¿En dónde se encuentran?

La autofagia y la apoptosis:

Resumen. Resumen La autofagia y la apoptosis son dos procesos celulares importantes con redes
de proteínas complejas e intersectantes; Como tal, han sido objeto de intensa investigación.
Avances recientes han dilucidado a los actores clave y sus circuitos moleculares. Por ejemplo, el
descubrimiento de los socios que interactúan con Beclin-1 ha resultado en la identificación de Bcl-
2 como un regulador central de Autofagia y apoptosis, que funciona interactuando con Beclin-1 y
Bax / Bak respectivamente. Cuando se localiza en el retículo endoplasmático y la mitocondria, Bcl-
2 inhibe la autofagia. El estrés celular causa el desplazamiento De Bcl-2 de Beclin-1 y Bax,
desencadenando así autofagia y apoptosis, respectivamente. La inducción de autofagia o
apoptosis da como resultado la alteración de las proteínas BH3-sólo y mediante la modificación
post-traduccional.
Los mecanismos que unen la autofagia y la apoptosis no están completamente definidos; Sin
embargo, descubrimientos recientes han revelado que varias proteínas apoptóticas (por ejemplo,
PUMA, Noxa, Nix, Bax, XIAP y Bim) modulan la autofagia. Además, las proteínas autofágicas que
controlan la nucleación y el alargamiento regulan la apoptosis intrínseca. A través de calpaina y
caspasa mediada por la división de autophagy relacionados con las proteínas, que cambia el
programa celular de la autofagia a la apoptosis. De forma similar, varias proteínas autofágicas
están implicadas en la apoptosis extrínseca. Esto destaca un papel dual celular para la autofagia.
Por un lado, la autofagia degrada las mitocondrias y caspasas dañadas, y por otro lado,
proporciona una membrana. Plataforma intracelular para el procesamiento de caspasas en la
regulación de la apoptosis. En esta revisión, destacamos los factores cruciales que rigen la diafonía
entre la autofagia Y la apoptosis y describir los mecanismos que controlan la supervivencia celular
y la muerte celular.

Introducción.

La autofagia y la apoptosis desempeñan un papel importante en la determinación del destino

celular. En consecuencia, participan en el desarrollo, la homeostasis celular, y tanto los procesos
fisiológicos como patológicos. La apoptosis y la autofagia son procesos celulares discretos que
están mediados por distintos grupos de moléculas reguladoras y verdugo. La apoptosis es la forma
tipo I de muerte celular programada que es ejecutada por caspasas activadas, que son enzimas
específicas que participan en cascadas de señalización que culminan en la rápida eliminación de
organelos y otras estructuras celulares. La autofagia es un proceso citoprotector altamente
conservado por el cual los contenidos citoplasmáticos son secuestrados, transportados a través de
autofagosomas de doble membrana a lisosomas y degradados. Este proceso permite a las células
mitigar diversos tipos de estrés celular. Existe un nivel basal de autofagia, que permite la rotación
fisiológica de organelos dañados, proteínas de larga vida y contenidos citoplasmáticos. La
autofagia se ha caracterizado como una vía única de muerte celular y una adaptación al estrés que
promueve la supervivencia celular. La autofagia asegura la entrega de sustratos metabólicos a las
células para satisfacer su demanda de energía durante el estrés, apoyando así el crecimiento y la
supervivencia celular.
La diafonía entre la autofagia y la apoptosis es compleja, y los estudios han dado resultados
contradictorios. Sin embargo, esta diafonía es crítica para el destino celular. Bajo ciertas
condiciones celulares, la autofagia puede promover la supervivencia celular y evitar la apoptosis.
En otras condiciones, la autofagia puede culminar en la muerte celular, ya sea de acuerdo con la
apoptosis o independientemente en caso de fallo apoptótico. Sigue siendo incierto si la autofagia
representa un mecanismo para prevenir la apoptosis o para llevar a cabo la muerte celular no
apoptótica programada.

Apoptosis: la maquinaria de la muerte celular.

La cascada de señalización apoptótica se divide en dos vías principales, extrínsecas e intrínsecas,

