Você está na página 1de 12

Journal of Cerebral Blood Aliran & Metabolism (2015) 35, 48- 57

© 2015 ISCBFM Semua hak dilindungi 0271-678X / 15 $ 32,00

www.jcbfm.com

ARTIKEL ASLI
Sebuah model baru untuk penyerapan zat besi otak:
memperkenalkan konsep regulasi
Gangguan neurologis seperti Alzheimer, penyakit Parkinson, dan Restless Legs Syndrome melibatkan hilangnya homeostasis besi otak.
Selain itu, kekurangan zat besi adalah kekhawatiran gizi yang paling umum di seluruh dunia dengan banyak kognitif terkait
dan saraf
akibat. Oleh karena itu, memahami mekanisme yang besi memasuki otak dan bagaimana proses-proses diatur
membahas masalah-masalah kesehatan global yang signifikan. Paradigma yang ada mengasumsikan bahwa sel-sel endotel (EC)
membentuk darah-otak
penghalang (BBB) berfungsi sebagai saluran sederhana untuk transportasi besi transferin-terikat. Konsep ini adalah penyederhanaan
yang signifikan, di
minimum gagal untuk memperhitungkan kebutuhan besi dari ECs. Menggunakan model in vivo dari kekurangan zat besi otak, tikus
Belgrade, kami menunjukkan
distribusi reseptor transferin di mikrovaskulatur otak diubah dengan luminal, intraseluler, dan membran abluminal
tergantung pada status zat besi otak. Kami menggunakan model kultur sel dari BBB untuk menunjukkan adanya faktor yang
mempengaruhi pelepasan besi
di non-manusia Media cairan dan AC serebrospinal primata dari astrosit; khusus apo-transferin dan hepcidin yang
ditemukan untuk meningkatkan dan menurunkan pelepasan besi, masing-masing. Data ini telah terintegrasi ke dalam model interaktif di mana
BBB ECs
adalah sentral dalam pengaturan metabolisme besi otak.

Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015) 35, 48-57; doi: 10.1038 / jcbfm.2014.168; dipublikasikan secara online 15

Oktober 2014 Kata kunci: penghalang darah-otak; pemodelan matematika; neurokimia; Unit neurovaskular; kopling
neurovaskular; reseptor

PENGANTAR memandang ECs dari BBB sebagai saluran sederhana, memiliki


Sejumlah gangguan neurologis yang berhubungan dengan besi beberapa kelemahan. Gagal untuk menyediakan mekanisme
terlalu banyak atau terlalu sedikit di otak. Akumulasi besi otak untuk mengatur penyerapan zat besi otak atau untuk
yang berlebihan dilaporkan pada penyakit Parkinson dan memperhitungkan kebutuhan besi besar dari ECs. Model ini juga
Alzheimer, amyotrophic lateral sclerosis, neurodegeneration gagal untuk memperhitungkan beberapa aspek penting dari
dengan akumulasi besi otak, dan Huntington disease.1 transportasi besi serebral: (1) tingkat diamati transportasi besi
Sebaliknya, dalam 2010 WHO melaporkan, kekurangan zat besi secara signifikan lebih besar dari transferin impor, menyiratkan
diidentifikasi sebagai masalah mikronutrien paling lazim. segrega-tion dari besi dan Tf dalam ECs, (2) tidak ada
Kekurangan zat besi dikaitkan dengan sig-nifikan kognitif, kinerja, mekanisme untuk menginduksi pelepasan Tf terikat erat pada
dan otak deficits.2,3 struktural Meskipun konsentrasi besi otak membran abluminal,
tetap cukup konstan, studi terbaru oleh Unger et AL4 (3) tidak ada mekanisme untuk kembali reseptor pada
menunjukkan bahwa pemeliharaan homeostasis besi otak adalah
sebuah proses dinamis yang melibatkan kedua diurnal dan
membran luminal,5 (4) tidak ada mekanisme untuk pengisian
peraturan daerah. Dengan demikian, penjelasan mekanisme (s) apo-transferin setelah pengiriman besi untuk sel-sel saraf,6
dimana otak mengakuisisi besi dan mengatur transportasi zat dan (5) tidak ada mekanisme untuk mengatur ekspresi
besi otak, reseptor Tf dalam menanggapi besi intraseluler.
Sebuah diadakan secara luas teori tentang bagaimana otak Dalam studi saat ini, kami telah dianggap sebagai mekanisme
mengakuisisi besi, yang 'mekanisme transcytosis' (Gambar 1, Route yang besi diangkut melintasi enterocyte dalam usus sebagai
1 (merah) mengusulkan bahwa beredar besi transferin-terikat (holo- model potensial untuk bagaimana besi diangkut melintasi BBB.
transferin, Tf) mengikat reseptor transferin (TFR) pada membran Elemen kunci dalam regulasi bagian besi di seluruh enterosit
luminal sel endotel (EC) yang terdiri dari penghalang darah-otak adalah adanya TfRs pada darah-side mem-branes.7 Reseptor ini
(BBB). The Tf-TFR kompleks menjalani endositosis dan melintasi mentransfer besi serum Tf-terikat ke enterocyte untuk
ECs, di mana mereka berfusi dengan membran abluminal dan Tf
menginformasikan enterocyte status besi tubuh dan pelepasan
besi diatur lebih lanjut dengan hepcidin yang dilepaskan oleh hati
dilepaskan ke otak ruang ekstraselular. perspektif ini, yang
ketika beredar kadar zat besi yang tinggi. Dalam studi saat ini,
kami telah menyelidiki apakah logika ini juga berlaku untuk otak
ECs. Kami menyelidiki distribusi reseptor Tf di EC dalam model in
vivo dengan dua gol; pertama untuk menentukan apakah

1
Departemen Neural dan Ilmu Perilaku, Penn State Medical Center Hershey, Hershey, Pennsylvania, USA; 2Departemen Bedah Saraf, Penn State Hershey Medis
Pusat, Hershey, Pennsylvania, USA; 3Harlow Pusat Biological Psychology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, Amerika Serikat dan 4Departemen Biokimia dan Molekuler
Farmakologi, Universitas Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, Amerika Serikat. Korespondensi: Dr JR Connor, Departemen Bedah Saraf (H110), Penn
State
Hershey Medical Center, 500 Universitas Dr, Hershey, PA 17033, USA.
E-mail: jconnor@psu.edu
Para penulis berterima kasih kepada Xuesheng Zhang untuk menyediakan budaya astrosit yang digunakan dalam penelitian ini. Kari Bebek membuat kontribusi yang
berharga untuk interpretasi data dan diskusi. Karya ini didukung oleh hibah berikut dari National Institutes of Health: 1R01NS077678-01 (JC dan IS) dan P01
HD39386, Brain dan Behavior in awal Defisiensi Besi (Betsy Lozoff, Principal Investigator, JC, CC, dan GL co-peneliti ).
Menerima 13 Maret 2014; direvisi 3 September 2014; diterima 4 September 2014; dipublikasikan secara online 15 Oktober 2014
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
49

