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21 Hepatites Agudas Virais

André Castro Lyra


Guilherme Eduardo Gonçalves Felga
Luiz Caetano da Silva

representam as causas mais freqüentes das hepatopa-


SUMÁRIO
tias agudas e crônicas, tendo uma incidência variável
Introdução e definições, 280 de acordo com a região geográfica considerada. Elas
Dados epidemiológicos, 280 são semelhantes em muitos aspectos, no entanto apre-
Hepatite A, 280 sentam diferenças na etiologia, aspectos epidemiológi-
Hepatite B, 281 cos, imunológicos, clínicos, patológicos e evolutivos. É
Hepatite C, 282 importante determinar o fator etiológico específico,
Hepatite D, 282 devido às implicações prognósticas e epidemiológicas,
Hepatite E, 282 incluindo prevenção.
Etiologia e fisiopatologia, 282 As hepatites virais causadas pelos vírus hepa-
Vírus da hepatite A, 282 totrópicos representam a maioria dos casos de hepatite
Vírus da hepatite B, 283
aguda e, portanto, a expressão “hepatite viral” habitual-
Vírus da hepatite C, 283
mente se refere à hepatite causada pelos vírus da he-
Vírus da hepatite D, 284
patite A, B, C, D e E. Vírus não-hepatotrópicos podem
Vírus da hepatite E, 284
causar hepatite aguda, entretanto, as manifestações
Quadro clínico, 284
Período de incubação, 284
clínicas relacionam-se, na maioria das vezes, ao quadro
Fase pré-ictérica ou prodômica, 284
viral sistêmico. Dentre os vírus não-hepatotrópicos, que
Período ictérico, 284
podem causar hepatite, estão o vírus da rubéola, febre
Fase convalescente, 285 amarela, coxsackie, sarampo, caxumba, Epstein-Barr,
Forma anictérica, 285 adenovírus, herpes e varicela. Há, ainda, possivelmente
Diagnóstico/exames complementares, 286 outros vírus hepatotrópicos que causam hepatites e que
Alterações laboratoriais, 286 ainda não foram identificados.
Aspectos histológicos, 287 É válido ressaltar que outros agentes etiológicos
Diagnóstico etiológico da hepatite A, 287 também podem levar a uma necro-inflamação aguda
Diagnóstico etiológico da hepatite B, 288 do fígado. Dentre estas outras causas de hepatite aguda
Diagnóstico etiológico da hepatite C, 288 estão as drogas hepatotóxicas, a hepatite auto-imune, a
Diagnóstico etiológico da hepatite D, 288 doença de Wilson e a isquemia hepática.
Diagnóstico etiológico da hepatite E, 288
Tratamento, 288
Considerações finais, 289
Dados epidemiológicos
Referências bibliográficas, 289
Hepatite A
A hepatite A ocorre de forma esporádica ou
Introdução e definições epidêmica. Os padrões epidemiológicos do vírus A
(VHA) são consistentes com a contaminação fecal-oral
Hepatite viral pode ser definida como uma in- pelo contato de pessoa para pessoa. A infecção é fre-
fecção que leva a uma necro-inflamação do fígado, qüente na vigência de condições sanitárias precárias.
com manifestações clínicas e laboratoriais rela- Hepatite A é de distribuição mundial e surtos epidêmi-
cionadas, sobretudo, às alterações hepáticas decor- cos resultam de contaminação fecal de reservatórios de
rentes desse processo inflamatório. As hepatites virais água e de alimentos, principalmente em situações de
21 HEPATITES AGUDAS VIRAIS 281

aglomerações primárias, como escolas, prisões e pessoal ■ regiões de baixa prevalência (< 2%): países do

militar durante períodos de guerra1. A doença é mais norte e ocidente europeus, Estados Unidos, Canadá,
freqüente em crianças e adolescentes, sobretudo em Austrália e Nova Zelândia; no Brasil, o sul do país está
regiões pouco desenvolvidas e tropicais. Foi descrita nesta classificação (Figuras 1 e 2).
transmissão sexual entre homens homossexuais2. O
consumo de mariscos crus ou inadequadamente cozi-
dos, cultivados em águas poluídas, está associado com
elevado risco de hepatite A3. AgHBs
Roraima Amapá
(Serra do Navio)

Hepatite B Fortaleza
Amazonas Pará
O VHB é transmitido principalmente por via par- Pernambuco
enteral, como no caso de transfusões sangüíneas e uso Acre Rondônia Maceió
de drogas intravenosas ilícitas, por via sexual (hetero e Mato
Tocantins Bahia Aracaju
Alta
homossexual), e por transmissão veritical4-6. Estudos de Grosso
D.F. Moderada
transmissão experimental demonstraram que partícu- Goiás
Minas
las infecciosas do VHB podem também ser encontradas Mato
Grosso
Gerais
Espírito Santo
na saliva e no sêmen. do Sul São
Paulo
Rio de Janeiro
De acordo com a prevalência dos portadores do Endemicidade Paraná
Alta - > 8%
vírus B, o mundo se divide em três zonas epidemiológi- Moderada - 1,0 - 3,0%
Santa
Catarina (oeste)
cas: Baixa - < 1,0% Rio Grande do Sul
■ regiões de alta prevalência (> 7%): sudoeste da
Baixa
Ásia, China, África subsaariana e região amazônica no
Brasil; ■ Figura 2. Mapa epidemiológico nacional da hepatite B. De modo
■ regiões de média endemicidade (2 a 5%): países
geral, o Brasil é um país no qual a endemicidade da he-
do norte da África, do Oriente Médio, do leste e sul eu- patite B é relativamente baixa, excetuando-se regiões
ropeus e no Brasil (algumas regiões como Bahia, Goiás e específicas, como a bacia amazônica, Espírito Santo, Pa-
parte do Paraná); raná e o oeste de Santa Catarina.

