Citotoxicitatea Chlorambucilului in Leukeran

Leukeran este un medicament anti-cancer ( "antineoplazic" sau "citotoxice") in

chimioterapie. Leukeran este clasificat ca fiind un "agent de alchilare". Se prezinta sub
forma de tablete galbene, cu miez alb, ce contin 2 mg Chlorambucil BP (inscriptionate
Wellcome C2A) sau 5 mg Chlorambucil BP (inscriptionate Wellcome H2A).

Este folosit pentru a trata leucemia limfocitara cronica (LLC), boala Hodgkin,
limfom non-Hodgkin, cancerul de san, cancerul ovarian si testicular,
macroglobulinemia Waldenstrom, trombocitemie, coriocarcinom.

Doze si mod de administrare

Adulti: Se va consulta literatura de specialitate pentru detalii complete despre
regimurile de tratament. Leukeran se administreaza oral. Boala Hodgkin: Folosit ca
monoterapie, doza obisnuta este de 0,2 mg/kg corp/zi, timp de 4-8 saptamani. De obicei
Leukeran este folosit in terapie combinata cu alti agenti, fiind inclus in diferite regimuri
terapeutice. Leukeran poate fi folosit ca alternativa la nitrogen mustard, reducandu-se
toxicitatea, dar cu efecte terapeutice similare. Limfom non-hodgkinian: Folosit ca
monoterapie, initial se administreaza doze de 0,1-0,2 mg/kg corp/zi timp de 4-8
saptamani; se face apoi terapie de intretinere fie prin administrare de doze zilnice mai
mici, fie prin cure intermitente. Leukeran este folosit in tratamentul pacientilor cu
limfom limfocitar difuz, avansat sau la pacientii cu recaderi dupa radioterapie. Nu s-au
obtinut rezultate semnificativ diferite prin tratamentul cu chlorambucil in monoterapie
sau in asociere cu alti agenti chimioterapici la pacientii cu limfom limfocitar non-
hodgkinian avansat. Leucemie limfocitara cronica: Tratamentul cu Leukeran se incepe
de obicei dupa aparitia simptomelor sau cand se evidentiaza disfunctia maduvei osoase
(dar nu insuficienta medulara), pe baza numarului celulelor sanguine din periferie.
Initial Leukeran se administreaza in doze de 0,15 mg/kg corp/zi pana cind numarul total
de leucocite scade la 10000/mm3. Tratamentul poate fi reluat la 4 saptamani de la
sfirsitul primei cure si continuat cu doza de 0,1 mg/kg corp/zi. La un numar de pacienti,
de obicei dupa 2 ani de tratament, numarul de leucocite se reduc la valorile normale,
splina si nodulii limfatici devin nepalpabili, iar proportia de limfocite la nivelul maduvei
osoase se reduce sub 20%. Pacientii cu insuficienta medulara trebuie la inceput tratati
cu prednisolon pana la obtinerea regenerarii maduvei osoase inainte de inceperea
tratamentului cu Leukeran. Macroglobulinemia Waldenstrom: Pentru aceasta afectiune,
Leukeran reprezinta tratamentul de electie. Se recomanda doze initiale de 6-12 mg/zi,
pana la instalarea leucopeniei, urmate de doze de 2-8 mg/zi timp nedefinit. Carcinomul
ovarian: Folosit ca agent unic, se administreaza 0,2 mg/kg corp zilnic, timp de 4-6
saptamani. Se va administra doza de 0,3 mg/kg corp/zi pana cind apare leucopenia.
Doza de intretinere de 0,2 mg/kg corp/zi se da cu scopul de a mentine numarul total de
leucocite sub 4000/mm3. In practica, curele de intretinere sunt de 2-4 saptamani cu
intervale de 2-6 saptamani intre ele. Cancerul de san avansat: Folosit ca monoterapie, se
administreaza 0,2 mg/kg corp/zi, timp de 6 saptamani. Leukeran poate fi asociat cu
prednisolon in doza de 14-20 mg/zi, indiferent de greutatea corporala, timp de 4-6
saptamani, atita timp cit nu exista depresie hematopoietica importanta. Leukeran poate
fi dat in asociere cu methotrexat, 5-fluorouracil si prednisolon in doze de 5 - 7,5 mg/m2
sufprafata corporala/zi. Copii: Leukeran poate fi utilizat in tratamentul bolii Hodgkin si
al limfoamelor non-Hodgkiniene la copii. Dozele sunt similare cu cele folosite la adulti.

