PAPEL DE LA TELOMERASA EN NEOPLASIAS

Harnache Galan, Jairo Esteban1. Cortés Salamanca Efrén Yesid2.

1. Estudiante de medicina. Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia.
2. Estudiante de medicina. Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia.

RESUMEN
En la siguiente revisión, trataremos de explicar la relación que se ha podido establecer a
través de los años, y de los diferentes estudios realizados por expertos en varios lugares del
mundo, entre la telomerasas y la neoplasia.
En primer lugar, se ha establecido una premisa que concluye que los telomeros (Regiones de
ADN no codificante ubicadas en los extremos de los cromosomas) y la telomerasa (Enzima
que se encarga de mantener la longitud de los telomeros) influyen de manera directa en la
generación de tumores o tejidos neoplásicos; de tal manera que al controlar esta enzima de
la replicación celular, las células tumorales no pueden “aprovechar” la cantidad sobre-
expresada de esta enzima para generar procesos neoplásicos.
Sin embargo, existen estudios que afirman exactamente lo contrario; pues plantean la
existencia de una “ruta alternativa” tomada por el cáncer, para alargar los telómeros, basada
en la recombinación con el ADN de otros cromosomas. Esto sumado a otras variables como
la edad, el índice de masa corporal o el tabaquismo crónico, que influyen en la muerte de
algunos de los pacientes, excluyendo el cáncer; hacen que los estudios sobre la telomerasa,
por lo menos, no sean concluyentes como la cuasa definitiva de la formación de neoplasias.
Palabras clave: Telomerasa, telomeros, neoplasia, longevidad, cromosoma.

ABSTRACT
In the next revision, we will give an account of the relationship that has been established over
the years, and the different studies carried out by different experts in different parts of the
world, which have established a premise which concludes that the telomeres (non-coding
DNA regions, located at the ends of chromosomes) and telomerase (enzyme that is
responsible for maintaining the length of telomeres) and in turn, this length influences
directly in the generation of tumors or neoplastic tissues, in such a way that by control this
enzyme cell replication, tumor cells take advantage of the over-expressed amount of this
enzyme to generate neoplastic processes. Even so, on the other hand, there are studies that
affirm exactly the opposite, and the experts confirm that in the developed studies there are
some variables such as age, body mass index or chronic smoking of some patients, which are
other variables that influence the death of patients, excluding cancer.
Key Word: Telomerase, Telomeres, Neoplasia, longevity, chromosome.
1. INTRODUCCIÓN
El término neoplasia se utiliza para
designar una masa anormal de tejido que
se produce por la proliferación desmedida
de células. Sin embargo, las neoplasias
pueden ser benignas si no se comportan de
manera agresiva, comprimiendo los
tejidos y diseminándose por el organismo.
Lastimosamente, las neoplasias malignas
y el cáncer son dos expresiones con el
mismo significado.
Ahora bien, la multiplicación de una célula
a un ritmo superior a lo normal es
controlada en el ser humano por la acción
de genes supresores de tumor, como el p53
y el BRCAI. Cuando estos genes se mutan
y empiezan a tener un funcionamiento
antagónico, se comportan como
oncogenes, es decir, favorecen la
proliferación celular descontrolada.
Es en este punto cuando adquiere
importancia el papel de la telomerasa en
las neoplasias, ya que como es sabido, la
telomerasa funciona a modo de “reloj
biológico”, registrando cada una de las
divisiones que se dan en la célula donde
está presente, y manteniendo la longitud de
los “telómeros” impidiendo su
degradación progresiva.
La telomerasa como tal se expresa durante
el desarrollo embrionario y es normal que
ocurra esto, pero su presencia se restringe
en el adulto a determinados tipos de
células tales como las células madre
adultas, los órganos hematopoyéticos y las
células reproductoras.