Gambar 1. Model untuk penyerapan zat besi otak dan regulasi. Sebuah representasi skematis dari rute potensial untuk pengiriman besi untuk
otak dan situs untuk regulasi. Route 1 (panah merah) menjelaskan diadakan secara luas 'transcytosis' besi mekanisme, yang mengusulkan
bahwa beredar transferin terikat besi (holo-transferin, Tf) mengikat reseptor transferin (TFR) pada membran luminal sel endotel (ECs) yang terdiri
penghalang darah-otak (BBB). The Tf / TFR kompleks mengalami endositosis dan Tf tetap terikat dengan besi sebagai vesikel endocytic
melintasi ECs dan kemudian sekering dengan membran abluminal di mana titik Tf dengan besi dilepaskan ke otak ruang ekstraselular. Rute 2
(panah hijau) dan 3 (panah hitam) juga menggunakan endositosis dari kompleks Tf / TFR untuk memulai penyerapan zat besi, bagaimanapun,
vesikel endocytic dikirim ke Kompartemen Keterpisahan dari Receptor dan Ligan (CURL), yang hadir di semua sel. Berikut besi Fe 3+ dilepaskan
dari TFR, dikurangi menjadi Fe2+, Dan diangkut keluar dari endosome dengan divalen Logam Transporter 1 (DMT1) akan tersedia baik untuk
dimasukkan ke dalam besi memerlukan protein atau untuk penyimpanan dengan feritin. The apo-Tf di Route 2 / 2A masih terikat TFR dan didaur
ulang baik luminal atau membran abluminal mana itu dilepaskan dan TFR kemudian tersedia untuk mengulangi proses. Route 3 membayangkan
pemisahan Tf dan TFR dengan holo-Tf yang dikirim ke membran abluminal sementara TFR dikembalikan ke membran luminal. Berbeda dengan
Rute 1 dan 3, di mana ia mengusulkan bahwa besi Fe3+ adalah rilis sebagai holo-Tf, di Route 2 itu dipertimbangkan bahwa apoTf dilepaskan
melalui TFR pada EC dan Fe2+dilepaskan melalui ferroportin transporter. Hal ini kemudian reoxidized untuk Fe 3+dengan baik cerruloplasmin
atau ferroxidase lain dan kemudian digabungkan dengan apoTf luar EC. Berbagai sel saraf kemudian dapat mengambil dilarutkan holo-Tf dan
setiap kemudian merilis apoTf dapat didaur ulang.

reseptor Tf yang hadir pada membran abluminal dan kedua, apakah endosome dan dengan demikian 80% dari besi dan transferin
distribusi intraselular reseptor Tf berubah dalam EC dalam mendaur ulang kembali ke permukaan sel dan rekening untuk
menanggapi berbeda status zat besi otak. Selanjutnya, kami hipokromia dan mikrositosis terkait dengan mutasi. 8,9 Demikian pula,
menerapkan temuan vivo dengan model kultur sel dari BBB untuk mutasi ini hasil dalam kekurangan zat besi seluler sistemik, yang juga
menunjukkan adanya sistem peraturan untuk pelepasan besi dari
menjadikan otak Belgrade tikus kekurangan zat besi. 10 Dengan
BBB. model in vivo kami telah menggunakan adalah 'Belgrade tikus'
demikian, mereka menyediakan model ideal di mana untuk
yang mengungkapkan mutasi pada transporter besi, divalen Logam
menyelidiki distribusi intraselular reseptor Tf di ECs otak untuk
Transporter 1 (DMT1). Hasil mutasi ini hilangnya kemampuan untuk
menguji hipotesis bahwa distribusi reseptor dinamis dan responsif
mengangkut besi di sel-sel epitel dalam usus sehingga mengarah ke
terhadap otak
anemia sistemik. DMT1 yang juga bertanggung jawab untuk
status zat besi. Dengan menggabungkan informasi ini dengan
pelepasan besi endosomal yang telah dibebaskan dari Tf di
endosomes. Dalam retikulosit, mutasi ini mencegah pelepasan besi studi kami sebelumnya8,11 dan data kultur sel di sini,
dari sekarang kita mengusulkan
model baru untuk regulasi penyerapan zat besi otak di mana ECs, jauh

© 2015 ISCBFM Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015), 48-57
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
50
dari melayani sebagai saluran sederhana, adalah titik fokus lysates dilarutkan dalam RIPA penyangga (Sigma) yang mengandung koktail
untuk pengaturan homeostasis besi otak. protease inhibitor (Sigma). Jumlah protein diperkirakan menggunakan BCA
assay protein kit (Thermo Scientific, Rockford, IL, USA) dan tingkat ferroportin
ditentukan dengan analisis western blot dengan kelinci poliklonal anti-ferroportin
BAHAN DAN METODE antibodi MTP 11A dan untuk DMT1 dengan NRAMP-24A antibodi dari Alpha
Semua protokol hewan dijelaskan dalam penelitian ini telah disetujui oleh diagnostik (San Antonio, TX, USA). Ditingkatkan chemilumines-cence (Perkin-
Pennsylvania State University College of Medicine Kelembagaan Perawatan Elmer, Waltham, MA, USA) dilakukan dan blot di-scan dalam Sistem Film Fuji.
Hewan dan Komite Penggunaan dan konsisten dengan Pedoman AVMA 2013. Kemudian, blot ditelanjangi, dan diperiksa untuk β-aktin (kelinci poliklonal, 1
untuk 5.000 pengenceran; Sigma).

