FALLA DE LOS ELEMENTOS

INMUNES EN EL DESARROLLO
DE ENFERMEDAD POR
INMUNODEFICIENCIA

Joel de León Delgado, MSc, PhD

Investigador CENINII, FMH-USMP
(jdeleond@usmp.pe)
11/10/2017 Joel de León Delgado
 11/10/2017 Joel de León Delgado

INMUNODEFICIENCIAS

Defecto en uno o varios componentes del sistema inmune que

afectan la capacidad de respuesta del mismo, produciendo
trastornos que pueden llegar a ser graves o incluso causar la
muerte

Congénitas o primarias Adquiridas o secundarias

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TOLERANCIA vs. INMUNODEFICIENCIA

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Adquiridas o secundarias: Aparecen como consecuencia de

malnutrición, infecciones que afectan al sistema inmune, fármacos
inmunodepresores, trastornos metabólicos y cáncer
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Congénitas o primarias
SCID
Generalmente se diagnostican en niños
con predisposición a padecer infecciones;
también ocasionan desarrollo de
autoinmunidad; inflamación crónica;
neoplasias….pueden ser parte de
trastornos multi-sistémicos
ej. síndrome DiGeorge: deleción en
cromosoma 22
❖ pobre o nula maduración de linf. T
❖ defectos cardiacos Pueden producirse por alteraciones en:
❖ hipocalcemia ❖ la maduración de los leucocitos
❖ insuficiencia velofaringea ❖ el tráfico celular
❖ suceptibilidad a esquizofrenia ❖ la presentación antigénica
❖ la secreción y señalización de citocinas
❖ la actividad efectora (complemento,
mediadores de citotoxicidad, anticuerpos)
❖ la actividad reguladora
❖ combinación de algunos de estos defectos
IPEX
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Las deficiencias congénitas en la actividad del

Sistema Inmune tienen una multiplicidad de
orígenes…cada una de las etapas de la respuesta
inmune puede ser causa de IDP.

Los tipos de trasmisión hereditaria más

frecuentes de IDP son:
❖ ligado al cromosoma X
❖ autosómico recesivo
También puede ser autosómico dominante
(aunque es menos común)
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La susceptibilidad a las infecciones es una característica común en

los individuos con inmunodeficiencias…el tipo de infección da una
pista sobre el posible trastorno que tenga el individuo
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Las inmunodeficiencias primarias pueden ser la consecuencia de

alteraciones tanto en el SII como el SIA
Función
Tráfico
Activación Función
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El Sistema Inmune actúa como una red de interacciones coordinadas

(con una distribución geográfica particular) en la que todos los
actores (celulares y moleculares) contribuyen a su función esencial:
mantener o recuperar la homeostasis en los tejidos.

En consecuencia...muchas alteraciones congénitas en un tipo

particular de célula o molécula tiene impacto en el resto del sistema

Vs.

Alteraciones en el tráfico o activación del SII
influyen en la actividad del SIA
X-SCID XLA
La ausencia de linfocitos T en pacientes
X-SCID afecta la funcionalidad de los
linfocitos B …los linfocitos Th
contribuyen a la maduración de la
respuesta B
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maduración de linf. T que afecta la Inmunodeficiencias Severas Combinadas

Inadecuado desarrollo y

función de los linf. B

Inadecuada maduración
de linfocitos T y B

Inadecuada maduración
de leucocitos
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La deficiencia en la expresión o actividad de UNA sola molécula

puede tener impacto en la actividad general del sistema inmune

Molécula clave que actúa

como segunda señal en la
comunicación entre:
La instrucción que deben recibir los linfocitos ❖ linfocitos T y DC
B de los Th está afectada y en consecuencia
❖ linfocitos T y B
no se produce la correcta maduración de la
respuesta de anticuerpos y el cambio de ❖ linfocitos T y macrófagos
clase
Los linfocitos T se activan con el antígeno
(expresan CD69) pero no reciben la segunda
señal pues no expresan CD40L (CD154), lo
que afecta su diferenciación a los diferentes
subtipos de Th
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Otros defectos genéticos específicos de linfocitos B pueden

condicionar una afectación general en la producción de Igs o en
clases y subclases de estas
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La deficiencia en la expresión de varias moléculas que forman

parte de un mismo proceso alteran la respuesta inmune global

Alteraciones en la composición y liberación de los gránulos

citolíticos provocan deficiencias funcionales

Los pacientes con linfohistocitiosis hemofagocítica

carecen de perforina en los linfocitos NK
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La inmunodeficiencia puede manifestarse como HIPER-