que se desencadena por moléculas solubles que se unen a receptores de la membrana plasmática
o por varios estímulos mitocondriales, respectivamente. La vía apoptótica extrínseca es activada
por los receptores de muerte (DR), que son receptores de superficie celular que se unen a ligandos
específicos y transmiten señales apoptóticas. Estos ligandos incluyen moléculas solubles de la
familia del factor de necrosis tumoral (TNF), que son secretadas como homotrímeros y se unen a
miembros de la familia del receptor TNF (TNF-R), incluyendo los receptores TNFR-1, Fas / CD95 y
TRAIL DR- 4 y DR-5. La unión del ligando causa la trimerización del receptor y la activación
subsiguiente.
Los TNF-R poseen un dominio de muerte (DD), que recluta otras proteínas que contienen DD, tales
como la proteína del dominio de muerte asociada al TNF-R tipo 1 (TRADD) y la proteína asociada a
Fas con el dominio de muerte (FADD). Estas proteínas se unen a las caspasas iniciadoras -8 y -10,
permitiendo así la homodimerización y la posterior activación del complejo de señalización
inductor de la muerte (DISC). Después de la activación de las caspasas-8 y -10, las caspasas
efectoras-3, -6 y -7 se escinden, dando lugar a la degradación celular en la etapa final de la
apoptosis. La vía apoptótica intrínseca es iniciada por varios estímulos intracelulares, incluyendo
estrés oxidativo, daño al ADN, hipoxia y privación del factor de crecimiento, que inducen la
permeabilización externa de la membrana mitocondrial. La integridad mitocondrial puede ser
controlada por varios miembros de la superfamilia Bcl-2, de los cuales hay dos subcategorías:
Pro-apoptótico y anti-apoptótico. Bax, Bid, Bak, Bad, Noxa y PUMA son miembros proapoptóticos
de la familia, mientras que Bcl-xL, Bcl-2, Mcl-1 y A1 son miembros de la familia antiapoptóticos.
Durante la apoptosis, Bap proapoptótico y Bak sufren dimerización e insertan en la membrana
mitocondrial externa, desencadenando la vía apoptótica intrínseca. Después de la
permeabilización mitocondrial, el citocromo c se libera en el citosol, donde se une al factor
activador de la proteína apoptótica-1
(Apaf-1), que inicia la formación del apoptosoma. El apoptosoma es una plataforma multi-proteína
que comprende un complejo de siete radios en forma de rueda y es esencial para el reclutamiento
y posterior activación de la caspasa-9. Una vez activada, la caspasa-9 activa la caspasa-3,
promoviendo así la ejecución de la apoptosis. Las caspasas son controladas por inhibidores
celulares específicos llamados inhibidores de
Apoptóticas (IAP), que se unen e inhiben las caspasas. Para escapar del control inhibitorio de la
IAP, Smac / DIABLO y HtrA2 / Omi se liberan de las mitocondrias y se unen a las IAPs,
respectivamente.

Autofagia: el mecanismo autodegradable.

La autofagia es un proceso impulsado catabolicamente por el cual las células estresadas forman
membranas citoplásmicas, de doble capa, en forma de media luna conocidas como fagóforos, que
maduran en autofagosomas completos. Los autofagosomas envuelven proteínas de larga duración
y dañan organelos citoplásmicos para proporcionar energía celular y bloques de construcción para
la biosíntesis. Un avance importante en nuestra comprensión de las moléculas que regulan la
autofagia vino de análisis genético en la levadura, que identificó 35 Atg (Autophagy-related) genes.
En el primer paso de la nucleación phagophore, el estrés celular inactiva un sensor de estrés,
objetivo mamífero de rapamycin (mTOR), resultando en hipofosforilación de Atg13, que luego se
une a Atg1 (homólogo de mamífero de Ulk1) con la ayuda de Atg17. Posteriormente, Atg1 recluta
activamente Atg9, que extrae lípidos de diversas fuentes, incluyendo endosomas, cuerpos de
Golgi, núcleo y retículo endoplásmico (ER). Después de la nucleación, el fagóforo naciente es
alargado y madurado a través de la acción de las 3-quinasas de fosfoinositido (PI) clase III, tales
como la clasificación de proteínas vesiculares 34 (Vps34), que interacciona con Beclin-1 (homólogo
de mamífero de levadura Atg6) y cosecha fosfatidilinositol -
3 - fosfato (PI3P). PI3P actúa como un estímulo de localización vital que facilita la fusión durante el
paso final de la síntesis de autofagosomas de doble membrana. los
La interacción entre Vps34 y Beclin-1 se promueve mediante la activación de la molécula en la
proteína autophagy 1 regulada por Beclin1 (Ambra-1), el gen asociado a la resistencia a la
radiación ultravioleta (UVRAG) y el factor de interacción Bax-1 (Bif-1). Por el contrario, Bcl-2, Bcl-
xL, y Run de dominio Beclin-1 que interactúan ricos en cisteína-proteína (Rubicon) inhiben su
interacción. Dos sistemas de conjugación tipo ubiquitina están asociados con la formación de
autofagosomas y contribuyen a la elongación de las vesículas. En un proceso en cascada, Atg12 se
une a Atg7 (E1 enzima activadora de tipo ubiquitina) de una manera dependiente de ATP;
Después, Atg12 se une no covalentemente a Atg10
(E2-like ubiquitin carrier), que vincula Atg12 a Atg5; A continuación, los dímeros Atg16 se conjugan
con este complejo y ayudan a la formación del fagóforo en expansión. El complejo Atg5-Atg12-
Atg16 ayuda a desarrollar las membranas en los bordes de crecimiento del phagophore. Este
conjunto trimérico se disocia cuando el phagophore se desarrolla en el autofagosoma. El sistema
de tipo ubiquitina procesa entonces la cadena ligera 3 asociada a los microtúbulos (LC3)
(homólogo de mamífero de Atg8). A continuación, una proteinasa de cisteína, Atg4 (también
referida como autofagina), escinde LC3 para dar lugar a LC3I y conjuga E1-como Atg7 a través de
un ATP dependiente
, Estimulando así LC3I. Posteriormente, el vehículo de tipo E2 Atg3 se asocia con LC3I activado,
culminando en la lipidación, lo que da lugar al conjugado de LC3I-fosfatidiletanolamina (PE) o
LC3II. La membrana de fagóforo creciente interactúa selectivamente con agregados de proteínas y
organelos. Curiosamente, LC3-II juega un papel importante como un receptor en la membrana
phagophore e interactúa con moléculas adaptador presentes en los agregados de proteínas y las
mitocondrias dañadas, promoviendo así su captación selectiva y la degradación. La molécula mejor
identificada en este proceso es el multiadaptor
Molécula p62 / SQSTM1, que está asociada con proteínas ubiquitinadas e interactúa con Atg8 /
LC3 en el fagóforo para engolfar. De manera similar, en la levadura,
Atg32 es una proteína que permite la captación selectiva de las mitocondrias, un proceso conocido
como mitófago. Los autofagosomas maduros son anclados a lisosomas y sufren fusión de
membrana, produciendo una estructura híbrida conocida como autolisosoma, donde el
compartimento ácido lisosómico degrada la carga y suministra energía a las células para
contrarrestar los factores de estrés. Inicialmente, la vía autofágica funciona como una respuesta
adaptativa al estrés. Sin embargo, ante el estrés extremo o prolongado, las células se
comprometen a sufrir la muerte celular autofágica [5, 6].