Immuno / Electron Microscopy Protocol


Pria Belgrade homozigot (B / B) dan heterozigot (B / +) tikus dan tiga Percobaan besi Rilis
59Fe-NTA kompleks disiapkan dan ditambahkan ke dalam media bebas serum
Sprague Dawley 6 sampai 7 bulan tua yang transcardially perfusi dengan
4% paraformaldehyde (Fisher, Thermo Fisher Scientific Inc, Waltham, MA, di ruang atas dari transwell dan diinkubasi semalam pada 37 ° C. Sel-sel dibilas
USA, # T353- 500) /0.1% glutaraldehid (EM Ilmu, Hatfield, PA, USA, 111- dan apo-Tf (0,1 mg / mL) (Sigma), holo-Tf (0,1 mg / mL) (Sigma), hepcidin (700
30-8) dan postfixed semalam pada 4 ° C dalam larutan yang sama. nmol / L) (Peptida Institute, Inc., Osaka, Jepang), apo-Ft dan holo-Ft (limpa
jaringan itu cryoprotected dengan pencelupan dalam (10% sampai 30%) kuda feritin, Sigma) di, menengah MCDB131 EGF bebas bebas serum
sukrosa dan 16 m bagian disiapkan. Bagian diblokir di (5%) susu dan (5%) ditempatkan di majelis rendah. RITC-dekstran (Sigma) termasuk dalam media
serum kambing sebelum paparan antibodi monoklonal tikus terhadap TFR di ruang atas untuk memantau integritas persimpangan antar dalam model
(Zymed, Life Technologies, Grand Island, NY, USA, # 13-6800). Antibodi ini.59Fe rilis ke dalam ruang yang lebih rendah diukur dengan menghapus
sekunder adalah kambing anti-tikus Alexa Fluoronanogold Fab fragmen aliquots setiap jam dan mengandalkan saluran analyzer tunggal (Canberra,
(nanoprobes, Yaphank, NY, USA, # 7202) diencerkan 1:25. Setelah Meriden, CT, USA). RITC-dekstran dari majelis rendah dibacakan di 570 nm
paparan antibodi sekunder, jaringan tetap dengan 1% glutaraldehid di dalam piring fluoresensi reader (Spectra Max Gemini, Devices Molekuler,
phosphate-buffered saline selama 10 menit, sebelum paparan penambah Sunnyvale, CA, USA).
perak (nanoprobes, # 2012) dan kemudian osmicated (Polysciences,
Warrington, PA, USA, # 223). Akhirnya, slide diwarnai dengan 2% uranil
asetat sebelum embedding di resin. Bagian yang dipotong pada 60
Percobaan pada Budaya Tikus astrosit primer dan Koleksi
sampai 90 nm untuk analisis ultrastructural non-blinded. Media AC
kultur sel glial campuran dibuat dari korteks 1- ke Sprague Dawley-otak
tikus 2-hari-tua dari kedua jenis kelamin mengikuti metode yang dijelaskan
Isolasi Tikus microvessels oleh McCarthy dan de Vellis.14 Sel berlapis dengan kepadatan 1 × 106/
microvessels tikus diisolasi dari tiga homozigot dan heterozigot tikus ML dalam piring 6-baik, 6 sumur per kondisi eksperimental. Keesokan
Belgrade laki-laki dan tiga tikus Sprague Dawley menggunakan
harinya, astrosit diobati dengan media bebas serum, menengah bebas
metodologi dijelaskan sebelumnya dalam kondisi non-buta.11-13 serum dengan deferoxamine (100 umol / L), atau media bebas serum
Biasanya, kontaminasi neuronal dan astrocytic adalah o5% dengan TMH-Ferrocene (10 umol / L) selama 24 jam. Kemudian, media
sebagaimana dinilai oleh distribusi transporter glukosa. 12 telah dihapus dan sel dibilas dan diinkubasi dalam medium bebas serum
selama 24 jam. Media AC dari tiga kondisi kontrol, kekurangan zat besi,
Dalam Percobaan Vitro pada Sel Bovine retina endotel dan besi dimuat dikumpulkan dan digunakan untuk mempelajari pengaruh
Untuk model kultur sel dari BBB, sapi sel endotel retina (BRECs) dari kedua astrosit menengah dikondisikan pada rilis besi dari BBB dan untuk
jenis kelamin yang tumbuh di MCDB-131 Media (Gibco, Rockville, MD, USA) mempelajari pengaruh astrosit media yang dikondisikan pada TFR
ditambah dengan 10% FBS (Gemini, West Sacremento, CA, USA) , 10 ng / mL ekspresi di BRECs. Selanjutnya, BRECs dipanen dan segaris di RIPA
EGF (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 0,2 mg / mL ENDO GRO (VEC penyangga. Total protein diperkirakan menggunakan metode BCA mikro
Technologies, Inc., Rensselaer, NY, USA), 0,09 mg / mL heparin (Fisher dan immunoassay dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya.1
Scientific, Fair Lawn, NJ, USA) dan antibiotik / antimycotic (Gibco). Untuk
percobaan, BRECs ditanam untuk pertemuan pada filter berpori (0,4 m ukuran
Analisis statistik
pori) di transwells (Corning Life Sciences, Wilkes Barre, PA, USA) dilapisi
Untuk semua data, satu-way ANOVA dilakukan dengan post-hoc Tukey
dengan fibronektin (Sigma, St Louis, MO, USA). Kami menambahkan serum
Beberapa Uji Perbandingan untuk membandingkan cara semua kelompok
bebas dan menengah EGF-gratis ke BRECs dengan hidrokortison nm 138
(Sigma) selama 48 jam sebelum percobaan untuk meningkatkan pembentukan menggunakan GraphPad Prism 4 software (GraphPad Software, Inc. San
persimpangan ketat. Diego, CA, USA).
Untuk menganalisis ekspresi ferroportin, BRECs yang diunggulkan di piring
6-baik (1 × 106sel / baik) dalam rangkap tiga dan diperlakukan dengan Hepcidin Metode simulasi
(700 nmol / L), apo-Tf (0,1 mg / mL), dan holo-Tf (0,1 mg / mL) dalam medium Model ini dikembangkan menggunakan Berkeley Madonna X (Mach-O; v
MCDB131 bebas serum dan EGF bebas selama 24 jam . Kemudian, sel-sel 8.3.22, Berkeley Software, Berkeley, CA, USA), yang merupakan tujuan umum
dipanen dan sel
differe-