Cerca de
930.000 de Cerca de 2 milhões
europeus de asiáticos

Cerca de 400.000
de sul americanos

Prevalência do AgHBs
> 8% - Alta Cerca de
2-8% - Intermediária 350.000 de africanos
< 2% - Baixa

■ Figura 1. Mapa epidemiológico mundial da hepatite B. A distribuição da prevalência do AgHBs varia amplamente entre as diversas regiões
do mundo, sendo particularmente importante no sudeste asiático, na África subsaariana, na bacia amazônica e no extremo norte
da América do Norte.
282 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS DO APARELHO DIGESTIVO

Hepatite C Oriente Médio e África do Norte. Esse vírus pode


provocar hepatite grave com alta taxa de letalidade em
O vírus da hepatite C é responsável por 90% das he- mulheres grávidas12. O VHE é transmitido por via fe-
patites pós-transfusionais ocorridas antes de 1990 e tem cal-oral, sendo a água contaminada a principal fonte de
sido considerado um grande problema de saúde pública contaminação . A contaminação pessoa-pessoa pode
devido à sua alta prevalência no mundo. São indivíduos ocorrer, embora seja pouco freqüente13. A presença de
de alto risco para hepatite C aqueles que recebem sangue indivíduos com anticorpos IgG sérico contra o VHE foi
e derivados, particularmente hemofílicos e transplanta- descrita no Brasil10. Recentemente, no Brasil, foi docu-
dos, toxicômanos, profissionais de saúde, dialisados e, mentada hepatite aguda E em paciente com quadro
com menos freqüência, os parceiros sexuais, familiares e clínico sugestivo e com presença de anticorpo anti-
filhos de infectados7,8. Em cerca de 40% dos casos, a VHE IgM no soro14. É válido ressaltar que o anti-VHE
fonte de infecção é desconhecida, representando a he- IgM também foi identificado em pacientes com he-
patite C esporádica. As pessoas de nível sócio-econômi- patite aguda A, sugerindo co-infecção viral, que pode
co mais baixo têm prevalência mais elevada da infecção ser explicada pela via semelhante de contaminação do
pelo VHC. A transmissão por drogas venosas, atual- vírus.
mente, parece ser responsável por 50% dos casos novos.
A transmissão vertical tem sido documentada em casos Etiologia e fisiopatologia
de mães que tenham RNA viral com alta titulação, mas
não parece ser freqüente, a não ser quando elas também Vírus da hepatite A
sejam portadoras de HIV8. As transmissões sexual e
intrafamiliar ainda são controversas na literatura. Por- É um vírus cujo genoma contém uma fita única de
tanto, a transmissão do vírus ocorre mais pelo sangue, RNA de polaridade positiva e cerca de 7.500 nu-
por seringas e materiais contaminados, por transplante cleotídeos. Ele é classificado como do gênero Hepa-
de órgãos, pela transmissão sexual e vertical, e pro- tovírus e da família Picornaviridae. As partículas virais
vavelmente por contato íntimo, que poderia explicar os são esféricas, com tamanho de 27 nm e não apresentam
casos que ocorrem na população de baixa renda, nos envelope15. O genoma do VHA é caracterizado pela pre-
profissionais de saúde e nas crianças, que não foram ex- sença de uma região 5’ não codificante composta por
postos a transfusões. Não se deve esquecer as pos- 734 bases, seguida de uma única região aberta para
sibilidades de transmissão por técnicas de tatuagem e as- leitura, que codifica uma poliproteína de 2.237 aminoá-
piração de cocaína intranasal8. cidos, contendo quatro proteínas estruturais e uma
série de proteínas não-estruturais15,16. Diferentes cepas
Hepatite D do VHA têm sido isoladas, com base na diversidade da
sua seqüência de nucleotídeos. Entretanto, apenas um
A prevalência do VHD é elevada na bacia Mediter- sorotipo é reconhecido. Esse fato explica por que a
rânea, na Europa oriental, no território amazônico e em imunoglobulina e a vacina protegem os indivíduos de
regiões da África. No Brasil, a infecção ocorre na região infecções pelo vírus A em qualquer lugar. A hepatite A
amazônica, onde a prevalência de marcadores para o nunca evolui para a forma crônica.
VHD foi encontrada em 1,7% da população estudada9. São pouco conhecidos os mecanismos de lesão he-
Foram descritos poucos casos de infecção no estado do pática, parecendo ser uma resposta imunopatológica a
Mato Grosso10. Os grupos com maior risco de aquisição antígenos expressos nos hepatócitos, e não a um efeito
desses vírus incluem usuários de drogas intravenosas, citopático direto do vírus17.
indivíduos referindo contato sexual com pacientes in- A evolução da hepatite A para a cura é a regra, em-
fectados pelo VHD e pacientes com infecção crônica bora em poucos casos essa infecção adquira caráter pro-
pelo VHB que sejam hemofílicos, usuários de drogas in- traído, observando-se níveis anormais de atividade das
travenosas, homossexuais masculinos e estejam em transaminases por períodos de 4 a 6 meses ou até mais.
prisões11. Assim, em 9 de 157 pacientes acompanhados, prospec-
tivamente, observaram-se alterações de ALT por mais
Hepatite E de 6 meses. A biópsia hepática revelou quadro com-
patível com hepatite aguda prolongada em três deles,
A existência do VHE foi inicialmente sugerida a hepatite A em portador de vírus B em quatro deles e he-
partir de trabalhos realizados em 1980, na Índia, os patite crônica prévia em dois pacientes17.
quais demonstravam a presença de casos de hepatites Não se conhece o mecanismo de prolongamento
agudas, transmitidas por um agente que se dissemina- dessa hepatite. Quanto aos marcadores, não parece
va pela água, entretanto não era o vírus da hepatite A haver correlação entre persistência do anti-VHA IgM e
(VHA). O VHE tem sido descrito como um agente cau- da resolução lenta da doença.
sador de casos de hepatite epidêmica e endêmica, espe- A hepatite A pode se instalar em portador assin-
cialmente em países em desenvolvimento com tomático do VHB. Nesse caso, detectam-se o anti-VHA-
condições sanitárias precárias, como países da Ásia, IgM e o AgHBs, porém o anti-HBc IgM está ausente.
21 HEPATITES AGUDAS VIRAIS 283

Em 4 de 13 pacientes de nossa casuística com essa asso- hepática aguda autolimitada, com efeito citolítico e
ciação, observou-se normalização da ALT somente após não-citolítico sobre os hepatócitos. O efeito citolítico
seis meses, com persistência do AgHBs sérico17. Além por linfócitos T citotóxicos (CTL) é devido à apoptose
disso, quando o VHA se instala em pacientes com in- mediada por granzimas, perforinas e ligantes Fas (Fas-
fecção crônica pelo VHB ou pelo VHC (superinfecção), L). Por outro lado, CTL ativadas secretam interferon-
a doença crônica pode piorar significativamente, justi- gama e fator de necrose tumoral alfa, que abolem a ex-
ficando a vacinação contra o VHA nesses pacientes. pressão do VHB e a replicação viral (mecanismos não
citolítico). A hepatite aguda B sintomática regride em
Vírus da hepatite B mais de 95% dos casos.