Conexión entre la autofagia y la apoptosis

Bcl-2: una proteína apoptótica y autofágica

La proteína Bcl-2 se descubrió mediante el análisis de una translocación cromosómica en el

linfoma folicular de células B, que condujo a la posterior identificación de otras proteínas de la
familia Bcl-2. Todas las proteínas de la familia Bcl-2 contienen al menos uno de los cuatro motivos
helicoidales conservados, que se conocen como dominios de homología Bcl-2 (BH) (BH1-BH4).
Basándose en sus propiedades apoptóticas, los miembros de la familia se clasifican en tres grupos.
Un grupo inhibe la apoptosis y contiene los cuatro dominios BH; Estas proteínas incluyen Bcl-2,
Bcl-xL, Bcl-w, Bcl-B, Mcl-1 y A1. Hay dos clases de proteínas proapoptóticas: las proteínas multi-
dominio (Bax, Bak y Bok), que contienen tres dominios BH, y las proteínas BH3-sólo (Bad, Bid, Bim,
Bmf, Bik, Hrk, Noxa y PUMA), que contienen un dominio BH3 conservado e interactúan con la
familia de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas para promover la apoptosis. Las proteínas anti-
apoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL poseen un bolsillo hidrófobo de unión a BH3 formado por el BH1, BH2 , Y
dominios BH3. La bolsa de unión a BH3 acomoda los dominios BH3 de miembros proapoptóticos
de la proteína Bcl-2
Familia, la activación de proteínas BH123 y / o la neutralización de proteínas BH1234 [28, 29]. En
un sistema de dos híbridos de levadura, Beclin-1 se descubrió como un compañero de unión de
Bcl-2. Por consiguiente, el complejo Bcl-2-Beclin-1 puede regular la diafonía entre las vías de
señalización apoptóticas y autofágicas [30]. Posteriormente, el dominio BH3 de Beclin-1 interactúa
con Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 pero no con el dominio pro-apoptótico BH3-sólo de los miembros de la
familia Bcl-2, que inhibe la autofagia dependiente de Beclin-1. Aunque Beclin-1 contiene el mismo
dominio BH3 que proapoptotic
Bcl-2, no contiene un aminoácido hidrófobo en la posición 119 y en su lugar contiene un Thr polar.
Esto reduce la afinidad de Beclin-1 por Bcl-2 en comparación con otras proteínas que contienen
BH3. Las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL están ancladas a través de sus terminales C a las
superficies de membrana de las mitocondrias, ER y núcleo; En contraste, otras proteínas de la
familia Bcl-2 se limitan al citoplasma [3, 28]. Las proteínas Bcl-2 regulan principalmente la
apoptosis en la membrana mitocondrial, donde secuestran Bax, evitando así
La permeabilidad de la membrana mitocondrial y la liberación del citocromo c. Del mismo modo,
Bcl-2 localizada en la ER previene la autofagia regulada por el hambre mediada por Beclin-1 al
unirse al factor de autofagia de privación de nutrientes-1 (NAF-1), que estabiliza la interacción
entre Bcl-2 y Beclin-1 en el ER Superficie [33 - 35]. En las células deficientes en NAF-1, la
interacción entre Bcl-2 y Beclin-1 se interrumpe, y la iniciación de la autofagia se ve afectada, lo
que sugiere que los miembros de la familia Bcl-2 inhiben la autofagia mediada por Beclin-1.
Además, se ha demostrado que la Bcl-2 mitocondrial inhibe indirectamente la autofagia al
secuestrar la proteína activadora de Beclin-1 Ambra-1 de Beclin-1. En condiciones de estrés, Bcl-2
debe ser desplazado de
Beclin-1 y Bax para inducir la autofagia y la apoptosis, respectivamente (Figura 1, Tabla 1]. Cuando
se induce la autofagia, el complejo de Bcl-2-Beclin-1 es interrumpido por proteínas pro-
apoptóticas de BH3-solamente (descritas en la siguiente sección). Estas proteínas
Se unen a la BH3-vinculante bolsillo de Bcl-2 o Bcl-xL y interrumpir la interacción entre Bcl-2 / Bcl-
xL y Beclin-1 para inducir autofagia [33, 34]. Curiosamente, la interacción Bcl-2 / Bcl-xL-Beclin-1 no
afecta a la función antiapoptótica de Bcl-2. Aunque el mecanismo detallado aún no se ha
elucidado completamente, se cree que Bcl-2 tiene una afinidad relativamente débil para Beclin-1
en comparación con su afinidad por
BH3-sólo las proteínas. Además de la regulación por las proteínas BH3-sólo, el
La interacción de Beclin-1 y Bax con Bcl-2 / Bcl-xL puede ser regulada por modificación
postraduccional para estimular tanto la autofagia como la apoptosis (Figura 1). Las condiciones de
estrés (por ejemplo, inactividad en suero) activan JNK1, que fosforila múltiples residuos (Ser87,
Ser70 y Thr69) del bucle regulador de Bcl-2 localizado entre los dominios BH3 y BH4. Como
resultado, Bcl-2 se disocia de Beclin-1, promoviendo así la autofagia [36]. Las células con
mutaciones en estos sitios de fosforilación o una deficiencia en JNK1 son defectuosas en el inicio
de la autofagia inducida por el hambre. Además, la expresión de un JNK1 constitutivamente activo
impide la iniciación de la autofagia incluso en condiciones de nutrientes suficientes en células que
expresan Bcl-2 de tipo salvaje pero no un mutante Bcl-2 no fosforilable. En condiciones de hambre
a largo plazo, la Bcl-2 fosforilada se une a la proteína pro-apoptótica Bax
E inhibe la apoptosis. En contraste, en condiciones de hambre extrema, JNK1 induce la
hiperfosforilación de Bcl-2, causando su disociación de Bax, que promueve la apoptosis a través de
las vías dependientes de caspasa 3. Por tanto, la fosforilación de Bcl-2 mediada por JNK1
representa una. Por el contrario, el HMGB-1 oxidado aumenta la citotoxicidad de los agentes
anticancerígenos e induce la apoptosis a través de la vía intrínseca. El mecanismo por el cual Bcl-2
regula la apoptosis mediada por HMGB-1 permanece desconocido.
Higo. 1 Inducción de autofagia y apoptosis a través de la interrupción de la interacción Bcl-2 / Bcl-xL-Beclin-1
y Bcl-2 / Bcl-xL-Bax / Bak y modificaciones postraduccionales: Cuando los nutrientes son suficientes, Beclin-1
y Bax / Bak se une con Bcl-2 o Bcl-xL evitando la iniciación de la autofagia y la apoptosis, respectivamente.
Durante las condiciones de estrés, varios mecanismos median la interrupción de esta interacción para
permitir la inducción de la autofagia y la apoptosis. Estos mecanismos incluyen interacciones pro-
apoptóticas de proteína B-3 sólo competitivas, fosforilación mediada por DAPK del dominio BH3 de Beclin-1,
fosforilación mediada por JNK del bucle no estructurado de Bcl-2, unión de la molécula DAMP HMGB-1 a
Beclin - 1. Sin embargo, no se conoce el papel detallado de DAMP y HMGB-1 en la apoptosis.