Leukeran este un agent citotoxic activ ce trebuie prescris doar de medicii cu

experienta in administrarea unor astfel de produsi.
Monitorizare: Deoarece Leukeran este capabil sa produca supresie medulara
ireversibila, pacientii sub tratament trebuie sa fie atent monitorizati din punct de vedere
hematologic. La dozele terapeutice, Leukeran determina depresie limfocitara, avand
efect mai redus asupra numarului de neutrofile si trombocite precum si asupra nivelului
de hemoglobina. Intreruperea tratamentului nu este necesara la primul semn de scadere
a neutrofilelor, dar trebuie retinut faptul ca numarul neutrofilelor poate continua sa
scada timp de inca 10 zile sau mai mult dupa ultima doza. Leukeran nu trebuie
administrat la pacientii care au facut recent radioterapie sau au primit alti agenti
citotoxici.
Daca este prezenta infiltrarea limfocitara a maduvei osoase sau daca maduva
osoasa este hipoplazica, doza zilnica nu trebuie sa depaseasca 0,1 mg/kg corp.
 Afectiuni renale: Pacientii cu afectare functionala renala trebuie monitorizati cu
atentie deoarece azotemia crescuta mareste riscul mielosupresiei.
Afectiuni hepatice: Nu se cunoaste exact metabolismul Leukeranului, de aceea
se recomanda reducerea dozelor la pacientii cu afectare hepatica grava.
Mutageneza si carcinogeneza: S-a demonstrat ca Leukeran poate produce
afectari ale cromatidelor si cromozomilor la om. S-au raportat cazuri de aparitie a
leucemiei acute dupa tratamentul cu chlorambucil pentru leucemie limfocitara cronica.
Oricum, nu se poate sti daca leucemia acuta facea parte din evolutia naturala a bolii sau
a fost indusa de chimioterapie. O comparatie facuta intre pacientele cu cancer ovarian
care au primit agenti alchilanti si acelea care nu au primit, a aratat ca folosirea agentilor
alchilanti, inclusiv chlorambucil, a crescut semnificativ incidenta leucemiei acute. Intr-o
mica proportie din pacientele cu cancer de san care au primit chlorambucil ca terapie
adjuvanta de lunga durata, s-a observat aparitia leucemiei mielocitare acute. Inainte de a
institui terapia cu chlorambucil beneficiul potential trebuie cantarit in comparatie cu
riscul leucemogen.
Efecte asupra fertilitatii: Chlorambucil poate cauza supresia functiei ovariene,
iar amenoreea a fost raportata dupa terapia cu chlorambucil. Azoospermia a fost
observata ca rezultat al terapiei cu chlorambucil, desi se estimeaza ca pentru aparitia
acesteia ar fi necesara o doza de cel putin 400 mg chlorambucil. La pacientii cu limfom
aflati in tratament cu chlorambucil, in doze totale cuprinse intre 410-2600 mg, s-a
observat reluarea spermatogenezei in grade diferite.
Teratogeneza: La fel ca orice agent citotoxic Leukeran este potential teratogen.
Folosirea lui ar trebui pe cat posibil evitata in timpul sarcinii, mai ales in timpul
primului trimestru. In fiecare caz in parte, trebuie cantarite presupusele beneficii ale
mamei, comparativ cu riscul potential asupra fatului. Lactatie: Mamele ce primesc
Leukeran nu trebuie sa alapteze.

Efecte secundare
Cel mai frecvent efect secundar este supresia maduvei osoase, dar care este de
obicei reversibila daca se intrerupe tratamentul cu Chlorambucil suficient de devreme.
Totusi, s-au raportat cazuri de insuficienta medulara ireversibila. Destul de rar pot
aparea tulburari gastrointestinale precum greata, varsaturi, diaree sau ulceratii ale
mucoasei bucale. Pot aparea si alte efecte secundare, dar de obicei atunci cind se
depaseste doza terapeutica.
 Reactii adverse
Ocazional, la pacientii cu leucemie limfocitara cronica tratati timp indelungat cu
chlorambucil, s-a descris fibroza pulmonara interstitiala severa. Ea poate fi reversibila la
intreruperea tratamentului. Dupa tratamentul cu chlorambucil poate aparea
hepatotoxicitate si icter. Alte reactii adverse raportate includ febra, reactiile de
hipersensibilitate cutanata, neuropatia periferica, pneumonia interstitiala si cistita
abacteriana. La copiii cu sindrom nefrotic si tratati cu chlorambucil pot aparea crize
convulsive, acestea fiind descrise si la adulti, fiind corelate cu dozele administrate.
Tratamentul supradozarilor
Dupa ingerarea accidentala a unor doze mari de chlorambucil, cel mai important
efect secundar observat a fost pancitopenia reversibila. De asemenea poate aparea
toxicitate neurologica, manifestata prin comportament agitat si ataxie, mergand pana la
convulsii multiple de tip grand mal. Deoarece nu exista antidot cunoscut, tabloul
sanguin trebuie urmarit cu atentie si trebuie instituite masuri generale de sustinere,
asociate cu transfuzii sanguine, daca este necesar.