Gambar 2. Distribusi reseptor transferin dan divalen Logam Transporter 1 (DMT1) di microvessels otak sel diisolasi dari Sprague Dawley (SD)
tikus dan heterozigot (B / +) dan homozigot (B / B) Belgrade tikus. (A) A western blot khas microvessels diisolasi dari otak tikus masing-masing
(n = 3), yang mencerminkan tingkat total reseptor Tf dan DMT1 di microvessels dari tiga model hewan yang berbeda. Perhatikan bahwa DMT1
tidak aktif terdeteksi pada hewan Belgrade. Kehadiran reseptor transferin di microvessels terdeteksi oleh EM-imunostaining di luminal, abluminal,
dan membran intraseluler seperti yang ditunjukkan oleh → di bagian perwakilan di (B). mikrograf elektron khas yang diperoleh pada tingkat
substansia nigra dari SD, B / +, dan tikus B / B, masing-masing, ditampilkan dalam (C). Daerah diperbesar mengungkapkan distribusi reseptor Tf
antara luminal, intraseluler, dan membran abluminal dengan label immunogold. (D) Mengungkapkan distribusi absolut dari reseptor antara
berbagai membran. Analisis jumlah partikel di setiap membran dilakukan pada 15 kapal dari masing-masing tiga otak / kelompok. Tingkat
reseptor secara signifikan lebih besar di SD tikus dari kedua kelompok tikus Belgrade. Rata-rata jumlah partikel per microvessel adalah SD =
134,6 ± 8,9, B / + = 77,3 ± 5,7, B / B = 96,7 ± 6,9. SD4B / + (P o0.0001) SD4B / B (P = 0,0006) B / Analisis jumlah partikel di setiap membran
dilakukan pada 15 kapal dari masing-masing tiga otak / kelompok. Tingkat reseptor secara signifikan lebih besar di SD tikus dari kedua kelompok
tikus Belgrade. Rata-rata jumlah partikel per microvessel adalah SD = 134,6 ± 8,9, B / + = 77,3 ± 5,7, B / B = 96,7 ± 6,9. SD4B / + (P o0.0001)
SD4B / B (P = 0,0006) B / Analisis jumlah partikel di setiap membran dilakukan pada 15 kapal dari masing-masing tiga otak / kelompok. Tingkat
reseptor secara signifikan lebih besar di SD tikus dari kedua kelompok tikus Belgrade. Rata-rata jumlah partikel per microvessel adalah SD =
134,6 ± 8,9, B / + = 77,3 ± 5,7, B / B = 96,7 ± 6,9. SD4B / + (P o0.0001) SD4B / B (P = 0,0006) B /
+ dibandingkan B / B (NSD P = 0,067). Distribusi pecahan total reseptor Tf selular di setiap membran di ditampilkan dalam (E). *
Menunjukkan intraseluler TfR4luminal atau abluminal TFR (P ≤ 0,0001; dua arah ANOVA) membandingkan ekspresi di semua
kompartemen dalam setiap jenis hewan, ¥ menunjukkan B / B intraseluler TFR OS / D intraseluler TFR (P o0.005; ANOVA satu arah) . §
menunjukkan abluminal TfR4luminal TFR di pembuluh darah B / B (P = 0,0001; dua arah ANOVA). Tidak ada abluminal lainnya
terhadap perbedaan luminal secara statistik signifikan. ‡ menunjukkan B / B dan B / + TfR4S abluminal / D abluminal TFR (P o0.0006;
ANOVA satu arah). Perubahan relatif dalam tingkat reseptor Tf dalam membran abluminal dari tikus B / B meningkat secara signifikan di
atas kedua SD dan B / + tikus,Angka 1 dan 6 dan simulasi di Gambar 7.

Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015), 48-57 © 2015 ISCBFM
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
51
ntial pemecah persamaan. Simulasi dijalankan lebih dari 10.000 laki-laki) dan enam hewan anemia kekurangan zat besi (dua
menjadi 200.000 menit simulasi menggunakan Rosenbrock (kaku) perempuan, empat laki-laki). spesimen cairan serebrospinal (1 mL,
Metode Integrasi. darah gratis) diperoleh melalui pungsi serviks dan segera dibekukan
dalam freezer lewat dingin di - 80 ° C, sebelum dikirim ke
laboratorium untuk analisis rilis Fe menggunakan model EC vitro dari
Monyet serebrospinal Spesimen Fluid BBB.
cairan serebrospinal (CSF) diperoleh dari 12 monyet rhesus (Macaca
mulatta) antara 6 dan 8 bulan. Sampel dikumpulkan di bawah sedasi
ketamin akut dan analgesik postprocedural diberikan menyusul perawatan HASIL
hewan dan penggunaan protokol komite-disetujui Kelembagaan. Monyet- Gambar 2A menggambarkan analisis western blot untuk reseptor Tf
monyet yang dipilih atas dasar indeks hematologi baik ditandai untuk dan DMT1 di ECs berasal dari Sprague Dawley dan heterozigot dan
memasukkan enam sehat besi-cukup (dua perempuan, empat homozigot tikus Belgrade. Angka 2B dan 2C menggambarkan