Proteínas reguladoras de la apoptosis en la modulación de la autofagia

Recientemente, varias proteínas conocidas por regular la apoptosis también han sido identificadas
como inductoras de la autofagia (Figura 1, Tabla 1). La primera proteína pro-apoptótica
identificado como un inductor de la autofagia fue la proteína BH3 sólo Bad, que interrumpe la
interacción entre Bcl-2 y Beclin-1 para inducir autofagia [34, 43]. Varias otras proteínas pro-
apoptóticas, incluyendo Bak, BNIP3 y Nix, han sido identificadas como reguladores de la autofagia
interrumpiendo la interacción entre Bcl-2 y Beclin-1. Además, durante la apoptosis, Bax promueve
caspasa mediada por la escisión de Beclin-1 en la posición D149, que evita la autofagia.
Posteriormente, tanto el C como el N-terminal de Beclin-1 cambian de conformación y no pueden
interactuar normalmente con Vps34, que es necesario para la inducción de la autofagia.
Curiosamente, la escisión de Beclin-1 por caspasas celulares es fundamental para la inhibición de
la autofagia, como la expresión de Beclin-1 no escindible restaura autofagia. A través de un
mecanismo diferente, Noxa induce la autofagia al desplazar Beclin-1 de Mcl-1, otro miembro de la
familia Bcl-2. El H-RasV12 oncogénico promueve la autofagia mediante la promoción de la
expresión de las proteínas BH3-sólo Noxa y Beclin-1. En el núcleo, el supresor de tumores p53
desencadena la vía apoptótica extrínseca a través del aumento de la expresión del receptor Fas,
receptor TRAIL. Por el contrario, cuando en el citoplasma, p53 desencadena la vía apoptótica
intrínseca a través del aumento de la expresión de proteínas pro-apoptóticas, como PUMA, Bax,
Bid y Noxa, dando lugar a la liberación de citocromo c y apoptosis. P53 también activa Apaf-1 del
apoptosoma [1, 49]. Además de la apoptosis, p53 juega un papel importante en la autofagia [1, 2].
El estrés genotóxico desencadena la autofagia mediada por p53 nuclear a través de la activación
transcripcional del modulador de autofagia regulado por daño (DRAM), cuya cascada de
señalización estimula la formación de autólisis [50]. Sin embargo, p53 citoplásmico reprime la
autofagia a través de la inactivación de AMP quinasa, que activa señalización mTOR. En esta red,
PUMA, que es una proteína inducible de p53-BH3, desencadena la autofagia específica de las
mitocondrias, resultando en la degradación de las mitocondrias. Esta función de PUMA depende
de Bax / Bak y no afecta la interacción entre Bcl-2 / BclxL y Beclin-1. Además, PUMA / Bax induce la
vía de autofagia no canónica regulada vía Atg5, Atg10 y Atg7. La iniciación de PUMA de la
autofagia promueve la liberación del citocromo c, que luego conduce a la apoptosis.
Curiosamente, la inhibición de la autofagia mediada por PUMA o Bax reduce la actividad
apoptótica, lo que sugiere que el engolfamiento selectivo de las mitocondrias a través de la
autofagia mejora la apoptosis. A diferencia de otras proteínas BH3-sólo, Bim inhibe la autofagia
más allá de su papel en la apoptosis [53]. Bim, que se asocia con la cadena ligera de dineína 1
(DYNLL1, también conocida como LC8) sobre microtúbulos, inhibe la formación de autofagosomas
al secuestrar Beclin-1 a DYNLL1 del sitio supuesto de actividad autofágica en ER. Sin embargo, bajo
condiciones de estrés, Bim es fosforilado por MAPK8 / JNK y se disocia de DYNLL1, que libera
Beclin-1 de los microtúbulos, lo que le permite trasladarse a la ER e inducir la autofagia. Además,
Bim se disocia de DYNLL1 y se une a proteínas Bcl-2 para activar Bax-Bak, que induce la apoptosis
mitocondrial. Recientemente, varios IAPs, incluyendo XIAP y survivina, han demostrado regular la
autofagia. Por ejemplo, XIAP suprime la autofagia vía Mdm2 (P53 E3 ubiquitina Proteína Ligasa),
un regulador negativo de p53 [54]. Bajo condiciones ricas en nutrientes, Akt activado induce la
fosforilación XIAP, promoviendo su interacción con Mdm2, que desencadena la rápida
degradación de XIAP y previene autophagy mediada por p53. Por el contrario, la inanición de
suero da lugar a la dephosphorylation de XIAP mediada por Akt, haciendo que XIAP se disocie de
Mdm2, lo que promueve la degradación de p53 y la autofagia inducida por la inanición de suero.