Es decir, la presencia anormal de la
telomerasa podría usarse como indicador
de una excesiva división celular y, por
ende, estaríamos en presencia de la posible
formación de una neoplasia. Esta es la
razón de esta revisión, las implicaciones
médicas y moleculares de la presencia
anómala de telomerasas, y la relación tan
estrecha que existe entre la telomerasa y la
aparición del cáncer.
Existen muchos estudios concluyentes que
han plasmado dicha relación a lo largo de
los años. Sin embargo, sorprende la
existencia en algunos de los artículos
analizados, de científicos avalados en el
tema, que suelen contradecirse con las
implicaciones directas o indirectas que
puede tener esta enzima con la generación
de tumores. Este sería otro de los objetivos
de la revisión: Esclarecer ambos puntos de
vista, basados en artículos y publicaciones
de fuentes confiables.
2. TELÓMEROS Y
TELOMERASA. ESTRUCTURA,
FUNCIONAMIENTO Y
REGULACIÓN.
Antes de analizar las implicaciones, ciertas
o no, de la telomerasa en la neoplasia; es
necesario definir el concepto de telómeros
y de telomerasa de una manera sencilla.
Los telómeros son estructuras
nucleoprotéicas situadas en los extremos
de los cromosomas, ompuestas por
repeticiones en tándem de una secuencia
de doble cadena de ADN enriquecida en
guanina (TTAGGG en todo el reino
animal), que en su extremo 3’ presenta una
estructura de cadena de ADN sencilla
protuberante (denominada G-strand
overhang).
El ADN telomérico de los mamíferos se
encuentra asociado a un complejo de seis
proteínas denominadas shelterinas (Del
inglés shelter o refugio), compuesto por
TRF1, TRF2, TIN2, RAP1, TPP1 y POT1.
La principal función de las shelterinas es
la de proteger a los telómeros de las
actividades degradativas que se
desencadenan a modo de respuesta ante las
roturas de cadena en el ADN bicatenario y
la subsecuente aparición de ADN expuesto
de cadena sencilla(1).
Entre las funciones adicionales de las
shelterinas, cabe mencionar las del
reclutamiento de la telomerasa, la
replicación de los telómeros, la cohesión
entre las distintas shelterinas y la
formación de estructuras terciarias de
ADN que favorecen la estabilidad de los
telómeros (el denominado t-loop) (2).
Ahora bien, este es como tal la base del
concepto de la telomerasa y por ende de
esta revisión, ya que la telomerasa es una
ribonucleoproteína cuya función es añadir
de nuevo fragmentos de ADN con la
secuencia repetitiva TTAGGG en los
extremos de los telómeros. A tal efecto, la
telomerasa se compone de una estructura
proteica que presenta la actividad catalítica
de polimerasa en reverso de ADN (el
componente TERT, del inglés Telomeric
End Reverse Transcriptase). También
posee un fragmento de ARN de secuencia
complementaria a las repeticiones
teloméricas que se van a añadir, que la
telomerasa utiliza a modo de molde sobre
el que copiar los fragmentos que añadirá a
las repeticiones preexistentes (el
denominado componente Terc, del inglés
Telomerase RNA component). Es decir
que la telomerasa posee una estructura y
función análogas a las retrotranscriptasas
virales y su actividad constituye el
principal mecanismo regulador de la
longitud telomérica, aunque existen unos
mecanismos alternativos para el
alargamiento de la longitud telomérica que
funcionan en ausencia de la telomerasa en
ciertos tipos de cáncer como el
osteosarcoma o el glioma multiforme.
Estos tipos de cáncer que se expresan en
ausencia de telomerasa son la base de las
estudios y publicaciones contradictorias
respecto al efecto de la telomerasa en las
neoplasias, estudios que básicamente
afirman que la telomerasa no incide
directamente en la proliferación de células
cancerígenas, que puede o no estar
presente, y que por ende, los estudios
enfocados a su análisis como prevención o
detección de mutaciones que pueden
desencadenar en cáncer no son
concluyentes.