O vírus da hepatite B (VHB) pode determinar um Vírus da hepatite C


espectro de doença bastante amplo, de infecção aguda e
crônica. O principal determinante responsável pela O vírus da hepatite C (VHC) é do tipo RNA, da
evolução da infecção crônica pelo VHB é a idade de família Flaviridae, e o seu genoma tem cerca de 9.500
aquisição do vírus. Quando adquirida no período peri- nucleotídeos com uma única região aberta para leitura,
natal ou na infância precoce, a infecção tem mais que traduz uma poliproteína de aproximadamente
chance de evoluir para a hepatite crônica. O vírus da he- 3.000 aminoácidos. Quando clivada por enzimas do
patite B (VHB) é um vírus do tipo DNA da família He- vírus e do hospedeiro, essa poliproteína dá origem a
padnaviridae, com envelope, que infecta, preferencial- pelo menos 10 polipeptídeos. Dessa forma, a organiza-
mente, o fígado18. O genoma do VHB tem cerca de 3,2 ção genômica do VHC demonstra que ele possui
kb e, devido à variabilidade genética que apresenta, o regiões não-codificantes, proteínas estruturais e não-es-
vírus é classificado em 8 genótipos (A a H), os quais truturais, além de uma região hipervariável (HVR1) no
representam uma diversidade de pelo menos 8% nas gene que codifica o envelope (E2)25-27.
suas seqüências completas19-22. O papel dos genótipos O vírus apresenta uma elevada diversidade genéti-
do VHB na evolução clínica dos pacientes ainda não ca, que resultou na sua classificação em pelo menos 6
está totalmente definido. No Brasil, predominam os genótipos (1 a 6) e em vários subtipos, que podem ter
genótipos A e D no Nordeste, Sul e Sudeste, todavia o implicações relacionadas a diferenças geográficas e res-
VHB genótipo F é encontrado com freqüência em tri- posta à terapêutica. Diferentes genótipos podem refletir
bos indígenas da Amazônia, em alguns casos de in- diferenças em torno de 30 a 35% do genoma viral, en-
fecção aguda e crônica em Salvador-BA; enquanto o quanto diferentes subtipos de um mesmo genótipo po-
genótipo B e principalmente o genótipo C, presentes na dem apresentar diferenças em torno de 15 a 20% das se-
Ásia, podem ser encontrados em descendentes de qüências genômicas25. O vírus circula, ainda, sob a
japoneses em São Paulo capital23,24. forma de quasispécies, que correspondem a genomas
O genoma do VHB apresenta quatro regiões aber- do VHC semelhantes, diferindo entre si por poucos nu-
tas para leitura: S, C, P e X. O gene S, incluindo a região cleotídeos, encontrados em um único indivíduo infec-
pré-S1, pré-S2 e a região S, codifica proteínas do an- tado28. Essas características conferem ao VHC peculiari-
tígeno de superfície, encontradas no envelope viral e dades especiais que são responsáveis pelas dificuldades
nas formas virais incompletas. Essas proteínas são: pro- encontradas, até o presente momento, na resposta aos
teína Maior (S), a mais abundante com 226 aminoáci- ensaios terapêuticos antivirais e, principalmente, ao de-
dos; proteína Média (M), que corresponde à proteína S senvolvimento de vacinas.
mais 55 aminoácidos (da região pré-S2) e a proteína Os linfócitos citotóxicos exercem papel essencial na
Grande (L), correspondendo à proteína M acrescida de resposta imune do hospedeiro ao VHC, bem como na
108 a 119 aminoácidos (da região pré-S1). As três pro- lesão hepática. As células T citotóxicas (CTL) podem
teínas constituem o antígeno de superfície da hepatite lesar diretamente os hepatócitos por apoptose (seme-
B (AgHBs), utilizado como marcador dessa in- lhante ao que se observa na hepatite B). Contudo, a res-
fecção18,21. posta imune é geralmente menos intensa, sendo rara a
O gene C, incluindo a região pré-C, é responsável hepatite fulminante. Além disso, no caso da hepatite C,
pela codificação do polipeptídeo, que constitui o nu- a resposta multiespecífica de células TCD4+ é essencial
cleocapsídeo viral, denominado antígeno core da he- para o desenvolvimento e a manutenção da resposta das
patite B (AgHBc), e pela codificação do antígeno e do CTL CD8+. A presença do VHC parece também provo-
AgHBe. Este antígeno traduz a presença do vírion infec- car uma resposta imune inata (células NK) mais vigo-
tante. O gene P codifica a polimerase viral, e o gene X rosa do que na hepatite aguda B29.
codifica a proteína X. Essa última é um transativador da A evolução da hepatite aguda C para a cronicidade
transcripção18. é freqüente (60 a 80%), mas a chance de resolução au-
O VHB é um vírus não-citopático, e a lesão hepáti- menta significativamente quando a hepatite aguda é
ca na infecção aguda é mediada por reações imunes do acompanhada de icterícia, indicando lesão hepatocelu-
hospedeiro. Células T CD8+ dirigidas contra vários an- lar mais acentuada. Nesses casos, é comum a queda rá-
tígenos do VHB exercem papel fundamental na lesão pida da viremia.
284 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS DO APARELHO DIGESTIVO