Proteínas autofágicas en la apoptosis intrínseca.

Además del papel que desempeñan las proteínas relacionadas con la apoptosis en la autofagia,
numerosas proteínas autofágicas también tienen potencial apoptótico (Fig. 2, Tabla 1). Estas
proteínas autofágicas regulan positivamente o negativamente la apoptosis mitocondrial directa o
indirectamente a través de sus productos de protección de la proteasa. Además de su papel en la
autofagia, mTOR tiene múltiples efectos sobre la apoptosis que dependen de condiciones
celulares específicas y los objetivos de abajo, incluyendo Bad, Bcl-2 y p53 [2, 56]. Dos proteínas
mTOR obligatorias, el sustrato Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40) y la proteína Q6MZQ0 /
FLJ14213 / CAE45978, complejan con mTOR y promueven la apoptosis, conectando así la
apoptosis con la autofagia [57]. Notablemente,
El inhibidor mTOR everolimus induce la apoptosis en lugar de la muerte celular autofágica en el
carcinoma nasofaríngeo humano [58]. Además, la vía PI3K / Akt / mTOR se ha identificado como
un inductor importante de la hipervascularización en el carcinoma. La inhibición de esta vía con un
inhibidor doble PI3K / mTOR induce autofagia y apoptosis. Beclin-1 y otros socios que promueven
la iniciación autofagosoma, incluyendo Ambra-1 y UVRAG, también regulan la apoptosis
mitocondrial. Caspasas generadas durante la apoptosis escinden e inactivan Beclin-1, inhibiendo
así la autofagia y consecuentemente promoviendo la apoptosis. La escisión de Beclin-1 interrumpe
su interacción con el complejo autofagia-iniciación, y sus productos de escisión N- y C-terminales
se encuentran en el núcleo y
Mitocondrias, respectivamente. Curiosamente, C-terminal de Beclin-1 carece del dominio BH3, lo
que resulta en la liberación de citocromo c y HtrA2 / Om, que luego amplificar la
Señal apoptótica. Ambra-1, una molécula clave que promueve los pasos iniciales de la autofagia,
es irreversiblemente escindida tanto por calpainas como por caspasas. Esto representa un
potencial cambio molecular entre la autofagia y la apoptosis. Además de su actividad pro-
autofágica, UVRAG ha demostrado tener actividad anti-apoptótica durante el tratamiento del
tumor a través de la interacción con Bax. Específicamente, UVRAG previene la translocación de
Bax desde el citoplasma a la mitocondria durante la quimioterapia y la apoptosis inducida por UV
de las células cancerosas humanas [65]. Además, la deleción del dominio C2 de UVRAG previene la
unión a Bax y posterior actividad anti-apoptótica. También se ha demostrado que las proteínas
que regulan el proceso de alargamiento de la autofagia participan en la apoptosis mitocondrial.
Por ejemplo, la apoptosis asociada calpaína mediada por la escisión de Atg5 contribuye a la
apoptosis espontánea en los neutrófilos humanos. En diversos tipos celulares, el producto de
escisión N-terminal de Atg5 se transloca a la mitocondria, donde se asocia con Bcl-xL para inducir
la liberación del citocromo c [66]. Además, la expresión ectópica de este fragmento de clivaje Atg5
N-terminal promueve la fragmentación nuclear y previene la acumulación de LC3-II. Estos
hallazgos confirman la capacidad de la Atg5 escindida para
Inducen apoptosis pero no autophagy. En nuestro estudio, se utilizó el gen 7 (mda-7) /
interleuquina-24 (IL-24) asociado a la diferenciación del melanoma para promover la apoptosis y
se encontró que la apoptosis asociada a la calpaína-clivado Atg5 conmuta la
Celular de la autofagia a la apoptosis [67]. De forma similar, la escisión inducida por caspasa 3 de
la endopeptidasa Atg4D relacionada con la autofagia se regula negativamente en células
apoptóticas. La forma escindida de Atg4D escinde y delipide la proteína asociada a receptor de
ácido c-aminobutírico Atg8 como 1 (GABARAP-L1), dando como resultado una formación reducida
de autofagosomas mediados por GABARAP-L1.
Curiosamente, Atg4D escindido se localiza en la mitocondria y desencadena la apoptosis. La
apoptosis mediada por Atg4D está facilitada por un dominio BH3 C-terminal putativo, el cual está
precedido por el reclutamiento independiente de caspasa de Atg4D a mitocondrias a través de una
secuencia de orientación mitocondrial. La autofagia y la apoptosis también están conectadas a
través de proteínas con funciones duales, incluida la proteína autofágica Atg12 que participa en
ambos procesos. Atg12 regula positivamente apoptosis mitocondrial directamente vinculante a la
inactivación y Mcl-1 y Bcl-2 a través de un motivo único BH3-like. Knockdown de Atg12 inhibe la
activación de Bax y la liberación de citocromo c, mientras que la expresión ectópica de Atg12
suprime la actividad anti-apoptótica de Mcl-1 [70]. La conjugación de Atg12 con Atg3 controla la
homeostasis mitocondrial y la muerte celular. El complejo Atg12-Atg3 sensibiliza a las células a la
apoptosis intrínseca sin afectar la vía apoptótica extrínseca. Curiosamente, la interrupción de esta
conjugación resultados en el aumento de la masa mitocondrial, la desintegración de la red
mitocondrial, y, en última instancia, la resistencia a la apoptosis intrínseca.