REACTIVIDAD por deficiencia en los mecanismos de regulación
negativa
✓ Síndrome linfoproliferativo
autoinmune

• mutación en genes relacionados

con la inducción de apoptosis
por FAS
• detección de linfocitos CD4-CD8-
en circulación

✓ Haploinsuficiencia de CTLA-4
(señal negativa en linfocitos T)

• desarrollo temprano de
autoinmunidad severa
• síndrome linfoproliferativo, con
Deficiencia de Tregs en pacientes IPEX por no alta frecuencia de linfomas
expresión de FOXP3
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Signos clínicos que deben hacer pensar en una
IDP en el niño
• Infecciones recurrentes de vías respiratorias
altas y bajas.
• Más de 8 otitis por año en menores de 4
años.
• Más de 4 otitis por año en niños de más de
4 años de edad.
• Más de 2 de neumonías o sinusitis
anualmente.
• Infecciones severas o recurrentes con
neumococos, Haemophilus o Neisseria.
• Infecciones habituales con evolución
inhabitual
• Interrupción del incremento en el peso y la
talla o diarrea persistente.
• Antecedentes heredofamiliares de IDP o
signos clínicos que la sugieran.
Joel de León Delgado
Signos clínicos que deben hacer pensar en
una IDP en el adulto
• Más de dos: otitis, neumopatías, sinusitis
agudas en un año.
• Más de 2 meses de tratamiento con
antibiótico o necesidad de tratamiento
antibiótico por vía intravenosa.
• Diarrea crónica con pérdida de peso.
• Episodios de fiebre alta, inexplicable.
• Micosis mucocutánea persistente.
• Dos infecciones graves en un año.
• Un caso de inmunodeficiencia ya
conocido en la familia.
• Manifestaciones autoinmunes o
granulomas.
• Infecciones virales de repetición o
crónicas Dilatación de bronquios y/o
bronquitis de repetición sin una causa
conocida.
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Ensayos para el diagnóstico de IDP

1. Identificación de poblaciones linfocitarias en sangre periférica (citometría de flujo).

2. Respuesta a antígenos proteicos y polisacáridos, después de la aplicación de la vacuna

contra tétanos y contra neumococo, respectivamente (ensayo inmunoenzimático ELISA o
inmuno-fluorescencia).

3. Medición de subclases de inmunoglobulinas de IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (ensayo

inmunoenzimático o inmunofluorescencia).

4. Detección de aglutininas (anti-A y anti-B) en grupos sanguíneos A o B para evaluar la

producción de anticuerpos naturales contra antígenos polisacáridos.

5. Medición de la proliferación de los linfocitos con estímulos antigénicos no específicos (PHA,

anticuerpos anti-CD3) o específicos como toxina antitetánica, candidina o tuberculina.

6. Evaluación de la producción de radicales libres por los neutrófilos para medir fagocitosis.

7. Determinación de la actividad del complemento.

8. Determinaciones genéticas para determinar mutaciones en genes o alteraciones

cromosomales.
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Algoritmo para el diagnóstico de IDP

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Técnica de Citometría de Flujo

Tecnología que permite la medición simultánea de
múltiples parámetros de una célula que fluye en una
suspensión y que atraviesa un rayo de luz
monocromática laser.
FACScan LSR Fortessa

1 laser; 3 colores 4 lasers; 18 colores

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Citómetro de Flujo

PARAMETROS PARAMETROS
INTRÍNSECOS EXTRÍNSECOS
*Tamaño (forward scatter; FSC) *Intensidad de fluorescencia
*Granularidad (side scatter; SSC)

SSC SSC

FSC

FSC
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SSC

Y
FSC

CD4-PE (FL-2)
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Aplicaciones en el diagnóstico y evolución de

Inmunodeficiencias
✓Determinación de moléculas de superficie celular
(diferenciación de poblaciones de la inmunidad)

✓Determinación de moléculas intracelulares

(detección de citoquinas; detección de Igs; moléculas fosforiladas en cascadas de
señalización; factores de transcripción)
✓Determinación de proliferación celular, ciclo celular y
viabilidad celular
✓ Determinación de actividad citotóxica y fagocítica
(CD8; NK; macrófagos, neutrófilos)

✓Determinación de linfocitos T CD8+ específicos

(antígenos de patógenos; antígenos tumorales)

✓Aislamiento de subpoblaciones celulares