Vírus da hepatite D cia de manifestações clínicas da hepatite E nos indivídu-


os entre 15 e 40 anos de idade.
O genoma do vírus da hepatite D é composto por
uma única fita de RNA de polaridade negativa e possui Quadro clínico
cerca de 1.700 nucleotídeos30. As partículas virais têm
diâmetro de 36 a 38 nm. O vírus da hepatite D (VHD) É importante ressaltar que não há um quadro clíni-
foi descrito em 1977, sendo pertencente à família co patognomônico de hepatite viral. O diagnóstico de-
Deltaviridae e ao gênero Deltavírus30. É um vírus defec- pende da interpretação correta dos sintomas, dos acha-
tivo, ou seja, necessita do VHB para infectar e sobrevi- dos do exame físico e dos testes laboratoriais, os quais,
ver no organismo humano. Apresenta um envelope dentro do contexto clínico apropriado, levam à suspeita
composto por lipídios e pelo antígeno de superfície do de uma necrose hepatocelular. Apesar de cada vírus estar
VHB (AgHBs). Essa é a única função auxiliadora que o relacionado a determinadas peculiaridades, não é possí-
VHB proporciona. Análises genéticas das seqüências vel realizar a distinção entre os 5 vírus hepatrópicos
genômicas demonstraram que existem pelo menos 3 levando-se em consideração somente o quadro clínico.
genótipos filogeneticamente distintos (I, II e III), que Além disso, se o diagnóstico for baseado somente em as-
apresentam diversidade de até 40% nas seqüências. pectos epidemiológicos, as possibilidades de erros po-
A hepatite aguda pelo VHD tende a ser grave, dem ser elevadas. Conseqüentemente, é necessária a con-
evoluindo para morte em cerca de 5% dos casos. A lesão firmação diagnóstica com marcadores virais específicos.
causada pelo VHD é provavelmente devido ao efeito A hepatite aguda viral pode se apresentar como in-
citopático direto do vírus. fecção sintomática ou assintomática, ictérica ou anic-
É freqüente a progressão para a cronicidade. térica, ou ainda, como formas colestáticas33. Com re-
lação à hepatite sintomática, em geral, o curso clínico é
Vírus da hepatite E semelhante a todos os tipos de hepatite aguda viral, en-
tretanto algumas peculiaridades podem ser obser-
O genoma do VHE foi clonado e seqüenciado pela vadas, como a presença de artralgia ocasional, mais as-
primeira vez em 199031. Ele é composto por uma úni- sociada à infecção pelo vírus B (VHB). Além disso, há
ca fita de RNA de polaridade positiva e possui cerca de tendência para a manifestação clínica inicial ser mais
7,5 kb de tamanho. O vírus havia sido classificado aguda na hepatite A e insidiosa na hepatite C. Rara-
como pertencente à família Caliciviridae, entretanto, mente, as hepatite virais podem evoluir de forma ex-
devido à sua semelhança genética com o togavírus e o tremamente grave, levando a um quadro de insuficiên-
fugovírus, alguns autores propuseram a sua retirada cia hepática fulminante.
dessa família32.
As partículas virais são esféricas e medem, aproxi- Período de incubação
madamente, 27 a 34 nm, não apresentando envelope. A
organização genômica do VHE possui uma região 5’ Pode variar de algumas semanas até 6 meses, de
não-codificante com 27 a 35 nucleotídeos, seguida de 3 acordo com o agente etiológico viral. Nesse período, o
regiões abertas para leitura e uma região 3’ não-codifi- paciente costuma permanecer assintomático, ainda que
cante com uma cauda de poliadenosina. A ORF1 codifi- o vírus esteja se replicando.
ca uma série de proteínas, incluindo a metiltransferase,
a protease de cisteína, a helicase e a RNA-polimerase e Fase pré-ictérica ou prodômica
RNA-dependente. A ORF2 codifica o capsídeo viral, en-
quanto a ORF3 codifica uma proteína cuja função não é O paciente pode apresentar pródromos, como mal-
bem conhecida13,32. estar, astenia, febre, anorexia, náuseas, vômitos, cefaléia,
O VHE apresenta diversidade genética em suas se- desconforto abdominal, mialgia, diarréia ou obstipação,
qüências genômicas, que permitiu a identificação de rinorréia, tosse e artralgia, antes do aparecimento da
pelo menos 4 genótipos filogeneticamente distintos32. O colúria e icterícia. O período pré-ictérico, em geral, dura
genótipo 1 é mais freqüente na Ásia e na África do 1 semana, podendo se estender por 3 semanas. A pre-
Norte, enquanto o genótipo 2 foi descrito no México; o sença de urticária, artrite, glomerulonefrite, doença do
genótipo 3 foi reportado nos Estados Unidos e o soro e exantema estão mais associadas à hepatite B.
genótipo 4 na China. Genótipos adicionais têm sido
propostos, entretanto suas classificações permanecem Período ictérico
controversas.
O VHE provoca doença aguda autolimitada, seme- Com o surgimento da icterícia, a febre tende a de-
lhante à hepatite A. Entretanto, em casos graves, princi- saparecer, entretanto alguns sintomas da fase pré-ictéri-
palmente fatais, foram observadas necroses maciça e ca podem persistir, principalmente, a anorexia e os sin-
submaciça. Estudos mais extensos utilizando reações tomas digestivos. Acolia fecal pode ser observada em
sorológicas apropriadas podem explicar a predominân- uma parcela significativa dos pacientes e tem duração
21 HEPATITES AGUDAS VIRAIS 285

