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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS

BÍBLIA DE FARMACOLOGIA

Francisca Indira Beltrão Colaço Costa


Medicina – turma A – 2005
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ÍNDICE

1 – Introdução à Farmacologia ..................................................................................................................................pág 03


2 – Formas farmacêuticas............................................................................................................................................pág 06
3 – Vias de administração de medicamentos..............................................................................................................pág 08
4 – Absorção e distribuição de fármacos....................................................................................................................pág 13
5 – Biotransformação de fármacos.............................................................................................................................pág 17
6 – Excreção de fármacos.............................................................................................................................................pág 20
7 – Farmacodinâmica...................................................................................................................................................pág 22
8 – Introdução à Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo..............................................................................pág 29
9 – Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo.....................................................................................................pág 40
10 – Antagonistas adrenérgicos...................................................................................................................................pág 46
11 – Bloqueadores neuromusculares..........................................................................................................................pág 51
12 – Introdução à Farmacologia do Sistema Nervoso Central.................................................................................pág 55
13 – Farmacologia do Sistema Nervoso Central........................................................................................................pág 59
14 – Antidepressivos.....................................................................................................................................................pág 64
15 – Antiparkinsonianos..............................................................................................................................................pág 69
16 – Anticonvulsivantes................................................................................................................................................pág 74
17 – Antipsicóticos........................................................................................................................................................pág 77
18 – Lítio e outros estabilizadores do humor.............................................................................................................pág 80
19 – Histamina e anti-histamínicos.............................................................................................................................pág 82
20 – Antiinflamatórios não-esteroidais.......................................................................................................................pág 87
21 – Antiinflamatórios esteroidais..............................................................................................................................pág 94
22 – Antimicrobianos e Penicilinas.............................................................................................................................pág 99
23 – Cefalosporinas.....................................................................................................................................................pág 104
24 – Aminoglicosídeos................................................................................................................................................pág 107
25 – Cloranfenicol.......................................................................................................................................................pág 110
26 – Macrolídios..........................................................................................................................................................pág 113
27 – Tetraciclinas........................................................................................................................................................pág 115
28 – Quinolonas...........................................................................................................................................................pág 118
29 – Sulfonamidas.......................................................................................................................................................pág 121
30 – Antifúngicos........................................................................................................................................................pág 125
31 – Antivirais.............................................................................................................................................................pág 131
32 – Insulina e antidiabéticos orais...........................................................................................................................pág 135
33 – Farmacologia do Aparelho Respiratório..........................................................................................................pág 142
34 - Farmacologia do Sistema Digestivo..................................................................................................................pág 149
35 – Diuréticos.............................................................................................................................................................pág 157
36- Farmacologia do Sangue......................................................................................................................................pág 165
37 – Farmacologia do Sistema Cardiovascular........................................................................................................pág 174
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INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA
20/04/2005 – Profª. Roberta

Desde que o mundo existe, o homem busca formas de curar os males. Como não existia conhecimento, o
homem associava a cura a alguma divindade, atribuindo o efeito curativo a alguma força mística. Os pajés, os
sacerdotes, os curandeiros detinham a cura.
A Farmacologia consciente só começou a existir quando os experimentos começaram. Alguns
medicamentos curavam, outros faziam mal e outros não tinham efeito. Antigamente, os medicamentos eram
testados nos negros, nos escravos, nos presos, nos prisioneiros de guerra, mas hoje a Bioética não permite mais
isso; esses experimentos são realizados em animais de laboratório.
Hoje em dia, a Farmacologia está presente em nossas vidas; todos nós já fizemos uso dela. Em casa, todo
mundo tem uma mini-farmácia: analgésico, antiinflamatório, anti-séptico, antibiótico...

Conceito:
A Farmacologia estuda a interação dos compostos químicos com os organismos vivos. “A farmacologia
reflete a natureza”. Alguns compostos são extraídos de vegetais (atropina, pilorcapina), de microrganismos
(penicilina, anfotericina B); outros foram descobertos estudando o funcionamento normal do organismo e as
nossas substâncias endógenas (broncodilatador, anti-histamínico, insulina). A insulina foi extraída de bovinos e
de suínos, e depois foi produzida a partir da técnica de DNA recombinante.
Esses compostos químicos, quando são utilizadas suas propriedades terapêuticas, de forma curativa ou até
profilática, são chamados de drogas. Antigamente, usava-se bastante o termo “droga”, mas isso era entendido
de forma pejorativa, pois era associado a psicotrópicos e não ao medicamento; hoje se usa mais o termo
“fármaco”.
Essa droga, ao interagir com o sistema biológico, pode provocar efeito benéfico ou efeito maléfico no
organismo. Quando o efeito é benéfico, a droga é chamada de droga-medicamento e é o objeto de estudo da
Farmacologia. Quando o efeito é maléfico, a droga é chamada de droga-tóxico, que é objeto de estudo da
Toxicologia. Muitas vezes, a distância entre o medicamento e o tóxico é apenas a dose. Por exemplo, o
Dicumarol é utilizado em pacientes com trombose, pois é um anticoagulante oral. Mas o Dicumarol também é a
base de muitos raticidas, para matar os ratos por hemorragia. Isso mostra que uma substância pode ser utilizada
ora como fármaco e ora como veneno, por isso muito devemos ter muito cuidado com as doses.

Subdivisões de Farmacologia:
- Farmacologia Geral: trata dos conceitos básicos, aqueles que são comuns às diferentes classes de drogas.
Serão estudadas a Farmacocinética e a Farmacodinâmica.
A Farmacocinética estuda o movimento do fármaco dentro do organismo (via de administração 
distribuição  metabolização ou biotransformação  excreção); o tour que o fármaco faz no organismo, o que
afeta na absorção, se a presença de alimentos interfere ou não, a temperatura dos líquidos, a ação da ingestão
concomitante de álcool, as várias vias de excreção, o que pode aumentar ou diminuir a excreção de determinado
fármaco...
Na Farmacodinâmica, será estudado o mecanismo de ação dos fármacos, como eles interagem com os
receptores (transmissão de sinais, proteína G, segundos mensageiros, AMPc...). Os receptores de fármacos são
moléculas do nosso próprio organismo, que estão ali para se ligar a hormônios, neurotransmissores, citocinas e
que os fármacos também usam.
- Farmacologia Especial: estuda os fármacos em grupos: por sistemas (fármacos que atuam no sistema
nervoso autônomo – adrenérgicos, anti-adrenérgicos, colinérgicos, anti-colinérgicos, fármacos que atuam no
sistema nervoso central – anticonvulsivantes, antipsicóticos, antidepressivos, anti-parkinsonianos, fármacos que
atuam no sistema respiratório – broncodilatadores, antitussígenos...) e por atuação semelhante (antibióticos,
antiinflamatórios...).
Existem várias subdivisões de Farmacologia: Farmacognosia (estuda as fontes dos fármacos, as matérias-
primas dos fármacos) e Farmacotécnica (trabalha com a preparação das formas farmacêuticas: farmácias de
manipulação ou indústrias farmacêuticas).
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Órgãos reguladores:
Os fármacos têm que passar por uma séria de experimentos até chegar ao mercado, com exceção de alguns
fitoterápicos vendidos em banquinhas no mercado.
Quem regula e libera são órgãos de vigilância sanitária. No Brasil, quem regula é a Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA). Um órgão de importância mundial é o FDA (Food and Drug Administration),
que serve de modelo; muita coisa do Brasil foi inspirada na FDA. Há também a EMEA (European Agency for
the Evaluation of Medicinal Products) na Europa.

Conceitos gerais:
- Droga: é qualquer substância química capaz de produzir efeito farmacológico benéfico ou maléfico; vai
interagir com o organismo e produzir efeito.
- Fármaco: é a droga-medicamento de estrutura química bem definida visando efeito benéfico; refere-se ao
princípio ativo, à substância química.
- Medicamento: é a droga ou uma preparação com drogas de ação farmacológica benéfica; é o que
compramos na farmácia, é comercial.
- Remédio: é tudo que é utilizado com finalidade de cura (fármaco, fisioterapia, cafuné, banho de sol para
ajudar na fixação de vitamina C, conselho...).
- Placebo (latim: “agradar”): é uma substância inativa (inerte) administrada para satisfazer a necessidade
psicológica do paciente de ingerir medicamentos; não possui nenhum princípio ativo, mas tem efeito benéfico.
É utilizado em experimentos (um grupo recebe o fármaco e o outro recebe o placebo) ou em casos especiais
(pacientes psiquiátricos, crianças, idosos).
O próprio medicamento tem efeito placebo (efeito psicológico, confiança no médico e no medicamento).
Nocebo é o inverso de placebo: uma substância inerte que traz efeito maléfico.
- Tolerância: é a redução da sensibilidade a uma droga; o organismo deixa de responder a determinado
medicamento; é a diminuição do efeito. Pode ser adquirida, inata ou cruzada e pode ser passageira ou
permanente.
Um exemplo é a sensibilidade ao álcool: uma pessoa que não bebe, toma um copo de cerveja e fica logo
bêbado; um ano depois, já toma 3 copos até ficar bêbado. Com o passar dos anos, essa dose aumenta: tolerância
adquirida. Isso ocorre também com os medicamentos: de tanto o indivíduo usar determinado fármaco, ele deixa
de obter o efeito desejado, pois seus receptores foram dessensilibizados.
A tolerância inata é aquela que o indivíduo já nasce com ela. Nossos sistemas enzimáticos e nossos
receptores não são idênticos, por isso, pode acontecer que um medicamento produza efeito em uma pessoa e
não produza em outro (tolerância). É importante um mapeamento genético e um histórico familiar.
Tolerância cruzada é quando um indivíduo é tolerante a um fármaco e o médico prescreve um semelhante: o
organismo não responde, por causa da similaridade entre o fármaco prescrito e o fármaco que ele tem
tolerância.
A tolerância passageira é aquela que basta suspender o uso do medicamento por algum tempo (6 meses) e,
passado esse tempo, o organismo volta a responder ao medicamento.
A tolerância permanente acontece muito com os antimicrobianos (antibacterianos): seleção de cepa
resistente.
- Hipersensibilidade: é uma reação alérgica. Para caracterizá-la como hipersensibilidade tem que haver
liberação de anticorpos (imunoglobulinas, principalmente IgE) e envolvimento de mastócitos (liberação de
histamina).
Na 1ª exposição, o indivíduo é sensibilizado; a reação inicial é pequena. Na 2ª exposição, a reação é mais
rápida e mais forte, pode ocorrer edema de glote e choque anafilático. A tendência é que essa reação aumente
com as sucessivas exposições, mas pode ser feita uma dessensibilização do paciente.
- Idiossincrasia: reação que, muitas vezes, se assemelha à hipersensibilidade, mas não tem envolvimento
imunológico, não tem produção de imunoglobulinas; é uma resposta diferente qualitativamente da normalmente
vista. Por exemplo, o indivíduo apresentar gastrite porque usou Diclofenaco é um efeito esperado, mas
apresentar alopecia (queda de cabelo) não é. É algo bem próprio de cada indivíduo, depende da carga genética e
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pode ser hereditária. O médico fica isento de culpa caso não tenho sido informado dessa tendência familiar
(hereditária).
- Toxicidade: é o efeito farmacológico maléfico; pode ser gerada por uma dose exacerbada ou inadequada
do fármaco, por uma insuficiência renal (não é eliminado corretamente e fica acumulado), por insuficiência
hepática (não é metabolizado direito)...

Nomenclatura dos fármacos:


- Nome químico: descreve a estrutura. Por exemplo, o nome químico do Zolben é éster metílico do ácido
[5(propiltio)-1H-benzimidazol-2-il] carbâmico.
- Nome comum ou genérico: princípio ativo. Por exemplo, o princípio ativo do Zolben é o albendazol
(genérico).
- Nome comercial: o nome que cada laboratório coloca em seu medicamento. O nome comercial do
Albendazol pode ser Zolben, pode ser Zentel... a depender do laboratório.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- Atualmente, é obrigatório por lei que, ao lado do nome comercial, o médico coloque o nome genérico
entre parênteses na prescrição.

- Medicamento de Referência: é o produto inovador registrado no órgão federal responsável pela


vigilância sanitária e comercializado no país, com eficácia, segurança e qualidade comprovadas. Serve como
parâmetro para os registros de medicamentos genéricos e similares. Exemplo: Tylenol.
- Medicamento Similar: possui o mesmo princípio ativo, concentração, forma farmacêutica e indicação do
medicamento de referência, podendo diferir somente quanto ao tamanho, formato, validade, embalagem,
excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Exemplos: Cyfenol e
Dórico.
- Medicamentos Essenciais: são medicamentos capazes de solucionar a maioria dos problemas de saúde da
população com uma terapia eficaz, segura e de menor custo.
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FORMAS FARMACÊUTICAS
20/04/2005 – Profª. Roberta

Conceito e finalidade:
Formas farmacêuticas são formas físicas de apresentação de um medicamento e têm a finalidade de facilitar
a administração de quantidades precisas do fármaco.

Composição:
- Base: contém o princípio ativo; é o que produz o efeito esperado.
- Veículo ou excipiente: é o que dá volume; o veículo é líquido (água) e o excipiente é sólido (amido,
geralmente).
- Corretivos: são aditivos para conferir cor, sabor, aroma, para tornar mais agradável a administração;
corante, aromatizante...
- Outros: conservantes, ligantes...

Classificação:
Os fármacos podem ser classificados quanto à consistência e quanto à via de administração.
- Quanto à consistência: sólido, semi-sólido, líquido...
- Quanto à via de administração: oral, parenteral, tópica...

Formas farmacêuticas para uso oral:


 Sólidas: são as mais usadas, pois são baratas e de fácil conservação.
- Comprimidos: podem ser fracionados aqueles que possuem uma marca na superfície.
- Comprimidos revestidos ou drágeas: geralmente seu revestimento só se desintegra em pH alcalino
(intestino delgado); isso serve para proteger a mucosa do esôfago e do estômago ou para proteger o fármaco da
inativação pelo suco gástrico. Não podem ser fracionados.
- Cápsulas: o conteúdo pode ser sólido, líquido, gelatinoso, micropartículas; envolto pelo revestimento
(cápsula) que não deve ser retirada. Não podem ser fracionadas.
- Comprimidos efervescentes: são dissolvidos em água, assim a absorção é rápida.
- Pós: possuem ação mais rápida, pois sua superfície de contato com os fluidos orgânicos é maior.

 Líquidas:
- Soluções: são misturas de duas ou mais substâncias molecularmente dispersas de maneira homogênea.
Não precisa balançar o frasco antes da administração, pois já vem homogeneizada.
- Suspensões: são preparações contendo drogas finamente divididas. É preciso balançar bem o conteúdo
para homogeneizar direito, para a dose ser administrada corretamente.
- Xaropes: possuem alta concentração de sacarose (85%) ou de outro açúcar. Não deve ser prescrito
para pacientes diabéticos.
- Elixires: são soluções hidroalcoólicas. O médico não deve prescrever elixir para pacientes com
alcoolismo.
- Emulsões: são substâncias oleosas dispersas em meio aquoso com a ajuda de um agente estabilizante
(lecitina, metilcelulose).

Formas farmacêuticas para uso parenteral:


Devem ser estéreis e apirogênigas, pois não podem conter outros microrganismos nem podem conter
substâncias que provoquem pirogenia.
Tudo o que é injetável é parenteral: subcutâneo, intravenoso, intramuscular...
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 Líquidas:
- Injeções: são soluções ou suspensões estéreis em veículos aquosos ou oleosos, administradas por meio
de agulhas. São utilizadas quando não se pode usar outra via ou quando o caso é de urgência. As injeções
oleosas são restritas ao uso muscular para não formar êmbolos gordurosos.
. Ampolas individuais
. Frasco-ampola
. Frasco adaptável a equipo

 Sólidas: via subcutânea ou mucosa


- Implantes ou pellets/ocusert: contraceptivos, medicamentos para uso oftálmico (conjuntiva
palpebral). A liberação é lenta e progressiva.

Formas farmacêuticas para uso tópico:


 Pele:
- Pós tópicos
- Linimentos: são semi-sólidos para aplicação à pele na forma de fricção. A fricção causa
vasodilatação, facilitando a penetração. Exemplo: Gelol.
- Loções: são soluções ou suspensões.
- Cremes: são emulsões de água em óleo; mais macio que a pomada.
- Pomadas: são semi-sólidos gordurosos; mais viscosa que o creme.
- Aerosóis: são drogas incorporadas em solventes adequados e acondicionadas sob pressão.

 Mucosas:
- Oral: pomadas, pastilhas, sprays, colutórios (líquidos para fazer bochecho, gargarejo ou embrocação)
- Vaginal: óvulo (comprimido de uso vaginal, liberação lenta), cremes e irrigações (lavagens para retirar
restos de placenta, pus, por exemplo).
- Retal: supositórios (semi-sólido) e enemas (lavagens intestinais ou clístori).
- Conjuntival: colírio e pomada oftálmica.
- Otológica: gotas.
- Nasal: gotas e pulverizações.
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VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS
27/04/2005 – Profª. Roberta

A 1ª etapa da Farmacocinética é a absorção, a passagem do fármaco para o sangue. Quando o medicamento


é administrado por via oral, ele vai para o sistema porta e chega ao fígado, onde pode sofrer metabolização
(biotransformação). Depois, o fármaco cai na circulação sistêmica (cava  coração  pulmões  coração 
aorta  corpo). O fármaco se distribui para o organismo todo até chegar ao seu local de ação. Dependendo da
via de administração, o medicamento pode passar ou não pelo fígado.
Alguns fármacos liberam metabólitos inativos, que vão ser excretados (várias vias: renal, pulmonar, leite
materno, suor, lágrimas, fezes, bile...).
Em um indivíduo com alto percentual de gordura, o fármaco pode ficar retido na gordura, como depósito,
sendo liberado aos poucos.

Escolha da via:
A escolha da via depende de vários fatores:
- Local de ação
- Tipo de lesão
- Forma farmacêutica
- Condições do paciente
- Urgência e emergência
- Custo: a parenteral é a mais cara
- Tipo de fármaco

Classificação:
- Via enteral
- Via parenteral
- Via inalatória
- Via tópica

VIA ENTERAL
 Vantagens:
- Tem facilidade de auto-administração: o próprio paciente pode fazer a administração.
- Não é dolorosa como a administração parenteral;
- É segura (possibilidade de remover o medicamento): caso ocorra algum efeito adverso, pode-se
remover o medicamento com lavagem (se for via retal), indução de vômito (via oral) ou retirar com os dedos
(via sublingual).
- É econômica.
 Desvantagens:
- Pode desencadear uma irritação da mucosa: oral, sublingual, esofágica ou retal.
- Taxa de absorção variável: vários fatores interferem (presença de alimento, temperatura do alimento,
pH gástrico, tipo do alimento, diarréia, constipação...).
- Efeito não muito rápido: principalmente se for comprimido (oral). A que tem maior velocidade para
produzir efeito é a sublingual, seguida da retal (oral < retal < sublingual).
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Via Oral:
 Vantagens:
- Praticidade, comodidade e baixo custo.
 Desvantagens:
- Pacientes com distúrbio de trato gastrintestinal (TGI) superior: gastroenterite viral ou
quimioterapia com muito vômito (emese repetida), gastrite ou ulcerações. Se não for para ação local, o
medicamento vai irritar ainda mais o trato.
- Requer cooperação do paciente: o paciente tem que estar consciente para poder deglutir.
- Inativação de fármacos no TGI: podem ser inativados pelo suco gástrico, pois nem todos os
fármacos têm na forma de drágea ou cápsula.
- Passagem pelo fígado: alguns fármacos têm que ser administrados em dose maior por causa da 1ª
passagem pelo fígado.

Via Retal:
A via retal é mais utilizada em crianças e pacientes psiquiátricos. Existe um certo preconceito da população
com essa via.
Vantagens:
- Absorção mais rápida do que a oral: fácil absorção.
- Drogas que seriam inativadas pelo estômago e intestino delgado não serão inativadas por essa via,
uma vez que não entrarão em contato com o suco gástrico (acidez).
- Menor metabolismo de 1º passagem pelo fígado que por via oral: 50% da circulação vão para o
fígado e os outros 50% já vão para circulação sistêmica.
- Pode ser usada em pacientes com distúrbio de TGI superior.
 Desvantagens:
- Não tem a praticidade da via oral.
- É incômoda para algumas pessoas.
- Não pode ser usada em pacientes com diarréia.

Via Sublingual (Enteral transmucosa):


 Vantagens:
- Absorção direta pela mucosa, mais rápida e completa: o fármaco não vai ser absorvido no
intestino; vai ser absorvido na região de administração mesmo, pois ela é muito vascularizada. Exemplo: anti-
hipertensivos de via sublingual.
- Evita-se o metabolismo de 1º passagem pelo fígado: já vai para a circulação sistêmica; não passa
pela circulação porta.
 Desvantagens:
- Poucos medicamentos são absorvidos por essa via;

VIA PARENTERAL
- Parenteral significa “paralelo ao trato entérico”.
 Vantagens:
- O fármaco atinge mais rapidamente o local de ação.
- Permite administração em pacientes inconscientes.
- A dose pode ser administrada com maior precisão.
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- Não tem o efeito de 1ª passagem pelo fígado: não vai ter interferências do TGI.
 Desvantagens:
- Dor local: pode ser maior ou menor; depende da pessoa que aplica também.
- É necessária uma técnica estéril e asséptica de administração: líquido estéril e apirogênico.
- Pode ocorrer irritação no local da administração: dependendo da substância administrada.

Via Intravenosa:
- É uma via restrita para emergências e para fármacos que não podem ser administrados por outra via.
- As injeções administradas por via intravenosa são soluções aquosas isotônicas, hipertônicas ou
hipotônicas: a osmolaridade não interfere muito, pois o volume injetado é pequeno diante do volume sangüíneo,
no qual ela vai se diluir.
 Vantagens:
- Efeitos imediatos: porque já está no sangue.
- Podem conter substâncias irritantes: por exemplo, a anfotericina B é dissolvida em solução
glicosada, pois é uma substância irritante. Assim, diminui o risco de flebite, a qual pode evoluir para uma
tromboflebite.
- Admite a administração de grandes volumes.
 Desvantagens:
- Perigo de extravasamento, flebite e tromboflebite: a agulha pode ultrapassar a parede do vaso e
atingir o tecido subcutâneo. Por exemplo, se o anti-neoplásico Vincristina (Oncovin) extravasar, pode causar
lesão tecidual.
- Uma vez injetada a droga, não pode ser retirada da circulação rapidamente: só pode ser retirada,
estimulando sua excreção através de fluidoterapia ou administração de outra substância para neutralizá-la.
- Via perigosa: seu uso deve ser restrito aos casos de indicação precisa.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Flebite é uma inflamação que ocorre na veia; geralmente é causada por infecção, lesão da veia (causada por injeções ou
agulhas de acesso venoso) ou fluxo sangüíneo inadequado pela veia. A flebite superficial (FS) ocorre logo abaixo da superfície
da pele. A região afetada fica inchada, quente e dolorosa ao toque. Às vezes pode-se sentir a veia endurecida como um cordão.
Quando ocorre sozinha, raramente solta coágulos. A trombose é quando se forma um coágulo de sangue no interior do
vaso sangüíneo. Quando as duas situações ocorrem simultaneamente, chamamos de tromboflebite.” (Site
Lincx – Serviços de Saúde www.lincx.com.br/lincx/ saude_a_z/outras_doencas/flebite.asp)

Via Intramuscular:
- A agulha deve fazer um ângulo de 90º com a pele (conforme mostra a figura).
- O conteúdo é injetado diretamente nos músculos.
- Deve-se dar preferência a soluções isotônicas.
- Utilizada para administrar algumas vacinas também.
VIA IM: 90º.
 Vantagens:
- Maior rapidez de absorção que as vias oral e subcutânea: rapidez semelhante a da via retal.
- Permite a injeção de líquidos oleosos: com cuidado para não atingir um vaso e causar embolia
gordurosa.
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 Desvantagens:
- Não admite grandes volumes: o volume vai distender as fibras musculares.
- Possibilidade da injeção acidental em uma veia ou nervo: se lesar um nervo pode desencadear uma
dormência temporária ou permanente.
- Substâncias irritantes devem ser evitadas.
- Pode ocorrer formação de escaras, fibrose (cicatriz) e abscessos locais: os abcessos podem aparecer
caso ocorra penetração de microrganismos (assepsia deficiente ou incompleta).

Via Subcutânea:
- A agulha deve formar um ângulo de 45º com a pele (conforme a figura).
- As injeções administradas por via subcutânea devem ter veículo aquoso, não irritante;
não podem ser nem muito ácidas nem muito alcalinas. Se possível, dever sem isotônicas como
o plasma.
- Utilizada para administrar pellets de contraceptivos, insulina e algumas vacinas.
VIA SC: 45º.
 Desvantagem:
- Não permite a administração de grandes volumes: o volume deve ser pequeno (menor que o
administrado por via intramuscular) para impedir a dor causada pela distensão.

Via Intradérmica
- A agulha deve fazer um ângulo de 15º com a pele, a agulha fica quase deitada
(conforme a figura).
- É utilizada em situações específicas: por exemplo, para efetuar anestesias locais,
alguns tipos de vacinas e testes alérgicos (intradermorreação). VIA ID: 15º.

 Desvantagem:
- Não permite administração de grandes volumes na derme: o líquido fica retido e surgem pápulas
locais, pois distende muito.

Via Epidural (peridural ou extradural):


- O fármaco é depositado no espaço extradural: banha por fora da dura-máter,entre a parede da vértebra e
a dura-máter.
- Utilizada só para anestesiologia: para cirurgias pélvicas e perineais e partos vaginais (para diminuir a
dor).
- O tempo de latência e a duração são maiores que o da via subdural: tempo de latência é o período
entre a administração e o início dos efeitos. O fármaco administrado por via epidural demora mais para chegar
até as terminações em comparação com a via subdural.

Via Intratecal ou Subaracnoidea (raquideana):


- O fármaco injetado diretamente no espaço subaracnóide: entre a aracnóide e a pia-máter; ultrapassa a
dura-máter e aracnóide.
- Usada para anestesia local ou de segmentos.
- O início de ação é mais rápido: o fármaco já ultrapassou a barreira hemato-encefálica, pois já foi injetado
no espaço que contém o líquor. O efeito também termina mais rápido.
- Também é utilizada em infecções restritas do sistema nervoso central (SNC): por exemplo, usa-se
intratecal de anfotericina B em pacientes com infecções fúngicas.
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- Antes da administração, deve-se retirar um volume de líquor igual ao volume que será injetado: para
não aumentar a pressão.
Outras vias parenterais:
- Intra-articular: uso restrito e esporádico.
- Intra-arterial: é uma via perigosa; usada esporadicamente (em neoplasias específicas, por exemplo);
possui acesso difícil, pois as artérias são mais profundas.
- Intraperitoneal: é mais utilizada em animais de laboratório para ensaios farmacológicos. Por exemplo,
injeta-se ácido acético no peritônio do camundongo e depois injeta analgésico. Em humanos, essa via é
utilizada em diálises peritoneais e neoplasias localizadas; uso restrito.

VIA INALATÓRIA
- Utilizada no tratamento das vias aéreas superiores ou inferiores ou visando ação sistêmica.
- Uso “tópico” ou sistêmico.

 Vantagens:
- Rapidez no início e término dos efeitos: o fármaco é lançado diretamente no local de ação, o qual é
bastante vascularizado.
- Comodidade para o paciente.
- Não é doloroso.

 Desvantagens:
- Fugacidade de ação: é prontamente absorvido e depois se espalha pelo sangue.
- Pode ocorrer irritação do trato respiratório: dependendo da substância e da fugacidade do indivíduo.
- Podem ocorrer reações adversas devido à rápida absorção: porém possui menos reações quando
comparamos com a via oral. Por exemplo, o Berotec (Fenoterol) é um β2 seletivo, age no receptor β2
adrenérgico, causando broncodilatação. Porém, ele pode atingir os β2 musculares, causando vasodilatação e
diminuindo o retorno venoso, e atingir os receptores β1 cardíacos, causando taquicardia. Quando o Berotec é
administrado por via oral, esse efeito adverso é bem maior.
- Necessidade de aparelhos especiais: mas em todo posto de saúde há um aparelho de nebulização.

VIA TÓPICA
- Ação local
- Curativos oclusivos aumentam a penetração do fármaco e sua absorção.

 Vantagens:
- Os fármacos podem ser aplicados na pele (via cutânea) e em várias mucosas (via nasal, bucal,
vaginal, otológica e conjuntival). Ao administrar na mucosa conjuntival, deve-se tomar cuidado para não
encostar o frasco na conjuntiva, para não ocorrer contaminação do medicamento e, conseqüentemente, do outro
olho.
- Pouca absorção sistêmica: porém se a pele estiver lesionada ou se área de aplicação for extensa, pode
ocorrer ação sistêmica também. Deve-se ter cuidado.
- Útil no tratamento de pacientes com condições locais.
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ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS


30/04/2005 – Profª. Roberta

Absorção de fármacos:
 Conceito:
Absorção é a passagem do fármaco do local de administração para a circulação sistêmica.

 Barreiras biológicas: membranas epiteliais:


- TGI
- Árvore brônquica
- Pele: é mais difícil de ser transposta.
- Aparelho circulatório (parede capilar): endotélio

 Tecido epitelial de revestimento:


- Menor quantidade de substância intercelular
- Células epiteliais muito justapostas
Na verdade, como há pouca substância intercelular, o fármaco atravessa a célula. A barreira é, portanto,
a própria membrana celular.

 Barreiras: superfície de troca


- Membrana plasmática

 Características da membrana:
A membrana celular é constituída por fosfolipídios, logo, ela é uma membrana lipoprotéica de
permeabilidade seletiva.
A maioria dos fármacos passa por transporte passivo, mas também pode ocorrer transporte ativo. O
transporte passivo pode ser: difusão simples, difusão facilitada, passagem através dos poros (filtração) ou
endocitose. O ativo é necessário para atravessar algumas barreiras: placentária e hematoencefálica, por
exemplo. No TGI, eles “pegam carona” na absorção de aminoácidos.

 Fatores que influenciam a absorção:


- Solubilidade: aumenta nesse sentido: drágea  comprimido  cápsula  pó  suspensões e emulsões
 soluções.
- Concentração do fármaco: quanto maior a concentração do fármaco, maior a absorção do mesmo. O
fármaco passa do meio mais concentrado para o meio menos concentrado.
- Interação com alimentos: teoricamente, quando mais quente for o alimento, melhor será a absorção.
Porém, vale ressaltar que alguns fármacos (drágea ou cápsula) podem perder seu revestimento por causa da
temperatura elevada e ser inativados pelo suco gástrico. Também pode ocorrer irritação da mucosa esofágica ou
estomacal.
Alimentos ricos em gorduras aumentam a absorção de fármacos gordurosos.
Muitas pessoas têm o hábito de tomar medicação oral com leite; porém o leite é rico em cálcio e o cálcio
precipita tetraciclina, reduzindo sua disponibilidade. Deve-se ter cuidado também com alimentos ricos em íons
alumínio e magnésio.
- Área da superfície de absorção: quanto maior for a área, maior será a absorção. Os alvéolos
constituem uma grande área de absorção; TGI, estômago e reto também.
14
Algumas patologias podem reduzir essa área de absorção. Por exemplo, a gastrectomia reduz a
quantidade de fator intrínseco gástrico; conseqüentemente, a absorção de vitamina B12 será prejudicada, o que
causará anemia megaloblástica.
 ((Fran)) Informações adicionais:
- “Gastrectomia é a ressecção estomacal, parcial ou total. Essa cirurgia ocorre principalmente em
pacientes com câncer de estômago. É uma grande cirurgia e pode provocar complicações e efeitos colaterais.
Uma conseqüência comum é o dumping, que é a associação de dor abdominal em cólica, náusea, diarréia e
tontura após se alimentar. Isto ocorre quando o alimento entra no intestino delgado muito rapidamente. Este
sintoma pode ser controlado com medicações, mas algumas vezes ela é permanente. A gastrectomia total
pode levar à necessidade de suplementação injetável de vitamina B12, que era absorvida exclusivamente no
estômago.” (Site PDAMED – Dicionário Digital de Termos Médicos
www.pdamed.com.br/diciomed/pdamed_0001_1861.php)

- Circulação local: quanto mais vascularizada for a área, mais rápida será a absorção. A adrenalina é
um vasoconstrictor natural. A temperatura também é usada para causar vasoconstricção (baixa temperatura) ou
vasodilatação (alta temperatura).
- pH no sítio de absorção e pKa do fármaco: existem fármacos ácidos e fármacos básicos.

Fármaco ácido Fármaco básico

AH A¯ + H B+H BH
AH = forma lipossolúvel (protonada) B = forma lipossolúvel
A¯ = forma ionizada BH = forma protonada

A relação entre as duas formas do fármaco (carregada e não-carregada) depende do pH local e da força
do ácido ou da base, que é representada pelo pKa.
O aumento do pH favorece a absorção da base e a diminuição do pH favorece a absorção do ácido.
Quando pH < pKa, o que prevalece é a forma protonada (AH ou B H ).

Distribuição de Fármacos
A distribuição tem início quando a droga chega ao sangue e é influenciada pelo fluxo sangüíneo regional.
Quanto maior for a vascularização, mais rápida será a distribuição; mais rápido o fármaco chegará ao seu local
de ação.
O fármaco pode ser distribuído de forma livre ou ligado a proteínas plasmáticas.

“RECEPTORES” RESERVATÓRIOS
LOCAIS DE AÇÃO TECIDUAIS

LIGADOS LIVRES LIVRES LIGADOS

CIRCULAÇÃO
SISTÊMICA

ABSORÇÃO FÁRMACO LIVRE EXCREÇÃO

FÁRMACO LIGADO METABÓLITOS

BIOTRANSFORMAÇÃO
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 Droga livre ou ligada a proteínas plasmáticas
- Porção livre é distribuída e se liga aos receptores.
- Porção ligada (reserva): o fármaco ligado à proteína funciona como reserva.
Albuminas e globulinas são dois exemplos de proteínas plasmáticas que se ligam a fármacos na etapa de
distribuição. A albumina se liga a fármacos ácidos.
 Relação droga ligada/livre: é relativamente uma constante. Cada fármaco tem sua ligação estudada.
 Grau de ligação: depende vários fatores:
- Afinidade droga à proteína
- Concentração sangüínea da droga
- Concentração das proteínas: se a concentração de proteínas diminuir, haverá mais fármacos livres.
- É saturável
- Pode haver competição: no caso de dois fármacos que se liguem a mesma proteína.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- Algumas drogas podem ligar-se a constituintes teciduais. Por exemplo, a tetraciclina se liga ao cálcio dos
ossos (dentes também: manchas amareladas). Isso só será vantagem se for usada para tratar infecções nos
ossos e articulações; do contrário, a tetraciclina estará sendo desviada de seu local de ação. Outro exemplo:
os barbitúricos se depositam no tecido adiposo.

Tipos Especiais de Barreiras:


 Barreira hematoencefálica:

CÉLULA
ENDOTELIAL
JUNÇÃO ÍNTIMA

LÂMINA
PÉ VASCULAR
BASAL
DO
ASTRÓCITO
(CÉL DA GLIA)

Os capilares não são “permeáveis” e as células estão bem aderidas pelas junções íntimas. Tudo o que for
passará, terá que passar através das células e não entre as células.
- Lipossolúveis: para atravessar toas as barreiras celulares (endotélio, lâmina basal e astrócitos).
Exemplos: álcool, nicotina, atropina.
- Hidrossolúveis: mecanismos especiais:
. Glicose: atravessa por difusão facilitada
. Aminoácidos neutros: atravessam por transporte ativo. Alguns fármacos “pegam carona” nesse
transporte.
. Na+ e K+: atravessam por transporte ativo bem seletivo
- Citoplasma:
. Composto difusível  não-difusível

 ((Fran)) Informações adicionais:


- Substância P é uma proteína carreadora que faz o transporte de substâncias (tóxicas ou excretas) do tecido “protegido” para o
sangue. A histamina não consegue atravessar a barreira hematoencefálica.
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 Barreira placentária: barreira pouco seletiva
 Barreira hematotesticular:
- Células de Sertoli: para impedir a ação de certos fármacos.
 ((Fran)) Informações adicionais:
- Segundo o site Manual dos Genéricos – Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo
(www.cremesp.org.br/manual/manualgenericos.htm), a Biodisponibilidade é uma propriedade biológica,
avaliada após a administração do medicamento no organismo. Ela se refere à quantidade de fármaco
absorvido a partir da forma farmacêutica administrada e à velocidade do processo de absorção. Ou seja,
indica a velocidade e a extensão da absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de
sua curva de concentração X tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
Partindo do princípio de que a ação terapêutica de uma substância ativa depende da sua disponibilização
no local de ação, numa concentração efetiva, durante um período determinado, é previsível que, na presença
de resultados farmacocinéticos semelhantes, se obtenha uma ação terapêutica equivalente.
Em outras palavras, se um mesmo indivíduo apresentar durante um período adequadamente
estabelecido, concentrações plasmáticas semelhantes de um mesmo fármaco, a partir de dois medicamentos,
supõem-se que se observem efeitos similares. Surge assim o conceito de bioequivalência. Ou seja, a
bioequivalência é um estudo comparativo entre as biodisponibilidades de dois medicamentos que possuem a
mesma indicação terapêutica e que são administrados pela mesma via.
Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando não forem constatadas diferenças
estatisticamente significativas entre a quantidade absorvida e a velocidade da absorção, através de um
estudo comparativo em condições padronizadas. Isto é, se suas biodisponibilidades, após a administração da
mesma dose molar, são similares em tal grau, seus efeitos devem ser essencialmente os mesmos.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- De acordo com o site Clínica Dra Shirley de Campos (www.drashirleydecampos.com.br/noticias.
php?noticiaid=1140&assunto=Tóxicos), DL50 é quantidade em miligramas da substância por quilograma de
peso corpóreo (mg/kg), necessária para provocar a morte em 50 % do lote de animais submetidos ao
experimento. Para o bioensaio da DL50, pelo menos 4 doses crescentes do produto químico são
selecionadas, de tal maneira que a menor dose não provoque mortes e a dose maior provoque 100 % de
mortalidade na amostra examinada. Assim, em geral, quanto mais alta é a DL50 de um determinado
praguicida, menor será risco de intoxicação.
DE50 é quantidade de princípio ativo necessária para produzir o efeito em 50% das cobaias.
Índice Terapêutico (IT) é a relação entre DL50 e DE50. IT = DL50
DE50
17

BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
30/04/2005 – Profª. Roberta

Conceito:
Biotransformação é um conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo. Essas reações
vão alterar a estrutura do fármaco.

Importância:
- Ativar um fármaco inativo (pró-fármaco ou pró-droga): o AZT, por exemplo, é uma pró-droga;
quando chega ao interior das células (macrófagos, linfócitos...) é trifosforilado. O AZT-trifosfato vai se ligar à
proteína viral, inativar à proteína viral.
- Inativar outros fármacos: depois da produção do efeito (neutralizar).
- Facilitar a excreção

Onde ocorre:
- Fígado: é muito importante
- Rins
- Pele
- Mucosa do TGI: a microbiota do TGI atua nessa transformação, tanto inativando algumas substâncias
como produzindo outras.
- Pulmões
- Plasma sangüíneo: é rico em substâncias, em proteínas, enzimas que vão degradar substâncias...
- Placenta: barreira para que o fármaco chegue ao feto. A placenta vai metabolizar as substâncias antes que
elas cheguem ao feto; serve de proteção.
.

- Sistema nervoso: possui enzimas que degradam neurotransmissores e outras que degradam fármacos.

Como ocorre:
As reações ocorrem com a participação de enzimas metabolizadoras, chamadas de microssomias, as quais
estão presentes no retículo endoplasmático. Existem vários grupos de enzimas microssomais, entre elas temos
P450. P450 é um grupo enzimático do fígado que metaboliza a maioria dos fármacos. Essas enzimas vão alterar
o fármaco, vão agir sobre ele de diversas maneiras.

Fases do metabolismo dos fármacos:


Para o fármaco ser absorvido, geralmente, ele é preparado na forma lipofílica; pra ele ser eliminado, ele
deve estar na forma hidrofílica (ionizado, polarizada). A principal via de eliminação é a via urinária. Restos
metabólicos e compostos indesejados são eliminados pela urina; por isso, os rins ficam filtrando o sangue. Se o
fármaco continuar na forma lipofílica, ele vai atravessar as membranas dos túbulos renais, vai ser reabsorvido,
vai demorar mais para ser excretado. Por isso, o organismo tenta polarizar o fármaco, para ele ser mais
facilmente excretado.
Nem todos os fármacos sofrem metabolização; algumas substâncias são excretadas da mesma forma como
foram administradas. Um exemplo é o Manitol: do jeito que ele chega ao sangue, ele é excretado. Não é
administrado por via oral, pois não é absorvido. O Manitol é administrado por via intravenosa; aumenta a
filtração glomerular e carrea água para a urina, leva água com ele (efeito diurético). Se ele for administrado por
via oral, ele não vai ser absorvido, cairá nas fezes e provocará diarréia, pois carreará água também para eliminar
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o conteúdo intestinal (efeito laxante). Por isso, deve-se tomar cuidado ao mudar a via de administração de um
remédio: seguir orientação do médico. A Penicilina também não sofre metabolização.
Os fármacos, para serem eliminados, passam por duas fases de metabolização ou vão direto pra fase 2 (se já
for uma substância polarizada).

Lipofílico --------------------------------------- Hidrofílico

 Reações de Fase 1: oxidação, redução ou hidrólise


- Vão tentar transformar (polarizar) o fármaco original em um metabólito mais polarizado. Ao fim da
fase 1, esse metabólico será inativo do ponto de vista terapêutico, menos ativo ou mais ativo. Ainda pode ter
ação terapêutica.
- Esse metabólico polar pode ser logo eliminado ou pode precisar passar pela 2ª fase de metabolização.

 Reações da fase 2: reações sintéticas ou de conjugação


- Une uma substância endógena a um fármaco para produzir um composto realmente inativo.
- Resultam normalmente em compostos inativos.
- Por exemplo (exemplo clássico), a enzima glicuroniltransferase junta o ácido glicurônico (ou
glucurônico) com um fármaco, produzindo um composto inativo chamado de glicuronídeo. O ácido glicurônico
é derivado da glicose. O Cloranfenicol é um exemplo de fármaco que precisa da conjugação com ácido
glicurônico para ser eliminado. Esse fármaco vai competir com a bilirrubina na reação de conjugação, pois ela
também é misturada ao ácido glicurônico para transformá-la em bilirrubina conjugada hidrossolúvel. Se a
enzima glicuroniltransferase faltar, haverá excesso de fármaco ou de bilirrubina. Excesso de bilirrubina pode
causar impregnação de bilirrubina no SNC, causando distúrbios neurológicos e, dependendo do grau de
impregnação, pode causar distúrbios mentais. Esse déficit da enzima pode ocorrer em idosos e neonatos, porque
o metabolismo é mais lento.
Alguns fatores interferem na metabolização dos fármacos: idade, sexo, estado imunológico, cirrose
hepática, insuficiência renal, déficit protéico. Por exemplo, a mulher tem menos álcool desidrogenase que o
homem; assim, ela ficará bêbada mais rapidamente (e com doses pequenas) do que os homens. Em indivíduos
sub-nutridos, a dose de fármaco administrada deve ser menor do que a dose administrada em pacientes bem
nutridos, para não sofrer intoxicação. Nesses indivíduos, haverá déficit protéico, o que afetará na produção das
enzimas, pois enzima é proteína.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “O ácido glicurônico é semelhante à glicose, mas em seu carbono 6 (em C6) ele tem grupo carboxila e
não hidroxila.” (Site Doutor Busca – Medical Search www.doutorbusca.com.br/artigos/
showquestion.asp?faq=30&fldAuto=303).
- “O fígado procede a desintoxicação e o metabolismo das drogas através, principalmente, do sistema
microssomal de metabolização de drogas (o retículo endoplasmático dos hepatócitos). Este sistema inclui a
biotransformação da droga por redução, hidrólise, hidroxilação, carboxilação e demetilação, fornecendo um
produto solúvel excretável. Outro processo eficaz degradação se faz pela a conjugação com ácido
glicurônico, glicina, ácido sulfúrico, glutamina, acetato, cisteína e glutation.” (Site Fundamentos da Bioquímica
– Desintoxicação hepática (Função Hepática) www.fundamentosdebioquimica.hpg.ig.com.br/
Met_hepatico_desintox.htm)
- “A conjugação com ácido glicurônico é a principal reação envolvida no metabolismo de drogas e forma
os glicuronídeos, os quais constituem a maior fração de metabólitos de muitos fármacos que contém um
19
grupamento fenol, álcool ou carboxil. De modo geral, são inativos e rapidamente secretados pela urina e
pela bile por um sistema de transporte aniônico.” (Site Metabolismo das Drogas, do Hospital Universitário
Regional do Norte do Paraná, www.hurnp.uel.br/farmaco/ farmacologia/IntMed/Metabolismo.html)

Indução enzimática:
- A indução ocorre quando um fármaco induz enzimas que aceleram o metabolismo de outros fármacos.
- Pode ser causada por Barbitúricos em geral (Fenobarbital) e Nicotina, por exemplo.
Quando uma pessoa que faz uso de contraceptivos usa também Fenobarbital, ocorrerá metabolização mais
rápida do contraceptivo, pois o Fenobarbital aceleram a atividade das enzimas hepáticas. Com isso, aquele
contraceptivo pode não ser tão eficaz, pois ele está sendo metabolizado mais rapidamente. A Nicotina também
acelera o metabolismo de alguns fármacos. Assim, se um fumante crônico fizer a administração de algum
fármaco, esse será metabolizado de forma mais rápida, por causa da indução das enzimas hepáticas.

Inibição enzimática:
- A inibição ocorre quando alguma substância interfere na atividade das enzimas, inibindo-as. Dessa forma,
o fármaco vai demorar mais para ser metabolizado e vai ficar mais tempo no organismo, o que pode provocar
intoxicação e mais efeitos adversos.
- A inibição enzimática pode ser causada pela exposição aguda ao etanol (doses elevadas de álcool) e por
alguns fármacos (Cimetidina, Cloranfenicol, Dissulfiram, por exemplo).
- Colinesterases (ou acetilcolinesterases), MAO, álcool desidrogenase e Citocromo P450 são enzimas que
sofrem interferência de inibidores, o que gera acúmulo de substâncias.
. MAO degrada catecolaminas. Quando o fármaco inibe a MAO, as catecolaminas não serão degradadas.
. A enzima álcool desidrogenase é inibida pelo Dissulfiram; assim, quando o indivíduo bebe, a ressaca é
aumentada e o indivíduo aquela sensação agradável que o álcool proporciona.
. Cloranfenicol e Cetoconazol agem no Citocromo P450.
20

EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
30/04/2005 – Profª. Roberta

Conceito:
Excreção é o processo pelo qual os fármacos são retirados do organismo.

Vias de excreção:
- Excreção renal, biliar, pulmonar
- Outras: fezes, saliva, suor, lágrimas, leite materno, secreção nasal.

Todas as vias normais de secreção do organismo vão servir para excretar os fármacos. Mas existem
substâncias que não possuem uma via de excreção: elas são eliminadas diariamente com as perdas normais do
organismo. Por exemplo, o ferro não possui uma via de excreção própria; ele é perdido aos poucos pelo cabelo,
pelas unhas...

Excreção renal:
É a principal via de excreção de fármacos.
- Filtração glomerular: passam os fármacos livres e de baixo peso molecular.
- Secreção tubular ativa
- Reabsorção tubular passiva: influenciada pelo pH urinário

Para ser formada a urina, a primeira coisa que tem


que acontecer é a filtração glomerular. Na cápsula de Bowman,
ocorre filtração de todas as substâncias debaixo peso molecular.
As proteínas não passam para o filtrado; ficam retidas na
cápsula.
No túbulo proximal, ocorre secreção ativa de algumas
drogas (ligadas às proteínas) eletrolíticas fracas,
especialmente ácidos; ocorre também reabsorção de água.
Um fármaco vai competir com produtos endócrinos.
A secreção de fármacos ácidos no proximal vai competir
com a secreção de ácido úrico, por exemplo. O ácido úrico
é secretado pelo sistema secretor de ácidos orgânicos. Excesso de
ácido úrico causa Gota (cristais de ácido úrico). As bases são secretadas pelo sistema secretor de bases
orgânicas.
Na alça de Henle, ocorre reabsorção de água.
No túbulo distal, ocorre excreção passiva e reabsorção passiva de drogas lipossolúveis.
Nos tubos coletores, ocorre reabsorção de água.
Por dia, são formados cerca de 100L de filtrado glomerular. Mas não urinamos 100L, pois muitas
substâncias são reabsorvidas. Só eliminamos 1% desse filtrado. A reabsorção de água ocorre no túbulo
proximal, na alça de Henle e no duto coletor; o túbulo distal é quase impermeável à água.