© 2015 ISCBFM Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015), 48-57
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
52
distribusi subselular dari reseptor transferin di berkorespondensi-ing pelepasan besi untuk mencegah otak kelebihan zat besi. Selain
ECs di otak utuh seperti yang dideteksi oleh EM- itu, dalam rangka untuk besi dilepas ke otak, kami diharuskan
immunocytochemistry dan mengungkapkan adanya reseptor Tf pada untuk memohon kehadiran transporter besi pada membran
membran abluminal dari ECs. Selain itu, kami mengamati distribusi abluminal konsisten dengan pengamatan kami untuk kehadiran
reseptor transferin asimetris antara luminal, abluminal, dan membran ferroportin dan mekanisme untuk menumbuhkan holo-transferin
intraseluler yang signifikan termodulasi dalam tikus Belgrade dalam interstitium otak. Untuk mengintegrasikan data yang
heterozigot dan homozigot dan quanti-tated diAngka 2D dan 2E. Jika disajikan di atas dan merumuskan model konseptual yang
transcytosis adalah mekanisme untuk transportasi besi di otak disajikan dalamGambar 1, beberapa asumsi yang diperlukan.
(digambarkan sebagai rute 1 diAngka 1), maka mutasi pada DMT1 Yang pertama mensyaratkan bahwa semua sel saraf yang
seharusnya tidak berpengaruh pada distribusi reseptor Tf. Namun, memperoleh besi melalui Tf akan merilis apo-transferin, sehingga
jelas ada perubahan besar dalam distribusi reseptor Tf dalam membentuk suatu keadaan stabil antara besi dirilis oleh ECs dan
menanggapi perubahan dalam DMT1. Pengamatan kehadiran omset besi sel saraf. Dalam konteks ini, penting untuk dicatat
reseptor Tf pada permukaan abluminal membawa kami ke sebuah bahwa kelebihan zat besi di luar sepenuhnya jenuh Tf telah secara
hipotesis kedua yang molekul sinyal dalam CSF dan cairan konsisten dilaporkan dalam CSF dalam kondisi normal. 18,19 Dalam
ekstraseluler dapat melaporkan status besi otak ke ECs dari BBB model kami
(Route 2 berwarna hijau diAngka 1). (Angka 1), Route 1 menggambarkan model transcytosis dari
Untuk menguji hipotesis ini, kami menggunakan model kultur penyerapan zat besi otak dan Route 2 menggambarkan jalur untuk
sel bichamber dari BBB.15 Kami memperoleh CSF dari sehat, penyerapan zat besi. Perbedaan penting antara kedua model adalah
besi-cukup, dan anemia kekurangan zat besi bayi monyet. Hasil (1) Route 2 menyediakan mekanisme untuk menjelaskan persyaratan
dari percobaan ini ditunjukkan padaGambar 3A dan jelas besi ECs; (2) menyediakan mekanisme dimana besi dirilis dalam ECs
menunjukkan peningkatan pelepasan besi dari ECs setelah dapat menjadi tersedia ke otak dan dengan demikian account untuk
terpapar CSF dari monyet kekurangan zat besi dibandingkan rilis asimetris dari besi dan transferin dijelaskan pra-
CSF dari besi monyet yang cukup. Perlu dicatat bahwa tingkat viously;18,19 (3) mengusulkan adanya reservoir besi
pelepasan besi berkorelasi positif dengan indeks hematologi dalam EC dan dengan demikian menyediakan mekanisme melalui
(Mean Volume corpuscular dan Hemoglo-bin) di 12 hewan yang mana besi protein regulator bisa mengatur ekspresi besi penyerapan
diuji(Angka 3B dan 3C). dan penyimpanan protein dalam menanggapi deplesi besi atau
Kami kemudian menyelidiki apakah sinyal ke BBB bisa
kelebihan;8 (4) memberikan penjelasan mengapa otak tikus Belgrade
diarahkan dari astrosit. Seperti ditunjukkan dalamGambar 4A,
kekurangan zat besi meskipun Fe kejenuhan Tf beredar dan juga
media dari astrosit terkena khelasi zat besi berhubungan dengan
dapat menjelaskan peningkatan jumlah reseptor Tf dan redistribusi
peningkatan pelepasan besi dibandingkan dengan media dari
ditampilkan di Gambar 2; (5) menyediakan untuk regulasi pelepasan
astrosit kontrol. Sebaliknya, media dari astrosit besi-loaded juga
besi dari BBB oleh protein yang dihasilkan dalam menanggapi status
berhubungan dengan penurunan pelepasan besi. Selain itu,
zat besi otak dan yang bertindak atas permukaan abluminal dari EC.
media astrosit-AC juga mempengaruhi regulasi TFR. Media dari
Dalam model kami, kami menganggap CSF berada dalam
astrosit kekurangan zat besi meningkatkan ekspresi TfRs EC
keseimbangan dinamis dengan cairan ekstrasel dan molekul di kedua
sedangkan media dari astrosit besi-loaded menurunkan ekspresi
TfRs(Gambar 4B). Data ini tidak hanya mengungkapkan kompartemen akan menyerahkan pada tingkat normal. 18 Temuan
kapasitas astrosit untuk mempengaruhi pelepasan besi, tetapi lebih lanjut dan rincian mendukung skema konseptual ini, termasuk
juga menunjukkan respon fisiologis dalam EC. Percobaan ini simulasi redistribusi TfRs di kontrol, heterozigot, dan homo-zygous
menunjukkan bahwa ada regulasi TfRs di ECs dan peraturan Belgrade tikus, dalam menanggapi modulasi dalam kemampuan
responsif terhadap status zat besi otak dan setuju dengan DMT1 untuk melepaskan besi dari endosomes kontrol dan tikus
demonstrasi kami baru-baru protein regulasi besi hadir dalam Belgrade disimulasikan di Gambar 7 (Lihat juga website ditemukan di
microvasculature.8 otak Kembalinya rilis Fe ke tingkat dasar di Tambahan S1). Kami mengubah sejauh mana DMT1 memungkinkan
keduaAngka 3 dan 4 menyarankan pembentukan steady state pelepasan besi dari endosome untuk model transportasi besi dalam
antara EC dan ruang basal. homo dan heterozigot tikus Belgrade. Sebuah versi diagram-matic
Kami lebih menjelajahi mekanisme regulasi yang mengatur model dalamGambar 1 di mana konstanta laju individu untuk setiap
pelepasan besi dari ECs menggunakan protein calon tertentu langkah diidentifikasi diilustrasikan pada Gambar 6 dan simulasi di
yang ditemukan dalam CSF: apo- dan holo-transferin, h-feritin, Gambar 7. Derivasi yang sesuai untuk setiap tingkat konstan
erythropoietin, dan hepcidin(Angka 5). Hepcidin akut mengurangi dijelaskan dalam Tabel Tambahan S1 dan S2. Bila memungkinkan,
pelepasan besi Fe59, sedangkan apo-transferin mempromosikan kami menggunakan diterbitkan konsentrasi serum dan CSF Tf
rilis sementara holo-transferin, feritin, dan erythropoietin tanpa
efek terdeteksi. Kehadiran sebuah transporter besi jelas dan konsentrasi besi diamati dalam kontrol dan tikus B / B. 18,20-22
diperlukan untuk menjelaskan hasil ini dan ferroportin adalah Kami juga menggunakan konstanta mengikat untuk tingkat daur ulang
TFR
calon yang jelas mengingat bahwa itu telah ditunjukkan dalam berasal oleh kami, 23,24 dan lain-lain. Kami memprediksi
otak manusia dan tikus microvasculature.8,16,17 kehadiran konsentrasi holo- dan apo-transferin di bawah berbagai kondisi.
ferroportin di BRECs dikonfirmasi(Angka 5) dan kami lebih lanjut Sementara interstitial Fe3 + mempromosikan rilis hepcidin, yang
menunjukkan bahwa tingkat dapat dikurangi dengan kehadiran pada gilirannya menghambat ferroportin, kita simulasi proses
hepcidin dan holo-transferin, tapi tidak apo-transferin. ini(Angka 7) dengan cara yang lebih penyederhanaan-fied
Temuan baru untuk transportasi besi dan regulasi termasuk sebagai penghambatan hepcidin dari ferroportin melalui
redistribusi TfRs ditentukan dari mikrograf elektron masing- penghambatan Michaelis-Menten sederhana di mana Ki untuk
masing menghasilkan model diilustrasikan dalam Gambar 6, penghambatan hepcidin dari ferroportin adalah 0,1 umol / L. Apo
yang secara signifikan memperluas paradigma yang ada reseptor Tf stimulasi ferroportin dimodelkan sebagai stimulasi Michaelis-
dimediasi transcytosis di BBB. Model ini dihasilkan dengan Menten sederhana ditandai
menggunakan nilai-nilai yang dikenal untuk kedua besi dan dengan faktor stimulasi S dan K0.5 untuk Apo-Tf stimulasi 0,3
konsentrasi Tf dan serapan mereka dan melepaskan kinetika di umol / L. Tambahan Tabel S1 menggambarkan persamaan des-
kedua kontrol dan tikus Belgrade. Model ini mencakup perkiraan cribing aliran transferin, besi, dan reseptor antara sel-sel dan
untuk besi, holo-transferin dan apo-transferin rilis, regenerasi kompartemen subselular; Tambahan Tabel S2 menyediakan
holo-transferin, dan tingkat saraf transferin sel / apo-transferin prediksi besi dan transferin arus melintasi BBB.
daur ulang dan CSF clearance. Dalam pem-Establishing model,
menjadi perlu untuk memanggil kedua komponen cadangan besi DISKUSI
dalam EC dan mekanisme (s) untuk mengurangi
Model kami untuk pengaturan transportasi besi di BBB(Angka 1)
sependapat dengan laporan tentang bagaimana transportasi besi
di enterosit usus diatur (untuk review, lihat Oates et al7 dan
Morgan dan Oates25). Iron rilis dari enterosit melibatkan
Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015), 48-57 © 2015 ISCBFM
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
53