Higo. 2 Proteínas autofágicas en la apoptosis intrínseca: Las proteínas autofágicas implicadas en el

proceso de iniciación y elongación regulan la apoptosis mitocondrial. Beclin-1 y Atg4D se escinden
por caspasas, y Atg5 se escinde por calpaína-1 y calpaína-2. Estos eventos de escisión no sólo
sirven para inhibir la autofagia, sino también para mejorar la apoptosis, como un producto de
escisión de Beclin-1 y Atg4D C-terminal y un

El producto de escisión de Atg5 N-terminal (NT) está dirigido cada uno a las mitocondrias, donde
inducen directamente la liberación de citocromo c. Ambra-1 es escindido tanto por las caspasas
como por la calpaína e inhibe la autofagia. Además, Atg12 activa directamente la apoptosis
mitocondrial secuestrando Mcl-1. Por otro lado, UVRAG tiene actividad antiapoptótica a través de
la inhibición de la translocación de Bax desde el citosol a las mitocondrias
Conexión entre la autofagia y la apoptosis extrínseca.

Varias proteínas autofágicas están implicadas en la vía apoptótica extrínseca (Figura 3, Tabla 1). La
conexión entre la autofagia y la apoptosis extrínseca es apoyada por el descubrimiento de la
autofagia extensa en células deficientes en caspasa-8 y FADD [72]. Además, Atg5 interactúa
directamente con FADD a través de la DD, que previene la apoptosis sin afectar la formación de
autofagosomas. La diafonía entre la autofagia y la apoptosis extrínseca es apoyada además por la
identificación de la proteína inhibidora de la caspasa-8, FLICE-like inhibitory protein (FLIP), que
inhibe la autofagia. El mecanismo molecular subyacente implica la interacción de Atg3 con FLIP,
que impide su interacción con LC3 y la inducción de la autofagia. La autofagia también se inhibe
durante la apoptosis extrínseca, y la escisión de Atg3 por la caspasa-8 es una vía principal por la
cual la autofagia es inhibida por la activación del receptor de la muerte [75]. Este camino es
inhibido por un
Inhibidor específico de la caspasa - 8, zIETD, y un inhibidor de la caspasa pan, zVAD.
Curiosamente, la sobreexpresión de caspasa-8 resultados en la degradación de Atg3, y la mutación
de la caspasa-8 sitio de escisión en Atg3 impide su división tanto in vivo
Y in vitro, lo que confirma que Atg3 es un objetivo directo de la caspasa-8. Además, la inhibición
de la autofagia también promueve p62 y aumenta el nivel de caspasa-8 activa, desencadenando
así la apoptosis en presencia de H2O2 en células U87MG. La poliubiquitinación puede regular la
señalización apoptótica extrínseca, y este proceso está mediado por la proteína p62 de unión a la
ubiquitina, que promueve la agregación
De casulosa 8 modificada con cullin3 de una manera dependiente de p62, finalmente
comprometiendo células a apoptosis. Además, la regulación positiva de p62 aumenta la
agregación de caspasa-8
Y la activación por el agente BH3-mimético ABT-263 en el autofagosoma. Esto establece p62 como
un mediador de la diafonía entre la autofagia y la apoptosis.
Higo. 3 Conexión entre autofagia y apoptosis extrínseca: La apoptosis extrínseca es