Excreção biliar e fecal:


21
São vias semelhantes, pois no final tudo termina nas fezes; o que muda é a forma como o fármaco chega
às fezes.
Por exemplo, uma obstrução no ducto biliar deixa de excretar um fármaco de excreção biliar, mas não
prejudica a excreção de um fármaco com excreção fecal.

 Biliar: sistemas de transporte  bile  luz intestinal


 Fecal: transportadores nos enterócitos  luz intestinal
Quando os fármacos chegam na luz intestinal, eles podem ser reabsorvidos, tanto na via biliar como na
fecal. Uma parte é reaproveitada e a outra parte sai nas fezes.

Outras vias:
 Saliva, suor e lágrimas: difusão passiva (fármacos lipossolúveis).
Os fármacos penetram na glândula secretora e atravessam a membrana celular.
 Leite: difusão passiva (fármacos lipossolúveis e básicos).
Algumas substâncias não sofrem metabolização; por isso, um fármaco pode passar para o feto através
do leite materno.
O pH do leite é em torno de 6,5; por ser ligeiramente ácido, ele atrái fármacos básicos. O teor de
gordura do leite é relativamente alto, principalmente do colostro; ele atrái substâncias lipossolúveis.
 Pulmonar: respiração. Também é muito importante. Os metabólitos voláteis são excretados pela
respiração.
22

FARMACODINÂMICA
04/05/05 – Profª. Roberta

Na Farmacodinâmica, estudaremos os mecanismos gerais de ação dos fármacos, como eles agem e a
participação dos receptores nesse processo, que termina com a transcrição de sinais.

Mecanismos gerais de ação dos fármacos:


Existem dois mecanismos de ação dos fármacos, ou seja, duas maneiras pelas quais eles agem: de ação
inespecífica e de ação específica. O que predomina é o mecanismo de ação específica.

 Ação inespecífica: o fármaco não precisa se ligar a um receptor para produzir efeitos.
- Antiácidos orais: de uso local no estômago. Não se ligam a nenhum receptor da mucosa. É a própria
estrutura do fármaco (hidróxido de alumínio, por exemplo) que reage com o suco gástrico, neutralizando o pH,
neutralizando prótons livres. Exemplos: Sais de Eno e Sonrisal.
- Catárticos (sulfato de magnésio, V. O): o leite de magnésia pode ser usado como laxante ou como
antiácido, dependendo da dose. Uma colher de chá produz efeito antiácido, porém, se forem administradas 2 a 3
colheres de sopa por via oral, ele terá efeito laxante, pois aumenta o peristaltismo.
- Anti-sépticos: produz ação local, destruindo alguns microrganismos. Têm mais ação bacteriostática do
que bactericida. Não interagem com nenhum receptor da pele. Exemplo: álcool a 70%, iodo povidine, sabão (a
espuma tem função de soltar algum microrganismo presente na pele).
- Manitol: pode ser usado como laxante ou como diurético, dependendo da via de administração. Se for
administrado por via oral, produz efeito laxante. Se for administrado por via endovenosa, carrea água, impede a
reabsorção habitual de água e aumenta o volume urinário (efeito diurético). Não se liga a nenhum receptor no
intestino.

 Ação específica: o fármaco se liga a um receptor para produzir efeito.


- Receptor: qualquer macromolécula celular com o qual o agente químico interage, para iniciar seus
efeitos. O fármaco interage com o receptor e produz alguma alteração orgânica. Os receptores farmacológicos
são, na verdade, receptores de substâncias do próprio organismo: receptores de hormônios, de
neurotransmissores, de citocinas e até o próprio DNA pode funcionar como receptor.

Conceitos básicos:
- Agonista: o fármaco produz o efeito ao se ligar ao receptor, estimulando ou diminuindo a formação de 2º
mensageiro. Por exemplo, fármacos agonistas adrenérgicos são todos aqueles fármacos que se ligam a um
receptor adrenérgico e produzem efeitos.
- Antagonista: se liga ao receptor, mas não o estimula. Não produz efeito e impede (bloqueia) que o
receptor se ligue ao agonista.
- Agonista parcial: é um fármaco não muito potente; um agonista fraco. Pode funcionar como agonista
(produzindo efeito, porém menos potente) ou como antagonista (sem produzir efeito, apenas bloqueando o
receptor).
- Afinidade: é a atração do fármaco por um certo receptor. Quanto maior a afinidade do fármaco, menor a
dose necessária a ser administrada para que ele produza efeito.
23
- Especificidade: é interação (ligação) do fármaco com um só tipo de receptor. Quanto mais específico o
fármaco, melhor.
Por exemplo, a adrenalina não é tão específica, pois ela interage com todos os receptores adrenérgicos. Os
fármacos antipsicóticos não são tão específicos.
Alguns fármacos antagonistas de dopamina, ao invés de bloquear apenas receptores dopaminérgicos,
bloqueiam também receptores muscarínicos.
- Índice Terapêutico: é a relação entre dose efetiva e a dose letal. Quanto menor o índice, mais perigoso é
o fármaco, mais efeitos adversos poderão ocorrer. Quanto maior for o índice, mais segurança terá na
administração do fármaco.

Fármacos de ações específicas:


Os fármacos de ações específicas podem agir em várias estruturas. Seus receptores podem estar na
membrana, no núcleo, no citoplasma. Pode ser receptor protéico, lipídico, ácido nucléico...

 Ações sobre membranas:


- Alteração da estrutura da membrana
. Exemplo: antifúngicos causam alterações na membrana dos fungos, pois têm maior especificidade
por constituintes da membrana dos fungos (derivados do imidazol: cetoconazol, miconazol). Alguns fungos não
são tão específicos, podem causar alterações no homem.

- Interferência nos sistemas de transporte nas membranas celulares


. Exemplo: aldosterona. A função da aldosterona é agir no tubo coletor, aumentando a reabsorção de
sódio e, conseqüentemente, de água. Dependendo do efeito desejado, podem ser administrados fármacos
antagonistas da aldosterona (Espironolactona, por exemplo) ou fármacos agonistas. A Espironolactona vai
bloquear os receptores da aldosterona, provocando diminuição da reabsorção de água e, conseqüentemente,
aumento do volume urinário (efeito diurético).

 Ações sobre enzimas:


- Ativação de enzimas
. Exemplo: barbitúricos ativam enzimas do citocromo P450. Fenobarbital é um exemplo de
barbitúrico; é um anticonvulsionante.

- Inibição de enzimas
. Irreversível: ácido acetil salicílico (aspirina, por exemplo) inibe a enzima COX (ciclo-oxigenase). A
COX é uma das enzimas que degradam o ácido araquidônico, produzindo prostaglandinas, prostaciclinas e
tromboxano. A aspirina se liga de forma irreversível à ciclo-oxigenase.
. Reversível competitiva: ocorre quando duas substâncias competem pelo mesmo sítio enzimático em
um mesmo receptor. Pra uma se ligar, a outra tem que desligar. Quem estiver em maior quantidade, ganha a
competição.
Por exemplo, o AZT se liga à enzima transcriptase reversa, a qual tem a função de transformar RNA
viral em pró-DNA viral. Dessa forma, o AZT compete com os nucleotídeos, pois a transcriptase reversa pega os
nucleotídeos e monta um novo ácido nucléico. O AZT é um falso nucleotídeo, um análogo de nucleotídeo. Por
causa dessa competição, a enzima deixa de funcionar. Quanto mais AZT, maior será a chance de ganhar a
competição com os nucleotídeos. A administração de AZT deve ser diária, pois a ligação é reversível: chega
uma hora em que aquela parcela de AZT se desliga; será necessária uma nova parcela de fármaco.
Outro exemplo: a atropina é um anti-colinérgico, ela bloqueia receptores muscarínicos. Quando a
atropina está ligada, a acetilcolina não produzirá efeito. Se aumentar a quantidade acetilcolina, a acetilcolina
desloca a atropina, a atropina se desliga e acetilcolina se liga.
. Reversível não-competitiva: ocorre quando duas substâncias se ligam a um mesmo receptor, porém
em sítios diferentes. Exemplo: dibenamina (anti α). A dibenamina é um antagonista α-adrenérgico; quando ela
24
se liga, ela causa uma reação alostérica, uma mudança na conformação do receptor, por isso, a adrenalina não
consegue se ligar. O sítio de ligação não é o mesmo. Quando a dibenamina se desliga, a conformação volta ao
normal e a adrenalina consegue se ligar ao seu sítio.

- Reativação de enzimas
A enzima acetilcolinesterase tem a função de degradar acetilcolina. Alguns organofosforados se ligam
à acetilcolinesterase, impedindo a degradação de acetilcolina. Se a Pralidoxina (ou Pralidoxima) for
administrada nas primeiras horas após a ligação dos organofosforados, ela consegue deslocá-los. Assim, a
acetilcolinesterase volta a se ligar à acetilcolina para degradá-la.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “As oximas são reativadores da enzima. No Brasil, a Pralidoxima, uma das oximas, está disponível sob o
nome comercial de Contrathion (N-metil-alfa-piridilaldoxima). Estas substâncias têm a propriedade de reativar
a acetilcolinesterase, eliminando a lesão bioquímica. As oximas reagem diretamente com a enzima
fosforilada, restabelecendo as condições do centro ativo, por serem doadores de próton H+, o que contribuirá
para deslocar o radical fosfato da sua ligação com o centro esterásico da acetilcolinesterase (Larini,1993)”.
(Site Teses – Saúde Pública: portalteses.cict.fiocruz.br/transf.php?script=thes_
chap&id=00004403&lng=pt&nrm=isso).

 Supressão da função gênica:


Se objetivo é suprimir a função gênica, ele pode ser obtido de duas maneiras: inibindo a produção de
ácidos nucléicos ou inibindo a síntese protéica.

- Inibidores da biossíntese de ácidos nucléicos


. Exemplos: rifamicinas (antibacteriano), AZT, anti-neoplásicos, quinolonas.

- Inibidores da síntese protéica


Vários antibacterianos têm a capacidade de se ligar ao ribossomo, impedindo a tradução. Dessa forma,
não há síntese protéica.
. Exemplos: tetraciclina, cloranfenicol, aminoglicosídeos.

Receptores farmacológicos:
A ação específica do fármaco só é possível mediante ligação com o receptor específico.

 Natureza dos receptores:


- Enzimas
- Proteínas de transporte: aldosterona e espirolactona
- Proteínas estruturais: quinolonas, antifúngicos.
- Ácidos nucléicos: antivirais, anti-neoplásicos.
- Componentes da membrana: anfotericina B

 Função dos receptores:


- Reconhecer seus ligantes: isso é necessário para a produção do efeito.
- Acoplar-se a seu ligante com alta afinidade: quanto maior a dose, maior o risco desse fármaco se
ligar a outros receptores, pois ele vai perdendo sua seletividade.
25
- Atuar como transdutores: o receptor manda mensagem para o interior da célula em forma de sinal,
para que ocorra alguma alteração funcional e, conseqüentemente, o efeito seja produzido pelo organismo.
- Determinar dose/efeito farmacológico: quanto maior a afinidade e maior o número de receptores,
menor a dose necessária.
- Seletividade das ações das drogas
- Determinar a ação agonista e antagonista: o fármaco pode estimular ou bloquear o receptor ao qual
se ligou.

 Sinalizadores que agem nos receptores:


- Hormônios e Autacóides: citocinas, por exemplo
- Neurotransmissores
- Drogas exógenas: para estimular ou para bloquear

 Interação Fármaco-receptor:
Essa interação ocorrer através de ligações químicas.
- Forças fracas: força de Wan der Waals, pontes de hidrogênio, ligação hidrofóbica, ligação iônica. É
reversível.
- Ligação covalente: é forte; pode ser chamada de irreversível, dependendo do tempo de ligação (com
organofosforados e aspirina, por exemplo).

 Classificação dos Receptores:


- Critério topográfico
. Superficiais: na membrana celular
. Intracelulares: podem estar tanto no citoplasma como no núcleo da célula. Por exemplo, o AZT e os
glicocorticóides agem dentro da célula.

- Quanto ao neurotransmissor ou hormônio mediador (substância endógena)


. GABAérgicos: receptores estimulados pelo GABA
. Noradrenérgicos: receptores estimulados por noradrenalina
. Colinérgicos: receptores estimulados pela acetilcolina

- Quanto aos agonistas exógenos (subdivisão dos receptores colinérgicos)


. Muscarínicos: receptores estimulados pela muscarina (cogumelo)
. Nicotínicos: receptores estimulados pela nicotina. Estão presentes nas placas motoras (contração
muscular), nos gânglios, no sistema nervoso autônomo, no SNC.

- Quanto ao processo de transdução


. Ionotrópicos: os próprios receptores fazem parte dos canais iônicos. Por exemplo, receptores
nicotínicos.
. Metabotrópicos: são ligados à proteína G.
. Receptores ligados à tirosina cinase: são receptores com função enzimática.
. Receptores ligados ao DNA

 Sistemas Efetores:
- Efetores dos receptores superficiais
. Canais iônicos: abrindo e fechando
. Enzimas: ativando para provocar alguma alteração na célula
26

- Efetores dos receptores citosólicos e nucleares


. Mecanismos de transcrição gênica: alterando a expressão gênica (inibindo a síntese de
nucleotídeos ou a síntese protéica).

 Receptores superficiais ionotrópicos:


- Configuração comum em receptores nicotínicos e GABAérgicos: se for um fármaco agonista, o
receptor ionotrópico vai se ligar a ele e permitir a abertura de um canal iônico.
. Por exemplo, são necessárias duas moléculas de acetilcolina para abrir o canal iônico e permitir a
entrada de sódio, se for agonista. Se for antagonista (atropina, por exemplo), liga-se ao receptor e não provoca
alteração na conformação desse receptor, ele fica como se estivesse em estado de latência; o antagonista apenas
impede a ligação da acetilcolina.

 Receptores superficiais associados à tirosina cinase:


- Configuração comum em receptores de insulina e EGF (fator de crescimento epidermal)
. O receptor de insulina é transmembranário: tem uma porção extracelular (onde a substância se liga) e
tem uma porção intracelular (com função enzimática). A porção intracelular fosforila proteínas, que aumentam
os canais de glicose (facilitadores da entrada de glicose), aumentando a captação de glicose.
. O EGF estimula a proliferação celular. Estão sendo estudadas algumas substâncias (anti-neoplásicos)
que bloqueiem a tirosina cinase desses receptores, para controlar a proliferação das células neoplásicas.

 Receptores superficiais metabotrópicos


- Dobramento do polipeptídeo (grande) em 7 domínios de aspecto serpentiniforme

- Configuração comum em receptores opióides, muscarínicos, adrenérgicos, serotoninérgicos


. Uma mesma substância endógena pode se ligar a mais de um tipo de receptor. Por exemplo, a
acetilcolina se liga a receptor muscarínico e a receptor nicotínico; a serotonina se liga a receptor metabotrópico
e a receptor ionotrópico. Dependendo do receptor, o efeito será diferente.

 Sistemas efetores ativados pela proteína G:


O fármaco se liga ao seu receptor metabotrópico, altera a conformação desse receptor e ativa a proteína
G. A proteína G vai ativar adenil ciclase, ou guanilil ciclase, ou fosfolipase A2 ou fosfolipase C.
Dependendo do tecido-alvo, os segundos mensageiros podem ser: AMPc, GMPc, derivados do ácido
araquidônico, diacilglicerol ou trifosfato de inositol.
- Adenilil ciclase  AMPc (aumenta ou diminui, dependendo do fármaco).
- Guanilil ciclase  GMPc (aumenta ou diminui, dependendo do fármaco).
27
- Fosfolipase A2 (PLA2)  Derivados do ácido araquidônico. Essa fosfolipase desprende o
ácido araquidônico da membrana, libera-o para o citosol e, dentro da célula, ele será clivado pela ciclogenase
(prostaglandinas, protaciclinas e tromboxanos) e lipoxigenase (leucotrienos).
- Fosfolipase C  fosfatidil inositol  Diacilglicerol (DAG) e Trifosfato de Inositol (IP3). O DAG
ativa proteína cinase C (que vai fosforilar outras proteínas) e o IP3 abre canais de cálcio. A abertura de canais
de cálcio é importante na liberação de hormônios, na liberação de neurotransmissores, na contração muscular,
nos potencias de ação, entre outras coisas.

 Receptores intracelulares:
- Configuração comum em receptores de glicocorticóides
. Nosso organismo produz glicocorticóides. Diariamente, pela manhã, liberamos cerca de 10mg de
glicocorticóides.
. O glicocorticóide atravessa a membrana facilmente e se liga a um receptor citoplasmático. Depois,
ele penetra no núcleo e provoca a expressão de determinado gene. Ocorrerá a tradução e a produção de
determinada proteína, a qual será responsável pelo efeito.

G
R

G
G G
*
R

RESPOSTA DNA
G R*

PROTEÍNA

RNAM
RNAM

NÚCLEO
CITOPLASMA

 Regulação dos receptores:


Há dois tipos de regulação: up regulation (regulação para cima = aumento da resposta) e down
regulation (regulação para baixo = diminuição da respostas). Essas alterações vão ocorrer no organismo
mediante exposição a determinados fármacos.
O uso freqüente de determinados fármacos pode aumentar ou diminuir o número de receptores, vai
alterar o funcionamento desses receptores. Isso é comum em medicamentos de uso crônico.

- Dessensibilização dos receptores (refratariedade, resistência, tolerância ou taquifilaxia): regulação


para baixo
. Causa:
.. Estimulação contínua com agonistas: o receptor será bastante estimulado. O organismo tenta
regular, diminuindo o número ou a função dos receptores.
. Exemplos:
.. É o que ocorre patologicamente com indivíduos que ingerem bastante carboidratos (excessivo de
glicose gera excesso de liberação de insulina), dessensibilizando o tecido periférico e causando diabetes tipo 2.
.. Alguns indivíduos usam com grande freqüência o Berotec (Broncodilatador beta-adrenérgico);
chega a um ponto, em que o medicamento não faz mais efeito, diminui a resposta do indivíduo. Pode ser
reversível: basta ficar um tempo sem usar determinado medicamento e sem usar outro medicamento que
estimule o mesmo tipo de receptor.
. Mecanismos:
.. Fosforilação do receptor
.. Destruição do receptor
28
.. Relocalização do receptor

- Hiperreatividade (supersensibilidade) aos agonistas


. Causa:
.. Uso prolongado de antagonista: bloqueio por bastante tempo de receptores. O organismo tenta
regular produzindo novos receptores.
. Exemplo: Propranolol é um antagonista adrenérgico. O Propranolol bloqueia o receptor adrenérgico,
por isso, o organismo começa a produzir novos receptores, pois suas catecolaminas não têm onde se ligar,
gerando acúmulo. Quando o indivíduo deixa de usar esse antagonista, a ação será mais intensa (taquicardia
mais intensa, força de contração maior, alta freqüência cardíaca), pois haverá muitos receptores para a
substância endócrina agir. A retirada desses medicamentos deve ser feita de forma lenta e progressiva.
. Mecanismos:
.. Síntese de receptores adicionais

Interação entre os fármacos:


Geralmente, um mesmo indivíduo toma mais de um medicamento. Nesses casos, pode ocorrer sinergismo
ou antagonismo.
Sinergismo é quando dois fármacos se complementam no efeito final. Por exemplo: beta-bloqueador e
diurético no controle na hipertensão arterial.
Antagonismo é quando dois fármacos se opõem no efeito final ou se bloqueiam; um fármaco interfere na
ação do outro.

Antagonismo:
 Antagonismo Químico:
- Ocorre quando o antagonista interage quimicamente com o agonista e o inativa. Pode ocorrer também
que dois agonistas interajam. Isso acontece antes desses fármacos se ligarem a qualquer receptor.
- Exemplos: metais pesados, tetraciclina e íons cálcio, aminoglicosídeos e penicilina.

 Antagonismo Funcional:
- Ocorre quando dois agonistas atum sobre o mesmo sistema enzimático, o mesmo tipo de célula,
desencadeando respostas celulares opostas.
- Exemplo: a histamina causa broncoconstricção (aumenta a contração da musculatura dos brônquios) e
a Isoprenalina causa broncodilatação (relaxa essa musculatura).

 Antagonismo Fisiológico:
- Ocorre quando duas drogas manifestam efeitos opostos, agindo sobre sistemas celulares diferentes, ou
seja, quando dois agonistas que não agem no mesmo sistema enzimático e possuem receptores diferentes,
produzem efeitos opostos.
- Exemplo: Insulina (hipoglicemiante) e Glucagon (hiperglicemiante); adrenalina (receptor adrenérgico)
e acetilcolina (receptor colinérgico).

 Antagonismo Farmacológico:
- Ocorre entre agonista e seu antagonista. O antagonista reduz ou impede o efeito que já foi causado
pelo agonista.
. Competitivo: semelhança química; ligam-se ao mesmo receptor. Exemplos: Atropina e Acetilcolina
se ligam ao mesmo receptor, porém a acetilcolina estimula e atropina apenas bloqueia; histamina e anti-
histamina.
. Não-competitivo: não se liga ao mesmo receptor. Exemplo: Adrenalina e Dibenamina
29

FARMACOLOGIA ESPECIAL
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
11/05/05 – Profª. Roberta
Organização do Sistema Nervoso:
O sistema nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC) e Sistema Nervoso Periférico. O SNC é
formado pelo encéfalo e pela medula. O Periférico é formado por terminações aferentes (sensoriais, levam
informações ao SNC) e por terminações eferentes (levam a reposta do SNC até o local). A divisão aferente é
chamada de Sistema Nervoso Autônomo e a divisão eferente é chamada de Sistema Nervoso Somático.
O controle autônomo é involuntário e também é chamado de Sistema Nervoso Vegetativo. O Somático é
caracterizado por ações de controle voluntário, mas possui reflexos involuntários.
O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) é dividido em Simpático e Parassimpático. O Simpático tem a função
de preparar o organismo para situações de estresse, luta ou fuga. O Parassimpático tem a função de manter a
homeostase do corpo, controlar as funções do organismo; ele é essencial à vida. Normalmente, existe um
equilíbrio entre simpático e parassimpático. Em determinadas situações, a ação de um predomina sobre o outro.

Sistema Nervoso Central Encéfalo


Medula

Sistema Nervoso Periférico

Divisão Eferente Divisão Aferente

Sistema Autônomo Sistema Somático

Simpático Parassimpático

Neurotransmissores e receptores do sistema nervoso autônomo e somático:


30

INERVAÇÃO SIMPÁTICA PARASSIMPÁTICO


SOMÁTICO

ACETILCOLINA
ACETILCOLINA
RECEPTOR NICOTÍNICO ACETILCOLINA
RECEPTOR NICOTÍNICO
RECEPTOR NICOTÍNICO
ADRENAL

ACETILCOLINA
ADRENALINA NORADRENALINA ACETILCOLINA

RECEPTOR
RECEPTOR RECEPTOR RECEPTOR NICOTÍNICO
ADRENÉRGICO ADRENÉRGICO MUSCARÍNICO
ÓRGÃO EFETUADOR MÚSC. ESTRIADO
As informações chegam por neurônios, os quais fazem sinapse. As sinapses ocorrem nos gânglios.
No Somático, um único neurônio chega ao órgão efetuador. São neurônios longos que liberam acetilcolina
na fenda neuromuscular: neurônios colinérgicos.
No Sistema Nervoso Autônomo há dois tipos de neurônios: um pré-ganglionar e um pós-ganglionar. O
neurotransmissor ganglionar do Autônomo será sempre a acetilcolina, independente de ser Simpático ou
Parassimpático. Todos os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos, inclusive o que inerva a medula da
adrenal.
No Parassimpático, cada neurônio pré-ganglionar faz sinapse com um pós-ganglionar. A acetilcolina é
liberada pelo neurônio pré-ganglionar em um receptor nicotínico. Depois o pós-ganglionar libera acetilcolina
em receptores muscarínicos do órgão efetuador.
No Simpático, cada neurônio pré-ganglionar faz sinapse com vários neurônios pós-ganglionares; o plexo
entérico é uma exceção.
O neurônio pré-ganglionar do Autônomo é sempre colinérgico. O pós-ganglionar do simpático é quase
sempre (99%) noradrenérgicos, com exceção do pós das glândulas sudoríparas, que é colinérgico.
Os receptores muscarínicos são encontrados nos órgãos efetuadores do Parassimpático e em alguns
moduladores nos gânglios.
Os receptores nicotínicos são encontrados na medula adrenal, nos gânglios e placa motora da musculatura
esquelética. Todos os gânglios entre os neurônios pré e pós-ganglionares são receptores nicotínicos.
Poucos neurônios conseguem converter noradrenalina em adrenalina. A grande quantidade de adrenalina
vem da adrenal. A adrenalina é liberada no sangue como hormônio, chegando a todo corpo, por isso os
receptores adrenérgicos podem ter inervação simpática ou não.
No simpático, as respostas são mais disseminadas, mais difusas. No parassimpático, as respostas são mais
direcionadas.
O Reflexo de Luta ou Fuga é um clássico exemplo da ação do Sistema Nervoso Periférico.

Ações do Sistema Nervoso Periférico:

OLHOS
- Simpático (adrenérgico): contração do m. radial da
íris (dilatação da pupila = midríase); acomoda o
cristalino para visão distante.
- Parassimpático (colinérgico): contração do m.
circular da íris (contração da pupila = miose);
aumento da secreção lacrimal; contração do m. ciliar
(o cristalino se acomoda para visão próxima).
31

ÁRVORE BRÔNQUICA
- Simpático: broncodilatação (relaxamento da musculatura lisa da árvore
brônquica)
- Parassimpático: broncoconstricção (contração da musculatura lisa da
árvore brônquica); aumento da secreção traqueobrônquica (para
remover corpos estranhos junto com os cílios e umidificar o ar).

BEXIGA URINÁRIA E URETERES


- Simpático: relaxamento do m. detrusor da bexiga; contração do
trígono; contração do esfíncter; leve relaxamento do ureter.
- Parassimpático: contração do m. detrusor da bexiga; relaxamento
do trígono; relaxamento do esfíncter; aumento do peristaltismo
(contração) do ureter (para promover a micção).

GENITÁLIA MASCULINA
No aparelho reprodutivo masculino, encontramos simpático e
parassimpático atuando juntos na relação sexual.
- Simpático: ejaculação.
- Parassimpático: ereção

SISTEMA DIGESTIVO
- Simpático: aumento da secreção salivar (saliva viscosa, espessa); diminuição do
peristaltismo; contração dos esfíncteres.
- Parassimpático: aumento da secreção salivar (maior volume, saliva aquosa,
abundante); aumento do peristaltismo (aumento da contração do m. liso
gastrintestinal = promove a digestão e a evacuação); relaxamento dos esfíncteres
(do esôfago para o estômago e do estômago para o intestino); aumento da secreção
de gastrina; aumento da HCl na bomba de prótons; aumento da secreção
pancreática; aumento da secreção biliar.
32

CORAÇÃO E VASOS SANGÜÍNEOS


- Simpático: aumento da freqüência cardíaca (cronotropismo positivo); aumento da
contratilidade cardíaca (inotropismo positivo); vasodilatação na musculatura
esquelética (receptores β2); vasoconstricção periferia (receptores α 1; palidez, frio
nas extremidades).
- Parassimpático: diminuição da freqüência cardíaca (cronotropismo negativo);
diminuição da contratilidade cardíaca (inotropismo negativo); vasodilatação
periférica.

APARELHO REPRODUTOR FEMININO


- Simpático: relaxamento uterino.

Colinérgicos:
Mimetizar significa imitar. Alguns fármacos vão imitar a ação fisiológica. Quando se administra um
fármaco para receptor muscarínico, ele também vai agir na glândula sudorípara. O que vai determinar onde ele
vão de ligar é a afinidade por um ou outro receptor.
Os agentes colinérgicos também podem ser chamados de parasimpaticomiméticos (imitam a ação do
parassimpático) ou colinomiméticos (imitam a ação da acetilcolina).

 Neurônios colinérgicos:
- SNC (estão presentes no SNC);
- Neurônios pré-ganglionares do SNA;
- Neurônios pós-ganglionares parassimpáticos;
- Neurônios pós-ganglionares simpáticos de glândulas sudoríparas;
- Neurônios motores da placa mioneural.

 Síntese da acetilcolina:
A colina é captada por transporte ativo para dentro do neurônio colinérgico. Ocorre uma reação de síntese
feita pela acetiltransferase, que transfere o grupamento acetil para a colina, formando a acetilcolina. A
acetilcolina fica armazenada em vesículas exocíticas. Quando ocorre potencial de ação (propagação de
potencial), há aumento do influxo de íons cálcio (ação fusiogênica). Com isso, a vesícula com acetilcolina se
funde com a membrana pré-sináptica e libera acetilcolina, que se liga a receptor muscarínico ou nicotínico.
A duração do efeito da acetilcolina é muito rápida, pois ela é degradada rapidamente pela acetilcolinesterase
(AChE). Essa enzima, por ser muito potente, consegue degradar centenas de moléculas de acetilcolina em
poucos segundos. A colina será reaproveitada, recaptada. Os fármacos anti-colinesterásicos agem nessa enzima.
Ocorre feed-back negativo no controle da síntese, pois há um receptor muscarínico do tipo M2 na
membrana pré-sináptica. Quando esse receptor é estimulado por acetilcolina, ele inibe a produção de mais
acetilcolina.
33
COLINA
COLINA +
ACETILCOA
POTENCIAL
DE AÇÃO
ACETILCOLINA

ACH

ACH
ACH
++
CA COLIN
AC A
M2
CA++ ACH H ACH COLINA+ ÁC. ACÉTICO
E
ACH ACH
M N

 Classificação dos colinérgicos:


- Quanto ao mecanismo de ação:
. Direto: é um agonista do receptor muscarínico; estimula diretamente o receptor do parassimpático.
. Indireto: age diminuindo a degradação de acetilcolina; inibe a acetilcolinesterase, causando acúmulo
de acetilcolina.

- Quanto ao tipo de receptor:


. Muscarínico: agonista muscarínico. Existem 5 tipos:
.. M1: gânglios autonômicos
.. M2: miocárdio. Também é encontrado na membrana pré-sináptica.
.. M3: glândula secretora, músculo liso e endotélio.
.. M4: glândula secretora, músculo liso.
.. M5: SNC. Todos estão presentes no SNC, mas o que predomina é o M5.

. Nicotínico: agonista nicotínico. Quando o fármaco age em receptor nicotínico, ocorre reação difusa,
pois está presente no simpático e no parassimpático; causa uma resposta inespecífica.

.. Presente no SNC, medula adrenal, gânglios autonômicos (simpáticos e parassimpáticos) e na


junção neuromuscular.

Fármacos:
 Colinérgicos diretos muscarínicos (agonistas colinérgicos):
- Ésteres da colina: substâncias sintetizadas a partir da colina.
. Acetilcolina
. Carbacol
. Betanecol
. Metacolina

- Alcalóides vegetais
. Muscarina (Amanita muscarja): é um cogumelo vermelho com bolinhas brancas, que causa
intoxicação. Tem importância histórica na identificação de receptores muscarínicos.
. Pilocarpina (Pilocarpus jaborandi): é utilizada terapeuticamente.

 Colinérgicos diretos nicotínicos:


34
- Gangliomiméticos: não possuem grande aplicação, pois sua resposta é difusa.
- Neuromusculares

 Anticolinesterásicos: inibem a acetilcolinesterase. Podem ser reversíveis ou irreversíveis.


- Irreversíveis:
. Inseticidas organofosforados: Malation, Paration e Fention. Alguns insetos possuem acetilcolina e
acetilcolinesterase.
. Gases tóxicos: sarin, soman e tabun. São armas biológicas, inibidores mais potentes, altamente
lipossolúveis, são inalados rapidamente. Foram utilizados na época da 2ª Guerra Mundial.

- Reversíveis:
. Ambenônio
. Edrofônio
. Fisostigmina
. Neostigmina
. Piridostigmina

Ésteres da colina:
 Acetilcolina:
- Tem um nitrogênio (cátion) quaternário. Por ser ionizada, sua solubilidade é baixa e tem dificuldade de
atravessar a barreira hematoencefálica, a qual é muito seletiva. Dificilmente, a acetilcolina chega ao SNC se for
liberada fora. Se for liberada dentro, não sai.
- É degradada rapidamente pela acetilcolinesterase, a qual está presente nos gânglios, nas junções, na
fenda sináptica.
- Não serve para ser utilizada por administração exógena. Um uso ainda eficaz é o tópico no globo
ocular (aumenta a lubrificação no olho, pois aumenta a secreção lacrimal). Causa miose e acomodação do
cristalino para visão para perto.
- Causa bradicardia.
- Aumenta o peristaltismo.
- Causa a contração do músculo detrusor da bexiga.

 Metacolina:
- Difere da acetilcolina por um grupamento metil.
- Foi produzida a partir de estudos para que ela chegasse ao local-alvo sem ser degradada rapidamente
pela enzima acetilcolinesterase. Por isso, ela tem menos sensibilidade a AChE; também é menos sensível à
butiril.
- Tem pouca ação sob os gânglios (baixa atividade nicotínica).
- Pode causar parada cardíaca, pois tem muita ação sobre o coração (grande afinidade por M2) e não é
muito degradada.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- O fígado produz algumas enzimas chamadas de pseudocolinesterases. Elas são encontradas no fígado
e no plasma (enzimas plasmáticas). Uma delas é a butiril-colinesterase (BuChE).

 Carbacol:
- É ainda menos sensível à acetilcolinesterase.
- Possui atividade nicotínica.
35
- Seu uso sistêmico foi abolido, pois ativa os gânglios (ação nicotínica indesejável).
- Só é usado de forma tópica no olho (miose).

 Betanecol:
- É totalmente resistente à AchE.
- Praticamente não age em receptor nicotínico.
- Possui grande afinidade por M3 e M4.
- Possui pouca ação sobre o coração, logo, não há risco de parada cardíaca.
- É utilizado em pós-operatórios e para remover a atropina do sítio de ligação.

Sensibilidade Ações farmacológicas


Fármaco à AChE Nicotínica Coração GI Bexiga Olho
ACh +++ ++ ++ ++ ++ +
Metacolina + + +++ ++ ++ +
Carbacol - +++ + +++ +++ ++
Betanecol - - +/- +++ +++ ++

 Outras ações:
- Aumento da secreção das glândulas:
. Lacrimais
. Salivares
. Traqueobrônquicas
. Digestivas
. Sudoríparas: embora seja ação do simpático, mas a inervação é colinérgica.

- Broncoconstricção: aumenta a contração da musculatura lisa da árvore brônquica. Contra-indicação:


pacientes asmáticos.

 Toxicidade:
- Reverter com sulfato de atropina e adrenalina. A atropina bloqueia os receptores muscarínicos
periféricos e centrais e adrenalina é o antagonista fisiológico, faz o efeito inverso.

 Usos terapêuticos:
- Íleo paralítico pós-operatório: Betanecol.
- Miótico: Carbacol ou Betanecol. O Carbacol é utilizado e mais encontrado.
- Glaucoma: Carbacol. Afasta a íris, separa do ângulo, do canal que drena o humor aquoso;
aumentando a drenagem e, assim, diminuindo a pressão intra-ocular.
- Atonia vesical não-obstrutiva: Betanecol (grande ação em M3 e M4).

 Contra-indicações:
- Asma brônquica: pois causa broncoconstricção.
- Insuficiência coronariana: porque pode causar bradicardia.
- Úlcera péptica: pois aumenta a secreção ácida gástrica.

Pilocarpina:
36
A pilocarpina age nos receptores muscarínicos; é um agonista colinérgico direto.

 Ações farmacológicas:
- Miose
- Diminuição da pressão intra-ocular (PIO), pois afasta a íris do ângulo da câmara anterior facilitando
a drenagem do humor aquoso.

 Indicações:
- Tratamento de glaucoma
- Corrigir midríase produzida pela atropina: a atropina é um pré-anestésico que produz midríase
prolongada com fotofobia.
- Evitar aderência entre a íris e o cristalino (sinéquia): a inflamação nessa região reduz o reflexo
pupilar.
- Estimular a secreção salivar em casos de “boca seca” (xerostomia).

Anticolinesterásicos:
Os anticolinesterásicos são bem absorvidos e inibem a enzima acetilcolinesterase, aumentando a
concentração de acetilcolina.

 Ações farmacológicas:
- As mesmas ações da acetilcolina (em todos os receptores), por causa do acúmulo de ACh que vai ficar
mais tempo no organismo. Os efeitos dos anticolinesterásicos e dos agonistas colinérgicos diretos são
semelhantes ao da acetilcolina.

 Usos terapêuticos:
- Íleo paralítico e atonia vesical: no íleo paralítico, é ideal o uso de Betanecol.
. Neostigmina e Fisostigmina

- Miastenia grave: é uma paralisia grave que, muitas vezes, é auto-imune.


. Edrofônio e Neostigmina: o Edrofônio é ideal para diagnóstico, para diferenciar de outras
enfermidades, pois tem vida curta, é rapidamente degradado. A Neostigmina é utilizada para tratamento; a
Fisostigmina e a Piridostigmina também.

- Intoxicação por drogas anticolinérgicas:


. Fisostigmina: ação central, pois atravessa a barreira hematoencefálica.

- Reversão do bloqueio neuromuscular competitivo:


. Neostigmina, Piridostigmina, Ambenônio
- Glaucoma:
. Fisostigmina: uso tópico. Terá a mesma ação da pilocarpina: miose e afastamento da íris do canal de
drenagem.

 Toxicidade: Idem a ACH

- Sintomas:
. Broncoconstricção
. Acúmulo de secreção respiratória
. Miose acentuada, lacrimejamento e sudorese
37
. Cólicas, náuseas e diarréia: aumento do peristaltismo do TGI; pode ter vômitos também.
. Bradicardia
. Músculos respiratórios enfraquecidos: pode ocorrer uma contração inicial, mas depois ocorre
dessensibilização por causa do excesso.
. Aumento das secreções do TGI
. Ansiedade, convulsões, coma e paralisia do centro respiratório: ação central.

- Tratamento:
. Evitar ou reduzir exposição ao agente
. Remover roupas contaminadas
. Lavagem gástrica
. Respiração assistida
. Antídotos: atropina e pralidoxima. A atropina atravessa a barreira hematoencefálica e bloqueia
receptores colinérgicos. A pralidoxima consegue deslocar o organofosforado da acetilcolinesterase,
recuperando essa enzima.

Antagonistas colinérgicos:
Também podem ser chamados de anticolinérgicos ou parassimpaticolíticos.

 Classificação:
- Agentes anti-muscarínicos: bloqueiam a ação do parassimpático
. Atropina, hiosciamina, escopolamina (Buscopan, por exemplo)
. Adifenina, propantelina, biperideno

- Agentes antinicotínicos:
. Bloqueadores ganglionares
. Bloqueadores neuromusculares

 Mecanismo de ação:
- Antagonistas competitivos da acetilcolina e dos agentes colinérgicos.
- Doses não-terapêuticas afetam também receptores nicotínicos.

 Efeitos farmacológicos:
- Sistema gastrintestinal:
. Relaxamento do músculo liso: diminuição do peristaltismo; pode causar constipação intestinal.
. Bloqueia secreções do TGI

- Sistema cardiovascular:
. Taquicardia: haverá muita acetilcolina e os receptores estarão bloqueados.
. Bradicardia (em pequenas doses): a atropina vai bloquear também o receptor M2 da membrana pré-
sináptica, não vai ocorrer feed-back negativo, haverá acúmulo de acetilcolina. Como ainda restam receptores
livres (pequenas doses), ocorrerá bradicardia.

- Bronquíolos:
. Diminuição do muco
. Broncodilatação
38
- Olhos:
. Midríase: a atropina causa midríase prolongada.
. Pode causar ciclopegia: paralisia do músculo ciliar; não vai ter acomodação visual.

- Trato urinário:
. Relaxamento do músculo detrusor da bexiga
. Relaxamento dos ureteres
. Fechamento dos esfíncteres

- Glândulas sudoríparas e salivares:


. Diminuição da secreção.

 Indicações:
- Doença de Parkinson: o paciente tem maior produção de acetilcolina do que de dopamina
(desbalanço entre esses neurotransmissores).
- Cinetose (enjôo de movimento): escopolamina.
- Oftalmologia: tropicamida.
- Gastroenterologia: úlcera gástrica (para diminuir a secreção) e hipermotilidade (para diminuir a
diarréia).
- Cardiologia: para reverter bradicardia e bloqueio AV pós-infarto.
- Pré-anestesia: para diminuir a secreção traqueobrônquica.
- Intoxicação colinérgica.

 Toxicidade:
- Secura da boca
- Visão turva
- Fotofobia
- Taquicardia
- Intolerância ao calor (diminuição da sudorese).
- Glaucoma agudo (drenagem prejudicada).
- Constipação intestinal
- Continência urinária (relaxamento do músculo detrusor da bexiga e fechamento do esfíncter).

Adrenérgicos:
Também podem ser chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos.

 Síntese:
- A tirosina é captada por transporte ativo; é hidroxilada pela tirosina hidroxilase e forma a Dopa
(dihidroxifenilalanina); essa é uma etapa demorada.

- A DOPA é descarboxilada para formar a dopamina. A dopamina é hidroxilada para formar a


noradrenalina pela enzima beta hidroxilase.
- Uma vez liberada noradrenalina, ela não é degradada tão rapidamente como a acetilcolina é pela
acetilcolinesterase. As enzimas que degradam a noradrenalina são a MOA e a COMT (catecol O-
metiltransferase), que não são tão rápidas. A COMT degrada catecolamina. No fígado e no rim, há grande
concentração de MOA e de COMT.
- Na membrana pré-sináptica, há receptor α 2, responsável pelo feed-back negativo.
39

 ((Fran)) Informações adicionais:


- -No site www.hurnp.uel.br/farmaco/farmacologia/Adr.htm, há várias informações sobre os agonistas
adrenérgicos.

 Classificação dos adrenérgicos:


- Quanto ao mecanismo de ação:
. Ação direta: nos receptores adrenérgicos
.. Exemplos: noradrenalina, adrenalina, isoproterenol.

. Ação indireta: ação liberadora de neurotransmissor


.. Exemplos: tiramina, anfetamina, ciclopentamina

. Ação mista (tanto estimulam os receptores como a liberação de neurotransmissor).


.. Exemplos: Efedrina e metaraminol.

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO


25/05/2005 – Profª. Roberta

Adrenérgicos:
Os agonistas adrenérgicos também podem ser chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos.
O estímulo simpático está intimamente relacionado com a liberação de mediadores (noradrenalina,
adrenalina, dopamina, acetilcolina).

Síntese:
40

Tirosina Tirosina

Potencial de ação L-Dopa

Dopamina

Dopamina

Noradrenalina Medula da adrenal

Noradrenalina
MAO Feniletanolamina
Ca++
NA NA N-metiltransferase
Ca++ NA
NA Adrenalina

NA NA
COMT
NA
Órgão efetuador
- A tirosina é captada por transporte ativo; é hidroxilada pela tirosina hidroxilase e forma a Dopa
(dihidroxifenilalanina); essa é uma etapa demorada.

- A DOPA é descarboxilada para formar a dopamina. A dopamina é hidroxilada para formar a


noradrenalina pela enzima beta hidroxilase.
- Uma vez liberada noradrenalina, ela não é degradada tão rapidamente como a acetilcolina é pela
acetilcolinesterase. As enzimas que degradam a noradrenalina são a MOA e a COMT (catecol O-
metiltransferase), que não são tão rápidas. A COMT degrada catecolamina. No fígado e no rim, há grande
concentração de MOA e de COMT.
- Na membrana pré-sináptica, há receptor α 2, responsável pelo feed-back negativo.

Classificação dos adrenérgicos:


 Quanto ao mecanismo de ação:
41
- Ação direta: estimula os receptores adrenérgicos
. Exemplos: noradrenalina, adrenalina, isoproterenol.

- Ação indireta: ação liberadora de noradrenalina


. Exemplos: tiramina, anfetamina, ciclopentamina

- Ação mista (tanto estimulam os receptores como a liberação de neurotransmissor).


. Exemplos: Efedrina e metaraminol.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- A dopamina é um composto endócrino que funciona como agonista adrenérgico. Em pequenas
concentrações, estimula receptores dopaminérgicos. Em grandes concentrações, estimula a produção de
noradrenalina e estimula diretamente os receptores adrenérgicos α e β. Por isso, ela é de ação mista.

 Quanto à presença do núcleo catecol:


- Aminas catecólicas (catecolaminas): possuem núcleo catecol. A estrutura básica comum interfere
na distribuição e na ação do fármaco. Todas as substâncias adrenérgicas endógenas são catecolaminas.
. Exemplos: adrenalina, noradrenalina, dopamina e isoproterenol (agonista adrenérgico sintético).

- Aminas não-catecólicas: não possuem núcleo catecol. Elas atravessam a barreira hematoencefálica
(BHE) e estimulam o Sistema Nervoso.
. Exemplos: anfetamina, metaraminol, fenilefrina, efedrina, terbutalina e salbutamol.
.. A anfetamina tem sido muito utilizada atualmente em boates como psicotrópico. A fenilefrina
está presente em descongestionantes nasais e fármacos de uso oftalmológico. Alguns atletas são acusados de
doping por causa do uso dessas substâncias, muitas vezes, sem ter nem conhecimento sobre sua ação
estimulante do SNC. Salbutamol estimula receptores β2, causando broncodilatação na musculatura lisa dos
brônquios e dos bronquíolos.

 Quanto à seletividade pelo receptor:


- Agonistas de alfa-1:
. Exemplos: fenilefrina, metaraminol, metoxamina.

- Agonistas de alfa-2:
. Exemplos: nafazolina, xilazina, lonidina, α-metildopa

- Agonistas de beta-1:
. Exemplos: dobutamina, prenalterol

- Agonistas de beta-2:
. Exemplos: salbutamol, terbutalina, fenoterol, ritodrina, metaproterenol. A ritodrina age inibindo as
contrações uterinas.

- Agonistas de beta-1 e de beta-2:


. Exemplo: isoproterenol

- Agonistas de alfa e de beta:


. Exemplos: adrenalina, noradrenalina
42

 ((Fran)) Informações adicionais:


- Uma dica importante e útil é lembrar que a ação sobre receptores 1 causa excitação ou contração e ação sobre receptores 2
causa inibição ou relaxamento.

Relação estrutura X atividade:


 Catecolaminas (OH em C3 e C4):
- Maior atividade simpaticomimética: forte ação sobre os receptores adrenérgicos
- Inativação pela COMT (catecol-orto-metiltransferase) e pela MAO (mono-amino oxidase): a
MAO degrada também aminas biogênicas, histaminas e não-catecólicas.
- Menor penetração no SNC: a presença do núcleo catecol torna-as ligeiramente polarizadas e pouco
lipossolúveis, por isso, há dificuldade para atravessa a barreira. A adrenalina prepara o indivíduo para a luta ou
a fuga estimulando seu organismo, porém não estimula diretamente o SNC; esse estímulo ocorre de maneira
indireta, pela sua ação periférica.

 Não-catecólicas:
- Maior absorção oral
- Maior duração: não são inativadas pela COMT e são muito pouco degradadas pela MAO.
- Maior penetração no SNC: atravessam a barreira e causam efeitos estimulantes sobre o SNC, pois
são bem lipossolúveis e são pouco degradadas.

Farmacocinética:
 Administração: muito variada. Pode ser: via oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa, ocular,
nasal.
- A via oral é só para as aminas não-catecólicas; há restrição para as catecolaminas. Se quiser obter
ação sistêmica, não se deve administrar catecolaminas por via oral, pois são pouco lipossolúveis e sofrerão
metabolização no fígado.