Lo que es innegable es que el
mantenimiento de los telómeros es un
proceso crítico para evitar la pérdida de
material hereditario a través de las
sucesivas divisiones celulares y
correspondiente replicación del ADN
cromosómico. Durante el desarrollo unida a los telómeros, formando un
embrionario, y en determinadas complejo que puede ser explotado por las
poblaciones celulares que se dividen de células cancerígenas para mantener los
forma frecuente, el complejo telomerasa, telómeros intactos.
encargado de mantener los telómeros, se
Además, el tratamiento de las células de
encuentra muy activo, ya que tanto un
osteosarcoma y glioblastoma dependientes
acortamiento como la excesiva elongación
de esta ruta alternativa de expansión de los
de los mismos pueden desembocar en
telómeros, con inhibidores de la proteína
diversas patologías. La denominada
ATR, que participa en la regulación de la
senescencia replicativa se produce cuando
recombinación mediada por RPA, llevó a
tras múltiples divisiones celulares, el
la fragmentación de los cromosomas y
acortamiento de los telómeros actúa como
muerte de estas células cancerosas,
señal para que la célula deje de dividirse.
indicando una posible vía de tratamiento
Sin embargo, también es cierto que las
en los cánceres que dependen de la ruta
células cancerosas han desarrollado dos
alternativa y no de la activación de la
métodos para evitar la senescencia
telomerasa.
replicativa y poder proliferar de forma
indefinida: Activar la telomerasa o activar “Este estudio sugiere que la inhibición de
una “ruta alternativa” para alargar los ATR podría ser una nueva e importante
telómeros basada en la recombinación con estrategia en el tratamiento de cánceres
el ADN de otros cromosomas. que dependen de la ruta alternativa de
extensión de telómeros, que incluyen un
Un estudio del Massachusetts General
60% de los osteosarcomas y entre un 40 y
Hospital y la Universidad de Boston ha
60% de los glioblastomas,” indica Rachel
profundizado en las bases moleculares
Flynn, primera firmante del trabajo. “Estos
responsables de activar la ruta alternativa
tratamientos dirigidos afectarían
para expandir los telómeros en algunos
únicamente a las células cancerosas y
tipos de cáncer, e identificado un
tienen poco efecto en el tejido sano
tratamiento potencial para los cánceres que
adyacente, por lo que potencialmente se
dependen de esta ruta.
minimizarían los efectos secundarios que
Durante la replicación, la proteína de se experimentan con las terapias para el
unión al ADN de cadena simple RPA, cáncer tradicionales.”
implicada en la replicación, reparación del
En la actualidad existen diferentes ensayos
ADN y recombinación homóloga, se une a
clínicos en marcha destinados a evaluar el
los telómeros en un mecanismo facilitado
papel de algunos inhibidores de la
por un ARN que contiene las repeticiones
telomerasa en el tratamiento contra el
teloméricas. En el reciente trabajo,
cáncer. Sin embargo, en el caso de los
publicado en Science, los investigadores
tumores que utilizan la ruta alternativa
muestran que la pérdida de proteína ATRX
para mantener los telómeros, los
remodeladora de cromatina y asociada a la
inhibidores de la telomerasa no serán
ruta alternativa de extensión de los
efectivos ya que no dependen de este
telómeros en cáncer, provoca que la
mecanismo. Aunque como reconoce
proteína RPA quede permanentemente
Flynn, no existen pruebas rutinarias para
determinar el tipo de mecanismo utilizado
en cada tumor de cada paciente, si los
inhibidores de la ruta alternativa muestran
eficacia clínica esto abriría las puertas
hacia un tratamiento más personalizado al
tipo de ruta utilizado por las células
cancerosas para mantener su inmortalidad,
además de plantear nuevas posibilidades
terapéuticas para tumores que no
responden a los tratamientos actuales(3).
La verdad es que entender el papel de la
telomerasa, es un poco más fácil con la
ayuda de la siguiente figura:
Figura 1: Estructura De Los Telómeros.
