Omaira Velázquez de Campos MD, MSc

Profesor Agregado
U.C.V.
 RECEPTORES DE
DOPAMINA
RECEPTORES
El mas conocido: D2
estimulado
(Agonistas) para el
tratamiento del
Parkinson
Bloqueado Familia D1 = D1, D5

(Antagonistas o
Familia D2 = D2, D3, D4
Agonistas inversos) Transportador
de DA
Para el tratamiento
de esquizofrenia
 Hipótesis de la Dopamina en
Esquizofrenia
Hipoactividad: SEP
Vía mesocortical
Hipoactividad: Vía nigrostriatal
Síntomas negativos

Vía mesolímbica
Vía tuberoinfundibular Hiperactividad:
síntomas positivos
Hipoactividad: 
prolactina
 Vías Dopaminérgicas
ORIGEN FUNCIONES Y CLINICA

Vía nigro-estriatal  Programación motora

 Activación de conducta motriz
en corteza pre-frontal
 Parkinson

Vía meso-límbica  Control del estado de ánimo

 Esquizofrenia

Vía meso-cortical  Evita “contaminación” de

información
 Procesos de vigilancia
 Esquizofrenia

Vía tubero -  Prolactina

 Galactorrea inducida por
infundibular psicofármacos
 ¿Qué es Psicosis?
¿A qué llamamos Psicosis?

•Delirios
•Alucinaciones
•Pérdida de Juicio
•Conductas aberrantes
•Agitación psicomotriz
•Etc.
 Ttnos. Afectivos
Esquizofrenias

Psicosis
Ttnos. Neuro
Paranoias
degenerativos

Población
Normal
 Factores relacionados con
esquizofrenia
 Herencia. Genética y epigenética.
 Concordancia en gemelos monocigóticos: 3 a
4 veces mayor que en dicigóticos
 Neuroinflamación. Alteración de la microglia
 Marcadores inflamatorios sistémicos y en
SNC (IL-1, IL-6, TNF, IL-12, interferón
gamma, PCR)
Síntomas Positivos Síntomas Negativos
- Delirios - Aplanamiento afectivo
- Alucinaciones - Alogia
- Lenguaje desorganizado - Abulia
- Catatonia - Anhedonia

Disfunción social / Ocupacional

Síntomas Cognitivos Síntomas Afectivos

- Atención - Disforia
- Memoria - Suicidio
- Funciones de ejecución - Desesperanza
(atención)
VIA MESOLIMBICA
Hiperfunción de DA en vía mesolímbica:
Síntomas positivos de psicosis
Vía Mesocortical
Deficiencia DA

Bloqueo Receptor DA

Aumento de los
síntomas negativos

Vía Mesocortical
Desarrollo de los tratamientos farmacológicos en
los trastornos psicóticos
Aprobación de FDA

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Pimozide

Clorpromazina Haloperidol
Clozapina
Tiotixeno
Trifluoperazina Risperidona
Perfenazina
Mesoridazina
Olanzapina
Loxapina Quetiapina
Flufenazina Ziprasidona
Tioridazina Molindona

Cortesía Dr. Pastor Oropeza, h. Aripiprazol

Bloqueo D2 puro
 Antipsicóticos
Clásicos
EPS
S. positivos

S. negativos

Prolactina
Aumento peso Mareos
Sedación H1 1 P.A.

Sedación
Sequedad de boca M1 D2
Visión borrosa Mejoría de
Constipación psicosis
 Anteriormente se pensaba que el efecto
de un antipsicótico se relacionaba
indefectiblemente con:
- Catalepsia, ↑ síntomas negativos
- Síntomas extrapiramidales
- Hiperprolactinemia
 Magnitud de ocupación de receptores D2

A. Típicos: Ocupación prolongada

A. Atípicos: Ocupación fugaz del receptor D2

Porcentaje de ocupación de receptores y efectos

APS
Ocupación > o < del 75%
 Ocupación de receptores
 Antipsicóticotípico: bloqueo D2 = 80-100%
 Clozapina: Bloqueo D2 = 30-50%
Bloqueo 5HT2A = > 80%
 La existencia de un antagonismo 5HT2A reduce
la necesidad de producir un intenso bloqueo D2
Relaciones 5HT/D
Vía Nigroestriatal

Vía tubero infundibular

 Interacción 5HT/DA
Dopamina Receptor D2

Neurona
postsináptica

Neurona DA No liberación
de DA

Neurona 5HT
Receptor
5HT2A
Serotonina
Efecto del Bloqueo 5HT2 y DA
ASD
Receptor
5HT2A

Hipófisis
Lactotrofin

Prolactina

Receptor
D2

ASD

Menor elevación de prolactina

Criterios Clínicos de Atipicidad de los Agentes
Antipsicóticos

1. Efectivo contra síntomas psicóticos.

2. Efectivo contra síntomas negativos.
3. Alivio de los déficits neurocognitivos.
4. Efectividad en pacientes refractarios
5. Causa menos efectos extrapiramidales.
6. Menos discinesia tardía.
7. No eleva la prolactina.