 Metabolismo: MAO degrada bem catecolaminas e degrada um pouco as não-catecolaminas; COMT só


degrada catecolaminas.

 Distribuição: as aminas não-catecólicas têm maior distribuição, por causa da lipossolubilidade. As


catecolaminas não atravessam a barreira hemato-encefálica em quantidades significativas. As não-
catecolaminas atravessam também a barreira placentária.

 Excreção: renal.

Mecanismo de ação:
43
 Ativação de receptores adrenérgicos de células efetoras (com ou sem inervação simpática):
fármacos de ação direta.
- O parassimpático atua levando sua terminação nervosa até o órgão-alvo. O simpático atua de duas
maneiras: ou levando sua terminação nervosa também até o alvo ou liberando catecolaminas da adrenal no
sangue, como hormônio, atingindo vários receptores (ampla distribuição).

 Estímulo da liberação de noradrenalina: fármacos de ação indireta e de ação mista.

Efeitos farmacológicos:
 Respiratórios:
- Broncodilatação: estimulação dos receptores β2 da musculatura lisa dos brônquios e bronquíolos,
causando relaxamento dessa musculatura.
- Descongestionamento da mucosa brônquica: estimulação dos receptores α 1, causando
vasoconstricção dos vasos da mucosa brônquica, diminuindo a liberação de secreções.
. No processo inflamatório, o edema é formado pelo extravasamento de líquido causado pela
liberação de histamina na entrada de corpo estranho; ocorre vasodilatação, congestão da mucosa, aumento da
permeabilidade e liberação de líquido.
- Diminuição de secreções: estimulação de receptores α 1 (vasoconstricção).

 Digestivos:
- Diminuição da motilidade (receptores α 2 e β2). O peristaltismo diminui por causa do relaxamento
da musculatura lisa do trato gastrintestinal.
- Relaxamento do cárdia (receptores β2)
- Contração do piloro (receptores α 1)

 Efeitos endócrinos:
- Glicogenólise (receptores α 1 e β2): aumento da glicemia. Ocorre quebra de glicogênio no fígado e
nos músculos.

- Lipólise (receptores β2): aumento da liberação de ácidos graxos, servindo como fonte de energia; o
glicerol serve para a gliconeogênese.
- Aumento da secreção de glucagon (receptores β2): o cérebro precisa de glicose no SNC,
principalmente em situações de estresse. O glucagon vai estimular a glicogenólise e a gliconeogênese, ou seja,
vai colocar ainda mais glicose na corrente sangüínea para chegar ao SNC também, além dos músculos.
- Diminuição da secreção de insulina (receptores α 2): se a secreção de insulina estiver alta, haverá
grande captação de insulina para os tecidos periféricos (tecido adiposo, fígado, músculos: seqüestro periférico
de glicose) e faltará glicose para o SNC. Se ocorrer baixa de glicose (hipoglicemia) no SNC, o indivíduo pode
entrar em coma, pois o cérebro não é dependente de insulina.

- Aumento da liberação de renina (receptores β1): para não perder líquido. A renina atua na cascata:
angiotensinogênio  angiotensina I  angiotensina II  vasoconstricção para diminuir a filtração glomerular e
liberação de aldosterona. A aldosterona age no duto coletor, ativando a bomba de sódio e de potássio (aumento
da reabsorção de sódio e de água  aumento da permeabilidade provocada pelo ADH  diminuição da
liberação de urina  retenção de líquido no organismo). Isso ocorre para compensar um possível choque
hipovolêmico.

 Globo ocular:
- Midríase (receptores α 1): contração do músculo radial da íris
44
- Diminuição da pressão intra-ocular (receptores α 1): constricção dos vasos do corpo ciliar,
diminuindo a liberação de humor aquoso pelo corpo ciliar.

 Coração:
- Efeitos cronotrópico positivo e inotrópico positivo (receptores β1): aumento da freqüência
cardíaca e da força contrátil do miocárdio.
. Também ocorre aumento dos impulsos e da propagação dos impulsos no coração (ação estimulante
do coração).
. Em conseqüência desse efeito, o suprimento sangüíneo do coração tem que aumentar; ocorre
vasodilatação das artérias coronárias causada pela presença de adrenalina, a qual libera substâncias
vasodilatadoras (óxido nítrico, por exemplo).

 Vasos sangüíneos:
- Constricção nos vasos cutâneos, mesentéricos, renais e cerebrais (receptores α 1):
. A constricção dos vasos cutâneos causa palidez.
. O principal vaso renal que sofre constricção é a arteríola aferente, que também sofrerá ação da
aldosterona além dos adrenérgicos.
- Dilatação nos vasos da musculatura esquelética (receptores β2):
- A adrenalina em pequenas doses e administração lenta produz hipotensão, ou seja, diminui a pressão
arterial, pois ela vai estimular os receptores β2 dos vasos da musculatura esquelética. Em doses maiores, a
adrenalina vai estimular também receptores α 1, além dos β2, e o efeito sobre α 1 vai sobrepujar essa
vasodilatação, para aumentar a pressão arterial.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- Um fármaco adrenérgico pode aumentar ou diminuir a pressão arterial, dependendo do receptor que o
fármaco estimula.
A noradrenalina é mais importante na elevação da pressão arterial do que a adrenalina, pois a
noradrenalina não tem ação significativa sobre receptores β2. Uma descarga de noradrenalina aumenta muito
mais do que uma descarga de adrenalina.
A dopamina, em pequenas doses, se liga a receptores dopaminérgicos, causando vasodilatação renal e
mesentérica e, conseqüentemente, ocorre diminuição da pressão arterial. Quando a dopamina é administrada
em doses maiores, ela estimula receptores adrenérgicos e estimula a liberação noradrenalina (ação mista),
aumentando a pressão arterial, pois a noradrenalina é hipertensora.

 Geniturinário:
- Relaxamento do músculo detrusor da bexiga (receptores β2): diminui a pressão de esvaziamento.
- Contração do esfíncter (receptores α 1)
- Relaxamento da musculatura uterina: (receptores β2)
- Contração da musculatura uterina (receptores α 1)

 SNC:
- Ação indireta: causada pelas catecolaminas, pois não atravessam a barreira hemato-encefálica
(BHE).
- Estimulação do SNC: causada pelas aminas não-catecólicas, pois atravessam a barreira. As
anfetaminas (anfepramona também) é um exemplo de estimulante do SNC, causando diminuição do sono,
diminuição da fadiga (diminuição do cansaço) e diminuição do apetite (ação anorexígena). O uso prolongado de
anfetaminas pode gerar tolerância; dessa forma, não vai mais fazer efeito e poderá levar à dependência. Essa
tolerância pode ser reversível. O uso indiscriminado também gera risco de parada cardíaca, infarto e acidente
45
vascular cerebral (AVC). O sono tem função de estabilizador psicológico, recupera o organismo; durante o
sono, os batimentos cardíacos ficam mais brandos (bradicardia).

Usos clínicos:
 Alívio do broncoespasmo:
- Adrenalina: é utilizada em crises, casos de emergência. Ela é muito potente (broncodilatador muito
potente), mas há risco de elevação da pressão arterial e taquicardia.

- β2 seletivos: são os mais indicados para pacientes crônicos, pois não têm ação sobre os receptores β1
do coração nem ação vasoconstrictora periférica.
. Exemplos: terbutalina (Bricanyl®), fenoterol (Bromifen®, Berotec®), salbutamol (Aerolin®).
 Parada cardíaca:
- Pela ação estimulante nos receptores β1 do coração.
 Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) crônica e refratária:
- Aumentando o trabalho do coração, com posterior dilatação coronariana.
. Exemplo: dopamina
 Choque e bloqueio atrioventricular:
- Exemplos: adrenalina e dopamina
 Reações alérgicas graves (anafilaxia):
- A histamina provoca vasodilatação, extravasamento de líquido e broncoespasmo. A adrenalina causa
vasoconstricção periférica e broncodilatação, fazendo o inverso da histamina liberada na anafilaxia.

 Hipotensão arterial
- Em indivíduos com hipotensão arterial causada por um choque hipovolêmico, por exemplo, pode-se
administrar noradrenalina e adrenalina para aumentar a pressão.
 Descongestionantes nasais:
- Os descongestionantes nasais têm uso tópico (sprays nasais), porém atravessam a barreira hemato-
encefálica, pois são muito lipossolúveis e vão atingir o SNC. Podem ser absorvidos e provocar insônia e perda
de apetite caso sejam usados fora da posologia prescrita pelo médico. O uso freqüente pode causar efeito rebote
quando o indivíduo interromper o uso de repente.
. Exemplos: fenilefrina (Decadron®) e fenilpropanolamina (Descon®). Closritrina D ® tem
descongestionantes nasais associados à sua formulação.

 Com anestésicos locais:


- A vasoconstricção produzida pela adrenalina ajuda a limitar o local de ação do anestésico e a
prolongar o tempo de ação do mesmo. O uso prolongado e indiscriminado pode provocar necrose isquêmica.
 Evitar parto prematuro:
- Ação sobre receptores β2 (fármacos agonistas de beta-2)
. Exemplos: isoxsuprina (Inibina®) e ritodrina (Miodrina ®)
. Agonistas de α 1 causam aceleração do parto, pois aumentam as contrações uterinas.

Quadro de ação agonista em receptores adrenérgicos:

Agonista Receptor α 1 Receptor α 2 Receptor β1 Receptor β2

Adrenalina +++ ++ ++ ++
46
Noradrenalina ++ +++ ++ -
Dopamina ++ ++ ++ -
Isoprenalina + - +++ +++
Dobutamina + - ++ +
Efedrina + + + +
Metaraminol + + + -
Metoxamina + - - -
Fenilefrina + - - -

A Noradrenalina e a Dopamina não provocam broncodilatação nem vasodilatação dos vasos da musculatura
esquelética, pois não agem sobre receptores β2. A ação hipertensora da adrenalina será mais baixa do que a da
noradrenalina porque, apesar da adrenalina causar vasoconstricção dos vasos periféricos, causa também
vasodilatação dos vasos da musculatura esquelética.
A Efedrina já foi usada como descongestionante nasal, porém ela não é seletiva e, por isso, causava muitos
efeitos adversos.
Metoxamina e Fenilefrina em grande quantidade podem causar ação central.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- No site www.hurnp.uel.br/farmaco/farmacologia/Adr.htm, há várias informações sobre os agonistas
adrenérgicos.

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
01/06/2005 – Profª. Roberta

Os antagonistas adrenérgicos também são chamados de simpaticolíticos (bloqueiam a manifestação do


simpático), antiadrenérgicos, bloqueadores adrenérgicos ou bloqueadores de receptores adrenérgicos.

Mecanismo de ação:
47
Os fármacos antagonistas adrenérgicos têm alta afinidade pelos receptores adrenérgicos, porém eles não
são agonistas são antagonistas; podem ser considerados agonistas parciais.
Os antagonistas adrenérgicos bloqueiam as ações da noradrenalina e as ações dos agonistas adrenérgicos
sobre células efetoras. Eles bloqueiam receptores α 1, α 2, β1 e β2.

Classificação:
Da mesma forma que os agonistas adrenérgicos, os antagonistas adrenérgicos são classificados de acordo
com sua seletividade pelo receptor. Assim, eles podem ser:
 Bloqueadores α e/ou bloqueadores β
 Seletivos para β1 ou para β2
 Seletivos para α 1 ou para α 2
 Sem seletividades

Bloqueadores de receptores α-adrenérgicos não seletivos:


 Irreversíveis:
- Haloalquilaminas:
. Sua ligação é muito forte (covalente) e dura vários dias. É chamada de ligação irreversível, pois a
ligação demora muito.
. São potentes em receptor α 1

. Bloqueiam receptores α 1 e α 2, aumentando a noradrenalina.


.. Receptor α 2 está presente, principalmente, em membrana pré-sináptica. Quando bloqueia α 2,
conseqüentemente, bloqueia o feedback negativo da liberação de noradrenalina. Assim, a liberação de
noradrenalina não pára. Esse aumento é mais percebido em indivíduos com alta descarga adrenérgica, pois se
não tiver liberação de noradrenalina, não haverá efeito. Só será percebida a liberação, quando o indivíduo
estiver precisando do feedback negativo. A resposta simpática será mais intensa naquele que sofreu o bloqueio
de α 2.
.. Receptores α 1 estão presentes nos vasos cutâneos, mesentéricos e renais; se forem bloqueados,
ocorrerá vasodilatação periférica e, posteriormente, baixa de pressão arterial.
. São utilizadas em tratamento de feocromocitomas
.. As células cromafins fazem parte da adrenal e produzem adrenalina. Feocromocitona é um tumor
nas células cromafins. Esse tumor causa hipertensão, pois provoca níveis altos de catecolaminas endógenas. A
administração de haloalquilaminas não é um tratamento curativo; é paliativo; é só até o indivíduo fazer a
cirurgia.
.. Exemplo: Fenoxibenzamina

 Reversíveis:
A maioria é reversível. São bloqueadores competitivos, pois competem com as catecolaminas
endógenas. As ligações estabelecidas são rápidas; depois, eles se desligam dos receptores e são metabolizados.

- Imidazolinas:
. Também são utilizadas no tratamento paliativo de feocromocitomas
.. Exemplos: Fentolamina e Tolazolina

Antagonistas α 1-adrenérgicos seletivos:


Quinazolinas:
- Inibidores competitivos de receptores α
48
- São seletivas para α 1 (bloqueiam receptores α 1), porém não são 100%. A seletividade vai depender
da dose administrada: quanto maior a dose, menor a seletividade.
- São administradas por via oral; são mais lipossolúveis. Podem atravessar a barreira hemato-encefálica
e causar algumas reações adversas.
- Causam vasodilatação arterial e venosa: diminuição da pressão arterial
- Diminuem a resistência ao fluxo urinário e causam relaxamento do esfíncter
- São utilizadas como coadjuvantes no tratamento de hiperplasia prostática benigna, uma vez que essa
hiperplasia aumenta a resistência ao fluxo. Não tratam a hiperplasia, apenas facilitam a micção.
. Exemplos: Prazosina (Minipress ®), Terazosina, Doxozosina.

 Reações adversas:
- Fenômeno de 1ª dose: síncope.
. Em indivíduos com uma ação pressora maior, a administração inicial de antagonistas seletivos para
α 1 causa uma queda da pressão brusca e bastante significativa. Aconselha-se que o paciente tome a medicação
antes de dormir, pois durante o sono (indivíduo deitado, em repouso) não haverá tanta ativação simpática, pois
o retorno venoso não será tão necessário. Dessa forma, procura-se evitar a hipotensão ortostática (queda da
pressão ao levantar causada pelo retorno venoso insuficiente), muito comum na primeira dose.
- Tontura, adinamia, zumbido, náuseas, vômito, aumento do número de micções, edema.
. O aumento do número de micções é causado pela diminuição da resistência ao fluxo e o edema
periférico é gerado pela diminuição do retorno venoso, predominando nos membros inferiores. Com o ajuste da
dose e o decorrer do tratamento, essas reações adversas tendem a desaparecer.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Adinimia significa redução da força muscular, debilitação muscular, fraqueza, astenia.” (Site PDAMED -
Dicionário Digital de Termos Médicos: www.pdamed.com.br/diciomed/pdamed_0001_0168.php).

Indoramina (Wypress ®)
- Inibidor competitivo de receptores α
- Bloqueia receptores α 1
- Não atua na circulação venosa
- Possui ação anti-histamínica (sedativa), pois bloqueia também receptores histaminérgicos (H-1).
. No SNC, a histamina age no H-1, aumentado o estado de vigília e diminuindo a fome. Quando H-1 é
bloqueado, gera sonolência e aumento do apetite.
- É administrada por via oral, pois possui boa lipossolubilidade.

 Reações adversas:
- Sonolência e xerostomia
. A xerostomia (boca seca) ocorre quando há também um leve bloqueio de receptores muscarínicos,
diminuindo a secreção salivar.

Usos:
- Hipertensão: geralmente essas drogas são associadas a β-bloqueador e diurético
3

- Hiperplasia prostática benigna

Antagonistas β-adrenérgicos ou β-bloqueadores:


Os antagonistas β-adrenérgicos são inibidores competitivos de receptores β; bloqueiam receptores β.
49
Os receptores β1 estão localizados no coração. Os receptores β2 são encontrados na musculatura lisa dos
brônquios e dos bronquíolos, no útero e nos vasos da musculatura esquelética, entre outros locais.

Classificação:
 Quanto à atividade simpaticomimética intrínseca (ASI):
- Agonistas parciais
. Alguns antagonistas β-adrenérgicos, além de bloquear receptores β, possuem uma leve ação sobre
esses receptores (leve estímulo).
.. Exemplos: Pindolol, Acebutolol

 Quanto à cardiosseletividade:
- Cardiosseletivos são aqueles que possuem maior afinidade por β1, por isso podem ser usados em
pacientes propensos a broncoconstricção (asmáticos ou alérgicos).
. Quando os fármacos bloqueiam também receptores β2, qualquer resposta alérgica provocará uma
broncoconstricção potente, pois não haverá resposta simpática para equilibrar.
- Os cardiosseletivos são mais os mais indicados para tratamentos de hipertensão.
. Exemplo: Atenolol

Características dos β -bloqueadores:

Atividade agonista
Fármaco parcial Cardiosseletividade

Propranolol, G (Inderal) Não Não


Nadolol (Corgard) Não Não
Pindolol (Visken) Sim Não
Timolol, G (Timoptol) Leve Não
Acebutolol (Sectral) Leve Sim
Atenolol, G (Atenol) Não Sim
Metoprolol, G (Lopressor) Não Sim
Betaxolol, G (Betoptic) Não Sim

 G = genérico. São aqueles que, teoricamente, não podem faltam nos postos de saúde nem nos hospitais.

Propranolol, Nadolol, Pindolol e Timolol não são cardiosseletivos; há risco de broncoconstricção.


Timolol e Betaxolol não são utilizados em hipertensão; seu uso é oftalmológico. Esses fármacos vão
impedir a midríase e causar miose da íris, afastando-a do ângulo de drenagem. Dessa forma, a drenagem do
humor aquoso é aumentada e a pressão intra-ocular diminui.
Timolol, Pindolol e Acebutolol possuem uma leve atividade agonista parcial, pois causam uma leve
estimulação dos receptores adrenérgicos; impedem a ação da adrenalina e da noradrenalina e causam uma ação
diminuída.
Ações farmacológicas:
 Brônquios:
- Broncoconstricção

 Coração:
- Pessoas normais: pouco efeito (exceto atividade simpaticomimética intrínseca)
50
. No indivíduo normal, o simpático não está agindo muito; eles não estão tendo descarga
adrenérgica grande e sua pressão arterial está controlada. A ação predominante é da acetilcolina. A redução da
freqüência não é percebida.
. Naqueles com atividade simpaticomimética intrínseca, pode ocorrer taquicardia.
- Pessoas com hiperatividade adrenérgica: diminuição da freqüência cardíaca
. Em hipertensos, o simpático está em intensa atividade; os níveis de adrenalina e de noradrenalina
estão altos e atividade cardíaca está aumentada. O β-bloqueador causará diminuição significativa da freqüência
cardíaca nesses indivíduos.

 Vasos sangüíneos:
Essa ação só será produzida pelos não cardiosseletivos. Os cardiosseletivos, além de não produzirem
broncoconstricção, não têm ação sobre os vasos.
- Aumento do tônus arteriolar
- Aumento da ação vasoconstrictora da adrenalina e da noradrenalina: aumento da resistência.
. O bloqueador α 1 impede a ação constrictora periférica. O bloqueio de β2 vai impedir a ação
dilatadora na musculatura esquelética. Os fármacos não cardiosseletivos apenas diminuem a freqüência
cardíaca, mas a resistência será aumentada. A pressão arterial é resistência versus freqüência cardíaca. Por isso,
esses fármacos devem ser associados com α 1-bloqueador.

 Metabolismo:
- Diminuição da lipólise
- Inibe ação hiperglicemiante simpática
. A adrenalina aumenta os níveis de glicose; como os receptores estarão bloqueados, essa ação
hiperglicemiante será inibida.
. Paciente diabético que faz uso de β-bloqueador (principalmente se não for cardiosseletivo), não vai
ter ação hiperglicemiante simpática. Após exercício físico intenso, por exemplo, pode faltar glicose no cérebro,
pois o fármaco vai impedir que adrenalina aumente a glicemia em momentos de estresse.

 Olho:
- Inibe a midríase
. Causa miose
- Diminui a pressão intra-ocular
. Afasta a íris do ângulo de drenagem, aumentando a drenagem do humor aquoso.

 Útero:
- Inibe a ação adrenérgica sobre β2

Usos:
 Anti-hipertensivo
 Antiarrítimico
. Controla a ação exacerbada da adrenérgica; só agem sobre a freqüência cardíaca. Não têm ação
significativa sobre o nodo sino-atrial e as outras partes geradoras e condutoras dos impulsos.
 Antianginoso
. Diminui o consumo de oxigênio e o trabalho do coração.
 Antiglaucomatoso
51
. Timolol e Betaxolol

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
01/06/2005 – Profª. Roberta

A contração muscular ocorre graças à liberação da acetilcolina, que vai agir nos receptores nicotínicos das
placas motoras.
52
Conceito:
Bloqueadores neuromusculares (BNM) são agentes que atuam bloqueando a transmissão na junção
neuromuscular.

Histórico:
 Índios da bacia amazônica:
- As flechas envenenadas com extratos vegetais causavam paralisia e morte da caça e da pesca
- Ausência de sintomas de intoxicação de quem consumia: os índios comiam a carne e não se
intoxicavam
- Substância de vegetais sul-americanos: foi chamada inicialmente de “curare”

 1850: Claude Bernard


- Mostrou efeito periférico (entre junção nervosa e muscular, na placa mioneural)

 1942: Griffth e Jonhson


- Uso da d-tubocurarina pela primeira vez em anestesiologia para relaxamento muscular (campo imóvel)
durante cirurgia

Transmissão Neuromuscular:

ACH NA+ ACH


Para que ocorra contração muscular, a
acetilcolina é liberada e age nos receptores
juncionais nicotínicos, que são receptores
ionotrópicos. Ocorre a abertura de canal central,
permitindo a passagem de íons (abertura de
canais cálcio íon dependentes). Isso gera a
despolarização da membrana e,
conseqüentemente, a contração muscular. A ação
NA+
da acetilcolina é muito rápida (abertura rápida e
fechamento rápido do canal, para propagação do
impulso nervoso). Após o efeito, a acetilcolina é
removida e degradada pela enzima
acetilcolinesterase.

Classificação, mecanismo de ação e farmacocinética dos bloqueadores neuromusculares:


 Bloqueadores neuromusculares competitivos, adespolarizantes ou estabilizantes:
- Impedem (bloqueiam) a ligação da acetilcolina com receptores nicotínicos, pois se combinam com
receptores nicotínicos na placa motora, mas não os ativam. Para produzir efeito, no mínimo 70% dos receptores
nicotínicos precisam estar bloqueados.
- Impedem a despolarização da membrana.
- Essa é ação dos extratos vegetais utilizados pelos índios e de vários derivados.
- Essas substâncias possuem amônia quaternária em sua estrutura, o que as torna muito ionizáveis. Por
serem substâncias pouco lipossolúveis, não são absorvidas por via oral (baixa absorção gastrintestinal). Isso
explica o fato que os índios não se intoxicam com a carne (caça ou pesca).
- Não atravessam barreiras celulares, inclusive barreira hemato-encefálica. Atravessam pouco a barreira
placentária; doses baixas não terão efeitos significativos sobre o feto.
- A duração é variável. Alguns são metabolizados no fígado; outros são metabolizados por
pseudocolinesterases ou pela eliminação de Hofmann.
53
 ((Fran)) Informações adicionais:
- “O pancurônio, além da eliminação renal, tem a via hepática como alternativa. O atracúrio é rapidamente
biodegradado em meio pH fisiológico à temperatura elevada (37º C), através da chamada eliminação de
Hofmann. O mivacúrio é metabolizado pela pseucolinesterase plasmática. (Penildon Silva, 5ª edição).

- Quando a concentração de acetilcolina está mais alta do que a do bloqueador, ela desloca o bloqueador
e volta a agir em seu receptor.
. Exemplos: d-Tubocurarina, Galamina, Pancurônio, Vecurônio, Metocurarina, Pipercurônio,
Rocurônio, Atracúrio, Dexacúrio, Mivacúrio. A Tubocurarina não é muito utilizada.

 Bloqueadores neuromusculares despolarizantes ou não competitivos:


A succinilcolina parece 2 moléculas de acetilcolina ligadas. Ela age em duas fases:
- Fase I:
. Primeiro, a succinilcolina se liga ao receptor e imita ação da acetilcolina, causando a abertura do
canal. Isso gera despolarização da membrana e uma breve excitação (breve contração).
- Fase II:
. Como a succinilcolina não é degradada pela acetilcolinesterase, ela tem uma exposição prolongada
na junção neuromuscular, o que diminui a sensibilidade dos receptores. Isso causa uma paralisia flácida
(miastenia grave), pois o canal deixa de responder.
- O decametônio também é um BNM despolarizante, porém não tem mais uso clínico.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “A succinilcolina é rapidamente hidrolisada pela butirilcolinesterase do fígado e do plasma”. (Penildon
Silva, 5ª edição)

Uso terapêutico:
 Como adjuvantes da anestesia em cirurgia:
- Para promover o relaxamento da musculatura esquelética
- Para facilitar a intubação endotraqueal: principalmente a succinilcolina, que tem duração curta (5 a
10 minutos).
 Na prevenção de traumatismo durante a eletroconvulsoterapia
 No diagnóstico da miastenia gravis (tubocurarina)

Efeitos adversos:
 Todos os bloqueadores neuromusculares:
- Paralisa o individuo, mas mantém a capacidade de sentir dor
. Não tem ação anestésica.
- Pode ocorrer apnéia prolongada
. Por causa da paralisia dos músculos respiratórios

- Liberação de histamina
. Os histaminoliberadores podem agir na membrana de mastócitos e plasmócitos, produzindo
degranulação sem estímulo imunológico.

 Succinilcolina:
- Dor muscular (fasciculações)
54
. Conseqüência da fase I (breve excitação  leves contrações)
- Hiperpotassemia (hipercalemia)
. Causada pela abertura prolongada dos canais: sai muito potássio da célula e vai para o sangue.
- Estímulo de gânglios vagais
. Causa bradicardia (ação do parassimpático)
- Estímulo de gânglios simpáticos
. Causando taquicardia e hipertensão (ação simpática)

 Bloqueadores neuromusculares competitivos:


- Os agentes mais novos causam menos efeitos que a d-Tubocuranina (primeiro isolado)
- Bloqueio ganglionar (tubocurarina)
. Inicialmente, causa bradicardia e diminuição da pressão arterial, mas depois causa taquicardia reflexa
para compensar a baixa da pressão arterial.
- Bloqueio vagal (receptores muscarínicos)
. Causa taquicardia

(Quadro da professora)
Drogas Liberação de
histamina
d- tubocurarina ++++
Pancurônio ---
Alcurônio ---
Doxacurônio +
Atracúrio ++
Mivacúrio +++
Vencurônio ---
Rocurônio ---
Pipecurônio ---

(Quadro do Penildon)

Reversão do bloqueio neuromuscular:


- Os bloqueadores neuromusculares competitivos podem ser antagonizados aumentando a concentração de
acetilcolina (com inibidores da colinesterase, como edrofônio, neostigmina ou piridostigmina). Edrofônio é o
mais indicado, pois ele tem meia vida curta.
- Os bloqueadores despolarizantes não são antagonizados pelos inibidores da colinesterase; neste caso, os
inibidores da colinesterase podem ate piorar o bloqueio.
55

INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
08/06/2005 e 15/06/2005 – Profª. Roberta

Células do Sistema Nervoso Central:


56
 Sistema de informação:
- A maioria dos fármacos tem os neurônios (células funcionais do SNC) como alvo principal.

 Sistema homeostático
Alguns fármacos podem interferir na homeostasia.
- Células endoteliais
- Células micróglias: células fagocíticas
- Macróglias
. Astrócitos: produção de energia, remoção suplementar do excesso de neurotransmissores
. Oligodendrócitos: produção de mielina

Comunicação entre as células:


 Sinalização química e elétrica
- Neurotransmissores
. Exemplos: acetilcolina, adrenalina, dopamina
- Neuromediadores: são os segundos mensageiros.
. Exemplos: AMPc, inositol trifosfato, diacilglerol
- Neuromoduladores: substâncias que podem influenciar a ativação neuromuscular, originando-se em
sítios não-sinápticos.
. Exemplos: NO, CO, derivados do ácido araquidônico, hormônios.

Moduladores químicos do SNC:


Os moduladores podem tem ação excitatória ou inibitória. Há 4 aminoácidos com ação única: 2 inibitórios e
2 excitatórios.

 Aminoácidos exclusivamente excitatórios:


- Aumentam a condutância de cátions que despolarizam a membrana
- Glutamato e Aspartato

 Aminoácidos exclusivamente inibitórios:


- Aumentam a condutância para ânions (Cl¯) que hiperpolarizam a membrana
. Dificulta a despolarização (excitação)
- GABA e Glicina

Sistema GABAérgico:
 Neurotransmissor:
- GABA: é o mais importante neurotransmissor do SNC

 Síntese:
- A partir do glutamato, através da enzima glutamato descarboxilase.
- É extremamente polar e não atravessa a barreira hemato-encefálica.

 Receptor e mecanismo de ação:


57
- GABAA (receptor ionotrópico): abre canal iônico de Cl¯ , entra cloreto na célula e ocorre
hiperpolarização.
- GABAB (receptor metabotrópico): abre canais de potássio (aumento do efluxo de potássio) e fecha
canais de sódio (redução do influxo de sódio)

 Término da ação:
- GABA transaminases e sistema de captação de Na+ dependente
. Ou ocorre recaptação de GABA ou ele é degradado, geralmente ocorre os dois simultaneamente. O
ideal é que isso seja rápido para não ficar em excesso na fenda.

Sistema colinérgico:
 Neurotransmissor:
- Acetilcolina

 Síntese:
- Acetil CoA + colina, através da enzima colina acetiltransferase.

 Receptor e mecanismo de ação:


- Muscarínicos:
. M1, M3 e M5: excitatórios. M1 é o mais importante
. M2 e M4: inibitórios
- Nicotínicos: excitatórios

 Término da ação:
- Degradação (acetilcolinesterase)
. Os organofosforados inibem a acetilcolinesterase no SNC também.

Sistema dopaminérgico:
 Neurotransmissor:
- Dopamina (DA)
. Mais de 50% do conteúdo de catecolaminas do SNC é constituído de dopamina. Não atravessa
barreira hemato-encefálica (BHE).

 Síntese:
- O aminoácido tirosina é transportado ativamente através da barreira hemato-encefálica.

Tirosina-hidroxilase dopa-descarboxilase
Tirosina DOPA Dopamina

 Receptor e mecanismo de ação:


- Receptores (metabotrópicos) ativadores de adenilato ciclase: aumento de AMPc
. São do tipo D1 (D1 e D5): efeitos excitatórios
- Inibidores da adenilato ciclase: aumento do efluxo de potássio e diminuição das correntes de cálcio
. São do tipo D2 (D2, D3 e D4): efeitos inibitórios

 Término da ação:
58
- COMT, MAO (principalmente MAO-B) e recaptação neuronal (principal mecanismo)
. O fármaco que inibe a recaptação conseguirá maior aumento desse neurotransmissor do que o
fármaco que inibe a degradação pela COMT.
. Selerginina é um inibidor seletivo de MAO-B; não interfere na degradação de adrenalina e
noradrenalina (MAO-A).

Sistema noradrenérgico:
 Neurotransmissor:
- Noradrenalina
 Síntese:
Dopamina β- hidroxilase
Dopamina Noradrenalina
 Receptor e mecanismo de ação:
- Receptores α 1:
. Localização exclusiva na membrana pós-sináptica
- Receptores α 2:
. Localização pós-sináptica, além de ser um auto-receptor pré-sináptico
- Receptores β 1:
. Localização em neurônios principalmente
- Receptores β 2:
. Localização em vasos e células da glia
- Receptores β 3:
. Em ratos, estão envolvidos na termogênese

Todos os β são acoplados ao sistema adenilato ciclase.


Os α ativam fosfolipase, produzindo trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG)

 Término da ação:
- COMT, MAO e recaptação neuronal

Sistema serotoninérgico:
 Neurotransmissor:
- Serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT)
. A serotonina geralmente é excitatória do SNC.

 Síntese:
A partir do triptofano, que é transportado ativamente para o SNC. A síntese ocorre no SNC; a serotonina
não pode ser sintetizada na periferia, pois não atravessa a barreira hematoencefálica.

 Receptor e mecanismo de ação:


- Receptores 5-HT:
. Praticamente em todo o SNC
- Subdivididos 5-HT1-5:
59
. São subdivididos de acordo com a localização e a função
A ação é variável.

 Término da ação:
- MAO e sistema de recaptação (neurônios e células gliais)

Sistema histaminérgico:
 Neurotransmissor:
- Histamina (histos = tecido, em grego).
. A histamina periférica não atravessa a barreira hemato-encefálica.

 Síntese:
- Compreende 2 processos:
. Transporte do aminoácido histidina
. Descarboxilação pela histidina descarboxilase (HDC)

 Receptor e mecanismo de ação:


- Receptores H1, H2 e H3.

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL


(PSICOFARMACOLOGIA)
15/06/2005 – Profª. Roberta

Introdução:
60
Segundo Delay, a psicofarmacologia pode ser dividida em 3 grupos:
- Psicolépticos (“léptico” significa abaixador): diminuem a estimulação do SNC, deprimem o SNC.
- Psicoanalépticos (“ana” significa aumentar): aumentam a estimulação do SNC, excitam o SNC quando
está deprimido.
- Psicodislépticos: perturbam o SNC.
. Psicotrópicos, por exemplo.

Psicolépticos:
 Neurolépticos ou tranqüilizantes maiores:
- Antipsicóticos.
. Exemplos: clorpromazina, haloperidol

 Ansiolíticos ou tranqüilizantes menores:


- Diminuem a ansiedade e induzem o sono
. Exemplos: barbitúricos e benzodiazepínicos

 Antimaníacos ou estabilizadores de humor:


- Ação seletiva das manifestações da síndrome maníaca
- Não deprimem tanto o SNC; também estabilizam a neurotransmissão.
. Exemplo: sais de lítio.

Psicoanalépticos:
 Timoanalépticos ou antidepressivos:
. Exemplos: IMAO (moclobemida) e ADT (amitriptilina)

 Psicotônicos ou psicoestimulantes:
. Exemplos: anfetaminas, cafeína, teobramina (xantina presente no chocolate).

Psicodislépticos:
- Causam distúrbios no SNC: excitação de algumas áreas e depressão de outras.
. Exemplos: LSD, maconha, cocaína, álcool. A maconha induz a apoptose de neurônios e de células do
sistema imune, entre outros efeitos.

PSICODISLÉPTICOS
Hipnóticos-sedativos e ansiolíticos:
A sedação é uma ação prévia á hipnose. Os hipnóticos induzem o sono; o sono induzido precisa ser muito
semelhante ao sono fisiológico para proporcionar o descanso do corpo e da mente. Os mais antigos inibiam o
sono REM, os mais novos não fazem isso.
Muitas vezes, os psicofármacos são associados à psicoterapia.

 Drogas ansiolíticas:
- São usadas no tratamento de sintomas de ansiedade
- Ansiedade é um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude – temor que muitas vezes
parece originar-se de uma fonte desconhecida.
61
 Drogas hipnóticas:
- São usadas no tratamento da insônia
- Determinam graus variados de depressão do SNC:
. Sedação: sonolência, diminuição da ansiedade
. Hipnose: semelhante ao sono fisiológico
. Anestesia geral: inconsciência, diminuição da sensibilidade à dor, ausência de reação aos estímulos
externos.

Classificação das drogas ansiolíticas e hipnóticas:


Benzodiazepínicos:
- São os fármacos mais utilizados no tratamento da insônia e da ansiedade.

 Ações:
- Redução da ansiedade e agressão
- Sedação e indução do sono
- Redução do tônus muscular e da coordenação
- Efeitos anticonvulsivantes

 Fármacos:
- Diazepam, G (Valium), lorazepam, G (Lorax), bromazepam, G (Lexotam), alprazolam , G (Frontal):
ansiolíticos. O lorazepam também pode ser usado como sedativo-hipnótico.
- Flurazepam (Dalmadorm), nitrazepam (Mogadon): sedativos-hipnótico
- Midazolam, G (Dormonid): pré-anestésico e hipnótico
- Clonazepam, G (Rivotril): anticonvulsivante

 Farmacocinética:
- Altamente lipossolúveis
- Velocidade de absorção: variável entre os benzodiazepínicos.
- Todos os benzodiazepínicos são lipossolúveis e atravessam barreira hemato-encefálica
- Metabolização por oxidação microssomal e conjugação com ácido glicurônico; sofre metabolização
hepática.

 Mecanismo de ação:
- Liga-se a locais específicos (receptor benzodiazepínico) do receptor GABAA.
. O GABA se liga ao receptor GABAA e os íons cloreto entram. Isso é o que ocorre normalmente, sem
benzodiazepínico.
- Não ativa GABAA, mas potencializa a ação do GABA.
. O benzodiazepínico não se liga ao local de ação do GABA, apenas potencializa a ação. Quando o
GABA se liga, a GABA-modulina (uma proteína) é deslocada e o canal de cloreto é aberto. O benzodiazepínico
desloca essa proteína. O receptor do benzodiazepínico está associado ao GABAA. Ocorrerá despolarização de
forma mais rápida. Com o benzodiazepínico, o receptor fica mais sensível à ação do GABA. O GABA age sem
benzodiazepínico, mas o benzodiazepínico não age sem GABA.
62

- O GABAB não é sensível ao benzodiazepínico.

 Uso terapêutico:
- Tratamento da ansiedade: popular ação calmante.
- Pré-anestésico
- Uso como sedativo-hipnótico
- Tratamento dos distúrbios convulsivos
- Tratamento das síndromes de abstinência de álcool.
. Se usar benzodiazepínico e voltar a beber, o indivíduo pode ter uma grave depressão.
- Uso como miorrelaxantes: medicação pré-cirúrgica
- Tratamento dos pesadelos: suprime um pouco o sono REM.

A retirada da medicação deve ser feita de forma lenta e gradativa, para não ocorrer ação excitatória
brusca (efeito rebote).

 Efeitos adversos:
- Sonolência, confusão metal e incoordenação motora
- Tolerância
- Dependência
- Irregularidades menstruais, incluindo anovulação.
- Evitar em gestantes até o quarto mês (risco de teratogênese)
- Superdosagem ou uso com depressores do SNC (álcool, por exemplo): depressão respiratória e
cardíaca com hipotensão severa, sonolência maior, risco de coma.

 Antídoto específico:
- Flumazenil (Lanexat), G: antagonista (competitivo) que se liga ao receptor benzodiazepínico sem
alterar o receptor GABAA. É usado em casos de superdosagem.

Antagonistas da serotonina:
- Buspirona (Buspar), G: ansiolítico
 Ação:
- Agonista parcial nos autoreceptores 5-HT1A: feedback negativo.
63
- Inibição da despolarização dos neurônios serotoninérgicos
- Diminuição da síntese e liberação de serotonina (5-HT)

 Farmacocinética:
- Rápida e completa absorção no trato gastrintestinal (TGI)
- Fármaco sofre extenso efeito de 1º passagem: fígado
- Metabólito hidroxilado é ativo
- Ligação alta a proteínas
- É excretada parcialmente na urina
- Meia-vida de eliminação de 4.8 horas.

 Uso terapêutico:
- Quadros moderados de ansiedade

 Efeitos adversos:
Em altas doses, esses fármacos podem agir em outros receptores serotoninérgicos, diminui a
especificidade. Em pequenas doses, age mais nos autorreceptores.
Os efeitos adversos são semelhantes ao efeitos do excesso de serotonina.
- Agitação e disforia com altas doses
- Taquicardia e palpitação
- Nervosismo

Barbitúricos:
- Depressores não-seletivos do SNC (inibem vários receptores GABAA). Foram os primeiros a serem
utilizados.

 Química:
- Composto original: ácido barbitúrico. É um fármaco ácido; dói um pouco no local de aplicação.
- Alteração na estrutura: maior lipossolubilidade e potência
- Ácidos, com o pKa entre 7.4 e 8.1.
. São lipossolúveis no pH = 7. Para facilitar sua excreção, deve-se tornar a urina básica, administrando
bicarbonato de sódio.

 Classificação:
- Ação ultracurta: tiopental; 30 min.
- Ação curta: pentobarbital (Hypnol), G; 2 horas.
- Ação intermediária: amobarbital; 3 a 5 horas.
- Ação prolongada: fenobarbital; mais de 6 horas.

 Mecanismo de ação:
- Em baixas doses possuem ação semelhante ao GABA
- Afinidade pelo sítio da picrotoxina do receptor GABA, no canal de cloreto.
. A picrotoxina é convulsivante e inibe o canal de cloreto. O barbitúrico faz com que o canal fique
aberto mais tempo (hiperpolarização mais intensa e prolongada). Ação inibitória maior que os
benzodiazepínicos.

 Farmacocinética:
- Os de ação prolongada são metabolizados, principalmente no fígado, por oxidação lenta.
64
. São degradados por enzimas microssomais e são potentes indutores de enzimas.
- Excreção: principalmente renal

 Uso terapêutico e efeitos adversos:


Devido às desvantagens abaixo, os barbitúricos estão sendo substituídos pelos benzodiazepínicos como
hipnóticos e sedativos:
- Baixo índice terapêutico
- Suprimem o sono REM
- Rápido desenvolvimento de tolerância
- Alto potencial de dependência e abuso
- Indução enzimática microssomal freqüente

 Efeitos adversos:
- Hipersedação
- Erupções cutâneas
- Diminuição da ação de outros fármacos: potente indutor de enzimas hepáticas
- A suspensão do tratamento pode acarretar: convulsões, alucinações e psicoses.
- Superdosagem aguda de barbitúricos: diminuição dos reflexos, depressão respiratória grave,
hipotensão (resultando em colapso cardiovascular), insuficiência renal e coma. Não há antídoto. O que de ver
ser feito é administrar substâncias que tornem a urina alcalina para facilitar a excreção do fármaco e fazer
fluidoterapia.

Novos hipnóticos:
- Zolpidem, G (Stilnox), Zopiclona, G (Imovane) e Zaleplon
- Menor supressão do sono REM
- Boa atividade hipnótica
- Boa absorção oral
- Baixa toxicidade: curta meia-vida
- Não há muito risco de causar dependência.

Outras drogas:
 Beta-bloqueador: Propranolol, G.
- Auxilia no tratamento de alguns tipos de ansiedade
- Sintomas da ansiedade grave envolvem ativação do simpático.
. Exemplo: taquicardia.

 Anti-histamínicos: difenidramina
- Ação sedativa
 Princípios ativos naturais:
- Finalidade ansiolítica
- Obtidos de melissa e principalmente maracujá
- Atuam no mesmo receptor dos benzodiazepínicos, com efeito calmante.
- Não causam dependência

ANTIDEPRESSIVOS
22/06/2005 – Profª. Roberta
65

Considerações inicias:
“A depressão é uma doença que afeta o bem estar físico e mental.” Geralmente o paciente depressivo
apresenta isolamento social, perda de interesse por atividades que antes lhe eram prazerosas, entre outras
características.

Os antidepressivos elevam o humor deprimido até atingir o nível normal e os psicoestimulantes elevam o
humor acima do normal, excitam o SNC. Os antidepressivos diferem dos psicoestimulantes por que aumentam
o humor depressivo sem interferir significativamente com o humor normal.

 Transtornos do humor ou transtornos afetivos:


- Unipolar: ocorrência apenas de episódios depressivos
- Bipolar: ocorrência de episódios depressivos e de mania (com euforia, agitação), pois alterna uma fase
de depressão com uma fase de excitação.
Os antidepressivos são usados nesses dois tipos de transtorno do humor, porém, no bipolar, ele será
administrado na fase de depressão.

 Alterações neuroquímicas na depressão:


Na depressão, os principais neurotransmissores afetados são a noradrenalina e a serotonina.
- Diminuição da transmissão de noradrenalina (NA) no SNC
- Diminuição da transmissão de serotonina (5-HT) no SNC
Por causa dessas alterações, o tratamento deve ser farmacológico, para corrigir essas diminuições. A
psicoterapia, nesses casos, deve vir associada à farmacologia.

Neurotransmissão normal:
Neurônio noradrenérgico Neurônio serotoninérgico

AUTORECEPTOR α2
NORADRENALINA HETERORECEPTOR
SEROTONINA α2

NEUROTRANSMISSORE
S EM QUANTIDADE
NORMAL
5-HT1 5-HT2 5-HT3
NA

O neurônio noradrenérgico libera noradrenalina para agir nos receptores noradrenérgicos e o neurônio
serotoninérgico libera serotonina para agir nos receptores serotoninérgicos.
Na neurotransmissão normal, parte dos neurotransmissores é liberada e outra parte é recaptada.
66
A noradrenalina pode controlar tanto a liberação dela quanto de serotonina. A noradrenalina pode agir no
autoreceptor α 2, fazendo feedback negativo, e pode agir nos e receptores α 2 dos neurônios serotoninérgicos.
Um excesso de noradrenalina pode fazer feedback negativo e, conseqüentemente, diminuir a liberação de
noradrenalina ou de serotonina.

Agentes antidepressivos:
Os agentes antidepressivos agem no sistema límbico, que é o principal centro cerebral das emoções. Eles
produzem aumento funcional (aumento da ação) dos neurotransmissores na fenda sináptica (noradrenalina,
serotonina e/ou dopamina). Esse aumento funcional pode ser obtido por meio da diminuição (ou inibição) da
recaptação dos neurotransmissores, diminuição da degradação, inibição do feedback negativo ou aumento da
secreção dos mesmos.
Podem ser classificados em 4 grupos:
 Inibidores da captação de noradrenalina:
- Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
- Inibem as bombas de captação de noradrenalina. Também podem interferir na recaptação de
serotonina.
- São muito utilizados
 Inibidores seletivos da recaptação da serotonina:
- Possuem menos efeitos adversos, mas não produzem muito efeito em todos os indivíduos; não
resolvem todos os casos.
 Inibidores da monoamina oxidase (IMAO):
- A MAO degrada serotonina, noradrenalina... Logo, um inibidor da MAO irá inibir a degradação desses
neurotransmissores. Dessa forma, haverá maior concentração desses neurotransmissores na fenda sináptica.
 Antidepressivos “atípicos”

A escolha do fármaco deve ser feita mediante análise da situação de cada paciente em particular.

Antidepressivos Tricíclicos:
- Os Tricíclicos estão quimicamente relacionados com as fenotiazinas.
- São amplamente utilizados como antidepressivos; são os mais prescritos.

 Mecanismo de ação:
- Inibem a recaptação de noradrenalina e/ou serotonina: sempre inibem recaptação de noradrenalina,
podendo inibir ou não a recaptação de serotonina. Não aumentam a secreção. Causa aumento da concentração
de neurotransmissor na fenda sináptica.
- A maioria tem ação prolongada por causa de sua meia-vida longa. Demoram para ser eliminados, pois
seus metabólitos são ativos. Por esse motivo, deve-se ter cuidado ao trocar de fármaco, para não provocar
efeitos adversos.
- O fármaco se liga à bomba de recaptação, pois tem estrutura semelhante ao neurotransmissor, e
impede que a bomba carreie esse neurotransmissor de volta para o neurônio. Haverá, assim, acúmulo
significativo de neurotransmissor, pois a recaptação foi inibida e a MAO não é tão potente nem muito eficiente.
67
ADT

IMPEDE A RECAPTAÇÃO
DE 5-HT E NA

AUMENTO DE
NEUTOTRANSMISSORES

5-HT1 5-HT2 5-HT3


NA

 Fármacos:
- Imipramina
- Amitriptilina, G (Tryptanol)
- Clomipramina, G
- Maprotilina (Ludiomil)

 Farmacocinética:
- Duração de ação (período em que o fármaco está agindo): 1 a 3 dias
- Aparecimento do efeito: 2 a 4 semanas.
. Como o neurotrasmissor está sendo pouco liberado, o efeito demora a aparecer, pois o acúmulo do
neurotransmissor demorar a ocorrer. É importante saber disso para não pensar que o remédio não está agindo,
não irá produzir a resposta desejada. Dependendo da relação médico-paciente, pode ocorrer um efeito placebo
até.
- Eliminação total: 7 dias após suspensão do tratamento
. Deve-se esperar uma semana para poder trocar de fármaco ou usar outro que não possa ser usado em
associação com um tricíclico.