Gambar 3. (A) Iron rilis dari penghalang darah-otak model budaya (BBB) setelah terpapar cairan serebrospinal (CSF) dari (ID) monyet normal
atau kekurangan zat besi. 59Fe-NTA ditambahkan ke monolayer sel endotel di ruang atas dan diinkubasi semalam. Media dari ruang atas dan
bawah telah dihapus dan media segar dikembalikan ke ruang atas dan CSF buatan atau CSF baik dari ID atau besi-cukup (IS) monyet
ditambahkan ke ruang basal. RITC dekstran juga ditambahkan ke ruang atas untuk memantau integritas persimpangan ketat dalam sel endotel
retina sapi (BRECs). Aliquot diambil dari ruang basal pada periode waktu yang ditunjukkan. Iron rilis dari BRECs meningkat secara signifikan
ketika CSF dari monyet ID ditempatkan di ruang yang lebih rendah dibandingkan dengan pelepasan besi untuk kontrol CSF. peningkatan
pelepasan besi dengan IS monyet CSF dibandingkan dengan CSF buatan menunjukkan adanya faktor tidak dalam CSF buatan.Gambar 1. (B,
C) sebar data individu untuk CSF digunakan dalam gambar ini, menunjukkan konsistensi hubungan antara rilis besi dari EC dan status besi
hematologi monyet. CSF itu sengaja dikumpulkan dari enam kekurangan zat besi yang yang memenuhi kriteria standar untuk anemia (berarti
corpuscular volumeo60 fL) dan dibandingkan dengan spesimen dari enam orang besi-yang cukup sehat. Jumlah59Fe dirilis pada 2 jam titik
puncak waktu berbanding terbalik berkorelasi dengan status zat besi perifer monyet, menunjukkan bahwa protein transport besi dalam CSF yang
diregulasi dalam upaya untuk mempromosikan rilis besi dari ECs. penelitian sebelumnya pada monyet lain telah menunjukkan bahwa respon
kompensasi ini hanya sebagian berhasil, bagaimanapun, dan otak monyet anemia tetap kekurangan zat besi selama setidaknya 3 sampai 4
bulan setelah hematologi dan status besi perifer telah dipulihkan dengan mengkonsumsi zat besi yang kaya makanan atau perawatan sulfat besi
biasa. Data ini menunjukkan bahwa ada komunikasi antara penyerapan zat besi otak dan status zat besi perifer.

hepcidin ekstraseluler dan umpan balik dimodulasi oleh-transferin tikus Belgrade homozigot, masing-masing. Tikus ini memiliki mutasi
apo rasio / holo-transferin dalam serum yang mencerminkan pada DMT1 protein, yang bertanggung jawab untuk melepaskan besi
status zat besi dari tubuh. Disini, kami telah menunjukkan sistem dari endosomes yang membentuk Kompartemen Keterpisahan dari
analog di otak dengan regulasi rilis besi dan mekanisme umpan Receptor dan Ligan, diGambar 1. Dengan tidak adanya DMT1
balik yang menerima sinyal yang dihasilkan oleh sel-sel saraf fungsional, pelepasan besi ke dalam sitoplasma semua sel-sel tubuh,
yang berbeda dalam menanggapi status zat besi masing-masing. termasuk ECs, dikompromikan. Kami sebelumnya melaporkan
Petunjuk pertama menunjuk ke keberadaan mekanisme umpan adanya DMT1 di ECs dari BBB baik pada tikus26 dan manusia.8
balik ini adalah penemuan sejumlah besar TfRs pada membran Meskipun tidak ada kesepakatan universal tentang hal ini, 27
abluminal dari ECs, yang semakin meningkat di ECs dari persyaratan untuk mekanisme untuk besi untuk memasuki besi
heterozigot dan labil EC

© 2015 ISCBFM Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015), 48-57
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
54