de 7 a 14 dias, em média. O período ictérico apresenta tomático. A normalização das enzimas e a cura são ha-
duração e intensidade que podem variar, em média, de bituais na infecção pelo VHA e VHE. Na hepatite pelo
alguns dias até 1 semana, principalmente em crianças, VHC, a possibilidade de cura é menor, permanecendo a
podendo se estender por 4 a 8 semanas. infecção de forma latente, assintomática e crônica em
Na maioria das vezes, há evolução para a cura, en- cerca de 80% dos casos. Cerca de 95% dos recém-nasci-
tretanto, deve-se estar atento para o curso evolutivo da dos infectados pelo VHB, habitualmente assintomáti-
hepatite viral, com possibilidade de agravamento e de- cos, permanecem como portadores do vírus, enquanto
senvolvimento da forma fulminante. A mudança no que aproximadamente 20% das crianças que adquirem
comportamento e ritmo de sono, além de prolonga- hepatite aguda B se tornam cronicamente infectadas.
mento do tempo de protrombina, podem sugerir a ins- Cerca de 2 a 10% dos adultos com hepatite aguda B per-
talação de insuficiência hepática aguda. Por outro lado, sistem com o vírus cronicamente34.
em algumas situações, uma hepatite crônica silenciosa
pode se apresentar inicialmente com um quadro seme- Forma anictérica
lhante ao da hepatite aguda, necessitando da diferencia-
ção entre as mesmas para a instituição de uma conduta A forma anictérica é habitualmente assintomática
adequada. ou se apresenta de modo mais leve, e parece ser mais
A icterícia pode ser leve ou, às vezes, intensa, freqüente do que a forma ictérica. Não se sabe ao cer-
acompanhada de prurido, mas, em geral, os níveis de to por que alguns pacientes desenvolvem a forma anic-
bilirrubinas são inferiores a 20 mg/dL. Na hepatite térica e outros, a forma ictérica. Quando presentes, os
causada pelo vírus A, o período ictérico é, habitual- sintomas são semelhantes aos da forma ictérica, à ex-
mente, mais curto. Nessa fase, telangiectasias tran- ceção da presença de icterícia. Quando o paciente está
sitórias podem ser observadas, mas a presença delas assintomático, o diagnóstico é realizado por meio da
está habitualmente associada à exarcebação de doença observação da elevação das aminotransferases séricas
hepática crônica. e pela detecção de marcadores sorológicos de infecção
É sempre importante questionar sobre a área de viral aguda. Habitualmente, esse diagnóstico é feito
procedência do paciente, contato com portadores, ex- em indivíduos monitorados em conseqüência de ex-
posição a indivíduos infectados e presença de fatores de posição viral. Alguns autores preferem denominar a
risco, como contato com portadores de hepatite, trans- forma anictérica e assintomática de forma inaparente,
fusão ou procedimentos invasivos prévios, quadro ante- restringindo a expressão forma anictérica para indiví-
rior de icterícia, doenças de base ou imunodeficiências, duos que apresentem sintomas sem icterícia (Figuras
uso de medicamentos, comportamento sexual, adição a 3, 4, 5 e 6).
drogas, alteração de comportamento e ritmo do sono,
além de antecedente de sangramento digestivo.
O exame físico deve ser completo, verificando-se o
estado nutricional do paciente, a presença de sinais peri-
féricos de hepatopatia (eritema palmar, telangiectasias),
as características do fígado (tamanho, consistência, su- FASES CLÍNICAS
perfície, bordas) e do baço (se este estiver palpável), Pré-ictérica Ictérica Convalescença
além da presença de ascite, circulação colateral e edema.
Prurido pode levar à coçeira excessiva com surgimento VHA
de escoriações na pele. A presença de sinais sugestivos de No sangue
hepatopatia crônica pode sugerir outras doenças hepáti- Nas fezes
cas, que não hepatite aguda viral. Na hepatite aguda, em Transaminases
geral, há hepatomegalia dolorosa, associada a um fígado
de consistência elástica, superfície homogênea e bordas anti-VHA
lisas. A esplenomegalia pode estar presente na minoria IgM
dos casos de hepatite aguda e raramente o paciente de-
senvolve edema ou ascite nesses casos, que, quando pre- anti-VHA
sentes, sugerem possibilidade de evolução grave. Outras IgG
manifestações pouco freqüentes são anemia aplástica,
trombocitopenia, púrpura, síndrome de Guillain-Barré,
pancreatite, artrite e vasculite, mais freqüentemente en- 0 2 4 6 8 10 12
contradas no curso de hepatite B. Semanas após exposição ao vírus da hepatite A (VHA)

Fase convalescente ■ Figura 3. História natural e exames laboratoriais na hepatite A.


Representação esquemática dos marcadores laborato-
Na convalescência, quando a icterícia e as transa- riais da hepatite A de acordo com as fases clínicas.
minases estão em declínio, o paciente torna-se assin- Fonte: adaptada de Mele et al.3.
286 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS DO APARELHO DIGESTIVO

FASES CLÍNICAS Diagnóstico/exames complementares


Pré-ictérica Ictérica Convalescença Alterações laboratoriais
Sintomas
O diagnóstico laboratorial das hepatites agudas vi-
Icterícia
rais baseia-se nas alterações das transaminases, que re-
ALT (TGP)
velam a lesão dos hepatócitos, associadas a alterações nas
AgHBe
Anti-HBs
dosagens de bilirrubinas e, em algumas situações, do
DNA-polime- tempo de protrombina, albumina, fosfatase alcalina,
rase
Anti-HBc leucograma, sumário de urina, além da positividade
Anti-HBc
para os marcadores sorológicos dos vírus identificados.
AgHBs Algumas vezes, outros exames podem ser necessários
(IgM)
para o diagnóstico diferencial, como dosagem sérica de
auto-anticorpos, cobre, ceruloplasmina e alfa-1-an-
titripsina, além da investigação da possibilidade de lesão
0 1 2 3 4 5 6 12 24
hepática por drogas. É importante correlacionar os
Meses após exposição ao VHB
achados laboratoriais com o quadro clínico e epidemi-
■ Figura 4. História natural e exames laboratoriais na hepatite B ológico. O diagnóstico etiológico é feito, por sua vez,
aguda. Representação esquemática dos marcadores la- pela determinação dos marcadores sorológicos virais.
boratoriais da hepatite B aguda de acordo com as fases As aminotransferases séricas (alanina-aminotrans-
clínicas. Fonte: adaptada de Mele et al.3. ferase (ALT) [ou transaminase glutâmico-pirúvica
(TGP)] e a aspartato-aminotransferase (AST) [ou
transaminase oxaloacética (TGO)]) começam a se ele-
AgHBe+
var precocemente, antes do início dos sintomas, tanto
AgHBe -
no paciente ictérico quanto no anictérico. Tipicamente,
DNA-VHB
seus níveis atingem 10 vezes o limite superior da nor-
malidade, entretanto, podem se elevar para níveis muito
superiores. Estão sempre aumentadas durante alguma
ALT
fase em todos os casos de hepatite aguda viral. As
aminotransferases persistem alteradas por cerca de 3 a
ALT
19 dias na hepatite A, e por cerca de 35 a 200 dias na he-
(A) (B) Portador (B) patite B; na hepatite C, notoriamente, elas também per-
Tolerância Clearance inativo Reativação
imune imune ou hepatite manecem elevadas por um período mais prolongado.
Atividade crônica
histológica AgHbe (-) Os níveis das elevações das enzimas não se correla-
+/++ +++/++++ +/+ +++/++++
cionam com a gravidade da doença. Até mesmo os ca-
sos assintomáticos podem revelar títulos altos de AST e
■ Figura 5. História natural e exames laboratoriais na hepatite B crô-
ALT. Níveis de ALT que estão acima de 80 vezes do limi-
nica. Representação esquemática dos marcadores labo- te superior da normalidade, embora possam ocorrer
ratoriais da hepatite B crônica de acordo com as fases nas hepatites virais, são mais indicativos de lesão tóxica
clínicas. Fonte: adaptada de Mele et al.3. ou vascular.
As bilirrubinas conjugadas e não-conjugadas ele-
RNA-VHC vam-se nas hepatites agudas virais, todavia, há o pre-
domínio das bilirrubinas conjugadas. Por convenção,
20
18 Anti-c22/33 geralmente é aceito que níveis acima de 2,5 a 3 mg/dL
16
ALT Anti-VHC são necessários para que possa ser observada icterícia
14 nas escleróticas. Os níveis de elevação das bilirrubinas
são variáveis, entretanto, na maioria dos pacientes, per-
LMN da ALT