 Efeitos colaterais:
Por serem semelhantes estruturalmente, esses fármacos podem bloquear outros receptores e causar
efeitos colaterais. Esses efeitos adversos podem aparecer antes mesmo do aparecimento dos efeitos
terapêuticos.
- Sedação: bloqueio H1 (receptor histaminérgico) causa sonolência
. O estímulo de H1 causa aumento do estado de vigília e diminuição do apetite.
- Hipotensão postural (hipotensão postural): causa vasodilatação periférica por causa do bloqueio de
α1.
. O retorno venoso, quando indivíduo está em pé, é causado pela vasoconstricção periférica.
- Boca seca (xerostomia): bloqueio muscarínico causa diminuição da secreção salivar
- Visão turva: prejuízo na acomodação do cristalino
- Constipação: causada pela diminuição do peristaltismo
- Mania e convulsões: causadas pela excitação do SNC; ocorre ocasionalmente; em pacientes já pré-
dispostos.

 Superdosagem:
- Agitação ou sedação (se bloquear muito H1), mania, alucinações, disritmias cardíacas, convulsões,
depressão respiratória e coma.
68
- Para reverter o bloqueio colinérgico, está indicado o uso de anticolinesterásicos (Prostigmina IM
ou EV).
- Interagem com álcool, barbitúricos, anestésicos gerais, agentes hipotensivos (bloqueadores α, β-
bloqueadores) e IMAO (inibidores da MAO), pois causam distúrbios no SNC e têm efeitos sinérgicos (ou dos
efeitos depressivos ou dos efeitos adversos). Essa interação pode aumentar o risco de coma e depressão
respiratória e aumentar a sedação.

Inibidores da recaptação de serotonina:


- Antidepressivos muito prescritos, mas não resolvem todos os casos. Há quem os considere como os mais
prescritos atualmente.
- Interferem muito pouco com outros sistemas
- Menor toxicidade que os IMAO e os ADT

 Mecanismo de ação:
- Inibem a recaptação de serotonina (5-HT)
. São seletivos, por isso não interferem nos níveis de noradrenalina. Ocorre aumento só de serotonina.

ISRS

IMPEDE A RECAPTAÇÃO
DE 5-HT

AUMENTO DA 5-HT

5-HT1 5-HT2 5-HT3


NA

 Fármacos:
- Fluoxetina, G (Prozac, Nortec, Verotina): muito prescrita
- Citalopram, G (Cipramil, Parmil)
- Nefazodona, G (Serzona)
- Paroxetina, G (Aropax, Pondera, Cebrilin)
- Sertralina, G (Zoloft, Novativ, Tolrest)

 Efeitos colaterais:
- Náusea, insônia e disfunção sexual.
. A disfunção sexual não significa que o fármaco causará impotência; o que ocorre, às vezes, é o
prolongamento da vasodilatação. Muitas vezes, esses fármacos são até utilizados em pacientes com disfunção
sexual decorrente da diminuição do neurotransmissor.
A interferência nos receptores muscarínicos, α adrenérgicos e histaminérgicos não é significativa.

 “Reação da Serotonina”:
Ocorre, principalmente, quando é administrada uma dose maior do que a indicada.
,

- Hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular.


69
Inibidores da MAO:
 Mecanismo de ação:
- Inibem uma ou ambas as formas de MAO (MAOA e MAOB) no cérebro, aumentando assim, as
reservas de noradrenalina, dopamina e serotonina. MAOB degrada principalmente dopamina. MAOA degrada
mais catecolaminas na periferia.
- Resposta terapêutica: 2-4 semanas

 Fármacos:
- Tranilcipromina (Parnate, Stelapar): inibe basicamente MAOA; maior afinidade com MAOA.
Aumenta concentração de noradrenalina e serotonina.
- Moclobemida, G (Aurorix): inibe basicamente MAOA; maior afinidade com MAOA. Aumenta
concentração de noradrenalina e serotonina.
- Selegilina, G (Elepril, Jumexil): é seletiva para MAOB. Aumenta concentração de dopamina.

 Efeitos colaterais:
Esses fármacos possuem semelhanças estruturais com as catecolaminas. Além de bloquear MAO,
bloqueiam também receptor α adrenérgico.
- Hipotensão postural (bloqueio simpático)
- Efeitos semelhantes à atropina (similar aos ADT)
. A atropina é um anti-colinérgico; bloqueia receptor muscarínico.
- Aumento do peso corporal: aumento do apetite causado pelo bloqueio de H1.
- Estimulação do SNC, inquietação, insônia: a insônia é causada pelo bloqueio de H1.
- Convulsões com superdosagem
- Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina: “reação do queijo”
. A tiramina presente em alguns queijos, vinhos e bebidas fermentadas aumenta os níveis de
noradrenalina e de neurotramissores simpáticos do SNA na periferia. O aumento de neurotransmissor a inibição
da enzima que o degrada causam excesso desse neurotrasmissor. Esse excesso de neurotrasmissor do simpático
causa elevação da pressão arterial. Essa reação não ocorre com a selegilina, pois ela é seletiva para MAOB e na
periferia há mais MAOA.
70
ANTIPARKINSONIANOS
22/06/2005 e 06/07/2005– Profª. Roberta

Doença de Parkinson:
 Conceito:
Processo degenerativo extrapiramidal (degeneração dos neurônios dos gânglios da base) que resulta em
distúrbios no controle dos movimentos. O sistema extrapiramidal é responsável pelas repostas motoras
(coordenação motora). É mais comum em indivíduos que estão chegando à terceira idade, mas também pode
ocorrer em jovens.
No paciente com Parkinson, são observados:
- Tremor de repouso
- Rigidez: aumento do tônus muscular; dificuldade em dobrar as articulações.
- Bradicinesia: dificuldade em iniciar os movimentos
- Alterações da postura: semiflexão, postura simiesca (semelhante a dos macacos)
- Dificuldade para caminhar, para sentar, para levantar
- Fascies inexpressiva: rosto sem expressão, decorrente de alterações neurológicas.

 Alterações neuroquímicas:
Dopamina e acetilcolina são dois neurotransmissores muito presentes nos gânglios da base; são
importantes no controle dos movimentos.
- Depleção de dopamina (DA) no sistema extrapiramidal, decorrente de degeneração neuronal.
- Aumento da ação da acetilcolina (ACh): exacerbação
Como a dopamina está suprimida, há maior expressão da acetilcolina, mas, vale ressaltar que, a secreção
de acetilcolina não aumentou. Essa maior expressão é progressiva.

 Causas:
- Primária: Doença de Parkinson idiopática (Parkinsonismo primário).
- Secundária: Parkinsonismo secundário. Causado por:
. Infecções do SNC: encefalites virais, AIDS
. Intoxicações: cianeto, manganês, mercúrio
. Induzida por medicamentos: Lítio, metoclopramida, cinarizina, antipsicóticos. Esse tipo é chamado
de Parkinson medicamentoso.
. Tumores cerebrais
. Trauma físico: encefalopatia pugilística

 Fármacos antiparkinsonianos:
- Os fármacos antiparkinsonianos têm como objetivos terapêuticos reverter as manifestações (o tremor,
a rigidez e a bradicinesia). Não conseguem reverter a degeneração.
- Anticolinérgicos Centrais: diminuem a ação da acetilcolina; agem no SNC.
- Substâncias Dopaminérgicas: para aumentar a ação da dopamina
. Precursor dopaminérgico: Levodopa
. Inibidores periféricos da Dopa-descarboxilase: a dopa-descarboxilase é uma enzima que faz a
conversão de levodopa em dopamina.
. Agonistas dos receptores de dopamina
71
. Liberadores de dopamina: estimulam a liberação de dopamina no SNC. Exemplo: amantadina
. Inibidores da MAO-B
. Inibidores da COMT

- Anti-histamínicos: alguns bloqueiam receptores colinérgicos. São muito utilizados em associação


com antipsicóticos para diminuir os efeitos adversos desses últimos. Os antipsicóticos podem causar
parkinsonismo secundário.
. Exemplos: Difenidramina (Benadryl); Prometazina (Fenergan).

Anticolinérgicos centrais:
Um anticolinérgico bloqueia receptores colinérgicos, diminuindo a ação da acetilcolina. A atropina não é
utilizada por causa da sua alta ação periférica.

 Drogas: Triexefenidil (Artane); Biperideno (Akineton); Metixeno (Tremaril).


- Ação antiparkinsoniana moderada. Aliviam a rigidez muscular e os tremores.
- Pouca influência na acinesia ou bradicinesia: a cinesia é função da dopamina. Não interfere nos
níveis de dopamina.
- Úteis no tratamento da Doença de Parkinson inicial ou como adjuvante (auxiliar) na terapia
dopamimética.
- Bloqueiam parcialmente os receptores colinérgicos centrais (do corpo estriado)
- Efeitos colaterais decorrentes da ação anticolinérgica
- Não são tão potentes, mas possuem a vantagem de ter pouca ação periférica.

 Farmacocinética:
- Absorção oral rápida e quase completa
- Meia-vida de 10 -12 horas
- Atravessam bem barreira hemato-encefálica
- Metabolismo hepático e eliminação urinária

Substâncias dopaminérgicas:
Precursor dopaminérgico:
 Levodopa (Parkidopa)
- É a 1º linha de tratamento para a Doença de Parkinson
- Aumenta a oferta de dopamina no SNC
- Alivia a bradicinesia e a rigidez, mas pouco age sobre os tremores.
- A dopamina é sintetizada a partir de tirosina, porém essa conversão é demorada. Assim, a
administração de levodopa é mais viável.

 Farmacocinética:
- Meia-vida curta
- Administração por via oral: não pode ser administrado durante as refeições, pois é um aminoácido.
Deve ser administrado no intervalo das refeições. Sendo um aminoácido, ela compete pela absorção com os
aminoácidos aromáticos da dieta.
- Uso crônico: administração várias vezes ao dia
72
AMINOÁCIDO AROMÁTICO DA DIETA LEVODOPA
COMPETE PELA
ABSORÇÃO

PAREDE INTESTINAL

DC LEVODOPA MAO
90% DA DOSE METABOLIZADA

OUTRO SÍTIO PERIFÉRICO


LEVODOPA COMT
DC
9% DA DOSE METABOLIZADA
1% PENETRA NO CÉREBRO
CÉREBRO
LEVODOPA DA MAO-B
DC E COMT

- MAO e COMT degradam levodopa.


- Há terminações nervosas do simpático que podem captar levodopa (ação da dopa-descaborxilase).
- 90% da levodopa é metabolizada: destruída pela MAO e convertida pela dopa-descarboxilase em
dopamina.
- 10% chegam ao sangue: 9% da levodopa é metabolizada em outros sítios periféricos e 1% chega ao
SNC (neurônios dopaminérgicos dos gânglios da base).

 Efeitos adversos da levodopa:


- Movimentos involuntários
- Efeito “liga-desliga” (estágios mais avançados da Doença de Parkinson)
- Conversão periférica de levodopa: náuseas, vômitos; hipotensão ortostática; arritimias cardíacas.
- Não administrar com IMAO inespecíficos: crise hipertensiva;

 Inibidores da dopa-descarboxilase:
- Diminuem a conversão periférica da L-Dopa, aumentando sua chegada no SNC
- Não atravessam barreira hemato-encefálica (BHE)
- Exemplos:
. Benzerazida (associada com L-Dopa, PROLOPA)
. Carbidopa (associada com L-Dopa, SINEMET)

Agonistas dos receptores de dopamina


- Podem ser mais eficazes que a L-Dopa nos estágios avançados da Doença de Parkinson
- Maior seletividade

 Drogas:
- Bromocriptina (Parlodel)
- Pergolida (Permax)

 Farmacocinética:
- Absorção rápida após uso oral
- Duração maior que L-Dopa (meia-vida de 4-6 h)
- Metabolismo hepático e eliminação por bile e fezes
73
Amantadina (Mantidan)
- Mecanismo sugerido: aumento da liberação ou diminuição recaptação de dopamina
- Efeito antiparkinsoniano modesto
- Terapia Inicial de Doença de Parkinson leve ou adjuvante em alguns pacientes
- Bem tolerada
- Boa absorção via oral, eliminação urinária (alcalinização, aumento dos níveis séricos)

Inibidores da MAO-B
- MAO-B: forma predominante no estriado, metaboliza maior parte da dopamina;

 Drogas: Selegilina (Niar; Deprilan; Jumexil)


- Em doses terapêuticas, causa inibição apenas de MAO-B.
- Inibição irreversível da MAO-B
- Usada na Doença de Parkinson leve, inicial

 Farmacocinética:
- Absorção rápida após uso oral
- Concentração plasmática em 30minutos a 3 horas
- Meia-vida de 4-6 horas
- Metabólitos ativos: quando a Selegilina é metabolizada ela origina anfetamina e metanfetamina. A
anfetamina é um psico-estimulante (agonista adrenérgico indireto: age induzindo a liberação de noradrenalina;
ação excitatória).
- Associações com simpaticomiméticos: efeitos adversos.

Inibidores da COMT:
COMT degrada catecolaminas.
 Drogas:
- Tolcapone (Tasmar)
. Meia-vida mais longa que o Entacapone
. Inibição central e periférica da COMT
- Entacapone (Comtan)
. Inibição periférica apenas

 Farmacocinética:
- Absorção rápida após uso oral (retardada por alimentos)
- Metabólitos inativos, com eliminação urinária e biliar.
- Interações com drogas que são metabolizadas pela COMT

Anti-histamínicos:
- Propriedades anticolinérgicas
 Drogas:
- Difenidramina (Benadryl, Polaramine)
- Prometazina (Fenergan)
74
- Discreto efeito antiparkinsoniano
- Efeito sedativo
- Atualmente pouca expressão no tratamento de Parkinson primário
- A prometazina é útil nos quadros extrapiramidais desencadeados por neurolépticos (antipsicóticos).
75
ANTICONVULSIVANTES (ANTIEPILÉPTICOS)
06/07/2005– Profª. Roberta

Considerações iniciais:
 Convulsão:
- Breve alteração de comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e rítmica de grupos
de neurônios cerebrais. Os tremores não precisam necessariamente estar presentes.

 Epilepsia: Transtorno neurológico crônico


- Crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas
(neurotransmissão exagerada). A descarga anormal não é contínua; só no momento da crise é que ocorre essa
descarga excessiva de neurotransmissor. As crises podem ser parciais ou generalizadas.
. Crises Parciais: se iniciam em um foco no córtex
.. Simples: a consciência não é afetada. A crise simples caracteriza-se pela presença de sinais
motores, sensoriais e autonômicos.
.. Complexas: com comprometimento da consciência

. Crises Generalizadas: envolvem amplamente ambos os hemisférios


.. Ausência (pequeno mal): a pessoa parece estar em transe; se desliga, pára, perde a consciência. É
mais comum em crianças e adolescentes. As crises de ausência são diferentes de todas as outras crises
convulsivas.
.. Mioclônicas: são mais localizadas
.. Tônico-clônicas (grande mal): caracterizadas por rigidez muscular e tremores fortes

70 a 75% das crises são tratáveis farmacologicamente: dá para ter um bom controle da maioria das crises

Mecanismo de ação dos fármacos anticonvulsivantes:


- Aumento da atividade sináptica inibitória (gabaérgica): o GABA é o principal neurotransmissor
inibitório.
- Diminuição da atividade sináptica excitatória (diminuição de glutamato): o glutamato é um aminoácido
excitatório.
- Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica: diminuindo a
propagação de estímulos nervosos nos neurônios.

Aspectos farmacológicos:
- Ampla distribuição: distribuem-se através da ligação a proteínas plasmáticas, principalmente albumina
(exceto etossuximida). Essa ligação também funciona como reserva. Na albuminemia, a ação será menor, pois,
como o fármaco, estará livre, ele será metabolizado mais rapidamente.
- Metabolização hepática
. Indução de enzimas microssomais: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína são indutores.
. Aumenta o metabolismo de contraceptivos orais: risco de gravidez, aumento do metabolismo de
vitamina K. Há risco de gravidez, pois a meia-vida dos contraceptivos será diminuída. A vitamina K é
responsável pela síntese de fatores hepáticos de coagulação; como seu metabolismo vai estar aumentado, há
risco maior de hemorragias.
. Inibição de enzimas microssomais: valproato ou ácido valpróico, topiramato são inibidores.
- Excreção renal
76
Principais agentes anticonvulsivantes:
 Fenitoína (Hidantal ®)
- Mecanismos celulares: bloqueio uso dependente dos canais de sódio (bloqueia o canal de cálcio
quando ele está sendo usado, quando está aberto); não haverá despolarização neuronal e a excitação neuronal
será inibida; inibindo, assim, a convulsão.
- Principais indicações: todos os tipos de convulsões parciais e tônico-clônicas, mas NÃO contra
crises de ausência. As crises de ausência são desencadeadas pela abertura dos canais de cálcio e a fenitoína só
age nos canais de sódio.
- Principais efeitos indesejáveis: vertigem, hipertrofia gengival (pode chegar a cobrir parte do dente),
hirsutismo (aparecimento de pêlos), anemia megaloblástica, potenciais efeitos teratogênicos, reações de
hipersensibilidade e osteomalácia (crescimento anormal dos ossos da face). Por causa dos efeitos
teratogênicos, devem ser utilizados outros métodos contraceptivos sem ser contraceptivo oral.

 Carbamazepina, G, (Tegretol ®)
- Mecanismos celulares: bloqueio uso dependente dos canais de Na+
- Principais indicações: convulsões parciais e tônico-clônicas, mas NÃO contra crises de ausência.
- Principais efeitos indesejáveis: sedação, vertigem, ataxia, visão turva, retenção de água,
hipersensibilidade, leucopenia, hepatite (raro), risco de teratogênese.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Ataxia é um termo médico que indica desordem ou falta de coordenação nos movimentos voluntários,
contrastando com a integridade da força muscular.” (Site Falando sobre ataxia:
www.persocom.com.br/ABPAT/informa1.htm).

 Ácido Valpróico - valproato, G, (Depakene ®)


- Mecanismos celulares:
. Diminui as correntes de Ca2+ de baixo limiar (T): essas correntes de cálcio de baixo limiar causam
as crises de ausência.
. Inibe os canais de sódio
. Inibe a GABA transaminase: a GABA transaminase degrada o GABA. Dessa forma, a degradação
do GABA será inibida, aumentando os níveis desse neurotransmissor.
- Principais indicações: todos os tipos de crise, inclusive crises de ausência.
- Principais efeitos indesejáveis: em geral, são menores do que com outros fármacos. Podem ocorrer
náuseas, queda de cabelos, aumento de peso, lesão hepática, risco de teratogênese.

 BARBITÚRICO: fenobarbital, G, (Gardenal ®)


- Mecanismos celulares: potencialização da ação do GABA. Aumenta a duração do efeito do GABA.
. Os barbitúricos possuem afinidade pelo sítio da picrotoxina do receptor GABA, no canal de cloreto.
A picrotoxina é convulsivante e inibe o canal de cloreto. O barbitúrico faz com que o canal fique aberto mais
tempo (hiperpolarização mais intensa e prolongada).
- Principais indicações: todos os tipos exceto crises de ausência.
- Principais efeitos indesejáveis: sedação, depressão, dependência e tolerância, risco de teratogênese
(a má formação pode ocorrer na organogênese = 1º trimestre).
- Alto risco de dependência e tolerância.

 BENZODIAZEPÍNICOS: clonazepam, G, clobazam, diazepam, G, (Rivotril ®, Frizium ®, Valium ®)


- Mecanismos celulares: potencialização da ação do GABA. Aumenta a sensibilidade dos receptores
do GABA.
77
. O benzodiazepínico não se liga ao local de ação do GABA, apenas potencializa a ação. Quando o
GABA se liga, a GABA-modulina (uma proteína) é deslocada e o canal de cloreto é aberto. O benzodiazepínico
desloca essa proteína. O receptor do benzodiazepínico está associado ao GABAA. Ocorrerá despolarização de
forma mais rápida. Com o benzodiazepínico, o receptor fica mais sensível à ação do GABA. O GABA age sem
benzodiazepínico, mas o benzodiazepínico não age sem GABA.
- Principais indicações: todos os tipos.
- Diazepam é usado por via intravenosa para controle do estado de mal epiléptico.
- Principais efeitos indesejáveis: sedação e síndrome de abstinência. Nenhum dos fármacos
anticonvulsivantes pode ser retirado de maneira abrupta, para não desencadear uma crise convulsiva. A
síndrome de abstinência, geralmente, é observada quando o fármaco é retirado de maneira abrupta e
caracteriza-se por taquicardia, ansiedade, tremores e possíveis convulsões.

 Lamotrigina, G, (Lamictal ®, Neurium ®)


- Atua ao inibir canais de sódio e diminuindo a liberação de glutamato
- Perfil terapêutico amplo: pode ser administrada sozinha (monoterapia) ou associada (como adjuvante).
- Está sendo testada como uma alternativa para as crises de ausência.
- Principais efeitos colaterais: vertigem, náuseas, diplopia, reações de hipersensibilidade.

 Gabapentina, G, (Neurontin ®)
- Mecanismo de ação desconhecido, mas acredita-se que ela pode influir na ação do GABA.
- Usada como adjuvante, em associação com outros anticonvulsivantes padrões, para diminuir a
tolerância.
- Absorção saturável, sendo, portanto, segura em superdosagem. Não é metabolizada.
- Poucos efeitos colaterais, porém não se tem dados sobre segurança na gravidez e lactação.

 Etossuximida (Zarontin ®)
- Mecanismos celulares: inibe canais de cálcio nos neurônios do tálamo, reduzindo as correntes de
2+
Ca de baixo limiar (correntes T).
- Principais indicações: crises de ausência. Pode exacerbar ou desencadear as convulsões tônico-
clônicas.
- Principais efeitos indesejáveis: náusea, vômito, anorexia, alterações do humor, cefaléia.
 Vigabatrina (Sabril ®)
- Atua ao inibir a GABA transaminases: aumenta a concentração de GABA, aumentando,
conseqüentemente, a neurotransmissão inibitória.
- Eficaz em pacientes que não respondem a fármacos convencionais nas crises tônico-clônicas.
- Principais efeitos colaterais: sonolência, alterações comportamentais e de humor.
78
ANTIPSICÓTICOS
20/07/2005– Profª. Roberta

Considerações iniciais:
Antipsicóticos são fármacos utilizados para tratar psicoses; são medicamentos inibidores das funções
psicomotoras (excitação e agitação). Atenuam distúrbios psicóticos: Delírios e alucinações.
 Psicoses
São distúrbios psiquiátricos graves, geralmente de origem desconhecida, nos quais são encontradas:
- Distúrbios de comportamento (agressividade, agitação psicomotora) e emoções:
- Incapacidades de compreender a realidade
- A orientação e a memória estão conservadas.

Dentre os distúrbios psicóticos podemos destacar a esquizofrenia.

Esquizofrenia
É uma predisposição genética associada a fatores ambientais. Não é curada; é controlada.
- Incidência: cerca de 1% da população mundial (a cada 100 pessoas 1 apresenta esquizofrenia)
- Caracteriza-se por:
. Alucinações auditivas, Delírios
. Comprometimento das emoções
. Desorganização e incoerência do pensamento
. Isolamento social: é muito importante tentar reinserir o indivíduo na sociedade. Não se deve usar
um antipsicótico que cause muita sonolência, pois ele vai passar muito tempo dormindo e sua reinserção na
sociedade será prejudicada.

Paranóia ou transtorno delirante


- Delírios isolados: nesse caso, os fármacos não precisam, necessariamente, ser usados de forma
crônica; apenas nas crises. Dependendo da fase da doença (inicial ou crônico), o uso dos fármacos será menos
ou mais prolongado.

A escolha do fármaco depende do tipo da doença e sua fase e também se deve levar em conta os efeitos
colaterais dos fármacos.

Hipóteses bioquímicas para a esquizofrenia:


- Hiperfunção dopaminérgica central causada por:
. Aumento da síntese ou liberação de dopamina
. Metabolismo deficiente
. Ou receptores dopaminérgicas mais sensíveis ou mais numerosos

Mecanismo de ação das drogas antipsicóticas:


- Aparecimento tardio do efeito: leva um tempo para estabilizar a neurotransmissão
- Todos são bloqueadores dopaminérgicos: bloqueiam principalmente receptores D2. Se bloquear receptores
D2 no sistema extrapiramidal pode causar pseudo-parkinsonismo ou Parkinson secundário.
- A clozapina também bloqueia receptores D3 e D4: causa menos efeitos extrapiramidais, pois no sistema
extrapiramidal há mais D2.
79
- A maioria também bloqueia outros receptores monoaminérgicos. Os efeitos adversos são causados pelo
bloqueio desses outros receptores; dependendo do receptor bloqueado, ocorrerá um ou outro efeito adverso.
. Dopaminérgicos no sistema extrapiramidal: a diminuição de dopamina no sistema extrapiramidal causa
contrações semelhantes a do Parkinson (impregnação neuroléptica).
. Colinérgicos: haverá equilíbrio entre acetilcolina e dopamina, porém poderá causar xerostomia,
constipação, visão turva.
. Serotoninérgico
. Histaminérgico
Os antipsicóticos demoram pra ser metabolizados e excretados.

Classificação dos antipsicóticos:


Antipsicóticos típicos:
Os antipsicóticos típicos foram os primeiros a ser desenvolvidos. Bloqueiam mais receptores D2. Podem ser
subclassificados em sedativos e incisivos.
- Sedativos:
. Principal efeito: sedação e sonolência causadas pelo bloqueio de H1. Pode ser um efeito adverso, mas
pode ser benéfico em casos de muita agitação e agressividade.
. Indicação: agitação psicomotora
. Exemplos: Clorpromazina, Tioridazina

- Incisivos:
. Principal efeito: remoção de Delírios e alucinações. Baixa capacidade de sedação.
. Indicação: Delírios. Casos sem agressividade nem agitação.
. Exemplos: Flufenazina, Haloperidol (Haldol ®), Penfluridol)

 Fenotiazínicos: sedativos
Possuem boa ação psicótica, com atividade anti-muscarínica e anti-histamínica. Essa atividade anti-
muscarínica impede a impregnação do sistema extrapiramidal, evitando assim as manifestações do
parkinsonismo secundário.
- Alifáticos: Clorpromazina (Amplictil ®), Triflupromazina
- Piperidínicos: muito sedativos, com alta atividade anti-muscarínica (menos efeitos extrapiramidais).
Tioridazina (Melleril), Mesoridazina
- Piperazínicos: mais potentes e menos sedativos, com atividade colinérgica fraca. Trifluoperazina
(Stelazine ®), Flufenazina

 Tioxantenos: incisivos
São semelhantes estruturalmente aos fenotiazínicos.
- Tiotexeno (Navane ®), Clopentixol, Flupentixol

 Butirofenonas: incisivos
São antipsicóticos potentes e muito seletivos para receptores D2. Possuem pouca ação anti-histamínica,
pouca ação anticolinérgica e pouca ação anti-adrenérgica. São pouco sedativos, exceto o Droperidol.
- Haloperidol (Haldol ®): antipsicótico mais prescrito do mundo
- Bemperidol, Droperidol: curta duração, pré-medicação anestésica
80
 Difenilbutilpiperidinas: incisivos
São semelhantes estruturalmente às butirofenonas.
- Neurolépticos potentes de ação prolongada, porém com baixa ação antipsicótica. Não são usados na
esquizofrenia nem em outras psicoses crônicas.
- Pimozida, Penfluridol. Usada na síndrome de La Tourette, na qual o indivíduo apresenta vocalizações.

Antipsicóticos atípicos:
Os antipsicóticos atípicos causam poucos efeitos neurológicos extrapiramidais, pois esses fármacos se ligam
mais a receptores D3 e D4.
- Clozapina (Leponex ®): Dibenzodiazepina. Mostrou-se eficaz em pacientes com doença mental crônica
que respondem mal às drogas convencionais.
- Risperidona (Risperdal ®): antidopaminérgico anti-serotoninérgico misto
- Loxapina: dibenzoxazepina. Neurolépticos potentes com atividade dopaminérgica.

Principais indicações clínicas dos antipsicóticos:


 Indicações psiquiátricas:
- Esquizofrenia
- Fase maníaca do transtorno afetivo bipolar
- Estados de excitação não-maníacos: por causa da alta ação sedativa de alguns antipsicóticos.
- Distúrbios de comportamento na demência senil

 Indicações não-psiquiátricas:
- Controle de náuseas, vômitos e soluços incoercíveis (Clorpromazina)
- Pré-medicação cirúrgica: mas os benzodiazepínicos são preferidos

Efeitos colaterais:
- Distúrbios extrapiramidais: Síndrome parkinsoniana (diminuição de dopamina, predomínio de
acetilcolina); acatisia; distonia aguda; olhos revirando; espasmos na musculatura do pescoço e da face;
espasmos de laringe, faringe e traquéia (pode, assim, causar asfixia); síndrome do coelho (tremores na boca e
no nariz); síndrome neuroléptica maligna (hipertermia e tremores); discinesia (fisgadas, movimentos
involuntários repetitivos). Alguns efeitos desaparecem com a diminuição da dose. Para diminuir esses efeitos,
pode-se usar anticolinérgico para equilibrar a relação entre as taxas de dopamina e acetilcolina.
- Constipação, visão turva, xerostomia: causados pelo bloqueio muscarínico.
- Ginecomastia: por causa da hiperprolactinemia
- Diminuição da libido em ambos os sexos: por causa da hiperprolactinemia
- Bloqueio da ovulação e amenorréia
. A dopamina inibe a liberação de prolactina; como os receptores dopaminérgicos estarão bloqueados,
haverá aumento das taxas de prolactina. Dessa forma, não haverá aumento das taxas de estrógeno nem de
progesterona. A taxa de FSH fica baixa e, com isso, não ocorre crescimento folicular. Como a taxa de LH
também estará baixa, não haverá formação de corpo lúteo.
. No homem, a taxa de testosterona diminui. Homem também possui prolactina, mas em pouca
quantidade.
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ESTABILIZADORES DO HUMOR
LÍTIO
20/07/2005– Profª. Roberta

Características gerais:
- Íon orgânico administrado por via oral na forma de carbonato de lítio
- Não é sedativo, depressor nem euforizante. O mecanismo preciso de ação estabilizadora do humor é
desconhecido, mas algumas ações já foram observadas.

Provável mecanismo de ação:


- Interferência na formação de IP3: inositol trifosfato é um 2º mensageiro formado a partir de fosfatidil
inositol.
- Interferência na formação de AMPc: 2º mensageiro formado a partir de adenilato ciclase
- Substitui Na+ intracelular reduzindo eficiência da bomba Na+/k+

Indicações:
- Transtorno afetivo bipolar:
. Terapia de manutenção (profilaxia de crises)
. Mais eficaz nas fases de mania
. Fases depressão: auxilia os fármacos antidepressivos
. Redução do risco de suicídios

Farmacocinética:
- Boa absorção no TGI, apesar de ser um íon orgânico
- Meia vida plasmática longa
- Acumula-se em alguns tecidos: deve-se fazer periodicamente a dosagem de lítio no sangue, pois pode
haver reserva nos tecidos e essa reserva pode voltar e agir no SNC a qualquer momento.
- A passagem pela barreira hemato-encefálica (BHE) é lenta.
- Estado de equilíbrio em 5-6 dias: aparecimento lento dos efeitos
- Baixo índice terapêutico: proximidade entre a dose tóxica (letal) e a dose eficaz
- Excreção renal e pelo leite materno: é melhor a mãe deixar de amamentar e continuar usando lítio do que
continuar amamentando e deixar de tomar lítio.

Efeitos indesejáveis:
- Náuseas, polidipsia, poliúria, hipotireoidismo, tremor, fraqueza, confusão mental e risco de teratogênese.

Cuidados e contra-indicações:
- Insuficiência renal aguda, hipertensão arterial, distúrbios cardíacos, hiponatremia, gravidez e lactação.
- Mulheres que usam lítio não devem amamentar.
- O lítio atravessa a barreira placentária e pode provocar teratogênese (quando começa a diferenciação dos
órgãos, na organogênese = 1º trimestre).

OUTRAS DROGAS ESTABILIZADORAS DO HUMOR


Geralmente, o lítio não é usado sozinho. Fluoxetina é muito utilizada com lítio. Pode ser utilizado em
associação com:
82
- Neurolépticos e Anticonvulsivantes (valproato e carbamazepina): usados na fase de mania e como
auxiliares da litioterapia.
- Antidepressivos (ISRS, IMAO): usados na fase de depressão
83
HISTAMINA
27/07/2005– Profª. Roberta

A histamina está presente em várias partes do corpo. Uma vez estimulado, esse mensageiro gera várias
respostas. A histamina é um importante mediador inflamatório. Ela causa vasodilatação, extravasamento de
líquidos, formação de edema.
A histamina possui ampla distribuição na natureza: venenos, secreções, bactérias, plantas, vários tecidos,
mastócitos, basófilos. A probóscida fininha de muriçocas inocula histamina. O contato com algumas plantas
causa prurido. Os mastócitos são células teciduais, presentes, principalmente, na pele, na mucosa brônquica, no
trato gastrintestinal. Os basófilos são encontrados no sangue e têm relação com a reação sistêmica, reação
anafilática.
A histamina não é utilizada terapeuticamente, mas é preciso conhecê-la para entender os anti-histamínicos.

Síntese da Histamina:
No nosso corpo, a histamina é produzida em várias partes e armazenada em basófilos e mastócitos.

HISTIDIN COOH HISTAMIN


A C-CH2- CH- NH2 A
HC L-HISTIDINA HC C-CH2- CH2-
DESCARBOXILAS
NH2
HN N HN
C E N
H C
CO2 H

A L-histidina descarboxilase transforma o aminoácido precursor histidina em histamina (2,4-imidazolil-


etilamina).
A síntese da histamina pode ser desencadeada por vários fatores: imunológicos ou não-imunológicos.

Liberação da histamina endógena:


A liberação de histamina pode ser desencadeada por fatores imunológicos e por fatores não-imunológicos.

 Imunológica:
O organismo entra em contato com uma determinada substância e produz imunoglobulina E, que fica
ligada aos plasmócitos, basófilos e mastócitos. Na segunda exposição a esse mesmo antígeno, ocorrerá
desgranulação de mastócitos e/ou basófilos (liberação imunológica de histamina: reação de hipersensibilidade
do tipo I = aguda).

IGE ANTÍGEN
O
+
MASTÓCITO OU DESGRANULAÇ
BASÓFILO ÃO

 Secundária a estímulos químico ou mecânicos:


Não é só a resposta imunológica que induz a liberação de histamina. Os bloqueadores neuromusculares
podem desencadear a liberação de histamina sem a presença de anticorpos.
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- Histaminoliberadores: agem diretamente na membrana de plasmócitos, ou basófilos, ou mastócitos
(liberação de histamina sem anticorpos).
. Cadeína, morfina, guanetidina, bradicinina e alguns contrastes radiológicos, d-tubocurarina;
. Agressões químicas e mecânicas (sol, cortes)

Farmacodinâmica:
A histamina age nos receptores histaminérgicos (H1, H2 e H3). Os fármacos agem nos receptores H1 e H2;
H3 é um autorreceptor, só é utilizado em testes e experimentos. Os anti-alérgicos agem, principalmente, em
receptores H1.
A histamina não atravessa barreira hemato-encefálica, mas alguns anti-histamínicos atravessam.
Quando o alérgeno é inalado, ocorre exsudação de líquidos pelas narinas (secreção nasal abundante).
Nos vasos, predomina receptores H1, mas também há H2.
 Receptores H 1:
- Músculo liso (gastrintestinal, respiratório e vascular):
. Aumento o peristaltismo: aumento da contração do músculo liso, causando diarréia, cólicas e
vômitos
. Vasodilatação: extravasamento de líquido, edema
. Broncoconstricção
- Células endoteliais das vênulas:
. Aumento da permeabilidade
- SNC:
. Estímulo ao estado de vigília: diminui o sono
. Inibição do centro da fome: inibe o apetite
. A histamina produzida perifericamente não age no SNC, pois não atravessa BHE.
- Terminações nervosas e sensitivas
. Prurido e dor
 Receptores H 2:
- Músculo liso vascular
. Vasodilatação (pré-capilar)
- Mucosa gástrica
. Aumento da secreção ácida gástrica: age na bomba de prótons da mucosa gástrica
 Receptores H 3:
- SNC (pré-sináptico):
. Inibição da liberação de histamina: H3 é responsável pelo feedback negativo; uma vez estimulado,
inibe a liberação de histamina.
. Redução do influxo de cálcio

ANTI-HISTAMÍNICOS
Os anti-alérgicos são, geralmente, bloqueadores de receptores H1. Os bloqueadores de receptores H2 são
usados em pacientes com gastrite, úlceras; para diminuir secreção ácida gástrica.
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Mecanismo de ação:
- Bloqueio competitivo reversível dos receptores histaminérgicos H1

Classificação:
 Antagonistas de 1ª geração
. Menor especificidade (pouco seletivos, não agem só em H1), maior lipossolubilidade
. Atravessam barreira hemato-encefálica, causando sonolência e aumento do apetite, por causa do
bloqueio de receptores histaminérgicos no SNC.
. Alguns são anticolinérgicos também: causam constipação, xerostomia, visão turva

 Antagonistas de 2ª geração
. Maior duração do efeito
. Atravessam menos barreira hemato-encefálica
. São mais específicos sobre receptores H1
. Causam menos efeitos adversos

Antagonistas de 1ª geração:
Etanolaminas, fenotiazinas e alquilaminas são usados como anti-heméticos; também bloqueiam receptores
muscarínicos (M3), por isso são usados para reverter manifestações extrapiramidais dos antipsicóticos.

 Etanolaminas:
- Difenidramina (Benadryl®): anti-alérgico
- Dimenidrinato (Dramine®): para evitar cinetose
 Fenotiazinas:
- Prometazina (Fenergan®): bloqueia também receptor colinérgico.
 Alquilaminas:
- Desclorfeniramina (Polaramine®), Clorfeniramina (Descon®)
 Piperazina:
- Ciclizina (Marezine®)
- Buclizina: usada como orexígeno, para estimular o apetite, pois atravessa barreira hemato-encefálica.
Geralmente, é associada a vitaminas do complexo B.

Antagonistas de 2ª geração:
Permitem uma posologia mais cômoda. Não são utilizados como anti-heméticos, nem como sedativos nem
para impedir manifestações extrapiramidais dos antipsicóticos.

- Astemizol (Hismanal®)
. Prolongada latência e efeito prolongado: não é utilizado em emergência
- Terfenadina (Teldane®)
- Loratidina (Claritin®)
- Cetirizina (Zyrtec®)
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Bloqueadores dos receptores H1:
 Farmacocinética:
- Boa absorção
- Boa distribuição: os de 1ª geração possuem maior distribuição (lipossolubilidade)
- Meia vida: mais longa para os da 2ª geração
- Biotransformação hepática discreta
- Excreção (de metabólitos e de fármacos ativos): urina, bile, fezes. Os lipossolúveis são mais
excretados pela bile e pelas fezes.

 Efeitos farmacológicos:
- Antagonizam as respostas vasculares da histamina: bloqueiam a vasodilatação, diminuindo o
extravasamento de líquidos
- Inibem prurido e dor provocados pela histamina: não são analgésicos nem anestésicos
- Propriedades anticolinérgicas: 1ª geração
 Usos terapêuticos:
- Estados alérgicos: sozinhos ou associados a glicocorticóides, por causa da ação dos leucotrienos.
. Rinite, conjuntivite e urticária
- Cinetose e náuseas
- Sedação (Difenidramina e Prometazina)
- Orexígeno (Buclizina): bloqueia a ação da histamina no centro inibidor da fome no SNC.
 Efeitos adversos:
- SNC: depressão na maioria dos indivíduos ou excitação em alguns. Uma possível explicação da
depressão é o bloqueio de H3, que pode causar insônia.
- Xerostomia: bloqueio de receptor muscarínico
- Aumento de apetite: bloqueio de H1.
- Reação de hipersensibilidade
 Interações medicamentosas:
- Depressores do SNC
- Anticolinérgicos

Bloqueadores dos receptores H2:


Bloqueio competitivo reversível
- Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina
 Farmacodinâmica:
- Diminuição do conteúdo ácido e do volume do suco gástrico
 Farmacocinética:
- Boa absorção
- Biotransformação hepática discreta
- Excretados praticamente inalterados: urina, fezes, leite (famotidina, nizatidina)
 Usos terapêuticos: para diminuir secreção ácida gástrica
- Úlcera duodenal e gástrica
- Esofagites de refluxo
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- Hemorragias grastrointestinais: associadas a úlceras, pois o fármaco não tem nenhuma ação
hemostática, apenas bloqueia vasodilatação e diminui a secreção ácida, permitindo a regeneração da mucosa.
 Efeitos adversos:
Cimetidina tem mais efeitos adversos. Ranitidina não tem muita ação sobre enzimas e for produzida a
partir da Cimetidina; causa menos efeitos adversos.
- Cefaléia, tonturas e confusão mental
- Astenia, dores musculares
- Diarréia ou constipação
- Perda da libido e impotência: principalmente com Cimetidina
- Alteração nas mamas: principalmente com Cimetidina
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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
03/08/2005– Profª. Roberta

Considerações iniciais:
 Conceito:
O nome não esteroidais ou não hormonais é para diferenciá-los dos esteroidais (glicocorticóides), uma
vez que não possuem o núcleo de colesterol característico dos antiinflamatórios esteroidais.
O grupo dos antiinflamatórios não esteroidais é um grupo heterogênio de fármacos, com estruturas
químicas diversas, características diferentes, porém com a mesma ação (antiinflamatória).
Possuem ampla utilização; há uma gama de antiinflamatórios muito utilizados: Ponstan®, Paracetamol,
Diclofenaco (Cataflan®), Novalgina®.
Eles antagonizam as reações inflamatórias e reúnem em um só grupo antiinflamatórios, analgésicos e
antitérmicos (antipiréticos). Todos inibem um grupo enzimático comum: cicloxigenase.

 Classificação dos antiinflamatórios:


- Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
- Antiinflamatórios esteroidais ou glicocorticóides

Processo inflamatório:
O processo inflamatório é o alvo desses fármacos e se instala no organismo por diferentes maneiras. Com o
estímulo lesivo (mudança de temperatura, lesão traumática, entre outras coisas), ocorre liberação de mediadores
inflamatórios (histamina, derivados do ácido aracdônico, citocinas, fatores de necrose tumoral, interleucinas).
Os mediadores avisam ao organismo que há algo errado que deve ser combatido. Isso vai gerar:
- Ação vascular: vasodilatação para poder mobilizar um grupo maior de células de defesa ao local.
Ocorre aumento da temperatura (aquecimento) no local. Com o aumento da permeabilidade, ocorre exsudação
de líquidos e formação de edema.
- Ação algogênica: agem nas terminações nervosas sensitivas. A histamina produz dor e a as
prostaglandinas tornam essas terminações mais sensíveis às substâncias algogênicas.
- Infiltração de leucócitos: de forma rápida para fagocitar o agressor, mas com meia-vida curta. Ocorre
formação de pus causada pela morte do neutrófilo que fagocitou a bactéria.
Depois ocorre degeneração, necrose e reparo tecidual. Isso é o que normalmente devia acontecer.
A inflamação é uma reação de defesa do organismo, mas ela tende a ser exacerbada, gerando dor e febre. Os
mediadores também podem agir no SNC, no ponto fixo do hipotálamo, levando ao aumento da temperatura.
Os antiinflamatórios não agem sobre todos os mediadores; eles tentam controlar a liberação dos mediadores
derivados do ácido aracdônico (substâncias pró-inflamatórias) presentes em vários tecidos; tentam diminuir a
dor, a febre, o edema.
O ácido aracdônico encontra-se esterificado nos fosfolipídios da membrana celular. Quando ocorre estímulo
lesivo qualquer, a fosfolipase A2 é ativada e libera o ácido aracdônico para o citoplasma. O ácido aracdônico só
vai dar origem às substâncias inflamatórias se ele estiver livre no citoplasma; ele serve de substrato para a
produção de mediadores inflamatórios.
A produção se dá por duas vias: a via da lipoxigenase e a via da cicloxigenase (mais atuante não só na
inflamação, mas também na manutenção de vários processos fisiológicos). Se ele for degradado pela via da
lipoxigenase, irá gerar leucotrienos, que são importantes vasodilatadores e broncoconstrictores. Na asma, os
leucotrienos são mais importantes do que a histamina. A cicloxigenase degrada o ácido aracdônico gerando
prostaglandina cíclica (PGG2), a qual vai dar origem ao precursor (PGH2) de vários endoperóxidos
(prostaglandina E, prostaglandina F, prostaciclina e tromboxano). O que vai determinar qual endoperóxido será
produzido é a célula em que o estímulo está agindo.
89
FOSFOLIPÍDIOS
FOSFOLIPASE A2

ÁCIDO ARACDÔNICO

LIPOXIGENASE CICLOXIGENASE

PGG2
LTA4 AINES
PGH2

LEUCOTRIENOS
TXA2 PGE2, PGF2 PGI2

As prostaciclinas (PGI2) estão mais presentes no endotélio vascular, mas também são produzidas em outros
locais do corpo. O endotélio vascular é rico em prostaciclina sintetase; logo, uma vez que haja estímulo no
endotélio, haverá produção de prostaciclina, que inibe a agregação plaquetária. Mesmo com o endotélio íntegro,
há produção de prostaciclina, para impedir que as plaquetas circulantes comecem a aderir no endotélio e
formem de trombos.
As plaquetas possuem em grande quantidade a enzima que converte PGH2 em tromboxano, a tromboxano
sintetase. Os tromboxanos (TXA2) são importantes agregantes plaquetários.
A prostaglandina F (PGF2α) está presente no útero e é responsável pela contração uterina no fim do parto
normal e na menstruação. As prostaglandinas também atuam na produção de mucina, de bicarbonato, entre
outros processos fisiológicos. Os mediadores também desempenham papéis fisiológicos.
Nas reações inflamatórias, há principalmente PGE e PGI.

Tipos de cicloxigenases:
Há dois tipos de cicloxigenases: um que trabalha normalmente, independente de estímulo lesivo e
desencadeia funções fisiológicas (cicloxigenase 1) e outro que está intimamente ligado aos processos
inflamatórios (cicloxigenase 2). A cicloxigenase 1 é abundante em vários tecidos: endotélio vascular, rins,
plaquetas, trato gastrintestinal. A cicloxigenase 2 normalmente tem baixa atividade no organismo; sua ação
aumenta (em até 20 vezes) na reação inflamatória, quando ocorre estímulo lesivo (incremento da produção de
endoperóxidos, independente da produção fisiológica diária). Os antiinflamatórios não esteroidais inibem
cicloxigenase (1 e/ou 2, dependendo do fármaco), diminuindo a produção de tromboxano, prostaglandina e
prostaciclina. O ideal é só inibir a 2 para não prejudicar os processos fisiológicos. Na reação inflamatória, a
cicloxigenase 1 aumenta um pouco (até 3 vezes).
Os antiinflamatórios esteroidais inibem a fosfolipase A2; assim, não haverá produção nem de endoperóxidos
nem de leucotrienos. Provocam mais efeitos adversos.
Até mesmo os seletivos para COX2 causam efeitos adversos.