Gambar 4. Pelepasan besi dari penghalang darah-otak (BBB) diatur


oleh sinyal protein yang dikeluarkan oleh astrosit. Tikus astrosit
primer ditumbuhkan dalam medium standar (kontrol) atau media yang Gambar 5. (A) Besi dilepaskan dari sel-sel endotel (EC) dan jumlah dirilis
mengandung baik TMH-ferrocene ke beban besi atau Desferal, dapat dipengaruhi oleh calon sinyal protein. Untuk menunjukkan bahwa
chelator besi, besi menguras sel. Setelah 24 jam, media digantikan besi yang tersimpan bisa dilepaskan dari ECs, ECs yang dimuat
dengan media segar setelah membilas sel secara menyeluruh. (A) dengan59Fe-NTA selama 12 jam. Setelah periode 12-jam inkubasi, apo-Tf
Media astrosit eksperimental diizinkan untuk menyeimbangkan (0,1 mg / mL), holo-Tf (0,1 mg / mL), hepcidin (700 nmol / L), erythropoietin
selama 24 jam dan kemudian dihapus dan ditempatkan di ruang yang (EPO 4 mU / mL), limpa kuda apo-Ft (50 nmol / L), atau limpa kuda holo-Ft
lebih rendah dari budaya EC. EC sebelumnya telah dimuat (50 nmol / L) ditempatkan di majelis rendah. Konsentrasi tersebut dipilih
dengan59Fe. Media dari ruang basal dari EC sampel untuk sebagai reflektif dari tingkat biasanya ditemukan dalam cairan
serebrospinal (CSF). Setelah 1 jam, media dari ruang yang lebih rendah
kehadiran59Fe selama waktu yang ditunjukkan dalam grafik. Besi rilis
sampel (100 uL) dan setiap jam berikutnya selama 5 jam. Selama periode
dari EC meningkat secara signifikan dengan media dari astrosit besi- 5 jam ini, dekstran diberi label dengan FITC hadir di ruang atas sebagai
chelated di majelis rendah sedangkan menengah dari astrosit besi- kontrol untuk integritas persimpangan ketat dan media dari majelis rendah
dimuat di majelis rendah dikaitkan dengan penurunan pelepasan
besi. The RITC tingkat dekstran di majelis rendah dipantau untuk dimonitor untuk kehadiran FITC-dekstran selama percobaan. Jumlah59Fe
menentukan integritas persimpangan ketat. Data ini konsisten dengan (diukur sebagai Gamma counts) dilepaskan ke ruang yang lebih rendah
model kami bahwa ada pelepasan besi dari EC dan bahwa laju lebih dari 5 -hour budaya diplot terhadap tingkat dasar dari rilis selama
pelepasan dapat diubah oleh sinyal protein. Data ini menunjukkan periode waktu 5 jam. Tidak ada perubahan dalam isi dekstran selama
bahwa protein sinyal yang dirilis oleh astrosit. (B) Grafik ini periode waktu yang diukur (data tidak ditampilkan). (B, C) ferroportin
menunjukkan bahwa media eksperimental dari astrosit diubah dinyatakan dalam bovine sel endotel retina (BRECs) dan responsif
ekspresi reseptor Tf di EC. Dengan demikian, menunjukkan bahwa terhadap hepcidin dan transferin. analisis Western blot dilakukan untuk
media mengandung sinyal yang tidak hanya mempengaruhi menentukan ekspresi protein ferroportin di BRECs setelah pengobatan 24
pelepasan besi (seperti yang ditunjukkan pada A), jam dengan hepcidin, apo-Tf, dan holo-Tf (B). Ferroportin mRNA ekspresi
relatif terhadap kontrol aktin internal yang (%) menurun secara signifikan
ketika sel-sel diobati dengan hepcidin (Hepc) dan holo-Tf dibandingkan
dengan BRECs kontrol (** Po0.01) (C). Ekspresi ferroportin menurun
secara signifikan dengan pengobatan holo-Tf dibandingkan dengan
Kolam renang diakui di literature28 dan dibutuhkan oleh model BRECs apo-Tf-diperlakukan (* Po0. 05) dan BRECs kontrol (** Po0.01).
kami. Studi pada tikus Belgrade menunjukkan bahwa meskipun Bar mewakili nilai rata-rata untuk masing-masing kelompok dan kesalahan
tingkat Tf beredar tinggi, penyerapan zat besi otak adalah bar mewakili sem untuk setiap kelompok.
compromised.22 Hasil ini jelas bertentangan dengan prediksi dari
model transcytosis, tetapi konsisten dengan pandangan bahwa
luminal TFR tidak menilai membatasi untuk pelepasan besi ke
dalam otak. Kami menggunakan data Knutson et AL8 dan model, dan telah menunjukkan bahwa pelepasan besi di EC
Farcich dan Morgan29 di saat ini berkurang sebesar 50% dan 100% di B / + dan B / B, masing-
masing, memberikan argumen yang meyakinkan bahwa besi
dilepaskan ke dalam sitoplasma dari ECs membentuk BBB dan
dapat kemudian dilepaskan ke

Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015), 48-57 © 2015 ISCBFM
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
55

Gambar 6. Model menggambarkan transfer Fe3 + dan transferrin dari serum, melintasi penghalang darah-otak (sel endotel, EC) ke
interstitium dan 'sel otak'. Elemen-elemen kunci meliputi: (1) Fe2 + ekspor dari endosome intraseluler ke sitoplasma (dijelaskan oleh k9
dan K19), ferroportin-dimediasi Fe ekspor ke interstitium (dijelaskan oleh K11 dan k 20), afinitas rendah / kapasitas rendah Fe ekspor
dari EC ke serum ( dijelaskan oleh J41) dan inhibisi umpan balik hepcidin dari EC ferroportin ketika interstitial Fe2 + naik (dijelaskan oleh
Ki). Ini ditemukan menjadi diperlukan untuk mencegah akumulasi-berlebih dari Fe2 +. Diekspor Fe2 + harus reoxidized untuk Fe3 + oleh
Ceruloplasmin pada astrosit sebelum dapat bergabung kembali dengan apotransferrin untuk regenerasi transferin. Intraseluler F e2 +
yang diasingkan oleh feritin (Fr).