Tomada de: TRF’s, control de la longitud
de los telómeros. Biología Molecular(4).
a) Imagen de microscopía de
fluorescencia Metafase humana
preparada a partir linfocitos de
sangre periférica. La tinción de los
cromosomas se realiza con DAPI
(ADN, en azul), los telómeros, en
los extremos de los cromosomas,
se han marcado con una sonda
telomérica de fluorescencia in situ
(FISH) acoplada a un marcador
fluorescente (TTAGGG-Cy3, en
rojo).
b) Representación esquemática de un
cromosoma.
c) Esquema de la composición y
distribución del complejo de
shelterinas en las regiones
teloméricas y subteloméricas, así
como de las secuencias repetitivas
de ADN telomérico (TTAGGG).
Los complejos POT1-TPP1 se
unen preferentemente a las
regiones de cadena sencilla,
mientras que TRF1 y TRF2
reconocen secuencias de ADN
bicatenario. TIN2 y RAP1 no
presentan dominios de unión a
ADN, por lo que ejercen su
influencia sobre el telómero
mediante la interacción con otras
shelterinas: TIN2 une TRF1 y
TRF2, y, mediante un dominio
distinto a los anteriores, es capaz
de unirse a los complejos TPP1-
POT1; RAP1 se une
exclusivamente a TRF2. El
telómero aparece representado en
configuración en “Lazo-T” o T-
loop, nótese la invasión de la hebra
de cadena sencilla.
d) Representación esquemática de los
principales componentes de la
enzima telomerasa: polipéptido
catalítico donde radica la actividad
de polimerasa en reverso (TERT,
en azul), molde de ARN para la
adición de las re peticiones de
ADN telomérico (TERC, en rojo) y
proteína dyskerina de
estabilización del componente
ARN (en azul).
Y basados en esto, podemos concluir
básicamente que:
 CONSECUENCIAS DE LA ACTIVIDAD TELOMERICA
Estado de la telomerasa Consecuencias

Inestabilidad cromosómica
Alteración del funcionamiento mitocondrial
Desarrollo de tumores y cáncer (requiere
sinergia con mutaciones en genes supresores
tumorales)
Expresión deficiente
Reducción de la capacidad regenerativa de
células madre.
Patologías ligadas al envejecimiento
prematuro
Pérdida de la función de los telómeros
Aumento en la incidencia de tumores
espontáneos.
Inhibición de la apoptosis y senescencia
Sobre expresada
celular llevando a mayor riesgo de
carcinogénesis
Tabla 1. Tabla creada por Harnache y Cortés, basada en información disponible de
D´souza(5).
mecanismo antitumoral, y por tanto
notaron que un 90% de enfermedades
TELOMEROS Y ENVEJECIMIENTO
carcinogénicas, presentan una actividad
Los ganadores del premio nobel de telomerica irregular.
medicina y fisiología del 2009, los
Los telómeros, como ya está bien sabido,
científicos Elizabeth Blackburn, Carol
tienen un papel en el envejecimiento del
Greider y Jack Szostak, fueron
organismo, tanto como de las células y su
galardonados por el descubrimiento de la
rumbo. Cientos de bases de nucleótidos
base de la revisión que estamos
tienen la necesidad de cubrir los extremos
desarrollando en este momento, fue el
de los cromosomas para evitar la
encontrar que la telomerasa está
degradación por los mecanismos de
directamente implicada en los procesos de
reparación genéticos de las células. De tal
envejecimiento(6). Pero a partir de estas
manera que los cromosomas que tengan
conclusiones, también lograron descubrir
telómeros que no estén cubiertos, tienden
que tanto en ratones como en humanos, la
por la misma naturaleza a ir a apoptosis o
ausencia de la telomerasa actúa como un
senescencia. A su vez, estos van a
constituirse como barrera para el
crecimiento tumoral, ya que el
acortamiento de los telomeros da una
selección natural de células malignas y
defectuosas, pero por otro lado, varios
estudios nos dan indicios que la longitud
levemente corta de los telomeros esta
implicada en procesos carcinogénicos,
sobre todo si los pacientes tienen alguna
mutación en dicha enzima(7).