 Efeitos fisiológicos dos endoperóxidos relacionados com a COX1:


- PGE2 e PGI2: são produzidas normalmente pela mucosa do estômago, diminuem a secreção de HCL,
produzem mucina e bicarbonato (proteção) e mantêm o fluxo sangüíneo renal (causam uma certa vasodilatação
para ajudar a perfusão renal). A histamina estimula a bomba de prótons.
- PGE2: aumenta a síntese de muco protetor
- TXA: agregação plaquetária. As plaquetas devem aderir nos locais onde há lesão para formar o
coágulo.
- PGF2α: importante no trabalho de parto
- PGF2: importante para a permeabilidade da luz vascular no embrião. Por isso, há a contra-indicação da
administração de antiinflamatórios em grávidas, para evitar o fechamento precoce do canal arterial.
90
Mecanismo de ação dos AINEs:
 Inibição das cicloxigenases:
- Diminuição da síntese dos endoperóxidos
- Pode ser reversível ou irreversível. Quando a inibição é irreversível, o organismo produz novas
cicloxigenases. Só quem não produz é a plaqueta, pois não possui núcleo. A aspirina® inibe a cicloxigenase de
forma irreversível. Em pequenas doses diárias, ela é seletiva para COX1, por isso é utilizada como
antiagregante plaquetário, pois a plaqueta deixa de produzir tromboxano. Isso evita trombose e tromboembolia.
Em doses maiores, será inibidora não seletiva de COX1; continuará inibindo COX1 mas também inibirá COX2.
- Os antiinflamatórios podem inibir as duas COX ou podem ser seletivos para um tipo.

Inibidores Inibidores não- Inibidores Inibidores altamente


seletivos da seletivos da COX1 seletivos da COX2 seletivos da COX2
COX1
Dose maior de
Aspirina
(comprimido Meloxican, Celecoxib,
Aspirina adulto), etodolaco, Rofecoxib
AS infantil indometacina, nimesulida,
piroxican, salicilato
diclofenaco,
ibuprofeno,
nabumetona

- Os inibidores seletivos para COX2 causam menos efeitos adversos gastrintestinais. Inibem COX1
também, mas têm maior seletividade para COX2.
- Os inibidores altamente seletivos para COX2 não inibem COX1. Acreditava-se que não causassem
efeitos adversos, mas, depois, descobriu-se que poderiam causar infarto do miocárdio em pessoas com
problemas cardíacos. No Brasil, o Viox® foi proibido. Nos EUA, foi liberado para maiores de 18 anos sem
antecedentes cardíacos.

Ações farmacológicas dos AINEs:


 Ação Antiinflamatória:
- Os endoperóxidos causam vasodilatação, aumento da permeabilidade, migração de leucócitos
(quimiotaxia).
- Os AINEs diminuem a síntese dos endoperóxidos

 Ação Analgésica:
- PGE2 e PGI2 sensibilizam nociceptores (receptores sensitivos; ação algogênica).
- Os AINEs diminuem a produção de PGI2, diminuindo, assim, a dor inflamatória. Não causam
anestesia, não inibem o estímulo nervoso.
- Alguns fármacos, a exemplo do Paracetamol, não possuem ação antiinflamatória, pois os peróxidos
impedem que ele aja inibindo a cicloxigenase; mas possuem ação analgésica.

 Ação Antipirética:
- Existem pirógenos endógenos (interleucinas) e pirógenos exógenos (produzidos por bactérias). Os
pirógenos atravessam BHE, agem no centro termo-regulador no hipotálamo, produzem prostaglandina E (PGE)
e alteram o ponto fixo, causando febre.
91
- Os AINEs diminuem a síntese de PGE2, o que baixa a temperatura. Nem todos possuem boa ação
antipirética, pois não atravessam barreira hemato-encefálica (BHE).
- Se um indivíduo com temperatura normal tomar um AINE, ele não ficará com hipotermia, pois ele age
na PGE e não diretamente no hipotálamo.

 Ação Antiagregante plaquetária:


- Os tromboxanos aumentam a agregação plaquetária.
- Os AINEs diminuem (ação irreversível) a taxa de tromboxanos das plaquetas. As plaquetas não podem
produzir novamente, pois não possuem núcleo.

Classificação e indicações:
 Derivados do ácido salicílico: ácido acetilsalicílico, diflusinal, salicilato de metila
- Analgésico, antipirético, antiagregante e antiinflamatório
- Diflunisal não tem ação antipirética, pois não atravessa BHE. Tem boa ação contra dor em metástases
ósseas, pois consegue boa concentração dentro dos ossos; é um potente antiinflamatório.
- Salicilato de metila (Gelol®, Calminex®): bem absorvível quando aplicado topicamente e causa
menos efeitos adversos dessa forma. Quando aplicado em uma área grande, pode causar reação sistêmica e
gerar irritação gástrica.

 Derivados Pirazolônicos: fenilbutazona, dipirona, antipirina


- Terapia de curta duração para gota (acúmulo de cristais de ácido úrico nas articulações) e artrite
- Agranulocitose irreversível
- A Dipirona (Novalgina®) nos EUA não é mais prescrita por causa das ações sobre células sangüíneas.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Agranulocitose é um quadro clínico e laboratorial em que ocorre diminuição de leucócitos granulócitos.“
(Site PDAMED – Dicionário de Termos Médicos: www.pdamed.com.br/diciomed/pdamed_0001_0239.php.).

 Derivados do Para-aminofenol: paracetamol


- Analgésico e antipirético. Não tem ação antiinflamatória por causa da formação dos peróxidos.
- Pode ser usado em pacientes com gota e com infecções virais
- Tem pouca ação sobre cicloxigenase 1.

 Derivados do ácido fenilacético: diclofenaco (Cataflan®)


- Antiinflamatório muito potente; atinge bem a cápsula sinovial e acumula-se no líquido sinovial.
- Não seletivo para COX1: inibe muito COX1 e pouco COX2.
- Pode gerar distúrbios gastrintestinais (20% dos pacientes): gastrite, úlcera, pois é ácido (irritante) e
inibe COX1 (diminuição do muco protetor e aumento da secreção de HCl).
- Uso oftálmico: colírios (Still®)

 Derivados do Indol: Indometacina, etodolaco


- Potente e tóxica: Indometacina principalmente; etodolaco é menos tóxico.
- Uso oftálmico, condições reumáticas agudas
- Uso mais restrito

 Derivados do ácido Pirrolacético: cetorolaco


- Boa ação no sistema músculo-esquelético: bom para dor no pós-operatório
92
- Via oral, intramuscular, intravenosa (dor pós-operatória) e uso oftálmico

 Fenamatos: ácido Mefenâmico (Ponstan®), ácido Flufenâmico


- Antagonista sobre receptores para PGF2 e PGE2 presentes no útero
- Diminuem a síntese de prostaglandinas
- Indicação: cólica menstrual

 Derivados do ácido propiônico: flurbiprofeno (OF), cetoprofeno, ibuprofeno


- Tratamento crônico da artrite e osteoartrite
- Dor na dismenorréia
- Uso oftálmico: Flurbiprofeno

 Derivados do oxican: tenoxicam, meloxicam, piroxican


- Meia-vida longa: vantagem sobre os outros, pois podem ser usados a cada 12 horas ou apenas 1 vez
por dia.
- Age bem sobre o sistema músculo-esquelético
- Dor de dente, muscular, articular
- São menos irritantes que o diclofenaco

 Celecoxib e Rofecoxib
- Não produzem distúrbios gastrintestinais, mas já causaram parada cardíaca, infarto do miocárdio.
Alguns foram proibidos e outros estão sob suspeita da ANVISA.

Farmacocinética:
 Absorção:
- Parenteral e via oral (rápida): tempo máximo de 2 horas; Paracetamol é absorvido em 30 minutos por
via oral e atinge o pico mais rápido (1 hora aproximadamente). A via oral é mais usada. A via parenteral só é
usada em pacientes inconscientes ou com problemas gastrintestinais.
- A presença de alimentos serve com proteção ao trato gastrintestinal.

 Distribuição:
- Livre ou ligado a proteínas plasmáticas: a aspirina e o diclofenaco possuem alta ligação a proteínas
plasmáticas, podendo deslocar outros fármacos da albumina.
- Meia-vida de aproximadamente 2 horas
- Fenilbutazona até 50-60h, piroxican 30-86h: isso permite uma administração em intervalos maiores

 Biotransformação:
- Hepática: de várias maneiras
- Pode ser de fase 1 (oxidação) e de fase 2 (conjugação). O Paracetamol passa pelas 2 fases.
- O perigo do Paracetamol é o acúmulo de seu metabólito ativo (N-acetil-para-amino-quinoneimina),
que é tóxico. Na fase 2, esse metabólito é conjugado com a glutationa; dessa forma, ele não é tóxico; depois
será excretado. Pode ser conjugado com ácido glicurônico também. Se a glutationa for insuficiente, haverá
intoxicação (10 a 15g acumulados de metabólito ativo). Administram-se aminoácidos (com enxofre) ácidos
sulforosos (cisteína), por via oral ou intravenosa, para conjugar esse metabólito ativo. Glutationa também tem
ação anti-oxidante, protegendo as membranas dos hepatócitos, pois o metabólito tóxico lesa essas membranas.
93
 Excreção:
- Renal: influenciada pelo pH urinário (melhor em meio básico). A maioria dos fármacos não é acida.
Paracetamol é ácido e a via renal é a melhor via de excreção dele.
- Fecal: derivados do indol e Fenamatos
- Biliar: derivados do oxicam e ácido fenilacético

Efeitos colaterais:
 Efeitos gastrintestinais:
- Causados pela diminuição de COX1 e, conseqüentemente, de PGE e PGF, o que gera diminuição do
muco protetor e aumento da secreção de HCl. A própria ação ácida de alguns fármacos é irritante.
- Vômitos, gastrite, ulceração gastrintestinal

 Aumento do tempo de sangramento:


- Causado pela diminuição da cicloxigenase nas plaquetas e, conseqüente, diminuição de tromboxano.

 Reações de alérgicas e idiossincráticas:


- Asma induzida por AINE: como vai haver a inibição da cicloxigenase, ocorrerá um desvio da
degradação para a via da lipoxigenase. Haverá, por isso, aumento dos leucotrienos, causando
broncoconstricção, principalmente em pacientes pré-dispostos.
- Alergia: angioedema, edema de glote, reações urticariformes. Não há envolvimento de anticorpos.

 Comprometimento do SNC (Indometacina):


- Cefaléia, tontura, depressão cardiovascular e do centro respiratório: em altas doses

 Nefrite e insuficiência renal:


- Ocorre principalmente em decorrência do uso de derivados propiônicos (diminuição das
prostaglandinas, diminuição do fluxo renal), por ação irritante direta sobre os néfrons.

 Pancreatite aguda:
- Indometacina
- Lesão direta sobre o pâncreas

 Síndrome de Reye:
- Aspirina em viroses
- Hepatopatia: degeneração gordurosa do fígado (esteatose), principalmente em crianças com sarampo,
catapora e outras viroses

 Alterações hematopoiéticas:
- Várias discrasias sangüíneas
- Trombocitopenia: aumenta o risco de hemorragia

 Alterações hepáticas:
- Indometacina, Fenilbutazona, Naproxeno, Ibuprofeno
- Pela ação direta sobre o fígado, além dos metabólitos

 Alterações cardíacas:
- No sistema cardiovascular: risco de hemorragia
94
- No coração: risco de infarto do miocárdio, principalmente pelo grupo do Viox®

Considerações finais:
 Escolha do AINE: deve-se levar em conta:
- Eficácia
- Custo
- Toxicidade: insuficiência
- Fatores pessoais: crianças, gestantes

 Cuidados no uso:
- Disfunção renal ou hepática
- Uso concomitante de glicocorticóides: aumento dos efeitos adversos
- Uso de anticoagulantes orais: risco maior de hemorragias
- Úlcera péptica
- História de intolerância aos AINEs: alergias
- Gravidez: para evitar fechamento precoce do canal arterial e retardo do trabalho de parto (inibição de
PGF2α e PGE2).
95
ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
10/08/2005– Profª. Roberta

Generalidades:
Em 1948, um pesquisador macerou córtex da adrenal e depois isolou o nosso glicocorticóide natural
(cortisol ou hidrocortisona). Depois, ele sintetizou cortisona, que tem um lado imuno-mediado: ação
imunodepressora, além da ação antiinflamatória. 1o uso da cortisona (artrite reumatóide)
Os antiinflamatórios esteroidais também são chamados de antiinflamatórios hormonais, corticóides e
glicocorticóides.
- Estrutura química: núcleo ciclopentanoperidrofenantreno. Esse núcleo está presente nos esteróides
(colesterol, por exemplo).

21
CH2OH
20
C O
18
OH
HO 12 17
11 13 16 CH3
1 19 9 14 15
2
10 8

3 5 7
4 6
O
CH3

Algumas alterações foram feitas nas moléculas de hidrocortisona e da cortisona, dando origem aos
glicocorticóides atuais (análogos sintéticos)

Biossíntese e liberação:
Para estudar a ação de um análogo de substãncias endógenas, é preciso saber a ação dos endógenos.
A glândula adrenal ou supra-renal sintetiza glicocorticóides (endógenos, então) a partir do colesterol. O
colesterol é o substrato de suma importância na síntese de hormônios esteroidais. A medula produz adrenalina
e noradrenalina. O córtex produz corticoesteróides (mineralocorticóides e glicocorticóides) e esteróides sexuais.

Os mineralocorticóides são sintetizados na zona


glomerulosa e, nesse grupo, destaca-se a
aldosterona. A aldosterona é o mineralocorticóide
mais importante, pois tem como função regular o
equilíbrio hídrico e eletrolítico (hidro-eletrolítico).
Os glicocorticóides são produzidos na zona
fasciculada e na zona reticular e alguns podem ter
ação anti-diurética também, retendo sódio e água.
O glicocorticóide mais importante é o cortisol.

Há intenso envolvimento do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenocortical. O estímulo para a liberação de


glicocorticóides vem do hormônio adrenocorticotrófico (corticotrofina ou ACTH), produzido pela adeno-
hipófise. Para liberar ACTH, a hipófise anterior recebe estímulo do hipotálamo, por meio do hormônio
liberador de corticotrofina (CRH). Isso ocorre normalmente e também em situações de estresse (cirurgias,
infecções bacterianas, infecções virais, ativação de linfócitos, hemorragias, hipóxia), quando há uma descarga
aumentada de glicocorticóides. Por isso, os glicocorticóides são considerados os hormônios do estresse, junto
com a adrenalina. Esses hormônios preservam o coração, o cérebro, o fígado. Os linfócitos liberam citocinas
que estimulam o hipotálamo.
96
Os glicocorticóides fazem feed-back negativo
com o hipotálamo e com a adeno-hipófise.
O cortisol age no metabolismo de lipídios,
carboidratos, proteínas, tanto no catabolismo como no
anabolismo. Estimula a gliconeogênese (produção de
glicose a partir de aminoácidos, ácidos graxos e
glicerol), a proteólise no tecido muscular (fonte de
aminoácidos), a hiperglicemia e a lipólise no tecido
adiposo (quebra de triglicerídeos, produzindo glicerol e
ácidos graxos). Os ácidos graxos servem como fonte
energética para a gliconeogênese. É um antagonista
fisiológico da insulina, pois libera glicose no sangue
(hiperglicemia) e faz uma certa reserva no fígado.
Também age no tecido linfóide, nos músculos, no tecido
conjuntivo, na pele, inibindo a captação periférica de
glicose. Na pele, também estimula a proteólise, inibindo
a deposição de colágeno, o que causa estrias e
ressecamento.

Farmacocinética:
- Vias de administração: via oral, intra-venosa, intra-muscular, intra-articular (tratamento de artrite), via
inalatória e tópica (colírio, pomada, spray).
- São bem absorvidos (difusão passiva), até os de uso tópico. Quanto maior o uso, maior a absorção e mais
efeitos sistêmicos.
- 80% a 90% ligam-se às proteínas (α-globulina ácida) e o excesso à albumina;
- Ampla distribuição (lipofílicos): penetram facilmente nas células-alvo por causa de sua alta
lipossolubilidade (núcleo esteroidal) e seus principais receptores são intracelulares.
- Biotransformação hepática
- Eliminação: renal (metabólitos inativos)

Farmacodinâmica:
 Mecanismo de ação celular:
O mecanismo básico de ação é por ligação a
receptores citoplasmáticos. O glicocorticóide se liga ao G
R
seu receptor citoplasmático, forma um complexo; esse
G
complexo penetra no núcleo e age estimulando a G G
R*
expressão de determinado gene e a transcrição. Assim,
DNA
ocorrerá a formação do RNA mensageiro e, Resposta
G R*
posteriormente, a síntese da proteína que causará o
efeito biológico. As proteínas podem ser enzimas Proteína
envolvidas nos processos fisiológicos em o fármaco
atua. Isso requer um certo, mas existem alguns RNAm RNAm
receptores superficiais, os quais causam efeito mais
Núcleo
rápido.
Citoplasma
O glicocorticóide pode também inibir a
expressão de um gene que está sendo transcrito,
inibindo, assim, a síntese desse RNA mensageiro e
também a síntese
 Efeitos da proteína efetora.
antiinflamatórios:
- Inibição indireta da fosfolipase A2: aumenta a expressão do gene que codifica a lipocortina,
estimulando, assim, a lipocortina, o que inibe a fosfolipase A2. Dessa forma, não há liberação de ácido
aracdônico, nem de leucotrienos nem de endoperóxidos.
97
- Diminuição da migração leucocitária: imunosupressão. Pode ser uma desvantagem ou uma
vantagem. É vantagem em transplantes e em lesões auto-imunes.
- Estabilização da membrana dos lisossomas: diminui a capacidade fagocítica (inibição da imunidade
celular). Os microrganismos são englobados, mas não são destruídos (desvantagem).
- Manutenção da integridade da membrana celular: é uma vantagem em situações de traumatismos,
por exemplo.
- Diminuição a liberação de histamina pelos mastócitos e basófilos e supressão dos níveis de
bradicinina. Os anti-histamínicos bloqueiam os receptores de histamina, mas não diminuem a liberação da
mesma. A bradicinina sensibiliza as terminações nervosas, produzindo dor.
- Diminuição da deposição de fibrina e proliferação de fibroblastos. A fibrina é muito importante na
cicatrização e na coagulação e os fibroblastos são importantes células de preenchimento e de cicatrização.
- Alteração os níveis das células sangüíneas circulantes.
- Depressão da imunidade celular e produz atrofia do tecido linfóide. A imunidade celular (células
LT CD8, natural-killer, citotóxicas) é importante no reconhecimento de células tumorais.

Interações medicamentosas:
- Insulina: antagonismo fisiológico. O fármaco (hiperglicemiante) não age diretamente na molécula de
insulina; ele faz a função inversa da insulina (hipoglicemiante).
- Antiácidos (hidróxido de magnésio e alumínio): diminuem a absorção glicocorticóides quando se
encontram no trato gastrintestinal.
- Indutores enzimáticos (citocromo P450): barbitúricos e benzodiazepínicos aumentam a biotransformação
dos glicocorticóides (diminuição da meia-vida).
- Estrógenos (reposição hormonal) e anticoncepcionais orais: aumentam a produção hepática de
globulina, aumentam a meia-vida dos glicocorticóides. A fração livre do fármaco diminui e a fração ligada
aumenta.
- Cetoconazol: inibição reversível da síntese de glicocorticóides (diminuição dos níveis de
glicocorticóides). O cetoconazol é um antifúngico que age no citocromo P450. Certas enzimas do citocromo
são importantes na conversão de esterol nos precursores dos glicocorticóides.

- Só são observadas complicações nas células sangüíneas e no tecido linfóide quando se faz uso crônico
(doenças auto-imunes, transplantes, asma crônica, psoríase, sarcoidose).

Complicações da corticoterapia:
- SNC: alterações de comportamento e convulsões, principalmente em pacientes pré-dispostos que fazem
uso crônico e dose-dependente. Os corticóides atravessam barreira hemato-encefálica.
- Sistema imune: imunossupressão (diminuição da ação fagocítica, diminuição da migração de leucócitos).
- Aparelho digestivo: úlcera péptica (aumento da secreção de HCL e aumento da pepsina, por causa da
diminuição de prostaglandinas e prostaciclina);
- Olhos: Glaucoma (por causa do aumento da pressão intra-ocular) e catarata subcapsular, em quem faz uso
crônico. É importante fazer exame periódico em pacientes com uso crônico, analisando pressão e opacidade.
- Sistema endócrino e metabólico: retardo do crescimento, distribuição anormal da gordura, hiperglicemia.
Nem todos os adipócitos são sensíveis à ação dos glicocorticóides. A lipólise ocorre mais nos membros e ocorre
deposição centrípeta de gordura, principalmente na face, no pescoço e no abdome.
- Aparelho cardiovascular: hipertensão e fragilidade capilar (diminuição da deposição de colágeno e
aumento da proteólise).
98
- Sistema músculo-esquelético: perda de massa muscular (proteólise) e osteoporose. Deve-se fazer
atividade física para estimular a hipertrofia muscular.
- Sangue: tromboembolismo (diminuição de prostaciclina no endotélio, provoca agregação plaquetária).
Ocorre também vasoconstricção, acúmulo de células, diminuição da migração e aumento da síntese de fatores
de coagulação.
- Pele: fina e inelástica (diminuição de colágeno), retardo na cicatrização (diminuição da deposição de
fibrina e diminuição da proliferação de fibroblastos).
- Água e eletrólitos: hipocalemia (diminuição de potássio). Alguns glicocorticóides têm ação de
mineralocorticóide também.

O uso contínuo e crônico (administração exógena) deprime o eixo e, quando o uso é suspenso, pode
demorar meses para ele voltar a funcionar, caso tenha sido suprimido por muito tempo. Assim, em situações de
estresse, o organismo não liberará os hormônios como deveria. A retirada do fármaco (desmame) deve ser lenta
e gradual, para desbloquear esse eixo.

Contra-indicação:
- Úlcera péptica (principalmente associado a AINEs), miastenia grave (o fármaco reduz força muscular),
doença cardíaca (o fármaco causa hipertensão), infecções oculares herpéticas e fúngicas (pois dependem
muito da imunidade celular para serem combatidas e o fármaco reduz isso), glaucoma (o fármaco aumenta a
pressão intra-ocular), úlceras de córnea (o fármaco retarda cicatrização) infecção fúngica do ouvido e
determinadas infecções fúngicas sistêmicas.

Indicações:
- Processos inflamatórios, quando não se pode fazer uso de AINEs.
- Manifestações alérgicas: anafilaxia, dermatite de contato, urticária (diminuição de prostaglandinas,
diminuição de leucotrienos, diminuição de histamina, diminuição de neutrófilos e mastócitos).
- Transplante de órgãos: para diminuir a imunidade celular; geralmente associados a outros imuno-
supressores.
- Afecções hematológicas: leucemia linfoblástica; anemia hemolítica (destruição imunológico de
hemácias), pois eles diminuem a atividade linfóide a replicação.
- Afecções dermatológicas: eczemas, prurido, psoríase, lúpus (doenças auto-imunes).
- Afecções renais: síndrome nefrótica, por causa da deposição do complexo, o que causa a lesão.
- Afecções respiratórias: asma, sarcoidose, rinite alérgica (diminuição de histamina, diminuição de
leucotrienos, aumento da vasoconstricção, aumento do relaxamento da musculatura).
- Afecções de SNC: para evitar edema cerebral (aumento de receptores para adrenalina; interfere nas várias
substâncias pró-inflamatórias).
- Inflamações oculares: desde que não tenha catarata, úlcera nem glaucoma.
- Colite ulcerativa crônica: como já é no penúltimo segmento do trato gastrintestinal, o aumento da
secreção gástrica não interfere na cicatrização dessa úlcera.

Fármacos:
Os fármacos são divididos de acordo com o tempo de duração.
 Ação curta:
- Hidrocortisona (Nutracort);
- Cortisona: primeiro. Não é tão utilizada.
99
 Ação intermediária:
- Prednisona (Meticorten®), Prednisolona (Pred fort®), Metilprednisolona (Depomedrol®) e
Triancinolona (Oncilon A®). Os três primeiros são muito utilizados em uso crônico e o último é utilizado em
aftas (diminui a dor, mas retarda a cicatrização).

 Ação prolongada:
- Dexametasona (Decadron®) e Betametasona (Celestone®).
100
ANTIMICROBIANOS
17/08/2005– Profª. Roberta

Antibiótico X Quimioterápico X Antimicrobiano:


Antibiótico é toda substância produzida por um microrganismo capaz de inibir a proliferação de outro
microrganismo. Também pode inibir células neoplásicas. Antibiótico não é sinônimo de antibacteriano.
Quimioterápico é toda substância química (sintética) usada para inibir microrganismos.
Antimicrobiano é qualquer fármaco que vai inibir microrganismo: antibacteriano, antivirais, anti-
protozoários.

Bacteriostático X Bactericida:
Bactericida mata a bactéria; causa lise da bactéria. A lise bacteriana pode liberar substâncias que causam
efeitos indesejáveis no organismo humano.
Bacteriostático inibe a proliferação da bactéria.

Resistência natural e adquirida:


Resistência natural ocorre independente de o indivíduo usar ou não o antibacteriano; a bactéria não vai
responder. Por exemplo, Mycoplasma não responde à penicilina, pois não tem cápsula.
Resistência adquirida ocorre quando o tratamento é interrompido antes do tempo necessário; assim, ficam
cepas resistentes.

PENICILINAS
Considerações iniciais:
 Descoberta:
- A penicilina foi descoberta em 1928 por Alexander Fleming, que conseguiu a lise de colônias
Staphylococcus por substância fúngica do gênero Penicillium. A penicilina começou a ser utilizada em
soldados.
- O primeiro representante do grupo foi a benzilpenicilina, que era bem específica para determinadas
bactérias (baixo espectro de ação) e era inativada pelo suco gástrico. Era usada por via oral, o que implicava na
administração de volumes grandes. Hoje em dia, benzilpenicilina tem alta resistência com Staphylococcus.

- Os pesquisadores pegaram a estrutura da benzilpenicilina, fizeram a inserção de alguns radicais


sintéticos e produziram as chamadas penicilinas semi-sintéticas (Penicillium notatum, P. chrysogenum).

 Importância das penicilinas:


- Alta eficácia, baixo custo e baixa toxicidade. Algumas penicilinas são mais caras, mas as naturais
são mais baratas.
101
 Replicação bacteriana e Beta-lactâmicos:
- As bactérias gram positivas possuem a camada de peptidoglicano mais espessa e não possuem a
camada externa da parede bacteriana. As gram negativas possuem o peptidoglicano mais delgado e possuem
camada externa. Se não existisse peptidoglicano, iria entrar líquido no interior (hiperosmótico em relação aos
fluidos corporais) da bactéria e ela iria romper.
- É o anel beta-lactâmico que confere a ação às penicilinas e às cefalosporinas. Por isso, penicilinas e
cefalosporinas são chamadas de antibióticos beta-lactâmicos.

- Quando a bactéria vai se dividir, ela ativa autolisinas, que fazem aberturas na parede. Depois, ocorre a
síntese de mais peptidoglicano, que poderá crescer junto com bactéria. O peptidoglicano confere resistência
osmótica. Sem ele, a célula fica exposta à diferença de osmolaridade.
- A penicilina penetra por essas aberturas e impede a inserção desses novos fragmentos de
peptidoglicano. Assim, a abertura continuará, vai entrar líquido e a bactéria rompe.

 Relação estrutura química X atividade


- Na penicilina, há anel beta-lactâmico e anel tiazolidínico.

A = anel beta-lactâmico

B = anel tiazolidínico

- As penicilinases (grupo das beta-lactamases) quebram o anel beta-lactâmico, gerando ácido


penicilóico (metabólito), o qual pode causar efeitos alérgicos.

Mecanismo de ação:
 Bactericida:
- As penicilinas penetram na bactéria e, quando ela está se replicando, inibem a síntese da parede celular
bacteriana. Elas ligam-se a enzimas que inserem novas estruturas de peptidoglicano (proteína de ligação à
penicilina: PBP ou PLP) e inibem a transpeptidação do peptidoglicano.
- Ocorre ativação de enzimas autolíticas (autolisinas) na parede celular: mais aberturas na parede 
entrada de líquido  lise osmótica.
- Para atravessar a parede das gram negativas, a penicilina tem que atravessar também a membrana
externa. Isso ocorre através da passagem por meio das porinas (canais de porina). As penicilinas resistentes não
atravessam canais de porina, por isso, não agem nas gram negativas.

Resistência bacteriana:
 Mecanismos:
- Produção de beta-lactamases (penicilinases): isso é mais comum nas gram positivas.
102
- Alteração das PLPs;
- Redução da permeabilidade à penicilina: penicilinas penicilinase-resistentes não atravessam os canais
de porina das gram negativas.

Classificação das Penicilinas:


 Penicilinas naturais
 Penicilinas semi-sintéticas:
- Penicilinas penicilinase-resistentes
- Penicilinas de amplo espectro
- Penicilinas antipseudomonas ou de amplo espectro ampliado

Penicilinas Naturais:
- Agem bem em gram positivas, mas têm uma certa ação sobre Neisseria e espiroquetas.
- Ação sobre Cocos gram positivos (Streptococcus spp.), Bacilos gram positivos (B. antracis, Clostridium
sp.; anaeróbios), Espiroquetas (Treponema pallidum, que causa a sífilis) e alguns Cocos gram negativos
(Neisseria, que causa gonorréia). Só agem em Streptococcus spp. as penicilinas não produtoras de penicilinase.

Classificação Vias de administração


Penicilina G benzatina (Benzetacil®) Intramuscular
Penicilina G cristalina (K+ ou Na+) Intramuscular, intravenosa
Penicilina G procaína Intramuscular
Penicilina V Via oral

- Sais sódicos ou potássicos são usados com a penicilina G cristalina para neutralizar a acidez; eles não
alteram a função dela.
- A procaína é um anestésico local, mas o indivíduo ainda sente dor. A dor é provocada pela ação irritante
do fármaco e pela distensão muscular. Pode-se colocar um pouco de lidocaína também para diminuir a dor.

Penicilinas Penicilinase-resistentes:
- Ação sobre Cocos gram positivos produtores de penicilinase (Staphylococcus aureus, S. epidermidis).
- Não atravessam os canais de porina; não agem nas gram negativas.

Classificação Vias de administração


Meticilina Intramuscular, intravenosa
Nafcilina Intramuscular, endovenosa
Isoxazoil penicilinas:
- Cloxacilina
- Dicloxacilina Via oral
- Oxacilina (Staficilin: via oral e
intramuscular)

Penicilinas de amplo espectro:


- Ação sobre bactérias gram positivas (Listeria, S. aureus, Streptococcus spp.) e gram negativas (H.
influenzae, Proteus, E. coli).
103
Classificação Vias de administração
Ampicilina (Binotal®) Via oral, Intramuscular, intravenosa
+ Sulbactam
Amoxicilina (Amoxil®) Via oral
+ ácido clavulônico (Clavoxil®) Via oral, intravenosa

- São encontradas sozinhas ou já associadas ao sulbactam e ao ácido clavulônico, que são ácidos beta-
lactâmicos, porém sem efeito antibacteriano. Servem para a penicilinase se ligar a eles e não destruir a
ampicilina ou a amoxicilina. Se a ampicilina ou a amoxicilina forem administradas sozinhas, elas serão
inativadas, não terão os efeitos desejados. Só precisa associar quando a bactéria for produtora de penicilinase.

Penicilinas antipseudomonas:
- Ação sobre bacilos gram negativos (Pseudomonas, Enterobacter, Proteus spp., Klebsiella e outros).

Classificação Vias de administração


Carbenicilina Intravenosa
Ticarcilina
+ ácido clavulônico (Timentin®) Intravenosa

- Outros fármacos desse grupo agem sobre Pseudomonas, Klebsiella, Bacteróides fragilis e bacilos gram
positivos também (Clostridium spp).

Classificação Vias de administração


Ureídopenicilinas: Intramuscular, intravenosa
- Aziocilina
- Meziocilina
- Piperacilina
+ Tazobactam Intravenosa

Farmacocinética:
 Absorção:
- Via oral: incompleta (exceto a amoxicilina). A amoxicilina tem excelente absorção oral independente
da presença de alimentos.
- Presença de alimentos: a absorção das penicilinase-resistentes diminui na presença de alimentos.
- Via intramuscular: a penicilina G forma depósito de lenta absorção, para ser liberada lentamente e não
precisar de administrações freqüentes.

 Distribuição:
- Ampla: atravessa barreira placentária e barreira hemato-encefálica em inflamações agudas. Atinge
altas concentrações nos fluidos corporais. Normalmente, não atravessam BHE, mas quando a permeabilidade
das meninges está aumentada (meningite aguda, por exemplo), elas atravessam. Não são teratogênicas.

 Biotransformação:
- Bem discreta
104
 Excreção:
- Renal e biliar: geralmente, na forma ativa. A maioria dos fármacos que são excretados pela via renal,
geralmente o é pela forma tubular ativa e competem com o ácido úrico, podendo gerar acúmulo dele
(hiperuricemia).

Efeitos colaterais:
 Alérgicos:
- Ocorrem geralmente a partir do 2º contato com o fármaco. Muitas vezes, o primeiro contato pode
ocorrer na barriga da mãe (vida intra-uterina) ou durante a amamentação, pois o fármaco é excretado no leite
materno. Muitos criadores usam penicilinas em seu rebanho; dessa forma, passam para o leite e as pessoas
ingerem resíduos de antibacterianos.
- Anafilaxia (em indivíduo que já foi exposto várias vezes; aumento de IgE), urticária, dermatite de
contato, angioedema (pode complicar, se atingir a glote). Pode dar reação cruzada com as cefalosporinas.

 Gastrintestinais:
- Destruição da microbiota: pode levar à diminuição da absorção de vitamina K.

 Neurotoxidade:
- Indução de convulsões em altas doses.
- Rara; mais provável em administração intra-raquidiana.

 Nefrite intersticial:
- Acúmulo nos rins
- Não é muito comum.

 Alterações hematológicas:
- Hemólise: geralmente imuno-mediada, quando a penicilina se deposita na parede da hemácia; ocorre
mais em indivíduos alérgicos.
105
CEFALOSPORINAS
24/08/2005– Profª. Roberta

Considerações iniciais:
Cefalosporinas é um grupo de antibióticos beta-lactâmicos produzidos por fungos do gênero
Cephalosporium; daí vem o nome do grupo.

 Estrutura química:
- Ácido 7-aminocefalosporânico: fármacos com caráter ácido

- As cefalosporinas naturais têm menor atividade antibacteriana. Começaram a inserir radicais para
formar cefalosporinas semi-sintéticas, que são usadas atualmente.

Mecanismo de ação:
- Bactericida: semelhante às penicilinas
- As cefalosporinas penetram na bactéria e, quando ela está se replicando, inibem a síntese da parede celular
bacteriana. Elas ligam-se a enzimas que inserem novas estruturas de peptidoglicano (proteína de ligação à
penicilina: PBP ou PLP) e inibem a transpeptidação do peptidoglicano.
- Ocorre ativação de enzimas autolíticas (autolisinas) na parede celular: mais aberturas na parede  entrada
de líquido  lise osmótica.

Mecanismo de resistência bacteriana:


- Produção de beta-lactamases.
- Alteração das PLPs;
- Em geral, as cefalosporinas são mais resistentes às enzimas produzidas por Staphylococcus e gram
negativas que as penicilinas..

Classificação das Cefalosporinas:


- Cefalosporinas de 1ª geração
- Cefalosporinas de 2ª geração
- Cefalosporinas de 3ª geração
- Cefalosporinas de 4ª geração

Cefalosporinas de 1ª geração:
 Classificação:
- Cefazolina (Kefazol®): via intramuscular e via intravenosa
- Cefalotina (Keflin®): via intravenosa
- Cefalexina (Keflex®): via oral; é a cefalosporina de 1ª geração mais conhecida.
106
 Características:
- Alta atividade contra cocos gram positivos (inclusive Streptococcus spp. e Staphylococcus spp., em
que a maioria das penicilinas não age). Exceto cepas resistentes à penicilina (pode dar reação cruzada).
- Não penetram no SNC: não atravessam barreira hemato-encefálica, a não ser que haja inflamação
aguda do SNC, o que aumenta a permeabilidade e diminui a seletividade da membrana.

Cefalosporinas de 2ª geração:
 Classificação:
- Cefuroxima (Zinacef®): via intramuscular e via intravenosa
- Cefoxitina (Mefaxin®): via intramuscular e via intravenosa
- Cefotetan (Cefotan®): via intramuscular e via intravenosa
- Cefaclor (Ceclor®): via oral

 Características:
- Ativas contra cocos gram positivos e bacilos gram negativos (Escherichia coli, Proteus, B. fragilis,
H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacter, Klebsiella). Não age contra Pseudomonas.

Cefalosporinas de 3ª geração:
 Classificação:
- Cefotaxima (Claforan®): via intramuscular e via intravenosa
- Ceftriaxona (Rocefin®): via intramuscular e via intravenosa
- Ceftazidima (Fortaz®): via intramuscular e via intravenosa
- Cefoperazona (Cefobid®): via intravenosa

 Características:
- Baixa atividade contra cocos gram positivos.
- Atividade ampliada contra bacilos gram negativos: boa ação contra Pseudomonas e úteis em
bacteremia hospitalar por gram negativas (mais difíceis de ser combatidas).
- Penetram no SNC: exceto Cefoperazona.

Cefalosporinas de 4 geração:
 Classificação:
- Cefepime (Maxicef®): via intramuscular e via intravenosa
- Cefpirome (Cefrom®): via intravenosa
- Existem outras, mas essas são as mais utilizadas.

 Características:
- Ativas contra gram negativos: boa ação contra Pseudomonas.
- Ativas contra gram positivas (Staphylococcus e Streptococcus, exceto cepas resistentes à penicilina).
Mais resistentes às beta-lactamases.
- São muito potentes
- As cefalosporinas, principalmente, de 4ª geração, não têm boa ação contra organismos anaeróbios; por
isso, devem ser usadas com anaerobicidas.
107
Farmacocinética:
 Administração e absorção:
- Via oral (Cefalexina e Cefaclor), intramuscular e intravenosa

 Distribuição:
- Cefalosporinas de 1ª geração não penetram no SNC, exceto quando a permeabilidade das membranas
está aumentada.
- Cefalosporinas de 3ª e de 4ª geração atravessam BHE com mais facilidade.

 Biotransformação:
- Baixa biotransformação ativa: os fármacos são eliminados na forma de metabólitos ativos.

 Excreção:
- Principalmente renal. Há secreção tubular ativa.
- Insuficiência renal: acúmulo (toxicidade)

Efeitos adversos e Toxicidade:


 Alérgicos:
- Indivíduos alérgicos à penicilina podem apresentar reação alérgica cruzada.
- Anafilaxia, manchas máculo-papulares, nefrite (deposição no rim), febre, granulocitopenia, anemia
hemolítica.

 Gastrintestinal:
- Diarréia: cefoperazona, mesmo sem ser administrada por via oral.
- Enterocolite: é causada pela grande destruição dos aeróbios e maior proliferação dos anaeróbios (C.
difficile, bacilo gram positivo anaeróbio). Isso ocorre em conseqüência do uso prolongado sem anaerobicida.

 Hipoprotombinemia:
- O mecanismo ainda não está claro.
- Metiltiotetrazol: característica química de cefoperazona e de cefamandole
- Podem aderir à hemácia e causar lise, gerando hemorragia (anemia hemolítica).

 Tromboflebite:
- Quando a administração ocorre por via intravenosa. O fármaco é ácido, e muitas vezes, é administrado
de forma rápida. O vaso fica fragilizado, ocorre flebite e, posteriormente, tromboflebite.
- Deve-se lavar o vaso, caso isso ocorra, com solução fisiológica.
108
AMINOGLICOSÍDEOS
24/08/2005– Profª. Roberta

Os antibióticos podem ser classificados em:


- Inibidores da síntese da parede bacteriana: penicilinas e cefalosporinas; bactericidas (matam a
bactéria).
- Inibidores da síntese protéica: grupo bactericida (aminoglicosídeos) e grupo bacteriostático
(tetraciclinas, macrolídeos e cloranfenicol).
- Antimetabólicos: bacteriostáticos (sulfanamidas e trimetropim); apenas inibem a proliferação das
bactérias.
- Inibidores da replicação do DNA: quinolonas (bactericidas)

Introdução:
- Os aminoglicosídeos são um importante grupo de antibióticos para tratar muitas infecções bacterianas
graves.
- Podem ser produzidos por microrganismos dos gêneros Streptomyces e Micromonospora (naturais) ou
semi-sintéticos.
- Em 1943, foi isolada uma substância antibacteriana a partir do Streptomyces griseus, que foi o primeiro
aminoglicosídeo: estreptomicina. A estreptomicina tinha ação inicial contra M. tuberculosis, bactérias gram
positivas e gram negativas (largo espectro). Antigamente, morriam muitas pessoas de tuberculose. Com o
tempo, começaram a surgir cepas resistentes por causa do uso disseminado.
- São tóxicos, porém muito potentes; por isso, ainda são usados.
- Diferentemente das penicilinas e das cefalosporinas, os aminoglicosídeos não são ácidos; são básicos. Não
pode misturar um fármaco ácido com um básico na mesma seringa, para não ocorre precipitação e inativação
dos mesmos.
- Química: consistem em dois ou mais aminoaçúcares ligados por ligação glicosídica do núcleo hexose
central.

Classificação:
 Família das Gentamicinas:
- Gentamicina e Sisomicina (a partir de Micromonospora)
- Netilmicina (semi-sintética)

 Família das Canamicinas:


- Canamicina e Tobramicina (a partir de Streptomyces). A tobramicina é muito utilizada em colírio
oftálmico (Tobrex®)
- Amicacina (semi-sintética)

 Família das Neomicinas:


- Neomicina B e Paromomicina (a partir de Streptomyces). Neomicina B é usada em pomadas,
formulações oftálmicas.

 Outros (a partir de Streptomyces):


- Estreptomicina: bem tóxica; uso restrito para algumas situações.
109

Mecanismo de ação:
- Atravessam a membrana plasmática (interna), tanto em gram positivas como em gram negativas,
por transporte dependente do transporte de elétrons, devido à necessidade de um potencial elétrico de
membrana (interior negativo). O transporte de elétrons está relacionado com a cadeia transportadora de
elétrons (respiração aeróbia). Só age em microrganismos aeróbios. O potencial de membrana facilita a travessia
na membrana.
- Ligam-se à subunidade 30S (unidade pequena) do ribossomo: inibe a síntese protéica e induz
leituras incorretas do RNAm (proteínas anômalas ou defeituosas). A subunidade 30S é onde o RNA
transportador se acopla transportando aminoácidos. Os aminoglicosídeos se acoplam a essa unidade e
bloqueiam a iniciação da síntese; se já tiver iniciada a síntese, eles bloqueiam a continuação da tradução e
determinam a terminação prematura da cadeia polipeptídica. As leituras incorretas causam incorporação
incorreta de aminoácidos, produzindo proteínas anômalas, o que pode causar morte celular.
- São bactericidas com “efeito pós-antibiótico”: efeito residual mesmo após o término da administração e
da eliminação. A longo prazo, as proteínas defeituosas causarão morte das bactérias.

Espectro:
- Ação contra bactérias aeróbias gram positivas (Staphylococcus) e gram negativas- (Enterobactérias).
- M. tuberculosis: Estreptomicina (facilidade de penetrar nos macrófagos e nos vacúolos).
- Pseudomonas: sensível às gentamicinas (família), tobramicina e amicacina.
- Inativos contra anaeróbios, riquétsias, clamídias, micoplasmas, vírus e fungos.
- Paromomicina: giardíase e amebíase intestinal.

Resistência:
Desenvolvem resistência por:
- Alteração na permeabilidade da membrana à droga;
- Alteração no ribossomo, impedindo que o aminoglicosídeo

Farmacocinética:
 Absorção:
- Via parenteral (intramuscular ou intravenosa): boa absorção
- Via oral: absorção baixa ou ausente; praticamente não tem efeito
- Pele íntegra: não absorve.
- Uso tópico: pele lacerada; depende da laceração e da área lesada da pele.
110
 Distribuição:
- Não atingem o SNC e os humores do olho.
- Atravessam barreira placentária: podem produzir lesões (surdez congênita, por exemplo).
- Ligação às proteínas menor que 30%: não possuem tanta reserva
- Meia- vida curta
- Atividade muito reduzida na presença de pus (não conseguem atravessa a membrana para agir) e
atividade anaeróbia
- Praticamente não são metabolizadas

 Excreção:
- Filtração glomerular (forma ativa)

Efeitos adversos:
- Ototoxicidade: no adulto e no feto, caso a gestante faça uso durante a gestação.
- Nefrotoxicidade
- Neurotoxicidade: podendo causar bloqueio neuromuscular (apnéia). Não dever ser usados em associação
com bloqueadores neuromusculares.
- Alergia: em pacientes previamente sensibilizados
- Distúrbios gastrintestinais: menos freqüentes que os das penicilinas de baixa absorção
- Contra-indicado em gestantes: mesmo no final da gestação

Interações com outras drogas:


- Sinergismo com drogas que interferem na síntese da parede bacteriana (penicilinas e cefalosporinas):
aumento da penetração do aminoglicosídeo (potencialização da ação de cada fármaco).
- São antagonizados por outros inibidores da síntese protéica, como cloranfenicol e tetraciclina. Pra isso
ocorrer, eles têm que ter ação sobre o mesmo microrganismo (mesmo alvo, mesmo espectro). Um bactericida e
um bacteriostático que agem contra um mesmo microrganismo, se usados em conjunto, podem antagonizar e
inibir a ação bactericida (que é a mais eficaz).
111
CLORANFENICOL
Profª. Roberta

Introdução:
- O Cloranfenicol foi o primeiro antibiótico de largo
espectro a ser descoberto e foi muito utilizado. Isso
ocorreu em 1947, a partir de Streptomyces venezuelae. A
penicilina já havia sido descoberta, porém seu espectro não
era tão amplo.
- Hoje em dia, o cloranfenicol é preparado
sinteticamente e seu uso diminuiu bastante, pois é muito
tóxico. Por esse motivo, seu uso foi limitado para aquelas
situações de grande necessidade

Mecanismo de ação:
- Inibição da síntese protéica bacteriana: ligação reversível à subunidade ribossomal 50S da bactéria.
. Pode inibir o nosso ribossomo também, na mitocôndria, podendo gerar distúrbios na produção de
proteínas importantes para a respiração. Assim, podem ocorrer alterações mitocondriais referentes à síntese de
ATP, à respiração e comprometimento de tecidos altamente sensíveis à hipóxia, como o tecido nervoso, por
exemplo.
- Ação Bacteriostática,
- As células eritropoiéticas são altamente sensíveis a ele, o que pode causar depressão da medula óssea
com anemia, leucopenia, trombocitopenia (ou plaquetopenia). Esse é um dos principais efeitos adversos do
cloranfenicol.

Espectro de ação:
- Ação contra bactérias gram negativas, gram positivas, riquétsias, clamídias, espiroquetas e
micoplasmas.

Resistência:
Desenvolvem resistência por:
- Produção, pela bactéria, da enzima acetiltransferase que inativa o cloranfenicol.
- Diminuição da permeabilidade da célula bacteriana à droga.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “A resistência bacteriana ao cloranfenicol é produzida pela inativação de antibióticos por uma
acetiltransferase que é mediada por plasmídios, na maioria dos bacilos Gram-negativos. A Pseudomonas
aeruginosa e raças de Proteus e Klebsiella tornam-se resistentes por mecanismo não-enzimático que
interfere na permeabilidade e bloqueia a entrada de cloranfenicol na célula bacteriana.” (PENILDON, 5ª
edição, pág 1023).

Farmacocinética:
- Administração: oral, tópica e parenteral. Existem várias formulações; pomada e colírios, de uso tópico,
por exemplo.
- Boa absorção no trato gastrintestinal.
- Distribuição:
. 25 a 50% ligam-se a proteínas plasmáticas.
112
. Possui ampla distribuição; atravessa barreira placentária e barreira hemato-encefálica, o que
é uma vantagem no tratamento de meningites.
. Penetra rapidamente nos tecidos oculares, tanto quando é administrado por via sistêmica como por via
tópica.
- Biotransformação: hepática (glicuronidação e sulfatação)
. A biotransformação do cloranfenicol não depende apenas das enzimas do citocromo; dependem também
das reações de fase 2 (conjugação). A conjugação com ácido glicurônico (glicuronidação) é a mais importante.
Para acontecer, tem que ter glicuroniltransferase, a qual é deficiente em recém-nascidos, principalmente até as 4
primeiras semanas de vida. Essa deficiência gera acúmulo do fármaco. Por isso, deve-se evitar cloranfenicol em
gestantes e recém-nascidos.
- Eliminação: na forma inativa, principalmente na urina. A excreção renal em neonatos, principalmente em
prematuros, é menor.