Iniciado con la unión de un receptor de muerte a su ligando que da como resultado la interacción
con la proteína adaptadora FADD al DISC y la liberación de la caspasa activa 8, que media la
apoptosis. Las proteínas inhibidoras de la caspasa 8 c-FLIP interactúan con Atg3, evitando así la
interacción entre Atg3 y LC3 e inhibiendo la autofagia. Durante la apoptosis, Atg3 es escindido por
la caspasa 8 y el Atg3 escindido inhibe la autofagia. Además, FADD interactúa directamente con
Atg5; Sin embargo, esta interacción parece inhibir la apoptosis en lugar de la autofagia
Higo. El autofagosoma en la regulación de la apoptosis: Estímulos de estrés provocan la inducción
de la autofagia y la apoptosis, y el resultado final como la muerte o la supervivencia depende de la
compleja red de interacciones moleculares que se producen entre ellos. La autofagia inhibe la
apoptosis engulliendo caspasas proapoptóticas, como la caspasa 8, y las mitocondrias reactivas
dañadas para prevenir la liberación de citocromo c. Además, la membrana autofagosomal
funciona como plataforma para la activación de la caspasa-8 mediada por el complejo de
señalización intracelular inductor de la muerte (iDISC) y promueve la apoptosis. El mecanismo
completo de cómo decide la autofagia para el procesamiento y degradación de Caspasas no se
conoce

El autofagosoma en la apoptosis.

Además del papel que desempeñan las proteínas autofágicas en la apoptosis, el autofagosoma
también regula la apoptosis (Fig. 4). Los autofagosomas envuelven las mitocondrias dañadas y las
proteínas apoptóticas para promover la supervivencia celular bajo condiciones de estrés y terapia
anticancerígena. Específicamente, la autofagia protege las células de la inanición de suero por
secuestro de especies reactivas de oxígeno (ROS) -producing
Mitocondrias a través de la formación de autofagosomas. La inhibición de la autofagia por 3-MA
aumenta la producción de ROS y mejora la apoptosis. Durante TRAIL inducida
Autofagia, activa caspasa-8 se degrada, que silencia la actividad apoptótica [80]. En contraste, la
membrana autofagosomal funciona como una plataforma para el procesamiento de proteínas
apoptóticas. Por ejemplo, hay una activación de la caspasa-8 dependiente de la autofagia y la
inducción de la cascada apoptótica en respuesta a SKI-I, un inhibidor de la pan-esfingosina cinasa,
y bortezomib, un inhibidor del proteasoma. El FADD asociado con caspasa-8 se recluta a la
autophagosomal en expansión
Membrana a través de la interacción con Atg5. La autoactivación de la caspasa-8 y su asociación
con la membrana autofagosomal ocurren en un p62-dependiente
Forma de formación de un complejo de señalización pro-apoptótico intracelular.

Relación entre la autofagia y la apoptosis en condiciones patológicas.