Por otra parte, estudios realizados en
Madrid, han detectado que el acortamiento
de los telómeros se asocia con una
disminución de la mortalidad por cáncer.
Ya que, aparentemente, las células
cancerígenas también tienen la capacidad
de activar esta enzima, lo cual les da una
capacidad replicativa ilimitada, según el
“journal of the national cáncer institute”:
“el grado en el cual las células cancerosas
pueden utilizar la telomerasa puede
depende de que variantes de los genes
están relacionadas con la actividad de la
telomerasa”(8)
Sin embargo, hay algunos factores que
pueden influir en la mortalidad de
pacientes que aparentemente, a pesar de
tener telomeros ligeramente largos,
también podrían fallecer por causas
cancerígenas, como lo son los vectores del
estilo de vida, como la ingesta de alcohol,
el consumo de tabaco y el sedentarismo.
Aun asi, científicos del hospital
universitario Herlev, en Dinamarca,
lograron dilucidar este problema, teniendo
en vilo, cada uno de los factores de las
personas participantes del estudio,
incluyendo desde el índice de masa
corporal, hasta los factores
socioeconómicos. Posteriormente
lograron descartar que en la gran cantidad
de fallecidos (7607), solamente una parte
(2420) de ellos murieron de cáncer, ya que
aislando los factores que podían confundir
los resultados de los estudios, se encontró
que la tendencia al acortamiento
telomerico, reduce la incidencia a
mortalidad por cáncer diría la doctora Line
Rode, del departamento de bioquímica
clínica de dicha universidad.
La regulación de la telomerasa u
“homeostasis telomerica” es uno de los
mecanismos biológicos que mas han dado
de que hablar en los últimos años, por el
desafortunado auge del cáncer, y de la
carrera de la ciencia para combatir el
envejecimiento. Ambos procesos
estrechamente relacionados con esta
enzima, siendo asi, que la capacidad
proliferativa de las células, como ya lo
habíamos mencionado, es una de los
mecanismos que regula la telomerasa, por
tanto, a menor telomerasa, menor
proliferación celular. Asi que la activación
de los procesos de la telomerasa se ha
usado para combatir el envejecimiento y
aumentar la longevidad.
Existe un factor crucial en la mutacion
biológica del gen de la telomerasa, el cual
se denomina TERT (telomerasa
transcriptasa inversa), la cual a su vez, al
aumentarse, también se ve elevada a
niveles no normales en pacientes con
cáncer, por ejemplo, la localización de este
gen en la proteína, se asocia con 5 de 16
tipos de cáncer, incluyendo cáncer de
próstata, cáncer de pulmón, carcinomas
basocelulares y cáncer de vejiga.(9)
Finalmente, para ser mas específicos,
podemos hablar sobre los niveles a los que
se regula la transcriptasa inversa de
telomerasa humana (hTERT), los cuales
pueden ser de manera transcripcional, o
post-transcripcional, pero a pesar de la
gran cantidad de estudios que se han
desarrollado hasta el momento, no se ha
logrado identificar cual es la relacion de
activación tumoral especifica de la
telomerasa, lo cual sugiere exámenes y
análisis adicionales completos y extensos
para lograr averiguar puntualmente cual es
dicha relacion(5).
Por otro lado, algunos estudios de las
ENFERMEDADES ASOCIADAS A
LA TELOMERASA
El estudio de los telómeros, las estructuras
que protegen los extremos de los
cromosomas, se ha convertido en un área
actual e importante de la biomedicina. En
los últimos años no sólo se ha confirmado
su relación con el envejecimiento;
defectos en los telomeros aparecen
asociados a cada vez más enfermedades,
incluyendo numerosos tipos de cáncer. Y
es que el déficit de esta enzima puede
generar diversas patologías. No sólo las
ligadas al envejecimiento o al desarrollo
de tumores cuando su expresión se
encuentra aumentada (10), también las
relacionadas con inestabilidades
genómicas producto de la mayor
abundancia de telomeros cortos. Estas
conclusiones están basadas en
experimentos en ratones, donde se observó
que alteraciones en los mecanismos de
mantenimiento del telomero o la falta de
sheltrina, generan mayor incidencia de
enfermedades ocasionadas por el
envejecimiento acelerado (11-13).