Usos clínicos:
 Usos sistêmicos:
- Infecções por Salmonella typhi (febre tifóide)
- Infecções graves como meningites, epiglotites ou pneumonias causadas por Haemophilus
influenzae.
- Infecções meningocócicas ou pneumocócicas do SNC, em pacientes sensíveis a β-lactâmicos.
- Infecções anaeróbias do SNC: boa ação contra microrganismos anaeróbios.
- Raramente em infecções por riquétsias substituindo a tetraciclina.

 Usos tópicos:
- Infecções oftálmicas e otológicas.

Precauções:
- Não utilizar em pacientes imunocomprometidos.
. Por ser bacteriostático, o fármaco precisa que o sistema imune esteja apto para eliminar aquele
microrganismo; dessa forma, a defesa imune não pode estar inibida.
- Lembrar que o cloranfenicol pode causar depressão da medula óssea.
- Evitar em crianças (principalmente recém-nascidos e prematuros) e gestantes.
- Evitar ou diminuir as doses em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave, por causa do
risco de acúmulo.
- Evitar o uso com agentes imunizantes (vacinas).
. A vacina não interfere na ação do cloranfenicol. O que ocorre é que o cloranfenicol pode diminuir a
resposta imune, causando leucopenia, dependendo da dose e do tempo.
- Seu uso é restrito a algumas situações: alergia a outros fármacos, resistência, entre outras situações.

Interações medicamentosas:
- Drogas metabolizadas no citocromo P450 (por exemplo, Dicumarol: anticoagulante oral) aumentam a
meia-vida do cloranfenicol.
- A administração crônica de fenobarbital diminuiu a meia-vida do cloranfenicol (indução enzimática).
- A exemplo de outros inibidores bacteriostáticos da síntese protéica, ele antagoniza a ação dos
aminoglicosídeos e beta-lactâmicos.
. Nunca se deve associar um bactericida com um bacteriostático, pois o bactericida terá sua ação
diminuída. Dessa forma, você estará deixando de matar a bactéria para apenas diminuir o crescimento dela.
113
. Também não se deve associar cloranfenicol com macrolídios, pois o local de ação é o mesmo; assim,
só um vai agir e outro será desperdiçado.

Efeitos adversos:
- Síndrome cinzenta do recém nascido (síndrome do bebê cinzento), causada pela deficiência de
glicuroniltrasnferase. Essa deficiência gera acúmulo de cloranfenicol e de bilirrubina e diminui a
metabolização. A excreção do fármaco não-conjugado também estará diminuída, pois o bebê também tem
deficiência na excreção renal. O acúmulo de bilirrubina causa icterícia e pode atravessar barreira hemato-
encefálica, impregnando o SNC e causando lesões (kernícterus). A síndrome cinzenta é caracterizada por:
,

. Distensão abdominal, vômitos, diarréia


. Flacidez
. Hipotermia
. Pigmentação cinzenta: hipóxia, cianose
. Colapso circulatório e morte, se não for diagnosticada e tratada rapidamente.
- Depressão reversível da medula óssea: leucopenia, trombocitopenia, anemia (aplástica).
- Manifestações digestivas (raras): náuseas, vômitos
- Terapia prolongada pode causar neurite óptica (comprometimento visual; pode ser irreversível) e
diminuição da acuidade visual.
114
MACROLÍDIOS
Profª. Roberta

Introdução:
- Em 1952, a eritromicina foi isolada do Streptomices erythreus.
- Os macrolídios têm boa tolerabilidade, boa absorção oral e atividade contra microrganismos resistentes a
outras drogas. Não causam tantos efeitos adversos nem causam irritação do trato gastrintestinal.
- Química: anel de lactona de muitos membros ao qual se ligam um ou mais desoxiaçúcares. O anel de
lactona é grande (macro); daí deriva o nome desse grupo.

Fármacos:
- Primeiro fármaco: antibiótico eritromicina (Eritrex®). Por ser menos estável em meio ácido, é mais
inativada.
- Fármacos mais novos: Azitromicina e Claritromicina.
. Posologia mais cômoda, melhor estabilidade em ácido e maior espectro de ação. Geralmente, a
azitromicina é administrada em apenas 1 comprimido por dia durante 3 dias.

Farmacocinética:
- Eritromicina: uso tópico (grande uso), via oral, intravenoso.
- Boa absorção no trato gastrintestinal, porém a eritromicina sofre inativação pelo suco gástrico. Estolato
e etilsuccinato de eritromicina são exceções, pois não são inativados; são sais de eritromicina para driblar a
ação ácida.
- Distribuem-se rápida e eficazmente em todos os tecidos: atingem alta concentração intracelular, não
só na célula bacteriana, mas nas nossas células também. Agem bem em infecções com parasitas intracelulares.
- Biotransformação hepática
- Excreção biliar (em elevadas taxas, bem significativa) e urinária

 ((Fran)) Informações adicionais:


- Os sais de eritromicina são os seguintes: gluceptato, lactobionato e estearato. Estolato, etilcarbonato,
etilsuccinato e laurilsulfato são ésteres. (Penildon Silva, 5ª edição, pág. 1015)

Mecanismo de ação:
- Bacteriostáticos
- Inibem a síntese protéica bacteriana ligando-se a subunidade 50S ribossômica.
. Não impedem a ligação do RNA transportador (RNAt); apenas impedem que o aminoácido trazido
pelo RNAt se ligue à cadeia polipeptídica em formação, ou seja, impedem a transferência de aminoácidos.
115
Espectro de ação:
- Largo ou amplo
- Ação contra bactérias gram positivas, gram negativas, micoplasmas. Diferente dos aminoglicosídeos, os
macrolídios possuem ação contra microrganismos anaeróbios também.
- Ação contra Chlamydia: microrganismo intracelular
- Mycobacteriu avium (A e C): azitromicina e claritromicina. Normalmente, esse microrganismo não causa
tuberculose humana, porém indivíduos imunossuprimidos podem ter tuberculoses atípicas causadas por ele.
- M. leprae: claritromicina
- Toxoplasma gondii: azitromicina

Resistência:
- Cruzada completa entre esses agentes
- Desenvolvem resistência por:
. Redução da permeabilidade;
. Produção da enzima metilase que altera o alvo ribossômico, ocasionando uma redução da ligação da
droga;
. Hidrólise da droga por uma esterase produzida pela bactéria.

Usos clínicos:
- Infecções das vias aéreas, pele e partes moles.
- Tratamento de pneumonia.
- Tratamento de conjuntivite.
- Infecções pélvicas (sífilis, por exemplo): sobretudo na gravidez (eritromicina)
- Tétano (Clostridium tetani: bacilo gram positivo anaeróbio): em pacientes alérgicos à penicilina.
Penicilina é o fármaco de primeira escolha para tétano e os macrolídios são a segunda opção, pois também têm
boa ação.

Interações medicamentosas:
- Potencialização do varfarin (anticoagulante oral), carbamazepina (anticonvulsivante), valproato
(anticonvulsivante), ciclosporina (imunosupressor), teofilina (broncodilatador), corticoesteróides, alcalóides
do ergot: aumento da meia-vida. O varfarin está presente na formulação de raticida; mata o rato por
hemorragia; em humanos, sua dose tem que ser bem calculada.
. Os macrolídios, principalmente a eritromicina, interferem no metabolismo do citocromo P450,
inibindo e aumentando a meia-vida dos fármacos supracitados.
- Não competem com a tetraciclina, pois se ligam em locais diferentes.
- Competem com cloranfenicol. Um deixará de agir se forem usados juntos e haverá mais efeitos adversos.

Toxicidade e Efeitos adversos:


- Baixa toxicidade: maior com a eritromicina
- Tromboflebite (10 a 20 dias de tratamento): quando há administração endovenosa e com freqüência no
mesmo vaso.
- Hepatite colestáticas: causada por hipersensibilidade ao estolato e não pela eritromicina em si.
- Efeitos gastrintestinais: náuseas, vômitos, cólicas, diarréia. Pode interferir na microbiota intestinal.
- Comprometimento auditivo: com uso de altas doses
- Cefaléia e tontura
- Evitar claritromicina durante gestação e lactação.
116
TETRACICLINAS
Profª. Roberta

Introdução:
- As tetraciclinas são inibidoras da síntese protéica; logo, são drogas bacteriostáticas.

Classificação:
São classificadas pela ação:
- Ação curta: Oxitetraciclina e Tetraciclina
- Ação intermediária : Demeclociclina
- Ação longa: Doxiciclina e Minociclina

Química e Nomenclatura:
As tetraciclinas são formadas por quatro anéis com um sistema de duplas ligações conjugadas; daí a
denominação tetraciclinas.

Mecanismo de ação:
- São bacteriostáticas: inibem a reprodução, inibindo a síntese protéica
- Penetram na célula por transporte ativo e atingem altas concentrações no interior da bactéria.
117
- Inibem a síntese protéica ao ligar-se à subunidade 30S dos ribossomos microbianos, bloqueando a
ligação do RNA aminoacil transferase (RNA transportador). Assim, impedem a adição de novos aminoácidos à
cadeia polipeptídica em formação. Se a síntese já estiver sido iniciada, não haverá prolongamento.
- Não inibem a síntese protéica dos humanos, pois nossos ribossomos (80S) são diferentes dos ribossomos
(70S) das bactérias.

Espectro de ação:
O espectro de ação das tetraciclinas é amplo.
- Gram-positivos, gram-negativos, aeróbios, anaeróbios
- Mycoplasma: é resistente à penicilina e à cefalosporina por não possuir peptidoglicano, por não possuir
parede. A tetraciclina tem boa ação sobre micoplasmas.
- Microrganismos intracelulares (Rickettsia e Chlamydia)
- Útil no tratamento de doenças sexualmente transmissíveis (Treponema, agente etiológico da sífilis).
- Vibrio Cholerae: vibrião da cólera

Resistência:
- Microrganismos que não possuem mecanismo de transporte ativo não concentram o fármaco.
- Microrganismos produtores de penicilinases também são resistentes às tetraciclinas. As penicilinases não
destruirão o fármaco; o que ocorre é que esses microrganismos possuem também genes que conferem
resistência às tetraciclinas.

Farmacocinética:
 Absorção:
- Boa absorção pelo trato intestinal: porém são irritantes; aconselha-se a administração com a ingestão de
alimentos (durante as refeições), exceto leite e derivados.
- Pico: 1 a 3 horas
- Antiácidos e leite: inativam e impedem a absorção, formando quelatos que sofrem precipitação.

 Distribuição:
- Ampla distribuição
- Concentram-se no fígado, rim, baço, pele e ossos
- Atravessam pouco barreira hemato-encefálica
- Atravessam barreira placentária
- Possuem tendência a se depositar em dentes e ossos em crescimento, podendo retardar o crescimento
ósseo. Por isso, são contra-indicadas em gestantes e crianças com até 8 anos de idade. Os dentes ficam
amarelados ,mais frágeis, mais susceptíveis a cáries, pois ocorrem alterações no esmalte e na resistência.

 Biotransformação:
- Hepática

 Excreção:
- Renal

Efeitos adversos:
- Distúrbios do trato gastrintestinal: náusea, vômito e diarréia. Ocorrem principalmente com a
administração por via oral, por causa da ação irritante. Para prevenir, deve-se administrar durante as refeições.
118
- Hepatotoxicidade fetal: um dos principais efeitos adversos. Como atravessa barreira placentária,
causa impregnação dos dentes e dos ossos e é hepatotóxico.
- Efeitos em tecidos calcificados: retardo do crescimento ósseo, alterações nos dentes
- Fototoxicidade: para prevenir deve-se evitar exposição ao sol e usar filtro solar.
- Distúrbios vestibulares: problemas auditivos e de equilíbrio
- Hipersensibilidade: anafilaxia, edema periorbital e urticária associada. Esses efeitos não são tão comuns
quanto na administração de cefalosporinas e penicilinas.

Interação:
- Cálcio, magnésio, alumínio e cimetidina (anti-histamínico): diminuem a absorção das tetraciclinas
- Barbitúricos e álcool: diminuem a meia-vida da Doxiciclina, pois aceleram o citocromo P450 e a
Doxiciclina é metabolizada mais rapidamente.
- As tetraciclinas competem com as proteínas carreadoras dos anticoagulantes orais e dos
anticoncepcionais (orais e injetáveis), podendo deslocá-los e diminuir a meia-vida. Podem ocorrer falhas na
contracepção.
119
QUINOLONAS
Profª. Roberta

Considerações iniciais:
- As quinolonas são antimicrobianos sintéticos
- Em 1962, foi desenvolvida a primeira quinolona, o ácido nalidíxico, mas era muito tóxico e provocava
muitos efeitos adversos.
- Nos anos 80, foram introduzidos os derivados fluorados (fluoroquinolonas; com átomos de flúor), que
possuem maior espectro de ação do que as quinolonas antigas, boa absorção quando administrados por via oral
e boa tolerabilidade (menos efeitos adversos).

Classificação:
Assim como as cefalosporinas, as quinolonas são classificadas em gerações.

 Primeira geração:
- Ácido nalidíxico (Naluril), ácido oxolínico (Urilim), cinoxacina
- Espectro menor
- Não são fármacos fluorados
- Mais efeitos adversos.
- Uso limitado: não são muito utilizados
- Alto desenvolvimento de cepas resistentes

 Segunda geração:
- Ciprofloxacina (Biamotil), Lomefloxacina (Maxaquin, Okacin, colírio) Ofloxacina (Oflox),
Norfloxacina (Uroflox) e Enofloxacina.
- A partir da 2ª geração, todas as quinolonas são fluoradas, o que já é indicado pela nomenclatura (flo =
flúor). Elas possuem um amplo espectro de ação.
- Ciprofloxacina é mais potente contra Pseudomonas. Existem formulações de ciprofloxacina tanto para
uso sistêmico como para uso tópico (colírio, por exemplo).
- Agem contra todo o gênero Mycobacterium: ciprofloxacina e ofloxacina. São importantes no
tratamento da tuberculose.
- Agem bem contra gram negativos (incluindo Pseudomonas).
- Não agem contra cocos Gram positivos nem contra anaeróbios

 Terceira geração:
- Esparfloxacina, Gatifloxacina (Tequin)
- Ação contra microrganismos anaeróbios
- Ação contra cocos Gram positivos e gram negativos (incluindo Pseudomonas).

 Quarta geração:
- Trovafloxacina, Moxifloxacina (Avalox)
- Ação ainda maior contra anaeróbios
- Ação contra gram negativos (incluindo Pseudomonas) e contra gram positivos.
120
Espectro:
- Largo
- Agem principalmente contra bactérias gram-negativas aeróbias
Ex.: Enterobactérias, Proteus, Neisseria, Brucella
- Agem bem contra Pseudomonas: todas as fluoroquinolonas agem, mas a ciprofloxacina é a mais potente.
- Cocos gram-positivos e anaeróbios (3ª e 4ª gerações)
- Mycobacterium: ciprofloxacina e ofloxacina.

Mecanismo de ação:
- Bactericida
- Inibem a síntese de DNA bacteriano, por inibição das enzimas DNA girase e topoisomerase IV, o
que, conseqüentemente, causa a morte da bactéria.

. DNA girase: liga-se à fita de DNA,


evitando o superespirilamento após a
separação dessas fitas. Dessa forma, o DNA
poderá ser copiado ou transcrito (RNA
mensageiro). É semelhante à topoisomerase
II humana. Como as quinolonas inibem essa
enzima, o DNA ficará superespiralado e não
haverá transcrição.

. Topoisomerase IV: separa as fitas.

- Em doses terapêuticas, só ocorre a inibição dessas 2 enzimas bacterianas; porém, em doses muito elevadas
(doses tóxicas), as quinolonas podem inibir a topoisomerase II humana, que é semelhante à DNA girase da
bactéria.

Farmacocinética:
- Boa absorção no trato gastrintestinal
. A 1ª geração não é bem absorvida no trato gastrintestinal, mas, a partir da 2ª geração, as quinolonas
(fluoroquinolonas) adquirem melhor estabilidade em meio ácido, melhorando a absorção. Isso é uma vantagem
para a administração por via oral.
121
- A presença de alimentos não impede a absorção, mas retarda um pouco.
- Pico de concentração plasmática: 1-3 horas.
- Baixa ligação a proteínas plasmáticas
- Ampla distribuição no organismo
- Atravessam barreira hemato-encefálica (BHE) e barreira placentária, podendo gerar artropatias no feto.
- Atingem boa concentração nos rins, urina, próstata, pulmão, bile, fezes, macrófagos e neutrófilos.
- Biotransformação hepática: parcial. Grande parte é excretada na forma ativa.
- Excreção:
. Principalmente renal; então se deve ter cuidado (ajuste da dose, por exemplo) com pacientes com
insuficiência renal.
. Norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina e ciprofloxacina (2ª geração) são excretadas pela bile e pelo leite
também.

Resistência:
- Redução na permeabilidade da bactéria, impedindo a penetração do fármaco.
- Produção de enzimas-alvo alteradas: DNA girase e topoisomerase IV.

Principais usos clínicos:


- Infecções do trato genito-urinário (ou só urinário): norfloxacina, ofloxacina e ciprofloxacina.
- Prostatite e doenças sexualmente transmissíveis: causadas por Neisseria, Clamydia, H. ducreyi
- Infecções gastrointestinais
- Outras infecções causadas por gram negativos aeróbios.

Interações:
- Antiácidos, sulfato ferroso, misturas multivitamínicas e sais minerais: diminuem a absorção das
quinolonas. Os metais podem formar quelatos e precipitar as quinolonas.
- AINEs: podem aumentar o deslocamento do GABA de seus receptores (GABérgicos) no SNC pelas
quinolonas, levando a efeitos adversos no SNC. Como o GABA é inibitório, pode ocorrer excitação e até crises
convulsivas.

Efeitos adversos:
- Em geral, as quinolonas são bem toleradas, com exceção da 1ª geração.
- Gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos e desconforto gástrico (geralmente quando a administração
ocorre durante as refeições).
- Exerce pouco efeito sobre a microbiota intestinal anaeróbia
- SNC: cefaléia, tontura, insônia, ansiedade e alterações do humor.
- Reações alérgicas são raras, mas podem ocorrer fototoxicidade e erupções cutâneas.
- Contra-indicadas em crianças e gestantes: risco de artropatias no feto e nas crianças.
122
SULFONAMIDAS
Profª. Roberta

Introdução:
As sulfonamidas foram os primeiros quimioterápicos empregados para tratamento e prevenção (profilaxia)
de infecções bacterianas no homem. O primeiro representante desse grupo foi descoberto em 1935. Começaram
a ser utilizadas de forma bastante indiscriminada, favorecendo o aparecimento de microrganismos resistentes , o
que, conseqüentemente, diminuiu o uso.

Química:
As sulfonamidas são análogos estruturais do PABA (ácido para-amino benzóico), com um átomo de
enxofre ligado ao anel benzênico. O PABA entra na composição dos anestésicos locais do grupo dos ésteres
(procaína, por exemplo).

Mecanismo de ação:
- São bacteriostáticos, inclusive o cotrimoxazol (Combinação de Trimetoprim e sulfametoxazol,
Bactrim®)
- Antagonistas competitivos do PABA
. O PABA é muito importante para as bactérias. Existem bactérias que não captam ácido fólico (ou ácido
pteroilglutâmico); elas vão sintetizar seu próprio ácido fólico a partir do PABA. Como as sulfonamidas são
antagonistas competitivos do PABA, elas impedem a utilização do PABA pelas bactérias para síntese de ácido
fólico. Ao invés da bactéria pegar PABA, ela pega sulfa e a síntese não ocorrerá. Só são inibidas as bactérias
produtoras de ácido fólico. Sem ácido fólico não há replicação. A sulfa inibe a replicação da bactéria porque ela
funciona como um falso substrato na reação de síntese do ácido fólico. O trimetoprim inibe a replicação
também, mas de outra forma. Mesmo que a bactéria consiga produzir seu ácido fólico, ela não vai se replicar,
pois o trimetoprim vai impedir que o ácido seja reduzido, assim ele não vai agir.
. O ácido fólico é importante para a produção de bases nitrogenadas, as quais serão utilizadas na síntese
de DNA, na síntese de RNA, na eritropoiese (em humanos). O homem não produz seu ácido fólico; ele capta da
alimentação.
Pteridina + PABA
diidropteroato-sintetase SULFAS
ácido Diidropteróico

ácido diidrofólico
diidrofolato-redutase TRIMETOPRIM
ácido Tetraidrofólico
123
Espectro antimicrobiano:
- Largo
- Gram positivas e gram negativas
- Chlamydia: que causa linfogranuloma venério
- Nocardia: é um actinomiceto que causa pneumonia e abscessos cerebrais, principalmente em pacientes
imunossuprimidos ou debilitados. Não é muito comum em imunocompetentes, pois é oportunista.
- Infecções do trato urinário (Ex: Proteus miriabilis);
- Uso tópico: prevenção de contaminação de queimaduras e feridas.

Resistência:
Ocorre resistência por:
- Alteração enzimática, de modo a ocasionar diminuição da afinidade pelas sulfas.
- Diminuição da permeabilidade das bactérias às sulfas
- Aumento da síntese de PABA pelo microrganismo, superando assim a inibição das enzimas pelas
sulfas.
. Não se deve associar anestésico local do grupo éster com sulfa, pois, quando ele for quebrado, ele
liberará PABA. Assim, haverá aumento de PABA e menor resposta do indivíduo à sulfa.

Classificação das sulfonamidas:


As sulfonamidas são classificadas de acordo com sua ação: sistêmica, intestinal ou local (tópica).

 De ação sistêmica:
- Apresentam boa absorção
- Duração curta: sulfadiazina, sulfametoxazol
- Duração prolongada: sulfadoxina

 De ação intestinal:
- Baixa absorção quando administrada por via oral: sulfassalazina

 De ação local ou tópica:


- Sulfatiazol (vagi-sulfa), sulfadiazina de prata, sulfacrisoidina (colubiazol spray utilizado em
faringites), sulfacetamida (paraqueimol, sulnil colírio).
- Geralmente usadas em mucosas e pele.

Farmacocinética:
 Administração:
- Via oral (VO), intravenosa (IV) ou tópica (para mucosa oral, pele, mucosa conjuntival).
- A maioria das sulfas é bem absorvida após administração oral, exceto as de ação intestinal
(sulfassalazina).
- Sulfassalazina não é bem absorvida.
- Administração intravenosa é restrita apenas aos pacientes incapazes da administração por via oral.

 Distribuição:
- Boa distribuição
- Passam com facilidade pela barreira hemato-encefálica (BHE): boa ação no SNC
124
- Atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno (excreção)
- Liga-se a albumina sérica em porcentagem variável, dependendo do tipo de sulfa.

 Metabolismo:
- Hepático
- O metabólito não tem atividade antimicrobiana, porém é potencialmente tóxico
- Precipita-se em pH ácido, formando cristais (cristalúria). Deve-se ingerir bastante líquido, para
melhorar a filtração glomerular e diminuir o risco de cristalúria. Pode precisar de correção (administração de
bicarbonato de sódio para diminuir a acidez da urina).

 Eliminação:
- Filtração glomerular

Efeitos adversos:
- Cristalúria: que pode ser reduzida por alcalinização da urina e hidratação adequada.
- Hipersensibilidade: dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson
- Distúrbios hematopoiéticos: granulocitopenia (diminuição dos granulócitos; principalmente neutrófilos e
basófilos), trombocitopenia, eosinofilia.
- Kernícterus: impregnação de bilirrubina no SNC. A sulfa é transportada pela albumina plasmática, bem
como a bilirrubina. A sulfa pode deslocar a bilirrubina da albumina plasmática, causando o acúmulo de
bilirrubina.
- Interação medicamentosa: deslocamento da tolbutamida, warfarin ou da bihidroxicumarina.

Contra-indicação:
- Recém-nascidos e criança com menos de 2 meses de idade: deficiência de glicuroniltransferase  risco
maior de acúmulo de bilirrubina.
- Gestantes: não é teratogênica, mas pode ser tóxica.

COTRIMOXAZOL
(Combinação de Trimetoprim e sulfametoxazol)
Considerações:
- O cotrimoxazol inibe duas etapas distintas do metabolismo do folato. A sulfa compete com o PABA e o
trimetoprim (a trimetoprima) é um inibidor altamente seletivo do metabolismo da diidrofolato redutase, enzima
responsável pela redução do ácido fólico. Quando usados combinados, os dois fármacos agem sinergicamente
(efeito mais potente do que a ação de cada um separado).
125
Espectro antibacteriano:
- Amplo espectro
- Pneumonia por Pneumocystis Carinii: fungo de vias respiratórias, oportunista
- Infecções genitais por Neisseria gonorrhoeae e N. meningitidis (cocos Gram negativos)
- Infecções da próstata e do trato urinário por bacilos Gram negativos (E. Coli, Shigella, Proteus
mirabilis, Salmonella typhi)
- Infecções respiratórias por bacilos Gram negativos (H. influenzae)
- Boa ação em infecções do trato urinário: cuidado apenas com o risco de cristalúria.

Resistência:
Mesmo mecanismo de resistência das sulfas:
- Alteração enzimática, de modo a ocasionar diminuição da afinidade pelas sulfas.
- Diminuição da permeabilidade das bactérias às sulfas
- Aumento da síntese de PABA pelo microrganismo, superando assim a inibição das enzimas pelas
sulfas.

Farmacocinética:
 Administração:
- Via oral (VO) ou intravenosa (IV)
- O trimetoprim é mais lipossolúvel do que o sulfametoxazol e possui maior volume de distribuição:
vai ser absorvido mais rapidamente e vai atravessar mais barreira hemato-encefálica.
 Destino:
- Ambos tem ampla distribuição pelo organismo
- O trimetoprim concentra-se no ambiente relativamente ácido dos fluidos prostático e vaginal:
importante no tratamento de infecções do trato genito-urinário. Com a combinação, haverá menor volume de
sulfa, diminuindo o risco de cristalúria. O trimetoprim não causa cristalúria.
- Fármacos originais e metabólitos são eliminados pela urina.

Efeitos adversos:
- Dermatológicos: mais comum em idosos.
- Gastrintestinais: não são incomuns náuseas, vômitos e estomatites (ulcerações na mucosa oral).
- Hematológicos: anemia megaloblástica (mais pela ação do Trimetoprim), leucopenia e trombocitopenia.
Esses efeitos são revertidos pelo uso simultâneo de ácido fólico. A administração de ácido fólico não diminui a
ação do fármaco, pois essas bactérias não conseguem captar esse ácido fólico; elas só usam o que elas
produzem.
- Pacientes portadores do HIV: febre, urticária, diarréia e/ou pancitopenia (leucopenia, trombocitopenia e
anemia).

Interações medicamentosas:
- Anestésicos derivados do PABA (procaína e tetracaína, por exemplo): diminuem a ação das sulfas.
126
ANTIFÚNGICOS
Profª. Roberta – 12/01/2006

Generalidades:
- Os fungos são eucariontes e parecidos com as células humanas, por isso causam muitos efeitos adversos.
- Os antifúngicos agem contra os fungos microscópicos.
- Ação fungicida ou fungistática: mata ou inibem a proliferação do fungo, respectivamente.
- Fungos microscópicos (leveduras e filamentosos)
. Eucariontes
. Membrana lipoprotéica com ergosterol
. Parede celular com quitina e polissacarídeos

Classificação das micoses:


- Quanto à distribuição:
. Localizada
. Multifocal
. Generalizada

- Quanto ao tecido acometido:


. Superficial, cutânea
. Subcutânea
. Profunda

Fatores promotores das micoses:


- Imunossupressão
. Medicamentos, doenças, desnutrição
- Antibióticos de largo espectro: uso prolongado pode destruir a microbiota presente no nosso organismo.

Classificação dos antifúngicos:


- Antibióticos poliênicos: Anfotericina B e Nistatina (apenas contra cândida)
- Antibiótico não-poliênico: Griseofulvina
- Flucitosina
- Alilaminas
- Derivados azólicos

Anfotericina B:

- 1º antifúngico eficaz no tratamento


de micoses profundas

- Composto poliênico

- Foi isolada em 1956 do actinomiceto


Streptomyces nodosus
127
 Mecanismo de ação:
- Fungistática ou fungicida (em altas doses)
- Liga-se aos esteróides da membrana fúngica (principalmente ao ergosterol), modificando a estrutura da
membrana.
- Formação de poros  aumento da permeabilidade da membrana (saída de K+)
- Pode se ligar ao colesterol das nossas membranas, sendo tóxica para as nossas células também.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Os polienos lesam a membrana da célula alterando sua permeabilidade. A anfotericina B, em pequenas
doses, provoca saída de potássio da célula fúngica e, em maiores doses, pode causar morte do fungo.”
(PENILDON, 5ª edição, pág 1082).

 Resistência:
- É rara, pois o crescimento fúngico é lento.
- Ocorre por diminuição da quantidade de ergosterol na membrana.

 Farmacocinética:
- Uso intravenoso (IV), Intratecal, Intra-articular, tópico. Não é bem absorvida por via oral
- Atravessa barreira placentária.
- Baixa concentração no humor vítreo, líquido sinovial e líquor (LCR)
- Baixa metabolização.
- Excreção lenta pelos rins e bile

 Efeitos adversos:
- Alta toxicidade
- Administração intravenosa: flebite, febre, calafrios, cefaléia, náuseas, vômito.
- Disfunção renal, cãibras, dores musculares, anemia.

 Espectro e Indicações:
- Antifúngico e antiprotozoário
- Reservada para micoses profundas sérias: criptococose e candidíase disseminadas, blastomicose,
histoplasmose, cocidioidomicose, aspergilose

Nistatina:
- Composto poliênico produzido pelo Streptomyces noursei.
- O mecanismo de ação é semelhante ao da Anfotericina B.

 Farmacocinética:
- Não é usada por via parenteral, por causa da alta toxicidade. É mais tóxica que a anfotericina B.
- Administração: tópica, via oral (não é absorvida; faz bochecho e depois deglute-se)

 Efeitos adversos:
- São raros.
- Com a administração por via oral, pode ocorrer diarréia.
- Com o uso tópico, pode gerar dermatite.
128
 Espectro e Indicações:
- Candidíase de pele e mucosas

Griseofulvina:
Os dermatófitos só se proliferam em tecidos queratinizados, como, por exemplo, pele e cabelos. Não
atravessam epiderme, não penetram no organismo; eles ficam superficiais. A candidíase da unha começa na
base (onde há vascularização). Já o dermatófito começa na extremidade da unha.

A griseofulvina é produzida pelo


Penicillium griseofulvum

 Mecanismo de ação:
- Fungistático: age nos microtúbulos, desfazendo o fuso mitótico e, conseqüentemente, impedindo que
o fungo se replique.

 Farmacocinética:
- Boa absorção quando administrada por via oral, favorecida pela presença de alimentos ricos em
gordura.
- Boa distribuição em tecidos queratinizados: atinge altas concentrações nesses tecidos
- Metabolização hepática
- Excreção renal

 Interações:
- Ativa o citocromo P-450 quando passa pelo fígado.
- Fenobarbital pode aumentar a metabolização da griseofulvina, pois é um potente ativador enzimático.
A griseofulvina também pode aumentar a metabolização do fenobarbital.
- Pode potencializar o efeito do álcool

 Espectro e Indicações:
- Tratamento demorado; pode ser associada a outros fármacos de uso tópico.
- Ativa contra várias espécies de dermatófitos e micrósforos.
- Usada em micoses de pele, cabelo e unhas.

 Efeitos adversos:
- Cefaléia, náuseas, vômito, diarréia
- Hepatotoxicidade, urticária, fotossensibilidade (por causa da localização superficial na pele)
- Contra-indicada na gravidez, pois interfere no fuso mitótico. Pode ser teratogênica na fase inicial da
gravidez.
129
Flucitosina:

Pirimidina fluorada
sintética (5-
fluorocitosina)

 Mecanismo de ação:

- Inibe a síntese de DNA, RNA e proteínas do fungo.


. Quando é administrado, esse fármaco penetra na célula fúngica e transforma-se em dois metabólitos
ativos: fluorouracil e monofosfato de fluorodesoxiuridina. Um se liga ao DNA e o outro se liga ao RNA,
impedindo que sejam copiados. O fungo não se replica e, dependendo da dose, o fungo morre, pois deixará de
produzir enzimas e outras proteínas.

 Farmacocinética:
- Absorção rápida e completa com a administração por via oral
- Ampla distribuição.
- Atravessa barreira placentária e barreira hemato-encefálica (vantagem no combate a infecções do
SNC).
- 85% eliminada na forma ativa, por filtração glomerular
. Se o paciente tiver insuficiência renal, vai haver acúmulo de metabólito ativo no organismo. Se o
fígado do paciente não estiver funcionando bem, não haverá muitos problemas, pois o fármaco pode ser
eliminado na forma ativa.

 Espectro e Indicações:
- Geralmente associada com anfotericina B: elas se ligam a locais diferentes dos fungos.
- Micoses sistêmicas e meningites causadas por Criptococcus neoformans e Candida sp.
- Não age em dermatófitos

 Efeitos adversos:
- Os efeitos adversos mais graves não são tão comuns como os da Anfotericina B.
- Náuseas, vômito, diarréia: mais comuns
- Depressão da medula óssea
- Leucopenia e trombocitopenia
- Contra-indicada na gestação (teratogênica)

Alilaminas sintéticas:
 Terbinafina e Naftifina
130
- Ligam-se aos queratinócitos (células produtoras de queratina). Esses fungos crescem e destróem a
queratina: crescimento centrífugo.
- Fungicida: inibem a esqualeno epoxidase, enzima específica do fungo, a qual transforma esqualeno em
ergosterol. Assim, não haverá síntese de ergosterol, componente essencial de membrana fúngica. Sem
ergosterol, a membrana do fungo ficará cheia de poros. O efeito não é tão rápido, pois o fármaco não destrói o
ergosterol que já está na parede; ele só destrói o ergosterol que vai substituir.

 Administração:
- Via oral ou tópica
. Existem sob a forma de esmalte: prático, estético, eficaz (fica bem aderido), porém caro.

 Espectro:
- Só agem contra dermatófitos.
- Dermatofitoses cutâneas e ungueais.

 Efeitos adversos:
- Bem tolerada, pode ocorrer eritema, prurido e ardor local

Derivados azólicos, diazóis e triazóis:


 Fármacos:
Agentes sintéticos de amplo espectro.

- Diazóis: Cetoconazol,
miconazol, clotrimazol e
enilconazol

. O cetoconazol age
contra Cândida, dermatófitos
e outros fungos.

- Triazóis: itraconazol e fluconazol

Os triazóis são mais bem tolerados que os diazóis e causam menos efeitos adversos.

 Mecanismo de ação:
- Fungistático ou Fungicida por inibição da síntese de ergosterol da membrana fúngica e aumento
permeabilidade da membrana.
- Atuam no citocromo P-450

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Como outros antifúngicos imidazólicos diazólicos, o cetoconazol inibe o sistema enzimático do
citocromo P-450. Este sistema catalisa a 14-desmetilação do lanosterol, que é precursor do ergosterol. Desse
modo, a síntese do ergosterol é inibida e a permeabilidade da membrana fúngica é alterada. Essa inibição da
biossíntese do colesterol nos mamíferos só ocorre com doses elevadas.” O mesmo ocorre com o itraconazol
e flucanazol. (Penildon, 5ª edição, págs. 1084 e 1085)
131
 Espectro:
- Dermatófitos, Candida
- Micoses profundas (blastomicose, por exemplo): fluconazol, itraconazol, cetoconazol

 Farmacocinética:
- Administração: via oral (VO), intravenosa (IV), tópica.
- A absorção é dependente do pH gástrico.
. Anti-histamínicos, Omeprazol e outros fármacos diminuem a secreção de ácido clorídrico
(acloridria), o que, conseqüentemente, diminui a absorção desse grupo de antifúngicos.
- Distribuição: atravessam barreira hemato-encefálica (BHE), principalmente o fluconazol

 Efeitos adversos:
- Cefaléia, náuseas, diarréia
- Ginecomastia, diminuição da libido
. O cetoconazol pode inibir a síntese se colesterol hepático, o qual é substrato de alguns hormônios. A
diminuição dos esteróides sexuais causará ginecomastia e diminuição da libido.
132
ANTIVIRAIS
Profª. Roberta – 12/01/2006

Introdução:
- Avanço lento da Terapia antiviral
- No final da década de 80, começou a aparecer mais indivíduos HIV positivo (infecções pelo HIV e suas
seqüelas) e com herpesvírus, o que motivou a proliferação de drogas antivirais. Buscava-se, através de estudos,
conhecer melhor o mecanismo de replicação viral. Assim, foi se aprimorando o diagnóstico viral.
- Os antivirais não agem nos vírus soltos; agem nos vírus que estão nas células.

Fatores limitantes dos antivirais:


- Os vírus são totalmente diferentes das bactérias. Eles só possuem o genótipo e algumas enzimas e, por
isso, utilizam a maquinaria celular. Através da PCR, detecta-se o genoma do vírus.

 Dificuldade em inibir os vírus sem lesar as células:


- O fator limitante para o uso dos antivirais não é a falta de eficácia; é a toxicidade sobre as células, ou
seja, a falta de uma toxicidade seletiva. É difícil destruir o vírus sem destruir a células hospedeira e as células
vizinhas.

Estágios da replicação viral:


 Entrada na célula:
- Adsorção (fixação) e Penetração
 Desnudamento:
- Liberação do genoma viral: DNA ou RNA; perda do capsídeo
 Transcrição do genoma viral:
- Replicação do genoma viral
 Tradução de proteínas virais
 Montagem dos componentes do virion
 Liberação viral:
- Brotamento ou lise celular
133
Inibidores da replicação viral:
Análogos de Nucleosídeo
- Receberam essa denominação porque são bem parecidos com um nucleosídeo; só muda o açúcar.
- Maior classe de antivirais disponíveis. Ex.: AZT
- Foram desenvolvidos como antineoplásicos.

 Mecanismo de ação:
- Ativação por fosforilação intracelular: quando penetram nas células, são fosforilados. Não são
administrados na forma ativa. São as enzimas das nossas próprias células que fosforilam (3 fosfatos) o antiviral
análogo de nucleosídeo. Esse fármaco age mais nas células infectadas, pois o vírus ativa as quinases dessas
células. São essas quinases que fosforilam o AZT, por exemplo.
- Inibição da síntese de ácido nucléico viral: ligam-se às enzimas (RNA polimerase, DNA polimerase
ou transcriptase reversa) responsáveis pela síntese de ácido nucléico viral. A transcriptase reversa,
normalmente, liga-se ao nucleotídeo para formar o DNA pró-viral. Porém, com a administração do AZT, ela
liga-se a esse fármaco ao invés de se ligar ao nucleotídeo. O ideal é administrar o fármaco antes de o vírus
infectar a célula, pois ele não age quando já há a forma de DNA pró-viral.
. O AZT age na fase inicial; outros fármacos agem em outras fases. Em casos de acidente (cirurgia ou
estupro, por exemplo), faz-se um tratamento com AZT. Quanto mais precoce a administração, maiores as
chances de sucesso.
. Até agora não há nada que retire o DNA pró-viral que está inserido no núcleo. Ele pode ficar latente
durante muito tempo até começar a se multiplicar. Os problemas da AIDS são causados por altos títulos virais.
- Inibição de polimerases virais: DNA polimerase ou transcriptase reversa
- Inibição das enzimas das vias metabólicas das purinas e pirimidinas: inibindo a formação de
nucleotídeos.
- Incorporação ao ácido nucléico viral: interrupção da cadeia de DNA

Mecanismo de ação do AZT

Fosforilação do AZT AZT


HIV

AZT
DIFUSÃO PASSIVA
RT AZTTP

AZT
RNA VIRAL
QUINASES AZTMP DNA PRÓ-
VIRAL
AZTDP RNAM VIRAL
AZTTP RNA VIRAL
CÉLULA
CÉLULA

 Administração:
- Via oral, tópica ou parenteral.
134
 Idoxuridina:
-IDU, 5-iodo-2-desoxiuridina (herpesine)
- Uso tópico: ceratite herpética
- Geralmente é bem tolerada; ocasionalmente, pode surgir inflamação local.
- Alta toxicidade

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Devido à toxicidade para a medula óssea, não é utilizada contra infecções virais sistêmicas. Estudos
clínicos controlados na encefalite herpética mostraram que a droga pode ser tóxica, apesar dos resultados
aparentemente promissores nos estudos iniciais não-controlados.” (PENILDON, 5ª edição, pág 1097).

 Ribavirina (rebetol)
- Amplo espectro antiviral: DNA e RNA-vírus, in vitro.
- HIV, Vírus da Hepatite A, B e C.
- Evidências clínicas: Herpesvírus, Influenza

 Trifluridina:
- TFT, 5-trifluorometil-2-desoxiuridina (zost)
- Preferido no tratamento de ceratite herpética
- Menos efeitos tóxicos que a idoxuridina
- Eficaz contra cepas de herpesvírus resistentes à idoxuridina.

 Aciclovir:
- Acicloguanosina (Zovirax,Aviral)
- Uso sistêmico (IV)
- Herpesviroses (pacientes imunossuprimidos)
- Não é ativo contra HIV (DNA vírus)
- Uso tópico: herpes ocular e cutâneo
- Outros: Ganciclovir (Cytovene), Valaciclovir (Valtrex)

 Azidotimidina:
- AZT, Zidovudina (Retrovir, Biovir , Zidovir)
- Em 1985, foi descoberto seu efeito inibitório para HIV
- Eficácia clínica limitada pelos efeitos tóxicos
- Muitos efeitos adversos: anemia, hiperpigmentação, alopecia, entre outros. Hoje em dia, o AZT é
associado a outras drogas, diminuindo sua dose e, conseqüentemente, diminuindo seus efeitos adversos.
- Uso contra Retrovírus: via oral e parenteral.
. Usa-se a via parenteral quando o paciente não pode fazer uso oral.
- HIV, HTLV (Retrovírus Linfotrópico T Humano, causador da leucemia viral)
- Outros: Didanosina, Lamivudina, Zalcitabina.

Não-análogos de Nucleosídeo
 Foscarnete:
-Ácido fosfonofórmico
-Análogo do pirofosfato inorgânico
135
- Mecanismo de ação:
. Também interfere na replicação viral
. Fosforilação intracelular
. No herpes vírus, liga-se à DNA polimerase, impedindo a replicação.
. No HIV, pode se ligar (precipitar) à transcriptase reversa ou à RNA polimerase.
. Inibição da síntese de ácido Nucléico
. Forma complexos com a DNA polimerase viral

- Farmacocinética:
. Via intravenosa
. Baixa metabolização
. Excreção renal

- Usos:
. Viroses resistentes ao aciclovir
. Inibe todos os herpesvírus e o HIV

Inibidores da replicação viral:


Inibidores da Protease

 Fármacos:
- Saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir

 Mecanismo de ação:
- Bloqueiam a clivagem de poliproteínas: inibem a etapa final do vírus, inibindo a protease que cliva a
proteína produzida. Dessa forma, o vírus não poderá ser montado.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “Os inibidores da protease são polipeptídios que substituem os substratos naturais da protease. Estes
compostos isostéricos imitam ou mimetizam a transição tetraédrica da ligação amídica que se hidrolisa e
representam a característica baseada em mecanismo destes inibidores de substrato. Por tal motivo são
chamados de drogas peptidiomiméticas.” (PENILDON, 5ª edição, pág 1102).

 Usos:
- Só contra HIV até agora

 Efeitos adversos:
- Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia
- Anormalidades metabólicas: resistência à insulina, alterando a sensibilidade dos tecidos. Ocorrerá
aumento da glicemia.
- Erupções cutâneas graves
- Inibição do citocromo P450: aumenta a meia-vida dos benzodiazepínicos
136
INSULINA E ANTIABÉTICOS ORAIS
Profª. Roberta – 19/01/2006

Considerações iniciais:
- A insulina é um hormônio peptídico secretado pelo pâncreas com ação hipoglicemiante.
- Em 1921, foi utilizado extrato de pâncreas para tratar cães e homens com diabetes.
- A diabetes melitus é bastante conhecida por três características do paciente: poliúria, polidpsia, polifagia.
. Poliúria: aumento do volume urinário. Como a glicose não é absorvida, ela vai carrear muita água.
. Polidpsia: aumento da sede. Como o indivíduo urina muito, sua sede aumenta.
. Polifagia: aumento do apetite. O indivíduo tem muito glicose, mas essa glicose não entra nos tecidos.

Classificação da Diabetes melitus:


 Tipo I: causada pela destruição de células beta do pâncreas, causando deficiência absoluta de insulina.
Há maior ocorrência na fase juvenil
 Tipo II: causada pela resistência insulínica e/ou deficiência de insulina. Há maior ocorrência em adultos

Síntese e secreção de insulina:


- A insulina é sintetizada nas células β das ilhotas de Langerhans do pâncreas, sob a forma de pró-
insulina.
- Armazenada, sob a forma de pró-insulina, em vesículas do complexo de Golgi. Quando ocorre estímulo
para a liberação, as vesículas vão exocitar seu conteúdo.
- Liberada sob a forma de insulina por estímulos que aumentam influxo de Ca++ promovendo a exocitose
dos grânulos. Quando há muito estímulo, ou seja, quando a glicemia está muito alta, ocorre liberação de
insulina e até de pró-insulina também, que é pouco potente. Logo após a alimentação, ocorre um aumento da
liberação de insulina e depois fica uma certa quantidade.

 Fatores estimulantes:
- Glicose
- Aminoácidos (arginina, leucina, lisina)
- Hormônios gastrintestinais e pancreáticos
- Ativação de receptores β (isoproterenol, por exemplo)
- Sulfoniluréias...
137
 Fatores inibidores:
- Somatostatina
- Estímulo dos receptores α: exercício, hipóxia, cirurgia, queimaduras graves. Adrenalina e
noradrenalina
. Em situações de estresse, ocorre bloqueio da liberação de insulina, para que não falte glicose para o
coração e o cérebro (SNC).

Mecanismo molecular/receptor da insulina:


- Ligação a receptor na membrana (glicoproteína transmembranosa β-α-α-β)
- A ligação da insulina fosforila proteínas que vão fazer os efeitos (abertura dos canais para a glicose).

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “O receptor é uma glicoproteína transmembrana composta de suas subunidades β unidas por duas
pontes dissulfeto para formar β-α-α-β heterotetrâmero. A subunidade α é extracelular e a β, transmembrana
que possui atividade tirosina cinase. Após a ligação da insulina aos receptores, estes são agregados e
internalizados. Isso leva a estímulo da subunidade β, resultando em autofosforilação do receptor em vários
resíduos de tirosina em ativação da cinase. Presume-se que a atividade da tirosina cinase do receptor de
insulina de ação intracelular leve à cascata de fosforilação, desfosforilação, geração de suposto mediador de
ação da insulina e outros sinais que, finalmente, resultam nos efeitos conhecidos da insulina no metabolismo
dos carboidratos, lipídios e proteínas”. (PENILDON, 5ª edição, pág 751).

Ações e efeitos da insulina:


- A insulina aumenta o anabolismo e inibe o catabolismo. Com ela, toda a glicose será utilizada na síntese
de glicerol, ATP e ácidos graxos. Sem insulina, a glicose participará da síntese de corpos cetônicos (hálito
cetônico) e o diabético tipo I terá sua síntese protéica prejudicada e lipogênese também; ficará magrinho,
franzino.
- A insulina administrada exogenamente vai desempenhar o mesmo papel da endógena.
- Os órgãos-alvo principais são: fígado, tecido adiposo e músculos.

 Fígado:
- O fígado consegue captar glicose sem insulina, mas a insulina serve para incrementar essa captação.
- Diminui a glicogenólise
- Diminui a gliconeogênese
- Diminui a cetogênese
. Paciente descompensado e sem uso de insulina fica com hálito cetônico.
- Aumenta a captação de glicose
- Aumenta a síntese de glicogênio
- Aumenta a síntese de ácidos graxos e glicerol (para produzir triglicerídeos)

 Tecido adiposo:
- Diminui a lipólise
- Aumenta a captação de glicose
- Aumenta a síntese de glicerol e ácidos graxos
- Aumenta a lipogênese

 Músculos:
- Diminui a proteólise
138
- Aumenta a captação de glicose
- Aumenta a captação de aminoácidos
- Aumenta a síntese protéica
- Aumenta a glicogênese: reserva de glicogênio muscular

Farmacocinética:
 Vias de administração e absorção:
- Não pode ser administrada por via oral, pois é degradada.
- Via subcutânea (região anterior das coxas, braços, barriga ou glúteo): usada para manutenção
- Via intravenosa: usada em emergências
- Inalável (Exúbera®): ainda não foi lançada no Brasil.