otak. Kehadiran besi membran protein ekspor ferroportin di EC penyerapan besi dari lumen usus, melainkan lingkungan asam usus
cultures30(Angka 5) dan in vivo 31 menunjukkan transporter mempromosikan penyerapan zat besi melalui DMT1 langsung.32
untuk non-transferin dimediasi pelepasan besi dari EC. Pelepasan besi dari usus melalui ferroportin jelas analog
Pengamatan ini ditambah dengan laporan sebelumnya tentang ke otak, meskipun setidaknya di berbudaya ECs, ada juga
keberadaan feritin, protein penyimpanan besi di ECs lebih tampaknya ekspor besi melalui Tf.33,34 Dalam model saat ini,
memperkuat analogi antara bagaimana enterosit dan ECs dari kita memiliki
BBB mengatur pelepasan besi dan memonitor sinyal umpan diberikan 0%; Namun, sebagian kecil dari holo-transferin ke apo-
balik. transferin jelas masih harus ditentukan in vivo dan diubah dalam
Walaupun model BBB kami memiliki beberapa kesamaan model. Kemampuan apo-transferin untuk menginduksi pelepasan
dengan usus, perbedaan yang berbeda ada. Sebagai contoh, besi dari ECs belum ditampilkan dalam model usus dan
tidak ada transferin-dimediasi
© 2015 ISCBFM Jurnal Cerebral Aliran Darah & Metabolism (2015), 48-57
penyerapan besi Otak
IA Simpson et al
56

Gambar 7. (A) Pengaruh hilangnya divalen Logam Transporter 1 (DMT1) pada endotel sel (EC) luminal, abluminal, dan konten reseptor
transferin intraseluler. Jumlah transferin reseptor di setiap kompartemen termasuk reseptor unliganded, reseptor kompleks dengan transferin dan
reseptor kompleks dengan apotransferrin (misalnya, dalam kompartemen 1, TR1 + TRTf1 + TRApo1). Model simulasi dijalankan menggunakan
arus dan konstanta yang dijelaskan dalam Tabel Tambahan S1 dan S2. Setiap menjalankan diperlukan kursus waktu simulasi 3 × 10 5detik (3,5
hari) untuk mencapai steady state. konstanta laju (k 1 untuk k7) Hati-hati disesuaikan untuk mensimulasikan SD (Sprague Dawley, kontrol) data.
Kegiatan endosomal DMT1 (dijelaskan oleh tingkat k konstan9) Kemudian disesuaikan dengan nol dan distribusi relatif TR menghitung ulang.
konstanta laju kemudian disesuaikan (lihat Tambahan Tabel S2) sampai data eksperimental (kondisi DMT1-nol homozigot, - / -) berhasil
disimulasikan. DMT1 (k9) Kemudian dikembalikan ke aktivitas penuh, distribusi kontrol TR dihitung ulang dan konstanta laju disesuaikan lagi
untuk rekapitulasi distribusi TR kontrol. Proses ini diulang sampai SD dan data tikus DMT1-nol homozigot berhasil disimulasikan oleh
seperangkat konstanta laju (Tambahan Tabel S2). Kegiatan DMT1 (k 9) Kemudian disesuaikan dengan 50% dan distribusi TR dihitung untuk
DMT1 + / - kondisi. Terbuka bar merepresentasikan data eksperimental dan bar tertutup simulasi data semua yang dihasilkan oleh seperangkat
tunggal konstanta laju diringkas dalam Tambahan Tabel S1. (B) relatif Besi (Fe) dan transferin (Tf) serapan oleh otak (J13 dan serapan Tf
masing-masing dalam Tambahan Tabel S1) dalam kontrol (SD), homozigot (- / -) dan heterozigot (+ / -) KO DMT1. Setelah simulasi distribusi TR
diGambar 6A, besi (bar padat) dan apo-transferin (bar kosong) serapan dihitung untuk SD (merah), homozigot (hijau), dan heterozigot (biru)
DMT1 KO. (C) Pengaruh interstitial [apo-transferin] pada penyerapan zat besi oleh otak. Ordinat: penyerapan zat besi relatif; absis: interstitial
[apo-transferin] umol / L. (D) Pengaruh interstitial [Fe2+] Pada penyerapan zat besi oleh otak. Ordinat: penyerapan zat besi relatif; absis:
interstitial [Fe2+] Umol / L.

merupakan wawasan baru yang signifikan dalam pelepasan besi astrosit akan mengurangi pelepasan besi dari ECs, yang memang
dari sel. Dalam enterosit, sebagai Fe2 + besi diekspor, itu segera apa yang kami amati di Gambar 4. Perlu dicatat bahwa konsentrasi
teroksidasi menjadi Fe3 + oleh hephaestin dan kemudian terikat apo-transferin di ruang basal dalam model kami sepenuhnya
tersedia apo-Tf.35 di otak, kami mengusulkan bahwa oksidasi
dirilis Fe2 + melalui ferroportin dimediasi oleh ceruloplasmin. sebanding dengan yang hadir dalam sirkulasi dan tingkat hepcidin
ceruloplasmin adalah mewakili sekitar 5 sampai 7X konsentrasi beredar dan 3X disosiasi
dilaporkan hadir pada kaki akhir astrosit yang menelan ECs.36,37 jelas konstan (KD) Untuk hepcidin ..39,40Untuk pengetahuan kita,
Dalam percobaan kami di mana kami menggunakan CSF atau konsep status zat besi ambient sinyal di otak belum diteliti. Selain itu,
astrosit penelitian menggunakan monyet CSF memberikan bukti mencolok
Media AC, ada kembalinya rilis Fe ke baseline menyarankan bahwa status besi sistemik terkait untuk melepaskan besi ke dalam
pembentukan negara stabil. Kembalinya Fe ke EC akan otak. Pengamatan ini menunjukkan sampai sekarang, hubungan tidak
membutuhkan konversi dari Fe2 + menjadi Fe3 + dan mengikat dihargai yang bisa mewakili wawasan baru ke komunikasi antara
apoTf. Konversi ini membutuhkan kehadiran ferroxidase larut dan status besi sistemik dan penyerapan zat besi otak.
ceruloplasmin baru-baru ini diusulkan sebagai calon potensial oleh
McCarthy dan Kosman.38dukungan tambahan untuk peran
ceruloplasmin disediakan oleh pengamatan pada model tikus dari
aceruloplasminemia, di mana ekspresi feritin meningkat pada astrosit, PENGUNGKAPAN / BENTURAN KEPENTINGAN
menunjukkan bahwa sel-sel ini telah mengumpulkan besi. Mekanisme Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
yang besi accumu-lambatnya dalam astrosit tidak diketahui; mereka
tidak mengungkapkan TfRs, tetapi telah terbukti untuk
mengekspresikan DMT1.26The secretome dari astrosit dan
bagaimana hal itu dipengaruhi oleh status zat besi mereka sedang
diselidiki. Atas dasar model kita, jika hepcidin dilepaskan oleh
astrosit, seperti dalam hati untuk sinyal kecukupan zat besi, maka
akumulasi besi dengan