12 Anti-c100-3
10 manecem inferior a 20 mg/dL. Após atingir o pico, as
8 bilirrubinas decrescem a uma taxa de 50% por semana
6
e retornam aos níveis normais, em média, 2 a 8 semanas
4
após o início da icterícia35. Nas formas colestáticas, em
2
0
LMN indivíduos com insuficiência renal ou com deficiência
4 8 12 16 20 24 28 32 52 de glucose-6-fosfato-deidrogenase (G6PD), os níveis
Semanas após exposição podem ultrapassar o valor de 30 mg/dL36.
■ Figura 6. História natural e exames laboratoriais na hepatite C. Re- A maioria dos fatores de coagulação é sintetizada
presentação esquemática dos marcadores laboratoriais no fígado. Por terem uma vida média curta, os níveis
da hepatite C de acordo com as fases clínicas. Fonte: plasmáticos diminuem rapidamente quando há defi-
adaptada de Mele et al.3. ciência de síntese, que ocorre em qualquer alteração he-
21 HEPATITES AGUDAS VIRAIS 287

patocelular grave. A determinação do tempo de pro- Na hepatite C, predominam os fenômenos infiltra-


trombina é útil na avaliação prognóstica. Nas formas tivos, principalmente o infiltrado mononuclear, in-
habituais das hepatites virais, o tempo de protrombina tralobular e portal. Curiosamente, a esteatose pode sur-
não se altera significativamente. Por outro lado, nas for- gir precocemente, sendo também valorizados lesão
mas graves ou fulminantes, observa-se seu prolonga- ductal, agregados linfóides e inflamação sinusoidal.
mento em segundos. Na hepatite delta (VHD), pode-se encontrar granu-
A fosfatase alcalina eleva-se discretamente, exceto lação eosinofílica dos hepatócitos e, por vezes, o antígeno
nas formas colestáticas, quando seus níveis podem estar delta, fruto da atividade replicativa do vírus. Nas formas
peculiarmente elevados. A lactato deidrogenase (LDH) graves, devidas principalmente à superinfecção, pode ob-
também se eleva modestamente. Essas enzimas, bem servar-se necrose submaciça ou maciça. Outras formas
como a 5-nucleotidase e gamaglutamiltranspeptidase graves caracterizam-se pela presença de esteatose micro-
(GGT), podem ser dispensáveis na avaliação diagnósti- goticular dos hepatócitos, incluindo-se alguns com nú-
ca da hepatite aguda viral. As proteínas totais e frações cleos maiores, conhecidos como “células em mórula”. Al-
habitualmente estão normais, entretanto, ocasional- gumas dessas hepatites foram rotuladas na Amazônia de
mente, elas podem contribuir para o diagnóstico dife- febre negra de Lábrea, tendo-se detectado o AgHD no nú-
rencial entre hepatite aguda e hepatite crônica agudizada. cleo de hepatócitos em alguns casos.
A presença de hipoalbuminemia com hiperglobuline- A hepatite pelo VHE apresenta, também, aspectos
mia, logo no início da fase ictérica, é sugestiva de doença semelhantes, com as outras hepatites, porém chama a
hepática crônica. atenção a colestase intracanalicular, que dá origem a es-
Alterações hematológicas podem ser encontradas truturas pseudoglandulares, a células inflamatórias mono
em pacientes com hepatite aguda viral. Embora os e polimorfonucleares e à retenção de pigmento lipo-
níveis de hematócrito e hemoglobina geralmente sejam fuscínico em células de Kupffer.
normais, anemia discreta pode ser observada. Pacientes Vale lembrar que, habitualmente, não se indica bióp-
com deficiência de G6PD, que adquirem hepatite aguda sia hepática na vigência de hepatite aguda viral.
viral, podem evoluir com anemia hemolítica grave. A As hepatites agudas virais caracterizam-se por
contagem total de leucócitos é normal em vários casos, quadro inflamatório difuso de acometimento hepático.
porém leucopenia associada à granulocitopenia e à lin- Histologicamente ocorre desarrumação dos hepatócitos,
focitose leve com presença de linfócitos atípicos, tam- que revelam alterações regressivas (corpúsculos de
bém podem ser observadas. Raramente, complicações Councilman), balonização de células, por vezes com im-
como agranulocitose, ou leucocitose em associação com pregnação biliar, além de necrose e presença de infiltrado
anemia hemolítica e com reticulocitose foram descritas. de células mononucleares, acompanhando a hiperplasia
e a hipertrofia das células de Kupffer. Podem ser obser-
Aspectos histológicos vadas, ainda, alterações regenerativas de hepatócitos com
mitose e poliploidia, ocorrendo eventualmente necrose
Nas hepatites agudas, as lesões das células hepáticas em ponte. Na apresentação das hepatites fulminantes, o
predominam sobre as reações mesenquimais e incluem quadro histológico é traduzido por necrose maciça.
tumefação, apoptose, necrose focal e confluente e re- O quadro histológico é semelhante em todos os
generação hepatocelular. Observa-se infiltrado leucoci- tipos de hepatite aguda viral, não sendo possível realizar
tário, geralmente mononuclear e atividade macrofágica, a distinção entre os diferentes agentes etiológicos base-
conseqüentes à resposta imunitária a antígenos virais. ando-se apenas no exame anatomopatológico. Entre-
A tumefação hepatocelular é também denominada tanto, na hepatite C, algumas peculiaridades podem ser
degeneração balonizante, observando-se também re- observadas, como maior freqüência de esteatose, de
tração dos hepatócitos, com presença de corpos acidó- folículos linfóides no espaço porta e lesões ductulares.
filos tipo Councilman – Rocha Lima. Não há, habitualmente, indicação da realização de
Além da apoptose, observa-se também necrose biópsia hepática na vigência de uma hepatite aguda viral.
celular focal ou confluente. Nas formas mais graves,
notam-se extensas áreas de necrose do tipo submaciço Diagnóstico etiológico da hepatite A
ou maciço. Nas áreas de necrose hepatocelular, há pro-
liferação acentuada das células de Kupffer e de histióci- O anticorpo anti-VHA é detectável no soro no início
tos, portais que podem fagocitar pigmentos, dentre os da doença, em média 1 a 2 semanas após o aumento das
quais a hemossiderina. transaminases. Existem dois tipos: anti-VHA da classe
Observa-se muita semelhança nos aspectos mor- IgM e da classe IgG. Na hepatite A, a resposta inicial do
fológicos das hepatites agudas virais, à exceção da necrose anticorpo é da classe IgM e seu diagnóstico é estabelecido
pan-acinar, raramente detectada na infecção pelo VHC. pela positividade do anti-VHA-IgM, obtido de uma
Além disso, na hepatite aguda B, os antígenos AgHBs e amostra de soro durante a hepatite aguda. O pico dos
AgHBc não são habitualmente detectados, pois essa he- níveis de anti-VHA-IgM é atingido dentro de poucas se-
patite representa uma forma de eliminação imune do manas após o início dos sintomas, declinando, em segui-
VHB. da, de maneira progressiva. Cerca de 4 a 5 meses após o
288 CLÍNICA MÉDICA ■ DOENÇAS DO APARELHO DIGESTIVO