 Distribuição:
- 70-90% ligada à albumina
- Não atravessa barreira placentária

 Metabolização:
- É degradada no fígado, rins e músculos; por ação da insulinase, a degradação ocorre mais no fígado
e nos rins.

 Excreção:
- Renal (metabólitos)

Indicações do uso da insulina:


- Diabetes melitus tipo I: sempre
- Diabetes melitus tipo II sem controle com dieta, exercícios e antidiabéticos orais: última alternativa
- Diabetes melitus gestacional: tem que utilizar insulina, pois os antidiabéticos orais atravessam barreira
placentária e prejudicam a reserva de glicose de feto. Alguns também podem ser teratogênicos.

Classificação das insulinas:


- Quanto à origem (suína, bovina ou humana), pureza (hoje em dia são mais puras  menos efeitos
adversos), início e duração de ação.
139
Perfil de ação dos principais tipos de insulina
Tipo Ação Início Pico de efeito/h Duração/h
Lispro Ultra-rápida 15 min 1 3–4
Regular, simples Rápida 30 mim 2–5 5–8
NPH ou lenta Intermediária 1–3h 6 – 12 16 – 24
Ultralenta Prolongada 4–6h 8 - 20 24 – 28

- NPH é insulina + protamina, que forma um precipitado. Assim, a insulina vai ser absorvida mais
lentamente. Geralmente, associa-se às de ação curta.

Reações adversas:
- Hipoglicemia: o paciente comeu menos do que o habitual e usou a mesma dose de insulina que sempre
usa.
. Porém, se o indivíduo comeu mais e usou a mesma dose de insulina, ele terá hiperglicemia, a qual
poderá, cronicamente, gerar as seguintes seqüelas: lesões vasculares, lesões nervosas, trombose, retinopatia,
tromboembolismo, diminuição da sensibilidade.
- Alergia: causada pela insulina bovina ou suína. A solução é trocá-las pela insulina humana.
- Resistência à insulina: causada pelo descontrole com relação à insulina; ocorre dessensibilização dos
tecidos.
- Lipoatrofia: diminuição da massa muscular causada por algum agente irritante.
- Lipo-hipertrofia: aumento do tecido adiposo causado pela administração sempre no mesmo local. Para
prevenir, basta alternar os locais de aplicação.

Antidiabéticos orais:
 Usos:
- Quando a dietoterapia falha

 Classificação quanto à ação:

Secretagogos de Insulina - Sulfoniluréias


(aumentam a secreção de insulina) - Meglitinidas
Sensibilizadores de insulina - Biguanidas
(aumentam a sensibilização dos - Tiazolidinodionas
tecidos)
Inibidores da α-glicosidase
(diminuem a absorção do trato gastrintestinal)

Secretagogos de insulina:
Sulfoniluréias:
 Principais representantes:
- 1ª Geração: Tolbutamida, Clorpropamida (Diabinese)
- 2ª Geração: Gliburida ou Glibenclamida (Daonil), Glipizida (Minidiab), Gliclazida (Diamicron),
Glimepirida (Amaryl)

 Mecanismo de ação:
- É necessária a presença de células β funcionais no pâncreas
- Aumenta a liberação de insulina das células β; não estimulam a produção de insulina.
140
+
- Ligam-se a receptores associados aos canais de K , inibindo seu o efluxo, ocorre despolarização e
posterior abertura dos canais de Ca++
- Aumenta a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina
- Diminui glucagon

 Efeitos adversos e tóxicos:


- Baixa incidência
- Reações alérgicas dermatológicas: fotossensibilidade, dermatite. Podem ocorrer por reação cruzada
com sulfonamidas.
- Hipoglicemia
- Náuseas e vômitos
- Icterícia colestática: pouco freqüente
- Agranulocitose e anemia hemolítica
. Deve-se ter cuidado com o uso de dipirona, que também causa agranulocitose.
- Atravessa barreira placentária e tem alta liberação no concepto.
. No feto, o excesso de insulina pode se ligar a IGF, aumentando a proliferação celular. O resultado é
um bebê grande, com pouca reserva de insulina após o nascimento e problemas no parto.

 Contra-indicações:
- Gravidez e lactação: também podem ser excretadas no leite
- Alergia prévia: inclusive alergia a sulfonamidas
- Insuficiência renal ou hepática

 Interações medicamentosas:
- Fármacos que diminuem a liberação de insulina: diuréticos (furosemida e tiazídicos, pois agem nos
canais de K+), propranolol (β-bloqueador), glicorticóides, indometacin (antiinflamatório).
- Fármacos que potencializam sua ação: sulfonamidas, salicilatos, pirazolonas (deslocam-na das
proteínas e diminuem a secreção), álcool.

Meglitinidas:
 Principais Representantes:
- Repaglinida (Promalin), Nateglinida (Starlix)
- Rápida absorção e curto efeito

 Mecanismo de ação:
- Secretagoga de insulina dependente de glicose: aumenta a liberação de insulina das células β
(bloqueio de canais de K+)

 Indicações:
- Primeira escolha em pacientes com diabetes melitus tipo II sem controle adequado com dieta e
exercícios.

 Contra-indicações:
- Doenças renais e hepáticas severas

Sensibilizadores de insulina:
- Sua ação depende da presença de insulina
141
Biguanidas:

 Principal representante:
- Metformin (Glifage, Glucoformin)
- Usada isolada ou junto a sulfoniluréias

 Mecanismo de ação:
- Diminui a liberação de glicose hepática (diminui gliconeogênese e glicogenólise)
- Diminui a resistência à insulina no tecido periférico
- Aumenta a captação e pelo tecido adiposo e aumenta a lipogênese

 Efeitos adversos e tóxicos:


- Anorexia, sabor metálico, náuseas, vômitos e diarréia.
- Diminui absorção intestinal de vitamina B12: prejuízo à eritropoiese e à síntese da bainha de mielina
- Acidose lática (pacientes com doença crônica que favorece hipoxemia)

 Contra-indicações:
- Gravidez e Lactação
- Insuficiência hepática e renal

Tiazolidinedionas:
 Principais representantes:
- Pioglitazona (Actos), Rosiglitazona (Avandia),

 Farmacodinâmica:
- Diminui a resistência à insulina no tecido periférico
- Aumenta a captação e utilização de glicose
- Diminui a liberação de glicose hepática (diminui gliconeogênese e glicogenólise)

 Indicações:
- Droga de primeira escolha em pacientes com diabetes melitus tipo II leve, especialmente obesos com
resistência insulínica marcante

 Efeitos colaterais:
- Hepatotóxicos e podem ser fatais: deve-se ter cuidado em pacientes alcoolistas e com problemas
hepáticos

Inibidores da α-glicosidase:
 Principal representante:
- Acarbose (Glucobay)

 Mecanismo de ação:
- Após administração via oral, não é absorvido.
- Sua ação é no próprio trato gastrintestinal.
- Bloqueia a enzima envolvida na digestão de carboidratos complexos.
142
. Acarbose não inibe toda a enzima. Ele não causa hipoglicemia; ele diminui a hiperglicemia.
Sacarose e frutose serão absorvidas. Os carboidratos que não absorvidos ficarão no intestino e sofrerão
fermentação, a qual poderá gerar transtornos gastrintestinais.

SANGUE

ACARBOSE CARBOIDRATOS SIMPLES


_
α -GLICOSIDASE

CARBOIDRATOS COMPLEXOS
INTESTINO

 Efeitos adversos:
- Transtornos gastrintestinais: meteorismo, flatulência, distensão abdominal e diarréia.

 Contra-indicações:
- Gravidez e lactação
- Transtornos crônicos da absorção intestinal
143
FARMACOLOGIA DO SISTEMA RESPIRATÓRIO
Profª. Roberta – 26/01/2006

Considerações iniciais:
Diariamente, produzimos certa quantidade de muco para reter as impurezas e umidificar o ar. Deglutimos
cerca de 100mL de muco por dia.
Em algumas situações, esse muco pode estar diminuído, aumentado ou com sua composição modificada.
Quando há restos celulares, o muco fica viscoso (neutrófilos e mucina), mais aderido e pode obstruir as vias
áreas. Na reação inflamatória, o aumento da permeabilidade e a vasodilatação irão causar edema da mucosa e
exsudação, que também obstruem. Em quadros alérgicos, por exemplo, pode ocorrer broncoespasmo por conta
da histamina e de leucotrienos e essa musculatura contraindo impede a passagem de ar. Na musculatura lisa dos
brônquios, há receptores β2 adrenérgicos, que, quando estimulados (Fenoterol, Berotec®, Salbutamol), causam
broncodilatação potente.

 Objetivos:
Os fármacos utilizados para o sistema respiratório, geralmente, tentam atender a esses objetivos:
- Desobstrução bronco-pulmonar: fluidificando e diminuindo a viscosidade para facilitar a
expectoração.
- Supressão da tosse improdutiva
. Qualquer substância irritante pode desencadear tosse não produtiva; estímulos centrais também
causam tosse.
. A tosse produtiva não pode ser inibida, pois a secreção tem que ser expectorada para não se acumular.
- Modificação da resistência à passagem de ar
. Broncoconstricção provoca resistência à passagem do ar.
- Estimulação da respiração
. Xantina, por exemplo
- Controle da infecção
. Antibacterianos, por exemplo

Fármacos:
- Expectorantes
- Mucolíticos
- Antitussígenos
- Broncodilatadores
- Antiinflamatórios: glicocorticóides

Expectorantes:
- Os expectorantes aumentam a produção de líquido no trato respiratório: para fluidificar a secreção (o
muco) e facilitar a eliminação (expectoração).
- Diminuem o ressecamento das secreções e a obstrução das vias aéreas por muco: para umidificar
também as vias aéreas;

- Aumentam a produtividade da tosse.


144
 Uso por via oral:
- Geralmente, sob a forma de xarope. Existe até xarope para diabéticos, com adoçando dietético. Os dois
mais usados são os seguintes:
- Guaiacolato de glicerina (dextropulmo, Ikaflux)
- Iodeto de potássio (Ikaflux)
. Podem ser usados associados no mesmo xarope.

 Mecanismo de ação:
- Aumentam as secreções, por estímulo vagal ao nível do estômago e duodeno: há terminações do
vago no trato gastrintestinal.
. Um risco que se corre com a estimulação vagal é a bronconstricção.

Guaiacolato de glicerina
 Farmacocinética:
- Administração: via oral
- Absorvido pelo trato gastrintestinal: já começa a estimular o aumento da secreção nesse local
- É captado pelas glândulas brônquicas e liberado no muco
- Eliminado no máximo em 4 a 6 horas

 Efeitos colaterais:
- Irritação do trato gastrintestinal: náuseas, vômitos, anorexia.
. Esses efeitos, às vezes, são amenizados pela versão xarope.
- Inibe a adesividade plaquetária: não é freqüente.
. Deve-se ficar atento se o paciente já fizer uso de antiagregante plaquetário (AAS, por exemplo)
- Pode causar broncoespasmo por reflexo vagal

Iodeto de potássio
 Farmacocinética:
- Absorvido pelo trato gastrintestinal
- Localiza-se em grande quantidade no interior das células
- É captado pela tireóide, glândulas brônquicas e outras glândulas do organismo (salivares,
lacrimais..): distribui-se amplamente pelo organismo
- Eliminação: renal (filtração glomerular), suor, fezes, leite materno e muco das glândulas
brônquicas, no máximo em 6 horas

 Efeitos colaterais:
- Aumento das secreções salivar, nasal e lacrimal
- Trato grastintestinal: gosto metálico (por causa do iodo), náuseas, vômitos e anorexia
- Reações de hipersensibilidade: alergia ao iodo.
. A alergia é mais freqüente quando o iodo é administrado por via parenteral (contrastes). Deve-se
ficar atento, caso o paciente já tenha tido desse jeito, pois fica mais fácil de ter por via oral. Caso apresente
náuseas, vômitos e cólicas deve-se suspender o uso.
- Pode suprimir a função tireoideana do paciente e do feto também, caso a paciente esteja grávida.
- Contra-indicado em gestantes: pode atravessar barreira placentária e é excretado no leite também
(evitar em mulheres que estejam amamentando).
145
Mucolíticos:
- Liquefazem o muco: quebrando as proteínas do muco, o que facilita a expectoração

Acetilcisteína
- Mucofan, Mucolisil, Mucolitic, Fluimucil

 Mecanismo de ação:
- Possui um grupamento sulfidrila livre, que interage com as pontes de bissulfeto de
mucoproteínas, rompendo a estrutura protéica em cadeias menos viscosas.
. As proteínas que formam o muco são longas; à medida que são quebradas pela acetilcisteína, fica
mais fácil de eliminar o muco.
- Também fragmenta fibras de DNA: não penetra nas células; só fragmenta as fibras livres de DNA
(restos celulares, de bactérias, de neutrófilos).

 Farmacocinética:
- Absorção boa, tanto no trato gastrintestinal quanto pela mucosa respiratória: pode ser
administrada por via oral ou por formulações para o trato respiratório
- Biotransformação hepática
- Eliminação: renal, secreções

 Efeitos colaterais:
- Trato gastrintestinal: estomatite (aftas, ulcerações na mucosa oral), dor epigástrica (queimação),
náuseas e vômitos (sabor e odor sulfuroso)
- Rinorréia: aumento da secreção nasal
- Broncoespasmo: é uma defesa, mas, em alguns casos, pode prejudicar o organismo.

 Interações:
- Tetraciclinas, Ampicilina, Eritromicina, Anfotericina: reagem com a acetilcisteína, produzindo
precipitação (não será absorvido). Deve-se dar um intervalo entre as administrações dos diferentes fármacos.

Ambroxol (metabólico ativo da Bromexina)


- O ambroxol é o metabólito ativo da Bromexina; se administrar Bromexina, quem vai agir é o
Ambroxol. Por conta disso, o Ambroxol acaba sendo mais potente.
- Fluibron, Mucibron, Mucolin, Mucossolvan

 Mecanismo de ação:
- Promove a liberação de enzimas lisossomais das células secretoras de muco, digerindo as
fibras de mucopolissacarídeos. Mas não de DNA.
- Estimula (aumenta) a produção de surfactante pelos pneumócitos II: o surfactante diminui a
tensão superficial e aumenta a fluidificação (emulsificação) do muco.

 Farmacocinética:
- Absorção boa, tanto no trato gastrintestinal quanto pela mucosa respiratória: a administração
da maioria se dá por via oral.
- Biotransformação hepática
- Eliminação renal
146
 Efeitos colaterais:
- Pirose e diarréia
- Não interage com os antibióticos.

Antitussígenos:
- Suprimem o reflexo da tosse

 Fármacos de ação periférica:


- Reduzem a sensibilidade dos receptores traqueobrônquicos da tosse
. Mentol (inalação)
. Benzocaína (uso tópico): usada também em pacientes que vão se submeter a exames que irritam
(broncoscopia, por exemplo).

 Fármacos de ação central:


- Reduzem a sensibilidade do centro da tosse: bloqueiam a resposta do SNC
. Codeína ou Metilmorfina (Belacodid, Setux): bem potente. Quando a codeína é metabolizada,
parte dela é convertida à morfina. A própria morfina tem essa ação. Porém, a morfina é um narcótico, depressor
no SNC.
. Dextrometorfano (Dextropulmo): é um dextroisômero não-narcótico do levorfanol (narcótico).

Codeína
 Mecanismo de ação:
- Efeito agonista dos receptores opiáceos do centro da tosse (receptores µ).

 Farmacocinética:
- Boa absorção (± 60%)
- Biotransformação hepática lenta: conjugação com ácido glicurônico (90%).
. Cuidado com pacientes com deficiência nessa conjugação, pois a codeína poderá ser metabolizada
por outra via, aumenta a concentração de morfina. Por isso, são contra-indicados em menores de 2 anos de
idade, pois eles têm deficiência de glicuroniltransferase ( aumento de morfina).
- ± 10% desmetilada para a forma morfina:
. Altamente lipossolúvel; atravessa barreira hemato-encefálica e pode se ligar a vários outros
receptores opiáceos (não só os do centro da tosse).
- Excreção renal

 Efeitos colaterais:
- Os efeitos são causados mais pela morfina do que pela própria codeína.
- Trato gastrintestinal: náuseas, vômitos, constipação intestinal, cólica biliar
- Tontura, sonolência e risco de dependência.

 Interações medicamentosas:
- Fenotiazínicos podem aumentar os efeitos depressores da codeína: depressão do SNC

Broncodilatadores:
- Relaxam a musculatura lisa brônquica
147
 Vias de administração:
- Inalatória: é mais usada no uso freqüente. Hidrata a mucosa com o soro fisiológico, é colocada
diretamente no trato respiratório, causa menos efeitos colaterais e menos efeitos de 1ª passagem.
- Oral: a dose deve ser maior do que a inalatória, pois o fármaco faz o seguinte percurso até chegar no
trato respiratório: trato gastrintestinal  circulação porta  fígado  circulação sistêmica  coração 
pulmões.
- Parenteral: pode ser usada em emergências

 Classificação farmacológica:
- Agonistas β2-adrenérgicos
- Xantinas ou metilxantinas
- Anticolinérgicos
- Antagonistas dos leucotrienos: os leucotrienos são potentes broncoconstrictores

Agonistas β2-adrenérgicos
- Preferidos no tratamento da crise aguda de asma brônquica e choque anafilático
- Catecolaminas (Isoproterenol e Adrenalina): Adrenalina não é seletiva para β2 (pode estimular a
freqüência cardíaca: β1)
- Não-catecolaminas:
. De ação rápida:
- Via inalatória
- Início da ação: 1-3 min
- Duração: 3-6 h
- São as mais utilizadas; causam menos efeitos sobre o sistema cardiovascular, pois são seletivos
para β2
a) Salbutamol ou Albuterol (Aerolin; Clenil)
b) Terbutalina (Bricanyl)
c) Fenoterol (Berotec)
. De ação prolongada:
- Via inalatória
- Início da ação: Formoterol:1-2 min; Salmeterol:15 min
- Duração: 12 h
- Usados na asma noturna na profilaxia do broncoespasmo.
- São seletivos para β2, mas, em altas doses, podem agir em β1 também.
a) Salmeterol (Serevent)
b) Formoterol (Foradil)

 Mecanismo de ação:
- Relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas: ativam β2 nos brônquios

 Efeitos colaterais:
- Tremor das extremidades (aumento da descarga no fuso muscular)
- Agitação, ansiedade, alterações do humor
- Taquicardia, Arritmia (em altas doses): por causa da não-seletividade
- Hipoglicemia: estímulo de receptor β2 aumenta a liberação de insulina.
148
- O uso freqüente e duradouro de agonista de receptor causa dessensibilização.

Anticolinérgicos
- Menor ação broncodilatadora que os adrenérgicos e resposta clínica variável, pois o bloqueio dos
receptores não produz broncodilatação e sim diminui a bronconstricção causada pela acetilcolina.
- Podem ser associados a β2 adrenérgicos.
- Não se usa atropina, pois ela se distribui amplamente; causaria muitos efeitos colaterais indesejáveis
(constipação, midríase, diminuição das secreções, inclusive da própria secreção da árvore traqueobrônquica).
- Via Inalatória: efeito em 15 min.
- Pouco lipossolúvel; não atravessa barreira hemato-encefálica.
- Age localmente depois de ser inalado.
- Brometo de Ipratrópio (Atrovent)

 Mecanismo de ação:
- Bloqueio dos receptores muscarínicos, inibindo o tônus vagal intrínseco das vias aéreas →
broncodilatação: impede a broncoconstricção

 Efeitos colaterais:

- Xerostomia: diminuição da secreção salivar (“boca seca”)


- Irritação nasal: diminuição da secreção traqueobrônquica; ressecamento.
- Retenção urinária: é rara; ocorre devido à má absorção; depende da dose e da freqüência.

- O uso freqüente e duradouro de antagonista aumenta o número de receptores.

Xantinas
- Pouco usadas devido à maior quantidade de efeitos adversos e menor ação broncodilatadora que os
agonistas adrenérgicos.
- Estimulam a respiração
- Há xantinas em vários alimentos: cafeína, teobramina (chocolate)...

 Naturais ou Metilxantinas:
- Teofilina (Teolong)
- Aminofilina (Eufilin)

 Sintéticas ou propilxantinas:
- Bamifilina (bamifix)

 Mecanismo de ação:
- Ação estimulante sobre a respiração, coração e SNC. Efeito broncodilatador.

 Efeitos colaterais:
- Sintomas gastrintestinais: anorexia, náuseas, vômitos
- SNC: nervosismo, tremores, insônia, convulsões
- Sistema cardiovascular: arritmias; ações cronotrópicas e inotrópicas positivas; depende da dose
- Ação diurética fraca: pouco significante
149
Antagonistas dos leucotrienos
- Muito utilizados por quem faz uso crônico.
- Montelukast (Singulair)
- Zafirlukast (Accolate)

 Mecanismo de ação:
- Antagonismo competitivo do receptor do LTD4

 Efeitos colaterais:
- Dor abdominal, diarréia
- Cefaléia, tontura, insônia

Antiinflamatórios:
 Glicocorticóides:
- Inibem fosfolipase A2. Também são usados em pacientes asmáticos, além das outras indicações já
estudadas.
- Diminuem edema da mucosa, pois diminuem os agentes pró-inflamatórios (leucotrienos,
prostaglandinas, prostaciclinas).
- Diminuem a produção de leucotrienos (diminuem a broncoconstricção)
- Diminuem a liberação de histamina pelos mastócitos (diminuem a resposta inflamatória alérgica)
- Diminuem a migração de neutrófilos

. Metilprednisolona (Predmetil – via parenteral)


. Prednisona (Meticorten – via oral)
. Beclometasona (Beclosol – via inalatória)
150
FARMACOLOGIA DO SISTEMA DIGESTIVO
Profª. Roberta
DISTÚRBIOS ÁCIDOS-PÉPTICOS
Considerações iniciais:
 Gastrite:
- Aintiinflamatórios não esteroidais (AINEs): ao inibir cicloxigenase, diminuem a produção de
prostaglandinas; conseqüentemente, diminuem a produção de mucina (muco protetor) e aumentam a produção
ácida gástrica.
- Álcool: é capaz de remover a mucina, expondo a mucosa gástrica ao pH ácido. Quando ocorre
ingestão de álcool sem alimentação é ainda pior, pois os alimentos protegem um pouco a mucosa.
- Estresse: há grande liberação de glicocorticóides, os quais também diminuem a produção de
prostaglandinas (diminuição de muco protetor e aumento da secreção de ácido clorídrico).
- Helicobacter pylori: bacilo Gram negativo que coloniza a mucosa gástrica, lesando-a e formando uma
nuvem de uréia em sua volta. É importante investigar a presença dessa bactéria, pois, muitas vezes, usam-se
fármacos que apenas diminuem a secreção ácida, por exemplo, com apenas efeito paliativo, uma vez que o
paciente pode ter essa bactéria e voltará a repetir o mesmo quadro. Deve-se usar um antibacteriano
(Azitromicina, por exemplo) com boa ação contra microrganismos Gram negativos, quando for H. pylori
positivo.
- Ulceração péptica (duodenal ou gástrica): a mucosa ulcerada fica recebendo suco gástrico, o que
pode aprofundar a lesão e causar hemorragia.
- Esofagite de refluxo: a esofagite piora quando o indivíduo fica em decúbito, principalmente dorsal à
noite. Pode levar à ulceração. Os fármacos são utilizados para diminuir a acidez e o volume e,
conseqüentemente, diminuir a irritação.
- Síndrome de Zollinger-Ellison: tumor de células de gastrina. As células de gastrina são células
secretoras de gastrina, um hormônio que estimula a secreção de HCl e estimula a liberação de histamina. Nessa
síndrome, ocorre hipersecreção de gastrina.

Fisiologia da secreção ácida gástrica e sua regulação:

HCL

Na mucosa estomacal, existem algumas células chamadas de parietais, que são secretoras de HCl. As
células parietais recebem estímulo de diferentes substâncias: gastrina, histamina e acetilcolina. A histamina é
151
produzida localmente no trato gastrintestinal e vai atuar sobre receptores histaminérgicos H2, aumentando a
secreção ácida gástrica. A gastrina também é produzida no estômago pelas células endócrinas e vai agir tanto
nos receptores de gastrina (aumentando a secreção ácida gástrica) como nas células secretoras de histamina
(aumentando a secreção de histamina). A acetilcolina age em receptores muscarínicos, estimulando a secreção
ácida gástrica (estimula bomba de prótons), e estimula a secreção de histamina e de gastrina. As células
mucosas secretam bicarbonato e mucina.
A bomba de prótons troca H+ por K+; ela rouba prótons da luz estomacal e dá para o K+, que depois volta. É
uma bomba do tipo antiporte e tem gasto energético. Na verdade, ela não secreta HCl junto; ela secreta H+ e o
Cl- passa por difusão. A histamina é um dos principais estimuladores dessa bomba.

LUZ
ACH +
GASTRINA M3
C C
+  CA++ L
- -
L
CCK2 +
CCK2 +
 CA++ +
HISTAMINA + H
HISTAMINA + H2  +++ +
H K +

AMPC ATPASE
PGE2, PGI2 + 
M
EP3 AMPC
- +
ACH + CÉL. ECL K
CÉL.
PARIETAL
+
EP3 + M UCO
HCO3
+ + -
ACH M
LEGENDA:
+ ATIVA CÉL.
- INIBE EPITELIAL

- Histamina: atua sobre receptores H2 das células parietais estimulando a secreção ácida gástrica
(aumentando o trabalho da bomba de prótons); sua secreção é quase contínua. Diretamente é a que mais
estimula a bomba de prótons. A célula secretora de histamina possui receptores para a gastrina e receptores para
a acetilcolina, por isso elas podem aumentar a secreção de histamina. Gastrina e acetilcolina só terão efeito
potente porque também agem sobre a secreção de histamina.
- Gastrina: atua sobre bomba de prótons estimulando secreção ácida e também estimula secreção de
histamina.
- Acetilcolina: atua sobre receptores M3 estimulando secreção ácida (bomba de prótons) e estimula secreção
de histamina e gastrina, sendo, por isso, muito potente. Existem vários estímulos que atuam na liberação de
acetilcolina (parassimpático), como o cheiro de uma comida, distensão gástrica, mastigação, por exemplo. A
acetilcolina será liberada em maior ou menor quantidade dependendo dos estímulos.

Defesa gástrica:
Como tem tanta secreção ácida sendo liberada, tem que ter uma defesa. Essa defesa se dá graças à ação das
prostaglandinas e também da acetilcolina.

 Prostaglandina E2 (PGE2) e Prostaciclina (PGI2):


- Agem nas células parietais (receptores EP3: receptores de prostaglandinas) inibindo a secreção de
suco gástrico.
- Agem nas células epiteliais superficiais (receptores EP3) estimulando a secreção de muco e
bicarbonato, aumentando a proteção da mucosa gástrica.
- Por isso que os antiinflamatórios, principalmente os não seletivos, podem causar gastrite, pois inibem,
além da Cox2, a Cox1. Os glicocorticóides também.
152
 Acetilcolina:
- Estimula a secreção de muco e bicarbonato para proteger a mucosa, além de estimular a secreção
ácida gástrica.

Poucas substâncias conseguem retirar a camada de muco protetor da mucosa estomacal: bile, álcool e
alguns fármacos, por exemplo.

Terapêutica utilizada para inibir ou neutralizar a secreção se ácido gástrico:


- Antagonistas dos receptores H2: Ranitidina, Cimetidina, Nizatidina, Famotidina, por exemplo.
- Inibidores da Bomba de Prótons: Omeprazol, por exemplo.
- Antiácidos: neutralizam o suco gástrico. Sonrisal, Sais de Eno, por exemplo.
- Protetores da mucosa: aumentam a secreção de muco e bicarbonato, tentando proteger a mucosa.

Antagonistas de receptores H2:


- Cimetidina, ranitidina, nizatidina, famotidina
 Mecanismo de ação:
- Bloqueiam receptores H2 inibindo competitivamente as ações da histamina: reversível
- Inibem a secreção ácida gástrica
. Pode ocorrer recidiva quando suspenso o tratamento, pois a histamina voltará a ser secretada.

 Usos:
- Úlceras pépticas gástricas ou duodenais
- Esofagite de refluxo
- Hemorragias gastrintestinais: esses fármacos não têm ação hemostática; apenas vão oferecer
condições para que aquela mucosa se regenere, diminuindo a secreção e permitindo que o coágulo permaneça.

 Efeitos indesejados:
- São raros; bem tolerados.
- Diarréia, cefaléia, tontura, dores musculares (maior perda de K+, por causa do bloqueio da bomba),
astenia, erupções cutâneas transitórias e hipergastrinemia (efeito reflexo: aumento da secreção de gastrina
para compensar esse bloqueio da bomba; geralmente ocorre com o uso prolongado).
- Cimetidina: pode provocar ginecomastia em homens por afinidade moderada em receptores
androgênios.
- Cimetidina: inibe citocromo P450 e pode retardar o metabolismo de anticoagulantes orais, fenitoína,
carbamazepina, teofilina e ADT.

Inibidores da bomba de prótons:


São muito potentes, pois agem diretamente na bomba de prótons.
- Omeprazol, lansoprazol e pantoprazol

 Mecanismo de ação:
- Entram nas células parietais a partir do sangue: são administrados por via oral, mas não vão agir
ali no estômago. Primeiro, eles são absorvidos pelo intestino delgado, caem na corrente sangüínea e chegam às
células parietais.
- Acumulam-se em áreas de baixo pH (canalículos secretórios das células parietais gástricas):
afinidade por locais com alta acidez.
153
- Conversão na forma ativa (ácido sulfênico): quando o fármaco atinge áreas de pH baixo, ele é
ativado, sendo convertido a ácido sulfênico, que é quem vai agir.
. Não são degradados no estômago, pois são administrados em cápsulas como pró-droga e essas só se
desintegram em pH alcalino. Porém, álcool e administração com líquidos quentes desintegram a cápsula mais
rapidamente.
- Inibidor irreversível da H+/K+-ATPase (bomba de prótons): gasto de ATP (transporte ativo)
- Forte inibição da produção diária de ácido: a dose vai aumentando a potência.

 Aspectos farmacocinéticos:
- Administração por via oral (VO): cápsulas desintegradas em pH alto; o fármaco é rapidamente
degradado em pH baixo.
- Dose diária: efeito prolongado 2-3 dias devido ao acúmulo nos canalículos.
. Diferente dos antagonistas de H2, após a suspensão da administração, a secreção não voltará ao
normal logo, pois os inibidores da bomba têm ação residual; só volta quando o organismo sintetiza novas
bombas de prótons.

 Principais indicações:
- Úlceras pépticas resistentes aos antagonistas H2.
- Esofagite de refluxo
- Terapia para infecção Helicobacter pylori: não mata a bactéria; ação paliativa. É necessária a
administração de um antibacteriano contra essa bactéria.
- Síndrome de Zollinger-Ellison: é a droga de escolha.

 Efeitos indesejáveis:
- Cefaléia, tonturas, sonolência e confusão mental
- Náuseas, diarréia, flatulência: má absorção de nutrientes por causa da diminuição acentuada da
secreção de suco gástrico.
- Erupções cutâneas
- Uso crônico: diminuição da absorção de vitamina B12
. Essa vitamina não é apenas importante para a eritropoiese, também é para o SNC. Diminuição de
sua absorção pode causar anemia megaloblástica, problemas neurológicos pela diminuição da produção da
bainha de mielina, entre outros problemas.
- Dor nos músculos e articulações: causada pela hipocalemia (maior perda de potássio).

Antiácidos:
- Agem diretamente na mucosa gastrintestinal.
- Atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando o pH.
- O ideal é que não seja absorvido, mas o bicarbonato de sódio geralmente é absorvido, podendo causar
alcalose.
- Inibem a atividade péptica (cessa com pH 5,0): inibem atividade enzimática da pepsina quando o pH
chega a 5, pois ela age em pH ácido.
 Antiácidos mais comuns:
- Sais de magnésio: são moléculas grandes, de grande poder osmótico, não serão absorvidos, vão
carrear água para a luz intestinal e causar diarréia, principalmente em uma dose maior. Dependendo da dose
poderá ter ação antiácida ou ação laxante (1 colher para gastrite e 3 colheres para constipação).
Hidróxido de Magnésio (Gastroplus®)
Mg(OH)2 + 2HCl  MgCl2 + 2H2O
154
- Sais de alumínio: penetram na mucosa, chegam aos miócitos, relaxam a musculatura lisa,
diminuem o peristaltismo, causando constipação. Pode-se associar sais de alumínio com sais de magnésio para
evitar esses efeitos gastrintestinais (diarréia e constipação).
Hidróxido de Alumínio (Mylanta Plus®)
Al(OH)3 + 3HCl  AlCl3 + 3 H2O

- Bicarbonato de sódio: ele é absorvido; se for absorvido em grande quantidade, pode provocar
alcalose. Deve-se ter cuidado.
Sal de fruta eno®
NaHCO3 + HCl  NaCl + H2O + CO2

Drogas que protegem a mucosa:


 Quelatos de bismuto:
- Utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori, pois revestem a base
da úlcera, adsorvem a pepsina (ou seja, ligam-se à pepsina), potencializam a síntese local de prostaglandinas
(diminuindo HCl, aumentando mucina e bicarbonato) e estimula a secreção de bicarbonato. Preenchem essa
úlcera, protegendo-a.

 Misoprostol: análogo estável da PGE1 (Citotec®):


- Aumenta a síntese de muco, a síntese se bicarbonato e diminui a secreção ácida, pois se liga a
receptores de prostaglandinas.
- Uso: diminuir lesões da mucosa causadas por AINEs
- No útero, há PGE2 e PGF2α : potencial efeito abortivo.

 Sucralfato:
- Em ambiente, ácido polimeriza, formando um gel viscoso aderente à mucosa e à ulceração (6h):
faz o papel da mucina.
- Inibe a hidrólise das proteínas da mucosa pela pepsina
- Estimula a síntese local de prostaglandinas: aumentando a síntese de mucina e bicarbonato e
diminuindo a síntese de HCl.
- Uso: profilaxia de úlceras do estresse. O uso não pode ser prolongado, pois pode interferir na absorção
de nutrientes.

ANTIEMÉTICOS
Considerações iniciais:
- Náuseas: sensação de urgência de vomitar
- Vômitos: expulsão abrupta do conteúdo gastrintestinal
- Além do desconforto a emese pode causar:
. Desidratação: perda de líquido
. Alcalose hipoclorêmica: perda acentuada de HCl
. Sangramento: mucosa já irritada ou ulcerações
. Pneumonia aspirativa: aspiração da secreção gástrica
155
Controle do vômito:
Os estímulos que chegam ao Centro do Vômito não são enviados apenas pelo trato gastrintestinal; outras
partes do organismo também estimulam. As etiologias do vômito podem ser as mais diversas possíveis; pode
até ser emocional. É necessário saber o tipo de vômito, para poder administrar o fármaco adequado. Na sua
maioria, os antieméticos antagonizam os receptores envolvidos na emese.

CENTRO DO VÔMITO

NTS-VAGO

TGI APARELHO
ZGQ CÓRTEX CEREBRAL
VESTIBULAR
(MONITORA SANGUE E LÍQUOR()NÁUSEA E VÔMITO ANTECIPADO)
(DOENÇA DO
MOVIMENTO)

Quando o indivíduo vai vomitar, ocorre motilidade reversa (peristaltismo reverso).


O centro do vômito recebe estímulos do trato gastrintestinal, do córtex cerebral, da Zona do Gatilho
Quimiorreceptor (ZGQ) e do Aparelho Vestibular.
Substâncias tóxicas ou irritantes estimulam o trato gastrintestinal.
A ZGQ tem menor seletividade na barreira hemato-encefálica e está fora dela para detectar as várias
substâncias que estão no sangue. Quando chega uma substância estranha através do sangue, a ZGQ é
sensibilizada e estimula o Centro do Vômito para que essa substância seja eliminada. Muitas substâncias
antineoplásicas (quimioterapia) são irritantes e estimulam a ZGQ.
Alguns estímulos visuais, olfativos (cheiro de algo desagradável, por exemplo) ou auditivos estimulam o
córtex cerebral, que, por sua vez, estimula o vômito.

ESTÍMULO ENTRADA INTEGRAÇÃO/SAÍDA

DOR, VISÕES E AFERENTES EFERENTES


CENTROS
ODORES REPULSIVOS, SENSORIAIS E VIAS
SUPERIORES
FATORES DO SNC (CÓRTEX
CEREBRAL)
EMOCIONAIS
LABIRINT
OUVIDO INTERNO O
NÚCLEOS
(CINETOSE) VESTIBULARES
CV
(H1 E M)
TOXINAS SANGUE
ENDÓGENAS ZGQ
LIBERAÇÃO DE SUBST.
(5-HT3, D2, M1)
DROGAS
EMETOGÊNICAS: 5-HT,
PROSTANÓIDES E RADICAIS
LIVRES NTS
(5-HT3, D2,
TGI ESTÍMULOS M, H1
NA FARINGE E AFERENTES
ESTÔMAGO VISCERAIS (5-HT3:)
156
Classificação geral dos antieméticos:
- Anti-histamínicos
- Anticolinérgicos
- Antagonista de receptor dopaminérgico
- Antagonista do receptor 5-HT3 (receptor de serotonina)

Anti-histamínicos:
 Fármacos:
- Dimenidrinato (Dramin B6®)
- Prometazina (Fenergan®): usado para evitar impregnação de antipsicótico do SNC
- Difenidramina (associada: Benadryl®)
- Buclizina (Buclina®): também utilizado como orexígeno

Todos esses são anti-histamínicos de 1ª geração, logo atravessam barreira hematoencefálica e bloqueiam
receptores H1 no SNC (causando sonolência e aumento do apetite). O uso de álcool pode causar depressão do
SNC e outros efeitos indesejáveis. Pode ocorrer euforia intensa, por exemplo (efeito reflexo causado pelo
álcool).

 Ação dos anti-histamínicos:


- Bloqueiam receptores histaminérgicos no:
. Centro do Vômito
. Núcleo do trato solitário (vago): bloqueando estímulos aferentes que vêm do trato gastrintestinal
. Aparelho vestibular: para evitar cinetose (enjôo de movimento)

 Principais indicações clinicas:


- Cinetose
- Emese pós-operatória

Anticolinérgicos:
 Fármacos:
- Escopolamina (hioscina) (sedalol®): também diminui a contração uterina e diminui as cólicas
menstruais, principalmente quando associada a analgésico (Buscopan composto®).
- Atropina: geralmente é uma substância pré-anestésica utilizada em cirurgias; administrada para não
haver refluxo, não haver aspiração, para diminuir secreção ácida gástrica.

 Local de ação:
- Centro de vômito
- Núcleo do trato solitário
- Zona do gatilho quimiorreceptor: drogas citostáticas (quimioterapia)

 Principais indicações clínicas:


- Prevenção e tratamento da cinetose: anti-histamínico é mais potente para cinetose.
- Náuseas e os vômitos pós-operatórios
- Controle da dismenorréia: diminui a contração uterina; relaxa essa musculatura.
157
Antagonistas de receptor dopaminérgico:
 Fármacos:
- Fenotiazínas: clorpromazina (Amplictil®)
- Butirofenonas: droperidol
- Metoclopramina (Plasil®)
- Bromoprida (Plamet) e domperidona (Digeston®)

 Principais indicações clínicas:


- Tratamento de náuseas induzidas por quimioterapia
- Procinéticos: regulam o peristaltismo, que está invertido

 Local de ação:
- Deprimem o centro do vômito: antagonismo do receptor D2 da ZGQ;
- Clorpromazina: atua na ZGQ, impedindo que agentes químicos determinantes dos estados nauseantes
exerçam sua ação.
- Ação periférica: metoclopramida (tem ação central também), bromoprida e domperidona

 Efeitos adversos:
- Metoclopramida: atravessa barreira hemato-encefálica e pode bloquear receptores D2 no sistema
extrapiramidal (diminuindo a ação da dopamina, predomínio da acetilcolina), causando tremores e bradicinesia,
além de outras manifestações comuns do Parkinson. Isso ocorre principalmente em idosos. Nesses casos, é
melhor optar por um anticolinérgico.

Antagonistas de receptor 5-HT3:


 Fármacos:
- Ondansentrona (Nausedron ®)
- Tropisetrona (Navoban®)
- Granisetrona (Kytril IV®)

 Local de ação:
- Zona de gatilho: agem bem aí
- Núcleo do trato solitário
- Estômago e intestino delgado
São bem potentes.

 Principais indicações clínicas:


- Emese induzida por fármacos citotóxicos (antineoplásicos, alguns antivirais): melhor administrar
antes da quimioterapia para evitar o vômito, pois já se sabe da grande possibilidade dele ocorrer.
158
DIURÉTICOS
Profª. Roberta – 09/02/2006

Considerações iniciais:
Diuréticos são fármacos que aumentam o fluxo urinário; eles não ajustam só o volume, mas também a
composição da urina. Essa modificação na composição da urina interfere nos líquidos orgânicos. Alguns agem
mais sobre o volume, outros agem mais sobre a composição. Para isso, os diuréticos irão interferir nos
processos fisiológicos. Alguns mecanismos que ocorrem nos segmentos do néfron serão bloqueados para
favorecer a diurese.

Anatomia renal:
A unidade morfofuncional do rim chama-se néfron. O néfron é constituído pela cápsula de Bowman,
glomérulo e sistema tubular.
Vários íons são filtrados pelo glomérulo, mas grande parte será reabsorvida no sistema tubular (túbulo
contorcido proximal, aça de Henle, túbulo contorcido distal e duto coletor). Nesses diferentes segmentos
teremos diferentes permeabilidades à água e diferentes mecanismos de secreção e de reabsorção. Os diuréticos
não têm a mesma ação sobre os diversos segmentos.

Fisiologia renal:
 Filtração glomerular:
- A filtração renal é importante, mas não é o mais importante na composição final da urina.
- Sofrem filtração solutos de baixo peso molecular, eletrólitos e água.
- Proteínas ficam retidas; geralmente, não são encontradas na urina. Então, os fármacos ligados a
proteínas não sofrem filtração glomerular; serão excretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos ou de
bases orgânicas (secreção ativa). O ácido úrico é excretado pelo sistema secretor de ácidos orgânicos e a
amônia pelo sistema secretor de bases orgânicas.
- Por dia, são filtrados cerca de 180L, mas ninguém urina 180L; urinamos cerca de 2L/dia. Os outros
178L serão reabsorvidos. A glicose também será reabsorvida. Alguns compostos serão reabsorvidos e outros
serão mais secretados.

 Mecanismos tubulares:
- Os mecanismos tubulares são os seguintes: reabsorção e secreção
- Têm maior influência no volume e na composição da urina do que a filtração glomerular.
- Cerca de 1% do volume filtrado é eliminado na forma de urina

Túbulo Contorcido Proximal


- Reabsorção intensa
. Cerca de 65% do Na+: secreta H+ e reabsorve Na+; troca um íon por outro; cada vez que a bomba
reabsorve um íon de sódio, ela secreta um íon de hidrogênio.
.. Bomba de contra-transporte ou antiporte de Na+ e H+: bomba ativa, com gasto de ATP
(ATPase).
.. A anidrase carbônica é uma enzima que estimula a bomba de Na+ e H+, junto com a
angiotensina II. Elas potencializam a ação dessa bomba, pois essas reações já ocorrem sozinhas; elas só vão
acelerar. A anidrase carbônica age tanto na luz tubular como nas células tubulares. O hidrogênio livre usado
pela bomba vem da decomposição do ácido carbônico.
Ela fornece íon hidrogênio para a bomba. Quanto mais a enzima trabalhar, mais hidrogênio vai
ter e mais a bomba vai funcionar. O bicarbonato de sódio é reabsorvido na forma de Na+, H2O e CO2; água
passa ativamente .
159

. Cerca de 80% do K+
.. Ocorre também reabsorção de K+, pois o organismo não pode perder potássio. A maior parte
do K+ e do Cl- é reabsorvida no túbulo contorcido proximal.
- Reabsorção de cloreto e água:
. Quando o sódio é reabsorvido, ocorre reabsorção passiva de cloreto.
. A água passa ativamente do local menos concentrado para o mais concentrado. O ramo
ascendente da alça de Henle e o túbulo contorcido distal são impermeáveis à água.
- A urina vai se acidificando.

- Sistema secretor ácido e básico


- Ação da angiotensina II na alça de Henle: ação hipertensora (aumento da reabsorção de sódio e de
água, eleva o volume plasmático e, conseqüentemente, eleva a pressão arterial).

Porção descendente da Alça de Henle


- Grande permeabilidade à H2O e baixa permeabilidade aos solutos: local de concentração dos rins,
pois vai ocorrer muita reabsorção de água.

Porção ascendente da Alça de Henle

- Impermeável à H2O: a água não


será absorvida
- Há bombas que fazem a
reabsorção de íons sódio, potássio
e cloreto: bombas de co-transporte.
- Reabsorção:
. Cerca de 25% do NaCl (Na+
/K+ /2Cl-)
. Passiva de Mg++ e Ca++
160
Túbulo Contorcido Distal

- Impermeável à H2O
- Bombas de co-transporte
- Reabsorção
. Cerca de 10% do NaCl
- Reabsorção de Ca++ : passiva

Duto Coletor
- Reabsorção de Na+ (troca pelo K+): bomba de contra-transporte ou antiporte (toda vez que reabsorve
sódio, secreta potássio)
- Reabsorção passiva de H2O (ação do ADH)
. Normalmente, o duto coletor também é impermeável à água. Quem vai promover a reabsorção de
água no duto coletor é o hormônio antidiurético (ADH); ele vai fazer com que haja permeabilidade.
- Secreção de H+ (ação da Aldosterona)

 Aparelho Justaglomerular:
- Células especializadas do túbulo contorcido distal (mácula densa) e das arteríolas renais
(aferentes e eferentes): servem para controlar a diurese.
- As células da mácula densa vão detectar aumento da concentração de NaCl. Se estiver muito
concentrado, elas enviam um sinal que causa vasoconstricção da arteríola aferente. Esse é o feedback
tubuloglomerular, que diminui a filtração glomerular.

- Se a pressão arterial está baixa, os receptores nas arteríolas detectam essa diminuição da pressão e
também a diminuição no fluxo sangüíneo renal e desencadeiam liberação de renina, pois o organismo precisa
161
reter água e sódio (diminuir a diurese). A renina vai converter angiotensinogênio em angiotensina I, a qual
será convertida angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II causa
vasoconstricção das arteríolas, diminuindo a filtração, ativa as bombas de sódio e hidrogênio no túbulo
contorcido proximal, aumentando a reabsorção de sódio e de água, e ainda aumenta a liberação de aldosterona
(aumentando o trabalho da bomba de sódio e potássio e a secreção de hidrogênio). Assim, haverá diminuição da
do volume urinário para elevar a pressão (ação antidiurética). A pressão se elevará pelo aumento da reabsorção
de sódio, potássio e água, pela diminuição da filtração e pela diminuição da diurese.

Classificação dos diuréticos:


Os diuréticos vão agir em diferentes segmentos e são classificados de acordo com o segmento em que agem.
- Diuréticos que atuam no túbulo contorcido proximal (Inibidores da anidrase carbônica)
- Diuréticos da Alça
- Diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal (Tiazídicos e similares)
- Diuréticos que atuam no duto coletor (Poupadores de potássio)
- Diuréticos Osmóticos: impede a passagem da água nos locais permeáveis.

Inibidores da anidrase carbônica (IAC):


- Acetazolamida (Diamox®)

 Farmacocinética:
- Administração: via oral (VO)
- Boa absorção intestinal
- Meia-vida: 6-9 horas
- Excreção renal
. Quando for excretada, vai passar pelos túbulos e ter sua ação diurética.

 Mecanismo de ação:
- Inibem a enzima Anidrase Carbônica
. Bloqueia o sistema de transporte Na+-H+: inibe bomba de Na+ e H+, diminuindo a reabsorção de
Na+ (aumento da excreção de Na+) e diminuindo também a secreção de H+ (aumento da reabsorção de H+).