Existe una compleja interacción entre la autofagia y la apoptosis, que controla el destino celular en
condiciones tanto fisiológicas como patológicas. Aunque las vías moleculares que conectan la
autofagia y la apoptosis siguen siendo mal caracterizadas, tienen significación fisiológica y
patológica. Por ejemplo, la conexión entre la autofagia y la apoptosis ha sido ampliamente
estudiada en la etiología y el tratamiento del cáncer. La apoptosis es supresor de tumores,
mientras que el papel de la autofagia en el cáncer es más complicado, ya que su función cambia a
lo largo de
Tumorigénesis La autofagia juega un papel esencial en la iniciación y desarrollo tumoral, y la
muerte celular asociada a la autofagia puede actuar como un supresor de tumores. Las células
cancerosas son a menudo defectuosas en la autofagia, y los genes relacionados con la autofagia se
eliminan en diversos cánceres; Esto apoya un papel para la muerte celular autofágica en la
supresión tumoral. Además, la inducción de la muerte autofágica podría ser un enfoque
terapéutico útil para el tratamiento de células cancerosas resistentes a la apoptosis. Las células
cancerosas derivadas de la boca, mama, hígado, riñón y páncreas muestran una mayor muerte
celular autofágica en respuesta a diferentes terapias contra el cáncer. De hecho, la muerte celular
autofágica es desencadenada por terapias anticancerígenas, tales como fármacos
quimioterapéuticos (por ejemplo, agentes alquilantes y actinomicina D), radioterapia, terapia
fotodinámica, citoquinas (IFN-c), terapias hormonales (por ejemplo, tamoxifeno y análogos de
vitamina D ), Y los compuestos naturales (por ejemplo, resveratrol y plantlectins), en varios
modelos de cáncer. Durante la progresión del tumor, las células cancerosas están expuestas a
diferentes tipos de estrés, incluyendo el nutriente (por ejemplo, el p53 y mda-7 / IL-24) Privación,
estrés metabólico e hipoxia, especialmente en el área central del tumor. El papel citoprotector de
Autophagy sostiene la viabilidad de las células tumorales y mejora la supervivencia, lo que evita
que las células cancerosas experimenten apoptosis. En este contexto, los inhibidores de autofagia
serán más eficaces cuando se usan en combinación con fármacos citotóxicos que activan una
autofagia protectora para permitir la supervivencia de células cancerígenas tras el tratamiento.
Por ejemplo, la diferenciación del melanoma
El gen asociado a 7 / Interleukin-24 (MDA-7 / IL-24) es una citocina que tiene un potencial
anticancerígeno tanto in vitro como in vivo a través de la inducción de apoptosis específica del
cáncer.
Nuestro grupo demostró que el potencial apoptótico de MDA-7 / IL-24 se incrementa inhibiendo la
autofagia con 3-metiladenina (3-MA) en el cáncer de próstata. Similar,
La supresión de la autofagia sensibiliza a las células resistentes a la quimioterapia a la apoptosis
mediada por TRAIL en líneas celulares leucémicas apoptoticamente disfuncionales y de cáncer de
colon. La autofagia también sirve como una respuesta protectora a la quimioterapia y promueve el
rebrote del tumor asociado a la quimiorresistencia con recurrencia. Además, las células madre del
cáncer oral que son altamente resistentes a la apoptosis tienen un mayor nivel de autofagia, lo
que promueve la supervivencia [87]. El tratamiento de células de carcinoma de mama positivas a
los receptores de estrógenos con el tamoxifeno anti-estrógeno combinado con un inhibidor de la
histona desacetilasa mantiene una subpoblación de células resistentes a la apoptosis que
muestran un elevado nivel de autofagia.
Sin embargo, la inhibición de la autofagia promueve la apoptosis en células resistentes a la
apoptosis. Las terapias emergentes contra el cáncer que inhiben la autofagia pueden sensibilizar a
las células cancerosas al estrés metabólico. Por ejemplo, terapias dirigidas prometedoras,
incluyendo inhibidores de la angiogénesis, factores de crecimiento y receptores del factor de
crecimiento, se sinergizan con los inhibidores de la autofagia para destruir las células cancerosas.
Además, la autofagia elimina los organelos potencialmente dañados, lo que sugiere que los
fármacos dañinos de organelos, incluyendo agonistas del receptor sigma-2, pueden combinarse
con un inhibidor de autofagia como un nuevo abordaje terapéutico. El recambio de proteínas
mediadas por los isosomas a través de la autofagia se integra con la degradación de la proteasoma
de la ubiquitina y aumenta su degradación. Posteriormente, el direccionamiento de la degradación
proteínica mediada por el proteasoma y la autofagia es un enfoque potente para dirigir las células
tumorales metabólicamente activas. El uso combinado de un inhibidor de autofagia, cloroquina y
agentes alquilantes es un tratamiento anticanceroso eficaz para el tumor metastásico
Células en ratones y humanos. Además del cáncer, la conexión entre la autofagia
Y la apoptosis juega un papel importante en otros entornos celulares. Como tal, la perturbación de
su delicado equilibrio podría promover varias enfermedades. Por ejemplo, la diafonía entre la
autofagia y la apoptosis ha sido implicada en varias enfermedades del corazón, donde la autofagia
juega un papel protector. Específicamente, una deficiencia de Atg5 cardiaco-específico conduce a
la acumulación de proteínas y organelos anormales, promoviendo el estrés y la apoptosis ER, que
contribuyen a la hipertrofia cardiaca, dilatación ventricular izquierda y disfunción contráctil. La
diafonía entre autofagia y apoptosis también se ha asociado con trauma (Por ejemplo, hemorragia
y sepsis), enfermedad de Alzheimer, infección por VIH y daño neural. Aunque la apoptosis es el
principal mecanismo de muerte celular en estos procesos de la enfermedad, la autofagia
desempeña papeles duales mediante la mediación de la citoprotección y la muerte celular.
Elucidar los mecanismos subyacentes a la conexión entre la autofagia y la apoptosis en estas
enfermedades puede ser útil para el desarrollo de tratamientos específicos.

Conclusión.
Desde hace mucho tiempo se ha sugerido una conexión entre la apoptosis y la autofagia.
Recientemente, el enlace molecular ha sido aclarado por el descubrimiento de que varios genes
son compartidos por ambas vías. A pesar de los avances en la elucidación del mecanismo de
autofagia y su interacción con la apoptosis, su papel en el cáncer y otras enfermedades sigue
siendo un tema de debate. En particular, es difícil definir una función única para la autofagia, ya
que el proceso tiene diferentes efectos dependiendo del tipo de célula, estímulos y escape de la
apoptosis (por ejemplo, en respuesta al tratamiento con fármaco). Sin embargo, sigue siendo un
desafío prometedor para entender cómo una célula responde a estímulos similares por someterse
a apoptosis versus autofagia. En contraste con las descripciones iniciales de la muerte celular
autofágica, la acumulación de pruebas apunta a
Antagonistas para la apoptosis y la autofagia. Futuros estudios que investigan la interacción entre
la apoptosis y la autofagia tendrán implicaciones significativas para nuestra comprensión de
ambos procesos en condiciones fisiológicas y patológicas.

Agradecimientos Damos las gracias al Instituto Nacional de Tecnología,

Rourkela por proporcionar facilidad para este trabajo de investigación. Investigación
Apoyo fue proporcionado a SKB en parte por Rapid Grant for Young
Investigador (RGYI), Departamento de Biotecnología, Gobierno
De la India y el Consejo de Investigación en Ciencia e Ingeniería (SERB),
Departamento de Ciencia y Tecnología, Gobierno de la India.