUEVA HAMPSHIRE 2
norte
COOH
NUEVA HAMPSHIRE 2
norte
muestras biológicas, y debido a su alta sensibilidad que requiere sólo pequeñas cantidades de
muestras escasos. Por lo tanto, las técnicas de EM son ahora indispensable para la investigación
más intensiva en la nutrición leche humana.
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