 Efeitos farmacológicos:
- Aumento da excreção urinária de Na+ (5%), K+ (70%) e HCO3- (30%)
. Haverá pequena excreção de Na+ porque existe reabsorção em outros segmentos (alça de Henle,
túbulo contorcido distal e duto coletor), por isso que, no final, só haverá 5% de aumento da excreção.
. Já o K+ será bastante excretado, pois cerca de 80% seria reabsorvido pelo túbulo contorcido distal.
E toda vez que o Na+ chegar ao duto coletor, ele será reabsorvido e mais K+ será secretado pela bomba de
antiporte.
. HCO3- vai ser excretado porque o H+ não está sendo secretado. Ocorrerá alcalinização da urina e
acidificação do sangue (aumento do pH da urina e diminuição do pH sangüíneo) e os fármacos básicos terão
sua excreção diminuída, pois ficarão na forma não-ionizada.
- Outros efeitos: diminui a pressão intra-ocular (PIO), pois há anidrase carbônica no globo ocular,
mais precisamente no corpo celular, onde ocorre secreção de humor aquoso.
- Há também anidrase carbônico no SNC, daí vem seu como anticonvulsivante, mas o efeito não é muito
prolongado.
162
 Efeitos adversos:
- Hipersensibilidade: comum em pacientes alérgicos a sulfas também.
- Tontura, sonolência e parestesia
- Depleção de potássio: pode ocasionar dores musculares
- Acidose metabólica: causada pela retenção de H+
- Alcalinização da urina: pode diminuir a excreção de fármacos básicos e de bases fracas
- Diminuição da excreção de bases fracas
- Reabsorção de amônia: por causa da alcalinidade
- Formação de cálculos renais

 Contra-indicações:
- Pacientes com acidose hiperclorêmica: pois vai contribuir com mais acidose
- Doença pulmonar obstrutiva crônica grave: por causa da acidose respiratória
- Cirrose hepática: a reabsorção de amônia pode complicar a cirrose

 Principais indicações:
- Glaucoma: por causa da ação da anidrase no globo ocular
- Tratamento da epilepsia: por causa da anidrase do SNC, porém esse efeito é efêmero. O indivíduo
tende a desenvolver tolerância.
- Corrigir uma alcalose metabólica causada pelo aumento da excreção de H+: alguns diuréticos
diminuem a excreção de H+. Nesses casos, usa-se acetazolamida para corrigir, já que ela diminui a excreção
desse íon.

Diuréticos de alça:
 Principais representantes (ácidos orgânicos):
- Furosemida (Lasix®): mais utilizada
- Bumetanida (Burinax®): mais potente. Não é tão utilizada por causa da grande potência; geralmente,
é usada em casos resistentes a outros diuréticos.
- Ácido etacrínico (Edecrin®): causa muitos efeitos adversos

 Mecanismo de ação:
- Inibem o transportador de Na+ /K+ /2Cl-: diminuem a reabsorção de Na+, K+ e Cl-
- Diminuem reabsorção de Ca++ também
- São os diuréticos mais potentes em uso clínico: excretam 15-20% do sódio filtrado (aumento do
volume urinário)

 Farmacocinética:
- Administração por via oral (VO) ou parenteral
- Ligam-se a proteínas plasmáticas
- Secreção tubular (Sistema Secretor de Ácidos orgânicos): competem a com a secreção dos ácidos
orgânicos (ácido úrico, por exemplo). Pode ocorrer acúmulo de ácido úrico (hiperuricemia).
- Rápido início de ação: a diurese se dá rapidamente

 Indicações:
Casos em que se necessite de diurese rápida e potente.
- Edema agudo de pulmão
163
- Cirrose hepática com ascite
- Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): para diminuir o edema periférico ou o edema pulmonar. É
necessário um fármaco que diminua o volume plasmático, para diminuir a sobrecarga (diminuir o trabalho do
coração), diminuir o retorno venoso e melhorar o quadro do paciente.
- Insuficiência renal: ajudando na diurese em indivíduos com diurese diminuída
- Tratamento da hipercalcemia: nesse caso, o problema não é o volume urinário e sim a alta
concentração de cálcio. Esses fármacos são usados, pois causam grande perda de cálcio. Para evitar
desidratação, o paciente tem que ser bem hidratado.

 Efeitos adversos:
- Hiperuricemia: acúmulo de ácido úrico causado pela competição com esses fármacos na excreção
realizada pelo Sistema Secretor de Ácidos.
- Hipocalemia: inibindo a reabsorção de Na+, mais Na+ chegará ao duto coletor. À medida que chega
mais Na+ no duto coletor, esse Na+ será absorvido e K+ será secretado. Além da própria perda causada pela
diminuição da reabsorção de K+.
- Hipocalcemia: perda Ca++ causada pela diminuição da reabsorção.
- Ototoxicidade: não está relacionada com o mecanismo de ação. Esses fármacos podem causar lesões
diretas.
- Hipovolemia aguda (diminuição da pressão arterial, choque hipovolêmico e arritimias)

Diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal (Tiazídicos):


 Principais representantes (ácidos orgânicos):
- Hidroclorotiazida (Clorana®): 6-12 h
- Clorotiazida (Clotride®)
- Clortalidona (Higroton ®)

 Mecanismo de ação:
- Inibem o co-transporte de Na+-Cl- no túbulo contorcido distal (inibem a bomba): diminuem a
reabsorção de Na+ e Cl-, aumentando o volume urinário.
- Potência moderada: são mais potentes do que a acetazolamida e menos potentes que a furosemida
- Muito utilizados: hidroclorotiazida é bastante utilizada no controle da pressão arterial.

 Farmacocinética:
- Administração por via oral (VO) ou parenteral
- Ligam-se a proteínas plasmáticas
- Secreção tubular (Sistema Secretor de Ácidos): também são ácidos orgânicos, logo, irão competir
com outros ácidos para ser secretado por esse sistema.

 Indicações:
- Edema grave e resistente
- Hipertensão essencial

 Efeitos adversos:
- Hipocalemia: perda de K+. Inibindo a reabsorção de Na+, mais Na+ chegará ao duto coletor. À medida
que chega mais Na+ no duto coletor, esse Na+ será absorvido e K+ será secretado.
- Hiperuricemia: acúmulo de ácido úrico causado pela competição com esses fármacos pela excreção.
- Hiponatremia: perda de Na+ causada pela diminuição da reabsorção.
164
Diuréticos que atuam no duto coletor (Poupadores de potássio):
- Diuréticos de baixa potência (excreção de 2-3% de Na+)

 Antagonistas da aldosterona:
Espironolactona (Aldactone®)

Mecanismo de ação:
- Inibe os receptores da aldosterona: antagoniza esses receptores
. Diminuem a reabsorção de Na+ e a excreção de K+: pelo bloqueio da bomba de Na+-K+
. Diminuem a secreção (excreção) de H+
- Aumentando, assim, o volume urinário.
- Seu uso não é tanto pelo efeito diurético, é muito mais pelo efeito poupador de potássio. A maioria dos
diuréticos expolia potássio.

 Não antagonistas da aldosterona:


- São bases orgânicas, logo, serão excretadas pelo Sistema Secretor de Bases orgânicas. Competirão
com bases orgânicas ou com fármacos básicos que seriam secretados.
- Triantereno (Diurana®)
- Amilorida (Moduretic®)

Mecanismo de ação:
- Inibem a diferença de potencial de ação no duto coletor: inibindo o funcionamento da bomba de Na+-
+
K
. Diminuem a reabsorção de Na+
. Diminuem a excreção de K+
. Aumento da excreção de Cl-:o cloreto passa passivamente acompanhando o sódio.

 Efeitos indesejáveis:
- Hipercalemia: pois poupa K+
-Hipocloremia: perda de Cl- causada pela diminuição da reabsorção (aumento da excreção)
- Bicarbonatúria: acúmulo de bicarbonato causado pela diminuição da secreção de H+;presente ma
urina.
HCO3- + H+  H2CO3  H2O + CO2

- Ginecomastia: só a espironolactona que causa, pois ela pode antagonizar receptores androgênicos.

 Indicações:
- Associado a outros diuréticos: para compensar a perda de K+
- Hiperaldestoronismo primário (síndrome de Conn): só a espironolactona
- Hiperaldestoronismo secundário devido à cirrose hepática complicada por ascite: só a
espironolactona

Diuréticos osmóticos:
- Manitol (Manitol®): forma reduzida da manose

 Farmacocinética e mecanismo de ação:


- Administração endovenosa (EV): não sai dos vasos íntegros.
165
- Se for administrado por via oral, tem efeito laxante, pois não vai ser absorvido e reterá água,
causando diarréia.
- Sofre filtração glomerular, mas não será absorvido pelos túbulos renais: ocorre acúmulo de Manitol
nos túbulos, aumentando a pressão osmótica.
- Hiperosmolaridade → diminuição da reabsorção de água → retenção de água nos túbulos →
aumento da diurese
- Aumento do fluxo plasmático renal (aumento da filtração): por causa do aumento da concentração
na cápsula de Bowman.
Então, ele aumenta a diurese por aumentar a retenção de água nos túbulos e por incrementar a filtração
glomerular.
Se for administrado em pacientes com vasos lesados (pacientes traumatizados), ele vai carrear água para
o local onde o conteúdo do vaso está extravasando, causando edema no local.

 Indicações:
- Pré e pós-operatório de cirurgias oftálmicas: para diminuir a pressão intra-ocular
- Diminuição da pressão intracerebral em pacientes com edema cerebral (diminui o edema):
cuidado para não administrá-lo em pacientes com traumatismo, AVC, ruptura de vaso, pois vai piorar.
- Profilaxia da insuficiência renal aguda: vai aumentar a filtração glomerular
166
FARMACOLOGIA DO SANGUE
Profª. Roberta – 18/02/2006

Alguns fármacos vão intensificar esse processo de hemostasia ou impedir a remoção do coágulo e outros
fármacos vão impedir a coagulação.

HEMOSTÁTICOS
Hemostasia:
Hemostasia é o efeito combinado de vários mecanismos que evitam ou limitam o sangramento, após lesão
vascular. Os hemostáticos vão favorecer a coagulação ou impedir a remoção do coágulo.

Resposta normal à lesão vascular:


A. Endotélio intacto: produção de prostaciclina (PGI) pelas células endoteliais. PGI inibe a agregação
plaquetária; não há formação de trombo.
Qualquer alteração no endotélio funciona como um fator que estimula a coagulação, favorecendo o início da
trombose. Qualquer material reconhecido como estranho estimula a coagulação.

B. Lesão vascular: as fibras colágenas que estavam C. Aderência de plaquetas e liberação de


abaixo do endotélio são expostas e ocorre ativação grânulos: as plaquetas são ativadas e liberam
plaquetária tromboxano (TXA2), que ativará ainda mais a
agregação. Isso levará à ativação dos fatores de
coagulação do plasma.

Células Lesão TXA2


endoteliais

Fibras de colágeno Plaquetas: elas mesmas atraem mais


plaquetas para formar o tampão

D. Ativação de fatores de coagulação do plasma e E. Remoção do coágulo: ativação do


formação do coágulo de fibrina: conversão de plasminogênio em plasmina. A plasmina tem
protrombina em trombina, a qual converte ação fibrinolítica (lenta), quebrando o coágulo e
fibrinogênio (solúvel no plasma) em fibrina favorecendo a regeneração do endotélio.
(insolúvel). A fibrina vai se depositar no tampão de
plaquetas, se retraindo e aumentando a solidez do
tampão hemostático.

Protrombina Trombina
⊕ Plasminogênio Plasmina

Fibrinogênio Fibrina Fibrinólise

Hemácias e leucócitos: outras células


sangüíneas se aderem.
167
O que limita o tampão hemostático para que ele fique restrito naquele local e não prejudique a
circulação é a produção de algumas substâncias; dentre elas está a prostaciclina produzida pelo endotélio
íntegro. Também haverá ativação de um sistema de controle: remoção do coágulo (plasmina). Os trombolíticos
aumentam a produção de plasmina; já os antifibrinolíticos diminuem a produção.

Vitamina K:
A vitamina K (Koagulation vitamin) é muito importante, pois ela participa do nosso processo normal de
coagulação. Existem 3 tipos:
- Vitamina K1 (fitonadiona): é aquela que obtemos na dieta alimentar; tem origem vegetal. Por ser
lipossolúvel, distribui-se bem pelo organismo, mas não pode ser administrada por via intravascular (IV).
Também pode ser produzida em laboratório; é extraída e formulada em fármacos (Kanakion®, Mephiton®).
- Vitamina K2 (menaquinona): produzida por microrganismos do nosso trato gastrintestinal. Parte das
nossas necessidades é suprida por ela.
. O uso de antibacterianos de largo espectro, principalmente por via oral, pode diminuir a produção de K2
por destruição da microbiota; infecções sérias no trato gastrintestinal e diarréias também podem diminuir. Se
isso acontecer, ocorrerá maior suscetibilidade a hemorragias.
- Vitamina K3 (menadiona): foi formulada visando driblar a limitação do uso oral da vitamina K1. São
compostos sintéticos hidrossolúveis, logo, podem ser administradas por via intravascular. Algumas pessoas
começaram a apresentar reação alérgica à K3.

 Mecanismo de ação:
- Estimula a síntese hepática de fatores da coagulação VII, IX, X e II (protrombina).
. Deficiência de vitamina K causa risco maior a hemorragias.
. Os vários fatores que agem na cascata de coagulação só serão ativados quando começar o processo
hemostático. A vitamina K apenas estimula a síntese; ela não estimula a ativação desses fatores.

 Farmacocinética:
- Administração: via oral (VO), endovenosa (EV; só a K3), intramuscular (IM) ou subcutânea (SC)
- Uma vez administrada, vai ser bem distribuída no organismo por ser lipossolúvel; boa parte ligada à
albumina.
- Absorção: intestino delgado. Por ser lipossolúvel, precisa de sais biliares e de lipase pancreática,
pois eles emulsionam gorduras e facilitam a absorção. A vitamina K vai ser absorvida junto com as gorduras da
dieta. Com exceção da K3 (hidrossolúvel).
- Ao chegar no fígado, terá sua ação e será biotransformada.
- A excreção se dá pelas fezes; assim, pacientes com problemas renais não terão complicações com a
excreção da vitamina K.

 Indicações:
- Profilaxia da Doença Hemorrágica do Recém-Nascido (DHRN)
- Hemorragias por deficiência de vitamina K
- Hemorragias por anticoagulante cumarínico e indandiônico
. Esses anticoagulantes podem ter sido administrados para tratar uma trombose ou uma
tromboembolia, por exemplo, mas também podem ter sido ingeridos acidentalmente (raticida à base de
varfarina ou dicumarol). Dicumarol é antagonista da vitamina K; ele inibe os fatores VII, IX, X e XII. A
vitamina K é o antídoto ideal nesses casos, pois ela estimula a síntese desses fatores.

 ((Fran)) Informações adicionais:


- “A DHRN se manifesta do 2º ao 3º dias de vida por sangramento gastrintestinal, equimoses ou
sangramento do cordão umbilical. É prevalente em recém-nascidos amamentados no seio e que logo após o
168
nascimento não foram medicados profilaticamente com 0,5mg de vitamina K1. A hemorragia cessa em
algumas horas após de 1mg de vitamina K1 intramuscular.” (Penildon Silva, 5ª edição, pág 552).

 Reações adversas:
Normalmente, não ocorrem reações adversas com a vitamina K, uma vez que nos mesmos produzíamos
a K2 e a K1 é bem absorvida. Podem ocorrer reações com a K3.
- Reações de Hipersensibilidade: Vitamina K3, EV, pois é sintética; sua estrutura é um pouco
diferente da vitamina K da dieta.

 Interações medicamentosas:
- Antagonismo fisiológico: anticoagulantes cumarínicos e indandiônicos. Eles agem no mesmo sítio,
logo, um vai impedir a ação do outro.

Antifibrinolíticos ou inibidores da fibrinólise:


- Fibrinólise: ação degradante da plasmina sobre a fibrina.

 Principais representantes:
- Ácido tranexâmico (transamin®)
- Ácido Épsilon-amino-capróico (Eaca balsâmico®, Ipsylon®)
- Aprotinina (Beriplast P®)

 Mecanismo de ação geral:


- Inibem a conversão de plasminogênio em plasmina
. Assim, a ação degradante da plasmina será inibida, pois não haverá plasmina ativa, e a remoção do
coágulo será inibida (impedindo a quebra do tampão hemostático).

 Farmacocinética:
- Vias de administração: oral e endovenosa
- Absorção rápida no trato gastrintestinal
- Excreção é renal, após metabolização hepática.

 Indicações:
Seu uso é mais profilático, para evitar a remoção do tampão hemostático.
- Estados hemorrágicos
- Hemorragias gastrintestinais
- Extração dentária
- Hemofilia: não trata a hemofilia. Os hemofílicos são tratados com a transfusão de fatores de
coagulação, mas, mesmo recebendo esses fatores, eles são indivíduos predispostos a distúrbios da coagulação.
Os antifibrinolíticos são usados para estabilizar mais essa hemostasia.

 Contra-indicações:
- Doenças tromboembólicas: se administrar um fármaco que vai inibir a fibrinólise, esse trombo tende
a aumentar. Aumentará a predisposição de novos trombos e, futuramente, o descolamento de fragmentos que
ficarão na circulação (êmbolos).
- Gestação: gestantes têm maior predisposição ao aparecimento de tromboses por vários fatores: estase
venosa (causada pela diminuição do retorno venoso), varizes e aumento da progesterona (aumenta a síntese de
fatores de coagulação). O ácido Épsilon-amino-capróico é teratogênico.
169
 Interações medicamentosas:
- Drogas trombolíticas (Uroquinase e Estreptoquinase): ativam a ação da plasmina.

 Efeitos adversos:
- Trombose e tromboembolia
- Náuseas, vômitos e diarréia: não é muito comum, mas pode ocorrer.
- Teratogenicidade: ácido Épsilon-amino-capróico

ANTICOAGULANTES E TROMBOLÍTICOS
Considerações iniciais:
- Importância dos distúrbios tromboembólicos: constituem uma das causas mais comuns de morbidade e
de mortalidade.
- Fatores envolvidos na hemostasia e trombose: integridade ou lesão endotelial, adesão plaquetária,
tromboxano, prostaciclina, fatores da coagulação, entre outros fatores que serão mais bem explicados adiante.

Classificação dos fármacos:


- Anticoagulantes: evitam a coagulação sangüínea, interferindo nas vias da coagulação.
- Antiagregantes plaquetários: inibem a reatividade plaquetária; impedem a agregação das plaquetas.
- Trombolíticos: ativam a conversão do plasminogênio em plasmina (ação fibrinolítica).

Anticoagulantes:
- Principais representantes: Heparina e Anticoagulantes orais

Heparina
 Características gerais:
- Glicosaminoglicano produzida no nosso organismo e no de outros animais e encontrado nos
grânulos dos mastócitos (principalmente no trato respiratório, trato gastrintestinal e fígado)
- Abundante nos pulmões, fígado e intestino
- Heparina comercial: extraída do pulmão bovino e da mucosa intestinal suína
- Hoje em dia, já existe uma heparina de baixo peso molecular (enoxaparina sódica), que tem absorção
mais rápida quando administrada por via subcutânea já que é uma molécula menor, e possui algumas vantagens
em relação à heparina natural.

 Farmacocinética:
- Administração e absorção:
. Via oral (VO): não é bem absorvida, por isso não é administrada por via oral.
. Intramuscular (IM): pode favorecer a formação de hematomas
. Intravascular (IV): efeito imediato; mais restrita a situações de emergência.
. Subcutânea (SC): absorção lenta, pois é uma molécula grande. A absorção é meio errática, por
causa do tamanho da molécula. Faz-se necessária a realização de alguns testes para saber se já começou a agir,
por exemplo. Também pode favorecer a formação de hematomas (mas menos do que por via intramuscular).
. Tópica: algumas formulações
- Não é secretada pelo leite materno e nem atravessa barreira placentária, o que é uma vantagem,
pois, muitas vezes, o recém-nascido já tem uma deficiência de vitamina K.
170
- Metabolização hepática (heparinase) e pequena parte não é metabolizada
. A heparinase é uma enzima com ação muito lenta e com quantidade limitada. Altas doses de
heparina terão sua meia-vida aumentada e seu efeito também por causa da deficiência de heparinase.
- Eliminação renal: tanto a fração metabolizada como alguma fração que não foi metabolizada
- Meia-vida vida dose-dependente: 1/ 2,5 / 5 h para 100, 400 ou 800 U/kg de heparina IV

 Farmacodinâmica:
Muita potente; mais potente até do que os anticoagulantes orais.
- É produzida no nosso organismo para desempenhar as seguintes ações fisiológicas:
. Provoca liberação de lipoproteína lipase: ajudando ao nosso organismo se livrar do excesso de
gorduras
.. Hidrolisa lipídios ligados ao endotélio vascular: mesmo em pequenas concentrações, a
heparina ativa essa lipase para ajudar na remoção de lipídios aderidos à parede do vaso. A placa aterosclerótica
é um fator predisponente à formação de um trombo.

- Ações farmacológicas:
. Aumenta a atividade da antitrombina III: antitrombina já existe em nosso organismo; a
heparina vai acelerar sua atividade.
.. Inativa os fatores IXa, Xa, e XIIa, inibindo a formação da trombina: a enoxaparina não
inativa os fatores IX e XII, só o X e a trombina.
.. Inativa a trombina já formada, inibindo a formação de fibrina (não vai haver conversão de
fibrinogênio em fibrina): muito potente. Mesmo que a cascata de coagulação já tenha sido desencadeada e que a
heparina já tenho sido formada, ela inativa. Impede a formação do trombo ou o crescimento do trombo. Não
remove o trombo.

 Efeitos adversos:
- Hemorragia: já que impede a formação de trombo ou o crescimento do mesmo
- Trombocitopenia: diminuição de plaquetas, pois as plaquetas serão também ativadas pelos fatores de
coagulação.
- Hipersensibilidade: é rara, pois nós temos heparina, mas pode ocorrer com a heparina extraída de boi
ou porco.
- Osteoporose: causada pelo aumento da reabsorção óssea pela heparina (retirada de cálcio dos ossos);
principalmente em mulheres. Essa fragilidade óssea aumenta o risco de fraturas.
- O antídoto para intoxicação por heparina é sulfato de protamina (se liga a ela, inativando-a).

 Indicações (tratamento e profilaxia):


- Trombose e tromboembolia
- Coagulação Intravascular Disseminada
- Manutenção da circulação extracorpórea em cirurgia (cardíaca, por exemplo): o sangue sai do
organismo e circula por uma superfície estranha
- Hemodiálise: o sangue sai do organismo e circula por uma superfície estranha
171
 Contra-indicações:
- Absolutas:
. Distúrbios hemorrágicos
. Cirurgias recentes do SNC e olhos: primeiro, por causa do difícil acesso para conter essa
hemorragia; segundo, qualquer pequeno sangramento pode gerar problemas irreversíveis (seqüelas graves) por
compressão de estruturas delicadas e importantes.
. Hipertensão arterial: fator predisponente a AVC.
. Metástase cerebral: o crescimento vascular não acompanha o crescimento tumoral acelerado. Muitas
vezes, pode ter lesão desses vasos, com pequenos sangramentos, que são rapidamente controlados pelo nosso
sistema hemostático. Caso haja algo impedindo esse controle, poderá haver hemorragia.
- Relativas:
. Cirurgias recentes (exceto no SNC e globo ocular)
. Procedimentos invasivos: por exemplo, deve-se usar em cirurgias cardíacas onde se implanta prótese
valvar e em cirurgias ortopédicas onde se coloca pino no quadril, para evitar a formação de trombo e uma
possível tromboembolia pulmonar.
. Gravidez: o fármaco gera um risco aumentado de hemorragia na hora do parto, mas, por outro lado,
gravidez é um grupo de risco para trombose. É necessário pesar risco e benefício.
. Trombocitopenia: a heparina pode agravar essa diminuição de plaquetas.
. Pericardite e endocardite bacteriana: como há alteração na camada endotelial, essas infecções podem
causar trombose. Assim, por um lado, o anticoagulante impediria a formação de trombos, mas , por outro lado,
alguns microrganismos causam hemorragias (estreptococos beta-hemolítico, por exemplo).
. Disfunção renal e hepática: vai demorar a ser metabolizada e vai demorar a ser excretada, deve-se
optar por não usar ou por usar uma dosagem menor e aumentar o intervalo entre as administrações. Pacientes
com cálculos renais não podem usar, pois a heparina aumenta a reabsorção de cálcio.

Anticoagulantes orais
 Principais representantes:
- Compostos cumarínicos (derivados da 4-Hidroxicumarina): Dicumarol, Varfarina (Marevan) e
Fenprocoumon (Marcoumar)
- Compostos idandiônicos (derivados do idan-1,3-diona): Ansindiona e Fenindiona (Dindevan).

 Mecanismo de ação:
- Antagonizam a vitamina K
. Inibem a síntese de fatores da coagulação no fígado (Protrombina e fatores VII, IX e X): esses
fatores dependem da vitamina K para serem sintetizados. Como não vai haver protrombina, conseqüentemente,
não haverá conversão de fibrinogênio em fibrina; então, não haverá tampão hemostático. A ação não é
imediata; não vão destruir os trombos nem os fatores já formados.

 Farmacocinética:
- Boa absorção quando administrados por via oral
- Tem formulação de uso tópico: cuidado com a área de administração, pois será absorvido
- Início da ação farmacológica lento: não inativa os fatores já formados
- Meia-vida longa: 35 h
. Para a coagulação sangüínea voltar ao normal, o organismo tem que sintetizar novos fatores
- Ligam-se à albumina
172
- Não atravessam a barreira hemato-encefálica (BHE), mas atravessam a barreira placentária
(BP). Não podem ser administrados em gestantes, pois, ao atravessar barreira placentária, vão inibir a síntese
de fatores de coagulação no feto, aumentando o risco de hemorragia.
- Biotransformação hepática
- Excreção: renal e biliar. Também no leite materno (evitar em mulheres que amamentam, pois a
criança pode absorver e terá risco de hemorragia).

 Principais efeitos adversos:


- Tendência a hemorragias
- Teratogênese e fetotóxico: além de ser teratogênico, mesmo que tem passado o período da
organogênese, eles causam problemas. Sua fetotoxicidade é o risco aumentado de hemorragia. Alguns recém-
nascidos já nascem com deficiência de vitamina K.
- Dermatites: administração por via oral e tópica
- Distúrbios gastrintestinais: diarréia, por exemplo, o que prejudica a microbiota
- Aumento das transaminases: esses fármacos aumentam as transaminases, mas isso não indica que há
lesão hepática. Pode confundir com hepatite.
- O antídoto para os anticoagulantes orais é a vitamina K

 Indicações:
- Profilaxia da trombose e tromboembolia: não destrói o trombo já formado, mas evita a formação de
trombos ou de embolias produzidas por trombos.

 Contra-indicações:
- Gravidez e lactação: são teratogênicos e podem causar hemorragia no feto ou no bebê
- Distúrbios hemorrágicos
- Doença renal ou hepática: interfere na metabolização e excreção
- Cirurgia e procedimentos invasivos: risco aumentado de hemorragia

 Interações medicamentosas:
- Drogas que aumentam os efeitos anticoagulantes: antibióticos de largo espectro (diminuem a síntese
de vitamina K pelos microrganismos intestinais, diminuindo a síntese de fatores da coagulação, potencializando
a ação dos anticoagulantes)
- Drogas que diminuem os efeitos anticoagulantes: barbitúricos são indutores enzimáticos, aumentam
a metabolização dos anticoagulantes; Fenobarbital (anticonvulsivante) e Tiopental, por exemplo.

Antiagregantes plaquetários:
 Principais representantes:
- Aspirina (Aspirina, AAS, Somalgin, Ecasil): ácido acetilsalicílico
- Outros: Dipiridamol (Procor), Ticlopidina (Ticlid): reduzem a agregação plaquetária por diferentes
mecanismos. Não causam a irritação gástrica que a aspirina causa.

 Farmacodinâmica:
- Inibem a agregação plaquetária.
- Aspirina: inibe cicloxigenase (em pequenas doses é seletiva para COX1), diminui síntese do
tromboxano de forma irreversível. Tromboxano tem ação agregante plaquetária.
173
. Como a inibição é irreversível, o efeito só será desfeito quando novas plaquetas forem
sintetizadas. A vida média de uma plaqueta é de 1 semana. Então, pacientes que irão se submeter a alguma
cirurgia deverão interromper o uso de ácido acetilsalicílico 1 semana antes, para que se tenha uma renovação de
todas as plaquetas, ou pelo menos, de grande quantidade.
- Outros: reduzem a agregação plaquetária por diferentes mecanismos. Dipiridamol diminui a síntese
de AMPc; Ticlopidina liga-se à proteína G, impedindo que ela seja ativada para desencadear a agregação
plaquetária.

 Efeitos adversos:
- Hemorragia
- Hipersensibilidade (rara): alguns pacientes são alérgicos, principalmente à aspirina.
- Distúrbios gastrintestinais: principalmente com a aspirina. Inibe COX1 no estômago, inibindo a
síntese de prostaciclina e de prostaglandina, o que diminui a produção de mucina e de bicarbonato e aumenta a
secreção de ácido clorídrico.

 Indicações:
- Profiláticos em pacientes com risco de doença tromboembólica.
- Profilaxia do infarto do miocárdio: muitas vezes o infarto é decorrente da formação de trombos
(estenose do vaso), causando necrose isquêmica.
- Trombose de próteses vasculares ou cirurgias valvulares: evita estenose do vaso em que foi feito o
procedimento ou a formação de trombos nas válvulas.
- Dipiridamol, às vezes, é associado à aspirina (Persantins S) ou varfarina

 Contra-indicações:
- Estados hemorrágicos
- Procedimento cirúrgico: suspender a medicação 1 semana antes

Trombolíticos:
Trombo é um coágulo ancorado à parede vascular, resultante da ativação local do mecanismo
hemostático. É constituído de fibrina, plaquetas, hemácias, leucócitos. São fatores predisponentes a formação
de trombos: alterações nos vasos (por exemplo, fármacos irritantes administrados rapidamente por via
intravascular), alterações do fluxo sangüíneo, alterações da composição (do conteúdo) do sangue (aumento de
plaquetas ou de fatores de coagulação, por exemplo), entre outros fatores.

 Principais representantes:
- Estreptoquinase (Streptase, Kabikinase): enzima bacteriana isolada do Estreptococos beta-
hemoliticos do grupo C. Observou-se que pacientes infectados com esse microrganismo tinham lesões
hemorrágicas, pois ele destruía os coágulos. Esse fármaco pode desencadear reação alérgica. É mais barata.
- Uroquinase: enzima proteolítica isolada de urina humana ou cultura de tecido renal. É mais cara que a
estreptoquinase, mas tem uma vantagem: menor risco de reação alérgica.
- Ativador tecidual do plasminogênio: Alteplase (Actilyse): é proteína humana sintética (técnica de
DNA recombinante). É mais potente e tem maior risco de causar hemorragia.

 Mecanismo de ação:
- Ativam a conversão do plasminogênio em plasmina (ação fibrinolítica): destroem os trombos.
. Alteplase se liga à fibrina quando há um coágulo e ativa a conversão de plasminogênio em plasmina
(ação fibrinolítica) quando esse plasminogênio passa no local do coágulo. Sua ação é específica para a fibrina;
174
vai se ligar a todos os tampões hemostáticos que existir, por isso o risco de hemorragia é maior. Uma
vantagem é que sua meia-vida é menor.
. Estreptoquinase e uroquinase ativam o plasminogênio que circula na corrente sangüínea em
qualquer lugar (estado lítico sistêmico, mas não é específico para fibrina; não vai se ligar a todos os tampões).

 Farmacocinética:
- Administração: endovenosa (pode favorecer a formação de hematomas)
- Efeito imediato

 Efeitos adversos:
- Hemorragia
- Reações alérgicas: principalmente com a estreptoquinase. Em pacientes previamente infectados com
estreptococos, seus anticorpos inativarão a estreptoquinase e ocorrerá uma baixa ação trombolítica. Por isso, na
1ª administração, geralmente, administra-se uma dose maior para driblar essa ativação. Pode-se pensar: e na 2ª
administração, os anticorpos não destruirão a estreptoquinase? Para continuar inativando, novos anticorpos
terão que ser produzidos e isso requer um certo tempo. Como esses fármacos são de usos pontuais, geralmente
usados por no máximo 1 semana, não vai dar tempo para a nova produção de anticorpos inativá-los. Depois se
opta por outros fármacos (para profilaxia).

 Indicações:
São usados em situações em que se necessite de dissolução rápida do trombo, para recuperar o fluxo
sangüíneo.
- Tromboembolia pulmonar
- Trombose
- Infarto agudo do miocárdio

 Contra-indicações:
- Hemorragia
- AVC hemorrágico nos últimos 2 meses: pode causar recidiva
- Gravidez: pelo risco aumentado de hemorragia
- Tumor cerebral: pode ter tido ruptura de algum vaso durante o crescimento do tumor. Esse fármaco
vai retirar o coágulo e, se tiver sangramento, será agravado.
175
FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR
Profª. Roberta – 23/02/2006

FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
Considerações iniciais:
Entre 15 a 20% da população adulta mundial tem hipertensão arterial. Considera-se hipertensão quando PA
≥ 140/90 mmHg.

 Causa:
- Primária (idiopática): hipertensão essencial; sem nenhuma causa aparente.
- Secundária:
. Fecromocitoma
. Distúrbio renal: prejuízo na filtração glomerular  diminuição da diurese  aumento da volemia 
aumento do trabalho cardíaco  aumento da pressão arterial.
. Hiperaldosteronismo: a aldosterona atua do duto coletor, aumentando a reabsorção de sódio,
aumentando, assim, a volemia. Conseqüentemente, a pressão aumentará.

 Conseqüências da hipertensão não controlada e prolongada:


- AVC
- ICC
- Insuficiência renal: tanto pode ser uma causa como pode ser uma conseqüência da hipertensão
- Insuficiência vascular periférica
- Infarto agudo do miocárdio
- Alterações retinianas
Os anti-hipertensivos visam coibir não só a hipertensão arterial mas também essas complicações.

A pressão arterial depende do debito cardíaco e da resistência vascular periférica.


PA = DC X RESISTÊNCIA
PERIFÉRICA

O débito cardíaco é influenciado pela força de contração, pela volemia, pela freqüência cardíaca. Se
qualquer um desses fatores aumentar, aumentará também o débito cardíaco e, conseqüentemente, haverá
elevação da pressão arterial. Se a resistência vascular periférica aumentar, a pressão se elevará.
Para diminuir a pressão arterial se faz necessário diminuir a resistência periférica e o débito cardíaco. Para
diminuir a resistência, usam-se fármacos vasodilatadores (alfa-bloqueadores, antagonistas da angiotensina,
bloqueadores dos canais de cálcio, nitroglicerina, nitroprussiato). Para diminuir o débito cardíaco, são usados
fármacos para diminuir a volemia (diuréticos) e fármacos para diminuir a força de contração e a freqüência
cardíaca (beta-bloqueadores, impedindo a ação cronotrópica e inotrópica positiva).

Principais fármacos:
- Diuréticos
- Beta-bloqueadores
- Antagonistas da angiotensina
- Bloqueadores de canais de Ca++
- Alfa-bloqueadores
176
- Outros

Antagonistas angiotensínicos:
- Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA): Captopril, por exemplo
- Bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA): Losartan, por exemplo

ANGIOTENSINOGÊNI
O
RENINA
VASOS
ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA ↑ PA
ECA II

IECA

BRA

O fígado produz angiotensinogênio e libera-o no sangue. Os rins liberam renina, que catalisa a conversão de
angiotensinogênio em angiotensina I. A angiotensina I será convertida em angiotensina II pela enzima
conversora de angiotensina (ECA). Angiotensina II é um importante hipertensor, agindo em seus receptores
situados em vários locais.

 Receptores de angiotensina II e suas ações:


- AT1: predomina no adulto
. Tecido vascular e miocárdio: a angiotensina II age nos vasos causando vasoconstricção  aumento da
resistência vascular periférica. Tem ação também na proliferação celular dos vasos e do coração, causando
hipertrofia miocárdica. Por isso que os inibidores da ECA são muito utilizados em ICC com hipertrofia.
. SNC: a angiotensina II aumenta o tônus simpático  aumento da liberação de noradrenalina e de
adrenalina  atua em α1 periférico, causando vasoconstricção, e em β1 cardíaco, aumentando a força contrátil e
a freqüência cardíaca.
. Rim: a angiotensina II causa vasoconstricção das arteríolas, diminuindo a filtração (diminuição da
diurese  aumento da volemia).
. Adrenal: a angiotensina II age tanto na medula (aumentando a liberação de catecolaminas) como no
córtex (aumentando a liberação de aldosterona). A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio  diminuição da
diurese  aumento da volemia.
. Inibe liberação de renina: para controlar, quando a concentração de angiotensina II está elevada. É
uma espécie de feedback negativo.

- AT2: predomina no feto; o efeito sobre esses receptores não será expressivo.
. SNC
. Rim e medula adrenal
177
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
- Captopril, G (Capoten)
- Benazepril, G (Lotensin)
- Enalapril, G (Renitec, Eupressin)
- Lisinopril, G (Zestril)
- Ramipril, G (Triatec)
- Fosinopril, G (Monopril)

 Mecanismo de ação:
- Inibem a ECA (cininase II), inibindo assim a conversão de Angiotensina I em Angiotensina II
. Assim, não haverá angiotensina II para atuar nos receptores AT1. Os efeitos hipertensores da
angiotensina II estarão inibidos.
. A ECA também é a cininase II, que é uma enzima que degrada bradicinina. A bradicinina tem ação
vasodilatadora. Inibindo a ECA (cininase II), diminuirá a degradação de bradicinina, gerando acúmulo. Por um
lado, esse acúmulo vai causar uma boa vasodilatação, mas, por outro lado, vai gerar tosse seca pela ação
irritante da bradicinina nas vias respiratórias. Cerca de 20% dos pacientes que fazem uso de fármacos inibidores
da ECA apresentam tosse seca.

 Usos clínicos:
- Hipertensos com:
. Diabetes: diminuem o desenvolvimento de glomerulopatia diabética. Indivíduos com hiperglicemia
duradoura podem desenvolver lesões vasculares nos glomérulos (glomerulopatia diabética).
. Hipertrofia ventricular esquerda: não regridem a hipertrofia, apenas impedem seu agravamento.
. Cardiopatia isquêmica: a vasodilatação melhora o fluxo sangüíneo cardíaco.
. Doença renal crônica: melhora o fluxo renal; também tem ação diurética (aumentando a filtração
glomerular e diminuindo a volemia).

 Efeitos adversos:
Em geral são bem tolerados
- Hiperpotassemia: o indivíduo não vai perder potássio, pois a bomba está inibida. Não ocorre sempre;
ocorre mais nas seguintes situações:
. Portadores de insuficiência renal
. Uso de diuréticos poupadores de potássio: amilorida e espironolactona, por exemplo
- Angioedema e ruborização da face: por causa da vasodilatação
- Efeito de 1ª dose: diminuição da pressão arterial abaixo do nível normal (hipotensão). Para evitá-lo,
deve-se começar com uma dose pequena.
- Tosse seca: ocorre em 5 a 20% dos pacientes, por causa do acúmulo de bradicinina.
- Potencial fetopático ou fetotóxico: não é uma ação teratogênica. Eles agem também na angiotensina
do feto, causando hipotensão já que o feto não está com a pressão arterial elevada.

Bloqueadores dos receptores da angiotensina II


- Losartan, G (Cozaar)
- Valsartan (Diovan)
- Irbesartan (Aprovel)
- Telmisartan (Pritor)
- Candesartan (Atacand, Blopress)
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 Mecanismo de ação:
- Bloqueio prolongado dos receptores AT1: efeito prolongado

 Usos clínicos:
- Hipertensão arterial

 Efeitos adversos:
- Hiperpotassemia
- Redução da função renal: bloqueando a ação da aldosterona.
- Hipotensão
- Angioedema: por causa do aumento da vasodilatação
- Potencial fetopático
- Não causa tosse, pois não interfere na degradação de bradicinina.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO


Introdução:
- Primeiro, foi descoberta a função fisiológica do cálcio: participação do cálcio nos processos de excitação-
contração da musculatura lisa vascular e cardíaca. Age como ativador da contração (interfere na condução
elétrica) e da atividade das células dos nós sinusal e atrioventricular (A-V). Assim, percebeu-se que, ao
bloqueá-lo, bloquear-se-iam seus efeitos também.
- Em 1963, Fleckenstein demonstrou que fármacos podem alterar a contração dos músculos liso e cardíaco,
inibindo o influxo de Ca2+, relaxando a musculatura lisa e diminuindo a força de contração.

Classificação:
 Fenilalquilamina:
-Verapamil, G (Dilacoron®)

 Benzotiazepina:
- Diltiazem, G (Balcor®)

 Diidropiridinas:
- Nifedipina, G (Adalat®)
- Nicardipina (Cardene)
- Isradipina (Lomir®)
- Felodipina (splendil®)
- Nimodipina, G (Nimotop®)

Mecanismo de ação:
Na contração muscular normal, entra Ca2+ no músculo e esse Ca2+ ativa a liberação de Ca2+ do retículo
sarcoplasmático, ativando a contração.
- Esses fármacos agem bloqueando os canais de cálcio do tipo L (voltagem-dependente) da membrana dos
miócitos, diminuindo, assim, o influxo de cálcio. Essa diminuição do influxo causará diminuição da
contratilidade da musculatura lisa e cardíaca e diminuição da velocidade de condução nodal.
179
Propriedades farmacológicas:
 Circulação coronariana:
- Vasodilatação coronariana e aumento do fluxo sangüíneo coronariano: utilidade no tratamento de
angina.

 Pressão arterial:
- Vasodilatação, diminuição da resistência periférica total e, como conseqüência, diminuição da
pressão arterial: anti-hipertensivo

 Coração:
- Inotropismo e cronotropismo negativo: diminui a força de contração e a freqüência cardíaca.
- Diminuição da velocidade de condução nodal
. Pode ser superado pelo aumento do tônus simpático via barorreceptor.

 Outras ações:
- Deprimem a contratilidade da musculatura lisa de todo o organismo: diminuição do peristaltismo
 constipação.

Farmacocinética:
- Boa absorção quando administrados por via oral
- Biotransformação hepática: sofrem metabolismo de 1ª passagem
. Metabólitos ativos
.. Diltiazem ---- desacetildiltiazem: meia-vida prolongada
..Verapamil ---- norverapamil: meia-vida prolongada
. Metabólitos inativos
.. Diidropiridinas: uma vez metabolizadas produzem metabólitos inativos.

 Na cirrose hepática e em idosos, a biodisponibilidade e meia-vida são maiores.


- Excreção renal

Efeitos adversos:
Em geral, são bem tolerados. Quando ocorrem, decorrem de exacerbação dos efeitos farmacológicos.
- Vasodilatação excessiva: geralmente pelas diidropiridinas
- Hipotensão arterial: principalmente em idosos e uso de ß-bloqueadores
- Ruborização, edema de membros
- Tontura, cefaléia
- Náuseas, constipação intestinal, refluxo gastroesofágico

Usos terapêuticos:
- Hipertensão arterial
- Taquiarritmias
- Angina de peito
- ICC: miocardiopatia hipertrófica
- Fenômeno de Raynaud
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 ((Fran)) Informações adicionais:
- “Fenômeno de Raynaud são episódios de constricção de pequenas artérias, desencadeando alteração
da cor da pele das extremidades, ora com palidez, ora com cianose (extremidades roxas), seguidas ou não
de hiperemia reacional (vermelhidão).” (Site ABC da Saúde - http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?489).

CARDIOTÔNICOS
(AGENTES INOTRÓPICOS)
Classificação:
- Agentes inotrópicos digitálicos
- Inibidor da fosfodiesterase
- Agonistas beta-adrenérgicos

Contração muscular:

CA++
++
CA
Β G AC
ATP
DEGRADADO PELA ++
FOSFODIESTERASE ++ CA
AMPC CA
III

PKA + +
++
+ + CA
TROCADOR NA /CA CA++
++
++ CA
3 NA
+
CA CA++
+
3 NA
NA+/K+-ATPASE
+
2K
CA++

No coração, também há canal de cálcio dependente de ligante. O ligante será a adrenalina ou a


noradrenalina. Com a ligação, ocorre ativação da proteína G, que ativa adenilato ciclase. Com a ativação de
adenilato ciclase, ocorre aumento do AMPc, que ativa proteínas quinases (PKA). Depois, esse AMPc é
degradado pela fosfodiesterase III. As proteínas quinases atuam na abertura de canais de cálcio dependente de
ligante e na abertura de canais de cálcio no retículo sarcoplasmático. Entrará mais cálcio nas células, o que irá
estimular a saída de cálcio do retículo sarcoplasmático. Quanto mais cálcio, maior a força de contração. Depois
da contração, parte do cálcio volta para o retículo e outra parte sai da célula pela ação do Trocador.

Os fármacos cardiotônicos vão atuar ou inibindo a fosfodiesterase II ou inibindo a saída de cálcio da célula.
Há duas bombas que participam da regulação da concentração iônica envolvidas na contração: bomba de sódio
e potássio e o Trocador de sódio-cálcio. A bomba de sódio e potássio joga sódio para fora da celular e capta
potássio para dentro da célula; é uma bomba ativa, age mesmo contra um gradiente. Quando aumenta a
concentração de cálcio dentro da célula, o Trocador joga cálcio para fora e capta sódio para dentro da célula,
por difusão facilitada (a favor do gradiente).
181
Agentes inotrópicos digitálicos:
- Compostos cardioativos com propriedades inotrópicas e eletrofisiológicas, extraídos de Digitalis
purpúrea e D. lanata, por isso a denominação digitálicos. Antigamente eram feitas infusões com essas plantas.

 Principais representantes:
- Digitoxina
- Digoxina
- Lanatozide: mais novo

 Mecanismo de ação:
Esses fármacos não induzem contração, não abrem canais de cálcio. Eles induzem a reserva de cálcio.
- Inotrópico:
. Inibe a bomba Na+/K+-ATPase da membrana sarcoplasmática, impedindo o efluxo de Na+, o
que diminui a troca do Na+ extracelular pelo Ca2+ intracelular, acumulando este na célula.
.. Com a inibição dessa bomba, o sódio não sairá. Como não há sódio fora, o Trocador não agirá,
ou seja, o cálcio não vai sair da célula e será reservado no retículo sarcoplasmático.
- Eletrofisiológico:
. Estimula o vago: reduz condução atrioventricular.
.. Com o retardo da condução, o ventrículo terá mais tempo para encher (aumento do tempo de
enchimento do ventrículo) e, quando encher, como possui uma reserva maior de cálcio, terá mais força para
ejetar o sangue.

 Principais usos clínicos:


- ICC: pelo aumento da força de contração
- Fibrilação atrioventricular: porque atua na condução

 Principais efeitos adversos:


Esses fármacos possuem baixo índice terapêutico, ou seja, sua dosagem tóxica é muito próxima da
dosagem terapêutica.
- Náuseas, Vômitos
- Diarréia
- Confusão
- Lentificação cardíaca

Inibidor da fosfodiesterase:
 Principais representantes:
- Anrinona
- Milrinona

 Mecanismo de ação:
- Impedem a ação degradante da fosfodiesterase sobre o AMPc: impede a degradação do AMPc.
.. Haverá aumento de AMPc em células miocárdicas: ação inotrópica positiva (abertura mais
prolongada dos canais de cálcio e liberação de cálcio). Quanto mais AMPc, mais ele demora dentro da célula,
mais proteína quinase vai ser ativada. Assim, haverá maior entrada de cálcio na célula e maior saída de cálcio
do retículo sarcoplasmático para a contração.
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 Efeito:
- Melhoram os índices hemodinâmicos em pacientes com ICC

 Principais usos clínicos:


- Depressão aguda da contração miocárdica:
. choque cardiogênico
. pós-operatório de cirurgia cardíaca
. manutenção no pré-transplante

 Principais efeitos adversos:


- Aumento da freqüência cardíaca: por causa do aumento do AMPc
- Efeito pró-arrítimico: o aumento do AMPc pode desregular. O uso prolongado pode predispôr à
arritmia.