início da doença, metade dos pacientes não tem mais IgM exame do PCR do HCV-RNA pode se apresentar negati-
detectável no soro. Ocasionalmente, o anticorpo pode vo em alguns momentos e, em seguida, estar positivo no-
persistir por um ano. O anti-VHA IgG pode ser detectá- vamente. A persistência do RNA viral positivo, 2 a 3
vel na fase aguda, todavia, durante a fase de covalescença, meses após o início do quadro, indica maior chance de
passa a ser o anticorpo predominante, alcançando níveis evolução para uma hepatite crônica C. Por outro lado, a
máximos em 3 a 12 meses após o início da doença e per- determinação freqüente da carga viral permite prognos-
sistindo ao longo da vida do indivíduo. ticar o clareamento espontâneo do VHC, quando a
viremia decai rapidamente nas primeiras 4 a 8 semanas37.
Diagnóstico etiológico da hepatite B O diagnóstico de hepatite aguda C não é comum, já que
a incidência da doença vem diminuindo e pelo fato de
O diagnóstico da infecção pelo VHB é baseado na não existir um marcador específico de fase aguda.
presença do antígeno de superfície do vírus (AgHBs).
O AgHBs aparece no início da hepatite aguda, antes Diagnóstico etiológico da hepatite D
mesmo da elevação das transaminases, entretanto não
esclarece se a doença é aguda ou crônica. O diagnóstico Os principais marcadores utilizados para diagnósti-
de um quadro agudo é feito pela detecção do anticorpo co da infecção Delta são o anti-HDV-IgG e o anti-HDV-
para o antígeno de centro (core) da hepatite B da classe IgM, que podem indicar infecção em andamento ou in-
IgM (anti-HBc IgM). Ele se mantém em títulos eleva- fecção passada (resolvida). Altos títulos desses anticorpos
dos na infecção aguda, declinando após 3 meses, tor- sugerem replicação viral, correlacionando-se com outros
nando-se pouco perceptível após 6 meses. Em pacientes marcadores de replicação, como o AgHDV e o RNA viral.
que desenvolvem infecção crônica, pode permanecer
em baixos títulos enquanto a replicação viral persistir. Diagnóstico etiológico da hepatite E
O anti-HBc da classe IgG, por sua vez, rapidamente al-
cança títulos elevados na hepatite aguda, permanecen- Os testes sorológicos utilizados para o diagnóstico
do, ao que parece, por toda a vida mesmo após a cura. da hepatite E utilizam antígenos da ORF2 e ORF3. As
O anti-HBc IgG, ao contrário do anti-HBc-IgM, não proteínas derivadas da ORF2 induzem anticorpos neu-
tem indicação para diagnosticar hepatite aguda. O an- tralizantes, o que não acontece com os anticorpos de-
tígeno “e” (AgHBe) está relacionado com a replicação rivados da proteína ORF3. Para o diagnóstico sorológi-
viral. Nos casos com evolução para cura, desaparece co da hepatite aguda E, é necessário detectar anti-VHE
antes da infecção completar 10 semanas de elevação das da classe IgM no soro. Isso pode ser feito por meio de
transaminases. A presença do anticorpo contra o ensaio imunoenzimático (ELISA), que parece ter boa
AgHBe (anti-HBe) é sugestiva de parada da replicação sensibilidade e especifidade. O anticorpo IgM está pre-
viral. O anticorpo contra o AgHBs (anti-HBs), por sua sente na fase aguda e permanece por cerca de 3 a 4
vez, indica cura da infecção e imunização à reinfecção. meses.O anti-VHE IgG também surge na fase aguda e
continua presente por vários anos no soro em títulos
Diagnóstico etiológico da hepatite C decrescentes. Pode ser utilizado para diagnóstico de
doença aguda em forma de titulação progressiva.
O anticorpo anti-VHC pode ser detectado, atual-
mente, pelo método de ensaio imunoenzimático (ELISA) Tratamento
de terceira geração, o qual utiliza antígenos da região
“core”, NS3 e NS5. É um teste altamente específico e sen- O tratamento das hepatites agudas virais é baseado
sível. A detecção do anti-VHC indica, na maioria dos ca- principalmente em medidas de suporte a nível domiciliar.
sos, presença de infecção ativa pelo vírus, entretanto, Não é necessário, obrigatoriamente, que o paciente
pode corresponder também a uma infecção passada que tenha suas atividades físicas restringidas, pois alguns au-
evoluiu para cura. Portanto, o anti-VHC não distingue tores demonstraram que a evolução das hepatites agudas
infecção aguda de infecção crônica. Até o momento, não virais nos indivíduos submetidos a repouso no leito é
há um anticorpo da classe IgM com sensibilidade e es- semelhante à dos indivíduos que mantêm suas ativi-
pecificidade suficientes para identificar infecção aguda dades habituais38. Mesmo atividade física intensa parece
pelo VHC. Na hepatite aguda, o anti-VHC sérico é detec- não interferir na evolução do quadro. O esforço físico,
tado cerca de 1 a 2 meses após exposição ao vírus, sendo, conseqüentemente, deve permanecer a critério do bem-
portanto, negativo antes dela. É importante que, na sus- estar do paciente. Entretanto, é preferível não estimular
peita de hepatite aguda C, o anti-VHC seja realizado no atividades físicas extenuantes.
início do quadro e 1 a 2 meses após. O RNA viral, por sua Da mesma forma, o tipo de alimentação parece não
vez, pode ser identificado no soro poucas semanas após influir na evolução do quadro clínico. Não há evidên-
exposição ao vírus, pelo método de reação em cadeia da cias consistentes de que uma dieta rica em calorias e em
polimerase (PCR). Sua presença indica replicação viral e proteínas proporcione benefícios específicos. O tipo de
infecção ativa. Podem ocorrer flutuações dos níveis séri- alimentação, portanto, deve permanecer a critério do
cos do RNA viral durante a hepatite C aguda, portanto, o paladar do indivíduo. Como o paciente pode apresentar
21 HEPATITES AGUDAS VIRAIS 289