Lieberman JA .,1996
Antipsicóticos
Atípicos 5-HT2
1 H1

D4

5-HT3
Clozapina
D2

5-HT2c
D1
M1

D3
D2
D4 5-HT2a

5-HT3 D1
D2
 Efectos secundarios importantes
de la clozapina
 Leucopenia
 Aplasia medular
 Miocarditis
 Sedación, priapismo, hipotensión, mareos
 Perfil Receptorial
Haloperidol Clozapina Risperidona Quetiapina

D1
Olanzapina Ziprasidona D2
D4
5-HT4
5-HT2C
M1
a1
a2
H1

Información de Bymaster y col., 1996 & Scholto y col., 1996

 Quetiapina N S
N
O N
H O

Olanzapina
Clozapina
N N-H
N N-H
N
N S
N
N CH3
CH3 CH3
Agonista parcial de DA
 Agonismo Parcial de la Dopamina:
Síntomas Positivos y EPS
Sin EPS

Sin
Estabilización hiperprolactinemia
de la Señal Mejoría de los
síntomas positivos
 Actividad en células CHO expresando
Receptores humanos D2
McQuade et al J Neuropsychopharmacol 2002; 5
(Suppl 1): S176
 EFECTOS ADVERSOS DE LOS
NUEVOS ANTIPSICOTICOS (APA)

 Efectosmetabólicos
 Sobrepeso
 Diabetes mellitus
 34

Antipsicóticos. Efectos Adversos

Preocupaciones anteriores Preocupaciones actuales

Diabetes
Eventos adversos neurológicos

SEP + DT Aumento de Hiper

peso Glucemia CV, ECV
Resistencia
Aumento
Insulina
de peso
Resistencia
Insulina Hiper- SEP
lipidemia QTc

QTc Hiper-
TCV Dislipidemia
glucemia
 Riesgos con APA
 Se ha incrementado su uso sobre todo en
indicaciones no aprobadas
 En niños y adolescentes: Ha aumentado en más
de 4 veces las visitas a salas de emergencia por
reacciones adversas a APA
 En ancianos, con o sin demencia, existe un
aumento del riesgo de muerte por uso de APA
 Esto no debe llevar a no utilizarlos cuando se
requieren
 Nuevo enfoque
 ITI-007: perfil único como antagonista
serotonérgico, modulador dopaminérgico,
modulador glutamatérgico e inhibidor de
recaptación de serotonina. Calidad de sueño,
antipsicótico y antidepresivo. Mejoría en función
social.
 Está en fase 2 (60 o 120 mg vs placebo).
 Pocos efectos adversos metabólicos o CV
 Nilsson et al
Inverse agonism at Dopamine
D2 Receptors
Neuropsychopharmacology
1996, 15 (1)
 W P Clarke, T A Chavera, M Silva, L C Sullivan
and K A Berg

W P Clarke, T A Chavera, M Silva, L C Sullivan and K A Berg Signalling profile

differences: paliperidone versus risperidone British Journal of Pharmacology
(2013) 170 532–545
 Recomendaciones de precaución
en el uso de antipsicóticos (AP)
 No prescriba AP sin una evaluación y monitoreo
adecuados
 No prescriba 2 o más AP concomitantemente
 No use AP en lo posible en demencia
 No use AP como primera línea en insomnio
 No prescriba AP para niños o adolescentes con
diagnósticos diferentes de psicosis
(excepciones en autismo y manía)
 Recomendaciones de precaución
en el uso de AP, cont.
 Precaución en ancianos: Mayor riesgo
 Considerar el riesgo metabólico al iniciar un
antipsicótico atípico (APA).
 Si un paciente gana > 5% del peso inicial
durante la terapia, considere otras opciones
 Si un paciente desarrolla alteración de la
glicemia o dislipidemia mientras está en terapia
con APA, considere otras opciones para reducir
el riesgo.
 RESUMEN

 Vías
dopaminérgicas: mesocortical,
mesolímbica, tuberoinfundibular

 Síntomas positivos y negativos

 Antipsicóticos típicos: Haloperidol, clorpromazina

 Importanciade la unión al receptor D2 en la

génesis de los síntomas extrapiramidales
  Resumen (cont.)

 Relación DA – 5HT – Acetil colina

 Antipsicóticosatípicos: Clozapina, olanzapina,

risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol.
Ventajas. Efectos secundarios.