Además, los cromosomas con telómeros
cortos desencadenan sistemas de respuesta
para reparación de daños en el ADN(14-17),
que si están intactos y tienen puntos de
control activos generan señales que
activan genes supresores de tumores
(como p53) para luego, eventualmente
inhibir la proliferación celular; pero si p53
u otros supresores se omiten, la
inestabilidad genómica junto con otros
factores actúan de forma sinérgica en el
proceso de carcinogénesis, como la
fosfolipasa A2 (14,18).
En todas estas patologías los principales
tejidos afectados son los altamente
proliferativos como la piel y la médula
ósea, lo que algunos científicos usan como
su tesis para desmentir la relación
directamente proporcional entre la
telomerasa y las neoplasias.
CONCLUSION
1- Existe una implicación directa
entre la longitud de los telomeros,
con la formación de proceso
neoplásicos.
Una gran mayoría de los estudios
realizados por los expertos a
través de los años, han podido
conlcuir que es innegable esta
relación entre los telomeros, ya
que los telomeros cortos conducen
a la inestabilidad cromosómica y
esto a procesos cancerígenos.
2- Una gran cantidad de tumores
humanos, tienen actividad de
telomerasa.
En una gran mayoría de los
estudios realizados, se ha podido
concluir que la alta actividad de la
telomerasa, una sobre-expresion
de esta enzima se puede encontrar
en procesos cancerígenos como
tumorigeneis pulmonar o en
cualquier tipo de neoplasia de
células germinativas masculinas.
 3- Existe la posibilidad de que hayan
procesos neoplásicos que no estén
asociados en ningún aspecto.
Algunos estudios han demostrado
que hay varios factores
independientes de la inestabilidad
cromosómica que genera la sobre-
expresion de telomerasa, y se
desliga de la generación de estos
procesos, adjudicándole las causas
a diferentes factores externos
como lo son la edad, los habitos
alimenticios, la obesisdad, el
beber alcohol, el fumar, y otros
factores, los cuales van a ser los
culpables de la generación de
procesos cancerígenos.
DISCUSION
Según los estudios de los cuales nos
hemos documentado a través del tiempo
que hemos empleado para la elaboración
de esta revisión, queda claro que a la hora
de hablar de telomeros y de procesos
neoplásicos, no podemos encontrar un
punto intermedio o una conclusión clara,
donde podamos encontrar una verdad
irrefutable en cuanto a la generación de
este tipo de procesos cancerígenos, ya que
hay estudios de todo tipo, defendiendo
ambas posturas, las cuales ya han sido
mencionadas a lo largo de todo este
informe.
Como opinión personal, dedujimos que
aunque se encuentran varios factores, los
cuales pueden influir a la proliferación de
células cancerígenas y de procesos
neoplásicos, la longitud de los telomeros
y la expresión de telomerasa, son factores
esenciales para la generación de tumores,
independientemente de los diversos
factores que pueden afectar la
proliferación de este tipo de células.
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cancer_sKC3R3FDRLxrb7fcGJX674/ no alterados.
http://www.aecientificos.es/empresas/aeci
entificos/documentos/revision_definitiva_
telomeros_figuras.pdf

Figura #: En la figura podemos observar

los destinos a la cual puede ir la celula,
según tenga los telomeros alterados.
Tomado de:
http://www.aecientificos.es/empresas/aeci
entificos/documentos/revision_definitiva_
telomeros_figuras.pdf

Figura #+1: En la figura observamos la

composición tisular de los diferentes
órganos, dependiendo de igual manera de