náuseas, anorexia e vômitos na fase inicial da doença resposta sustentada. A tolerância ao tratamento é
pode ser necessário mudar a alimentação com o objetivo semelhante à da terapia para a hepatite crônica C. A
de facilitar sua aceitação. A anorexia é menos intensa no presença ou ausência de icterícia não parece interferir
início do dia, e, portanto, o café da manhã deve oferecer nos efeitos adversos. A presença de níveis muito eleva-
maior quantidade de calorias. Não há necessidade de dos de ALT não parece interferir na tolerância. A adição
reposição de vitaminas. Quando as náuseas e vômitos são da ribavirina parece não aumentar a taxa de resposta
intensos, pode ser necessária a reposição venosa de líqui- sustentada, porém são necessários estudos adicionais.
dos e eletrólitos.
Não há uma droga específica que proporcione uma Considerações finais
evolução mais curta e cura mais rápida da doença. Os
corticosteróides foram utilizados no passado, entretan- A hepatite A tem transmissão oral-fecal e por meio
to, estudos posteriores não obtiveram sucesso em do contato pessoa-pessoa; a infecção nunca se torna
demonstrar benefícios. Mesmo nas hepatites de curso crônica; o marcador utilizado para o diagnóstico do
grave e nos quadros fulminantes, não há vantagens em quadro agudo é anti-VHA IgM; raramente o quadro
utilizá-los. pode evoluir para insuficiência hepática fulminante.
É válido ressaltar, contudo, que o uso de monote- A hepatite B tem transmissão vertical e sexual; a in-
rapia com interferon-alfa na hepatite aguda C parece fecção pode se tornar crônica em alguns casos; os mar-
estar associado a decréscimo significativo dos índices de cadores utilizados para o diagnóstico do quadro agudo
evolução para uma infecção crônica39. Por outro lado, são o AgHBs e o anti-HBc IgM; raramente o quadro
na hepatite aguda B, a conduta deste é expectante, dado pode evoluir para insuficiência hepática fulminante (±
o alto índice de evolução para cura espontânea (> 95% 1%).
dos casos), estando absolutamente contra-indicado o A hepatite C foi a principal responsável pelos casos
emprego do interferon, pelos riscos de agravamento da de hepatite pós-transfusional; a transmissão pode ocor-
lesão hepática. Em casos de prolongamento do tempo rer com uso de materiais perfurocortantes contamina-
de protrombina, pode-se usar a lamivudina. dos; não há um marcador específico da fase aguda, po-
É prudente evitar o uso de analgésicos, sedativos, dendo-se diagnosticá-la pela positividade do anti-VHC,
narcóticos e de medicamentos em geral durante um previamente negativo, em pacientes; pode ser indicada
quadro de hepatite aguda viral. O uso de álcool, mes- a terapia antiviral com interferon em casos específicos
mo em doses baixas, deve ser contra-indicado. Quando de hepatite aguda C.
as náuseas e os vômitos são muito intensos, antieméti- A hepatite D é causada por um vírus defectivo, ou
cos podem ser utilizados, cuidadosamente. Procedi- seja, que necessita do VHB para infectar e sobreviver no
mentos cirúrgicos eletivos devem ser postergados, pois organismo humano. Os casos de hepatite D, no Brasil,
pelo menos um trabalho sugeriu elevada mortalidade são praticamente restritos à região Amazônica.
quando cirurgias foram realizadas no curso da hepatite A hepatite E tem transmissão oral-fecal; a infecção
aguda viral. nunca se torna crônica; o marcador utilizado para o
Os pacientes devem ser assistidos com realização de diagnóstico do quadro agudo é o anti-VHE IgM; é fre-
exames laboratoriais 1 a 2 vezes/semana no início do qüente a evolução para insuficiência hepática fulmi-
quadro, e posteriormente, se a evolução for favorável, os nante em mulheres grávidas.
exames podem ser feitos com intervalos maiores de
tempo. É necessário orientar quanto às formas e à pos- Referências bibliográficas
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